JPS5896026A - 新規ウロキナ−ゼ誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血栓溶解剤 - Google Patents

新規ウロキナ−ゼ誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血栓溶解剤

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JPS5896026A
JPS5896026A JP56172908A JP17290881A JPS5896026A JP S5896026 A JPS5896026 A JP S5896026A JP 56172908 A JP56172908 A JP 56172908A JP 17290881 A JP17290881 A JP 17290881A JP S5896026 A JPS5896026 A JP S5896026A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な修飾ウロキナーゼ、特にウロキナーゼの
リジン残基およびＮ−末端アミノ基をポリエチレングリ
コール誘導体で修飾することにより、物理的に安定で、
かつ生体に投与した時、線溶活性持続時間の延長された
新規ウロキナーゼ誘導体、その製造法ならびにこれを含
有してなる血栓溶解剤に関する。
線溶酵素を賦活化する酵素であるウロキナーゼは、ヒト
尿よりの分離、精製、組織培養、遺伝子操作などにより
得られている。現在、日本で繁用されている線溶酵素を
賦活化する酵素はヒト尿由来のウロキナーゼであり、高
分子ウロキナーゼ（分子量５４０００）と低分子ウロキ
ナーゼ（分子量３３０００）の２種類が存在するといわ
れている。また、近年血栓溶解剤、もしくは制癌剤との
併用剤としてその臨床使用量は増大している。しかしな
がら、ウロキナーゼは酵素であるが故に、ヒト尿よりの
分離、精製過程での失活、製剤化時の凍結乾燥操作での
失活、ウィルス不活化のための加熱処理時の失活、また
臨床使用時、点滴ビン中にウロキナーゼを希釈添加し、
室温下長時間希薄溶液で放置することによる失活等の物
理的不安定さを有している。これらの物理的不安定さは
、ウロキナーゼを工業的に製造、製剤化する時、あるい
は実際に臨床上使用するときの大きな問題点の１つとな
っている。物理的不安定さを改良する１つの方法として
、ヒトアルブミンを添加する方法がとられているが、か
かる方法は、抗原性のない、グロブリン分画を含まない
純粋なアルブミンを得ることが困難であること、かかる
アルブミンは高価となること、またウロキナーゼの安定
化のために添加したアルブミンを一緒に６０℃、１０時
間加熱処理によるウィルス不活化を行うとアルブミンと
ウロキナーゼの複合生成物ができること、また凍結乾燥
時の失活はある程度防ぐことはできたとしても、実際臨
床使用時の失活を防ぐことができないなど、何ら抜本的
な解決とはなっていなかった。
更にウロキナーゼは生体に投与した際、血中阻害物質（
α２−マクログロブリン、α２−プラスミンインヒビタ
ーなど）により急速に阻害を受け、またウロキナーゼ自
身の代謝速度も非常に早く、結果としてウロキナーゼの
血中半減期は数分と非常に短い。
本発明者らはかかる欠点を改良すべく鋭意検討を重ねた
結果、物理的に安定で、かつ血中阻害物質による阻害を
うけにくく血中半減期の延長した新規ウロキナーゼ誘導
体を見いだし、本発明を完成した。
従って、本発明の目的は物理的に安定で、かつ生体内に
投与した時に線溶活性持続時間の延長されたウロキナー
ゼのリジン残基およびＮ−末端アミノ基にポリエチレン
グリコール誘導体を結合してなる新規ウロキナーゼ誘導
体を提供することにある。
他の目的は上記の新規ウロキナーゼ誘導体を製造するた
めの方法を提供することにある。
