ES2304626T3

ES2304626T3 - Superficies medicas hemocompatibles que tienen un revestimiento biocompatible, bioestable.

Info

Publication number: ES2304626T3
Application number: ES04786896T
Authority: ES
Inventors: Roland Horres; Michael Hoffmann; Volker Faust; Erika Hoffmann; Donato Di Biase
Original assignee: Hemoteq AG
Current assignee: Hemoteq AG
Priority date: 2003-09-29
Filing date: 2004-09-29
Publication date: 2008-10-16
Anticipated expiration: 2024-09-29
Also published as: KR100983440B1; AU2004277302A1; CA2540382C; EA011822B1; WO2005032611A2; CA2540382A1; EP1667743B1; KR20060118438A; EA200600470A1; BRPI0414849A; WO2005032611A3; NZ546068A; DE502004005857D1; BRPI0414849B1; CN101094698A; EP1667743A2; ATE382377T1; PL1667743T3; AU2004277302B2; DE112004002385D2

Abstract

Dispositivo médico hemocompatible, caracterizado porque la superficie del mismo está revestida por lo menos parcialmente con por lo menos una capa bioestable de polisulfona y por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico está presente en, bajo y/o sobre la por lo menos una capa bioestable de polisulfona.

Description

Superficies médicas hemocompatibles que tienen un revestimiento biocompatible, bioestable.

La invención se refiere a superficies médicas hemocompatibles que tienen un revestimiento biocompatible, bioestable de polisulfonas y/o derivados de polisulfona respectivamente copolímeros con polisulfona, en donde dicho revestimiento contiene por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico y/o está recubierto con un agente activo, a métodos para la fabricación de estas superficies así como al uso de las mismas como implantes de larga duración, en particular stents para la prevención de la restenosis.

La implantación de stents en el contexto de la dilatación de globo de vasos ocluidos se estableció en los últimos años. Aunque los stents reducen el riesgo de una reoclusión vascular, hasta ahora no pueden prevenir completamente tales restenosis.

Una definición exacta de la restenosis se desconoce en la literatura técnica. Según la definición morfológica de la restenosis la más comúnmente utilizada, ésta se define como una reducción del diámetro vascular a menos de 50% del diámetro normal después de una ACTP lograda (angioplastia coronaria transluminal percutánea). Es un valor empíricamente determinado cuyo significado hemodinámico y cuya relación a la patología clínica carece de una base científica sólida. En la práctica, el deterioro clínico de un paciente suele considerarse como un síntoma de una restenosis de la sección vascular anteriormente tratada.

La restenosis originada por el stent se debe a tres causas:

a.): Durante el primer período después de la implantación, la superficie del stent se expone directamente a la sangre y una trombosis aguda puede declararse por la superficie ajena así presente en donde la trombosis vuelve a ocluir el vaso sanguíneo.

b.): La implantación del stent genera lesiones vasculares que inducen reacciones inflamatorias desempañando un papel importante para el proceso de recuperación durante los primeros siete días. Los procesos occuriendo aquí se causan entre otros por la liberación de factores de crecimiento iniciando así una proliferación aumentada de las células musculares lisas lo que lleva rápidamente a una reoclusión del vaso por crecimiento no controlado.

c.): Después de unas semanas, el stent empieza a encerarse en el tejido del vaso sanguíneo. Es decir que las células musculares lisas envuelven el stent completamente de modo que no tiene contacto con la sangre. Esta cicatrización puede ser demasiado fuerte (hiperplasía neointimal) y conducir no solamente a que la superficie del stent sea completamente envuelta sino a que el espacio interior total del stent se cierre.

Se intentó vanamente resolver el problema de la restenosis por el revestimiento de los stents con heparina (J. Whörle et al., European Heart Journal 2001, 22, 1808-1816). La heparina se refiere, como anticoagulante, solamente a la primera causa mencionada y puede además desplegar su efecto total solamente en solución. Entretanto, dicho primer problema puede prevenirse casi completamente por la administración de anticoagulantes. Se intenta actualmente resolver el segundo y el tercer problema inhibiendo localmente sobre el stent el crecimiento de las células musculares lisas. Se utilizan por ejemplo stents radioactivos o stents que contienen agentes farmacéuticamente
activos.

Por consecuencia, la US-A-5 891 108 divulga por ejemplo un stent vacío que puede contener agentes farmacéuticamente activos en su interior que pueden liberarse por una multitud de aperturas en el stent. Sin embargo, la EP-A-1 127 582 describe un stent conteniendo en su superficie huecos de 0,1-1 mm de profundidad y de 7-15 mm de longitud que son adecuados para la recepción de un agente activo. Como las aperturas en el stent vacío, dichos depósitos de agente activo liberan el agente farmacéuticamente activo contenido en una concentración alta puntualmente y durante un período de tiempo relativamente largo que conduce sin embargo al hecho de que las células musculares lisas ya no son capaces o solamente de una manera muy retardada de envolver el stent. Por consecuencia, el stent se expone durante más tiempo a la sangre, lo que conduce más frecuentemente a reoclusiones vasculares por trombosis (Liistro F., Colombo A., Late acute trombosis after Paclitaxel eluting stent implantation. Heart 2001, 86, 262-264).

El revestimiento de fosforilcolina de Biocompatibles (WO 0101957) representa una solución para dicho problema, en donde fosforilcolina, un componente de la membrana celular de eritrocitos, deberá generar una superficie no trombogénea como componente de la capa polimérica no biodegradable aplicada sobre el stent. Según el peso molecular, el agente activo se absorbe por la capa de fosforilcolina que contiene polímeros o se adsorbe en la superficie.

Además, la EP 1 026 190 A divulga un copolímero de poli(alquilariléter)sulfona con características antitrombóticas ventajosas para la fabricación o el revestimiento de dispositivos médicos.

La US 2003/171804 A describe un stent que tiene un revestimiento constituído por un polímero de soporte al que se enlazan cadenas de perfluoroalquilo. Entre otros, también es posible usar polisulfonas como polímeros de soporte.

La US 6,500,549 B se refiere a productos médicos que tienen un revestimiento de copolímero constituído por un polímero filmógeno y un polímero hidrofóbico. Como productos médicos se mencionan igualmente los stents y como polímero formando una película también se pueden emplear polisulfonas como por ejemplo poliétersulfonas.

Sin embargo, ningún documento arriba mencionado menciona ni la presencia de un agente antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico ni el hecho de que el revestimiento de polisulfona tiene la función de soporte de agente activo.

El objetivo de la presente invención consiste en proporcionar un dispositivo médico que tiene una superficie hemocompatible así como en un método para fabricar este dispositivo médico con la superficie hemocompatible y apropiado para la liberación del agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico.

En particular, la superficie hemocompatible del dispositivo médico debe permitir un crecimiento continuo y controlado del dispositivo médico hacia adentro de la pared vascular.

Dicho objeto se resuelve por el aprendizaje técnico de las reivindicaciones independientes de la presente invención. Otras realizaciones ventajosas de la invención resultan de las reivindicaciones dependientes, la descripción, las figuras y los ejemplos.

La presente invención se refiere a dispositivos médicos hemocompatibles cuya/s superficie/s está/n por lo menos parcialmente revestida/s con por lo menos una capa bioestable de polisulfona, en la/las cual/es por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico está presente.

Se encontró de manera sorprendente que el revestimiento de superficies médicas en contacto permanente con la sangre con polisulfona, polietersulfona y/o polifenilsulfona y sus derivados representa un sustrato biocompatible altamente apropiado para agentes activos. Por medio de la adición de polímeros hidrofílicos biocompatibles o mediante el uso de polisulfonas con propiedades ambivalentes, es decir con residuos funcionales lipófilos y hidrofílicos, el tamaño de poro de la matriz de polisulfona puede variarse de tal manera que una multitud de posibilidades con respecto a los agentes activos usados, la cantidad aplicable así como la tasa de liberación deseada pueda realizarse. En particular la cinética de elución del al menos un agente activo puede regularse mediante el tamaño de poro en la capa bioestable. El tamaño de poro se determina por el tipo y la cantidad del polímero hidrofílico usado, respectivamente por la cantidad de grupos lipofilícos y lipofóbicos en la polisulfona o la mezcla de polisulfona. Al lado de la influencia del polímero hidrofílico añadido, la adición de pequeñas cantidades de agua (o también el éster etílico del ácido acético) en la solución de revestimiento tiene cierto impacto en cuanto a las propiedades del implante revestido cargado con agente activo. La regulación de la distribución de la carga, de las propriedades de liberación (como función del tiempo y de la cantidad de agente activo eluida) y las propriedades de pulverización de la solución de revestimiento se caracterízan significativamente por la adición definida de agua (o también el éster etílico del ácido acético u otros aditivos que se describirán más abajo) a la solución de pulverización.

También se encontró ventajoso que el uso del nitrógeno como gas portador para el revestimiento por pulverización lleva a que la capa de polímero que contiene el agente activo se carga con nitrógeno que permanece en la capa y asegura debido a su propiedad como gas protector la estabilidad del agente activo. Así, se garantiza que el agente activo se quede invariablemente estable a lo largo del tiempo.

La modificación de la estructura de polisulfona mediante reacciones polímeras análogas como la síntesis de nuevos copolímeros de polisulfona (por ejemplo como copolímeros de bloque de polisulfonas o según una distribución estadística) tiene un impacto sobre el comportamiento físico de los polímeros que resultan, por lo que las propiedades del polímero pueden controlarse y son aplicables sea en combinación con los polímeros no modificados sea individualmente como material de revestimiento hemocompatible nuevo. Así, una polietersulfona que contiene grupos carboxílicos puede prepararse por medio de reacción de copolímeros de polisulfonas con el ácido 4,4-bis(hidroxifenil)pentanóico (4,4'-bis(hydroxyphenyl)pentanoic acid, BPA) lo que lleva a una hidrofilicidad marcada del polímero. Las propriedades de la polisulfona hidrofílica pueden también emplearse como aditivo polimérico hidrofílico a la polisulfona no modificada, como ya mencionado. Mediante la regulación del grado de modificación se influye el grado de hidrofilicidad de tal modo que se cree una molécula polimérica en la cual cada cadena contiene regiones no modificadas y regiones modificadas y que así combina propiedades hidrofóbicas y hidrofílicas que también confieren al polímero una disposición espacial modificada de los segmentos de cadena, es decir de la estructura secundaria. Por eso, se prefiere el uso de una polisulfona que tiene regiones hidrofílicas así como regiones hidrofóbicas para el revestimiento. Tales polisulfonas pueden prepararse en que una polisulfona se dota de residuos laterales o grupos funcionales hidrofílicos después de la polimerización por medio de reacciones polímeras análogas, a condición de que el polímero por sí mismo sea hidrofóbico, o al revés en que una polisulfona hidrofílica se dota de residuos laterales o grupos funcionales hidrofóbicos. En este modo de realización preferido, las propiedades hidrofílicas y hidrofóbicas se combinan dentro de una molécula polimérica, generalmente según distribución estadística, ya que las reacciones polímeras análogas se desarrollan según una distribución estadística. Adémas, tales sistemas de polisulfona hidrofílica con polisulfona hidrofóbica pueden sintetizarse mediante polimerización estadística de por lo menos un monómero hidrofílico y por lo menos un monómero hidrofóbico. De eso resultan estructuras similares a las del modo de realización arriba mencionado con la modificación consecutiva mediante reacciones polímeras análogas. Un tercer modo de realización consiste en la copolimerización de bloque de por lo menos un polímero de bloque de sulfonas hidrofílico con por lo menos un polímero de bloque de sulfonas hidrofóbico para formar una polisulfona que dispone de las propiedades hidrofílicas y hidrofóbicas respectivamente en los bloques individuales. Otra variante consiste en convertir por lo menos un monómero hidrofílico durante una copolimerización alternante con por lo menos un monómero hidrofóbico. Allí, las propiedades hidrofílicas y hidrofóbicas en la polisulfona obtenida están distribuidas alternándose en la cadena del polímero. Además, una mezcla de por lo menos una polisulfona hidrofílica con por lo menos una polisulfona hidrofóbica puede emplearse en el revestimiento según la invención. Allí, las propiedades hidrofílicas y hidrofóbicas no se combinan en una molécula polimérica pero se hallan en el revestimiento y llevan a los mismos efectos que en los modos de realización arriba mencionados.

