JP5739816B2 - Tfpiインヒビターおよび使用法 - Google Patents
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Description
本発明は、概して、組織因子経路インヒビター(TFPI)に結合するペプチドおよびその使用に関する。
この出願は、2008年12月19日に出願された米国仮特許出願第61/139,272号(この開示は、その全体が参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
止血は、複雑な凝固カスケードに依存し、血液凝固因子によって媒介される一連の事象は、トロンビンへのプロトロンビンの変換に至る。第X因子(FX)活性化は、凝固カスケードの内因性経路および外因性経路の両方の中心的な事象である。外因性経路は、凝固カスケードの主要な活性化因子として提唱されてきた(非特許文献1)。循環組織因子(TF)および活性化第VII因子(FVIIa)は、相互作用して、「外因性複合体」を形成し、これは、FXの活性化を媒介する。凝固カスケードは、内因性経路によって増幅され、この間に、第XII因子、第XI因子、第IX因子、および第VIII因子の引き続いての活性化により、これもまたFX活性化を媒介する「内因性」FIXa−FVIIIa複合体の形成がもたらされる。活性化FXは、トロンビン形成を促進し、これは、体が、フィブリンを生成し、出血を有効に抑えるために必要とされる。
X7は、L、P、K、S、W、V、N、およびQからなる群より選択され、
X8は、L、R、N、F、およびIからなる群より選択され、
X9は、Y、V、P、およびCからなる群より選択され、
X10は、F、L、およびGからなる群より選択され、
X11は、L、W、V、A、M、T、およびSからなる群より選択され、
X12は、T、F、V、R、A、D、L、E、S、およびYからなる群より選択され、
X13は、I、M、G、Q、D、およびRからなる群より選択され、
X14は、G、W、Y、L、M、およびHからなる群より選択され、
X15は、N、P、F、H、K、およびYからなる群より選択され、
X16は、M、D、E、V、G、およびKからなる群より選択され、
X17は、G、I、R、S、T、およびLからなる群より選択され、
X18は、M、K、L、およびIからなる群より選択され、
X19は、Y、G、R、およびSからなる群より選択され、
X20は、A、E、S、C、およびYからなる群より選択され、
X21は、A、V、K、およびEからなる群より選択される、ペプチドを提供する。
X6、
X5X6、
X4X5X6、
X3X4X5X6(配列番号3110)、
X2X3X4X5X6(配列番号3111)、および
X1X2X3X4X5X6(配列番号3112)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
X1は、TおよびGからなる群より選択され、X2は、FおよびVからなる群より選択され、X3は、V、W、Y、およびFからなる群より選択され、X4は、D、Q、およびSからなる群より選択され、X5は、E、T、N、およびSからなる群より選択され、X6は、R、H、K、およびAからなる群より選択される。
X22、
X22X23、
X22X23X24、
X22X23X24X25(配列番号3113)、
X22X23X24X25X26(配列番号3114)、および
X22X23X24X25X26X27(配列番号3115)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
X22は、Q、I、E、W、R、L、およびNからなる群より選択され、X23は、L、V、M、およびRからなる群より選択され、X24は、K、L、A、およびYからなる群より選択され、X25は、Fであり、X26は、Gであり、X27は、Tである。
X1001は、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1002は、G、K、およびQからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1003は、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004は、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005は、a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006は、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1007は、A、F、G、I、K、L、Nmv、P、Q、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008は、F、H、K、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1009は、A、Aib、f、I、K、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1010は、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1011は、Aib、C、K、G、およびNmgからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1012は、Yであり、
X1013は、A、Aib、C、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014は、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1015は、(オメガ−メチル)−R、D、E、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1016は、Lであり、
X1017は、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1018は、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1019は、Bhk、K、R、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1020は、存在するか存在せず、X1020が存在する場合、それは、Aib、Bhl、C、F、G、H、I、K、L、Nml、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である。
さらに、
X2003は、A、F、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2005は、Wであり、
X2006は、F、H、I、K、L、R V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007は、C、Hcy、Dap、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、好ましくは、CおよびHcyからなる群より選択され、
X2008は、A、G、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009は、a、A、I、K、L、M、m、Nle、p、R、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010は、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011は、D、E、G、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012は、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、T、t、V、v、W、およびwからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013は、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2015は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016は、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018は、CおよびDからなる群より選択されるアミノ酸であり(好ましくは、X2018は、Cである)、
X2019は、A、F、I、L、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020は、FおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2021は、I、L、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022は、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である。
X2023がペプチド中に存在する場合、X2023は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である。ペプチドは、角括弧によって式(V)において示される、X2007およびX2018の間の連結によって生成される環状構造を含む。
X3003は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3004は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3005は、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3006は、A、W、C、K、P、R、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3007は、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3008は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3009は、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3010は、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3011は、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3012は、A、C、H、I、K、L、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3013は、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3014は、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3015は、A、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3016は、A、F、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3017は、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3018は、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3019は、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3020は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3021は、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である。
本発明の好ましい実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
以下の式(I)の構造:
X1001−X1002−X1003−X1004−X1005−X1006−X1007−X1008−X1009−X1010−X1011−X1012−X1013−X1014−X1015−X1016−X1017−X1018−X1019−X1020(I)(配列番号3116)
を含む、TFPIに結合するペプチドであって、
X1001は、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1002は、G、K、およびQからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1003は、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004は、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005は、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006は、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1007は、A、F、G、I、K、L、Nmv、P、Q、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008は、F、H、K、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1009は、A、Aib、f、I、K、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1010は、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1011は、Aib、C、K、G、およびNmgからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1012は、Yであり、
X1013は、A、Aib、C、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014は、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1015は、(オメガ−メチル)−R、D、E、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1016は、Lであり、
X1017は、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1018は、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1019は、Bhk、K、R、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1020は、存在するか存在せず、X1020が存在する場合、それは、Aib、Bhl、C、F、G、H、I、K、L、Nml、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である、ペプチド。
(項目2)
X1001が、C、F、I、K、L、Nmf、V、M、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1002が、Qであり、
X1003が、A、C、D、E、H、K、M、I、N、Q、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004が、A、Aib、C、D、E、G、H、F、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005が、a、A、Aib、Bal、C、d、E、D、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006が、A、Btq、C、D、G、I、K、H、L、M、N、Q、R、S、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1007が、I、K、L、Q、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008が、F、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1009が、f、I、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1010が、A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1011が、GおよびNmgからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1012が、Yであり、
X1013が、Aib、C、F、H、L、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014が、A、Aib、Bhe、C、D、E、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1015が、EおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1016が、Lであり、
X1017が、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、Dab、Dap、Eag、Eew、F、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、T、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1018が、A、C、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1019が、KおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1020が、存在するか存在せず、X1020が存在する場合、それは、Aib、Bhl、F、K、L、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目1に記載のペプチド。
(項目3)
X1001が、F、L、Y、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1002が、Qであり、
X1003が、M、Q、R、S、T、およびCからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004が、Aib、K、L、P、R、E、G、I、Y、M、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005が、a、Aib、D、d、G、H、K、k、N、Nmg、p、Q、R、A、E、C、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006が、A、C、D、G、H、K、N、Q、R、S、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1007が、IおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008が、F、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1009がVであり、
