JPS6289630A - ヘモグロビン―ポリオキシアルキレン結合体 - Google Patents
ヘモグロビン―ポリオキシアルキレン結合体Info
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- JPS6289630A JPS6289630A JP61142302A JP14230286A JPS6289630A JP S6289630 A JPS6289630 A JP S6289630A JP 61142302 A JP61142302 A JP 61142302A JP 14230286 A JP14230286 A JP 14230286A JP S6289630 A JPS6289630 A JP S6289630A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/795—Porphyrin- or corrin-ring-containing peptides
- C07K14/805—Haemoglobins; Myoglobins
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
して使用する新規なヘモグロビj−ポリオキシアルキレ
ン結合体及びその凍結乾燥剤に関する。
ン結合体及びその凍結乾燥剤に関する。
従来の技術
代用血液に使用する酸素運搬物質としてヘモグロビン−
ブリオキシアルキレン結合体が血流内寿命を大幅に延ば
すことができる点で優れていることは既に明らかにされ
ている(特開昭56−12308号,57−20662
2号明細書参照。)。
ブリオキシアルキレン結合体が血流内寿命を大幅に延ば
すことができる点で優れていることは既に明らかにされ
ている(特開昭56−12308号,57−20662
2号明細書参照。)。
ヘモグロビンが生体成分であるところから、ポリオキシ
アルキレンを結合させることによりヘモグロビンが変性
したり酸素親和性を減少させたりする問題があった。さ
らに、得られたヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結
合体の保存性特にポリオキシアルキレン−ヘモグロビン
間の結合の安定性にも問題があった。
アルキレンを結合させることによりヘモグロビンが変性
したり酸素親和性を減少させたりする問題があった。さ
らに、得られたヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結
合体の保存性特にポリオキシアルキレン−ヘモグロビン
間の結合の安定性にも問題があった。
問題点を解決するための手段
本発明者はこのような問題点を解決するべく種種検討の
結果、末端にエーテル結合を介してカルボキシル基を有
するポリオキシアルキレンを用いてこれにヘモグロビン
をアミド結合させて得られた結合体は前記問題点を解決
したものであることを見出して本発明を完成するに至っ
た。
結果、末端にエーテル結合を介してカルボキシル基を有
するポリオキシアルキレンを用いてこれにヘモグロビン
をアミド結合させて得られた結合体は前記問題点を解決
したものであることを見出して本発明を完成するに至っ
た。
すなわち、本発明は、ポリオキシアルキレン末端とヘモ
グロビンのアミノ基との結合部分が下記の構造式よりな
るヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体に関する
ものである。
グロビンのアミノ基との結合部分が下記の構造式よりな
るヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体に関する
ものである。
−CH2−0− (CH2)。一〇〇NH−Hb(式中
、Hbはヘモグロビンを表わし、n = 1〜7である
。) 本発明で用いられるポリオキシアルキレンは、例えばポ
リオキシエチレン〔エチレンオキサイドの重合体でポリ
エチレングリコールともいう。〕、ポポリオキシエチレ
ンるいはエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドと
の共重合体等水溶性の高い重合物であり、その分子量は
300〜2 0,0 0 0、製造される結合体の粘度
等の観点から好ましくは750〜io,ooo,特に好
ましくは1000〜6000、の範囲内にあるものであ
る。
、Hbはヘモグロビンを表わし、n = 1〜7である
。) 本発明で用いられるポリオキシアルキレンは、例えばポ
リオキシエチレン〔エチレンオキサイドの重合体でポリ
エチレングリコールともいう。〕、ポポリオキシエチレ
ンるいはエチレンオキサイドとプロピレンオキサイドと
の共重合体等水溶性の高い重合物であり、その分子量は
300〜2 0,0 0 0、製造される結合体の粘度
等の観点から好ましくは750〜io,ooo,特に好
ましくは1000〜6000、の範囲内にあるものであ
る。
ポリオキシアルキレンの末端とカルブキシル基部分との
間の結合にはエステル結合、アミド結合、エーテル結合
等が考えられる。これらの結合のうちで特にエーテル結
合が有効であることを見出してなされたのが本発明であ
る。従って、本発明のヘモグロビン−ポリオキシアルキ
レン結合体の合成に使用されるポリオキシアルキレンは
ヘモグロビンを結合させる末端が一〇一(CH2) n
−COOT(に変換されているものである。nは1〜1
0程度であり、1〜7程度、特に1〜3程度のものが選
択されることが多い。
間の結合にはエステル結合、アミド結合、エーテル結合
等が考えられる。これらの結合のうちで特にエーテル結
合が有効であることを見出してなされたのが本発明であ
る。従って、本発明のヘモグロビン−ポリオキシアルキ
レン結合体の合成に使用されるポリオキシアルキレンは
ヘモグロビンを結合させる末端が一〇一(CH2) n
−COOT(に変換されているものである。nは1〜1
0程度であり、1〜7程度、特に1〜3程度のものが選
択されることが多い。
ポリオキシアルキレンの末端をこのような形に変換する
方法としては、白金、パラジウムの炭素担持触媒を用い
て末端炭素を酸化する方法、活性化二酸化マンガンで末
端のオキシメチル基を酸化してアルデヒドに変え、過酸
化水素でさらに酸化してカルデン酸にする方法、塩基の
存在下でポリオキシアルキレンにノ・ロダン化脂肪酸を
反応させる方法、ジアゾ基を有する脂肪酸とポリオキシ
アルキレンを反応させる方法などを利用すればよい。
方法としては、白金、パラジウムの炭素担持触媒を用い
て末端炭素を酸化する方法、活性化二酸化マンガンで末
端のオキシメチル基を酸化してアルデヒドに変え、過酸
化水素でさらに酸化してカルデン酸にする方法、塩基の
存在下でポリオキシアルキレンにノ・ロダン化脂肪酸を
反応させる方法、ジアゾ基を有する脂肪酸とポリオキシ
アルキレンを反応させる方法などを利用すればよい。
このようにカルボキシル基を付与されたポリオキシアル
キレンとヘモグロビンの反応に際して、例えばN−ヒド
ロキシコノ・り酸イミド、N−ヒドロキシフタル酸イミ
ド、p−ニトロフェノール、Rンタクロロフェノール等
通常のにプチド合成におけるカルゲン酸活性化剤により
活性エステルとし、これとヘモグロビンと反応させてア
ミド交換することもできるし、塩化チオニル等ノ・ロデ
ン化剤を作用させてポリオキシアルキレンの酸ノ\ロr
ン化物とし、これとヘモグロビンとを反応させることも
