JPS5959629A - 効力持続性組成物 - Google Patents
効力持続性組成物Info
- Publication number
- JPS5959629A JPS5959629A JP57169160A JP16916082A JPS5959629A JP S5959629 A JPS5959629 A JP S5959629A JP 57169160 A JP57169160 A JP 57169160A JP 16916082 A JP16916082 A JP 16916082A JP S5959629 A JPS5959629 A JP S5959629A
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- JP
- Japan
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- human
- copolymer
- sustained release
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
一般的に、種々のホルモン、酵素等、ポリペブタイドを
含有する生理活性物質は、生体内に投与された時、生体
内で種々のプロテアーゼにより゛、短時間に分解をうけ
たり、種々のインヒビターによりすぐ阻害をうけて作用
が短時間しか発即されない。
含有する生理活性物質は、生体内に投与された時、生体
内で種々のプロテアーゼにより゛、短時間に分解をうけ
たり、種々のインヒビターによりすぐ阻害をうけて作用
が短時間しか発即されない。
そのために、医薬品として考慮した場合、目的とする効
果が得られ難いものが多かった。、そこで、本発明者ら
は、生体内で生理活性を持続させる事により、作用をよ
り確実にし、また、投与量を減少させる事が可能なもの
を種々研究した結果、ポリオキシエチレン−ポリオキシ
プロピレン共重合体（以下、単に共重合体と記す）を生
理活性物質に結合させると上記目的が達成されることを
見い出した。
果が得られ難いものが多かった。、そこで、本発明者ら
は、生体内で生理活性を持続させる事により、作用をよ
り確実にし、また、投与量を減少させる事が可能なもの
を種々研究した結果、ポリオキシエチレン−ポリオキシ
プロピレン共重合体（以下、単に共重合体と記す）を生
理活性物質に結合させると上記目的が達成されることを
見い出した。
本発明は、ヒト由来の生理活性を有するポリペブタイド
もしくは糖たん白質にポリオキシエチレン−ポリオキシ
プロピレン共重合体を結合させたことを特徴とする効力
持続性組成物である。
もしくは糖たん白質にポリオキシエチレン−ポリオキシ
プロピレン共重合体を結合させたことを特徴とする効力
持続性組成物である。
別の見地からすれば、本発明は、上記のポリペブタイド
もしくは糖たん白質に上記の共重合体を結合させること
によりその効ｊＪを持続させる方法ということもできる
。
もしくは糖たん白質に上記の共重合体を結合させること
によりその効ｊＪを持続させる方法ということもできる
。
ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン共重合体は
市場で入手可能であり、平均分子凡が１．００４）ない
し］、 ４．０ （１０即ちポリオキシエチレンとポリ
オキシプロピレン比が４：１６，１９（５：６７あるい
は２５６：５４の間の比率の約；３３種類が主に用いら
れている。しかしながら、上記共重合体の分子量が１’
０．０００を超える共重合体を用いて作成した生理活性
物質との結Ｒ物は、共重合体により活性基が包みこまれ
ることにより、活性の発現が低下し、また、生体内に極
めて長時間、存在することによって起る副作用で好まし
くない。
市場で入手可能であり、平均分子凡が１．００４）ない
し］、 ４．０ （１０即ちポリオキシエチレンとポリ
オキシプロピレン比が４：１６，１９（５：６７あるい
は２５６：５４の間の比率の約；３３種類が主に用いら