X1010が、A、D、E、K、M、N、Q、R、F、H、P、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1011が、Gであり、
X1012が、Yであり、
X1013が、CおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014が、A、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、およびAibからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1015が、Rであり、
X1016が、Lであり、
X1017が、A、Aib、C、Cha、Dab、Dap、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、K、Nle、Nva、Opa、Orn、R、I、L、S、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1018が、A、L、N、M、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1019が、Kであり、
X1020が、KおよびLからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目1から2のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目4)
以下の式(II)の構造:
X1000−X1001−X1002−X1003−X1004−X1005−X1006−X1007−X1008−X1009−X1010−X1011−X1012−X1013−X1014−X1015−X1016−X1017−X1018−X1019(II)(配列番号3122)
を含み、
X1000は、A、E、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1001〜X1019のいずれか1つは、項目1から3のいずれか一項、好ましくは項目2、より好ましくは項目3に記載の通りである、
項目1から3のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目5)
式(II)の構造からなる、項目4に記載のペプチド。
(項目6)
前記ペプチドのIC 50 が、1000nM未満である、項目1から5のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目7)
前記ペプチドのIC 50 が、250nM未満である、項目2から5のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目8)
前記ペプチドのIC 50 が、50nM未満である、項目3から5のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目9)
前記IC 50 が、競合酵素結合イムノソルベント検定法(ELISA)によって決定される、項目6から8のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目10)
以下の式(III)の構造:
X1001−Q−X1003−X1004−X1005−X1006−I/V−X1008−V−X1010−G−Y−C/F−X1014−R−L−X1017−X1018−K−K/L(III)(配列番号3117)
を含む、TFPIに結合するペプチドであって、
X1001、X1003、X1004、X1005、X1006、X1008、X1010、X1014、X1017、およびX1018は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸から選択される、ペプチド。
(項目11)
前記ペプチドのIC 50 が、競合ELISAによって決定した場合、1000nM未満である、項目10に記載のペプチド。
(項目12)
X1001が、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1001が、C、F、I、K、L、Nmf、V、M、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1001が、F、L、Y、およびMからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目10から11のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目13)
X1003が、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1003が、A、C、D、E、H、K、M、I、N、Q、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1003が、M、Q、R、S、T、およびCからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目10から12のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目14)
X1004が、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1004が、A、Aib、C、D、E、G、H、F、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1004が、Aib、K、L、P、R、E、G、I、Y、M、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目10から13のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目15)
X1005が、a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1005が、a、A、Aib、Bal、C、d、E、D、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1005が、a、Aib、D、d、G、H、K、k、N、Nmg、p、Q、R、A、E、C、およびMからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目10から14のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目16)
X1006が、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1006が、A、Btq、C、D、G、I、K、H、L、M、N、Q、R、S、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1006が、A、C、D、G、H、K、N、Q、R、S、およびMからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目10から15のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目17)
X1008が、F、H、K、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、好ましくは、X1008が、F、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である、項目10から16のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目18)
X1010が、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1010が、A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1010が、A、D、E、K、M、N、Q、R、F、H、P、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目10から17のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目19)
X1014が、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1014が、A、Aib、Bhe、C、D、E、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1014が、A、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、およびAibからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目10から18のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目20)
X1017が、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1017が、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、Dab、Dap、Eag、Eew、F、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、T、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1017が、A、Aib、C、Cha、Dab、Dap、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、K、Nle、Nva、Opa、Orn、R、I、L、S、およびMからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目10から19のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目21)
X1018が、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X1018が、A、C、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X1018が、A、L、N、M、およびRからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目10から20のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目22)
X1001に直接連結された1つまたは複数のN−末端アミノ酸をさらに含み、前記N−末端アミノ酸は、
X1000、
X999−X1000、
X998−X999−X1000、
X997−X998−X999−X1000(配列番号3123)、
X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3124)、
X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3125)、
X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3126)、
X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3127)、
X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3128)、
X991−X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3129)、および
X990−X991−X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3130)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
X1000は、AまたはKであり、X999は、VまたはKであり、X998は、QまたはKであり、X997は、LまたはKであり、X996は、RまたはKであり、X995は、GまたはKであり、X994は、VまたはKであり、X993は、GまたはKであり、X992は、SまたはKであり、X991は、Kであり、X990は、Kである、
項目1から21のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目23)
X1020に直接連結された1つまたは複数のC−末端アミノ酸をさらに含み、前記C−末端アミノ酸は、X1021、X1021−X1022、X1021−X1022−X1023、およびX1021−X1022−X1023−X1024(配列番号3131)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
X1021は、TまたはKであり、X1022は、SまたはKであり、X1023は、Kであり、X1024は、Kである、項目1から22のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目24)
前記ペプチドが、少なくとも2つのシステイン残基を含有し、好ましくは、前記ペプチドが、2つのシステイン残基を含有し、前記少なくとも2つのシステイン残基は、式(I)〜(III)のいずれかの少なくとも3つのアミノ酸残基の間隔で間を置いて配置され、前記少なくとも2つのシステイン残基は一緒になって、分子内ジスルフィド結合を形成する、項目1から23のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目25)
前記少なくとも2つのシステイン残基が、3つを超えるアミノ酸残基の間隔で間を置いて配置される、項目24に記載のペプチド。
(項目26)
X1000、X1001、X1003、X1004、X1005、X1006、X1010、X1011、X1013、X1014、X1017、X1018、X1020、およびX1021のいずれか2つが、Cである、項目24から25のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目27)
前記ペプチドが、2つのシステイン残基を含有し、
X1000、X1005、X1010、およびX1014のうちの1つは、Cであり、
X1006、X1010、X1017、およびX1021のうちの1つは、Cである、
項目24から26のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目28)
X1000およびX1006が、Cであり、または
X1000およびX1010が、Cであり、または
X1000およびX1017が、Cであり、または
X1005およびX1017が、Cであり、または
X1010およびX1017が、Cであり、または
X1010およびX1021が、Cであり、または
X1014およびX1021が、Cである、
項目27に記載のペプチド。
(項目29)
式IV:
Ac−FQSK−Nmg−NVFVDGYFERL−Aib−AKL−NH2 (IV)(配列番号164)
の配列に少なくとも60%同一性のアミノ酸配列を含む、TFPIに結合するペプチド。
(項目30)
アミノ酸配列同一性が、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%である、項目29に記載のペプチド。
(項目31)
前記ペプチドが、項目1から21のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む、項目29から30のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目32)
配列番号8〜741、744〜968、および971〜978からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチド。
(項目33)
以下の式(V)の構造:
X2001−X2002−X2003−X2004−X2005−X2006−[X2007−X2008−X2009−X2010−X2011−X2012−X2013−X2014−X2015−X2016−X2017−X2018]−X2019−X2020−X2021−X2022−X2023(V)(配列番号:3118)
を含む、TFPIに結合するペプチドであって、
X2001は、存在するか存在せず、X2001が存在する場合、それは、A、D、E、F、G、H、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2002は、存在するか存在せず、X2002が存在する場合、それは、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2003は、A、F、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2005は、Wであり、
X2006は、F、H、I、K、L、R、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007は、C、Hcy、Dap、およびKからなる群、好ましくはCおよびHcyからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2008は、A、G、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009は、a、A、I、K、L、M、m、Nle、p、R、Sem、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010は、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011は、D、E、G、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012は、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W、およびwからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013は、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2015は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016は、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、Sem、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018は、CおよびD、好ましくはCからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2019は、A、F、I、L、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020は、FおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2021は、I、L、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022は、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2023は、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