できる。
キレンとヘモグロビンの反応に際して、例えばN−ヒド
ロキシコノ・り酸イミド、N−ヒドロキシフタル酸イミ
ド、p−ニトロフェノール、Rンタクロロフェノール等
通常のにプチド合成におけるカルゲン酸活性化剤により
活性エステルとし、これとヘモグロビンと反応させてア
ミド交換することもできるし、塩化チオニル等ノ・ロデ
ン化剤を作用させてポリオキシアルキレンの酸ノ\ロr
ン化物とし、これとヘモグロビンとを反応させることも
できる。
本発明に使用するヘモグロビンは、ヒト、ウシ、ブタ、
ヒツジ、ウマ、イヌ、サル、ウサギ、ニワトリ等ヘモグ
ロビンを有する動物由来のものであればよい。本明細書
でいうヘモグロビンとは、いわゆる異常ヘモグロビン(
K.Imai, AlloaterleEffect
s in Haemoglobin, Cambrid
ge UniversityPross+ 1980参
照〕あるいはピリドキサール−リン酸例えば、ピリドキ
サール−5′−リン酸、2−ツルー2−ホルミルピリド
キサール−5/−))ン酸、ピリドキサール−硫酸、例
えばピリドキサール−5/−硫酸、グリセリンリン酸類
、例えばグリセリン−2,3−シリン酸、糖リン酸、例
えばグルコース−6−リン酸、アデノシン−5′−リン
酸等のヘモグロビン誘導体であってもよい。
ヒツジ、ウマ、イヌ、サル、ウサギ、ニワトリ等ヘモグ
ロビンを有する動物由来のものであればよい。本明細書
でいうヘモグロビンとは、いわゆる異常ヘモグロビン(
K.Imai, AlloaterleEffect
s in Haemoglobin, Cambrid
ge UniversityPross+ 1980参
照〕あるいはピリドキサール−リン酸例えば、ピリドキ
サール−5′−リン酸、2−ツルー2−ホルミルピリド
キサール−5/−))ン酸、ピリドキサール−硫酸、例
えばピリドキサール−5/−硫酸、グリセリンリン酸類
、例えばグリセリン−2,3−シリン酸、糖リン酸、例
えばグルコース−6−リン酸、アデノシン−5′−リン
酸等のヘモグロビン誘導体であってもよい。
ヘモグロビンの反応時の濃度は、0゜5〜20係(重量
)程度、好ましくは0.5〜10チ(重量)程度である
。しかしながら、アミノ酸等が共存せずヘモグロビン濃
度が44を越えた場合には、架橋反応が進んで高分子化
しrル化しやすくなるので反応の管理に注意を要する。
)程度、好ましくは0.5〜10チ(重量)程度である
。しかしながら、アミノ酸等が共存せずヘモグロビン濃
度が44を越えた場合には、架橋反応が進んで高分子化
しrル化しやすくなるので反応の管理に注意を要する。
一方、ヘモグロビンが低濃度になると反応容器が大型化
するとともに反応後に濃縮が必要になるので好ましくな
い。
するとともに反応後に濃縮が必要になるので好ましくな
い。
ポリオキシアルキレンの使用量は、ヘモグロビン1モル
に対して1〜50モル程度、好ましくは2〜10モル程
度である。
に対して1〜50モル程度、好ましくは2〜10モル程
度である。
ポリオキシアルキレンとヘモグロビンとの結合反応にお
いてアミノ酸又はアミノを共存させることにより、生成
するヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体の分子
量をコントロールすることができる。これはポリオキシ
アルキレンの活性化されたカルゲキシル基の一部にアミ
ノ酸又はアミノを結合させてヘモグロビンへの結合を阻
止することによる。この方法により、ヘモグロビンを希
薄溶液としなくとも好ましい結合体を得ることができる
。
いてアミノ酸又はアミノを共存させることにより、生成
するヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体の分子
量をコントロールすることができる。これはポリオキシ
アルキレンの活性化されたカルゲキシル基の一部にアミ
ノ酸又はアミノを結合させてヘモグロビンへの結合を阻
止することによる。この方法により、ヘモグロビンを希
薄溶液としなくとも好ましい結合体を得ることができる
。
反応時に存在せしめるアミノ酸は、例えば蛋白質の構成
アミノ酸を使用すればよく、リジン、アルギニン、ヒス
チジン等の塩基性アミノ酸、グリシン、フェニルアラニ
ン等の中性アミノ酸、グルタミン酸、アス、eラギン酸
等の酸性アミノ酸が例示される。一方、アミノはアンモ
ニア、脂肪族アミノ、芳香族アミノのいずれでもよいが
、本物質が血流内に投与される関係から安全性の高いも
のが好ましい。アミノ酸及びアミノは1種であってもよ
く、2種以上であってもよい。アミノ酸又はアミノのア
ミノ基が第3級である場合には活性エステルの分解を触
媒することによりヘモグロビンと結合していないポリオ
キシアルキレンの末端は−0−(CH2)n−COOH
の形をとる。一方、第1級又は第2級の場合には末端が
一〇−(CH2) 、−CONHRとなり、Rの種類に
よってヘモグロビン表面の電荷や疎水性を変えることが
できる。これによって本発明の結合体を代用血液に用い
た場合に生体内の血液との混合によって接する赤血球、
白血球、血漿タン・ぐり等との相互作用を変えて免疫的
認識等を好ましい方向に変えることができる。アミノ酸
の使用量ハヘモグロビン1モルに対し1〜100モル程
度、好ましくは5〜20モル程度である。
アミノ酸を使用すればよく、リジン、アルギニン、ヒス
チジン等の塩基性アミノ酸、グリシン、フェニルアラニ
ン等の中性アミノ酸、グルタミン酸、アス、eラギン酸
等の酸性アミノ酸が例示される。一方、アミノはアンモ
ニア、脂肪族アミノ、芳香族アミノのいずれでもよいが
、本物質が血流内に投与される関係から安全性の高いも
のが好ましい。アミノ酸及びアミノは1種であってもよ
く、2種以上であってもよい。アミノ酸又はアミノのア
ミノ基が第3級である場合には活性エステルの分解を触
媒することによりヘモグロビンと結合していないポリオ
キシアルキレンの末端は−0−(CH2)n−COOH
の形をとる。一方、第1級又は第2級の場合には末端が
一〇−(CH2) 、−CONHRとなり、Rの種類に
よってヘモグロビン表面の電荷や疎水性を変えることが
できる。これによって本発明の結合体を代用血液に用い
た場合に生体内の血液との混合によって接する赤血球、
白血球、血漿タン・ぐり等との相互作用を変えて免疫的
認識等を好ましい方向に変えることができる。アミノ酸
の使用量ハヘモグロビン1モルに対し1〜100モル程
度、好ましくは5〜20モル程度である。
ヘモグロビンとポリオキシアルキレンとを結合させる反
応時に、酸素不存在か酸素低濃度とするのが好ましい、
酸素分圧として0〜30w+Hg程度を選択すればよい
。上記酸素濃度以外の反応条件は、ヘモグロビンの変性
を伴わない条件であればいずれであってもよい。
応時に、酸素不存在か酸素低濃度とするのが好ましい、
酸素分圧として0〜30w+Hg程度を選択すればよい
。上記酸素濃度以外の反応条件は、ヘモグロビンの変性
を伴わない条件であればいずれであってもよい。
酸素の濃度を低下させるには、窒素、アルゴン、ヘリウ
ム等の不活性ガスで反応容器中の空気を置換する方法、
容器中の酸素を還元剤(NaBH3、Na2S20.等
〕によって還元し除去する方法、ポンプ等で脱ガスしア
ルゴン等の不活性ガスで置換する方法等、公知の方法を
採用することができる。
ム等の不活性ガスで反応容器中の空気を置換する方法、
容器中の酸素を還元剤(NaBH3、Na2S20.等