Para la preparación de las polisulfonas, todas las reacciones de polimerización conocidas al experto en la técnica son apropiadas, como la polimerización radical, aniónica, catiónica o termal. Ejemplos para las polisulfonas arriba mencionadas así como posibilidades para la preparación de las mismos se describirán más abajo.

Además, hay la posibilidad de derivatizar grupos funcionales introducidos, por ejemplo el grupo carboxílico (Macrom. Chem. Phys. 1994, 195, 1709). De esa manera, la hidrofobicidad del agente activo puede fácilmente aumentarse hasta sobrepasar las propiedades hidrofóbicas del polímero usado, por ejemplo mediante introducción de compuestos fluorados (Coll. Polym. Sci. 2001, 279, 727). Mediante la introducción de grupos funcionales pueden prepararse copolímeros de injerto, en donde las cadenas laterales consisten en otras unidades estructurales que la cadena principal. En este contexto, polímeros biocompatibles, bioestables y biodegradables pueden emplearse.

Los grupos funcionales también pueden utilizarse para formar una unión de agentes activos inestable a la hidrólisis. Así, el agente activo se libera en una forma que igualmente se controla mediante la hidrólisis y según el tipo de enlace (enlace tioéster, enlace éster). Aquí, la ventaja consiste en la posibilidad de controlar la elución del agente activo de tal manera que la curva de liberación adopta otra trayectoria y que el implante permite adaptarse a muchos cursos de enfermedad diferentes con distintos requisitos con respecto a la concentración del agente activo en función del tiempo. Una variación consiste en un enlace covalente de heparina desulfatada y N-reacetilada y/o quitosano N-carboximetilado y/o parcialmente N-acetilado a la cadena de polímero, por lo que la hemocompatibilidad del polímero se mejora por medio del compuesto anti-trombogénico.

La posibilidad de formar por lo menos dos capas de polímero, que es variable en cuanto a su composición así como la variación de los aditivos, permite una diferenciación en función de la capa con respecto al agente activo usado así como con respecto a la concentración. Esta adaptabilidad caracteriza la matriz de polisulfona como material de revestimiento bioestable universalmente aplicable para la prevención de la restenosis.

Para la regulación del tamaño de poro y así de la cantidad de agente activo en la matriz de polisulfona, no sólo polímeros hidrofílicos, pero también minerales e incluso agua pueden usarse como aditivos. El tamaño de poro controla por un lado la cinética de liberación del por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico y por otro lado, en ciertos modos de realización, la cantidad de agente activo que puede incorporarse en respectivamente aplicarse sobre un revestimiento de polisulfona, porque los poros en la polisulfona pueden servir como depósito de agente activo.

Para la formación de poros en la matriz de polisulfona en la aplicación de esos aditivos, diferentes estrategias pueden respectivamente tienen que perseguirse.

En general, la formación de poros se realiza de tal manera que los aditivos se aplican al mismo tiempo que la polisulfona generando la matriz sobre el dispositivo médico que tiene que revestirse según un método apropiado. Allí, compartimientos homogéneos del aditivo, que pueden ser controlados en cuanto a su tamaño, se forman dependientemente de las diferencias en cuanto a la hidrofilicidad de los aditivos usados así como de la polisulfona que genera la matriz. El número de estos compartimientos homogéneos por unidad de volumen de la matriz de polisulfona puede controlarse por medio de la cantidad añadida en porcentaje del aditivo.

Como aditivos se pueden usar aminoácidos, poliaminoácidos, polímeros hidrofílicos, sacáridos, oligosacáridos, polisacáridos, oligopéptidos, polivinil pirrolidona, polietilenimina, glicerina, poliéteres, glicol, minerales y agua.

Como aminoácidos, los aminoácidos ácidos genéticamente codificados ácidos, como el ácido aspártico, el ácido glutámico, los aminoácidos neutrales como la alanina, la asparragina, la cisteína, la glutamina, la glicina, la isoleucina, la leucina, la metionina, la fenilalanina, la prolina, la serina, la treonina, el triptófano, la tirosina, la valina y los aminoácidos básicos como la arginina, la histidina, la lisina así como los aminoácidos genéticamente no codificados como la ornitina y la taurina se prefieren. En particular se prefieren los representantes de la serie L de estos aminoácidos. Además, los representantes de la serie D de estos aminoácidos así como mezclas D, L de un aminoácido así como mezclas D, L de más de un aminoácido se prefieren.

Poliaminoácidos preferidos son los aminoácidos ácido poli-L-aspártico, ácido poli-L-glutámico, poli-L-alanina, poli-L-asparragina, poli-L-cisteína, poli-L-glutamina, poli-L-glicina, poli-L-isoleucina, poli-L-leucina, poli-L-metionina, poli-L-fenilalanina, poli-L-prolina, poli-L-serina, poli-L-treonina, poli-L-triptófano, poli-L-tirosina, poli-L-valina, poli-L-arginina, poli-L-histidina, poli-L-lisina así como poliornitina y politaurina. Además, también representantes de la serie D de estos poliaminoácidos así como mezclas D, L de un poliaminoácido así como mezclas D, L de más de un poliaminoácido son apropiados.

Como polímeros hidrofílicos, se prefieren moléculas globulares como nanopartículas orgánicas, polímeros estrella, dendrímeros y/o polímeros altamente ramificados.

Como minerales, se prefieren carbonatos, cloratos, fosfatos y sulfatos de los cationes de sodio, calcio, potasio y/o magnesio.

Para la formación de la estructura de poro, dichos compartimientos se eliminan entonces de la matriz de polisulfona. Lo que permanece es la estructura tridimensional con el grado de porosidad predeterminado, que después puede "llenarse" con el agente activo.

A continuación, tres sistemas preferidos para la formación de la estructura de poro se describen brevemente con referencia a los clases de aditivos de polímero, mineral y agua.

Sistema 1

Polímero

Como aditivos poliméricos se utilizan por ejemplo poliésteres altamente ramificados especiales con grupos de triazeno termoinestables en la cadena principal. El polímero altamente ramificado molecularmente dispersado se incorpora en la matriz de polisulfona. El tratamiento termal consecutivo del sistema descompone el creador de poros altamente ramificado en productos de composición volátiles formando una capa nanoporosa de polímero respectiva. Polisulfonas se caracterizan entre otros por su estabilidad a la temperatura y su alta estabilidad dimensional, por lo que esta estrategia es bien aplicable. Además, este tratamiento termal puede combinarse con el paso de esterilización, resultando en un método eficaz.

Sistema 2

Mineral

Como aditivo mineral puede aplicarse por ejemplo el compuesto de carbonato de calcio que es fisiológicamente inofensivo. La matriz de polisulfona consiste en copolímeros de bloque doblemente hidrofílicos. Estos copolímeros de bloque doblemente hidrofílicos comprenden un bloque hidrofílico que no reacciona con el aditivo mineral, y un segundo bloque polielectrolítico, que reacciona fuertemente con las superficies del aditivo mineral. Estos copolímeros de bloque modifican el crecimiento en la cristalización del carbonato de calcio. Los compartimientos minerales que resultan tienen una forma aproximadamente oval, una forma de pesas o una forma esférica. Debido a la resistencia extraordinaria de las polisulfonas frente a sustancias químicas agresivas así como la estabilidad frente a la hidrólisis, los aditivos minerales pueden eliminarse completamente en el baño ácido. Lo que queda es la estructura nanoporosa de la matriz de polisulfona deseada.

Sistema 3

Agua

Como aditivo líquido, el agua se considera como la más fácil solución para el revestimiento del dispositivo médico con agentes activos polares. Cuando el método de pulverización se emplea, la polisulfona está presente en un solvente orgánico como por ejemplo el cloroformo. La solución de cloroformo saturada con polisulfona no es completamente capaz de la incorporación consecutiva del agente activo. Así, el agente activo se disuelve principalmente en la fase acuosa, que, debido a la separación de las fases, forma compartimientos después de la deposición en la superficie del dispositivo médico. A continuación, el agua de estos compartimientos puede ser eliminada completamente del sistema por ejemplo por medio de la liofilización. Lo que permanece son estructuras nanoporosas cargadas con el agente activo. La concentración del agente activo de los poros puede ser aumentada en pasos consecutivos con el agente activo disuelto en agua y preferiblemente por una liofilización consecutiva. En los métodos que existen hasta el presente día, también el agente activo fue disuelto con la polisulfona en cloroformo. La concentración del agente activo igualmente se efectúa desde una solución de cloroformo. Como no es posible eliminar el cloroformo a 100%, el cloroformo sigue concentrándose en el producto final, lo que conlleva una carga innecesaria del paciente. Gracias al uso de agua como vehículo de agente activo, el cloroformo se utiliza una sola vez para la aplicación de la matriz de polisulfona, y dicha carga se reduce a un mínimo.

Para la preparación de una solución de pulverización que contiene por lo menos una polisulfona y por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico, se prefieren solventes que evaporan fácilmente, es decir, que son volátiles como por ejemplo cloroformo, diclorometano, tetrahidrofurano, acetona, metanol, etanol, isopropanol, dietil éter y éster etílico del ácido acético y que además pueden saturarse con agua o prepararse con un contenido particular de agua. Allí, contenidos de agua de un 1,6 - 15%, preferiblemente un 2,1 -10%, más preferiblemente un 2,6 - 7,9% y especialmente preferiblemente un 3,3 - 6,8% son apropiados. Además, se prefiere que el solvente orgánico, el agua, la polisulfona y el agente activo formen una solución homogénea.