れている。しかしながら、上記共重合体の分子量が１’
０．０００を超える共重合体を用いて作成した生理活性
物質との結Ｒ物は、共重合体により活性基が包みこまれ
ることにより、活性の発現が低下し、また、生体内に極
めて長時間、存在することによって起る副作用で好まし
くない。
それで、本発明においては、好まし７くは、分子母約１
．０００から約１０．０ （１０の共重体が用いられる
。共重合体は両末端に水酸基を有するが、その一方の水
酸基の水素はアルキル基もしくはアノル基で置換されて
いてもよい。アルキル基の好ましい例はメチル基、エチ
ル基であり、アシル基の例はアセチル基、プロピオニル
基である。これらの基の置換は公知の方法によって行い
うる１゜本発明においては、ヒト由来の、すなわち、ヒ
トの尿、胎盤、血液成分より抽出され、または血液成分
より誘導され、あるいはヒト細胞のｊ、ｌＥ＆培養によ
り製造されたポリペブタイドもしくは糖たん白質を用い
る。その例としては、絨す性性腺刺激ポルモン（ＨＣＧ
）、閉経婦人尿性腺刺激ホルモン（＋−Ｔ Ｍ Ｇ
）、成長ホルモン（ＩＩＧＩＩ）、上皮細胞増殖因子（
ＥＧＦ）、神経わ１１胞増殖因子（ＮＧＦ）、コロニー
形成刺３ｊ！ｙ、因子（ＣＳ Ｆ ）、ウロキナーゼ（
ＵＫ）、プラスミノーゲン（Ｐ Ｌ Ｏ）、カリクレイ
ン、エリスロポイエチン、チモジン、インターフェロン
ｕ１インターフェロンβ、インターフェロンγ、インタ
ーロイキン１、インターロイキン２、インターロイキン
３、尿！・リプシンインヒビター、尿チオールプロテア
ーゼインヒビター、胎盤アリルスルファターゼ、尿リゾ
デーム、尿アスパラキナーゼ、などが挙げられる。
．０００から約１０．０ （１０の共重体が用いられる
。共重合体は両末端に水酸基を有するが、その一方の水
酸基の水素はアルキル基もしくはアノル基で置換されて
いてもよい。アルキル基の好ましい例はメチル基、エチ
ル基であり、アシル基の例はアセチル基、プロピオニル
基である。これらの基の置換は公知の方法によって行い
うる１゜本発明においては、ヒト由来の、すなわち、ヒ
トの尿、胎盤、血液成分より抽出され、または血液成分
より誘導され、あるいはヒト細胞のｊ、ｌＥ＆培養によ
り製造されたポリペブタイドもしくは糖たん白質を用い
る。その例としては、絨す性性腺刺激ポルモン（ＨＣＧ
）、閉経婦人尿性腺刺激ホルモン（＋−Ｔ Ｍ Ｇ
）、成長ホルモン（ＩＩＧＩＩ）、上皮細胞増殖因子（
ＥＧＦ）、神経わ１１胞増殖因子（ＮＧＦ）、コロニー
形成刺３ｊ！ｙ、因子（ＣＳ Ｆ ）、ウロキナーゼ（
ＵＫ）、プラスミノーゲン（Ｐ Ｌ Ｏ）、カリクレイ
ン、エリスロポイエチン、チモジン、インターフェロン
ｕ１インターフェロンβ、インターフェロンγ、インタ
ーロイキン１、インターロイキン２、インターロイキン
３、尿！・リプシンインヒビター、尿チオールプロテア
ーゼインヒビター、胎盤アリルスルファターゼ、尿リゾ
デーム、尿アスパラキナーゼ、などが挙げられる。
本発明においては、前記の共重合体か生理活性ポリペブ
タイドもしくは糖たん白質とｒ吉日される。
タイドもしくは糖たん白質とｒ吉日される。
結合は共重合体の末端水酸基と活性物質のアミン基との
間に架橋する結合剤を用いて行われる。、結合剤として
は、水酸基およびアミノ基と反応しうる官能基をそれぞ
れ少くとも１個有するもの、たとえば、２．４．６−ト
リクロロ−Ｓ−トリアジン、ジブロモコハク酸無水物、
無水マレイン酸などが挙げられる。
間に架橋する結合剤を用いて行われる。、結合剤として
は、水酸基およびアミノ基と反応しうる官能基をそれぞ
れ少くとも１個有するもの、たとえば、２．４．６−ト
リクロロ−Ｓ−トリアジン、ジブロモコハク酸無水物、
無水マレイン酸などが挙げられる。
たとえば、共重合体をアルカリの存在下に２゜４．６−
トリクロロ−Ｓ−トリアジンと反応させ、得られた反応
活性の共重合体を上記の活性物質と反応させると活性物
質のＮ末端第１級アミン：ｌ！ｌ’：またはポリペブタ
イド中のリジン残ノ１（のと−アミツノ、！、に、１個
