WO2017069282A1 - 薬剤送達用デバイス - Google Patents

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WO2017069282A1
WO2017069282A1 PCT/JP2016/081407 JP2016081407W WO2017069282A1 WO 2017069282 A1 WO2017069282 A1 WO 2017069282A1 JP 2016081407 W JP2016081407 W JP 2016081407W WO 2017069282 A1 WO2017069282 A1 WO 2017069282A1
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drug
gel composition
gel
insulin
drug delivery
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PCT/JP2016/081407
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亮 松元
裕子 松本
孝祥 菅波
田中　都
宮原　裕二
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国立大学法人東京医科歯科大学
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Definitions

  • the present invention relates to a drug delivery device, and more particularly, to an improved device capable of quickly adjusting a drug delivery amount depending on a stimulus such as blood glucose concentration.
  • Diabetes is characterized by a pathologically high glucose level (blood glucose level) in the blood, and there are various symptoms ranging from those without subjective symptoms to consciousness disturbances. In addition to the symptoms caused by hyperglycemia itself, it is known that diabetes causes various complications.
  • Type 1 diabetes is characterized by low insulin secretion, whereas type 2 diabetes has high insulin secretion but another factor such as obesity As a result, the blood sugar level cannot keep up, and as a result, symptoms appear.
  • a rapid-acting or slow-acting insulin preparation is administered in combination to control the blood glucose level within a normal range.
  • Patent Document 1 a gel composition containing a phenylboronic acid monomer whose structure reversibly changes depending on the glucose concentration, and found that it can be used for insulin delivery.
  • Patent Document 2 discloses an insulin administration device having an indwelling needle filled with the internal space of this gel composition, but there are still points to be improved in actual use. It had been.
  • the present inventors need a device that can be used easily by the patient himself and can be worn for at least several days. I thought it was. Then, focusing on the fact that the amount of release varies depending on the contact surface area between the gel and blood, the increase in the contact surface area in such a device was examined. As a result, the present inventors have previously developed an insulin delivery device in which insulin is released from a catheter or needle having a plurality or continuous openings (Japanese Patent Application No. 2015-096917). In this form of device, the amount of insulin released can be adjusted by adjusting the shape or the like of the opening.
  • the present inventors have made it possible to release insulin in a device having a smaller size by using a porous body, particularly a hollow fiber having an appropriate fractional molecular weight, as the device form. It has been found that a usable surface area can be secured.
  • the present inventors have focused on the fact that insulin can be appropriately released by diffusion based on the difference in insulin concentration inside and outside the gel. In particular, considering that the amount of release decreases as the insulin concentration in the gel decreases, the insulin is rapidly replenished to the gel by filling the compartment closer to the release portion with a high concentration of insulin solution, etc. Found that insulin can be released.
  • This device can be suitably used to adjustably deliver various drugs depending on the patient's condition as well as insulin.
  • the present invention is as follows.
  • a porous body having biocompatibility and drug permeability, a stimulus-responsive gel composition filled on the inner surface side of the porous body, and a drug surrounded by the gel composition on the inner surface side of the porous body A drug delivery device comprising: [2] The drug delivery device according to [1], wherein the porous body is a hollow fiber.
  • the hollow fiber is an ultrafiltration membrane, and the molecular weight cut-off of the ultrafiltration membrane is 10,000 or less.
  • the drug delivery device according to any one of [1] to [3], wherein the porous body has an outer diameter of 100 to 2,000 ⁇ m, an inner diameter of 50 to 1,950 ⁇ m, and a length of 0.1 to 100 mm. .
  • a drug delivery device comprising: an enclosed drug, and the drug release unit releases the drug by diffusion based on a concentration difference of the drug inside and outside the gel composition.
  • the drug delivery device according to any one of [1] to [5], wherein the gel composition is a glucose concentration-responsive gel composition.
  • the drug delivery device according to [6], wherein the glucose concentration-responsive gel composition is a copolymer gel composition containing a phenylboronic acid monomer as a monomer.
  • Copolymer gel composition is polymerized using N-isopropylmethacrylamide (NIPMAAm), phenylboronic acid monomer (AmECFPBA), and N, N'-methylenebisacrylamide (MBAAm) as a cross-linking agent.
  • NIPMAAm N-isopropylmethacrylamide
  • AmECFPBA phenylboronic acid monomer
  • MBAAm N, N'-methylenebisacrylamide
  • the drug delivery device according to [7].
  • [9] The drug delivery device according to any one of [1] to [8], wherein the drug is insulin.
  • the drug delivery device according to any one of [1] to [9], wherein the drug is mixed in the gel composition.
  • the drug delivery device of the present invention has a molecular weight fractionation function that functions dually in response to the environment by combining a porous body and a stimulus-responsive gel composition.
  • the drug can be released by diffusion based on the concentration difference of the drug inside and outside the gel composition. Therefore, it can be used very effectively for environmentally responsive drug delivery.
  • the drug delivery device of the present invention can effectively control the release of the drug according to the condition of each individual patient without using a complicated algorithm.
  • A shows an example of a hollow fiber structure in which a hollow fiber is filled with a gel and a drug solution is filled inside the gel.
  • B shows an example of a hollow fiber structure in which a hollow fiber is filled with a gel containing a drug.
  • Another example of the structure of the drug delivery device of this invention is shown typically.
  • the device 1 has a catheter 2 and a reservoir 3, and the catheter 2 is provided with a side hole.
  • 2B shows an enlarged view of the catheter of FIG. 2A.
  • FIG. A plurality of side holes 5 are provided in the catheter side wall 4.
  • a gel filling portion 6 is provided on the inner side along the inner wall of the catheter, and a drug filling portion 7 is provided in the hollow portion not filled with the gel.
  • Another example of the structure of the drug delivery device of this invention is typically shown.
  • the device has a needle 8 and a reservoir 9, and the needle 8 is provided with a side hole.
  • This device is configured to be used by being attached to the skin 10.
  • An enlarged view of the catheter 11 provided with a plurality of circular side holes 12 is shown.
  • An enlarged view of the catheter 21 provided with a plurality of slit-like side holes 22 is shown.
  • An enlarged view of a catheter 31 provided with a spirally continuous opening 32 is shown.
  • 1A shows the change in fluorescence intensity of fluorescence-modified insulin observed over time with a change in glucose concentration outside the device when one of the hollow fiber structures having the structure of FIG. 1A is used as a device.
  • the change in the fluorescence intensity of the fluorescence-modified insulin observed with the change in glucose concentration outside the device when 10 hollow fiber structures having the structure of FIG. 1A are used as a bundle-like device over time is shown.
  • 1B shows the change in fluorescence intensity of the fluorescence-modified insulin observed with the change in glucose concentration outside the device when the hollow fiber structure having the structure of FIG. 1B is used as the device.
  • the blood glucose level suppression effect in the AKITA mouse 48 hours after subcutaneous implantation of the drug delivery device of FIG. 2A is shown.
  • FIG. 2B shows the drinking water suppression effect in AKITA mice 48 hours after subcutaneous implantation of the drug delivery device of FIG. 2A.
  • mouth which subcutaneously transplanted the drug delivery device of FIG. 2A filled with high concentration insulin (22.5 mg / ml), low concentration insulin (3.5 mg / ml), or PBS is shown.
  • the blood glucose level inhibitory effect in the STZ induction type 1 diabetes model mouse which transplanted subcutaneously the device for drug delivery of FIG. 2A filled with insulin or PBS is shown.
  • 2B shows the effect of suppressing the amount of drinking in STZ-induced type 1 diabetes model mice subcutaneously implanted with the drug delivery device of FIG. 2A filled with insulin or PBS.
  • an embodiment of the present invention includes a porous body having biocompatibility and drug permeability, a stimulus-responsive gel composition filled on the inner surface side of the porous body, and the inner surface side of the porous body. And a drug surrounded by a gel composition.
  • the drug release body having biocompatibility and provided with a drug release portion, a stimulus-responsive gel composition filled on the inner surface side of the drug release body, and the inner surface side of the drug discharge body And a drug surrounded by the gel composition, wherein the drug release part releases the drug by diffusion based on the concentration difference of the drug inside and outside the gel composition.
  • the “porous body” is a hollow fiber having a size suitable for insertion into the body and having a large number of pores, and preferably has a hollow filamentous structure, in particular, a drug.
  • An ultrafiltration membrane having a molecular weight cut-off that allows permeation of water.
  • hollow fibers are sometimes referred to as hollow fibers. Hollow fibers are used for industrial applications such as water purification, pharmaceutical and research applications such as dialysis, etc., and those having various molecular weight cuts are manufactured and available depending on the application.
  • the molecular weight cut off of the hollow fiber is not particularly limited.
  • the molecular weight cut-off is preferably about 10,000 or less.
  • the material of the porous body is not particularly limited as long as it has biocompatibility.
  • polysulfone, polyacrylonitrile, cellulose diacetate, cellulose triacetate, polyethersulfone, silicone, polyurethane, polyethylene, Teflon, polyvinyl chloride, silk, and those obtained by subjecting them to various surface treatments can be used.
  • the porous body of the present invention itself can release the drug depending on the drug concentration difference inside and outside. Furthermore, in the device of the present invention, the release of the drug is regulated in response to a stimulus from outside the device, depending on the properties of the gel composition that exists outside the drug solution or that mixes (diffuses, disperses) the drug .