〕によって還元し除去する方法、ポンプ等で脱ガスしア
ルゴン等の不活性ガスで置換する方法等、公知の方法を
採用することができる。
このようにして得られたベモグロビンーポリアルキレン
結合体は通常は凍結乾燥して製剤化する。
結合体は通常は凍結乾燥して製剤化する。
従来、代用血液として使用する修飾ヘモグロビンの凍結
乾燥製剤の調製に際しては、いわゆる安定化剤を添加す
ることによりメトヘモグロビンの生成や不溶物の生成を
防止することが知られており、この安定化剤として、例
えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸第
一鉄等の抗酸化剤、EDTA等のアミノおよびその塩が
提案されている。しかし、無機抗酸化剤は人体に有害で
あり不溶物の生成量が多く、また、EDTAは長期保存
時の安定性が悪く、何れもメトヘモグロビンの発生を効
率よく防止することが困難である等の問題があった。
乾燥製剤の調製に際しては、いわゆる安定化剤を添加す
ることによりメトヘモグロビンの生成や不溶物の生成を
防止することが知られており、この安定化剤として、例
えば亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸第
一鉄等の抗酸化剤、EDTA等のアミノおよびその塩が
提案されている。しかし、無機抗酸化剤は人体に有害で
あり不溶物の生成量が多く、また、EDTAは長期保存
時の安定性が悪く、何れもメトヘモグロビンの発生を効
率よく防止することが困難である等の問題があった。
本発明者は、長期安定性にすぐれた修飾ヘモグロビンの
凍結乾燥製剤を鋭意検討した結果、マルドース及び/ま
たはグルコースを共存させることにより、メト化全効率
良く防止できることも見いだした。
凍結乾燥製剤を鋭意検討した結果、マルドース及び/ま
たはグルコースを共存させることにより、メト化全効率
良く防止できることも見いだした。
本発明によるヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合
体の凍結乾燥製剤を調製するては、該結合体水溶液にマ
ルトース及び/またはグルコースの水溶液を添加して、
常法により凍結乾燥することにより達成できる。結合体
に対するマルトース及び/またはグルコースの混合割合
は、結合体1に対し重責比で0.1〜2.0とするのが
適当である。
体の凍結乾燥製剤を調製するては、該結合体水溶液にマ
ルトース及び/またはグルコースの水溶液を添加して、
常法により凍結乾燥することにより達成できる。結合体
に対するマルトース及び/またはグルコースの混合割合
は、結合体1に対し重責比で0.1〜2.0とするのが
適当である。
例えば、2〜20 w/v %の結合体水溶液にマルト
ースを結合体に対して0.1〜2.0倍量、保存安定性
のうえから好ましくは0.5〜1.2倍肴となるように
マルトース水溶液を加えて混合した後、−35℃〜−5
0℃、20〜60分で凍結し、減圧下棚温10〜50℃
で5〜70時間乾燥することにより凍結乾燥製剤を得る
ことができる。さらに、保存安定性のうえから、とくに
ヒスチゾン、グルタミン、トリフ’)ファンなどのアミ
ノ酸を添加するのが有効である。これらのアミノ酸はマ
ルトースやグルコースに比べて少量でよく、結合体1に
対し重量比で0.1〜1とするのが適当である。
ースを結合体に対して0.1〜2.0倍量、保存安定性
のうえから好ましくは0.5〜1.2倍肴となるように
マルトース水溶液を加えて混合した後、−35℃〜−5
0℃、20〜60分で凍結し、減圧下棚温10〜50℃
で5〜70時間乾燥することにより凍結乾燥製剤を得る
ことができる。さらに、保存安定性のうえから、とくに
ヒスチゾン、グルタミン、トリフ’)ファンなどのアミ
ノ酸を添加するのが有効である。これらのアミノ酸はマ
ルトースやグルコースに比べて少量でよく、結合体1に
対し重量比で0.1〜1とするのが適当である。
結合体水溶液とマルトース溶液の混合及び凍結乾燥は、
従来公知の安定化剤を微量添加するようにしてもよく、
品質浸透圧調整のための塩類(NaC2,KCl、Ca
C62,Ac0Na等)を添加すること圧より凍結乾燥
品の安定性はさらに高まる。
従来公知の安定化剤を微量添加するようにしてもよく、
品質浸透圧調整のための塩類(NaC2,KCl、Ca
C62,Ac0Na等)を添加すること圧より凍結乾燥
品の安定性はさらに高まる。
作 用
本発明のヘモグロビン−?リオキシアルキレン結合体は
、エーテル結合を介してカルノン酸が結合した形のプリ
オキシアルキレンを用いることてよって、ヘモグロビン
の酸素親和力を低下させないばかりでなく、安定性の高
い結合体になっている。
、エーテル結合を介してカルノン酸が結合した形のプリ
オキシアルキレンを用いることてよって、ヘモグロビン
の酸素親和力を低下させないばかりでなく、安定性の高
い結合体になっている。
例えばポリオキシエチレン4000の末端が一0CO(
CH2)2Coo)(、−NHCO(CH2)2COO
H,−0−CH2COOHの3種の、71Jオキシエチ
レンを調製し、これらのポリオキシエチレンと結合させ
た3攬の一すオキシエチレンーヘモグロビン結合体の加
水分解反応に対する抵抗性を比較したところ次のような
結果が得られた。すなわち、上記エステル型U)、アミ
ド型([1)、エーテル型(I[l)の各々5係水溶液
(PH7,00,1規定リン酸緩衝液)を35℃で1週
間インキュベートし、分解によって生じたポリオキシエ
チレンを定量したところ、III>n>Iの1頃となっ
た。そこで、最も安定性が秀れているのがエーテル型で
ある事が明らかとなった。
CH2)2Coo)(、−NHCO(CH2)2COO
H,−0−CH2COOHの3種の、71Jオキシエチ
レンを調製し、これらのポリオキシエチレンと結合させ
た3攬の一すオキシエチレンーヘモグロビン結合体の加
水分解反応に対する抵抗性を比較したところ次のような
結果が得られた。すなわち、上記エステル型U)、アミ
ド型([1)、エーテル型(I[l)の各々5係水溶液
(PH7,00,1規定リン酸緩衝液)を35℃で1週
間インキュベートし、分解によって生じたポリオキシエ
チレンを定量したところ、III>n>Iの1頃となっ
た。そこで、最も安定性が秀れているのがエーテル型で
ある事が明らかとなった。
また、この結合体の凍結乾燥製剤を型造する際にマルト
ース及び/ま念はグルコースを加えておくことにより、
これらはヘモグロビン−2リオキシアルキレン結合体の
安定化剤として作用する。
ース及び/ま念はグルコースを加えておくことにより、
これらはヘモグロビン−2リオキシアルキレン結合体の
安定化剤として作用する。
以下実施例で本発明の詳細な説明する。
なお、これらの実施例において、生成物の分子量はプレ
ノやックドrル(Prepacked )型カラム5W
3000G(東洋ソーダ〔株〕、日本)を用い高速液体
クロマトグラフィーより測定した。
ノやックドrル(Prepacked )型カラム5W
3000G(東洋ソーダ〔株〕、日本)を用い高速液体
クロマトグラフィーより測定した。
なお用いた展開各課は0.1 M IJン酸緩衝液(P
)(=6゜8)を使用し、分子量はファルマシア社製(
Pharmacia Fine Chem、 Swed
en )の分子量決定のための標準タン・母り質キット
を用いて検量線を求め、溶出量より推定した。
)(=6゜8)を使用し、分子量はファルマシア社製(