Por la formación de copolímeros, la hidrofilicidad, respectivamente la hidrofobicidad de la polisulfona pueden variarse. Así, por ejemplo es posible sintetizar copolímeros de polisulfona por medio de ácido 4,4-bis(hidroxifenil)pentanóico (4,4'-bis(hydroxyphenyl)pentanoic acid, BPA) de tal modo que se incorporan así grupos carboxílicos laterales que reducen la hidrofobicidad de la estructura básica de polisulfona. Además, es posible derivatizar grupos funcionales incorporados, por ejemplo el grupo carboxílico (Macrom. Chem. Phys. 195 (1994), 1709; Coll. Polym. Sci. 279 (2001), 727).

La posibilidad de formar por lo menos dos capas de polímero, que es variable en cuanto a su composición así como la variación de los aditivos, permite una diferenciación en función de la capa con respecto al agente activo usado así como con respecto a la concentración. Esta adaptabilidad caracteriza la matriz de polisulfona como un material de revestimiento bioestable universalmente aplicable para la prevención de la restenosis.

Además, el uso de polisulfonas termoplásticas se prefiere. Polisulfonas termoplásticas pueden deformarse plásticamente (plástico) bajo la influencia de calor (termo-). Generalmente, polisulfonas termoplásticas consisten en cadenas de moléculas lineales o poco ramificadas. Al calentarlas, pueden extirarse bajo fuerza de tracción. Al calentarlas aún más, se las puede fundir y modificar de forma. En particular, se prefiere que estas polisulfonas termoplásticas tengan propiedades hidrofílicas así como propiedades hidrofóbicas. Tales polisulfonas termoplásticas disponiendo de estas propiedades ambivalentes pueden sintetizarse según los métodos arriba descritos mediante reacciones polímeras análogas, copolimerizaciones de bloque o polimerización de monómeros hidrofílicos con monómeros hidrofóbicos. Los polímeros termoplásticos obtenidos de esta manera respectivamente los dispositivos médicos revestidos con los mismos se caracterizan por esterilizabilidad múltiple, resistencia a vapor caliente y hidrólisis, alta estabilidad dimensional, resistencia a sustancias químicas agresivas así como buena estabilidad al envejecimiento termal.

Una polisulfona termoplástica preferida se sintetiza a partir del bisfenol A y 4,4'-diclorofenilsulfona mediante reacciones de policondensación (ver fórmula siguiente (II)).

1

Poli[oxi-1,4-fenilen-sulfonil-1,4-fenilen-oxi-(4,4'-isopropilidendifenileno)]

Las polisulfonas que se pueden aplicar para el revestimiento según la invención tienen la siguiente estructura general según la fórmula (I):

2

en donde

n representa el grado de polimerización, que es entre n = 10 y n = 10 000, preferiblemente entre n = 20 y n = 3 000, además preferiblemente entre n = 40 y n = 1 000, además preferiblemente entre n = 60 y n = 500, más preferiblemente entre n = 80 y n = 250 y particularmente preferiblemente entre n = 100 y n = 200.

Además, se prefiere que n sea tal que resulta un peso medio del polímero de 60 000 -120 000 g/mol, preferiblemente 70 000 a 99 000 g/mol, más preferiblemente 80 000 - 97 000 g/mol, aún más preferiblemente 84 000 - 95 000 g/mol, y particularmente preferiblemente 86 000 - 93 000 g/mol.

Además, se prefiere que n sea tal que el promedio en número sea entre 20 000 y 70 000 g/mol, preferiblemente entre 30 000 y 65 000 g/mol, más preferiblemente entre 32 000 y 60 000, aún más preferiblemente entre 35 000 y 59 000, y particularmente preferiblemente entre 45 000 y 58 000 g/mol.

Y y z son números enteros de 1 a 10, y R y R' significan independientemente el uno del otro un grupo alquileno que tiene 1 a 12 átomos de carbono, un grupo aromático que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo heteroaromático que tiene 2 a 10 átomos de carbono, un grupo cicloalqueno que tiene 3 a 15 átomos de carbono, un grupo de alquilenarileno que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo arilenalquileno que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo alquilenoxi que tiene 1 a 12 átomos de carbono, un grupo arilenoxi que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo heteroarilenoxi que tiene 6 a 20 átomos de carbono, un grupo cicloalquilenoxi que tiene 3 a 15 átomos de carbono, un grupo alquilenarilenoxi que tiene 6 a 20 átomos de carbono o un grupo arilenalquilenoxi que tiene 6 a 20 átomos de carbono. Los grupos precedentes pueden tener otros sustituyentes, en particular los que se describen más abajo por el término de polisulfonas "sustituidas".

Ejemplos de los grupos R y R' son -R^{1}-, -R^{2}-, -R^{3}-, -R^{4}-, -R^{5}-, -R^{6}-, -R^{1}-R^{2}-, -R^{3}-R^{4}-, -R^{5}-R^{6}-, -R^{1}-R^{2}-R^{3}-, -R^{4}-R^{5}-R^{6}-, -R^{1}-R^{2}-R^{3}-R^{4}-, -R^{1}-R^{2}-R^{3}-R^{4}-R^{5}- así como -R^{1}-R^{2}-R^{3}-R^{4}-R^{5}-R^{6}-; en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5} y R^{6} representan independientemente el uno del otro los grupos siguientes:

-CH_{2}-,

\hskip0.1cm

-C_{2}H_{4}-,

\hskip0.1cm

-CH(OH)-,

\hskip0.1cm

-CH(SH)-,

\hskip0.1cm

-CH(NH_{2})-,

\hskip0.1cm

-CH(OCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-C(OCH_{3})_{2}-,

\hskip0.1cm

-CH(SCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-C(SCH_{3})_{2}-,

\hskip0.1cm

-CH(NH(CH_{3}))-,

\hskip0.1cm

-C(N(CH_{3})_{2})-,

\hskip0.1cm

-CH(OC_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-C(OC_{2}H_{5})_{2}-,

\hskip0.1cm

-CHF-,

\hskip0.1cm

-CHCl-,

\hskip0.1cm

-CHBr-,

\hskip0.1cm

-CF_{2}-,

\hskip0.1cm

-CCl_{2}-,
-CBr_{2}-,

\hskip0.1cm

-CH(COOH)-,

\hskip0.1cm

-CH(COOCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-CH(COOC_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-CH(COCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-CH(COC_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-CH(CH_{3})-,

\hskip0.1cm

-C(CH_{3})_{2}-,

\hskip0.1cm

-CH(C_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-C(C_{2}H_{5})_{2}-,

\hskip0.1cm

-CH(CONH_{2})-,

\hskip0.1cm

-CH(CONH(CH_{3}))-,

\hskip0.1cm

-CH(CON(CH_{3})_{2})-,

\hskip0.1cm

-C_{3}H_{6}-,

\hskip0.1cm

-C_{4}H_{8}-,

\hskip0.1cm

-C_{5}H_{9}-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{10}-,

\hskip0.1cm

ciclo-C_{3}H_{4}-,

\hskip0.1cm

ciclo-C_{3}H_{4}-,

\hskip0.1cm

ciclo-C_{4}H_{6}-,

\hskip0.1cm

ciclo-C_{5}H_{8}-,

\hskip0.1cm

-OCH_{2}-,

\hskip0.1cm

-OC_{2}H_{4}-,

\hskip0.1cm

-OC_{3}H_{6}-,

\hskip0.1cm

-OC_{4}H_{8}-,

\hskip0.1cm

-OC_{5}H_{9}-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{10}-,

\hskip0.1cm

-CH_{2}O-,

\hskip0.1cm

-C_{2}H_{4}O-,

\hskip0.1cm

-C_{3}H_{6}O-,

\hskip0.1cm

-C_{4}H_{8}O-,

\hskip0.1cm

-C_{5}H_{9}O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{10}O-,

\hskip0.1cm

-NHCH_{2}-,

\hskip0.1cm

-NHC_{2}H_{4}-,

\hskip0.1cm

-NHC_{3}H_{6}-,

\hskip0.1cm

-NHC_{4}H_{8}-,

\hskip0.1cm

-NHC_{5}H_{9}-,

\hskip0.1cm

-NHC_{6}H_{10}-,

\hskip0.1cm

-CH_{2}NH-,

\hskip0.1cm

-C_{2}H_{4}NH-,

\hskip0.1cm

-C_{3}H_{6}NH-,

\hskip0.1cm

-C_{4}H_{8}NH-,

\hskip0.1cm

-C_{5}H_{9}NH-,
-C_{6}H_{10}NH-,

\hskip0.1cm

-SCH_{2}-,

\hskip0.1cm

-SC_{2}H_{4}-,

\hskip0.1cm

-SC_{3}H_{6}-,

\hskip0.1cm

-SC_{4}H_{8}-,

\hskip0.1cm

-SC_{5}H_{9}-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{10}-,

\hskip0.1cm

-CH_{2}S-,

\hskip0.1cm

-C_{2}H_{4}S-,

\hskip0.1cm

-C_{3}H_{6}S-,

\hskip0.1cm

-C_{4}H_{8}S-,
-C_{5}H_{9}S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{10}S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{4}-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CH_{3})-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(C_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(OH)-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(NH_{2})-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(Cl)-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(F)-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(Br)-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(OCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(SCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COC_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COOH)-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COOCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COOC_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(NH(CH_{3}))-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(N(CH_{3})_{2})-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CONH_{2})-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CONH(CH_{3}))-,
-C_{6}H_{3}(CON(CH_{3})_{2})-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{4}-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(CH_{3})-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(C_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(OH)-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(NH_{2})-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(Cl)-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(F)-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(Br)-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(OCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(SCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(COCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(COC_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(COOH)-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(COOCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(COOC_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(NH(CH_{3}))-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(N(CH_{3})_{2})-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(CONH_{2})-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(CONH(CH_{3}))-,

\hskip0.1cm

-OC_{6}H_{3}(CON(CH_{3})_{2})-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{4}O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CH_{3})O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(C_{2}H_{5})O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(OH)O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(NH_{2})O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(Cl)O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(F)O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(Br)O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(OCH_{3})O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(SCH_{3})O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COCH_{3})O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COC_{2}H_{5})O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COOH)O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COOCH_{3})O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COOC_{2}H_{5})O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(NH(CH_{3}))O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(N(CH_{3})_{2})O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CONH_{2})O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CONH(CH_{3}))O-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CON(CH_{3})_{2})O-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{4}-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(CH_{3})-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(C_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(OH)-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(NH_{2})-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(Cl)-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(F)-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(Br)-,
-SC_{6}H_{3}(OCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(SCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(COCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(COC_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(COOH)-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(COOCH_{3})-,
-SC_{6}H_{3}(COOC_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(NH(CH_{3}))-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(N(CH_{3})_{2})-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(CONH_{2})-,