前記ペプチドは、X2007およびX2018の間の連結によって生成される環状構造を含む、ペプチド。
(項目34)
X2001が、存在するか存在せず、X2001が存在する場合、それは、A、D、F、G、H、K、L、P、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2002が、存在するか存在せず、X2002が存在する場合、それは、A、D、F、G、H、K、L、M、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2003が、A、F、K、L、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004が、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2005が、Wであり、
X2006が、F、H、K、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007が、CおよびHcYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2008が、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009が、a、A、K、L、V、M、m、Nle、p、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010が、A、G、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011が、D、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012が、A、a、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、m、Nle、P、S、Sem、およびsからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013が、A、D、d、F、G、K、L、S、およびsからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014が、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2015が、A、D、F、G、I、K、L、M、Nle、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016が、D、F、K、L、M、Nle、S、Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017が、A、D、F、G、K、L、S、T、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018が、Cであり、
X2019が、A、F、L、S、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020が、FおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2021が、LおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022が、A、D、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、G、K、L、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
前記ペプチドは、X2007およびX2018の間の連結によって生成される環状構造を含む、
項目33に記載のペプチド。
(項目35)
X2001が、存在するか存在せず、X2001が存在する場合、それは、A、D、F、G、H、K、L、P、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2002が、A、F、H、K、L、M、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2003が、F、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004が、Kであり、
X2005が、Wであり、
X2006が、F、H、K、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007が、Cであり、
X2008が、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009が、M、Nle、p、Sem、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010が、A、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011が、DおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012が、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、Nle、P、Sem、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013が、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014が、DおよびGからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2015が、IおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016が、D、F、K、L、M、Nle、S、Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017が、SおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018が、Cであり、
X2019が、A、F、L、S、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020が、Wであり、
X2021が、LおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022が、A、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、G、L M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
前記ペプチドは、X2007およびX2018の間の連結によって生成される環状構造を含む、
項目33から34のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目36)
X2001が、A、D、F、G、H、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2002が、H、F、M、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2003が、FおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004が、Kであり、
X2005が、Wであり、
X2006が、FおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007が、Cであり、
X2008が、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009が、M、Sem、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010が、K、P、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011が、Dであり、
X2012が、F、L、l、M、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013が、D、G、K、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014が、Gであり、
X2015が、IおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016が、D、F、M、Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017が、SおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018が、Cであり、
X2019が、AおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020が、Wであり、
X2021が、Vであり、
X2022が、F、L、K、R、P、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
前記ペプチドは、X2017およびX2018の間の連結によって生成される環状構造を含む、
項目33から35のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目37)
前記ペプチドのIC 50 が、1000nM未満である、項目33から36のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目38)
前記ペプチドのIC 50 が、250nM未満である、項目34から36のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目39)
前記ペプチドのIC 50 が、50nM未満である、項目35から36のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目40)
前記IC 50 が、競合ELISAによって決定される、項目37から39のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目41)
以下の式(VI)の構造:
X2001−X2002−F/Y−K−W−F/H−[C−X2008−M/V−X2010−D−X2012−X2013−G−I/T−X2016−S/T−C]−A/V−W−V−X2022−X2023(VI)(配列番号3119)
を含む、TFPIに結合するペプチドであって、
X2001、X2002、およびX2023は、それぞれ独立して、存在するか存在せず、X2001、X2002、およびX2023のいずれかが存在する場合、X2001、X2002、およびX2023のいずれかは、任意のアミノ酸から独立して選択され、
X2008、X2010、X2012、X2013、X2016、およびX2022は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸から選択される、ペプチド。
(項目42)
前記ペプチドのIC 50 が、好ましくは競合ELISAによって決定した場合、1000nM未満である、項目41に記載のペプチド。
(項目43)
X2001が、A、D、E、F、G、H、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2001が、A、D、F、G、H、K、L、P、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2001が、A、D、F、G、H、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目41から42のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目44)
X2002が、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2002が、A、D、F、G、H、K、L、M、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2002が、A、F、H、K、L、M、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
最も好ましくは、X2002が、H、F、M、およびRからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目41から43のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目45)
X2008が、A、G、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、好ましくは、X2008が、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目41から44のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目46)
X2010が、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2010が、A、G、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2010が、A、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
最も好ましくは、X2010が、K、P、およびRからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目41から45のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目47)
X2012が、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W、およびwからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2012が、A、a、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、m、Nle、P、S、Sem、およびsからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2012が、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、Nle、P、Sem、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
最も好ましくは、X2012が、F、L、l、M、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目41から46のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目48)
X2013が、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2013が、A、D、d、F、G、K、L、S、およびsからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2013が、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
最も好ましくは、X2013が、D、G、K、およびSからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目41から47のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目49)
X2016が、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、Sem、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2016が、D、F、K、L、M、Nle、S、Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2016が、D、F、K、L、M、Nle、Sem、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
最も好ましくは、X2016が、F、Sem、およびMからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目41から48のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目50)
X2022が、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2022が、A、D、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X2022が、A、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
最も好ましくは、X2022が、F、L、K、R、P、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目41から49のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目51)
X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、E、F、G、I、K、L、R、M、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、G、K、L、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、より好ましくは、X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、G、L M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、最も好ましくは、X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目41から50のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目52)
式VII:
Ac−FYYKWH[CGMRDMKGTMSC]AWVKF−NH2(VII)(配列番号1040)
の配列に少なくとも60%同一性のアミノ酸配列を含む、TFPIに結合するペプチド。
(項目53)