Pharmacia Fine Chem、 Swed
en )の分子量決定のための標準タン・母り質キット
を用いて検量線を求め、溶出量より推定した。
またヘモグロビン1分子当りの結合ポリアルキレン分子
数は、限外濾過により完全に塩類と未反応ぼりオキシア
ルキレンを除去して、凍結乾燥〔脱水〕した後、重量測
定し、その後吸光度より算出して当該サンプル中のヘモ
グロビン量ヲ差引く事によって求めた。
数は、限外濾過により完全に塩類と未反応ぼりオキシア
ルキレンを除去して、凍結乾燥〔脱水〕した後、重量測
定し、その後吸光度より算出して当該サンプル中のヘモ
グロビン量ヲ差引く事によって求めた。
また見られた安定化ヘモグロビンの酸素解離曲線の測定
はPH7,4の0.1 M IJン酸緩衝液を用い、今
井らの方法(K、 Imai、 H,Morlmoto
、 M、 Kotanl rH,Waka、 M、 K
uroda、 Bioehim、 Biophys、
Acta、。
はPH7,4の0.1 M IJン酸緩衝液を用い、今
井らの方法(K、 Imai、 H,Morlmoto
、 M、 Kotanl rH,Waka、 M、 K
uroda、 Bioehim、 Biophys、
Acta、。
200.189〜196(1970))によっておこな
った。
った。
実施例1
分子量1o o oダルトンのプリオキシエチレン(A
ldrieh Ch@m1cal Co、、 USA
) 301 (30mモル)と3−クロロゾロピオン酸
エチル16.4J9(120mモル〕を乾燥したゾメチ
ルホルムアミド700dK溶解し、これに20gの酸化
銀を加え70°で24時間反応したのち沈殿物をテ過に
ょり除去した。
ldrieh Ch@m1cal Co、、 USA
) 301 (30mモル)と3−クロロゾロピオン酸
エチル16.4J9(120mモル〕を乾燥したゾメチ
ルホルムアミド700dK溶解し、これに20gの酸化
銀を加え70°で24時間反応したのち沈殿物をテ過に
ょり除去した。
見られた炉液は3ノの冷却したエチルエーテル(〕
吠1そぎ、ポリオキシエチレン誘導体を沈殿させた。
沈殿物はエチルエーテルで洗浄後乾燥し、水300ゴに
再び溶かし、1規定水酸化す) IJウム水溶液をp)
(11以上になるまで加え、60℃で一夜攪拌してエス
テルの加水分解をおこなった。
再び溶かし、1規定水酸化す) IJウム水溶液をp)
(11以上になるまで加え、60℃で一夜攪拌してエス
テルの加水分解をおこなった。
1規定塩酸で反応液を中和してP)(5とし、濃縮、乾
固した。
固した。
見られた生成物は塩化メチレン−エーテルの1:1混合
溶液200dに溶かし不溶物を戸別したのち濃縮し、白
色粉末を沈殿によってえ念。
溶液200dに溶かし不溶物を戸別したのち濃縮し、白
色粉末を沈殿によってえ念。
見られた固型物を水100m1K溶解したのち強塩基性
イオン交換樹脂Bio−Rad AGIX2 (Bio
−RadLaboratories+ USA )にか
け、吸着物を0.05規定塩酸で溶離した。
イオン交換樹脂Bio−Rad AGIX2 (Bio
−RadLaboratories+ USA )にか
け、吸着物を0.05規定塩酸で溶離した。
生成物は18.9の白色結晶であったっこの生成物(ポ
リオキシエチレンのジカルぜン酸誘導体)10IjとN
−ヒドロキシコハク酸イミド6.5.I C56,5ミ
リモル)をジメチルホルムアミド200Mに溶かし、ジ
シクロへキシルカルデジイミドで脱水縮合してポリオキ
シエチレン1000の活性エステル9.8gをえた。
リオキシエチレンのジカルぜン酸誘導体)10IjとN
−ヒドロキシコハク酸イミド6.5.I C56,5ミ
リモル)をジメチルホルムアミド200Mに溶かし、ジ
シクロへキシルカルデジイミドで脱水縮合してポリオキ
シエチレン1000の活性エステル9.8gをえた。
一方ウシの新鮮赤血球100rnl’に0.9%食塩水
に浮遊させ遠心分離機を用いて4℃で4回洗浄した。
に浮遊させ遠心分離機を用いて4℃で4回洗浄した。
ウシ洗浄赤血球60m1f同容の注射薬用蒸留水を用い
て溶血し孔径0.22μのフィルター(Mllllpo
reCo、、USA)を用いて膜成分を除いた。さらに
残存する膜成分は遠心分離機で6000回転1時間遠心
分離して除いた。
て溶血し孔径0.22μのフィルター(Mllllpo
reCo、、USA)を用いて膜成分を除いた。さらに
残存する膜成分は遠心分離機で6000回転1時間遠心
分離して除いた。
見られたウシヘモグロビン溶液10F’&200ゴのホ
ウ酸O01モル緩衝液pH7,0に溶解し、見られた溶
液(0,15ミリモル)に活性、ff IJオキシエチ
レン4.7.9(3,5ミリモル)とリジン212:n
9(1,4sミlJモル)を加え、アルゴンで酸素分圧
1■Hgまで引下げたあと4℃で2時間反応させたうえ
られた反応液は分画分子量10,000ダルトンの限外
濾過膜YM−10(Am1eon Co、 USA )
で未反応ポリオキシエチレンが100 ppm以下にな
るまでくり返し精製した。
ウ酸O01モル緩衝液pH7,0に溶解し、見られた溶
液(0,15ミリモル)に活性、ff IJオキシエチ
レン4.7.9(3,5ミリモル)とリジン212:n
9(1,4sミlJモル)を加え、アルゴンで酸素分圧
1■Hgまで引下げたあと4℃で2時間反応させたうえ
られた反応液は分画分子量10,000ダルトンの限外
濾過膜YM−10(Am1eon Co、 USA )
で未反応ポリオキシエチレンが100 ppm以下にな
るまでくり返し精製した。
生成した反応液のr/I/濾過クロマトグラフィーにお
けるピークの面積比から原料ヘモグロビンは、はとんど
残存せず、第1図に例示するような単全体型囚、二全体
型a3)、三量体型′(C)がほぼ5:3:1で混合し
ている事が判明した。尚、図中丸4つでヘモグロビン分
子を表わし、カギ形はプリオキシエチレンを表わしてい
る。
けるピークの面積比から原料ヘモグロビンは、はとんど
残存せず、第1図に例示するような単全体型囚、二全体
型a3)、三量体型′(C)がほぼ5:3:1で混合し
ている事が判明した。尚、図中丸4つでヘモグロビン分
子を表わし、カギ形はプリオキシエチレンを表わしてい
る。
またヘモグロビン分子1個あたりについているポリオキ
シエチレンの結合分子数は6.3個であった。
シエチレンの結合分子数は6.3個であった。
またP2O即ち酸素解離曲線において50チの酸素が化
学修飾ヘモグロビンに配位する時の酸素分圧は25℃で
13.7+mHgでありた。また、結合ポリオキシエチ
レンの末端にリジン基が存在する事が加水分解物のアミ
ノ酸分析より明らかにされた。
学修飾ヘモグロビンに配位する時の酸素分圧は25℃で
13.7+mHgでありた。また、結合ポリオキシエチ
レンの末端にリジン基が存在する事が加水分解物のアミ
ノ酸分析より明らかにされた。
実施例2
特開昭53−141219 (用油ファインケミカル(
株〕〕に述べられている方法で調製した白金・母ラジウ
ム炭素触媒20.Fと市販のポリオキシエチレン(日本
油脂(株)9日本) (Macrogoal 4000
)200.9を含む水溶液500rnl’t 1.5
1オートクレーブ中に入れ、加圧空気を導入して圧力を
10に9/y++”とし、−90℃で10時間反応させ
た。
株〕〕に述べられている方法で調製した白金・母ラジウ
ム炭素触媒20.Fと市販のポリオキシエチレン(日本
油脂(株)9日本) (Macrogoal 4000