\hskip0.1cm

-SC_{6}H_{3}(CONH(CH_{3}))-,
-SC_{6}H_{3}(CON(CH_{3})_{2})-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{4}S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CH_{3})S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(C_{2}H_{5})S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(OH)S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(NH_{2})S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(Cl)S-,
-C_{6}H_{3}(F)S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(Br)S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(OCH_{3})S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(SCH_{3})S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COCH_{3})S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COC_{2}H_{5})S-,
-C_{6}H_{3}(COOH)S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COOCH_{3})S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COOC_{2}H_{5})S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(NH(CH_{3}))S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(N(CH_{3})_{2})S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CONH_{2})S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CONH(CH_{3}))S-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CON(CH_{3})_{2})S-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{4}-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(CH_{3})-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(C_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(OH)-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(NH_{2})-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(Cl)-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(F)-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(Br)-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(OCH_{3})-,
-NH-C_{6}H_{3}(SCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(COCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(COC_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(COOH)-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(COOCH_{3})-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(COOC_{2}H_{5})-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(NH(CH_{3}))-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(N(CH_{3})_{2})-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(CONH_{2})-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(CONH(CH_{3}))-,

\hskip0.1cm

-NH-C_{6}H_{3}(CON(CH_{3})_{2})-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{4}-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CH_{3})-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(C_{2}H_{5})-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(OH)-NH-,
-C_{6}H_{3}(NH_{2})-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(Cl)-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(F)-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(Br)-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(OCH_{3})-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(SCH_{3})-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COCH_{3})-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COC_{2}H_{5})-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COOH)-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COOCH_{3})-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(COOC_{2}H_{5})-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(NH(CH_{3}))-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(N(CH_{3})_{2})-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CONH_{2})-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CONH(CH_{3}))-NH-,

\hskip0.1cm

-C_{6}H_{3}(CON(CH_{3})_{2})-NH-.

En particular, se prefieren polisulfonas así como mezclas de las mismas, en donde los grupos -R^{1}-, -R^{2}-, -R^{3}-, -R^{1}-R^{2}-, -R^{1}-R^{2}-R^{3}- representan independientemente el uno del otro los grupos siguientes:-C_{6}H_{4}O-, -C(CH_{3})_{2}-, -C_{6}H_{4}-, -C_{6}H_{4}SO_{2}-, -SO_{2}C_{6}H_{4}-, -OC_{6}H_{4}-, -C_{6}H_{4}O-C(CH_{3})_{2}-C_{6}H_{4}-.

R y R' además pueden representar independientemente el uno del otro un residuo que se une preferiblemente al grupo sulfónico en las fórmulas (II) a (XV).

Según la invención, la polisulfona respectivamente las polisulfonas para la capa bioestable o las capas bioestables se seleccionan del grupo que comprende lo siguiente: polietersulfona, polietersulfona sustituida, polifenilsulfona, polifenilsulfona sustituida, copolímeros de bloque de polisulfonas, polímeros de bloque de polisulfonas perfluorados, polímeros de bloque de polisulfonas semifluorados, copolímeros de bloque de polisulfona sustituidos y/o mezclas de los polímeros arriba mencionados. El término de polisulfonas "sustituidas" describe polisulfonas que poseen grupos funcionales. En particular las unidades de metileno pueden tener un o dos sustituyentes y las unidades de fenileno pueden tener un, dos, tres o cuatro sustituyentes. Ejemplos para estos sustituyentes (a los que también se refiere como: X, X', X'', X''') son:

-OH, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -SH, -SCH_{3}, -SC_{2}H_{5}, -NO_{2}, -F, -Cl, -Br, -I, -N_{3}, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -CHO, -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, -COOH, -COCN, -COOCH_{3}, -COOC_{2}H_{5}, -CONH_{2}, -CONHCH_{3}, -CONHC_{2}H_{5}, -CON(CH_{3})_{2}, -CON(C_{2}H_{5})_{2}, -NH_{2}, -NHCH_{3}, -NHC_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -SOCH_{3}, -SOC_{2}H_{5}, -SO_{2}CH_{3}, -SO_{2}C_{2}H_{5}, -SO_{3}H, -SO_{3}CH_{3}, -SO_{3}C_{2}H_{5}, -OCF_{3}, -O-COOCH_{3}, -O-COOC_{2}H_{5}, -NH-CO-NH_{2}, -NH-CS-NH_{2}, -NH-C(=NH)=NH_{2}, -O-CO-NH_{2}, -NH-CO-OCH_{3}, -NH-CO-OC_{2}H_{5}, -CH_{2}F-CHF_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}Cl-CHCl_{2}, -CCl_{3}, -CH_{2}Br -CHBr_{2}, -CBr_{3}, -CH_{2}I-CHI_{2}, -CI_{3}, -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -C_{3}H_{7}, -CH(CH_{3})_{2}, -C_{4}H_{9}, -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-COOH, -CH(CH_{3})-C_{2}H_{5,} -C(CH_{3})_{3}, -H. Otros sustituyentes o grupos funcionales preferidos son -CH_{2}-X y -C_{2}H_{4}-X.

Las siguientes fórmulas estructurales generales representan unidades de repetición preferidas para polisulfonas. Preferiblemente, los polímeros sólo consisten en esas unidades de repetición. Sin embargo, también es posible que otras unidades de repetición u otros bloques, al lado de las unidades de repetición mostradas, estén presentes en un polímero. Se prefieren:

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6

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X, X', n y R' tienen independientemente el uno del otro la significación arriba mencionada.

7

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8

9

Además, se prefieren polisulfonas que tienen la siguiente fórmula estructural (X):

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10

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en donde Ar representa:

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11

\vskip1.000000\baselineskip

X, X' y n tienen independientemente el uno del otro la significación arriba mencionada.

\newpage

Además, se prefieren las siguientes unidades de repetición:

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13

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14

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X, X', X'', X''' y n tienen independientemente el uno del otro la significación arriba mencionada. R'' y R''' pueden representar independientemente el uno del otro un sustituyente, como definido para X o X', o pueden representar independientemente el uno del otro un residuo -R^{1}-H o -R^{2}-H.

Otra unidad de repetición preferida tiene un sustituyente cíclico entre dos anillos aromáticos tal como por ejemplo la fórmula (XIV) o (XV):

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15

16

R'' preferiblemente representa -CH_{2}-, -OCH_{2}-, -CH_{2}O-, -O-, -C_{2}H_{4}-, -C_{3}H_{6}-, -CH(OH)-. El residuo -*R-R''- preferiblemente representa un éster cíclico, una amida, un carbonato, la urea o el uretano como por ejemplo: -O-CO-O-, -O-CO-O-CH_{2}-, -O-CO-O-C_{2}H_{4}-, -CH_{2}-O-CO-O-CH_{2}-, -C_{2}H_{4}-, -C_{3}H_{6}-, -C_{4}H_{8}-, -C_{5}H_{10}-, -C_{6}H_{12}-, -O-CO-NH-, -NH-CO-NH-, -O-CO-NH-CH_{2}-, -O-CO-NH-C_{2}H_{4}-, -NH-CO-NH-CH_{2}-, -NH-CO-NH-C_{2}H_{4}-, -NH-CO-O-CH_{2}-, -NH-CO-O-C_{2}H_{4}-, -CH_{2}-O-CO-NH-CH_{2}-, -C_{2}H_{4}-SO_{2}-, -C_{3}H_{6}-SO_{2}-, -C_{4}H_{8}-SO_{2}-, -C_{2}H_{4}-SO_{2}-CH_{2}-, -C_{2}H_{4}-SO_{2}-C_{2}H_{4}-, -C_{2}H_{4}-O-, -C_{3}H_{6}-O-, -C_{4}H_{8}-O-, -C_{2}H_{4}-O-CH_{2}-, -C_{2}H_{4}-O-C_{2}H_{4}-, -C_{2}H_{4}-CO-, -C_{3}H_{6}-CO-, -C_{4}H_{8}-CO-, -C_{2}H_{4}-CO-CH_{2}-, -C_{2}H_{4}-CO-C_{2}H_{4}-, -O-CO-CH_{2}-, -O-CO-C_{2}H_{4}-, -O-CO-C_{2}H_{2}-, -CH_{2}-O-CO-CH_{2}-, o ésteres cíclicos que contienen un anillo aromático.

A continuación se describirán reacciones polímeras análogas conocidas al experto en la técnica y sirviendo para la modificación de las polisulfonas.

18

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Grupos de clorometileno como residuos X y X' pueden incorporarse en que se usa formaldehído, ClSiMe_{3} y un catalizador como SnCl_{4}, que entonces se pueden sustituir más. Por medio de esa reacción, por ejemplo grupos hidróxilo, grupos amino, grupos carboxilatos, residuos éter o residuos alquilo pueden incorporarse mediante una sustitución nucleofílica, que están unidos al aromato por un grupo metileno. Una reacción con alcoholatos, como por ejemplo un fenolato, benzilato, metanolato, etanolato, propanolato o isopropanolato resulta en un polímero en que una sustitución ocurrió en más de un 75% de los grupos de clorometileno. La polisulfona siguiente con grupos laterales lipófilos se obtiene:

20

en donde

R** representa por ejemplo un residuo alquilo o arilo.

Los residuos X'' y X''' pueden incorporarse, a menos que no estén presentes en los monómeros, en el polímero mediante la reacción siguiente:

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21

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Al lado de un grupo éster, varios otros sustituyentes pueden incorporarse, en que primeramente hay una deprotonización única o doble por medio de una base fuerte, por ejemplo n-BuLi o tert-BuLi y en que entonces un electrófilo se añade. En el caso ejemplar arriba mencionado, el dióxido de carbono fue añadido para la incorporación del grupo éster y el grupo de ácido carbónico obtenido se esterificó durante otro paso.

Una combinación según la invención de una polisulfona con residuos lipófilos y una polisulfona con residuos lipófobos se logra por ejemplo mediante el uso de polisulfona según la fórmula (IIB) con polisulfona según la fórmula (IIC). La proporción de cantidades entre las dos polisulfonas puede variar entre 98% a 2% hasta 2% a 98%. Proporciones preferidas son 10% a 90%, 15% a 85%, 22% a 78% y 27% a 73%, 36% a 64%, 43% a 57% y 50% a 50%. Estos valores de porcentaje se aplican para cualquier combinación de polisulfonas hidrofílicas y hidrofóbicas y no se limitan a la mezcla arriba mencionada.

Un ejemplo de una polisulfona con residuos hidrofílicos y hidrofóbicos dentro de una molécula puede obtenerse por ejemplo mediante esterificación solamente incompleta de la polisulfona según la fórmula (IIC) y así, grupos carboxilatos hidrofílicos y grupos ésteres hidrofóbicos están presentes dentro de una molécula. La proporción molar (número) entre grupos carboxilatos y grupos ésteres puede ser de 5% a 95% hasta 95% a 5%. Estos porcentajes se aplican para cualquier combinación de grupos hidrofílicos y hidrofóbicos y no se limitan a los grupos arriba mencionados.