アミノ酸配列同一性が、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%である、項目52に記載のペプチド。
(項目54)
項目41から51のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む、項目52から53のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目55)
配列番号1001〜1210および1213〜1293からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチド。
(項目56)
以下の式(VIII)の構造:
X3001−X3002−X3003−X3004−X3005−X3006−X3007−X3008−X3009−X3010−X3011−X3012−X3013−X3014−X3015−X3016−X3017−X3018−X3019−X3020−X3021 (VIII)(配列番号3120)
を含む、TFPIに結合するペプチドであって、
X3001は、存在するか存在せず、X3001が存在する場合、それは、A、C、D、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、E、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3002は、存在するか存在せず、X3002が存在する場合、それは、A、C、D、F、H、K、M、N、P、R、S、T、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3003は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3004は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3005は、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3006は、A、W、C、K、P、R、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3007は、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3008は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3009は、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3010は、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3011は、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3012は、A、C、H、I、K、L、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3013は、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3014は、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3015は、A、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3016は、A、F、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3017は、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3018は、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3019は、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3020は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3021は、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である、ペプチド。
(項目57)
X3001が、存在するか存在せず、X3001が存在する場合、それは、A、C、D、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、E、H、およびY
からなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3002が、存在するか存在せず、X3002が存在する場合、それは、C、F、H、K、R、S、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3003が、A、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3004が、A、C、D、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3005が、C、F、H、I、K、M、R、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3006が、P、H、およびAからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3007が、C、G、R、W、A、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3008が、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3009が、C、I、R、V、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3010が、A、C、G、H、I、K、L、M、Q、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3011が、A、I、K、L、M、R、S、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3012が、HおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3013が、C、F、K、L、M、R、V、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3014が、A、M、C、F、H、I、L、N、R、S、V、W、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3015が、KおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3016が、Kであり、
X3017が、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3018が、A、K、C、I、L、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3019が、A、C、E、H、K、N、Q、R、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3020が、C、H、L、M、R、V、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3021が、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目56に記載のペプチド。
(項目58)
X3001が、A、C、D、G、K、L、M、N、P、R、S、T、E、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3002が、C、K、R、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3003が、A、C、G、H、I、K、L、M、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3004が、A、C、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3005が、C、F、H、K、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3006が、A、P、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3007が、L、C、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3008が、A、C、F、H、K、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3009が、C、R、V、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3010が、A、C、K、L、Q、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3011が、I、K、L、M、R、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3012が、Hであり、
X3013が、C、K、R、V、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3014が、A、S、C、F、H、I、R、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3015が、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3016が、Rであり、
X3017が、C、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3018が、K、C、I、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3019が、C、E、H、K、R、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3020が、C、M、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3021が、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目56および57のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目59)
前記ペプチドのIC 50 が、50,000nM未満である、項目56から58のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目60)
前記ペプチドのIC 50 が、10,000nM未満である、項目57から58のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目61)
前記ペプチドのIC 50 が、5,000nM未満である、項目58に記載のペプチド。
(項目62)
前記IC 50 が、競合ELISAによって決定される、項目59から60のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目63)
以下の式(IX)の構造:
X3001−X3002−X3003−X3004−X3005−X3006−X3007−X3008−X3009−X3010−X3011−H−X3013−X3014−K/R−R−X3017−X3018−X3019−X3020−X3021(IX)(配列番号3121)
を含む、TFPIに結合するペプチドであって、
X3001およびX3002は、独立して、存在するか存在せず、X3001および/またはX3002が存在する場合、X3001および/またはX3002は、任意のアミノ酸から独立して選択され、
X3003、X3004、X3005、X3006、X3007、X3008、X3009、X3010、X3011、X3013、X3014、X3017、X3018、X3019、X3020、およびX3021は、それぞれ独立して、任意のアミノ酸から選択される、ペプチド。
(項目64)
X3001が、存在するか存在せず、X3001が存在する場合、それは、A、C、D、F、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、E、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3001が、存在するか存在せず、X3001が存在する場合、それは、A、C、D、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、E、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3001が、A、C、D、G、K、L、M、N、P、R、S、T、E、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63に記載のペプチド。
(項目65)
X3002が、存在するか存在せず、X3002が存在する場合、それは、A、C、D、F、H、K、M、N、P、R、S、T、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3002が、存在するか存在せず、X3002が存在する場合、それは、C、F、H、K、R、S、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3002が、C、K、R、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から64のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目66)
X3003が、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3003が、A、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3003が、A、C、G、H、I、K、L、M、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から65のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目67)
X3004が、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3004が、A、C、D、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3004が、A、C、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、およびPからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から66のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目68)
X3005が、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3005が、C、F、H、I、K、M、R、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3005が、C、F、H、K、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から67のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目69)
X3006が、A、W、C、K、P、R、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3006が、P、H、およびAからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から68のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目70)
X3007が、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3007が、C、G、R、W、A、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3007が、L、C、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から69のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目71)
X3008が、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3008が、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3008が、A、C、F、H、K、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から70のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目72)
X3009が、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3009が、C、I、R、V、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3009が、C、R、V、およびKからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から71のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目73)
X3010が、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3010が、A、C、G、H、I、K、L、M、Q、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3010が、A、C、K、L、Q、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から72のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目74)
X3011が、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3011が、A、I、K、L、M、R、S、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3011が、I、K、L、M、R、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から73のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目75)