さらに他の目的は新規ウロキナーゼ誘導体を含有する血
栓溶解剤を提供することにある。
本発明の新規ウロキナーゼ誘導体は、ウロキナーゼのリ
ジン残基およびＮ−末端アミノ基に次の一般式（Ｉ） （式中、Ｒは水素原子、アルキル基またはアルカノイル
基を、ｎは０〜５００の整数を、Ａはアミノ基と結合す
ることのできる活性基残基を示す） で表される基を結合してなるものである。
ここにいうウロキナーゼは、ヒト尿由来のウロキナーゼ
だけではなく、組織培養、遺伝子操作によって得られる
ウロキナーゼも含まれ、またウロキナーゼの分子量に制
限されるものでもない。
また、一般式（Ｉ）中、Ｒで表される水素原子、アルキ
ル基またはアルカノイル基のうち低級アルキル基、特に
メチル基が好ましい。ｎは０〜５００の整数のうち、５
０〜２００が好ましい。Ａはアミノ基と結合することの
できる活性基残基のうち、環上にハロゲン原子または水
酸基を有するトリアジン環またはカルボニルメチル基、
特に環上にハロゲン原子または水酸基を有するトリアジ
ン環が特に好ましい。
本発明の新規ウロキナーゼ誘導体は、次の一般式（■） （式中、Ｘはハロゲン原子またはアジト基を示し、Ｒ、
ｎおよびＡは前記と同じ） で表されるポリエチレングリコール誘導体とウロキナー
ゼを反応させることにより製造せれる。ここに、一般式
（■）のポリエチレングリコール誘導体は、一方の末端
水酸基がアルキル化なたはアシル化されていてもよいポ
リエチレングリコールに二官能性試薬、すなわち、一方
がポリエチレングリコールの水酸基と反応し、他方がウ
ロキナーゼのリジン残基およびＮ−末端アミノ基と反応
する官能基を有する試薬を反応させることにより得られ
る。この二官能性試薬としては、塩化シアヌル、フッ化
シアヌル等のハロゲンかシアヌル、ジブロモ無水コハク
酸等のジハロゲノ無水コハク酸、更にポリエチレングリ
コールとコロロ酢酸エチルエステルを反応させ、次いで
ヒドラジンで処理し、得られたヒドラジドを亜硝酸で処
理して得られるアシルアジド、またポリエチレングリコ
ールにｐ−ニトロベンジルクロライド、ｐ−ニトロフェ
ニルグリセリルエーテル等を反応させてポリエチレング
リコールのｐ−ニトロベンジルエーテル、３−（ｐ−ニ
トロフェノキシ）−２−ヒドロキシプロピルエーテルを
得、このニトロ基を還元後、ジアゾ化して得られるジア
ゾニウム塩などがあげられる。
一般式（■）のポリエチレングリコール誘導体とウロキ
ナーゼの反応は、ウロキナーゼ活性を失活させない条件
で行われなければならない。
すなわち、バッファー等の水溶液中で、活性低下の少な
い低温で行なうのが好ましい。反応時間はＡで示される
基によって異なるが、数分ないし５時間が好ましい。バ
ッファーのｐＨはウロキナーゼが完全に失活しない範囲
であれば任意に選択できるが、好ましくは７〜９の範囲
であり、またＡで示される基の種類等によっても決定さ
れる。一般式（■）のポリエチレングリコール誘導体の
試薬量は、目的とする修飾度とのかねあいにより決定せ
れる。目的とする修飾度は、ウロキナーゼ１分子当り１
ないし全てのリジン残基およびＮ−末端アミノ基の数よ
り適宜選択される。例えば、平均分子量５０００のモノ
メチルエーテルポリエチレングリコール−４、６−ジク
ロロ−１、３，５−トリアジンの試薬濃度を０．４ｍＭ
、４．０ｍＭおよび６．０ｍＭと変化させてｐＨ＝７．
０において高分子ウロキナーゼを修飾して得られた新規
ウロキナーゼ誘導体の未修飾リジン残基およびＮ−末端
アミノ基数を、２、４、６−トリニトロベンゼンスルホ
ン酸ナトリウムを用いて定量することにより、修飾度を
検討したところ全活性アミノ基中、各々６〜７％、約４
０％、約６０％であった。また、上記の試薬濃度を０．
４ｍＭおよび４．０ｍＭの新規ウロキナーゼ誘導体の分
子量をＳＤＳ電気泳動を用いて測定したところ、各平均
分子量は約６００００および約１２００００であった。
