JPS61176532A - プラスミノ−ゲンアクチベ−タ−前駆体の安定化方法 - Google Patents

プラスミノ−ゲンアクチベ−タ−前駆体の安定化方法

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JPS61176532A JP60017077A JP1707785A JPS61176532A JP S61176532 A JPS61176532 A JP S61176532A JP 60017077 A JP60017077 A JP 60017077A JP 1707785 A JP1707785 A JP 1707785A JP S61176532 A JPS61176532 A JP S61176532A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔利用分野〕 本発明は、プラスミノーゲンアクチベーター前駆体（以
下、前駆体という）の安定化方法に関する。
〔従来技術〕
前駆体は生体内に存在する繊維素溶解酵素の一種であり
、その詳細は特開昭５８−１７０３５４号明細書に記載
されている。前駆体はそのままでは未活性であるが、プ
ラスミン処理することにより酵素活性を発現する、いわ
ゆるチモゲンである。この前駆体はヒト腎細胞の無血清
培地中にて生成できる。
本前駆体は、アミノ酸４１１個を有する１本の鎖状構造
を有し、分子量５３０００、フィブリンに特異的な親和
性を有し、抗ウロキナーゼ抗体とは免疫反応を起こさな
いなど従来のウロキナーゼ（以下、ＵＫという）とは全
く異なる性質を有する。
また、合成基質法では活性を測定できないが、平板法で
は可能となる。この前駆体はＵＫと異なる性質を利用し
て繊維素溶解＃素として臨床上の幅広い利用が考えられ
ている。
〔発明が解決しようとする問題点〕
一般に蛋白は、溶液中においては不安定な状態となる。
前駆体に関しても同様の可能性がある。
このため、精製工程中あるいは急速凍結融解時に前駆体
の変性、分解、力価の低下等の問題が危惧される。
前駆体用の安定化剤としては、アルブミンが知られてい
るが、アルブミンは、蛋白質であるところから、これが
最終製剤中に含まれている場合、抗原性の点で問題があ
る。
従って、本発明の目的は、抗原性の問題のない、前駆体
の安定化方法を提供することである。
〔問題点を解決するための手段〕
本発明者らは、かかる問題点を解決すべく、種々研究を
重ねた結果、ゼラチン、ポリアルキレングリコール、ポ
リオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体、マン
デル酸塩、トリエタノールアミン、アセチルグリシルリ
ジンメチルエステルの酸付加塩、グアニジン塩、チオシ
アン酸塩、ヨウ化アルカリ金属塩、セリンが前駆体に対
して安定化作用を有することを見い出し、本発明を完成
した。
即ち、本発明は、前駆体溶液に、ゼラチン、ポリアルキ
レングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レン共重合体、マンデル酸塩、トリエタノールアミン、
アセチルグリシルリジンメチルエステルの酸付加塩、グ
アニジン塩、チオシアン酸塩、ヨウ化アルカリ金属塩、
セリンより選ばれた少なくとも１種類の安定化剤を添加
することを特徴とするプラスミノーゲンアクチベーター
前駆体の安定化方法に関する。
本発明で用いられる前駆体はその由来を限定されるもの
ではなく、たとえば血漿由来、ヒト腎細胞を無血清培地
中で培養する方法にて得られたもの、遺伝子工学に基づ
（ものなどが挙げられる。
このうち、腎細胞培養法および前駆体の回収・精製法は
、特開昭５８−１７０３５４に開示されている。
また、本発明において、前駆体の純度は特に限定されな
いが、一般に濃度（活性）は低い方が本発明の安定化効
果が大である伸開がみられる。例えば、１００〜２００
０１Ｕ／ｍｌ程度の濃度が例示される〔なお、Ｉｌｌは
ＵＫの国際単位の略である。前駆体１ｍｌをプラスミン
処理した時のＵＫ活性に相当するＩＩＵ／ａ＋１は前駆
体溶液１ｍｌをプラスミン処理した時に、ＵＫＩＩＵと
同等の活性を有することを意味する。以下同様〕。
本発明にて使用されるポリアルキレングリコールにおけ
るアルキレンとしては、メチレン、エチレンなどの炭素
数１〜５のものが好ましい。また、当該アルキレングリ
コールはその分子量が４．０００〜８，０００であるこ
とが好ましい。
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン共重合体は分
子量２．０００〜２０，０００のものが好ましく、具体
的にはプルロニックＦ６８が例示される。