X3013が、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3013が、C、F、K、L、M、R、V、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3013が、C、K、R、V、およびIからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から74のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目76)
X3014が、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3014が、A、M、C、F、H、I、L、N、R、S、V、W、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3014が、A、S、C、F、H、I、R、およびKからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から75のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目77)
X3017が、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3017が、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3017が、C、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から76のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目78)
X3018が、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3018が、A、K、C、I、L、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3018が、K、C、I、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から77のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目79)
X3019が、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3019が、A、C、E、H、K、N、Q、R、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3019が、C、E、H、K、R、およびIからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から78のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目80)
X3020が、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3020が、C、H、L、M、R、V、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3020が、C、M、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から79のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目81)
X3021が、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸であり、
好ましくは、X3021が、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸であり、
より好ましくは、X3021が、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である、
項目63から80のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目82)
前記ペプチドのIC 50 が、50,000nM未満、好ましくは10,000nM未満、より好ましくは5,000nM未満である、項目63から81のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目83)
式(X):
Ac−GYASFPWFVQLHVHKRSWEMA−NH2(X)(配列番号223)の配列に少なくとも60%同一性のアミノ酸配列を含む、TFPIに結合するペプチド。
(項目84)
アミノ酸配列同一性が、少なくとも60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、または100%である、項目83に記載のペプチド。
(項目85)
前記ペプチドが、項目56から82のいずれかに記載のアミノ酸配列を含む、項目83から84のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目86)
配列番号2001〜2126、2128〜2296、および2298〜2498からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチド。
(項目87)
配列番号3001〜3048、3051〜3053、3055、3057〜3064、および3066〜3108からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチド。
(項目88)
前記ペプチドが、TFPIに結合する、項目1から87のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目89)
前記ペプチドが、TFPI活性を阻害し、好ましくは、前記ペプチドが、10μM未満の解離定数でTFPI 1−アルファに結合する、項目1から88のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目90)
前記ペプチドが、ポリエチレングリコール(PEG)部分に結合体化される、項目1から89のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目91)
被験体の治療のための方法における使用のための、項目1から90のいずれか一項に記載のペプチド。
(項目92)
前記方法が、血液凝固障害の治療のためのものである、項目91に記載のペプチド。
(項目93)
医薬の製造のための、項目1から90のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
(項目94)
血液凝固障害の治療のための医薬の製造のための、項目1から90のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
(項目95)
被験体における血液凝固障害を治療するための方法であって、TFPI活性を阻害するペプチドを前記被験体に投与するステップを含み、前記ペプチドは、前記被験体において前記血液凝固障害を治療するのに十分な量で投与される、方法。
(項目96)
前記ペプチドが、TFPI活性を阻害する、天然に存在するペプチドとは異なる、項目95に記載の方法。
(項目97)
前記ペプチドが、項目1から90のいずれか一項に記載のペプチドである、項目95から96のいずれか一項に記載の方法。
(項目98)
前記ペプチドが、40以下のアミノ酸を含む、好ましくは、前記ペプチドが、25以下のアミノ酸を含む、より好ましくは、前記ペプチドが、10以下のアミノ酸を含む、項目95から96のいずれか一項に記載の方法。
(項目99)
前記ペプチドが、1つまたは複数のD−アミノ酸を含む、項目95から98のいずれか一項、好ましくは項目98に記載の方法。
(項目100)
前記ペプチドが、1つまたは複数の非天然アミノ酸を含む、項目95から99、好ましくは98から99のいずれか一項に記載の方法。
(項目101)
前記1つまたは複数の非天然アミノ酸が、2−アミノ酪酸、2−アミノ−イソ酪酸、β−アラニン、β−ホモグルタミン酸、β−ホモフェニルアラニン、β−ホモリシン、β−ホモロイシン、β−ホモアスパラギン、β−ホモグルタミン、β−ホモアルギニン、β−ホモセリン、β−ホモチロシン、β−ホモアスパラギン酸、β−ホモバリン、β−ホモアスパラギン、(S)−シクロヘキシルアラニン、(S)−シトルリン、(S)−2,4−ジアミノ酪酸、(S)−2,4−ジアミノ酪酸、(S)−ジアミノプロピオン酸、(S)−2−プロパルギルグリシン、(S)−N(オメガ)−ニトロ−アルギニン、L−ホモフェニルアラニン、S)−ホモ−アルギニン、(S)−ホモ−シトルリン、(S)−ホモ−システイン、(S)−2−アミノ−5−メチル−ヘキサン酸、(S)−ホモ−リシン、(S)−ノルロイシン、(S)−N−メチルアラニン、(S)−N−メチル−アスパラギン酸、(S)−N−メチル−グルタミン酸、(S)−N−メチル−フェニルアラニン、N−メチル−グリシン、(S)−N−メチル−リシン、(S)−N−メチル−ロイシン、(S)−N−メチル−アルギニン、(S)−N−メチル−セリン、(S)−N−メチル−バリン、(S)−N−メチル−チロシン、(S)−2−アミノ−ペンタン酸、(S)−2−ピリジル−アラニン、(S)−オルニチン、L−フェニルグリシン、4−フェニル−酪酸、およびセレノメチオニンからなる群より選択される、項目100に記載の方法。
(項目102)
前記被験体が、第VIII因子を欠損しているかまたは第IX因子を欠損している、項目95から101のいずれか一項に記載の方法。
(項目103)
前記ペプチドが、10μm未満の解離定数でTFPI 1アルファに結合する、項目95から102のいずれか一項に記載の方法。
(項目104)
前記ペプチドが、エフェクター部分に連結される、項目95から103のいずれか一項に記載の方法。
(項目105)
前記ペプチドが、ビオチンに連結される、項目95から103のいずれか一項に記載の方法。
(項目106)
項目1から90のいずれか一項に記載のペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
(項目107)
薬学的に有効なさらなる作用物質を含む、項目106に記載の医薬組成物。
(項目108)
項目94から106のいずれか一項に記載の方法における使用のためのものである、項目106から107のいずれか一項に記載の医薬組成物。
(項目109)
項目1から90のいずれか一項に記載のペプチドと細胞を接触させるステップを含む、TFPIを示す細胞を標的とするための方法。
(項目110)
前記細胞が、哺乳動物内に存在し、前記細胞を接触させるステップが、前記ペプチドを前記哺乳動物に投与するステップを含む、項目109に記載の方法。
(項目111)
前記細胞上に示されるTFPIに結合するペプチドを検出するステップをさらに含む、項目109から110のいずれか一項に記載の方法。
(項目112)
前記ペプチドが、部分に結合体化され、そのような部分は、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性剤からなる群より好ましくは選択される、項目109から111のいずれかに記載の方法。
(項目113)
ペプチド−TFPI結合が、前記ペプチドまたは前記部分と複合体を形成する相互作用パートナーを検出することによって検出される、項目111に記載の方法。
(項目114)
前記相互作用パートナーが、抗体、アンチカリン、アプタマー、およびスピーゲルマーからなる群より選択される、項目113に記載の方法。
(項目115)
前記相互作用パートナーが、検出部分を含む、項目113から114のいずれか一項に記載の方法。
(項目116)
前記検出部分が、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、および酵素からなる群より選択される、項目115に記載の方法。
(項目117)
疾患に罹患しているまたは疾患に罹患するリスクのある被験体を治療するための方法であって、項目1から90のいずれか一項に記載のペプチドを前記被験体に投与するステップを含み、前記ペプチドは、治療剤に結合体化される、方法。
(項目118)
疾患に罹患しているまたは疾患に罹患するリスクのある被験体を治療するための方法であって、項目1から90のいずれか一項に記載のペプチドを前記被験体に投与するステップおよび(a)前記ペプチドに結合しかつ(b)治療上、作用物質であり、または治療剤に結合体化される相互作用パートナーを前記被験体に投与するステップを含む、方法。
(項目119)
前記相互作用パートナーが、抗体、アンチカリン、アプタマー、およびスピーゲルマーからなる群より選択される、項目118に記載の方法。
(項目120)
治療上有効な作用物質が、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性剤からなる群より選択される、項目117から119のいずれか一項に記載の方法。
(項目121)
TFPIの阻害によって前記疾患を治療することができる、または前記疾患の症状を改善させることができる、項目117から120のいずれか一項に記載の方法。
(項目122)
前記疾患が血液凝固障害である、項目121に記載の方法。
(項目123)
疾患に罹患している、または疾患に罹患するリスクのある被験体を診断するための方法であって、
(a)検出可能な部分に結合体化された、項目1から90のいずれか一項に記載のペプチドを前記被験体に投与するステップ、および
(b)前記検出可能な部分を検出するステップ
を含む、方法。
(項目124)
疾患に罹患している、または疾患に罹患するリスクのある被験体を診断するための方法であって、
(a)項目1から90のいずれか一項に記載のペプチドを前記被験体に投与するステップ、
(b)検出可能な部分に結合体化された相互作用パートナーを前記被験体に投与するステップ、および
(c)前記検出可能な部分を検出するステップ
を含む、方法。
(項目125)
前記相互作用パートナーが、抗体、アンチカリン、アプタマー、およびスピーゲルマーからなる群より選択される、項目124に記載の方法。
(項目126)
前記検出可能な部分が、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性剤からなる群より選択される、項目123から125のいずれか一項に記載の方法。
(項目127)
前記疾患が、TFPIと関連する、TFPIの阻害によって治療することができる、またはその症状を改善させることができる疾患である、項目123から126のいずれか一項に記載の方法。
(項目128)
前記疾患が血液凝固障害である、項目127に記載の方法。
(項目129)
TFPIを精製するための方法であって、
a)TFPIを含有する試料を、項目1から90のいずれか一項に記載のペプチドと、TFPIおよび前記ペプチドの間で複合体を形成するのに適切な条件下で接触させるステップ、
b)前記試料から前記複合体を除去するステップ、ならびに任意選択で、
c)TFPIを放出するために前記複合体を解離させるステップ
を含む、方法。
(項目130)
前記ペプチドが、支持体、好ましくは固体支持体に固定される、項目131に記載の方法。
(項目131)
前記ペプチドが、クロマトグラフィー固定相に固定され、ステップ(c)が、固定された前記ペプチドに結合したTFPIを溶出するステップを含む、項目129から130のいずれか一項に記載の方法。
(項目133)
前記ペプチドが、親和性クロマトグラフィーを介して精製される、項目132に記載の方法。
X7は、L、P、K、S、W、V、N、およびQからなる群より選択され、
X8は、L、R、N、F、およびIからなる群より選択され、
X9は、Y、V、P、およびCからなる群より選択され、
X10は、F、L、およびGからなる群より選択され、
X11は、L、W、V、A、M、T、およびSからなる群より選択され、
X12は、T、F、V、R、A、D、L、E、S、およびYからなる群より選択され、
X13は、I、M、G、Q、D、およびRからなる群より選択され、
X14は、G、W、Y、L、M、およびHからなる群より選択され、
X15は、N、P、F、H、K、およびYからなる群より選択され、
X16は、M、D、E、V、G、およびKからなる群より選択され、
X17は、G、I、R、S、T、およびLからなる群より選択され、
X18は、M、K、L、およびIからなる群より選択され、
X19は、Y、G、R、およびSからなる群より選択され、
X20は、A、E、S、C、およびYからなる群より選択され、
X21は、A、V、K、およびEからなる群より選択される、ペプチドを提供する。
X6、
X5X6、
X4X5X6、
X3X4X5X6(配列番号3110)、
X2X3X4X5X6(配列番号3111)、および
X1X2X3X4X5X6(配列番号3112)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1つまたは複数のN−末端アミノ酸をさらに含むペプチドであって、
X6は、コア構造アミノ酸配列のX7に直接連結され、
X1は、TおよびGからなる群より選択され、
X2は、FおよびVからなる群より選択され、
X3は、V、W、Y、およびFからなる群より選択され、
X4は、D、Q、およびSからなる群より選択され、
X5は、E、T、N、およびSからなる群より選択され、
X6は、R、H、K、およびAからなる群より選択される、ペプチドを含む。
一態様における本発明のペプチドは、アミノ酸配列QSKKNVFVFGYFERLRAK(配列番号1)を含むまたはそれからなる。
X22、
X22X23、
X22X23X24、
X22X23X24X25(配列番号3113)、
X22X23X24X25X26(配列番号3114)、および
X22X23X24X25X26X27(配列番号3115)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1つまたは複数のC−末端アミノ酸を含み、
X22は、コア構造アミノ酸配列のX21に直接連結され、
X22は、Q、I、E、W、R、L、およびNからなる群より選択され、
X23は、L、V、M、およびRからなる群より選択され、
X24は、K、L、A、およびYからなる群より選択され、
X25は、Fであり、
X26は、Gであり、
X27は、Tである。
X1001は、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1002は、G、K、およびQからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1003は、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004は、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005は、a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006は、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1007は、A、F、G、I、K、L、Nmv、P、Q、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008は、F、H、K、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1009は、A、Aib、f、I、K、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1010は、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1011は、Aib、C、K、G、およびNmgからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1012は、Yであり、