Se supone que por medio de esta combinación según la invención entre grupos respectivamente polímeros hidrofílicos y grupos respectivamente polímeros hidrofóbicos, se construyen capas de polímero amorfas sobre el dispositivo médico. Es muy importante que las capas de polímero de polisulfona no sean cristalinas o esencialmente cristalinas, ya que la cristalinidad lleva a capas rígidas que empiezan a romperse y se despegan. Revestimientos de polisulfona flexibles que sirven como capa de barrera se alcanzan solamente con capas de polisulfona amorfas o esencialmente amorfas.

\newpage

Por supuesto, también es posible usar monómeros ya sustituidos adecuadamente para obtener la muestra de sustitución deseada posteriormente a la polimerización. Los polímeros correspondientes resultan de manera conocida según el siguiente esquema de reacción:

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24

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en donde

L y L' representan independientemente el uno del otro por ejemplo los grupos siguientes: -SO_{2}-, -C(CH_{3})_{2}-, -C(Ph)_{2}- o -O-. L y L' así pueden tener las significaciones de los grupos correspondientes en las fórmulas (I) a (XV). Tales reacciones de sustitución nucleofílica están conocidas al experto en la técnica y se ilustran de manera ejemplar por medio del esquema arriba mostrado.

Como ya mencionado se prefiere especialmente que los polímeros posean propiedades hidrofílicas y hidrofóbicas, por un lado dentro de un polímero y por otro lado por medio del uso de por lo menos un polímero hidrofílico en combinación con por lo menos un polímero hidrofóbico. Así se prefiere que por ejemplo X y X' sean sustituyentes hidrofílicos y que X'' y X''' sean sustituyentes hidrofóbicos, o al revés.

Como sustituyentes hidrofílicos se pueden aplicar: -OH, -CHO, -COOH, -COO^{-}, -CONH_{2}, -NH_{2}, -N^{+}(CH_{3})_{4}, -NHCH_{3}, -SO_{3}H, -SO_{3}^{-}, -NH-CO-NH_{2}, -NH-CS-NH_{2}, -NH-C(=NH)-NH_{2}, -O-CO-NH_{2}, y particularmente grupos amino protonados.

Como sustituyentes hidrofóbicos se pueden aplicar: -H, -OCH_{3}, -OC_{2}H_{5}, -SCH_{3}, -SC_{2}H_{5}, -NO_{2}, -F, -Cl, -Br, -I,
-N_{3}, -CN, -OCN, -NCO, -SCN, -NCS, -COCH_{3}, -COC_{2}H_{5}, -COCN, -COOCH_{3}, -COOC_{2}H_{5}, -CONHC_{2}H_{5},
-CON(CH_{3})_{2}, -CON(C_{2}H_{5})_{2}, -NHC_{2}H_{5}, -N(CH_{3})_{2}, -N(C_{2}H_{5})_{2}, -SOCH_{3}, -SOC_{2}H_{5}, -SO_{2}CH_{3}, -SO_{2}C_{2}H_{5}, -SO_{3}CH_{3}, -SO_{3}C_{2}H_{5}, -OCF_{3}, -O-COOCH_{3}, -O-COOC_{2}H_{5}, -NH-CO-OCH_{3}, -NH-CO-OC_{2}H_{5}, -CH_{2}F -CHF_{2}, -CF_{3}, -CH_{2}Cl,
-CHCl_{2}, -CCl_{3}, -CH_{2}Br -CHBr_{2}, -CBr_{3}, -CH_{2}I -CHI_{2}, -CI_{3}, -CH_{3}, -C_{2}H_{5}, -C_{3}H_{7}, -CH(CH_{3})_{2}, -C_{4}H_{9}, -CH_{2}-CH(CH_{3})_{2}, -CH_{2}-COOH, -CH(CH_{3})-C_{2}H_{5,} -C(CH_{3})_{3}.

\newpage

Además, se prefieren polisulfonas cíclicas que poseen por ejemplo una estructura como la que se muestra en la fórmula (XVI):

27

El grupo carboxietileno no es esencial para la reacción ejemplar arriba mostrada. En vez de los sustituyentes carboxietileno y metilo, cualquier otro sustituyente o también hidrógeno puede estar presente.

Polisulfonas se caracterizan por su alta resistencia a sustancias químicas agresivas, son estables frente a la hidrólisis y el calor y poseen propiedades mecánicas y tribológicas (sin abrasión de la superficie) muy buenas. Como material para el uso en el organismo vivo, la alta estabilidad dimensional y la esterilizabilidad múltiple pueden mencionarse como otras propiedades especiales. Polisulfonas se utilizan ya desde hace largo tiempo como polímeros médicos. El uso principal consiste en fibras huecas, por ejemplo en hemodializadores, donde las fibras de polisulfona de la empresa Fresenius son líderes en el mercado global debido a su buena hemocompatibilidad y sus propiedades de formación de membranas. Allí, el problema de la diálisis consiste en primer lugar en la necesidad de que durante la hemodiálisis, un anticoagulante, generalmente heparina, tiene que añadirse cuyos efectos secundarios se multiplican después de unos años. Durante un tratamiento de cinco horas, aproximadamente 75 litros de sangre - lo que corresponde aproximadamente a la cantidad de sangre que el paciente posee multiplicado por 15 - fluye a través del dializador. Así, está claro que la membrana tiene que cumplir con requisitos muy altos en cuanto a la hemocompatibilidad.

Otro campo de uso es el uso de capilares de polisulfona en la oftalmología y en forma de membranas planas en varios medios auxiliares de la tecnología médica.

Se prefiere que por lo menos un polímero hidrofílico se añada a la polisulfona que se utiliza para la capa bioestable. Allí, la proporción de polisulfona al polímero hidrofílico puede ser de un 50% en peso a un 50% en peso hasta un 99,999% en peso a un 0,001% en peso en la capa de polisulfona respectiva.

Como polímeros hidrofílicos son apropiados: polivinil pirrolidona, glicerina, polietilenglicol, polipropilenglicol, polivinil alcohol, polihidroxietilmetacrilatos, poliacrilamida, polivalerolactonas, poli-\varepsilon-decalactonas, poliácido láctico, ácido poliglicólico, poliláctidos, poliglicólidos, copolímeros de los poliláctidos y poliglicólidos, poli-\varepsilon-caprolactona, ácido poli hidroxibutírico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polihidroxibutirato-co-valeratos, poli(1,4-dioxano-2,3-diona), poli(1,3-dioxano-2-ona), poli-para-dioxanonas, polianhídridos como anhídridos de ácido polimaléico, fibrina, policianoacrilatos, policaprolactona dimetil acrilatos, ácido poli-\beta-maléico, policaprolactona butilacrilatos, polímeros de multibloque de por ejemplo oligocaprolactondioles y oligodioxanondioles, polímeros multibloque de polieterésteres de por ejemplo PEG y polibutilenotereftalato, polipivotolactonas, policaprolactona-glicólidos, poli(\gamma-etilglutamato), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetil carbonatos-ácido poliglicólico, politrimetilcarbonatos, poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)-pirrolidona, polivinilalcoholes, poliesteramidas, poliésteres glicolizados, polifosfoésteres, polifosfofacenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], poliácido hidroxi pentanóico, polyanhídridos, poli(óxido de etileno)-(óxido de propileno), poliuretanos blandos, poliuretanos con residuos de aminoácidos en la cadena principal, polieterésteres como el óxido de polietileno, oxalatos de polialquenos, poliortoésteres así como sus copolímeros, lípidos, carragenanos, fibrinógeno, almidón, colágeno, polímeros a base de proteína, poliaminoácidos, poliaminoácidos sintéticos, ceina, ceina modificada, polihidroxialcanoatos, ácido pectínico, ácido actínico, fibrina y caseina modificadas y no modificadas, carboxi metilsulfato, albúmina, ácido hialurónico, quitosano y sus derivados, sulfato de condroitina, dextrano, \beta-ciclodextrinas y copolímeros con PEG y polipropilenglicol, goma arábiga, goma guar, gelatina, colágeno, colágeno-N-hidroxisucciminida, fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o mezclas de las sustancias arriba mencionadas, en donde se prefiere el uso de la polivinil pirrolidina, del poiletilenglicol y de la glicerina.

Por ejemplo, para aumentar la viscosidad en la producción de la solución de polisulfona, se añade la polivinil pirrolidona (PVP), que es soluble en el agente de precipitación durante la fabricación de las fibras huecas y así, se elimina de nuevo. La fibra hueca porosa final aún contiene una proporción media de un 1 a un 2% de PVP. La adición de la polivinil pirrolidona no sólo es ventajosa en cuanto a la viscosidad durante la producción, es decir, aumenta la viscosidad, pero también es un factor que co-determina el tamaño de poro de la polisulfona y así es decisivo en cuanto a las propiedades de permeabilidad del producto final porque ésa depende del tamaño de poro y del tamaño de partícula. Así, el tamaño de poro y así la permeabilidad de la polisulfona fabricada pueden regularse mediante la cantidad y el peso molecular de la polivinil pirrolidona añadida.

Las propiedades biocompatibles y las buenas propiedades mecánicas de la polisulfona y la posibilidad de regulación del tamaño de poro mediante la adición de polivinil pirrolidona y/u otro polímero hidrofílico y/o agua (éster etílico del ácido acético) lleva al hecho de que dicho polímero es el soporte ideal para todos los fármacos que pueden emplearse para una aplicación controlada local, así como por ejemplo en la cardiología para la prevención de una reoclusión de vasos sanguíneos.

Simultáneamente, el nitrógeno incluido segura la estabilidad del agente activo.

La cantidad preferida del polímero añadido es de un 0-50% en peso, más preferido un 1-20% en peso, particularmente preferido un 2-10% en peso.

La cantidad añadida depende esencialmente de la velocidad de elución deseada del agente activo usado.

Los dispositivos médicos según la invención poseen una superficie que se puede componer de cualquier material. Esta superficie preferiblemente no es hemocompatible. Además, esta superficie preferiblemente no está revestida, especialmente no con polímeros y/o macromoléculas orgánicas.

La capa bioestable de polisulfona puede unirse adhesivamente o covalentemente así como parcialmente adhesivamente y parcialmente covalentemente a esta superficie. Se prefiere el enlace covalente. La capa de polisulfona recubre la superficie del dispositivo médico por lo menos parcialmente, sin embargo se prefiere que la recubra completamente. Si el dispositivo médico es un stent, por lo menos la superficie expuesta a la sangre se reviste con la polisulfona.

Preferiblemente por lo menos una capa que contiene por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico puede aplicarse sobre e/o incorporarse en esta primera capa bioestable de polisulfona y/o esta primera capa de polisulfona. La por lo menos una capa que contiene por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico puede completamente consistir de uno o más agentes activos o puede ser otra capa bioestable de polisulfona en la cual el agente activo o los agentes activos está(n) presente(s), o puede ser una capa hemocompatible en la cual el agente activo o los agentes activos está(n) presente(s). Mientras que agentes activos hidrofóbos pueden aplicarse en y/o sobre y/o bajo una capa bioestable, agentes activos hidrofílicos preferiblemente se aplican sobre y/o bajo una capa bioestable.