すなわち、修飾度を高めようとすれば、高いｐＨで試薬
量を増やして反応を行い、修飾度を低めようとすれば、
低いｐＨで試薬量を減じて反応を行う。これらの修飾条
件を適宜組み合わせることにより、目的とする物理的に
安定で、線溶活性持続時間の延長された新規ウロキナー
ゼ誘導体が得られる。また、ウロキナーゼと一般式（■
）のポリエチレングリコール誘導体の反応終了後、未反
応の試薬はウロキナーゼ活性を失活させないそれ自体公
知の生化学的方法、例えばゲル濾過、透析、イオン交換
クロマトグラフィおよびアフィニティクロマトグラフィ
等の方法を単独でもしくは組み合わせることにより除去
される。なお、製造した新規ウロキナーゼ誘導体は、バ
ッファーや塩を含む状態あるいは単品として−２０℃以
下に凍結して保存するか、もしくは凍結乾燥して保存す
る。
以上の如くして得られる新規ウロキナーゼ誘導体の至適
ｐＨは、使用したポリエチレングリコールの分子量、一
般式（■）におけるＡあるいはウロキナーゼへの修飾度
の違いにより異なるが約８〜９の範囲である。例えば平
均分子量５０００のモノメチルエーテルポリエチレング
リコール−４、６−ジクロロ−１、３、５−トリアジン
の試薬濃度を４．０ｍＭ、ｐＨ＝７．０で修飾した高分
子ウロキナーゼ（以下ＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫと略す）の
アミダーゼ活性における至適ｐＨは第１図に示した如く
８．２である。
また、同様に修飾した低分子ウロキナーゼ（以下ＰＥＧ
−ＤＣＴ−ＬＵＫと略す）のアミダーゼ活性における至
適ｐＨは第２図に示した如く８．２である。
本発明で得られるポリエチレングリコール誘導体で修飾
された新規ウロキナーゼ誘導体は、非修飾ウロキナーゼ
に比較して物理的安定性が極めて増大している。例えば
ウロキナーゼを臨床的に使用する条件までリンゲル液ま
たは生理食塩水で希釈し、室温下に放置した時の残存活
性は第３図に示した如くＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫの１０５
．３ｉｕ１ｍｌ　リンゲル液または生理食塩水中では６
時間後でも各々、７３．４％、７９．４％であり、非修
飾ウロキナーゼの７６．１ｉｕ／ｍｌのリンゲル液およ
び生理食塩水中では２時間後ですでに各々３３．３％、
２６．３％となっており、ＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫの安定
性は絶大であった。更にＰＥＧ−ＤＣＴ−Ｌ−ＵＫの生
理食塩水溶液（２００ｉｕ／ｍｌ）と非修飾低分子ウロ
キナーゼの生理食塩水溶液（２００ｉｕ／ｍｌ）の凍結
・融解操作を繰り返し、凍結・融解操作に対する安定性
をみると、第４図に示した如くＰＥＧ−ＤＣＴ−Ｌ−Ｕ
Ｋは非常に優れた安定性を示した。
また、ポリエチレングリコール誘導体で修飾された新規
ウロキナーゼ誘導体は非修飾ウロキナーゼに比較して、
血中でのウロキナーゼ活性の持続時間が延長された。例
えば、第５図、第６図および第７図に示した如くＰＥＧ
−ＤＣＴ−ＵＫおよび非修飾ウロキナーゼを正常家兎に
各々８０００ｉｕ／ｋｇ静脈注射にて投与し、投与前か
ら投与後４時間まで経時的に採血し、血中プラスミンイ
ンヒビター量および血中プラスミノーゲン量を測定する
と、ＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫ投与群では非修飾ウロキナー
ゼ投与群に比較してプラスミンインヒビターおよびプラ
スミノーゲンの線溶系因子の極端な変化が見られ、持続
時間も長かった。これはＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫの血中で
の持続時間の延長を示している。
すなわち、本発明のポリエチレングリコール誘導体で修