X1013は、A、Aib、C、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014は、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1015は、(オメガ−メチル)−R、D、E、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1016は、Lであり、
X1017は、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1018は、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1019は、Bhk、K、R、およびVからなる群より選択されるアミノ酸である。
X1020は、式(I)において存在するか存在しない(つまり、いくつかの実例では、本発明のペプチドは、構造X1001−X1002−X1003−X1004−X1005−X1006−X1007−X1008−X1010−X1011−X1012−X1013−X1014−X1015−X1016−X1017−X1018−X1019(配列番号3116)を含む)。X1020が存在する場合、それは、Aib、Bhl、C、F、G、H、I、K、L、Nml、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である。
X1002は、Qであり、X1003は、A、C、D、E、H、K、M、I、N、Q、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1004は、A、Aib、C、D、E、G、H、F、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1005は、a、A、Aib、Bal、C、d、E、D、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1006は、A、Btq、C、D、G、I、K、H、L、M、N、Q、R、S、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1007は、I、K、L、Q、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1008は、F、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1009は、f、I、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1010は、A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1011は、GおよびNmgからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1012は、Yであり、X1013は、Aib、C、F、H、L、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1014は、A、Aib、Bhe、C、D、E、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1015は、EおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1016は、Lであり、X1017は、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、Dab、Dap、Eag、Eew、F、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、T、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1018は、A、C、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1019は、KおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1020は、Aib、Bhl、F、K、L、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である(X1020がペプチド中に存在する場合)。
X1001は、任意選択で、C、F、I、K、L、Nmf、V、M、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、F、L、Y、およびMからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1003は、任意選択で、A、C、D、E、H、K、M、I、N、Q、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、アミノ酸はM、Q、R、S、T、またはCである)などのような、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004は、任意選択で、A、Aib、C、D、E、G、H、F、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、Aib、K、L、P、R、E、G、I、Y、M、およびWからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005は、任意選択で、a、A、Aib、Bal、C、d、E、D、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、アミノ酸は、a、Aib、D、d、G、H、K、k、N、Nmg、p、Q、R、A、E、C、またはMである)などのような、a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006は、任意選択で、A、Btq、C、D、G、I、K、H、L、M、N、Q、R、S、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、C、D、G、H、K、N、Q、R、S、およびMからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008は、任意選択で、F、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸などのような、F、H、K、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1010は、任意選択で、A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、D、E、K、M、N、Q、R、F、H、P、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014は、任意選択で、A、Aib、Bhe、C、D、E、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、またはAib)などのような、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1017は、任意選択で、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、Dab、Dap、Eag、Eew、F、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、T、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、Aib、C、Cha、Dab、Dap、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、K、Nle、Nva、Opa、Orn、R、I、L、S、およびMからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
かつ/または、
X1018は、任意選択で、A、C、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、L、N、M、およびRからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である。
X1000、
X999−X1000、
X998−X999−X1000、
X997−X998−X999−X1000(配列番号3123)、
X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3124)、
X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3125)、
X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3126)、
X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3127)、
X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3128)、
X991−X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3129)、および
X990−X991−X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3130)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
ペプチドが1つまたは複数のN−末端アミノ酸を含む場合、X1000は、AまたはKであり、X999は、VまたはKであり、X998は、QまたはKであり、X997は、LまたはKであり、X996は、RまたはKであり、X995は、GまたはKであり、X994は、VまたはKであり、X993は、GまたはKであり、X992は、SまたはKであり、X991は、Kであり、X990は、Kである。
X2003は、A、F、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2005は、Wであり、
X2006は、F、H、I、K、L、R、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007は、C、Hcy、Dap、およびK(例えば、CまたはHcy)からなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2008は、A、G、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009は、a、A、I、K、L、M、m、Nle、p、R、Sem、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010は、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011は、D、E、G、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012は、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W、およびwからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013は、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2015は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016は、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、Sem、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018は、CおよびDからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、X2018は、Cである)、
X2019は、A、F、I、L、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020は、FおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2021は、I、L、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022は、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である。
X2001は、任意選択で、A、D、F、G、H、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、D、F、G、H、K、L、P、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり(X2001が存在する場合)、
X2002は、任意選択で、A、F、H、K、L、M、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、H、F、M、またはR)などのような、A、D、F、G、H、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり(X2002が存在する場合)、
X2003は、任意選択で、F、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、FまたはY)などのような、A、F、K、L、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004は、任意選択で、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、K)、
X2005は、任意選択で、Wであり、
X2006は、任意選択で、F、H、K、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、FまたはH)、
X2007は、任意選択で、CおよびHcYからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、X2007は、Cである)、
X2008は、任意選択で、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009は、任意選択で、M、Nle、p、およびVからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、M、Sem、またはV)などのような、a、A、K、L、V、M、m、Nle、Sem、およびpからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010は、任意選択で、A、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、K、P、またはR)などのような、A、G、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011は、任意選択で、D、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、DまたはS)、
X2012は、任意選択で、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、Nle、P、S、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、F、L、l、Sem、およびMからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、a、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、m、Nle、P、S、およびsからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013は、任意選択で、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、D、G、K、またはS)などのような、A、D、d、F、G、K、L、S、およびsからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014は、任意選択で、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、DまたはG)、
X2015は、任意選択で、A、D、F、G、I、K、L、M、Nle、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、IまたはT)、
X2016は、任意選択で、D、F、K、L、M、Nle、S、Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、D、F、M、Sem、またはY)などのような、D、F、K、L、M、Nle、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017は、任意選択で、A、D、F、G、K、L、S、T、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、SまたはT)、
X2018は、任意選択で、Cであり、
X2019は、任意選択で、A、F、L、S、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、AまたはV)、
X2020は、任意選択で、FおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、W)、
X2021は、任意選択で、LおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、V)、
X2022は、任意選択で、A、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、F、L、K、R、P、およびWからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、D、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2023は、任意選択で、A、D、F、G、L M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、D、F、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸配列)などのような、A、D、F、G、K、L、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である(X2023が存在する場合)。