所もしくはそれ以」二共重合体が結合する。
トリクロロ−Ｓ−トリアジンと反応させ、得られた反応
活性の共重合体を上記の活性物質と反応させると活性物
質のＮ末端第１級アミン：ｌ！ｌ’：またはポリペブタ
イド中のリジン残ノ１（のと−アミツノ、！、に、１個
所もしくはそれ以」二共重合体が結合する。
上記の結合反応は、共重合体の末端水酸基、活性物質の
アミン基および使用する結合剤の反応性に基づいて、公
知の方法によって行うことができる。
アミン基および使用する結合剤の反応性に基づいて、公
知の方法によって行うことができる。
本発明の組成物は、生体内において活性物質の効）月寺
続時間を著るしく、１０〜２０倍以１−も延長させる効
眼がある、。
続時間を著るしく、１０〜２０倍以１−も延長させる効
眼がある、。
また、共重合体と生理活性物質との結合物は生体内にお
いてプロテアーゼの作用をうけにくく、しかも種々の血
中インヒビターの作用をうりなくなるので、持続性及び
活性発現において著［７い効果がある。
いてプロテアーゼの作用をうけにくく、しかも種々の血
中インヒビターの作用をうりなくなるので、持続性及び
活性発現において著［７い効果がある。
本発明の組成物は生理活性物質の種類により経に１的に
または非経口的に投与される。、非経１−１的投与は場
合により、静脈内、筋肉内、皮下注射の形で行われる。
または非経口的に投与される。、非経１−１的投与は場
合により、静脈内、筋肉内、皮下注射の形で行われる。
投与量は生理活性物質の既知の投与量に比例するが、本
発明の組成物においては活性物質の活性単位が若干低下
する傾向があるので、１回投与量はその分たけ増加して
投与するのが望ましい。ただし、前記のように持続効果
が著るしいので、活性物質自体としては、たとえば、毎
日投与すべきものを数日もしくはそれ以」二の間隔を置
いて投与することができる７、 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
発明の組成物においては活性物質の活性単位が若干低下
する傾向があるので、１回投与量はその分たけ増加して
投与するのが望ましい。ただし、前記のように持続効果
が著るしいので、活性物質自体としては、たとえば、毎
日投与すべきものを数日もしくはそれ以」二の間隔を置
いて投与することができる７、 以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。
実施例］
２．４．６−’）ジクロロ−Ｓ−トリアジン（シアヌリ
ツククロライド） ５．５ Ｙ （：３０ｍ ％ ｍｏ
ｌｅ）を無水炭酸ナトリウＡ ］ ０９を含む無水ベン
ゼン４００ ｍｅに加え、さらにメトキシ−ポリオキシ
エチレン−ポリオキシプロピレングリコール（平均分子
１ｇ５，０（１０，旭電化工業（株）製プルロニックＦ
−３８のモノメチル化物、Ｅ、 ０．： Ｐ、 Ｏ，
：Ｅ、０．＝４６： １（ｉ＝４６）５０ｙ（１０ｍ。
ツククロライド） ５．５ Ｙ （：３０ｍ ％ ｍｏ
ｌｅ）を無水炭酸ナトリウＡ ］ ０９を含む無水ベン
ゼン４００ ｍｅに加え、さらにメトキシ−ポリオキシ
エチレン−ポリオキシプロピレングリコール（平均分子
１ｇ５，０（１０，旭電化工業（株）製プルロニックＦ
−３８のモノメチル化物、Ｅ、 ０．： Ｐ、 Ｏ，
：Ｅ、０．＝４６： １（ｉ＝４６）５０ｙ（１０ｍ。
ｍｏｌｅ ）を加えて、室温で一夜＋ｆｔ １′ｌ゛
した、。
した、。
次Ｅこθゴ過により不溶物を除いたθ−’ ｆ１３２に
、５倍足の石油エーテルを加えて、生成した共重合体の
活１’ＪＩＥ物を沈澱させ、そのものを採取した３、さ
らにベンゼン、石油エーテルを用いて再ｍ ｉＷ、再沈
澱を２度くりかえして目的とする活性化共重合体５１．
５２を冑だ。
、５倍足の石油エーテルを加えて、生成した共重合体の
活１’ＪＩＥ物を沈澱させ、そのものを採取した３、さ
らにベンゼン、石油エーテルを用いて再ｍ ｉＷ、再沈
澱を２度くりかえして目的とする活性化共重合体５１．
５２を冑だ。
次に精製ウロキナーゼ３００万単位を４゛Ｃの０゜１、