飾された新規ウロキナーゼ誘導体は、ウロキナーゼ活性
を有しながらもウロキナーゼのもつ物理的な不安定さ、
短い血中半減期等の重大なる欠点を改善した、工業的な
分離、精製過程においても、製剤化においても、臨床使
用においても極めて優れた線溶酵素を賦活化する酵素で
ある。
本発明の新規ウロキナーゼ誘導体を医薬として使用する
場合は、動静脈血栓、冠動脈閉塞、心筋梗塞、脳内梗塞
、肺塞栓および腎炎など血栓を併う疾病に使用されるが
、投与方法としては静脈注射、点滴、経口投与があげら
れる。現在市販のウロキナーゼは、静注用として安定化
のためにヒトアルブミンを添加して製剤としているが、
本発明の新規ウロキナーゼ誘導体は、アルブミンを添加
する必要はないが、他の公知の賦形剤を添加することは
何ら差し支えない。
次に実施例をあげて本発明を詳細に説明するが、もとよ
り本発明はこれにより何ら制限されるものではない。ま
た、これら修飾方法は、ウロキナーゼ分離、精製の任意
の過程に導入できる。
実施例　１ モノメチルエーテルポリエチレングリコール−４、６−
ジクロロ−１、３、５−トリアジン：ポリエチレングリ
コールモノメチルエーテル（平均分子量５０００）２５
．０ｇ（０．００５モル）を乾燥ベンゼン２００ｍｌに
加温溶解し、冷後無水炭酸ナトリウム５．０ｇおよび塩
化シアヌル２．７５ｇ（０．０１５モル）を加え室温に
て一晩撹拌した。反応終了後、濾過し、濾液に石油エー
テル６００ｍｌを加え、沈殿物を吸引濾過にて得、少量
の石油エーテルで洗浄した。乾燥ベンゼン−石油エーテ
ルによる再沈殿を３回繰り返して精製し、モノメチルエ
ーテルポリエチレングリコール−４、６−ジクロロ−１
、３、５−トリアジンの白色粉末を定量的に得た。この
ものは、加水分解後、塩素イオンの定性反応（ＡｇＮＯ
３）を示した。同様に、平均分子量５５０、７００、２
０００および２００００のポリエチレングリコールモノ
メチルエーテルと塩化シアヌルとを反応させ、各平均分
子量のモノメチルエーテルポリエチレングリコール−４
、６−ジクロロ−１、３、５−トリアジンを定量的に得
た。
実施例　２ モノメチルエーテルポリエチレングリコールメトキシカ
ルボヒドラジド： ポリエチレングリコールモノメチルエーテル（平均分子
量５０００）１３．３ｇ（０．００２７モル）を窒素ガ
ス気流下、無水テトラヒドロフラン４００ｍｌに溶解し
た。少量のジフェニル酢酸を指示薬として加え、氷冷下
ｎ−ブチルリチウムを反応液が黄色になるまで滴下した
。
クロロ酢酸エチルエステル５ｍｌ（０．０４７モル）を
室温にて滴下し、一晩撹拌した。更に１時間加熱還流し
た。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣を含水アセト
ン２００ｍｌに溶解し、活性炭処理した。濃縮後ベンゼ
ンを加え、一度共沸により水を除去し、残渣をベンゼン
−ｎ−ヘキサンから再沈殿し、黄色粉末を得た。
得られた粉末をメタノール１５０ｍｌに溶解し、抱水ヒ
ドラジン１５ｍｌを加え、一晩加熱還流した。溶媒を減
圧留去後、水１５０ｍｌを加え過剰のヒドラジンを共沸
により除去した。残渣中に含まれる水をベンゼンとの共
沸により除去し、再びベンゼンに溶解し、無水炭酸ナト
リウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を温ベンゼンに
溶解し、活性炭処理後濃縮した。ベンゼン−ｎ−ヘキサ
ンより再沈殿を２回行ない、更に活性炭処理、シリカゲ
ル処理し、再度ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再沈殿して
モノメチルエーテルポリエチレングリコールメトキシカ
ルボヒドラジドの無色粉末を得た。同様にして、平均分
子量５５０、７００、２０００および２００００のポリ
エチレングリコールモノメチルエーテルを原料として各