X2002は、任意選択で、A、D、F、G、H、K、L、M、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、H、F、M、またはRなどのような、A、F、H、K、L、M、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり(X2002が存在する場合)、
X2008は、任意選択で、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、G、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010は、任意選択で、A、G、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、K、PまたはRなどのような、A、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012は、任意選択で、A、a、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、m、Nle、P、S、s、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、F、L、l、Sem、またはMなどのような、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、Nle、P、S、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W、およびwからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013は、任意選択で、A、D、d、F、G、K、L、S、およびsからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、D、G、K、またはSなどのような、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016は、任意選択で、D、F、K、L、M、Nle、S Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、F、Sem、またはMなどのような、D、F、K、L、M、Nle、S、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、Sem、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022は、任意選択で、A、D、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、F、L、K、R、P、またはWなどのような、A、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
かつ/または、
X2023は、任意選択で、A、D、F、G、K、L、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、D、F、M、S、もしくはYなどのような、A、D、F、G、L M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、D、E、F、G、I、K、L、R、M、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である(X2023が存在する場合)。
X3003は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3004は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3005は、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3006は、A、W、C、K、P、R、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3007は、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3008は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3009は、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3010は、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3011は、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3012は、A、C、H、I、K、L、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3013は、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3014は、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3015は、A、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3016は、A、F、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3017は、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3018は、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3019は、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3020は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3021は、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である。
X3001は、任意選択で、A、C、D、G、K、L、M、N、P、R、S、T、E、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、D、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、E、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり(X3001が存在する場合)、
X3002は、任意選択で、C、K、R、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸などのような、C、F、H、K、R、S、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり(X3002が存在する場合)、
X3003は、任意選択で、A、C、G、H、I、K、L、M、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3004は、任意選択で、A、C、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、およびPからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、D、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3005は、任意選択で、C、F、H、K、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸などのような、C、F、H、I、K、M、R、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3006は、任意選択で、P、H、およびAからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3007は、任意選択で、L、C、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸などのような、C、G、R、W、A、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3008は、任意選択で、A、C、F、H、K、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3009は、任意選択で、C、R、V、およびKからなる群より選択されるアミノ酸などのような、C、I、R、V、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3010は、任意選択で、A、C、K、L、Q、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、G、H、I、K、L、M、Q、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3011は、任意選択で、I、K、L、M、R、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、I、K、L、M、R、S、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3012は、任意選択で、HおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、H)、
X3013は、任意選択で、C、K、R、V、およびIからなる群より選択されるアミノ酸などのような、C、F、K、L、M、R、V、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3014は、任意選択で、A、S、C、F、H、I、R、およびKからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、M、C、F、H、I、L、N、R、S、V、W、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3015は、任意選択で、KまたはRであり、
X3016は、任意選択で、KまたはRであり、
X3017は、任意選択で、C、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3018は、任意選択で、A、K、C、I、L、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、K、C、I、R、またはW)、
X3019は、任意選択で、C、E、H、K、R、およびIからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、E、H、K、N、Q、R、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3020は、任意選択で、C、H、L、M、R、V、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、C、M、I、またはP)、
X3021は、任意選択で、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である。
X3003は、任意選択で、A、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、C、G、H、I、K、L、M、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3004は、任意選択で、A、C、D、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、およびPからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、A、C、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、およびPからなる群より選択されるアミノ酸)、
X3005は、任意選択で、C、F、H、I、K、M、R、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、C、F、H、K、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3006は、任意選択で、P、H、およびAからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、W、C、K、P、R、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3007は、任意選択で、C、G、R、W、AおよびLからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、L、C、R、またはW)などのような、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3008は、任意選択で、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、C、F、H、K、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3009は、任意選択で、C、I、R、VおよびKからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、C、R、V、またはK)などのような、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3010は、任意選択で、A、C、G、H、I、K、L、M、Q、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、C、K、L、Q、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3011は、任意選択で、A、I、K、L、M、R、S、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、I、K、L、M、R、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3013は、任意選択で、C、F、K、L、M、R、V、およびIからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、C、K、R、V、またはI)などのような、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3014は、任意選択で、A、M、C、F、H、I、L、N、R、S、V、W、およびKからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、S、C、F、H、I、R、およびKからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3017は、任意選択で、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、C、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3018は、任意選択で、A、K、C、I、L、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、K、C、I、R、またはW)などのような、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3019は、任意選択で、A、C、E、H、K、N、Q、R、およびIからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、C、E、H、K、R、またはI)などのような、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3020は、任意選択で、C、H、L、M、R、V、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、C、M、I、またはP)などのような、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
かつ/または
X3021は、任意選択で、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である。
以下の実施例は、TFPIへの結合についてのペプチドの産生、同定、およびスクリーニングを記載する。
選択されたTFPI結合ペプチドは、「抗標的」結合の点からさらに特徴付けた。本実施例は、TFPI阻害ペプチドが非TFPI−1タンパク質に対して低下した親和性を示すことを実証する。
以下の実施例は、FXa阻害および外因性テナーゼ阻害アッセイを使用する、実施例1において同定された、選択されたペプチドのTFPI阻害活性の特徴付けを記載する。両アッセイは、血漿系における活性の予測的なものとなる。外因性テナーゼアッセイにより、(a)FXaおよびTFPIの相互作用ならびに (b)TF−FVIIa複合体とのFXa−TFPI複合体の相互作用に対するペプチドの影響に対する見通しが与えられる。FXa阻害アッセイは、FXaおよびTFPIのみの相互作用に対するペプチドの影響を測定する。
本実施例において、ペプチドのTFPI阻害活性は、血漿ベースのアッセイを使用して確立する。
以下の実施例は、ペプチドの物理化学的または薬物動態学的特性を増強する部分の追加によって本発明のペプチドを修飾することができることを実証する。下記に示されるように、本明細書において記載されるペプチドに40kDa PEGを追加すると、ペプチドの薬物動態学的挙動が劇的に改善された。
Claims (51)
- 以下の式(I)の構造:
X1001−X1002−X1003−X1004−X1005−X1006−X1007−X1008−X1009−X1010−X1011−X1012−X1013−X1014−X1015−X1016−X1017−X1018−X1019−X1020(I)(配列番号3116)
を含む、TFPI 1αに結合するペプチドであって、
X1001は、Bhf、C、F、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1002は、Qであり、
X1003は、A、Aib、Bhs、C、D、E、G、H、I、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004は、A、Aib、Bhk、C、E、F、G、H、I、K、k、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005は、a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006は、A、Aib、Btq、C、D、E、G、H、I、K、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1007は、A、F、G、I、L、Nmv、P、Q、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008は、F、H、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1009は、A、Aib、f、I、S、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1010は、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1011は、Aib、C、G、およびNmgからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1012は、Yであり、