マンデル酸塩としては、例えばナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カルシウム
塩などのアルカリ土類金属塩があげられる。
アセチルグリシルリジンメチルエステルの酸付加塩にお
ける酸付加塩としては、酢酸塩等の有機酸塩、塩酸塩、
硫酸塩等の無機酸塩が例示される。
グアニジン塩としては、塩酸塩、硫酸塩などの酸付加塩
、特に鉱酸塩が好ましいものとして例示される。
チオシアン酸塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩な
どのアルカリ金属塩、マグネシウム塩、カリウム塩など
のアルカリ土類金属塩が例示される。
また、ヨウ化アルカリ金属塩としては、ナトリウム塩、
カリウム塩などが例示される。
本発明で用いられる安定化剤は、好ましくは前駆体１０
０〜２０００１Ｕ／＋＊ｌ当たり１．５〜２０Ｗ／Ｖ％
程度配合することによってその安定化効果を発揮する。
本発明において、前記安定化剤は、前駆体の製造時、精
製時、前駆体凍結乾燥時、その融解時、前駆体製剤の保
存時など前駆体が不活性化されうる条件下に置かれる任
意の時期に添加される。特に、製造時に添加し、これを
分離することなく、前駆体製剤中に残存させておくこと
が好ましい。
なお、本発明において、他の安定化剤を加えることも当
然可能である０例えば、無機塩（例□えば塩化ナトリウ
ム、クエン酸ナトリウム等）や有機塩（例えば、アスコ
ルビン酸、グリタミン酸等）の添加は好適である。
〔作用・効果〕
本発明にて使用される安定化剤は、前駆体に対して強力
な安定化作用を有するものである。従って、本発明の方
法によれば、溶液中でも前駆体が活性を失うこともな（
、また、凍結乾燥・融解を行っても前駆体の安定性が保
たれる。従って、本発明方法は、前駆体の製造・精製工
程中の前駆体の損失防止、あるいは前駆体製剤の保存安
定化等に優れた効果を発揮するものである 実施例１ 前駆体（２１０１Ｕ／ｍｌに相当）と各種濃度のＫＣＮ
を混合後、二分し、一方は５℃で３０分保存後、力価を
測定した。
他方は、ドライアイス・エタノール（約−３０℃）と３
７℃恒温槽中で３分づつ５回凍結融解を繰り返した後、
力価を測定した。
それぞれの力価測定結果は、第１表に示す通りである。
なお、第１表中に示した力価は、前記処理を行う前の力
価を１００とした場合に対する残存活性である。
力価測定方法は次の通りである。
検体０．１ｍｌとプラスミン溶液０．１ｍｌを加え、３
７℃で１０分間インキュベーションを行った。さらに、
ｐ−バラメチルクマリルアミド（ｐ−ＭＣＡ）溶液１ｎ
ｌｌを加え、３７℃で２０分間インキュベーションを行
った。この溶液に１８％酢酸１．５ｍｌを加え、励起波
長３７０ｎｍ、蛍光波長４６０ｎｍで蛍光強度を測定し
た。
力価測定（ｐ−ＭＣＡ法）用試薬 （１）ゼラチンバッファー トリ　（ヒドロキシメチル）アミノメタン６．０６　ｇ
　。
Ｎ　ａ　Ｃ１５，８４ｇ、ゼラチン（Ｄｉｆｃｏ社製’
）　１０．Ｏｇを蒸留水で溶かし、２Ｎ−ＨＣ！でｐＨ
８，６０に調整した後、１１とし、１２１℃、２０分オ
ートクレーブで滅菌した。
（２）　ｐ−Ｍ　ＣＡ溶液 大阪大学タンパク質奨励会製造のＧｌｔ−Ｇｌｙ−Ａｒ
ｇ−ＭＣ＾１バイアルに、ジメチルスルホキシド（ＤＭ
ＳＯ）１ｍｌを加え溶解し、（１）のバッファーで希釈
し、１００ｗｌ　ｆｉｌｌ　ｕｐした。その際、ＭＣＡ
濃度は０．１　ｍＭであり、当該溶液は用時に調製され
た。
（３）プラスミン溶液 ラボケム用プラスミン（ミドリ十字社製）１バイアル（
２５ＣＵ）を５ｍｌの（１）のバッファーで熔解し、そ
の０．１ｍｌずつを凍結保存し、用時２．４ｎ＋１の（
１）のバッファーを加えて希釈しく　０．２　ＣＯ／ｍ
ｌ）使用した。
（４１１８％酢酸 １８＋＋＋１酢酸を蒸留水で希釈し、１００ｍ１とした
。
（以下余白） 第１表 実施例２ ｐ　ｒ　ｏ　ＵＫ　（７４０ＩＵ／ａ＋１に相当）と各
種添加剤を混合した後、実施例１と同様にして安定化効
果を調べた。その結果は第２表に示す通りである。
（以下、余白） 手　続　（甫　正　書帽発） 昭和６０年５月　１０日

Claims (1)

    【特許請求の範囲】
  1. プラスミノーゲンアクチベーター前駆体溶液に、ゼラチ
    ン、ポリアルキレングリコール、ポリオキシエチレンポ
    リオキシプロピレン共重合体、マンデル酸塩、トリエタ
    ノールアミン、アセチルグリシルリジンメチルエステル
    の酸付加塩、グアニジン塩、チオシアン酸塩、ヨウ化ア
    ルカリ金属塩、セリンより選ばれる少なくとも１種類の
    安定化剤を添加することを特徴とするプラスミノーゲン
    アクチベーター前駆体の安定化方法。
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