  • the porous body used in the device of the present invention is not particularly limited, but in the case of a device used by inserting into the body, from the viewpoint of suppressing invasiveness, the length of the insertion portion is 10 mm or less,
  • the outer diameter is preferably about 1.2 mm or less.
  • hollow fibers used for artificial dialysis are available with an outer diameter of about 150 to 1,200 ⁇ m and an inner diameter of about 100 to 1,000 ⁇ m. These can be used alone or by bundling a plurality of hollow fibers. Can be used.
  • the porous body preferably has an outer diameter of 100 to 2,000 ⁇ m, an inner diameter of 50 to 1,950 ⁇ m, and a length of 0.1 to 100 mm.
  • drug releaser means a hollow structure having a size suitable for insertion into the body, such as a catheter usable for medical use, a needle for injection / infusion, and a microneedle patch. Etc. Therefore, the drug releaser can be used by being inserted into a blood vessel or attached to the skin.
  • the drug that is supposed to be delivered in the device of the present invention is a drug whose delivery is to be adjusted according to the patient's condition, and may include protein drugs such as small molecule drugs, peptides, and antibodies. Therefore, although not particularly limited, for example, an antidiabetic agent that needs to be administered according to the blood glucose concentration, for example, insulin, is an example of a suitably usable drug.
  • the gel composition that can be used in the device of the present invention responds to an external stimulus, for example, pH, light, temperature, metal ion, electric field, magnetic field, chemical substance (for example, glucose) concentration change, redox state, Alternatively, the degree of swelling changes depending on the antigen-antibody reaction or the like, and as a result, it has a function of allowing the drug present in the gel composition or inside the gel composition filling portion to permeate.
  • Examples of the stimulus-responsive gel that can be used in the present invention include a glucose concentration-responsive gel composition.
  • Examples of the gel composition usable in the present invention include those described in Gel Handbook (NTS, 1997, Yoshihisa Nagata, Editor-in-Chief of Sugawara).
  • a glucose concentration-responsive gel composition that can be suitably used, for example, a mechanism in which a phenylboronic acid monomer changes its structure depending on the glucose concentration as described below can be used. it can.
  • Phenylboronic acid (PBA) dissociated in water reversibly binds to sugar molecules and maintains the above equilibrium state. When this is combined with a polymer gel having moderate water solubility, it binds and expands in volume when the glucose concentration increases, but contracts when the glucose concentration is low. In the state where the drug delivery device of the present invention is filled with the gel, this reaction occurs at the gel interface in contact with the blood, and the gel contracts only at the interface, and the dehydration contraction layer, which is called “skin layer” by the present inventors. Arise. The device of the present invention takes advantage of this property for controlled drug release.
  • the gel composition that can be suitably used by filling the drug delivery device of the present invention is a copolymer gel composition containing a phenylboronic acid monomer having the above-mentioned properties as a monomer, and is particularly limited. Although it does not do, what was described in the said patent document 1 and 2 is mentioned, for example.
  • the phenylboronic acid monomer used for the preparation of the gel composition according to the present invention is not limited, but is represented by the following general formula, for example.
  • R is H or CH 3 , F is independently present, n is 1, 2, 3 or 4, and m is 0 or an integer of 1 or more.
  • the above-described phenylboronic acid monomer has a structure in which a hydrogen on a phenyl ring has a fluorinated phenylboronic acid group substituted with 1 to 4 fluorines, and an amide group carbon is bonded to the phenyl ring.
  • a hydrogen on a phenyl ring has a fluorinated phenylboronic acid group substituted with 1 to 4 fluorines, and an amide group carbon is bonded to the phenyl ring.
  • Have The phenylboronic acid monomer having the above structure has high hydrophilicity, and the pKa can be set to 7.4 or less of the living body level due to the fluorination of the phenyl ring.
  • this phenylboronic acid monomer not only acquires the ability to recognize sugar in a biological environment, but also allows copolymerization with a gelling agent and a crosslinking agent described later by unsaturated bonds, and the glucose concentration. Depending on the gel, it can be a gel that causes a phase change.
  • the introduction site of F and B (OH) 2 may be ortho, meta or para. good.
  • a phenylboronic acid monomer when m is 1 or more can have a lower pKa than a phenylboronic acid monomer when m is 0.
  • phenylboronic acid monomer is a phenylboronic acid monomer in which n is 1 and m is 2, which is particularly preferred as a phenylboronic acid monomer.
  • Acrylamide ethylcarbamoyl) -3-fluorophenylboronic acid (4- (2-acrylamidoethylcarbamoyl) -3-fluorophenylboronic acid, AmECFPBA).
  • the gel composition can be prepared from a gelling agent having a property (biocompatibility) that does not cause toxic or harmful effects on biological functions in vivo, the above-described phenylboronic acid monomer, and a crosslinking agent. .
  • the preparation method is not particularly limited, but first, a gelling agent that becomes the main chain of the gel, a phenylboronic acid monomer, and a cross-linking agent are mixed at a predetermined charge molar ratio, and a polymerization reaction is performed. Can be prepared. For the polymerization, a polymerization initiator is used as necessary.
  • the gel composition preferably contains a drug in advance.
  • the drug can be diffused into the gel by immersing the gel in an aqueous solution such as a phosphate buffer aqueous solution containing the drug at a predetermined concentration.
  • an aqueous solution such as a phosphate buffer aqueous solution containing the drug at a predetermined concentration.
  • the gel taken out from the aqueous solution is immersed in hydrochloric acid for a predetermined time to form a thin dehydrated shrink layer (called a skin layer) on the surface of the gel body, thereby encapsulating the drug (loading), and the device A gel that can be filled in can be obtained.
  • a suitable ratio of the gelling agent, the phenylboronic acid monomer, and the crosslinking agent may be any composition that can control the release of the drug according to the glucose concentration under physiological conditions. However, it is not particularly limited.
  • the present inventors have already prepared gels by combining various phenylboronic acid monomers in various ratios with a gelling agent and a crosslinking agent, and studied the behavior thereof (for example, see Patent No. 5622188). I want to be)
  • a person skilled in the art can obtain a gel having a suitable composition based on the description herein and the technical information reported in the art.
  • the present invention is not limited to this, and the gel body that can be formed by the gel composition containing the gelling agent, the phenylboronic acid monomer and the crosslinking agent can expand or contract in response to the glucose concentration. If the following properties can be maintained and the gel can be formed, the gel is prepared by setting the charging molar ratio of the gelling agent / phenylboronic acid monomer / crosslinking agent to various other values. May be.
  • the gelling agent may be any biocompatible material that is biocompatible and can be gelled, and examples thereof include biocompatible acrylamide. Specific examples include N-isopropylmethacrylamide (NIPMAAm), N-isopropylacrylamide (NIPAAm), N, N-diethylacrylamide (DMAAm), and the like.
  • NIPMAAm N-isopropylmethacrylamide
  • NIPAAm N-isopropylacrylamide
  • DMAAm N-diethylacrylamide
  • the crosslinking agent may be any material that is also biocompatible and capable of crosslinking the monomer.
  • MBAAm N, N'-methylenebisacrylamide
  • EGDMA ethylene glycol dimethacrylate
  • MBMAAm ethylene glycol dimethacrylamide
  • other various crosslinking agents such as N, N'-methylenebisacrylamide (MBAAm), ethylene glycol dimethacrylate (EGDMA), N, N ' -Methylenebismethacrylamide (MBMAAm) and other various crosslinking agents.
  • the gel composition comprises N-isopropylmethacrylamide (NIPMAAm), 4- (2-acrylamidoethylcarbamoyl) -3-fluorophenylboronic acid (AmECFPBA) as shown below: ), N, N′-methylenebisacrylamide (MBAAm) was polymerized at a charged molar ratio of 91.5 / 7.5 / 1 (mol%).
  • a phenylboronic acid monomer is copolymerized with a gelling agent to form a gel body.
  • medical agent to this gel, it can be set as the structure which surrounds the surface of a gel main body with a dehydration shrinkage layer.
  • pKa 7.4 or lower and a temperature of 35 ° C. to 40 ° C. when the glucose concentration increases, the dehydration / shrinkage layer disappears, and the drug in the gel can be released to the outside. .
  • the gel composition used in the present invention can autonomously release the drug in response to the glucose concentration.
  • FIG. 1 schematically shows an example of a cross-sectional view of a device of the present invention using a porous body.
  • A uses a hollow fiber as a porous body, is filled with a gel composition along the inner wall of the hollow fiber, and is filled with a drug solution inside.
  • gel may also exist in the pores of the outer wall of the hollow fiber.
  • a plurality of compartments may be formed with a gel composition or the like, and each compartment may be filled with a drug solution. In this case, a high-concentration drug solution is present in a compartment near the hollow fiber outer wall side. It is preferable.
  • the gel composition containing the drug is uniformly filled inside the hollow fiber structure.
  • the gel composition may have a gel in the pores of the outer wall of the hollow fiber.
  • the device of the present invention is not limited, but can be constituted by using one hollow fiber structure having the above structure or using 2 to 100,000 hollow fiber structures. Both ends of the hollow fiber structure can be closed, but the device of the present invention can control the state of the gel composition to be filled and the release of the drug from the gel composition, so that it is not limited. Absent.
  • a reservoir may be provided so that the drug can be replenished after the drug is released from the porous body (hollow fiber) or drug discharger (drug release part).
  • the reservoir for the hollow fiber may be in the form of a catheter having an outer diameter of 1 mm to 2 mm and a length of 10 mm to 200 mm, for example, a commercially available silicon catheter 4 mm French size (inner diameter: 0.6 mm / Those having an outer diameter of 1.2 mm) can be preferably used.