Ｍ−−リン酸緩衝液１）Ｈ７，０、：３’ Ｏｍｅに溶
解し、」二記活性化共重合体６００ ｍｇ−を加えて、
４゛Ｃて二３時間攪拌しながら反応させる。
Ｍ−−リン酸緩衝液１）Ｈ７，０、：３’ Ｏｍｅに溶
解し、」二記活性化共重合体６００ ｍｇ−を加えて、
４゛Ｃて二３時間攪拌しながら反応させる。
次にｐＨを５．０以ドとし反応を停止さぜたのち、０、
］ Ｍ−リン酸緩衝液ｐＨ５，０で平衡化したセファ
テックスｃ−１（１（３を用いてゲルー過を行ない、未
反応の活性化共重合体を除＜３゜ 得られた修ｆｌＱｉウロキナーセの平均分子量は１５ｔ
１ （）Ｄ Ｏであり活性は、フィブリン−プレート法
で４０％、蛍光合成基質法で７０％残存していた。
］ Ｍ−リン酸緩衝液ｐＨ５，０で平衡化したセファ
テックスｃ−１（１（３を用いてゲルー過を行ない、未
反応の活性化共重合体を除＜３゜ 得られた修ｆｌＱｉウロキナーセの平均分子量は１５ｔ
１ （）Ｄ Ｏであり活性は、フィブリン−プレート法
で４０％、蛍光合成基質法で７０％残存していた。
又家兎を用いて未修飾ウロキナーゼ及び修飾ウロキナー
ゼの血中半減期を測定した結果、それぞれ５分及び】２
０分となり、゛１４減期において２４倍の差が生じた。
ゼの血中半減期を測定した結果、それぞれ５分及び】２
０分となり、゛１４減期において２４倍の差が生じた。
測定は次のように行った。
すなわち体重約２． （ｌ Ｋ！？の家兎に１Ｋｇ当り
ｓｏ、（＋００単位の未修飾ウロキナーゼ及び修６ｊｊ
ウロキナーゼを経時的に採血する月と反対側の耳静脈よ
り投与し、た。
ｓｏ、（＋００単位の未修飾ウロキナーゼ及び修６ｊｊ
ウロキナーゼを経時的に採血する月と反対側の耳静脈よ
り投与し、た。
採血は、耳介動脈に留置した留置端にシリンジを接続し
て行なった。また、ウロキナーゼ投与１０−：３０分前
にヘパリンナトリウム１０ （１（］単位／１りｑの割
合で静脈内投与した３、 試料投与前、投与直後、投与後２分、５分、１０分、２
０分、３０分、７ＩＯ分、６０分、１２（１分及び２４
０分に２ ｍｅ採血し、その血液を直ちに遠心分ｔｌｌ
Ｕ（３０００ｒｐｍ、５分）し、血漿を採取し、力ｆ＋
Ｔｒｉ測定を行なって前記結果を得た。
て行なった。また、ウロキナーゼ投与１０−：３０分前
にヘパリンナトリウム１０ （１（］単位／１りｑの割
合で静脈内投与した３、 試料投与前、投与直後、投与後２分、５分、１０分、２
０分、３０分、７ＩＯ分、６０分、１２（１分及び２４
０分に２ ｍｅ採血し、その血液を直ちに遠心分ｔｌｌ
Ｕ（３０００ｒｐｍ、５分）し、血漿を採取し、力ｆ＋
Ｔｒｉ測定を行なって前記結果を得た。
本例におけるウロキナーゼ力ｊ曲測定法に関するフィブ
リンプレート法はＰ、 Ｌ、 Ｗａｊ？ｔｏｎ、 （
１？ｉｎ。
リンプレート法はＰ、 Ｌ、 Ｗａｊ？ｔｏｎ、 （
１？ｉｎ。
Ｃ１１ｃｍ、Ａｃｔａ１３ ｉ５！ ６８０〜６８４
（］ ９６６）により行なった。
（］ ９６６）により行なった。
また、蛍光合成基質法１”、ＭｏｒｉＬａ ｅｔ
ａｅ、＋Ｊ、Ｂｉｏｃｂｅｍ 、８２ １４９５（１９
７７）により行なった。
ａｅ、＋Ｊ、Ｂｉｏｃｂｅｍ 、８２ １４９５（１９
７７）により行なった。
実施例２
はぼ純品にまで精製したヒト尿カリクレイン１００．０
（１０単位を４°Ｃの０１Ｍ−リン酸緩衝液ｐＨ７，０
，５０ｍｅニ溶解し、エトオキシーポＩＪ オキシエチ
レン−ポリオキシプロピレングリコール（平均分子量３
４００、Ｅ、Ｏ，： Ｐ、０．： Ｅ。
（１０単位を４°Ｃの０１Ｍ−リン酸緩衝液ｐＨ７，０
，５０ｍｅニ溶解し、エトオキシーポＩＪ オキシエチ
レン−ポリオキシプロピレングリコール（平均分子量３
４００、Ｅ、Ｏ，： Ｐ、０．： Ｅ。
０、＝１９：：３０：１９旭電化工業（株）製プルロニ
ックＩ） −６５，）を例１と同（美にして活性化した
共重合体０．７２を加えて４°Ｃて３時間攪拌しながら
反応させる。
ックＩ） −６５，）を例１と同（美にして活性化した
共重合体０．７２を加えて４°Ｃて３時間攪拌しながら
反応させる。