De esta manera, los dispositivos médicos según la invención pueden tener superficies revestidas con una, dos, tres o más capas, en donde se prefieren una, dos o tres capas y particularmente dos capas.

El(los) agente(s) activo(s) antiproliferativo(s), antiinflamatorio(s), antiflogístico(s) y/o antitrombótico(s) puede(n) unirse a la capa correspondiente de manera adhesiva o covalente o parcialmente adhesiva o parcialmente covalente, en donde se prefiere el enlace adhesivo.

En caso de que el revestimiento de superficie tenga múltiples capas bioestables de polisulfona y/o capas hemocompatibles y/o capas de agente activo, cada una de estas capas puede consistir de diferentes polisulfonas con diferentes polímeros hidrofílicos y diferentes cantidades de polímeros hidrofílicos así como diferentes compuestos hemocompatibles o diferentes agentes activos.

Además, se prefiere que el dispositivo médico hemocompatible tenga una superficie que comprende una capa hemocompatible, que se aplica sobre y/o se incorpora en la primera capa bioestable de polisulfona más inferior. Esta capa hemocompatible puede también formar una segunda o tercera capa que está presente directamente o indirectamente sobre la capa bioestable más inferior y/o sobre o bajo una capa de agente activo o una segunda capa bioestable de polisulfona. Además, se prefiere que la capa hemocompatible forme la capa más inferior y que sobre esta capa se halle una capa de agente activo, recubierta por su parte de una capa bioestable de polisulfona, o que una capa bioestable de polisulfona con agente activo o una combinación de agente activo se aplique sobre la capa hemocompatible más inferior.

Esta capa hemocompatible consiste preferiblemente de heparina completamente desulfatada y N-reacetilada, heparina desulfatada y N-reacetilada, quitosano N-carboximetilado, parcialmente N-acetilado y/o mezclas de estas sustancias. La capa hemocompatible puede comprender, al lado de las sustancias arriba mencionadas, otras sustancias orgánicas hemocompatibles, pero se compone preferiblemente solamente de las sustancias arriba menciona-
das.

En cuanto a los dispositivos médicos según la invención se prefiere que solamente una capa hemocompatible esté presente. Adémas se prefiere que esta una capa hemocompatible forme la capa exterior o más inferior.

Además, se prefiere que una capa recubra completamente la superficie subyacente o la capa subyacente, sin embargo un revestimiento parcial también es posible.

Además, se prefiere particularmente que el dispositivo médico según la invención sea un stent. Dicho stent puede formarse de cualquier material y mezclas de material. Se prefieren metales, aleaciones metálicas y plásticos tales como por ejemplo acero médico inoxidable, titanio, cromo, vanadio, tungsteno, molibdeno, oro y nitinol. El stent preferiblemente no está revestido y/o no es o es solamente parcialmente hemocompatible. En particular, el stent no tiene un revestimiento de material orgánico. Alambres médicos pueden excluirse como dispositivos médicos.

Dichos stents según la invención preferiblemente disponen de por lo menos una capa biocompatible de polisulfona bioestable que recubre el stent completamente o incompletamente con o sin proporción definida de un polímero hidrofílico y con por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico. Allí, el agente activo puede estar presente en la matriz y/o en la segunda capa que recubre la matriz. En este contexto, se refiere a la segunda capa como la capa que se aplica sobre la primera capa, etc.

Otro modo de realización preferido de los stents según la invención tiene un revestimiento que se compone de por lo menos dos capas de polisulfona.

Según dicho modo de realización con dos capas, la primera capa se compone de una capa recubierta esencialmente completamente por otra capa bioestable del mismo tamaño de poro o de tamaño de poro diferente. Una o ambas capas contienen por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico. También se usan combinaciones de agente activo cuyos efectos se apoyan y/o se complementan.

A partir de dicho modo de realización con dos capas, hay la posibilidad de incorporar por separado diferentes agentes activos en la capa adecuada para el agente activo correspondiente, de modo que por ejemplo un agente activo hidrofóbico está presente en una capa más hidrofílica y tiene una cinética de elución diferente de la cinética de elución de otro agente activo hidrofóbico que está presente en la capa de polímero más hidrofóbica, o al revés. Así, hay la posibilidad de arreglar la disponibilidad de los agentes agentes según una secuencia útil y de controlar el tiempo de elución así como la concentración.

Otro modo de realización preferido de los stents según la invención tiene un revestimiento que consiste en por lo menos tres capas. Según dicho modo de realización con tres capas, la primera capa consiste de una capa esencialmente completamente o incompletamente recubierta por una segunda capa de agente activo puro o de combinaciones de agente activo, que por su parte está recubierta por una tercera capa de polisulfona bioestable del mismo tamaño de poro o de un tamaño de poro diferente. Las capas de polisulfona sea no contienen agente activo sea una o dos de las mismas representan matrices para por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico.

También se usan combinaciones de agentes activos cuyos efectos se apoyan y/o se completan.

Este modo de realización es particularmente apropiado para el uso de agentes activos hidrofílicos o combinaciones de agente activo en forma de una capa conteniendo solamente el agente activo.

La capa bioestable de polímero suprayacente con un contenido definido de polímero hidrofílico sirve para la elución controlada del agente activo. Combinaciones de agente activo con por lo menos un agente activo hidrofílico resultan en diferentes cinéticas de elución.

Como revestimiento superior, el polímero hidrofílico, que se puede añadir a la polisulfona subyacente, también se puede usar.

El revestimiento biocompatible de un stent es responsable de la hemocompatibilidad necesaria y el agente activo (o la combinación de agentes activos), que está distribuido(a) por la superficie total del stent de manera uniforme, lleva al hecho de que el crecimiento de células sobre la superficie del stent, en particular de células musculares lisas y células endoteliales, ocurre de manera controlada. Así, no hay ninguna colonización rápida y proliferación de células sobre la superficie del stent, lo que podría llevar a una restenosis, sin embargo, una alta concentración de fármaco no previene completamente el crecimiento de células sobre la superficie del stent, lo que conlleva el riesgo de una trombosis.

Así, el uso de polisulfona asegura que el agente activo o la combinación de agentes activos, unido(a) adhesivamente a e/o incorporado(a) adhesivamente en la capa subyacente, se libera de manera continua y en pequeñas dosis, de modo que no se previene completamente el crecimiento de células sobre la superficie del stent sino una colonización excesiva. Esta combinación de ambos efectos confiere al stent según la invención la capacidad de encerarse rápidamente en la pared vascular y reduce el riesgo de una restenosis y el riesgo de una trombosis. La liberación del agente activo o de los agentes activos ocurre durante un período de 1 a 24 meses, preferiblemente de 1 a 12 meses después de la implantación, en particular preferiblemente durante 1 a 3 meses después de la implantación.

La liberación del agente activo puede adaptarse mediante la regulación del tamaño de poro con la adición de la polivinil pirrolidona o un polímero hidrofílico similar de manera que las características individuales del agente activo, la tasa de elución así como su cinética farmacológica y, en el caso de más de un agente activo, también la secuencia de elución puedan cumplir con las exigencias.

Como agentes activos se utilizan sustancias antiproliferativas, agentes antiflogísticos así como antitrombóticos. Preferiblemente, los citostáticos, los antibióticos de macrolida y/o las estatinas se utilizan como agentes activos antiproliferativos. Los agentes activos antiproliferativos que se pueden aplicar son: sirolimus (rapamicina), everolimus, pimecrolimus, somatostatina, tacrolimus, roxitromicina, daunomicina, ascomicina, bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etopósido, tenipósido, nimustina, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, 4-hidroxioxiciclofosfamida, estramustina, melfalán, ácido betulínico, camptotecina, lapachol, \beta-lapachona, betulina, trofosfamida, ácido podofílico 2-etilhidrazida, ifosfamida, clorambucil, bendamustina, dacarbazina, busulfán, procarbazina, treosulfan, temozolomida, tiotepa, daunorubicina, doxorrubicina, aclarubicina, epirubicina, mitoxantrona, idarubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina, fludarabina-5'-dihidrógeno fosfato, mofebutazona, acemetacina, diclofenaco, lonazolaco, dapsona, ácido o-carbamoilfenoxiacético, lidocaína, ketoprofeno, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, celecoxib, \beta-sitosterina, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaina, aescina, cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracil, gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatino, cisplatino, oxaliplatino, amsacrina, irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, aldesleucina, tretinoina, asparaginasa, pegaspargasa, anastrozol, exemestano, letrozol, formestano, aminoglutetimida, adriamicina, azitromicina, espiramicina, cefarantina, inhibidor 2\omega de la proliferación de las CML, epotilonas A y B, azatioprina, mofetil micofenolato, antisentido de c myc, antisentido de b myc, selectina (antagonista de citoquinas), inhibidor de CEPT, cadherina, inhibidores de citoquinina, inhibidor de la COX-2, NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina, camptotecina, fluroblastina, anticuerpos monoclonales que inhiben la proliferación de celúlas musculares, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, ácido fólico y derivados, vitaminas de la serie B, derivados de la vitamina D como por ejemplo calcipotriol y tacalcitol, timosina-\alpha1, ácido fumárico y sus derivados como por ejemplo dimetilfumarato, inhibidor IL-1\beta, colchicina, donadores de NO como el tetranitrato de pentaeritritol y sidnoniminas, S-nitrosoderivados, tamoxifen, estaurosporina, \beta-estradiol, \alpha-estradiol, estrona, estriol, etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, kamebakaurin y otros terpenoides que se emplean en la terapia del cáncer, verapamil, inhibidores de quinasa de tirosina (tirfostinas), cicloscoporina A, paclitaxel y sus derivados (6-\alpha-hidroxi-paclitaxel, baccatina, taxoteros, y otros), olígomeros macrocíclicos del subóxido de carbono (MCS) y sus derivados preparados sintéticamente u obtenidos de fuentes nativas, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferona \alpha-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, basiliximab, daclizumab, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemid, citocalasina A-E, indanocines, nocadazoles, proteína S100, PI-88, estimulador de hormona de melanocitos (\alpha-MSH), bacitracina, antagonistas del receptor de vitronectina, azelastina, estimulante de la guanidil ciclasa, inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1 y 2, ácidos nucléicos libres, ácidos nucleicos que están incorporados en vehículos virales, fragmentos de ADN y ARN, inhibidor 1 de activador de plasminógeno, inhibidor 2 de activador de plasminógeno, oligonucleótidos antisentido, inhibidores VEGF, llamados IGF-1.