  • the reservoir for example, about 10 to 30 ml of drug solution is filled for replenishment, and connected to the opening end of the hollow fiber structure or the opening provided in the drug discharger, and a desired insertion or mounting period Continuous controlled release of the drug can be made possible.
  • FIG. 2A shows an example of the appearance of a device which is another embodiment of the present invention.
  • the device 1 has a catheter 2 as a drug discharger and a reservoir 3.
  • the catheter 2 has, for example, a tube shape having an outer diameter of 1 mm to 2 mm, a length of 10 mm to 200 mm, preferably 15 mm to 200 mm, and more preferably 20 mm to 200 mm, and is commercially available.
  • a silicone catheter having a size of 4 French can be preferably used.
  • the catheter has a plurality of side holes 5 on the side wall 4 as drug release portions. The side hole can be provided at the distal end of the catheter regardless of its name.
  • a gel filling portion 6 containing a copolymer gel composition containing a phenylboronic acid monomer as a monomer is provided along the inner wall of the catheter, and the medicine is filled so as to be surrounded by the gel filling portion 6 Part 7 is provided.
  • the drug filling part 7 is present in a section surrounded by the gel filling part 6 and that it is possible to fill a section close to the drug release part with a high concentration of drug. It is.
  • the thickness of the gel filling portion 6 within the range of 10 to 500 ⁇ m within the catheter, controlled release of the drug (insulin) depending on the glucose concentration is possible.
  • the reservoir 3 is provided so that a medicine can be replenished to the medicine filling portion 7.
  • the medicine filling portion in the catheter and the inside of the reservoir are filled with, for example, up to about 10 ml of the medicine, and the desired insertion or It may be possible to allow continuous controlled release of the drug during the wearing period.
  • FIG. 2C shows still another embodiment of the device of the present invention.
  • This device is composed of a needle 8 as a drug discharger and a reservoir 9.
  • the device can be used in a form that is affixed to the skin 10.
  • the needle 8 has, for example, an outer diameter of 0.5 to 1 mm, a length of 1 mm to 20 mm, preferably 5 mm to 10 mm, and a commercially available silicon catheter having a size of 4 mm can be suitably used.
  • metal needles can also be used.
  • the needle 8 can reach the subcutaneous tissue or blood vessel through the skin and can release the drug.
  • a spring or the like can be placed inside.
  • This form can be a form that can be used by the patient based on the doctor's instructions, such as a pen-type device or patch currently used.
  • a microneedle patch can be used as a drug emitter instead of the needle shown in FIG. 2C.
  • a microneedle patch is a sheet-like patch formed from a large number of protrusions (drug release parts) with a length of 150 ⁇ m to 2000 ⁇ m made of, for example, a biocompatible polymer. It can penetrate and deliver drugs efficiently into the body. Moreover, since it is a fine protrusion, there is no pain when it is applied to the skin.
  • the material that can be used as the drug releaser of the present invention is not particularly limited as long as it is suitable for insertion into a living body.
  • silicone, polyurethane, polyethylene, Teflon, polyvinyl chloride, Silk, those obtained by subjecting them to various surface treatments, metals such as titanium, stainless steel, tantalum, cobalt alloy, nickel-titanium alloy (for example, Nitinol), and the like can be used.
  • silicone or the like the gel and the device can be bonded by, for example, silane coupling to fix the gel, which is preferable.
  • openings for example, side holes 5
  • a polymer such as PEG (polyethylene glycol) polymer
  • the entire device can be coated.
  • a suitable polymer having biocompatibility for example, a tetra-branched “tetra” peg gel in which polyethylene glycol forms a high-strength gel by forming a network (Macromolecules, 2008, 41 (14), pp.5379-5384; Macromolecules , 2009, 42 (4), pp.1344-1351, etc.), which are commercially available as the SUNBRIGHT series (manufactured by NOF Corporation).
  • a tetrapeg gel obtained by mixing and reacting a terminal amino group-modified tetrapeg with a molecular weight of about 10,000 and a terminal active ester group-modified tetrapeg with a molecular weight of about 10,000 is insulin (molecular weight about 6,000) and glucose (molecular weight about 180). Etc., but higher molecular weight proteins cannot penetrate. Therefore, contact between glucose and gel or release of insulin from the gel is not suppressed while preventing adhesion of proteins and the like.
  • the above object can be achieved by covering the drug releasing part of the device where the gel is exposed and possibly the surface of the drug releasing body with tetrapeg.
  • the step of coating with tetrapeg can be performed after the device is completed or after the gel composition is filled into the gel filling portion 6.
  • the catheter, needle, microneedle patch, etc. which are drug release bodies of the present invention, have a drug release portion.
  • the drug releasing part releases the drug by diffusion based on the concentration difference of the drug inside and outside the gel composition. Therefore, the shape, the number, and the like of the drug discharge portion are set.
  • the shape of the drug discharge portion is not particularly limited as long as such discharge is possible. For example, as shown to FIG. 3A and 3B, it can be set as the shape of the side holes of arbitrary shapes, such as circular, an ellipse, and slit shape.
  • the number of drug releasing portions is not limited, and for example, in the case of a catheter, circular side holes (drug releasing portions) having a diameter of 300 ⁇ m can be provided within a range of 10 to 100 mm at intervals of 1 mm.
  • the drug release portion may be one that is spirally opened on the side surface of a catheter (or a needle or a projection of a microneedle patch).
  • a support structure such as a metal or a polymer can be provided in the catheter.
  • the range of the surface area of contact with blood or the like of the device is variable within a range of about 1% to about 99% with respect to the surface area of the entire device, depending on the design of the drug release portion.
  • the device of the present invention can be preferably used by being inserted into a patient's body.
  • the device can be attached to an appropriate site outside the patient's body as a device of a pen type, a tube type or the like in a form used when artificial dialysis is required.
  • the device of the present invention can be used, for example, for a period of several days to one week, preferably inserted in the patient's body, for example, depending on the blood glucose level of each individual patient.
  • Drugs such as insulin can be released.
  • a check prevention means such as a check valve so that the drug does not flow back from the inside of the body.
  • the device of the present invention is one in which the gel composition used undergoes a phase transition in response to a stimulus.
  • a specific threshold that has been set is used. Because the phase transition occurs according to the value, the release of drugs such as insulin can be controlled continuously according to the blood glucose level of each patient without using a complicated algorithm and in the state of being worn on the patient. can do.
  • Hypoglycemic conditions vary from patient to patient, and the amount of drug to be delivered can vary from patient to patient.
  • the drug delivery amount in addition to the size and number of pores of the porous body (control of the membrane area in the case of a hollow fiber membrane), the shape and number of drug release portions provided in the drug release body, It is also possible to adjust the concentration of the drug to be filled in the device (for example, a concentration according to the patient, the concentration on the drug release side is increased).
  • fast-acting type, intermediate-type, long-acting type and the like are used for insulin preparations, and by appropriately selecting these, it is possible to provide a device tailored to individual patients.
  • Example 1 N-isopropylmethacrylamide (NIPMAAm) and phenylboronic acid monomer (AmECFPBA) as gelling agent (namely main chain), N, N'-methylenebisacrylamide (MBAAm) as crosslinking agent, 2,
  • a gel was prepared by charging 2'-azobisisobutyronitrile at a molar ratio of 91.5 / 7.5 / 1 / 0.1 and performing radical polymerization in a capillary with a diameter of 1 mm.
  • the obtained gel was swelled at room temperature in a human insulin preparation (Humarin R injection, manufactured by Eli Lilly and Company) solution or PBS, and then immersed in a 0.1 M hydrochloric acid aqueous solution at 37 ° C. for 1 hour. Encapsulation was performed.
  • This gel can cause a phase transition under normal blood glucose level (1g / L) under physiological conditions (pH7.4, 37 °C), and controls the skin layer formed on the gel surface. Insulin release control as a mode was confirmed. In other words, insulin was not released at all at normal glucose levels, whereas rapid insulin release was observed at high glucose levels, and it was confirmed that insulin was released depending on the glucose concentration. (Data not shown). In addition, it was confirmed that the physiological activity of the insulin released in and out of the gel was maintained in the gel encapsulation and subsequent retention for 72 hours or more.
  • Example 2 One hollow fiber used in a polysulfone dialyzer (APS-15SA 4537693003682) manufactured by Asahi Kasei Medical Co., Ltd. was used as the device (inner diameter 185 ⁇ m, film thickness 45 ⁇ m).
  • a commercially available human silicone catheter (4Fr: inner diameter of about 600 ⁇ m, Prime Tech Co., Ltd.) was connected to the device to function as a reservoir for supplying insulin.
  • Insulin release experiments were performed using a high performance liquid chromatography (HPLC) system (JASCO, Japan) equipped with two pumps and internal detectors for refractive index (RI), UV and fluorescence intensity.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • FITC-labeled insulin was added to the gel. I included it.
  • the gel was then loaded into the device of the present invention, and the device was quickly placed in a 0.01M HCl aqueous solution and incubated at 37 ° C. for 60 minutes to form a skin layer on the gel surface.
  • the device of this example containing insulin and gel was filled into a Tricorn® Empty® High-Performance® Column® (GE® Healthcare, USA) having an inner diameter of 10 mm and a length of 50 mm.
  • the fluorescence intensity (excitation wavelength: 495 nm) of the solution at 520 nm was monitored to measure the amount of FITC-labeled insulin released from the gel.