々のヒドラジドが得られた。
実施例　３ モノメチルエーテルポリエチレングリコール−４、６−
ジクロロ−１、３、５−トリアジン修飾ウロキナーゼ： ウロキナーゼ（分子量５４０００、６６３００ｉｕ／ｍ
ｌ）液０．６１ｍｌに氷冷下０．１Ｍリン酸バッファー
（ｐＨ＝７．０）２．０ｍｌを加え、更に試薬濃度が４
ｍＭとなるように、平均分子量５０００のモノメチルエ
ーテルポリエチレングリコール−４、６−ジクロロ−１
、３、５−トリアジンを加え、氷冷下３時間反応させた
。反応終了後、反応液を透析チューブに移して過剰の試
薬を除去した。透析は氷冷下、０．１Ｍリン酸バッファ
ー（ｐＨ＝７．２）で３時間、更に生理食塩水にて１時
間透析し、内容物を４ｍｌにメスアップし、−８０℃に
て凍結保存した。得られたモノメチルエーテルポリエチ
レングリコール−４、６−ジクロロ−１、３、５−トリ
アジン修飾ウロキナーゼ（ＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫ）はフ
ィブリン平板法によるウロキナーゼ活性測定で４５５０
ｉｕ／ｍｌであった。従って総活性は１８２００ｉｕで
あり、原料ウロキナーゼが４０４４３ｉｕであるので５
５％の活性低下が認められた。
上記方法に従い、平均分子量５０００のモノメチルエー
テルポリエチレングリコール−４、６−ジクロロ−１、
３、５−トリアジンにかえて、各々平均分子量５５０、
７００および２０００のモノメチルエーテルポリエチレ
ングリコール−４、６−ジクロロ−１、３、５−トリア
ジンを用いれば、同様にフィブリン平板法によるウロキ
ナーゼ活性値が各々９８００ｉｕ／ｍｌ、１００００ｉ
ｕ／ｍｌ、６５００ｉｕ／ｍｌの修飾ウロキナーゼが得
られた。
実施例　４ モノメチルエーテルポリエチレングリコール−４、６−
ジクロロ−１、３、５−トリアジン修飾低分子ウロキナ
ーゼ（ＰＥＧ−ＤＣＴ−Ｌ−ＵＫ）： 低分子ウロキナーゼ（分子量３３０００、５６７８２８
ｉｕ／ｍｌ）液０．２ｍｌに氷冷下、０．１Ｍリン酸バ
ッファー（ｐＨ＝７．０）４．７ｍｌを加え、更に試薬
濃度が４ｍＭとなるように平均分子量５０００のモノメ
チルエーテルポリエチレングリコール−４、６−ジクロ
ロ−１、３、５−トリアジンを加え、氷冷下３時間反応
させた。反応終了後、反応液を透析チューブに移して過
剰の試薬を除去した。透析は、氷冷下０．１Ｍリン酸バ
ッファー（ｐＨ＝７．２）で３時間、更に生理食塩水中
にて１時間透析した。透析後、内容物を８ｍｌにメスア
ップし、−８０℃にて凍結保存した。得られたモノメチ
ルエーテルポリエチレングリコール−４、６−ジクロロ
−１、３、５−トリアジン修飾低分子ウロキナーゼ（Ｐ
ＥＧ−ＤＣＴ−Ｌ−ＵＫ）はフィブリン平板法によるウ
ロキナーゼ活性測定で１０３００ｉｕ／ｍｌであった。
従って総活性は８２４００ｉｕであり、原料ウロキナー
ゼが１１３５６６ｉｕであるので２７．４％の活性低下
が認められた。
実施例　５ モノメチルエーテルポリエチレングリコール−４、６−
ジクロロ−１、３、５−トリアジン修飾ウロキナーゼ： 実施例３と同様の方法でモノメチルエーテルポリエチレ
ングリコール−４、６−ジクロロ−１、３、５−トリア
ジンの試薬濃度を０．４ｍＭにかえることにより実施例
３とは修飾度の異なる各々平均分子量５００、７００、
２０００および５０００のモノメチルエーテルポリエチ
レングリコール−４、６−ジクロロ−１、３、５−トリ
アジン修飾ウロキナーゼを得た。そのウロキナーゼ活性
はフィブリン平板法による検定で各々８６７０、８９０
０、６７７０および８６７０ｉｕ／ｍｌを示した。
実施例　６ モノメチルエーテルポリエチレンカルボメチルアジド修
飾ウロキナーゼ： （１）実施例２で製造した平均分子量５０００のモノメ
チルエーテルポリエチレングリコールメトキシカルボヒ
ドラジド２００ｍｇに氷冷下、１Ｎ塩酸２ｍｌを加え、