)200.9を含む水溶液500rnl’t 1.5
1オートクレーブ中に入れ、加圧空気を導入して圧力を
10に9/y++”とし、−90℃で10時間反応させ
た。
反応生成物は濾過によシ触媒を除去したのち、活性炭で
処理し、さらに水から再結晶し180gの両末端にカル
ボキシル基を有するポリオキシエチレンの酸誘導体(α
−カルデキシメチルーω−カルデメトキシIす〔エチレ
ンオキシド〕〕をえた。
処理し、さらに水から再結晶し180gの両末端にカル
ボキシル基を有するポリオキシエチレンの酸誘導体(α
−カルデキシメチルーω−カルデメトキシIす〔エチレ
ンオキシド〕〕をえた。
この分子量約4000のポリオキシエチレンの酸誘導体
20Ii(5ミリモル)、N−ヒドロキシコハク酸イミ
ド4g及び・シンクロへキシルカルデジイミド(DCC
) 7 gをジメチルホルムアミド100ゴに溶かし一
夜攪拌した。生成した結晶のシンクロヘキシル尿素を分
離したのち、エチルニーfk 40 Q rnlを加え
てポリオキシエチレンの活性化エステル17IIを沈殿
させ、戸別後火にエーテルで洗浄した。一方期限切れ輸
血用血液より得られたヒト赤血球50dを0.9係の食
塩水50WLl!で遠心分離機を用いて4℃で4回洗浄
した。
20Ii(5ミリモル)、N−ヒドロキシコハク酸イミ
ド4g及び・シンクロへキシルカルデジイミド(DCC
) 7 gをジメチルホルムアミド100ゴに溶かし一
夜攪拌した。生成した結晶のシンクロヘキシル尿素を分
離したのち、エチルニーfk 40 Q rnlを加え
てポリオキシエチレンの活性化エステル17IIを沈殿
させ、戸別後火にエーテルで洗浄した。一方期限切れ輸
血用血液より得られたヒト赤血球50dを0.9係の食
塩水50WLl!で遠心分離機を用いて4℃で4回洗浄
した。
上記の操作でえられた洗浄赤血球40dを注射薬用蒸留
水40ゴに加えて溶血したあと、20dのトルエンにて
膜成分を抽出した。見られたヘモグロビン液は8000
回転で1時間遠心分離を行う事によって更に膜成分とヘ
モグロビンを分離した。
水40ゴに加えて溶血したあと、20dのトルエンにて
膜成分を抽出した。見られたヘモグロビン液は8000
回転で1時間遠心分離を行う事によって更に膜成分とヘ
モグロビンを分離した。
ヘモグロビン溶液は0.1 M IJン酸緩衝液に溶解
し濃度k 69/dlc 0.088mM) −pH7
,0とした。ついでこのヘモグロビン溶液1.OOdに
酸素分圧が2 m Hg以下になるまで激しくアルゴン
をふき込む事により脱酸素したのち、ペネシェらの方法
(R。
し濃度k 69/dlc 0.088mM) −pH7
,0とした。ついでこのヘモグロビン溶液1.OOdに
酸素分圧が2 m Hg以下になるまで激しくアルゴン
をふき込む事により脱酸素したのち、ペネシェらの方法
(R。
Beneseh、 R,Beneaeh、 S、 Kv
rongp A、 Acharya。
rongp A、 Acharya。
J、 Manning、 J、 Rlal、 Ch@m
257 (3) 132O−24(1982))により
ピリドキサール−5′−リン酸を付加し、ピリドキサー
ル化ヘモグロビン(6g/d/)をえた。
257 (3) 132O−24(1982))により
ピリドキサール−5′−リン酸を付加し、ピリドキサー
ル化ヘモグロビン(6g/d/)をえた。
これにグリシン160rn9′t−加えた後、上記の方
法でえたポリオキシエチレンの活性化エステル7.21
を加え、30分4℃で反応した。ついで、1規定水酸化
ナトリウム水溶液を加えpH7,8にしたのち更に30
分反応させた。
法でえたポリオキシエチレンの活性化エステル7.21
を加え、30分4℃で反応した。ついで、1規定水酸化
ナトリウム水溶液を加えpH7,8にしたのち更に30
分反応させた。
反応液は分子量分画3万の限外テ過膜YM30(Aml
eon社、 USA )により限外濾過をくり返し、未
反応のポリオキシエチレンの濃度が100 ppm以下
にした。
eon社、 USA )により限外濾過をくり返し、未
反応のポリオキシエチレンの濃度が100 ppm以下
にした。
実施例1で述べたrルタイプの充填カラムを用いた高速
液体クロマトグラフィーから生成物の分子量は約9.8
万ダルトンと推定された。なおポリオキシエチレンのヘ
モグロビンと結合していない方の末端にはグリクンが結
合している。
液体クロマトグラフィーから生成物の分子量は約9.8
万ダルトンと推定された。なおポリオキシエチレンのヘ
モグロビンと結合していない方の末端にはグリクンが結
合している。
かくして得られた6、0チの修飾ヘモグロビン溶液に塩
類(NaCL、 KCl、 CH,CC00N等の混合
物)t−溶解した液4部にグルコース溶液あるいはマル
トース溶液1部を添加して表1のように糖濃度の異なる
種々の修飾ヘモグロビン溶液を調製し常法通シ棚温20
℃で18時間凍結乾燥し、製剤とした。
類(NaCL、 KCl、 CH,CC00N等の混合
物)t−溶解した液4部にグルコース溶液あるいはマル
トース溶液1部を添加して表1のように糖濃度の異なる
種々の修飾ヘモグロビン溶液を調製し常法通シ棚温20
℃で18時間凍結乾燥し、製剤とした。
この製剤の凍乾直後及び30℃で保存した時のメトヘモ
グロビンの全ヘモグロビンに対する割合(以下、「メト
化率」という。)をそれぞれ表1に示した。その結果、
マルトースがグルコースより安定化剤として優れている
ことが判明した。特に4〜6チの濃度(修飾ヘモグロビ
ンに対して約0.8〜1,2倍量)で効果が大きく、濃
度が高い程安定である。
グロビンの全ヘモグロビンに対する割合(以下、「メト
化率」という。)をそれぞれ表1に示した。その結果、
マルトースがグルコースより安定化剤として優れている
ことが判明した。特に4〜6チの濃度(修飾ヘモグロビ
ンに対して約0.8〜1,2倍量)で効果が大きく、濃
度が高い程安定である。
表1 グルコースおよびマルトースを安定剤とする凍
乾品の保存試験(n=2〜4.30℃〕 1 メ
ト化率実施例3 市販のデA/ 0 ニック(Pluronic ) P
123m分子量4000ダルトン(エチレンオキサイド
とグロピレンオキサイドのブロック共重体(RASFW
ayandotte Co、 USA )
) 2 0 、li’ (5ミ リ
モ # ) fよく脱水したジオキサン中I
Iの金属ナトリウムと反応させ、プルロニックの2ナト
リウム塩をえた。沈殿物を濾過後、このデ過液に、モノ
クロロ酢酸エチルエステル2mlを滴下し50℃で24
時間反応させた。
乾品の保存試験(n=2〜4.30℃〕 1 メ
ト化率実施例3 市販のデA/ 0 ニック(Pluronic ) P
123m分子量4000ダルトン(エチレンオキサイド
とグロピレンオキサイドのブロック共重体(RASFW
ayandotte Co、 USA )
) 2 0 、li’ (5ミ リ
モ # ) fよく脱水したジオキサン中I
Iの金属ナトリウムと反応させ、プルロニックの2ナト
リウム塩をえた。沈殿物を濾過後、このデ過液に、モノ
クロロ酢酸エチルエステル2mlを滴下し50℃で24
時間反応させた。
見られた反応液は実施例1で述べた方法により、エステ
ルを加水分解後、沈殿をくり返す事により精製した。
ルを加水分解後、沈殿をくり返す事により精製した。
更にプルロニックの両末端にカルブキシル基を有するこ
の一リアルキレングリコール誘導体は実施例2で述べた