  • PBS with and without 10 g / L glucose was prepared and supplied on a program basis from the two pumps of the system.
  • the solution supplied from the pump was made to have a predetermined glucose concentration gradient pattern (0-5 g / L) in the mixer unit that was continuously mixed.
  • the in-situ glucose concentration during the experiment was monitored in the downstream area close to the column by an RI detector.
  • Example 3 Using the same system as in Example 2, 10 hollow fibers used in a polysulfone dialyzer (APS-15SA 4537693003682) manufactured by Asahi Kasei Medical Co., Ltd. were produced and used as a device. In this embodiment, the reservoir is not used.
  • Example 4 Using a system similar to that of Example 2, one hollow fiber used in MICROZA (AHP-0013 D) manufactured by Asahi Kasei Chemicals Corporation was used as a device (polyacrylonitrile, inner diameter 800 ⁇ m, length 130 mm). ). In this embodiment, the reservoir is not used.
  • Example 5 The effect of the device of the present invention shown in FIGS. 2A and 2B was confirmed using an AKITA mouse (7 weeks old, Nippon SLC Co., Ltd.) which is a type 2 diabetes model animal.
  • a commercially available silicone catheter for humans (4Fr: inner diameter of about 600 ⁇ m, Prime Tech Co., Ltd.) was used as a drug emitter, and a through hole (side hole) having a diameter of 300 ⁇ m serving as a drug discharge portion was provided by laser processing.
  • a through hole (side hole) having a diameter of 300 ⁇ m serving as a drug discharge portion was provided by laser processing.
  • three types of devices having 12 side holes (# 1), 24 (# 2) and 48 (# 4) were prepared. After washing, a methacryloyl group was introduced by treatment with a silane coupling agent, and the gel prepared in Example 1 was introduced on the inner wall of the catheter.
  • an aluminum wire having a diameter of 300 ⁇ m was placed as a mold on the central axis portion of the catheter, and this was removed after the gelation reaction to obtain a hollow structure.
  • the hollow part of the device was filled with an insulin preparation for human use (Humarin R Note), and both ends were produced.
  • a gel swollen in PBS was introduced, and the hollow portion was filled with PBS.
  • the length of the catheter portion was 20 cm, and one mouse was surgically implanted subcutaneously.
  • Example 5 Three devices of Example 5 were surgically implanted under the skin of 5 AKITA mice in each group, and after 48 hours, blood glucose level was measured using a commercially available glucose sensor (Glutest Sensor, Sanwa Chemical). The control group had 24 side holes.
  • the amount of water consumed for 24 hours from 24 hours to 48 hours after device implantation was measured.
  • the amount of drinking water was reduced, and this effect was confirmed to be larger as the number of side holes was larger ( FIG. 8).
  • Example 6 A silicon catheter device having 24 side holes produced in the same manner as in Example 5 was produced. In this example, the device was filled with high concentration insulin (22.5 mg / ml), low concentration insulin (3.5 mg / ml) or PBS.
  • the obtained device was surgically implanted under the skin of a healthy mouse (9 weeks old, C57BL / 6J), and changes in blood glucose level over time were observed using a glucose sensor.
  • the blood glucose level was observed for 3 days after the device was transplanted, and it was confirmed that the normal level was maintained. Thereafter, all mice showed mild hypoglycemia (50-70 mg / dL) by fasting for 16 hours, but the test group using the device of the present invention filled with insulin and the control using the device filled with PBS There was no significant difference between the groups, confirming the safety of the device.
  • Example 7 The same test as in Example 6 was performed using streptozocin (STZ) -induced type 1 diabetes model mice (9 weeks old, C57BL / 6J).
  • STZ streptozocin
  • the device was filled with insulin (3.6 mg / ml) or PBS.
  • insulin 3.6 mg / ml
  • PBS PBS-filled control group
  • the insulin delivery device group there was a significant decrease in blood glucose level.
  • the effect persisted for the 120 minutes observed (FIG. 10A).
  • the device of the present invention is electronic-free and can control the release of insulin continuously in response to fluctuations in the blood glucose level of an individual patient and attached to the patient without using a complicated algorithm. it can. Therefore, it eliminates the need for devices that were necessary for microcomputer-controlled insulin pumps, and is suitable for use in elderly patients and care recipients, or in poorly equipped areas such as developing countries. . At the same time, the amount of insulin released can be controlled according to the patient's physical condition, instead of being mechanically administered daily. All publications, patents and patent applications cited herein are hereby incorporated by reference in their entirety.