X1013は、A、Aib、C、E、F、H、L、M、Q、R、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014は、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1015は、Rであり、
X1016は、Lであり、
X1017は、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、Dab、Dap、E、Eag、Eew、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1018は、A、Bal、C、D、E、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1019は、Bhk、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1020は、存在するか存在せず、X1020が存在する場合、それは、Aib、Bhl、C、F、H、I、K、L、Nml、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であって、
そのアミノ酸配列が、配列番号168で表されるアミノ酸配列と少なくとも60%の配列同一性を有する、ペプチド。 - X1001が、C、F、I、K、L、Nmf、V、M、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1003が、A、C、D、E、H、M、I、N、Q、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004が、A、Aib、C、E、G、H、F、I、K、k、M、N、Nmk、P、Q、R、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005が、a、A、Aib、Bal、C、d、E、D、F、G、H、K、k、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006が、A、Btq、C、D、G、I、K、H、M、N、Q、R、S、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1007が、I、L、Q、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008が、F、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1009が、f、I、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1010が、A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1011が、GおよびNmgからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1013が、Aib、C、F、H、L、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014が、A、Aib、Bhe、C、D、E、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1017が、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、Dab、Dap、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、T、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1018が、A、C、D、E、I、K、L、M、N、Q、R、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1019が、KおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1020が、存在するか存在せず、X1020が存在する場合、それは、Aib、Bhl、F、K、L、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項1に記載のペプチド。 - X1001が、F、L、Y、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1003が、M、Q、R、S、T、およびCからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004が、Aib、K、L、P、R、E、G、I、Y、M、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005が、a、Aib、D、d、G、H、K、k、N、Nmg、p、Q、R、A、E、C、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006が、A、C、D、G、H、K、N、Q、R、S、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1007が、IおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008が、F、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1009がVであり、
X1010が、A、D、E、K、M、N、Q、R、F、H、P、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1011が、Gであり、
X1013が、CおよびFからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014が、A、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、およびAibからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1017が、A、Aib、C、Cha、Dab、Dap、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、K、Nle、Nva、Opa、Orn、R、I、L、S、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1018が、A、L、N、M、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1019が、Kであり、
X1020が、KおよびLからなる群より選択されるアミノ酸である、
請求項1から2のいずれか一項に記載のペプチド。 - 以下の式(II)の構造:
X1000−X1001−X1002−X1003−X1004−X1005−X1006−X1007−X1008−X1009−X1010−X1011−X1012−X1013−X1014−X1015−X1016−X1017−X1018−X1019(II)(配列番号3122)
を含み、
X1000は、A、E、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1001〜X1019のいずれか1つは、請求項1から3のいずれか一項に記載の通りである、
請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド。 - 式(II)の構造からなる、請求項4に記載のペプチド。
- 前記ペプチドのIC50が、1000nM未満である、請求項1から5のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドのIC50が、250nM未満である、請求項2から5のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドのIC50が、50nM未満である、請求項3から5のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記IC50が、競合酵素結合イムノソルベント検定法(ELISA)によって決定される、請求項6から8のいずれか一項に記載のペプチド。
- X1001に直接連結された1つまたは複数のN−末端アミノ酸をさらに含み、前記N−末端アミノ酸は、
X1000、
X999−X1000、
X998−X999−X1000、
X997−X998−X999−X1000(配列番号3123)、
X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3124)、
X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3125)、
X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3126)、
X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3127)、
X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3128)、
X991−X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3129)、および
X990−X991−X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3130)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
X1000は、AまたはKであり、X999は、VまたはKであり、X998は、QまたはKであり、X997は、LまたはKであり、X996は、RまたはKであり、X995は、GまたはKであり、X994は、VまたはKであり、X993は、GまたはKであり、X992は、SまたはKであり、X991は、Kであり、X990は、Kである、
請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド。 - X1020に直接連結された1つまたは複数のC−末端アミノ酸をさらに含み、前記C−末端アミノ酸は、X1021、X1021−X1022、X1021−X1022−X1023、およびX1021−X1022−X1023−X1024(配列番号3131)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
X1021は、TまたはKであり、X1022は、SまたはKであり、X1023は、Kであり、X1024は、Kである、請求項1から10のいずれか一項に記載のペプチド。 - 前記ペプチドが、少なくとも2つのシステイン残基を含有し、前記少なくとも2つのシステイン残基は、式(I)〜(III)のいずれかの少なくとも3つのアミノ酸残基の間隔で間を置いて配置され、前記少なくとも2つのシステイン残基は一緒になって、分子内ジスルフィド結合を形成する、請求項1から11のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記少なくとも2つのシステイン残基が、3つを超えるアミノ酸残基の間隔で間を置いて配置される、請求項12に記載のペプチド。
- X1000、X1001、X1003、X1004、X1005、X1006、X1010、X1011、X1013、X1014、X1017、X1018、X1020、およびX1021のいずれか2つが、Cである、請求項12または13に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、2つのシステイン残基を含有し、
X1000、X1005、X1010、およびX1014のうちの1つは、Cであり、
X1006、X1010、X1017、およびX1021のうちの1つは、Cである、
請求項13または14に記載のペプチド。 - X1000およびX1006が、Cであるか、または
X1000およびX1010が、Cであるか、または
X1000およびX1017が、Cであるか、または
X1005およびX1017が、Cであるか、または
X1010およびX1017が、Cであるか、または
X1010およびX1021が、Cであるか、または
X1014およびX1021が、Cである、
請求項15に記載のペプチド。 - 前記アミノ酸配列同一性が、少なくとも、80%である、請求項1から16のいずれか1項に記載のペプチド。
- 配列番号15〜181、183〜253、256〜405、407〜428、430〜434、436〜466、468〜771、713〜741、747〜851、853〜870、872〜967、及び972〜978からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチド。
- 前記ペプチドが、TFPI活性を阻害する、請求項1から18のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、10μM未満の解離定数でTFPI 1αに結合する、請求項19に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、ポリエチレングリコール(PEG)部分に結合体化されている、請求項1から20のいずれか一項に記載のペプチド。
- 被験体の治療のための、請求項1から21のいずれか一項に記載のペプチドを含む組成物。
- 血液凝固障害の治療のためのものである、請求項22に記載の組成物。
- 医薬の製造のための、請求項1から21のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
- 血液凝固障害の治療のための医薬の製造のための、請求項1から21のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載のペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 薬学的に有効なさらなる作用物質を含む、請求項26に記載の医薬組成物。
- 請求項1から21のいずれか一項に記載のペプチドを含む、TFPIを示す細胞を標的とするための組成物。
- 前記細胞が、哺乳動物内に存在する、請求項28に記載の組成物。
- 前記細胞上に示されるTFPIに結合するペプチドが検出されることを特徴とする、請求項28または29に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性剤からなる群より選択される部分に結合体化されている、請求項28から30のいずれかに記載の組成物。
- ペプチド−TFPI結合が、前記ペプチドまたは前記部分と複合体を形成する相互作用パートナーを検出することによって検出される、請求項31に記載の組成物。
- 前記相互作用パートナーが、抗体、アンチカリン、アプタマー、およびスピーゲルマーからなる群より選択される、請求項32に記載の組成物。
- 前記相互作用パートナーが、検出部分を含む、請求項32または33に記載の組成物。
- 前記検出部分が、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、および酵素からなる群より選択される、請求項34に記載の組成物。
- 疾患に罹患しているまたは疾患に罹患するリスクのある被験体を治療するための組成物であって、請求項1から21のいずれか一項に記載のペプチドを含み、前記ペプチドは、治療剤に結合体化されている、組成物。
- 疾患に罹患しているまたは疾患に罹患するリスクのある被験体を治療するための組成物であって、請求項1から21のいずれか一項に記載のペプチドを含み、該組成物は、相互作用パートナーと組み合わせて投与されるものであり、該相互作用パートナーは、(a)前記ペプチドに結合し、かつ(b)治療剤であるか、または治療剤に結合体化されていることを特徴とする、組成物。
- 前記相互作用パートナーが、抗体、アンチカリン、アプタマー、およびスピーゲルマーからなる群より選択される、請求項37に記載の組成物。
- 前記治療剤が、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性剤からなる群より選択される、請求項36から38のいずれか一項に記載の組成物。
- TFPIの阻害によって前記疾患を治療することができる、または前記疾患の症状を改善させることができる、請求項36から39のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記疾患が血液凝固障害である、請求項40に記載の組成物。
- 疾患に罹患している、または疾患に罹患するリスクのある被験体を診断するための組成物であって、
検出可能な部分に結合体化された、請求項1から21のいずれか一項に記載のペプチドを含む、組成物。 - 疾患に罹患している、または疾患に罹患するリスクのある被験体を診断するための組成物であって、
請求項1から21のいずれか一項に記載のペプチドを含み、該組成物は、検出可能な部分に結合体化された相互作用パートナーと組み合わせて投与されるものであることを特徴とする、組成物。 - 前記相互作用パートナーが、抗体、アンチカリン、アプタマー、およびスピーゲルマーからなる群より選択される、請求項43に記載の組成物。
- 前記検出可能な部分が、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性剤からなる群より選択される、請求項42から44のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記疾患が、TFPIと関連するか、TFPIの阻害によって治療することができるか、またはTFPIの阻害によってその症状を改善させることができる疾患である、請求項42から45のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記疾患が血液凝固障害である、請求項46に記載の組成物。
- TFPIを精製するための方法であって、
a)TFPIを含有する試料を、請求項1から21のいずれか一項に記載のペプチドと、TFPIと前記ペプチドとの間で複合体を形成するのに適切な条件下で接触させるステップ、
b)前記試料から前記複合体を取り出すステップ、ならびに任意選択で、
c)TFPIを放出するために前記複合体を解離させるステップ
を含む、方法。 - 前記ペプチドが、固体支持体に固定されている、請求項48に記載の方法。
- 前記ペプチドが、クロマトグラフィー固定相に固定されており、ステップ(c)が、固定された前記ペプチドに結合したTFPIを溶出するステップを含む、請求項48または請求項49に記載の方法。
- 前記ペプチドが、親和性クロマトグラフィーを介して精製される、請求項50に記載の方法。
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