方法を用いてN−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させ
活性エステルとした。
の一リアルキレングリコール誘導体は実施例2で述べた
方法を用いてN−ヒドロキシコハク酸イミドと反応させ
活性エステルとした。
一方実施例2の方法によりてえられたヒトヘモグロビン
の6%溶液(0,09ミリモル)xooy(pH7,4
のホウ酸緩衝溶液)に窒素ガスを吸込む事により酸素分
圧を5 m HHに下げたのち、上記によって見られた
プルロニックの活性エステル7y〔1,7ミリモル〕と
L−アラ=y250m9(2,8ミリモル〕を加え4℃
で1時間反応させた。
の6%溶液(0,09ミリモル)xooy(pH7,4
のホウ酸緩衝溶液)に窒素ガスを吸込む事により酸素分
圧を5 m HHに下げたのち、上記によって見られた
プルロニックの活性エステル7y〔1,7ミリモル〕と
L−アラ=y250m9(2,8ミリモル〕を加え4℃
で1時間反応させた。
次いでpH7,8に上げ更に30分攪拌し実施例1の方
法でMfft、た。
法でMfft、た。
高速液体クロマトグラフィーによって推定シた分子量は
95,000ダルトン、ヘモグロビン分子1個あたりの
ゾルロニック結合数は4.8であった。
95,000ダルトン、ヘモグロビン分子1個あたりの
ゾルロニック結合数は4.8であった。
また酸素解離曲線より推定された50%酸素解離圧(P
5o)は25℃で6.1 mHgであった。
5o)は25℃で6.1 mHgであった。
実施例4
ポリオキシエチレンメチルエーテル分子J11900(
Aldrieh Chemical Co、
USA ) 1 5 1 (7,9ミ
リモル〕を乾燥したジクロロメタンに溶解し、30y
の活性化二酸化マンガンを加え、室温で一夜攪拌し反応
させ念。
Aldrieh Chemical Co、
USA ) 1 5 1 (7,9ミ
リモル〕を乾燥したジクロロメタンに溶解し、30y
の活性化二酸化マンガンを加え、室温で一夜攪拌し反応
させ念。
濾過により触媒を分離したのち、アルデヒド型に酸化さ
れたポリオキシエチレン誘導体は、溶媒を減圧下で留去
したのち3チの過酸化水素水5o。
れたポリオキシエチレン誘導体は、溶媒を減圧下で留去
したのち3チの過酸化水素水5o。
Mに溶解し24時間反応させた。
反応液はBio−Rad AGI X 2を充填したカ
ラムを通し中性物を除去したのち0.02 M HCl
で末端にカルゲキシル基を有するプリオキシエチレン誘
導体を分離した。
ラムを通し中性物を除去したのち0.02 M HCl
で末端にカルゲキシル基を有するプリオキシエチレン誘
導体を分離した。
この酸誘導体5g(2,6ミlJモル〕を乾燥したジメ
チルホルムアミド100rn!!に溶解しo、5y(7
,0ミリモル)のN−ヒドロキシコハク酸イミドと1.
5.F(7,2ミリモル)のジシクロへキシルカルデジ
イミドを加えて一夜室温で反応させた。
チルホルムアミド100rn!!に溶解しo、5y(7
,0ミリモル)のN−ヒドロキシコハク酸イミドと1.
5.F(7,2ミリモル)のジシクロへキシルカルデジ
イミドを加えて一夜室温で反応させた。
不溶物を戸別後、乾燥エーテルを沈殿が生成するまで加
え活性化エステルをえた。
え活性化エステルをえた。
一方、実施例2により調製したヒトヘモグロビンの6チ
溶液300dを20倍過剰のグリオキザール酸とHEP
ES緩衝液中でディトナートらの方法(A、DIDon
ato、 W、Fartl、 A、Acharya、
J、Mannlng+J、Biol、 Chew、 2
58 (19) 11890〜895(1983))で
反応させひきつづきNh BHs CNで還元した。
溶液300dを20倍過剰のグリオキザール酸とHEP
ES緩衝液中でディトナートらの方法(A、DIDon
ato、 W、Fartl、 A、Acharya、
J、Mannlng+J、Biol、 Chew、 2
58 (19) 11890〜895(1983))で
反応させひきつづきNh BHs CNで還元した。
見られたカルがキシメチル化したヘモグロビンはセファ
デックスG−100で低分子物質を除き、さらに0.1
Mのリン酸緩衝液で5.2 、!i’/100x/の溶
液とし、4.8.!i+の上記の手法によって見られた
ポリオキシエチレンモノメチルエーテルの活性化エステ
ルと5℃2時間反応させた。
デックスG−100で低分子物質を除き、さらに0.1
Mのリン酸緩衝液で5.2 、!i’/100x/の溶
液とし、4.8.!i+の上記の手法によって見られた
ポリオキシエチレンモノメチルエーテルの活性化エステ
ルと5℃2時間反応させた。
生成物は実施例1の限外濾過の手法で精製した。
前記の高速液体クロマトグラフィーで測定した分子量は
8,2万ダルトン、Pso=12mHt (25℃。
8,2万ダルトン、Pso=12mHt (25℃。
pH7,4)であった。
実施例5
ポリオキシエチレン平均分子量8,000ダ/I/)ン
(Aldrich Chamleal Co、 USA
) 201 (2,5ミリモル)を用い実施例2で示
した方法で該当するポリオキシエチレンの両末端に一〇
−CH2−Co2Hを持つカルゲン酸をえた。
(Aldrich Chamleal Co、 USA
) 201 (2,5ミリモル)を用い実施例2で示
した方法で該当するポリオキシエチレンの両末端に一〇
−CH2−Co2Hを持つカルゲン酸をえた。
このカル?ン酸をBio−Rad AGI X2 の
樹脂で精製したあと実施例2の方法でN−ヒドロキシコ
ハク酸イミドと反応させ活性エステルとした。一方実施
例1で示した方法によって見られたウシヘモグロビン7
gを用い、これをpH7,4のリン酸緩衝液に溶解して
0.1M溶液(100R7りを作シ、前記ベネシェらの
方法でピリドキサール−5′−リン酸と反応させ、ひき
つづき水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)で還元し
た。
樹脂で精製したあと実施例2の方法でN−ヒドロキシコ
ハク酸イミドと反応させ活性エステルとした。一方実施
例1で示した方法によって見られたウシヘモグロビン7
gを用い、これをpH7,4のリン酸緩衝液に溶解して
0.1M溶液(100R7りを作シ、前記ベネシェらの
方法でピリドキサール−5′−リン酸と反応させ、ひき
つづき水素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)で還元し
た。
この溶液を高純度窒素で脱酸素後、N−ツメチルグリシ
ン1500rn9と4.81の活性化ポリオキシエチレ
ンエステルを加え4℃の低温で1時間反応させた。
ン1500rn9と4.81の活性化ポリオキシエチレ
ンエステルを加え4℃の低温で1時間反応させた。
反応液は実施例1で述べた方法を用いて低分子量の物質
を除き精製した。
を除き精製した。
シアンメトヘモグロビン法でヘモグロビン濃度を測定し
た。収率はウシヘモグロビンから計算シて63俤であっ
た。
た。収率はウシヘモグロビンから計算シて63俤であっ
た。
また平均分子!12万ダルトン、6係のヘモグロビン濃
度の溶液の粘度は2.8cpaであった。
度の溶液の粘度は2.8cpaであった。
奇弁の方法(前述)で測定した酸素解離曲線からp5o
=19mHg (25℃、pH=7.4)がえられた。
=19mHg (25℃、pH=7.4)がえられた。
上記標準修飾ヘモグロビン溶液(ヘモグロビン濃度6.