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Abstract

グルコース濃度等の刺激に依存して薬剤を放出可能な改良されたデバイスの提供。　生体適合性及び薬剤透過性を有する中空糸等の多孔質体と、多孔質体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、多孔質体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備えることを特徴とする薬剤送達用デバイスを提供する。

Description

薬剤送達用デバイス
　本発明は、薬剤送達用デバイスに関し、より詳細には、血中グルコース濃度等の刺激に依存して薬剤の送達量を迅速に調節可能な改良されたデバイスに関する。
　糖尿病は、血液中のグルコース濃度（血糖値）が病的に高いことを特徴とし、症状としては、自覚症状がないものから、意識障害に至るものまで様々である。高血糖そのものによる症状に加え、糖尿病によって種々の合併症が引き起こされることが知られている。
　生体内での血糖値の調節は、インスリンをはじめとする数種のホルモンによって調節されているが、この調節機構が崩れて糖尿病の発症に至る。糖尿病は大きく１型と２型に分類されており、１型糖尿病はインスリンの分泌量が少ないことを特徴とするのに対し、２型糖尿病はインスリンの分泌量は多いが肥満等の別の要因のために血糖値の上昇に追いつけず、結果として症状が現れるものである。
　現在、糖尿病の治療としては、食事療法、運動療法の他、血糖降下薬の投与が知られているが、最も有効かつ安全な治療としては、インスリン療法が行われている。これは、血糖値のモニタリングや個人の生活習慣等に基づいて、即効性から遅効性のインスリン製剤を組み合わせて投与し、血糖値を正常域内にコントロールするものである。
　近年では、患者自身によるインスリン投与を可能とするペン型デバイス等が開発され、使用されるようになってきている。また、欧米を中心に、マイクロコンピューター制御による装着型のインスリンポンプが普及しつつあるが、これは予め設定されたアルゴリズムに従ってインスリンを投与するものであり、実際の血糖値の変動に応じて投与量を調節するものではない。従って、インスリンの投与量が適切でない場合には、低血糖状態を引き起こす場合があり、場合によっては症状を悪化させる場合もあり得る。また、特に高齢の患者や要介護者の場合には、コンピューター制御の装置の装着を好まないことが多いと考えられ、より簡便なデバイスが求められている。
　一方、本発明者等は、グルコース濃度に応じて可逆的に構造が変動するフェニルボロン酸系単量体を含むゲル組成物を開発し、これをインスリン送達に利用できることを見出した（特許文献１、２）。
特許第5622188号公報 特許第5696961号公報
　上記のゲル組成物は、グルコース濃度が高くなると膨張し、低くなると収縮して脱水収縮層を形成するため、血糖値が正常域にある場合には血液と接触する界面のゲルがプラスチック状になり、インスリンの放出を抑制することができる。この性質を利用して、特許文献２では、このゲル組成物が内部空間に充填された留置針を備えたインスリン投与デバイスを開示しているが、実際に使用する上では改良すべき点が残されていた。
　本発明者等は、グルコース濃度に依存してインスリンを放出可能なデバイスの改良を種々検討する中で、患者自身が容易に使用することができ、かつ少なくとも数日間装着可能であるデバイスが必要であると考えた。そして、ゲルと血液との接触表面積によって放出量が変動する点に着目し、そのようなデバイスにおける上記接触表面積の増大を検討した。その結果として、本発明者等は先に、複数もしくは連続した開口部を有するカテーテル又は針からインスリンが放出される形態のインスリン送達用デバイスを開発している（特願2015-096917）。この形態のデバイスは、開口部の形状等を調節することによってインスリンの放出量を調節することができるものである。
　本発明者等は更に、デバイスの形態として外表面全体を多孔質体、特に適切な分画分子量を有する中空糸を用いたものとすることで、よりサイズの小さなデバイスにおいて、インスリン放出のために利用できる表面積を確保できることを見出した。また、本発明者等は、ゲル内外のインスリン濃度の差に基づく拡散により適切にインスリンを放出できることに着目した。特に、ゲル内のインスリン濃度が低下するにつれて放出量が低下する点を考慮し、放出部により近い区画に高濃度のインスリン溶液を充填等することで、ゲルにインスリンを速やかに補充し、持続的にインスリンを放出できることを見出した。このデバイスは、インスリンだけでなく、患者の状態に応じ、種々の薬剤を調節可能に送達するのに好適に使用できる。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
［１］生体適合性及び薬剤透過性を有する多孔質体と、多孔質体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、多孔質体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備えることを特徴とする薬剤送達用デバイス。
［２］多孔質体が中空糸である、［１］記載の薬剤送達用デバイス。
［３］中空糸が限外濾過膜であり、限外濾過膜の分画分子量が10,000以下である、［２］記載の薬剤送達用デバイス。
［４］多孔質体の外径が、100～2,000μm、内径が50～1,950μm、長さが0.1～100mmの範囲である、［１］～［３］のいずれか記載の薬剤送達用デバイス。
［５］生体適合性を有するとともに薬剤放出部が設けられた薬剤放出体と、薬剤放出体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、薬剤放出体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備え、薬剤放出部は、ゲル組成物の内外における薬剤の濃度差に基づいた拡散により薬剤を放出することを特徴とする薬剤送達用デバイス。
［６］ゲル組成物が、グルコース濃度応答性ゲル組成物である、［１］～［５］のいずれか記載の薬剤送達用デバイス。
［７］グルコース濃度応答性ゲル組成物が、フェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物である、［６］記載の薬剤送達用デバイス。
［８］共重合体ゲル組成物が、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）、フェニルボロン酸系単量体（AmECFPBA）、及び架橋剤としてN,N'-メチレンビスアクリルアミド（MBAAm）を用いて重合されたものである、［７］記載の薬剤送達用デバイス。
［９］薬剤がインスリンである、［１］～［８］のいずれか記載の薬剤送達用デバイス。
［１０］薬剤がゲル組成物中に混合されている、［１］～［９］のいずれか記載の薬剤送達用デバイス。
［１１］多孔質体又は薬剤放出体が体内に挿入可能である、［１］～［１０］のいずれか記載の薬剤送達用デバイス。
　本明細書は本願の優先権の基礎となる日本国特許出願番号2015-209192号の開示内容を包含する。
　本発明の薬剤送達用デバイスは、多孔質体と、刺激応答性ゲル組成物とを組み合わせることで、環境に応答して二重に機能する分子量分画性を有するものである。あるいはまた、ゲル組成物の内外における薬剤の濃度差に基づいた拡散により薬剤を放出させることもできる。従って、環境応答型の薬物送達のために非常に効果的に使用することができる。
　また、本発明の薬剤送達用デバイスにより、複雑なアルゴリズムを用いることなく、個々の患者の状態に応じて効果的に薬剤の放出を制御することができる。
本発明の薬剤送達用デバイスの断面図の一例を模式的に示す。Ａは、中空糸内部にゲル、ゲルの内側に薬剤溶液が充填された中空糸構造体の例を示す。Ｂは、中空糸内部に薬剤を含有するゲルが充填された中空糸構造体の例を示す。 本発明の薬剤送達用デバイスの構造の別の一例を模式的に示す。デバイス１はカテーテル２とリザーバー３を有し、カテーテル２に側孔が設けられている。 図２Ａのカテーテルの拡大図を示す。カテーテル側壁４には複数の側孔５が設けられている。内側にはカテーテルの内壁に沿ってゲル充填部６と、ゲルが充填されていない中空部には薬剤充填部７を設けてある。 本発明の薬剤送達用デバイスの構造のさらに別の一例を模式的に示す。デバイスは針８とリザーバー９を有し、針８に側孔が設けられている。このデバイスは皮膚10に貼付して使用可能な構成である。 複数の円状側孔12を設けたカテーテル11の拡大図を示す。 複数のスリット状側孔22を設けたカテーテル21の拡大図を示す。 螺旋状に連続した開口部32を設けたカテーテル31の拡大図を示す。 図１Ａの構造の中空糸構造体の1本をデバイスとして用いた場合の、デバイス外部におけるグルコース濃度変化に伴って観察される蛍光修飾インスリンの蛍光強度変化を経時的に示す。 図１Ａの構造の中空糸構造体10本を束状のデバイスとして用いた場合の、デバイス外部におけるグルコース濃度変化に伴って観察される蛍光修飾インスリンの蛍光強度変化を経時的に示す。 図１Ｂの構造の中空糸構造体をデバイスとして用いた場合の、デバイス外部におけるグルコース濃度変化に伴って観察される蛍光修飾インスリンの蛍光強度変化を経時的に示す。 図２Ａの薬剤送達用デバイスを皮下移植した48時間後のAKITAマウスにおける血糖値抑制効果を示す。Veh：対照（インスリンなし）、#1：側孔数12、#2：側孔数24、#4：側孔数48。 図２Ａの薬剤送達用デバイスを皮下移植した48時間後のAKITAマウスにおける飲水量抑制効果を示す。Veh：対照（インスリンなし）、#1：側孔数12、#2：側孔数24、#4：側孔数48。 高濃度インスリン（22.5 mg/ml）、低濃度インスリン（3.5 mg/ml）又はPBSを充填した図２Ａの薬剤送達用デバイスを皮下移植した健常マウスにおける血糖値抑制効果を示す。 インスリン又はPBSを充填した図２Ａの薬剤送達用デバイスを皮下移植したSTZ誘導性1型糖尿病モデルマウスにおける血糖値抑制効果を示す。 インスリン又はPBSを充填した図２Ａの薬剤送達用デバイスを皮下移植したSTZ誘導性1型糖尿病モデルマウスにおける飲水量抑制効果を示す。
　以下、本発明を詳細に説明する。
　上記の通り、本発明の一実施形態は、生体適合性及び薬剤透過性を有する多孔質体と、多孔質体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、多孔質体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備えることを特徴とする薬剤送達用デバイスを提供する。また、別の実施形態では、生体適合性を有するとともに薬剤放出部が設けられた薬剤放出体と、薬剤放出体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、薬剤放出体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備え、薬剤放出部は、ゲル組成物の内外における薬剤の濃度差に基づいた拡散により薬剤を放出することを特徴とする薬剤送達用デバイスを提供する。