更に０．００８Ｎ亜硝酸ナトリウムを１ｍｌ加え室温下
２０分間撹拌し、次いで１Ｎ水酸化ナトリウム２ｍｌを
加えて得られたモノメチルエーテルポリエチレングリコ
ールカルボメチルアジドの溶液を０℃で保存する。
（２）ウロキナーゼ（分子量３３０００、４５６００ｉ
ｕ／ｍｌ）液１ｍｌに０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ
＝８．０）３５６５ｍｌを加えた。次いで（１）で調製
したモノメチルエーテルポリエチレングリコールカルボ
メチルアジドの溶液０．４３５ｍｌを加え、室温下２時
間反応させた。反応液を透析チューブに移し、氷冷下４
時間０．１Ｍリン酸バッファー（ｐＨ＝７．２）で透析
し、内容液を８ｍｌにメスアップし、−８０℃で凍結保
存した。得られたモノメチルエーテルポリエチレングリ
コールカルボメチルアジド修飾ウロキナーゼはフィブリ
ン平板法による活性測定で７３００ｉｕ／ｍｌであった
。従って総活性は５８４００ｉｕであり、非修飾ウロキ
ナーゼに対して、２８％の活性増強が認められた。
実施例　７ 修飾ウロキナーゼのアミダーゼ活性におけるｐＨ： 実施例３にて得られたＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫまたは非修
飾ウロキナーゼを０．１％ヒトアルブミン−生理食塩水
に希釈し、各々１６７ｉｕ／ｍｌの液をつくり、この液
０．３ｍｌに各ｐＨの５０ｍＭトリス塩酸バッファー１
．０ｍｌを加え、更に合成基質Ｓ−２４４４（Ｐｒｏ−
Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｒｇ−ｐ−ニトロアニリン：Ｋａｂ
ｉ社製）を加え、３７℃で１０分間インキュベーション
し、３０％酢酸を加えて反応をとめ、吸光度（４０５ｎ
ｍ）を測定した。その結果、合成基質Ｓ−２４４４のア
ミダーゼ活性における至適ｐＨは、８．２、非修飾ウロ
キナーゼがｐＨ＝８．５であった。その結果を第１図に
示す。同様に実施例４にて得られたＰＥＧ−ＤＣＴ−Ｕ
Ｋと非修飾低分子ウロキナーゼのアミダーゼ活性におけ
る至適ｐＨを調べたところ各々ｐＨ＝８．２、ｐＨ＝８
．４であった。その結果を第２図に示す。
実施例　８ 修飾ウロキナーゼの室温安定性試験： 実施例３にて得られたＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫをリンゲル
液または生理食塩水にて希釈し、１０５．３ｉｕ／ｍｌ
溶液とする。コントロールとして非修飾ウロキナーゼを
リンゲル液または生理食塩水にて希釈し、７６．１ｉｕ
／ｍｌ溶液とする。両者の希釈液を各々３．５ｍｌずつ
取り、室温下（２７℃）６時間放置し、残存ウロキナー
ゼ活性を経時的にフィブリン平板法で測定した。本発明
の修飾ウロキナーゼは非修飾ウロキナーゼに比較して失
活の程度が小さかった。結果は第３図に示す。
実施例　９ 修飾ウロキナーゼの凍結融解操作に対する安定性： 実施例４にて得られたＰＥＧ−ＤＣＴ−Ｌ−ＵＫを生理
食塩水にて希釈し、２００ｉｕ／ｍｌ溶液とする。コン
トロールとして非修飾低分子ウロキナーゼを生理食塩水
にて希釈し、２００ｉｕ／ｍｌ溶液とする。両者の希釈
液を０．２、４および６回−８０℃に凍結、室温融解し
、残存ウロキナーゼ活性を合成基質Ｓ−２４４４（Ｋａ
ｂｉ社）を用いて測定した。本発明の修飾ウロキナーゼ
は非修飾ウロキナーゼに比較して失活の程度が非常に小
さかった。結果は第４図に示す。
実施例　１０ 体重２．６〜３．１ｋｇの雄性正常家兎（日本白色種）
８匹を２群に分け、１群にＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫ８００
０ｉｕ／ｋｇ、もう１群に非修飾ウロキナーゼ８０００
ｉｕ／ｋｇを耳静脈より投与し、投与前、投与後１時間
、２時間および４時間目に耳静脈より採血し血漿を分離