0幅) 100dにマルトース3.4#(対ヘモグロビ
ン0.56倍)及び実施例2で示した塩類を適量加え、
浸透圧を280 mosmol K調整した。
0幅) 100dにマルトース3.4#(対ヘモグロビ
ン0.56倍)及び実施例2で示した塩類を適量加え、
浸透圧を280 mosmol K調整した。
この溶液から実施例2と同様に製剤を調製し、10℃で
保存した結果を表3に示した。
保存した結果を表3に示した。
その結果、マルトースと塩類を添加した修飾へモグロピ
ンは非常に安定な製剤となることを確認した。
ンは非常に安定な製剤となることを確認した。
表2 塩類及びマルトース添加修飾
ヘモグロビン(10℃保存、n=6)
実施例6
10.9%のヒトヘモグロビンg i 20 mlc
0.034ミリモル)を0.122Mのトリス緩衝液(
pH6,8)90ゴに溶解した液に容量200dの三つ
ロフラスコに入れ、アルゴンがスを1時間通気した。
0.034ミリモル)を0.122Mのトリス緩衝液(
pH6,8)90ゴに溶解した液に容量200dの三つ
ロフラスコに入れ、アルゴンがスを1時間通気した。
引き続き、アルゴンガスを通気しつつ、ピリドキサール
5リン酸エステル−水和物33■(0,125ミリモル
〕を加え、さらに1時間アルゴンガスを通気した後、水
素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)25m9CO,6
6ミIJモル)を加えてさらに1時間アルゴンガスを通
気し、溶液1を得た。
5リン酸エステル−水和物33■(0,125ミリモル
〕を加え、さらに1時間アルゴンガスを通気した後、水
素化ホウ素ナトリウム(NaBH4)25m9CO,6
6ミIJモル)を加えてさらに1時間アルゴンガスを通
気し、溶液1を得た。
一方、ポリオキシエチレン(Aldrieh Chem
icalCo、 USA、平均分子量3400)をジョ
ーンズ試薬で酸化し、両端にカルゲキシメチル基を有す
るポリオキシエチレンを調整し、これとN−ヒドロキシ
コハク酸イミドとを反応させて活性化−リオキシエチレ
ン(α−カル♂キシメチルーω−カルゴメトキシポリ(
エチレンオキシド)のN−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステル〕を得た。
icalCo、 USA、平均分子量3400)をジョ
ーンズ試薬で酸化し、両端にカルゲキシメチル基を有す
るポリオキシエチレンを調整し、これとN−ヒドロキシ
コハク酸イミドとを反応させて活性化−リオキシエチレ
ン(α−カル♂キシメチルーω−カルゴメトキシポリ(
エチレンオキシド)のN−ヒドロキシコハク酸イミドエ
ステル〕を得た。
溶液1に活性化ポリオキシエチレン3.2911(0,
91ミリモル〕を加えて4℃で一夜撹拌した後に分子量
阻止30,000の限外濾過膜により限外濾過金繰り返
し、未反応の活性エステルまたはその分解物を除去する
ことにより、4.5係の修飾ヘモグロビン浴液41rr
Llを得た。これを標準修飾ヘモグロビン溶液とする。
91ミリモル〕を加えて4℃で一夜撹拌した後に分子量
阻止30,000の限外濾過膜により限外濾過金繰り返
し、未反応の活性エステルまたはその分解物を除去する
ことにより、4.5係の修飾ヘモグロビン浴液41rr
Llを得た。これを標準修飾ヘモグロビン溶液とする。
なお、この修飾ヘモグロビンは分子量約86,000ダ
ルトン、置換度6.2であってP2O(リン酸緩衝液、
pH7,40,25℃〕は11.0 mHgであった。
ルトン、置換度6.2であってP2O(リン酸緩衝液、
pH7,40,25℃〕は11.0 mHgであった。
上記i 準修飾ヘモグロビン溶液(ヘモグロビン濃度6
.3 % )に塩類中を溶解した液4部にグルコース溶
液あるいはマルトース溶液1部を添加して表3のように
糖濃度の異なる種々の修飾ヘモグロビン溶液を調整し常
法通り棚温20℃で18時間凍結乾燥し、製剤とした。
.3 % )に塩類中を溶解した液4部にグルコース溶
液あるいはマルトース溶液1部を添加して表3のように
糖濃度の異なる種々の修飾ヘモグロビン溶液を調整し常
法通り棚温20℃で18時間凍結乾燥し、製剤とした。
この製剤の凍乾直後及び30℃で保存した時のメト化率
をそれぞれ表3に示した。その結果、実施例2と同様に
マルトースがグルコースよす安定化剤として優れ、特に
4〜6憾の濃度(修飾ヘモグロビンに対して約0.8〜
162倍りで効果が大きく、濃度が高い程安定であるこ
とを再確認した。
をそれぞれ表3に示した。その結果、実施例2と同様に
マルトースがグルコースよす安定化剤として優れ、特に
4〜6憾の濃度(修飾ヘモグロビンに対して約0.8〜
162倍りで効果が大きく、濃度が高い程安定であるこ
とを再確認した。
* NaCA、 MCl−* (J(scOONa等の
混合物衣3 マルトーストクルコースノ比較 実施例7 上記tli 準修飾ヘモグロビン溶液(ヘモグロビン濃
度9.6 、6.4 、3.2 、0.96係)各30
ゴにマルトース1.8#(対ヘモグロビン0.610.
9 el、9,6.3倍量)をそれぞれ溶解した溶液を
常法通り、棚温20℃で18時間凍結乾燥し、各々の製
剤を調製した。
混合物衣3 マルトーストクルコースノ比較 実施例7 上記tli 準修飾ヘモグロビン溶液(ヘモグロビン濃
度9.6 、6.4 、3.2 、0.96係)各30
ゴにマルトース1.8#(対ヘモグロビン0.610.