＜多孔質体＞
　本明細書において、「多孔質体」とは、体内への挿入に適したサイズを有し、多数の細孔を有するものであり、好適には中空の糸状構造を有する中空糸、特に、薬剤の透過を可能とする分画分子量を有する限外濾過膜を含む。当分野において、中空糸は、ホローファイバー（hollow fiber）と呼ばれる場合もある。中空糸は、浄水等の工業用用途、透析等の医薬用及び研究用の用途等に使用されており、その用途に応じて様々な分画分子量を有するものが製造され、入手可能である。本発明のデバイスに用いる場合、中空糸の分画分子量は、特に限定するものではないが、例えば低分子薬剤の透過のためには数百以下、ペプチド及び抗体等のタンパク質の透過のためには約1,000,000以下とすることが好ましい。薬剤としてインスリンを利用する場合、分画分子量は約10,000以下とすることが好適である。
　多孔質体の素材は、生体適合性を有するものであれば良く、特に限定するものではないが、例えばポリスルホン、ポリアクリルニトリル、セルロースジアセテート、セルローストリアセテート、ポリエーテルスルホン、シリコーン、ポリウレタン、ポリエチレン、テフロン、ポリ塩化ビニル、シルク、さらにそれらに種々表面処理を施したもの等を使用することができる。
　本発明の多孔質体は、それ自体、内外の薬剤濃度差に依存して、薬剤を放出することができる。本発明のデバイスでは更に、薬剤の放出は、薬剤溶液の外側に存在するか、または薬剤が混合（拡散、分散）するゲル組成物の特性により、デバイス外部からの刺激に応答して調節される。
　本発明のデバイスにおいて使用する多孔質体は、特に限定するものではないが、体内に挿入して使用するデバイスの場合には、侵襲性を抑制する観点から、挿入部の長さが10mm以下、外径が約1.2mm以下とすることが好適である。例えば人工透析用に利用されている中空糸では外径約150～1,200μm、内径約100～1,000μmのものが入手可能であり、これらを1本で、又は複数の中空糸を束ねる等して利用することができる。本発明において好適に使用できるものとしては、多孔質体の外径は100～2,000μm、内径は50～1,950μm、長さは0.1～100mmの範囲である。外径がより小さな多孔質体を複数個使用することで、全体の外径が同じであっても、膜表面積を増大させることが可能であるため、必要とされる薬剤の放出量を考慮して、適切なものを選択することができる。体内に挿入せずに使用するデバイスの場合には、侵襲性等を考慮する必要がないため、長さ、外径等のサイズに制限はなく、使用形態に応じて適切に設計することができる。
＜薬剤放出体＞
　本明細書において、「薬剤放出体」とは、体内への挿入に適したサイズを有する中空構造のものを意図し、例えば医療用に使用可能なカテーテル、注射・注入用の針、マイクロニードルパッチ等を包含する。従って薬剤放出体は、血管内に挿入するか、又は皮膚に貼付して使用することができる。
＜薬剤＞
　本発明のデバイスにおいて送達することが想定される薬剤は、患者の状態に応じて送達が調節されるべき薬剤であり、低分子薬剤、ペプチド、抗体等のタンパク質医薬を含み得る。従って、特に限定するものではないが、例えば血中グルコース濃度に応じて投与することが必要となる糖尿病治療剤、例えばインスリンは好適に使用可能な薬剤の一例である。
＜ゲル組成物＞
　本発明のデバイスに使用可能なゲル組成物は、外部からの刺激に応答して、例えばpH、光、温度、金属イオン、電場、磁場、化学物質（例えばグルコース）の濃度変化、酸化還元状態、又は抗原抗体反応等に依存して膨潤度が変化し、その結果、ゲル組成物中、又はゲル組成物充填部内部に存在する薬剤を透過させる機能を有するものである。本発明において使用可能な刺激応答性ゲルとしては、例えばグルコース濃度応答性ゲル組成物等を挙げることができる。本発明において使用可能なゲル組成物としては、例えばゲルハンドブック（エヌ・ティー・エス、1997年、長田義仁　梶原莞爾　編集代表）に記載されたものが挙げられる。
　本発明において、好適に使用可能なグルコース濃度応答性ゲル組成物として、例えば以下に記載するような、フェニルボロン酸系単量体がグルコース濃度に依存して構造を変化させるメカニズムを利用することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
　水中で解離したフェニルボロン酸（PBA）は糖分子と可逆的に結合し、上記の平衡状態を保っている。これを適度な水溶性を有する高分子ゲルと組み合わせた場合、グルコース濃度が高くなると結合して体積も膨張するが、グルコース濃度が低い場合には収縮する。本発明の薬剤送達用デバイスにゲルを充填した状態では、血液と接触したゲル界面でこの反応が生じ、界面でのみゲルが収縮して本発明者等が「スキン層」と呼ぶ脱水収縮層を生じる。本発明のデバイスはこの性質を薬剤の放出制御のために利用するものである。
　本発明の薬剤送達用デバイスに充填して好適に使用可能なゲル組成物は、上記の性質を有するフェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物であり、特に限定するものではないが、例えば上記特許文献１及び２に記載されたものが挙げられる。
　本発明によるゲル組成物の調製のために使用するフェニルボロン酸系単量体は、限定するものではないが、例えば下記の一般式で表される。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、ＲはＨ又はＣＨ3であり、Ｆは独立に存在し、ｎが１、２、３又は４のいずれかであり、ｍは０又は１以上の整数である。］
　上記のフェニルボロン酸系単量体は、フェニル環上の水素が、１～４個のフッ素で置換されたフッ素化フェニルボロン酸基を有し、当該フェニル環にアミド基の炭素が結合した構造を有する。上記構造を有するフェニルボロン酸系単量体は、高い親水性を有しており、またフェニル環がフッ素化されていることにより、pKaを生体レベルの7.4以下に設定し得る。さらに、このフェニルボロン酸系単量体は、生体環境下での糖認識能を獲得するのみならず、不飽和結合により後述するゲル化剤や、架橋剤との共重合が可能となり、グルコース濃度に依存して相変化を生じるゲルとなり得る。
　上記のフェニルボロン酸系単量体において、フェニル環上の１つの水素がフッ素で置換されている場合、Ｆ及びＢ（ＯＨ）2の導入箇所は、オルト、メタ、パラのいずれであっても良い。
　一般に、ｍを１以上としたときのフェニルボロン酸系単量体は、ｍを０としたときのフェニルボロン酸系単量体に比べて、pKaを低くすることができる。
　上記のフェニルボロン酸系単量体の一例としては、ｎが１、ｍが２であるフェニルボロン酸系単量体があり、これはフェニルボロン酸系単量体として特に好ましい4-(2-アクリルアミドエチルカルバモイル)-3-フルオロフェニルボロン酸（4-(2-acrylamidoethylcarbamoyl)-3-fluorophenylboronic acid、AmECFPBA）である。
　ゲル組成物は、生体内において生体機能に有毒作用や有害作用が生じない性質（生体適合性）を有するゲル化剤と、上記のフェニルボロン酸系単量体と、架橋剤とから調製され得る。調製方法は、特に限定するものではないが、先ず、ゲルの主鎖となるゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、架橋剤とを、所定の仕込みモル比で混合し、重合反応をさせることにより、調製することができる。重合のために、必要に応じて重合開始剤を使用する。
　本発明の薬剤送達用デバイスでは、ゲル組成物中に予め薬剤が含まれていることが好ましい。そのためには、薬剤が所定濃度で含まれたリン酸緩衝水溶液等の水溶液中にゲルを浸すことにより、ゲル内に薬剤を拡散させることができる。次いで、水溶液中から取り出したゲルを、例えば塩酸中に所定時間浸すことで、ゲル本体の表面に薄い脱水収縮層（スキン層と呼ぶ）を形成することにより、薬剤を内包（ローディング）し、デバイスに充填可能なゲルを得ることができる。
　ゲル化剤と、フェニルボロン酸系単量体と、架橋剤との好適な比率は、生理的条件下でグルコース濃度に応じて薬剤の放出を制御可能な組成であれば良く、用いる単量体等によって変動するものであり、特に限定するものではない。本発明者等は既に、種々のフェニルボロン酸系単量体を種々の比率でゲル化剤及び架橋剤と組み合わせてゲルを調製し、その挙動を検討している（例えば特許第5622188号を参照されたい）。当業者であれば、本明細書の記載及び当分野で報告されている技術情報に基づいて、好適な組成のゲルを取得することが可能である。
　本発明において好適に使用可能なゲル組成物としては、例えばゲル化剤（あるいは主鎖）／フェニルボロン酸系単量体／架橋剤の仕込みモル比を例えば91.5／7.5／1に調整したものが挙げられる。しかしながら、本発明はこれに限らず、ゲル化剤、フェニルボロン酸系単量体及び架橋剤を含むゲル組成物によって形成できるゲル本体が、グルコース濃度に応答して膨張又は収縮し得るとともに、pKa7.4以下の特性を維持でき、ゲル状に形成することができれば、ゲル化剤／フェニルボロン酸系単量体／架橋剤の仕込みモル比を、その他種々の数値に設定してゲルを調製してもよい。
　ゲル化剤としては、生体適合性を有し、かつゲル化し得る生体適合性材料であればよく、例えば生体適合性のあるアクリルアミド系が挙げられる。具体的には、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）、N-イソプロピルアクリルアミド（NIPAAm）、N，N-ジエチルアクリルアミド（DMAAm）等が挙げられる。
　また、架橋剤としては、同じく生体適合性を有し、モノマーを架橋できる物質であればよく、例えばN,N'-メチレンビスアクリルアミド（MBAAm）、エチレングリコールジメタクリレート（EGDMA）、N,N'-メチレンビスメタクリルアミド（MBMAAm）その他種々の架橋剤が挙げられる。
　従って、本発明の好適な一実施形態では、ゲル組成物は、以下に示すように、N-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）、4-(2-アクリルアミドエチルカルバモイル)-3-フルオロフェニルボロン酸（AmECFPBA）、N,N'-メチレンビスアクリルアミド（MBAAm）を、91.5／7.5／1（mol%）の仕込みモル比で重合して調製したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
　上記のゲル組成物では、フェニルボロン酸系単量体がゲル化剤と共重合してゲル本体を形成している。このゲルに薬剤を拡散させるとともに、ゲル本体の表面を脱水収縮層で取り囲む構成とすることができる。これにより、pKa7.4以下であり、温度35℃～40℃の生理的条件下において、グルコース濃度が高くなると膨張して脱水収縮層が消失し、ゲル内の薬剤を外部へ放出させることができる。
　一方、グルコース濃度が再び低くなると、膨張していたゲルが収縮して表面全体に再び脱水収縮層（スキン層）が形成され、ゲル内の薬剤が外部へ放出されることを抑制できる。