次にｐＨを５．０以下と腰反応を停止させたのち、０．
１Ｍ−リン酸緩衝液ｐＨ５，０を外液として、４°Ｃで
一夜透析を１１なって未反応の活性化共重合体を除いた
。
１Ｍ−リン酸緩衝液ｐＨ５，０を外液として、４°Ｃで
一夜透析を１１なって未反応の活性化共重合体を除いた
。
得られた修飾カリクレインの平均分子量は１００、Ｑ
ＯＯてあり、活性は犬を用いる血圧降下法で５０％、Ｐ
ｒ ｏ−Ｐ］＋ ｅ−Ａｒ ｇ−ＭＣＡを用いる蛍光
ａ成基質法で８０％残ひしていた。
ＯＯてあり、活性は犬を用いる血圧降下法で５０％、Ｐ
ｒ ｏ−Ｐ］＋ ｅ−Ａｒ ｇ−ＭＣＡを用いる蛍光
ａ成基質法で８０％残ひしていた。
また、家兎を用いて、実施例１と同様の方法により採血
腰未修飾カリクレイン及び修飾ノＪリクレインの血中半
減期を測定した結果、それぞれ７分及び１１０分となり
、半減期において１５倍の差が生じた。
腰未修飾カリクレイン及び修飾ノＪリクレインの血中半
減期を測定した結果、それぞれ７分及び１１０分となり
、半減期において１５倍の差が生じた。
本例におけるカリクレイン力価測定法に関する犬を用い
る血圧降下法は、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、５８゜２ＯＬ
（１９６５）により行なった。
る血圧降下法は、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、５８゜２ＯＬ
（１９６５）により行なった。
また、蛍光合成基質法は、Ｊ、Ｂｉｏｃｈｅｍ、８２゜
１４９５（１９７７）により行なった。
１４９５（１９７７）により行なった。
実施例３
ヒト白血球インターフェロン１億単位（比活性２×１０
単位／ワ・−蛋白質）を４ ’Ｃの０１Ｍ−リン酸緩
衝液１）Ｈ７，０、２２ｍｅ ニ溶解し実施例１で用い
た活性化重合体２２０＋ｎｇを加えて４”Ｃ，３時間攪
拌しながら反応させる、つぎにｌ） Ｈを５．（）以下
とし反応を停止させた後、０．１ Ｍ 、、−ＩＪン酸
緩衝液ｐＨ５，０を外液として、４°Ｃで一夜透析を行
なって未反応の活性化重合体を除いた、得られた修飾イ
ンターフェロンｒｖの活性は修飾前の活性に比して４０
％残存していた、活性測定に用いた３、１１１胞はＦ
Ｌ−細胞（ヒト羊膜細胞（Ｉ”ｏｇｈ ＆ Ｌｕｎｄ
Ｓｔｒａｉｎ））であり、チャレンジウィルスとしては
ＶＳＶ（Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ Ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ
Ｖｉｒｕｓ’）を用い、マイクロプレート法による
Ｃ Ｐ Ｅ（細胞病源効果）をフェノールレッドのｄｙ
ｅ−ｕ Ｉ） ｔ ａ ｋ ｅ法（Ｎ 、 Ｂ 、 Ｆ
ｉｎｔｅｒ ：、１． Ｇｃｎｅｒ；＋ ＩＶｉｒｏｌ
ｏｇｙ 互、 ４１９ （１，９６り ） ）で判定
した、また家兎を用いて実施例１と同様の方法により採
血し、未修飾インターフェロンα及び修ｆ！ｉｌｉイン
ターフェロンσの血中半減期を測定した結果それぞれ５
分及び８０分となり、半減期において１６倍の差が生じ
た。
単位／ワ・−蛋白質）を４ ’Ｃの０１Ｍ−リン酸緩
衝液１）Ｈ７，０、２２ｍｅ ニ溶解し実施例１で用い
た活性化重合体２２０＋ｎｇを加えて４”Ｃ，３時間攪
拌しながら反応させる、つぎにｌ） Ｈを５．（）以下
とし反応を停止させた後、０．１ Ｍ 、、−ＩＪン酸
緩衝液ｐＨ５，０を外液として、４°Ｃで一夜透析を行
なって未反応の活性化重合体を除いた、得られた修飾イ
ンターフェロンｒｖの活性は修飾前の活性に比して４０
％残存していた、活性測定に用いた３、１１１胞はＦ
Ｌ−細胞（ヒト羊膜細胞（Ｉ”ｏｇｈ ＆ Ｌｕｎｄ
Ｓｔｒａｉｎ））であり、チャレンジウィルスとしては
ＶＳＶ（Ｖｅｓｉｃｕｌａｒ Ｓｔｏｍａｔｉｔｉｓ
Ｖｉｒｕｓ’）を用い、マイクロプレート法による
Ｃ Ｐ Ｅ（細胞病源効果）をフェノールレッドのｄｙ
ｅ−ｕ Ｉ） ｔ ａ ｋ ｅ法（Ｎ 、 Ｂ 、 Ｆ