Entre los agentes activos del grupo de antibióticos cuentan: cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina. Las siguientes penicilinas son ventajosos en la fase postoperativa: dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos como argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, coumadina, enoxaparina, heparina® (heparina desulfatada y N-reacetilatada), activador de tejido plasminógeno, el receptor de la membrana plaquetaria GpIIb/IIIa, inhibidor del factor X_{a}, proteína C activada, anticuerpos, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa, estreptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores como dipiramidol, triazolopirimidina (trapidil®), nitroprusidas, antagonistas PDGF tales como triazolopirimidina y seramina, inhibidores ACE tales como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inhibidores de tioproteasa, inhibidores de la caspasa, inhibidores de la apotosis, reguladores de la apoptosis como los oligonucleótidos antisentido p65, NF-kB o Bcl-xL y prostaciclina, vapiprost, los interferones \alpha, \beta y \gamma, antagonistas de la histamina, bloqueadores de la serotonina, halofuginona, nifedipina, tocoferol, tranilast, molsidomina, polifenoles de té, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, ácidos boswélicos y sus derivados, leflunomida, anakinra, etanercept, sulfasalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainamida, ácido retinoico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, amidorona.

Otros agentes activos son esteroides (hidrocortisona, betametasona, dexametasona), sustancias no esteroidales (NSAIDS) como fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naproxen, fenilbutazona y otros. Agentes antivirales como aciclovir, ganciclovir y zidovudina también se pueden aplicar. En este ámbito, antimicóticos diferentes se pueden usar. Ejemplos de éstos son: clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, ketoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina. Agentes antiprotozoarios como cloroquina, mefloquina, quinina igualmente son sustancias efectivas, además terpenoides naturales tales como hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14-dehidroagrostistaquina, agroskerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolides, ácido 4,7-oxicicloanisomélico, baccharinoides B1, B2, B3, tubeimosida, bruceanoles A, B, C, bruceantinosida C, yadanziosidas N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanin A y B, longikaurin B, sculponeatina C, kamebaunina, leukamenina A y B, 13,18-dehidro-6-\alpha-senecioiloxichaparrina, 1,11-dimetoxicantin-6-ona, 1-hidroxi-11-metoxicantin-6-ona, scopoletina, taxamairina A y B, regenilol, triptolida, además cimarina, apocimarina, ácido aristolóquico, aminopterina, hidroxiaminopterina, anemonina, protoanemonina, berberina, cloruro de queliburina, cicutoxina, sinococulina, combrestatina A y B, cudraisoflavona A, curcumina, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-\beta-hidroxipregnadien-3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, glicosida 1\alpha, justicidina A y B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, maquirosida A, marcantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunin, aristolactam-All, bispartenolidina, periplocosida A, galaquinosida, deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina, cromonas de spathelia, stizophyllin, mansonina, streblosida, akagerina, dihidrousambarensina, hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, berberina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, umbeliferona, afromoson, acetil vismiona B, desacetil vismiona A, vismiona A y B, otros terpenoides naturales como péptido natriurético tipo C (CNP).

Los agentes activos se utilizan por separado o en combinación en una concentración idéntica o diferente. Se prefieren especialmente los agentes activos que tienen, al lado de su efecto antiproliferativo, también propiedades inmunosupresoras. Entre tales agentes activos cuentan eritromicina, midecamicina, tacrolimus, paclitaxel y sus derivados y josamicina así como triazolopirimidinas (trapidil®), D-24851, \alpha- y \beta-estradiol, subóxido macrocíclico de carbono (MCS) y sus derivados, PI-88, sal sódica de ácido 2-metiltiazolidina-1,4-dicarboxílico y sus derivados, y sirolimus.

Además se prefiere una combinación de diferentes sustancias con efectos antiproliferativos o de agentes activos antiproliferativos con agentes activos inmunosupresores.

Especialmente preferiblemente, los agentes activos se seleccionan del grupo que comprende paclitaxel y sus derivados, \beta-estradiol, simvastatina, PI-88 (oligosacárido sulfatado; Progen Ind.), subóxido macrocíclico de carbono (MCS) y sus derivados, trapidil®, N-(piridina-4-il)-[1-4-(4-clorobenzil)-indol-3-il]-glioxilamida (D-24851), y tacrolimus.

El agente activo está presente preferiblemente en una concentración farmacéuticamente activa entre 0,001 y 20 mg por cm^{2} de superficie de stent, más preferiblemente entre 0,005 y 15 y especialmente preferiblemente entre 0,01 y 10 mg por cm^{2} de superficie de stent. Otros agentes activos pueden estar presentes en una concentración similar en la misma capa o en otras capas. También se prefiere un modo de realización que contiene dos agentes activos diferentes en la misma capo o en capas diferentes. Además se prefiere un modo de realización que posee como capa superior una capa conteniendo solamente el agente activo.

Las cantidades del polímero aplicadas por dispositivo médico y especialmente por stent por capa son preferiblemente entre 0,01 mg/cm^{2} y 3 mg/cm^{2} de superficie, más preferiblemente entre 0,20 mg y 1 mg y especialmente preferiblemente entre 0,2 mg y 0,5 mg/cm^{2} de superficie.

Además, se prefieren modos de realización que contienen un agente activo en dos capas. La presencia de dos agentes activos diferentes es también posible. Si el mismo agente activo está contenido en dos capas, se prefiere que ambas capas tengan una concentración diferente de agente activo. Además se prefiere que la capa más inferior tenga una concentración de agente activo inferior a la concentración del mismo en la capa superior.

Los stents según la invención pueden prepararse mediante un método para el revestimiento biocompatible de stents que se basa en el principio siguiente:

a.: proporcionar un stent, y

b.: aplicar por lo menos una capa bioestable de polisulfona con o sin por lo menos un polímero hidrofílico, y

c.: aplicar e/o incorporar por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico sobre y/o en la capa bioestable, o

b'.: aplicar por lo menos una capa bioestable de polisulfona con o sin el por lo menos un polímero hidrofílico con por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico.

Después del paso b', preferiblemente el paso c' puede seguir:

c.': aplicar por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico sobre la capa bioestable de polímero.

Después de los pasos a, b y c o los pasos a, b' o los pasos a, b' y c', aún puede seguir otro paso d:

d.: aplicar por lo menos una segunda capa bioestable de polisulfona.

Esta segunda capa bioestable de polisulfona puede consistir, por un lado, de una polisulfona que es diferente de la de la primera capa subyacente y puede contener, por otro lado, una cantidad diferente del mismo polímero hidrofílico o de otro polímero hidrofílico. Se prefiere que esta segunda capa bioestable de polisulfona contenga por lo menos un agente activo. En particular se prefieren modos de realización con una capa bioestable de polisulfona con o sin polímero hidrofílico como capa exterior.

El agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico preferiblemente se selecciona del grupo arriba mencionado.

Además, se prefieren modos de realización que tienen una capa hemocompatible. Esta capa hemocompatible consiste de las sustancias hemocompatibles arriba mencionadas, especialmente de heparina completamente desulfatada y N-reacetilada, heparina desulfatada y N-reacetilada, quitosano N-carboximetilado, parcialmente N-acetilado y/o mezclas de estas sustancias y se aplica directamente o indirectamente sobre la capa inferior. Esta capa hemocompatible puede situarse entre dos otras capas y formar la capa superior. Modos de realización disponiendo de dos capas hemocompatibles también son posibles, sin embargo una sola capa hemocompatible se prefiere. La capa hemocompatible puede unirse a la capa subyacente de manera adhesiva o covalente o parcialmente adhesiva o parcialmente covalente.

Las capas respectivas se aplican preferiblemente por el método de inmersión o de pulverización. Además, las capas individuales preferiblemente no se aplican sobre la capa subyacente antes de que la misma haya secado.

Se prefiere un método que consiste en los dos pasos a) y b').

El principio de revestimiento ofrece múltiples posibilidades de variación en cuanto a los requisitos con los cuales tiene que cumplir el agente activo y también las propiedades de la polisulfona usada, de manera que diferentes variantes del revestimiento se obtienen que también pueden combinarse entre sí. La posibilidad de influenciar las propiedades de la polisulfona mediante la cantidad y el peso molecular del polímero hidrofílico añadido, como la PVP, proporciona múltiples variaciones y posibilidades cómo adaptar los compuestos para lograr un sistema coordinado.

Otras capas de polisulfona sin adición de PVP y/o con contenido igual o diferente de PVP con o sin agente activo son posibles. De manera igual, una capa, que está enlazada directamente a la superficie preferiblemente de manera covalente, componiéndose de heparina completamente N-deacetilada y reacetilada, heparina desulfatada y N-reacetilada, quitosano N-carboximetilado y/o parcialmente N-acetilado y/o mezclas de estas sustancias, puede aplicarse, cuyas propiedades anti-trombógenicas permiten de mascar la superficie ajena subyacente en caso de lesión de la superficie de la capa o de las capas bioestable(s) superyacente(s), la cual ocurre por destrucción mecánica del revestimiento por ejemplo antes de o igualmente durante la implantación. Esta capa inerte puede aplicarse, si necesario, opcionalmente covalentemente o adhesivamente entre dos capas y/o como capa superior.

Variante A:

a.): proporcionar un stent no revestido,

b.): aplicar una capa bioestable de polisulfona con o sin polímero hidrofílico,

c.): aplicar un agente activo o una combinación de agente activo en y/o sobre la capa de polisulfona mediante método de inmersión o pulverización,

d.): revestir esencialmente completamente e/o incompletamente la capa bioestable de polisulfona que contiene el agente activo con por lo menos otra capa bioestable de polisulfona que corresponde a la primera capa o que es diferente de esta primera capa en cuanto a su contenido de polímero hidrofílico y así al tamaño de poro

e.): aplicar el mismo u otro agente activo o una combinación de agente activo en y/o sobre la capa exterior bioestable, de modo que diferentes agentes activos y/o combinaciones de agentes activos puedan aplicarse por separado en el stent mediante las dos capas, que pueda efectuarse una carga diferente de agente activo si hay otro tamaño de poro del polímero y que sea posible una diferente velocidad de elución del mismo agente activo y/o de otro agente activo.

En particular, el término "aplicar" en el paso c) y/o el paso e) quiere decir "difusión" del agente activo hacia adentro la capa respectiva.

Se prefieren dispositivos médicos con dos capas bioestables de polisulfona, que pueden contener diferentes polímeros hidrofílicos en concentraciones diferentes.

La aplicación de todas las capas de polímero puede realizarse antes de la difusión del agente activo en dichas capas si es necesario que el agente activo o la combinación de agente activo se halle en ambas capas.

Adicionalmente, otra capa de una polisulfona apropiada o incluso del polímero hidrofílico puro puede aplicarse como barrera de difusión y capa superior.