　従って、本発明で使用するゲル組成物は、グルコース濃度に応答して薬剤を自律的に放出させることができる。
＜デバイス＞
　以下、図面を用いて本発明の薬剤送達用デバイスの構成をより具体的に説明する。
　図１に、多孔質体を用いた本発明のデバイスの断面図の一例を模式的に示す。Ａは、多孔質体として中空糸を用い、中空糸の内壁に沿ってゲル組成物が充填され、その内側に薬剤溶液が充填されている。しかしながら、デバイスの製造方法に応じて、また体内で使用する形態であることから、中空糸外壁の細孔中にもゲルが存在し得る。なお、ゲル組成物等で複数の区画を形成し、各区画内に薬剤溶液を充填してもよく、この場合、中空糸外壁側に近い区画に高濃度の薬剤溶液が存在するように構成することが好ましい。
　Ｂは、中空糸構造内部に薬剤を含有するゲル組成物が均一に充填された例を示す。この形態においても、ゲル組成物は、中空糸外壁の細孔中にもゲルが存在し得る。なお、ゲルの組成、薬剤の含有割合等を調整することにより、中空糸外壁側に近い区画に高濃度の薬剤を存在させることが好ましい。
　本発明のデバイスは、限定するものではないが、上記の構造の中空糸構造体を１本で、あるいは2～100,000本の範囲の中空糸構造体を使用して、構成することができる。中空糸構造体の両端は閉じた形態とすることもできるが、本発明のデバイスでは充填されるゲル組成物の状態及びゲル組成物からの薬剤の放出が調節可能であるため、限定するものではない。
　本発明のデバイスには、多孔質体（中空糸）や薬剤放出体（薬剤放出部）から薬剤が放出された後に薬剤を補充可能なようにリザーバーを設けることもできる。中空糸に対するリザーバーは、例えば外径1 mm～2 mm、長さ10 mm～200 mmの範囲のカテーテルの形態のものであっても良く、市販のシリコン製カテーテル4 Frenchサイズ（内径：0.6mm／外径：1.2mm）のものを好適に使用することができる。リザーバーを設ける場合、例えば約10 ml～30 mlの薬剤溶液を補充のために充填し、中空糸構造体の開口端や薬剤放出体に設けた開口部に接続して、所望の挿入又は装着期間の薬剤の連続的制御放出が可能なようにすることができる。しかしながら、所定の期間に送達が必要とされる薬剤量を保持することが可能である限りにおいて、リザーバーを設けることは必ずしも必要ではない。
　図２Ａに、本発明の別形態であるデバイスの外観の一例を示す。この形態では、デバイス１は、薬剤放出体としてのカテーテル２と、リザーバー３とを有する。カテーテル２は、例えば外径1 mm～2 mm、長さ10 mm～200 mm、好適には15 mm～200 mm、より好適には20 mm～200 mmの範囲のチューブ形状のものであり、市販のシリコン製カテーテル4 Frenchサイズのものを好適に使用することができる。図２Ｂに示すように、カテーテルは、側壁４に薬剤放出部として複数の側孔５を有している。側孔は、その名称によらず、カテーテルの先端部にも設けることができる。カテーテルの内壁に沿って、フェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物が存在するゲル充填部６を設けてあり、そのゲル充填部６に囲まれるように薬剤充填部７を設けてある。本実施形態のデバイスの特徴の一つは、薬剤充填部７がゲル充填部６に囲まれた区画に存在し、薬剤放出部により近い区画に高濃度の薬剤を充填することを可能としたことである。ゲル充填部６の厚みは、カテーテル内で10～500 μmの範囲内とすることで、グルコース濃度に依存した薬剤（インスリン）の制御放出が可能である。
　リザーバー３は、薬剤充填部７に薬剤を補充可能なように設けたものであり、カテーテル内の薬剤充填部とリザーバー内とで合わせて例えば約10 mlまでの薬剤を充填し、所望の挿入又は装着期間で薬剤の連続的制御放出が可能なようにすることができる。
　図２Ｃに、本発明のデバイスのさらに別の形態を示す。このデバイスは、薬剤放出体としての針８と、リザーバー９とから構成されている。この形態では、デバイスは皮膚10に貼付する形態で使用することができる。針８は、例えば外径0.5～1 mm、長さ1 mm～20 mm、好適には5 mm～10 mmの範囲であり、市販のシリコン製カテーテル4 Frenchサイズのものを好適に使用可能であるが、金属製の針を使用することもできる。また、リザーバー９に対して針８が複数あってもよく、針８に設けられる薬剤放出部は、先端や側面等に複数形成してもよい。この形態では、針８が皮膚を通して皮下組織内又は血管内に達し、薬剤を放出可能な構成とすることができる。この形態において、リザーバー９が外部からの圧力によって破損することを防止するために、例えばスプリング等を内部に入れておくこともできる。この形態は、現在使用されているペン型デバイス又は貼付剤のように、患者自身が医師の指示に基づいて使用可能な形態となり得る。
　本発明のデバイスのさらに別の形態としては、図２Ｃに示すような針ではなく、マイクロニードルパッチを薬剤放出体とすることもできる。マイクロニードルパッチは、例えば生体適合性のポリマーを材料とした150μm～2000μm長の多数の突起（薬剤放出部）から形成されるシート状のパッチであり、皮膚表面に貼ることで突起部分から薬剤を浸透させ、薬剤を効率的に体内に届けることができるようになっている。また、微細な突起であるため、皮膚に貼った際も痛みを感じることはない。
　本発明の薬剤放出体として使用することができる素材は、生体に挿入するのに適したものであれば良く、特に限定するものではないが、例えばシリコーン、ポリウレタン、ポリエチレン、テフロン、ポリ塩化ビニル、シルク、さらにそれらに種々表面処理を施したもの、チタン、ステンレス、タンタル、コバルト合金、ニッケル-チタン合金（例えばニチノール）等の金属等を使用することができる。シリコーン等を使用した場合には、例えばシランカップリング等でゲルとデバイスとを結合してゲルを固定化することができ、好適である。また、生体内に存在する種々のタンパク質や脂肪等のデバイスへの付着や、それによる目詰まり等を防止するために、PEG（ポリエチレングリコール）ポリマー等のポリマーで開口部（例えば側孔５）、あるいはデバイス全体を被覆することができる。生体適合性を有する好適なポリマーとして、例えばポリエチレングリコールがネットワークを構成して高強度のゲルを形成した四分岐型「テトラ」ペグゲル（Macromolecules, 2008, 41(14), pp.5379-5384; Macromolecules, 2009, 42(4), pp.1344-1351等）が挙げられ、これは、SUNBRIGHTシリーズ（日油株式会社製）として市販されている。例えば、分子量1万程度の末端アミノ基修飾テトラペグと、分子量1万程度の末端活性エステル基修飾テトラペグとを混合・反応して得られるテトラペグゲルは、インスリン（分子量約6,000）及びグルコース（分子量約180）等を透過することが可能であるが、より高分子量のタンパク質は透過することができない。従って、タンパク質等の付着を防止しながら、グルコースとゲルとの接触、あるいはインスリンのゲルからの放出を抑制しない。
　上記の目的は、ゲルが露出するデバイスの薬剤放出部及び場合により薬剤放出体の表面をテトラペグにより被覆することで、達成することができる。なお、テトラペグによる被覆の工程は、デバイスの完成後、又はゲル充填部６へのゲル組成物の充填後に行うことができる。
　本発明の薬剤放出体であるカテーテル、針、マイクロニードルパッチ等は、薬剤放出部を有している。薬剤放出部は、ゲル組成物の内外における薬剤の濃度差に基づいた拡散により薬剤を放出する。そのため、薬剤放出部の形状や個数等を設定するが、このような放出が可能であれば、薬剤放出部の形状は、特に限定するものではない。例えば図３Ａ及び３Ｂに示すように、円形、楕円形、スリット状等の任意の形状の側孔の形態とすることができる。薬剤放出部の個数も限定するものではなく、例えばカテーテルの場合、直径300 μmの円形の側孔（薬剤放出部）を1 mmの間隔で10～100 個の範囲内で設けることができる。あるいはまた、薬剤放出部は、図３Ｃに示すように、カテーテル（又は針、マイクロニードルパッチの突起）の側面に螺旋状に開けられたものであってもよい。この場合、カテーテル自体の構造が弱くなることが懸念される場合には、カテーテル内に金属、ポリマー等の支持構造を設けることもできる。なお、デバイスの血液等との接触表面積の範囲は、薬剤放出部のデザインにより、デバイス全体の表面積に対して1%程度から99%程度の範囲内で可変である。
　本発明のデバイスは、好適には、患者の体内に挿入して使用することができる。あるいはまた、人工透析を必要とする場合に使用されるような形態で、ペン型、チューブ型等の形態のデバイスとして、患者の体外の適切な部位に装着することもできる。
　上記の構造とすることにより、本発明のデバイスは、例えば数日間から１週間程度の間、好ましくは患者の体内に挿入した状態で使用し、例えば個々の患者の血糖値に応じて、持続的にインスリン等の薬剤を放出することができる。限定するものではないが、例えば血中濃度が70～140 mg/dLの範囲内となるようにインスリンの放出量を調節することが好適である。また、リザーバーを設ける場合は特に、薬剤が体内側から逆流しないように、逆止弁等の逆止防止手段を設けることが好ましい。
　本発明のデバイスは、使用するゲル組成物が刺激に応答して相転移を起こすものであり、例えばフェニルボロン酸系単量体を含むゲル組成物の場合には、設定された特定のしきい値に応じて相転移を起こすものであるため、複雑なアルゴリズムを用いることなく、個々の患者の血糖値の変動に応じ、かつ患者に装着した状態で持続的にインスリン等の薬剤の放出を制御することができる。
　低血糖の状態は、患者によって異なり、送達されるべき薬剤の量も患者によって異なり得る。薬剤送達量の調節のためには、多孔質体の細孔の大きさや数（中空糸膜であれば膜面積の調節）、薬剤放出体に設ける薬剤放出部の形状や数等の他に、デバイス内に充填する薬剤濃度を調節する（例えば患者に応じた濃度とする、薬剤の放出側を高濃度にする）こともできる。また、例えばインスリン製剤には速効型、中間型、持効型等が使用されているため、これらを適宜選択することで、更に個々の患者に合わせたデバイスの提供が可能である。
　本発明を以下の実施例によって具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。
［実施例１］
　ゲル化剤（すなわち主鎖）としてN-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）及びフェニルボロン酸系単量体（AmECFPBA）、架橋剤としてN,N'-メチレンビスアクリルアミド（MBAAm）、重合開始剤として2,2'-アゾビスイソブチロニトリルを仕込みモル比91.5／7.5／1／0.1で混合し、直径1mmのキャピラリー中でラジカル重合を行うことでゲルを調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　得られたゲルを、ヒト用インスリン製剤（ヒューマリンR注、イーライリリー社製）溶液又はPBS中で室温にて膨潤させた後、0.1M塩酸水溶液中に37℃で1時間浸すことでインスリンの封入を行った。