した。１８日間休薬後、前記２群を交差して同様の実験
を行い血漿を分離した。得られた血漿の一部を取り、リ
ジンセファロースを用いたアフィニティクロマトグラフ
ィーに付し、プラスミンインヒビター分画（Ｆ１分画）
とプラスミンおよびプラスミノーゲン分画（Ｆ３分画）
を得、Ｆ１分画中のプラスミンインヒビター量をＦ１分
画にプラスミンを添加し、インヒビターにより阻害を受
けない残存プラスミン量を合成基質Ｓ−２２５１（Ｋａ
ｂｉ社）を用いて測定する事により、経時的変化を測定
した。ＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫ投与群では明らかな減少と
緩徐な回復を示したが、非修飾ウロキナーゼ投与群では
プラスミンインヒビター量の減少はわずかであり、経時
的変化も明確でなかった。結果は第５図に示す。また、
Ｆ３分画中のプラスミノーゲン量をＦ３分画にウロキナ
ーゼを加えてアラスミンを発生させ、そのプラスミン発
生量を合成基質Ｓ−２２５１（Ｋａｂｉ社）で測定する
事により求めた。ＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫ投与群ではプラ
スミノーゲン量が投与２時間後で約５０％にまで減少し
、以後徐々に回復傾向にあったが非修飾ウロキナーゼ投
与群では、投与１時間後で約６５％までの減少にとどま
り投与２時間後では回復し始めた。結果は第６図に示す
。
また、血漿の一部を取りｐＨ＝５．２に酸処理して血漿
中のインヒビターを失活させ、この酸処理血漿中のプラ
スミノーゲン量を、酸処理血漿にウロキナーゼを添加し
てプラスミンを発生させ、その発生プラスミン量を合成
基質Ｓ−２２５１（Ｋａｂｉ社）を用いて測定したＰＥ
Ｇ−ＤＣＴ−ＵＫ投与群ではプラスミノーゲン量が投与
後２時間で約７０％まで減少し、以後徐々に回復傾向に
あったが、非修飾ウロキナーゼ投与群では投与後１時間
で約８４％まで減少したにとどまり以後回復した。結果
は第６図に示す。
【図面の簡単な説明】
第１図はＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫおよび非修飾ウロキナー
ゼのアミダーゼ活性における至適ｐＨを示す。 ：ＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫ ：非修飾ウロキナーゼ（分子量５４０ ００） 第２図はＰＥＧ−ＤＣＴ−Ｌ−ＵＫおよび非修飾低分子
ウロキナーゼのアミダーゼ活性における至適ｐＨを示す
。 ：ＰＥＧ−ＤＣＴ−Ｌ−ＵＫ ：非修飾低分子ウロキナーゼ（分子量 ３３０００） 第３図はＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫおよび非修飾ウロキナー
ゼの生理食塩水またはリンゲル液中での室温安定性を示
す。 ：ＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫ（生理食塩水 中） ：ＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫ（リンゲル液 中） ：非修飾ウロキナーゼ（分子量５４０ ００；生理食塩水中） ：非修飾ウロキナーゼ（分子量５４０ ００；リンゲル液中） 第４図はＰＥＧ−ＤＣＴ−Ｌ−ＵＫおよび非修飾低分子
ウロキナーゼの凍結乾燥操作に対する安定性を示す。 ：ＰＥＧ−ＤＣＴ−Ｌ−ＵＫ ：非修飾ウロキナーゼ（分子量 ３３０００） 第５図はＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫ投与群および非修飾ウロ
キナーゼ投与群正常家兎血漿Ｆ１分画中のプラスミンイ