9 el、9,6.3倍量)をそれぞれ溶解した溶液を
常法通り、棚温20℃で18時間凍結乾燥し、各々の製
剤を調製した。
これらの製剤の凍結乾燥後の初期メト化率と25℃で保
存したときのメト化率の上昇値を表4に示した。
存したときのメト化率の上昇値を表4に示した。
その結果、ヘモグロビンに対し重量比で1.9マで添加
した場合にはその添加量に伴って強いメト化の抑制効果
が見られるが、それ以上ではその効果は頭打ち傾向があ
ることが判明した。
した場合にはその添加量に伴って強いメト化の抑制効果
が見られるが、それ以上ではその効果は頭打ち傾向があ
ることが判明した。
表4 修飾ヘモグロビン凍結品のマルトースによる安定
化 実施例8 上記i 準(11j 飾ヘモグロビン溶液(ヘモグロビ
ン濃度10.0q6)4部にグルコース浴液またはマル
トース溶液1部を添加し、表5のように糖濃度の異なる
種々の修飾ヘモグロビン溶液を調製し、常法通り凍結乾
燥し、製剤を調製した。
化 実施例8 上記i 準(11j 飾ヘモグロビン溶液(ヘモグロビ
ン濃度10.0q6)4部にグルコース浴液またはマル
トース溶液1部を添加し、表5のように糖濃度の異なる
種々の修飾ヘモグロビン溶液を調製し、常法通り凍結乾
燥し、製剤を調製した。
また、塩類を添加し、同様の手順で表6の様に糖濃度の
異なる種々の塩類添加修飾ヘモグロビン溶液を調製し、
凍結乾燥した製剤も調製した。
異なる種々の塩類添加修飾ヘモグロビン溶液を調製し、
凍結乾燥した製剤も調製した。
これらの製剤を25℃で保存した時のメト化率の上昇を
表3及び表4に示した。
表3及び表4に示した。
その結果、明らかに同一濃度ではマルトースはグルコー
スより安定化効果が大きく、また同一糖濃度では塩類を
加えたものの方が無添加のものより安定性が大きく、塩
類にもメト化防止効果があることが判明した。このとき
添加する塩類の組成は、Na、 K、 CL、 Ca、
Mg各イオンが血漿正常レベルとほぼ等しくなる様調
整することが代用血液として使用する場合には望ましい
。
スより安定化効果が大きく、また同一糖濃度では塩類を
加えたものの方が無添加のものより安定性が大きく、塩
類にもメト化防止効果があることが判明した。このとき
添加する塩類の組成は、Na、 K、 CL、 Ca、
Mg各イオンが血漿正常レベルとほぼ等しくなる様調
整することが代用血液として使用する場合には望ましい
。
表5 修飾ヘモグロビン凍乾品の安定性(糖添加)表6
修飾ヘモグロビン凍乾品の安定性(糖及び塩類添加) *添加塩類組成(Hb 10 %に対して):NaC2
; 144mM、 KCL ;6 mM、 AeONa
;30mM実施例9 上記標準修飾ヘモグロビン溶液(ヘモグロビン濃度9.
6係) 100dにマルトース8I!(対ヘモグロビン
0.83倍りを磐解し之溶液を常法通り凍結乾燥し製剤
を調製した。この製剤の10℃での保存試験を12ケ月
間行った時のメト比率を表7に示した。その結果10℃
保存ではかなり安定であり十分実用に耐えることが確認
された。
修飾ヘモグロビン凍乾品の安定性(糖及び塩類添加) *添加塩類組成(Hb 10 %に対して):NaC2
; 144mM、 KCL ;6 mM、 AeONa
;30mM実施例9 上記標準修飾ヘモグロビン溶液(ヘモグロビン濃度9.
6係) 100dにマルトース8I!(対ヘモグロビン
0.83倍りを磐解し之溶液を常法通り凍結乾燥し製剤
を調製した。この製剤の10℃での保存試験を12ケ月
間行った時のメト比率を表7に示した。その結果10℃
保存ではかなり安定であり十分実用に耐えることが確認
された。
表7 修飾ヘモグロビン凍乾品の安定性(0,83倍−
槍マルトース添加) (10℃保存、n=6) 実施例10 上記標準修飾ヘモグロビン溶液(ヘモグロビン濃度9.
0%)IQOdにマルトース5g(対ヘモグロビン0.
56倍量)及び上記塩類を適量加え、浸透圧を280
mosmolに調整した溶液を実施例1と同様に製剤を
調製し、10℃で保存した結果を表8に示した。その結
果、マルトースと塩類を添加した修飾ヘモグロビンは非
常に安定な製剤となることを確認した。
槍マルトース添加) (10℃保存、n=6) 実施例10 上記標準修飾ヘモグロビン溶液(ヘモグロビン濃度9.
0%)IQOdにマルトース5g(対ヘモグロビン0.
56倍量)及び上記塩類を適量加え、浸透圧を280
mosmolに調整した溶液を実施例1と同様に製剤を
調製し、10℃で保存した結果を表8に示した。その結
果、マルトースと塩類を添加した修飾ヘモグロビンは非
常に安定な製剤となることを確認した。
表8 修飾ヘモグロビン凍乾品の安定性(塩類及び0.
56倍量マルトース添加)〔10℃保存、n=6〕 発明の効果 本発明のヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体は
ヘモグロビンを変性させず酸素親和力を損なわない。ま
た、安定性が高く、製剤化工程及び保存時においてその
活性を長く維持する。また、安定化剤としてマルトース
、グルコース、アミノ酸、塩類などを添加した本発明の
凍結乾燥製剤は、メト化防止および長期安定性にきわめ
てすぐれている。
56倍量マルトース添加)〔10℃保存、n=6〕 発明の効果 本発明のヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体は
ヘモグロビンを変性させず酸素親和力を損なわない。ま
た、安定性が高く、製剤化工程及び保存時においてその
活性を長く維持する。また、安定化剤としてマルトース
、グルコース、アミノ酸、塩類などを添加した本発明の
凍結乾燥製剤は、メト化防止および長期安定性にきわめ
てすぐれている。
第1図は本発明のヘモグロビン−ポリオキシアルキレン
結合物の単量体、二量体及び三量体を模式的に示した図
である。
結合物の単量体、二量体及び三量体を模式的に示した図
である。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 (1)ポリオキシアルキレン末端とヘモグロビンのアミ
ノ基との結合部分が下記の構造式よりなるヘモグロビン
−ポリオキシアルキレン結合体−CH_2−O−(CH
_2)_n−CONH−Hb(式中、Hbはヘモグロビ
ンを表わし、n=1〜7である。) (2)ポリオキシアルキレンのヘモグロビンが結合され
ていない末端の少なくとも50%にアミノ酸がアミド結
合されている特許請求の範囲第1項記載のヘモグロビン
−ポリオキシアルキレン結合体 (3)アミノ酸が蛋白質の構成アミノ酸のいずれかであ
る特許請求の範囲第2項記載のヘモグロビン−ポリオキ
シアルキレン結合体 (4)ポリオキシアルキレンがポリオキシエチレン、ポ
リオキシプロピレン又はエチレンオキサイドとプロピレ
ンオキサイドの共重合体のいずれかである特許請求の範
囲第1項記載のヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結
合体 (5)ポリオキシアルキレンの分子量が1000〜60
00の範囲内にある特許請求の範囲第4項記載のヘモグ
ロビン−ポリオキシアルキレン結合体(6)代用血液用
酸素運搬剤の有効成分として存する特許請求の範囲第1
項記載のヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体 (7)ポリオキシアルキレン末端とヘモグロビンのアミ
ノ基との結合部分が下記の構造式よりなるヘモグロビン
−ポリオキシアルキレン結合体−CH_2−O−(CH
_2)_n−CONH−Hb(式中、Hbはヘモグロビ
ンを表わし、n=1〜7である。) とマルトースを含有する凍結乾燥製剤 (8)ヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体1に
対してマルトースを重量比で0.1〜2.0含有する特
許請求の範囲第7項記載の凍結乾燥製剤
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60-132056 | 1985-06-19 | ||
JP13205685 | 1985-06-19 |
Related Child Applications (1)
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---|---|---|---|
JP6057162A Division JP2501543B2 (ja) | 1994-03-28 | 1994-03-28 | ヘモグロビン−ポリオキシアルキレン結合体凍結乾燥製剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6289630A true JPS6289630A (ja) | 1987-04-24 |
JPH0676333B2 JPH0676333B2 (ja) | 1994-09-28 |
Family
ID=15072486
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP61142302A Expired - Lifetime JPH0676333B2 (ja) | 1985-06-19 | 1986-06-18 | ヘモグロビン―ポリオキシアルキレン結合体 |
Country Status (4)
Country | Link |
---|---|
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EP (1) | EP0206448B1 (ja) |
JP (1) | JPH0676333B2 (ja) |
DE (1) | DE3675588D1 (ja) |
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