　このゲルは、生理的条件下（pH7.4、37℃）で正常血糖値（1g/L）をしきい値として相転移を起こすことができるものであり、ゲル表面に生成するスキン層を制御モードとしたインスリンの放出制御が確認された。すなわち、正常血糖値のグルコース濃度下ではインスリンは全く放出されないのに対して、高濃度のグルコース下では速やかなインスリンの放出が認められ、グルコース濃度に依存してインスリンが放出されることが確認された（データは示さない）。尚、ゲルへの封入及びその後72時間以上の保持において、ゲル内及びゲルから放出されるインスリンの生理活性が維持されていることが確認された。
［実施例２］
　旭化成メディカル株式会社製のポリスルホンダイアライザー（APS-15SA 4537693003682）に用いられている中空糸1本をデバイスとして使用した（内径185μm、膜厚45μm）。本実施例では、デバイスに市販のヒト用シリコンカテーテル（4Fr：内径約600μm、プライムテック株式会社）を連結し、インスリンを供給するリザーバーとして機能させた。
　インスリン放出実験は、2つのポンプ、及び屈折率（RI）、UV及び蛍光強度のための内部検出器を備えた高速液体クロマトグラフィー（HPLC）システム（JASCO, Japan）を用いて実施した。
　130mg/LのFITC-標識ウシインスリン（WAKO, Japan）を含有するPBS中に、実施例１と同様にして作製したゲルを4℃で24時間浸漬することによって、ゲル中にFITC-標識インスリンを内包させた。次いで、ゲルを本発明のデバイスに充填し、デバイスを速やかに0.01M HCl水溶液中に入れて、37℃で60分間インキュベートして、ゲル表面上にスキン層を形成させた。
　インスリン及びゲルを含有する本実施例のデバイスを、内径10mm、長さ50mmのTricorn Empty High-Performance Column (GE Healthcare, USA)内に充填した。1g/Lのグルコースを含有するPBS（pH7.4、I=0.15）の恒温流（37℃）中にカラムを設置し、チャンバー中の流速を1mL/分に維持してHPLCシステムに連結した。2-3時間かけて、ゲル表面に結合したインスリンの漏出が観察されない平衡状態を得た。
　溶液の520nmの蛍光強度（励起波長：495nm）をモニタリングして、ゲルからのFITC-標識インスリンの放出量を測定した。10g/Lグルコースを含むPBS及び含まないPBSを調製し、システムの2つのポンプからプログラムに基づいて供給した。ポンプから供給される溶液は連続的に混合されるミキサー部で所定のグルコース濃度勾配パターン（0-5g/L）となるようにした。実験中のin situのグルコース濃度はRI検出器によって上記カラムに近接する下流部においてモニタリングした。
　その結果、図４に示すように、中空糸外液中のグルコース濃度が上昇するのに合わせて蛍光強度が増大し、デバイスからインスリンが放出されていることが確認された。グルコース濃度が低下すると、インスリンの放出が抑制された。
［実施例３］
　実施例２と同様のシステムを使用して、旭化成メディカル株式会社製のポリスルホンダイアライザー（APS-15SA 4537693003682）に用いられている中空糸10本の両端を閉じたものを作製し、デバイスとして使用した。本実施例では、リザーバーを使用しない構成とした。
　その結果、図５に示すように、中空糸外液中のグルコース濃度が上昇するのに合わせて蛍光強度が増大し、デバイスからインスリンが放出されていることが確認された。グルコース濃度が低下すると、インスリンの放出が抑制された。
［実施例４］
　実施例２と同様のシステムを使用して、旭化成ケミカルズ株式会社製のMICROZA（AHP-0013 D）に用いられている中空糸1本をデバイスとして使用した（ポリアクリロニトリル製、内径800μm、長さ130mm）。本実施例では、リザーバーを使用しない構成とした。
　その結果、図６に示すように、中空糸外液中のグルコース濃度が上昇するのに合わせて蛍光強度が増大し、デバイスからインスリンが放出されていることが確認された。グルコース濃度が低下すると、インスリンの放出が抑制された。
［実施例５］
　２型糖尿病モデル動物であるAKITAマウス（７週齢、日本エスエルシー株式会社）を用い、図２Ａ及び２Ｂに示す本発明のデバイスの効果を確認した。
　市販のヒト用シリコンカテーテル（4Fr：内径約600μm、プライムテック株式会社）を薬剤放出体とし、レーザー加工により薬剤放出部となる直径300μmの貫通孔（側孔）を設けた。側孔数によって効果に差異があるか否かを確認するために、側孔数12個（#1）、24個（#2）及び48個（#4）の３種のデバイスを作製した。洗浄後、シランカップリング剤処理によりメタクリロイル基を導入し、カテーテル内壁に実施例１で調製したゲルを導入した。その際に、カテーテル中心軸部分に直径300μmのアルミ線材を鋳型として留置し、ゲル化反応後にこれを取り除くことで中空構造とした。水で洗浄し、オートクレーブで滅菌処理をした後、デバイスの中空部をヒト用インスリン製剤（ヒューマリンR注）で満たして両端を閉じたものを作製した。対照群ではPBS中で膨潤させたゲルを導入し、中空部にはPBSを満たした。カテーテル部分の長さは20cmとし、マウス1匹につき1本を外科的に皮下移植した。
　３種の実施例５のデバイスを各群５匹のAKITAマウスの皮下に外科的に埋め込み、48時間後に市販のグルコースセンサー（グルテストセンサー、三和化学）を用いて血糖値を測定した。尚、対照群の側孔数は24個とした。
　その結果、対照群と比較して、インスリンを充填した実施例５のデバイスを用いたマウスでは、48時間後の血糖値がいずれも低下しており、この効果は側孔数が多い程大きいことが確認された（図７）。
　また、同じ試験群及び対照群を用い、デバイス移植の24時間後から48時間後までの24時間の飲水量を測定した。その結果、対照群と比較して、インスリンを充填した本発明のデバイスを用いたマウスでは、飲水量がいずれも減少しており、この効果も側孔数が多い程大きいことが確認された（図８）。
［実施例６］
　実施例５と同様にして作製した側孔数24個のシリコンカテーテルデバイスを作製した。本実施例では、高濃度インスリン（22.5 mg/ml）、低濃度インスリン（3.5 mg/ml）又はPBSをデバイスに充填した。
　得られたデバイスを健常マウス（９週齢、C57BL/6J）の皮下に外科的に埋め込み、グルコースセンサーを用いて経時的な血糖値の変化を観測した。
　具体的には、デバイスの移植後３日間、血糖値を観察し、ほぼ正常値が保持されることを確認した。その後、16時間の絶食により全マウスが軽度の低血糖（50-70 mg/dL）を示したが、インスリンを充填した本発明のデバイスを用いた試験群とPBSを充填したデバイスを用いた対照群の間に有意な差は見られず、デバイスの安全性が確認された。
　次いで、３mg/g体重のグルコースを腹腔内投与して急性グルコース負荷を行った。その結果、インスリンの送達デバイス群では対照群と比較して血糖値の上昇が顕著に抑制され、急激な血糖変動に対するデバイスの応答性が確認された（図９）。
［実施例７］
　ストレプトゾシン（STZ）誘導性１型糖尿病モデルマウス（９週齢、C57BL/6J）を用いて実施例６と同様の試験を行った。本実施例では、インスリン（3.6 mg/ml）又はPBSをデバイスに充填した。このマウスでは、16時間の絶食後においても血糖値が高いままであり、PBSを充填した対照群では血糖値の低下がほとんど観察されないのに対し、インスリン送達デバイス群では血糖値の顕著な低下が見られ、効果は観察した120分間の間持続した（図１０Ａ）。
　また、上記の試験中のマウスの飲水量を２日間観察した結果、図１０Ｂに示すように、対照群と比較して、インスリン送達デバイス群では飲水量が顕著に減少し、高血糖に起因する症状が抑制されていることが認められた。
　本発明のデバイスは、エレクトロニクスフリーのものであり、複雑なアルゴリズムを用いることなく、個々の患者の血糖値の変動に応じ、かつ患者に装着した状態で持続的にインスリンの放出を制御することができる。従って、マイクロコンピューター制御のインスリンポンプで必要であった装置が全く不要であり、高齢の患者や要介護者への使用、あるいは途上国等の設備の整っていない地域での使用にも適している。同時に、毎日機械的に投与するのではなく、患者の体調に合わせてインスリンの放出量を制御することができる。
　本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願はそのまま引用により本明細書に組み入れられるものとする。
１　デバイス
２　カテーテル
３　リザーバー
４　側壁
５　側孔
６　ゲル充填部
７　薬剤充填部
８　針
９　リザーバー
10　皮膚
11、21、31　カテーテル
12、22　側孔
32　開口部

Claims (11)

  1. 　生体適合性及び薬剤透過性を有する多孔質体と、多孔質体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、多孔質体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備えることを特徴とする薬剤送達用デバイス。
  2. 　多孔質体が中空糸である、請求項１記載の薬剤送達用デバイス。
  3. 　中空糸が限外濾過膜であり、限外濾過膜の分画分子量が10,000以下である、請求項２記載の薬剤送達用デバイス。
  4. 　多孔質体の外径が100～2,000μm、内径が50～1,950μm、長さが0.1～100mmの範囲である、請求項１～３のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
  5. 　生体適合性を有するとともに薬剤放出部が設けられた薬剤放出体と、薬剤放出体の内面側に充填された刺激応答性ゲル組成物と、薬剤放出体の内面側においてゲル組成物に囲まれた薬剤とを備え、薬剤放出部は、ゲル組成物の内外における薬剤の濃度差に基づいた拡散により薬剤を放出することを特徴とする薬剤送達用デバイス。
  6. 　ゲル組成物が、グルコース濃度応答性ゲル組成物である、請求項１～５のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
  7. 　グルコース濃度応答性ゲル組成物が、フェニルボロン酸系単量体を単量体として含む共重合体ゲル組成物である、請求項６記載の薬剤送達用デバイス。
  8. 　共重合体ゲル組成物がN-イソプロピルメタクリルアミド（NIPMAAm）、フェニルボロン酸系単量体（AmECFPBA）、及び架橋剤としてN,N'-メチレンビスアクリルアミド（MBAAm）を用いて重合されたものである、請求項７記載の薬剤送達用デバイス。
  9. 　薬剤がインスリンである、請求項１～８のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
  10. 　薬剤がゲル組成物中に混合されている、請求項１～９のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
  11. 　多孔質体が体内に挿入可能である、請求項１～１０のいずれか１項記載の薬剤送達用デバイス。
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