ンヒビター量の経時的変動を示す。 ：ＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫ投与群 ：非修飾ウロキナーゼ（分子量５４０ ００）投与群 第６図はＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫおよび 非修飾ウロキナーゼ投与群正常家兎血漿Ｆ３分画中のプ
ラスミノーゲン量の経時的変動を示す。 ：ＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫ投与群 ：非修飾ウロキナーゼ（分子量５４０ ００）投与群 第７図はＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫ投与群および非修飾ウロ
キナーゼ投与群正常家兎血漿中のプラスミノーゲン量の
経時的変動を示す。 ：ＰＥＧ−ＤＣＴ−ＵＫ投与群 ：非修飾ウロキナーゼ（分子量５４０ ００）投与群 以上

Claims (11)

    【特許請求の範囲】
  1. （１）ウロキナーゼのリジン残基およびＮ−末端アミノ
    基に一般式 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基またはアルカノイル
    基を、ｎは０〜５００の整数を、Ａはアミノ基と結合す
    ることのできる活性基残基を示す） で表される基に結合してなる新規ウロキナーゼ誘導体。
  2. （２）Ａが環上にハロゲン原子または水酸基を有するト
    リアジン環、あるいはカルボニルメチル基である特許請
    求の範囲第１項記載の新規ウロキナーゼ誘導体。
  3. （３）Ａが環上にハロゲン原子または水酸基を有するト
    リアジン環である特許請求の範囲第１項または第２項記
    載の新規ウロキナーゼ誘導体。
  4. （４）Ｒがメチル基である特許請求の範囲第１項〜第３
    項のいずれかの項記載の新規ウロキナーゼ誘導体。
  5. （５）ｎが５０〜２００である特許請求の範囲第１項〜
    第４項のいずれかの項記載の新規ウロキナーゼ。
  6. （６）一般式 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基またはアルカノイル
    基を、ｎは０〜５００の整数を、Ａはアミノ基と結合す
    ることのできる活性基残基を、Ｘはハロゲン原子または
    アジト基を示す） で表されるポリエチレングリコール誘導体とウロキナー
    ゼを反応させることを特徴とする、ウロキナーゼのリジ
    ン残基およびＮ−末端アミノ基に一般式 （式中、Ｒ、Ａおよびｎは前記と同じ）で表される基が
    結合してなる新規ウロキナーゼ誘導体の製造法。
  7. （７）Ａが環上にハロゲン原子または水酸基を有するト
    リアジン環、あるいはカルボニルメチル基である特許請
    求の範囲第６項記載の新規ウロキナーゼ誘導体の製造法
    。
  8. （８）Ａが環上にハロゲン原子または水酸基を有するト
    リアジン環である特許請求の範囲第６項または第７項記
    載の新規ウロキナーゼ誘導体の製造法。
  9. （９）Ｒがメチル基である特許請求の範囲第６項〜第８
    項のいずれかの項記載の新規ウロキナーゼ誘導体の製造
    法。
  10. （１０）ｎが５０〜２００である特許請求の範囲第６項
    〜第９項のいずれかの項記載の新規ウロキナーゼ誘導体
    の製造法。
  11. （１１）ウロキナーゼのリジン残基およびＮ−末端アミ
    ノ基の一般式 （式中、Ｒは水素原子、アルキル基またはアルカノイル
    基を、ｎは０〜５００の整数を、Ａはアミノ基と結合す
    ることのできる活性基残基を示す） で表される基が結合してなる新規ウロキナーゼ誘導体を
    含有することを特徴とする血栓溶解剤。
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