ｉｎｔｅｒ ：、１． Ｇｃｎｅｒ；＋ ＩＶｉｒｏｌ
ｏｇｙ 互、 ４１９ （１，９６り ） ）で判定
した、また家兎を用いて実施例１と同様の方法により採
血し、未修飾インターフェロンα及び修ｆ！ｉｌｉイン
ターフェロンσの血中半減期を測定した結果それぞれ５
分及び８０分となり、半減期において１６倍の差が生じ
た。
Claims (1)
- ヒト由来の生理活性を有するポリペブタイドもしくは糖
たん白質にポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレン
共重合体を結合さぜたことを特徴とする効力持続性組成
物。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57169160A JPS5959629A (ja) | 1982-09-27 | 1982-09-27 | 効力持続性組成物 |
| DE8383303636T DE3380726D1 (en) | 1982-06-24 | 1983-06-23 | Long-acting composition |
| EP83303636A EP0098110B1 (en) | 1982-06-24 | 1983-06-23 | Long-acting composition |
| US06/507,154 US4609546A (en) | 1982-06-24 | 1983-06-23 | Long-acting composition |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP57169160A JPS5959629A (ja) | 1982-09-27 | 1982-09-27 | 効力持続性組成物 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5959629A true JPS5959629A (ja) | 1984-04-05 |
| JPH0463053B2 JPH0463053B2 (ja) | 1992-10-08 |
Family
ID=15881383
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP57169160A Granted JPS5959629A (ja) | 1982-06-24 | 1982-09-27 | 効力持続性組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5959629A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59172425A (ja) * | 1983-03-18 | 1984-09-29 | Nippon Chemiphar Co Ltd | 新規な血液凝固因子誘導体およびその製造法ならびにそれを含有する血液凝固促進剤 |
| JPS60178823A (ja) * | 1983-12-27 | 1985-09-12 | マイルス・ラボラトリ−ス・インコ−ポレ−テツド | アルファ―１―プロティナーゼ阻害剤と水溶性ポリマーとの共有結合した複合体の製造方法 |
| EP0183503A2 (en) * | 1984-11-30 | 1986-06-04 | Beecham Group Plc | Conjugates of pharmaceutically useful proteins |
| JPS61176532A (ja) * | 1985-01-30 | 1986-08-08 | Green Cross Corp:The | プラスミノ−ゲンアクチベ−タ−前駆体の安定化方法 |
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| JPH0463053B2 (ja) | 1992-10-08 |
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