Variante B:

a.): proporcionar un stent no revestido,

c.): revestir esencialmente completamente e/o incompletamente la capa bioestable de polisulfona con por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiflogístico y/o antitrombótico y/o combinación de agente activo mediante el método de pulverización,

d.): revestir esencialmente completamente e/o incompletamente la capa de agente activo con por lo menos otra capa bioestable de polisulfona, que corresponde a la primera capa o que es diferente de esta primera capa en cuanto a su contenido de polímero hidrofílico y así al tamaño de poro, con o sin agente activo y/o combinación de agente activo, y/o

d'.): revestir esencialmente completamente e/o incompletamente la capa de agente activo con un polímero hidrofílico como revestimiento superior con o sin agente activo y/o combinación de agente activo.

Por medio de las variantes arriba mencionadas, el material del revestimiento puede adaptarse al agente activo y también la cantidad de agente activo liberada con el tiempo se puede adaptar a los requisitos en cuanto al segmento afectado.

En sistemas de capas múltiples, la capa nuevamente aplicada recubre esencialmente completamente la capa subyacente. "Esencialmente" quiere decir a un 50 - 100%, preferiblemente un 70 - 100%, además preferiblemente un 80 - 100%, aún más preferiblemente a más de 96% y en particular preferiblemente a más de un 98%.

Los objetivos de la invención son igualmente los dispositivos médicos que pueden fabricarse según los métodos arriba mencionados y particularmente los stents.

Los stents según la invención resuelven el problema de la trombosis aguda y el problema de la hiperplasia neointimal ocurriendo después de una implantación de stent. Además, los stents hemocompatibles según la invención, sea como sistema de capa única sea de capas múltiples, son particularmente apropiados para la liberación continúa de un o más agente(s) activo(s) antiproliferativo(s), antiinflamatorio(s), antiflogístico(s), antitrombótico(s) e/o inmunosupresor(es) debido a su revestimiento. Debido a esta capacidad de liberar continuamente el agente activo de una manera controlada en una cantidad requerida, los stents revestidos según la invención eliminan casi completamente el riesgo de una restenosis.

La prevención o reducción de la restenosis se efectúa, por un lado, por suprimir las reacciones celulares durante los primeros días y semanas después de la implantación por medio de los agentes activos y las combinaciones de agentes activos seleccionados y, por otro lado, por proporcionar una superficie biocompatible, de modo que a medida que la influencia del agente activo se reduce, no hay ninguna reacción sobre la superficie ajena presente, lo que igualmente llevaría a una reoclusión de vasos sanguíneos a largo plazo.

Descripción de las figuras

Figura 1:

Diagrama de elución de subóxido de carbono macrocíclico (MCS) en un sistema con tres capas con polisulfona como revestimiento de base, el agente activo como capa media y un revestimiento de polisulfona que recubre completamente la capa media de agente activo con una proporción de 0,04% de polivinil pirrolidona.

Figura 2:

Diagrama de elución de paclitaxel de una matriz de polisulfona con una proporción de 9,1% de polvinil pirrolidona.

Figura 3:

Diagrama de elución de simvastatina de matriz de polisulfona pura sin proporción de polímero hidrofílico.

Figura 4:

Diagrama de elución de \beta-estradiol con una proporción de 15% en peso de la matriz de polisulfona pura sin proporción de polímero hidrofílico.

Figura 5:

Diagrama de elución de trapidil® de una matriz de polisulfona con una proporción de 4,5% de polivinil pirrolidona.

Figura 6:

Diagrama de elución de trapidil® con una proporción de 50% de la matriz de polisulfona pura.

Figura 7:

Fotomicrografía de los segmentos vasculares 4 semanas después de la implantación en el cerdo.

Imagen A muestra una sección amplificada del stent de matriz

Imagen B muestra una sección transversal del segmento vascular con el stent que está revestido con polisulfona y cargado con MCS en una concentración más alta.

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Ejemplos

Ejemplo 1

Revestimiento de stents con polietersulfona

Solución de pulverización

a. Solución de PS:

176 mg de PS (polietersulfona, Udel®, adquirible de Solvay) se pesan y se añade cloroformo hasta alcanzar 20 g.

\ding{212} 0,88% de PS

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Ejemplo 2

Revestimiento de stents con polietersulfona (revestimiento de base) y polietersulfona con 0,04% de PVP respectivamente 0,08% de PVP como revestimiento superior

Soluciones de pulverización

a. Solución de polisulfona:

17,6 mg de PS se pesan y se añade cloroformo hasta alcanzar 2 g

\ding{212} 0,88% de PS

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b. Solución de polisulfona/PVP

25,2 mg de PS y 1,2 mg de PVP se pesan y se añade cloroformo hasta alcanzar 3 g.

\ding{212} 0,84% de PS, 0,04% de PVP

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b'. solución de polisulfona/PVP

24 mg de PS y 2,4 mg de PVP se pesan y se llenan con cloroformo hasta alcanzar 3 g

\ding{212} 0,80% de PS, 0,08% de PVP

Revestimiento por pulverización

Los stents pesados se revisten mediante pulverización con las soluciones de pulverización según el orden indicado con a.) 0,5 ml y b.) 0,85 ml. Allí, después de cada proceso de pulverización, hay que esperar por lo menos 6 horas antes de aplicar la próxima capa. Después de la desecación durante la noche en la sala limpia a temperatura ambiente, se pesa de nuevo.

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Ejemplo 3

Fabricación de stents con MCS y polietersulfona en el sistema con tres capas según la variante B

Soluciones de pulverización:

a) Solución de polietersulfona (primera capa: revestimiento de base, basecoat)

70,4 mg de PS se pesan y se rellenan a 8 g con cloroformo.

\ding{212} 0,88% de PS

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b) solución de MCS (segunda capa: revestimiento medio):

39,6 mg de MCS se pesan y se añade un 20% de etanol en agua hasta alcanzar 18 g.

\ding{212} 0,22% de MCS

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c) solución de polietersulfona/PVP (tercera capa: revestimiento superior)

100,8 mg de PS y 4,8 mg de polivinil pirrolidona se pesan y se añade cloroformo hasta alcanzar 12 g.

\ding{212} 0,84% de PS, 0,04% de PVP

Revestimiento por pulverización

Stents de acero inoxidable no expandidos se pesan y se revisten mediante pulverización después de haber sido limpiados. Los stents se rocían con la cantidad correspondiente de la solución de pulverización respectiva, en el orden indicado con a.) 0,5 ml; b.) 1,5 ml y c.) 0,85 ml. Allí, hay que esperar por lo menos 6 horas después de la aplicación de cada capa antes de aplicar la próxima capa por pulverización. Después de la desecación a temperatura ambiente durante la noche, se pesa de nuevo. El valor medio del contenido de agente activo sobre los stents es de 153 \pm 9 \mug.

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Ejemplo 4

Determinación de la cinética de elución de MCS a partir de polietersulfona con 4,5% de PVP

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Respectivamente un stent se pone en un envase con tapa a presión y se añaden 2 ml de tampón de PBS, se cierra con parafilm y se incuba durante un período de tiempo definido en la estufa de desecación a 37ºC. Después dicho período de tiempo, el sobrante se elimina por pipetear y su absorción UV se mide a 207 nm. Al stent respectivo, se le añaden de nuevo 2 ml de PBS y se incuba a 37ºC. Este proceso se repite varias veces.

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Ejemplo 5

Revestimiento de stents con matriz de polisulfona cargada con simvastatina

Soluciones de pulverización:

a. solución de PS/simvastatina:

26,4 mg de PS y 8,8 mg de simvastatina se pesan y se añade cloroformo hasta alcanzar 4 g.

\ding{212} 0,66% de PS, 0,22% de simvastatina

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b. solución de PS/simvastatina/PVP

24,8 mg de PS, 8,8 mg de simvastatina y 1,6 mg de PVP se pesan y se añade cloroformo hasta alcanzar 4 g.

\ding{212} 0,62% de PS, 0,22% de simvastatina, 0,04% de PVP

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Ejemplo 6

Revestimiento de stents con matriz de polisulfona cargada con simvastatina con una proporción de PVP alta

Solución de pulverización:

a. solución de PS/simvastatina/PVP:

23,2 mg de PS, 8,8 mg de simvastatina y 3,2 mg de PVP se pesan y se añade cloroformo hasta alcanzar 4 g.

\ding{212} PS de 0,58%, 0,22% de simvastatina, 0,08% de P VP

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Ejemplo 7

Revestimiento de stents con matriz de polisulfona cargada con paclitaxel

Soluciones de pulverización:

a. solución de PS/paclitaxel:

13,2 mg de PS y 4,4 mg de paclitaxel se pesan y se añade cloroformo hasta alcanzar 2 g.

\ding{212} 0,66% de PS, 0,22% de paclitaxel

\vskip1.000000\baselineskip

b. solución de PS/PVP/paclitaxel

11,6 mg de PS, 1,6 mg de PVP y 4,4 mg de paclitaxel se pesan y se añade cloroformo hasta alcanzar 2 g.

\ding{212} 0,58% de PS, 0,08% de PVP, 0,22% de paclitaxel

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Ejemplo 8

Revestimiento de stents con 17-\beta-estradiol en matriz de polisulfona

Soluciones de pulverización:

a. solución de PS/25% de 17-\beta-estradiol:

46,2 mg de PS y 15,4 mg de 17-\beta-estradiol se pesan y se añade cloroformo hasta alcanzar 7 g.

\ding{212} 0,66% de PS, 0,22% de 17-\beta-estradiol

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b. solución de PS/20% 17-\beta-estradiol:

28,2 mg de PS y 7 mg de 17-\beta-estradiol se pesan y se añade cloroformo hasta alcanzar 4 g.

\ding{212} 0,704% de PS, 0,176% de 17-\beta-estradiol

\vskip1.000000\baselineskip

c. solución de PS/15% 17-\beta-estradiol:

29,9 mg de PS y 5,3 mg de 17-\beta-estradiol se pesan y se añade cloroformo hasta alcanzar 4 g.

\ding{212} 0,748% de PS, 0,132% de 17-\beta-estradiol

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Ejemplo 9

Revestimiento de stents con una matriz de polisulfona que contiene triazolopirimidina (trapidil®)

Solución de pulverización:

Solución de PS/trapidil®:

19,8 mg de PS y 6,6 mg de trapidil® se pesan y se añade cloroformo hasta alcanzar 3 g.

\ding{212} 0,66% de PS, 0,22% de trapidil^{®}

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Ejemplo 10

Análisis in vivo de stents con polietersulfona como matriz con y sin subóxido macrocíclico

En las arterias coronarias de 13 cerdos de sexo diferente con un peso de 20-25 kg, stents cubiertos con polietersulfona se implantaron. Se distinguían tres grupos de stents. Un grupo contenía una alta dosis de paclitaxel, el segundo contenía una baja dosis de paclitaxel y el último grupo era el stent de matriz puro sin adición de agente activo. Después de cuatro semanas, se les extirparon los stents y se les analizó en cuanto a reacciones inflamatorias (peri-strut) y formación de neointima.

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Independientemente del revestimiento, todos los stents analizados mostraron inflamaciones solamente minimales alrededor de los puntales y en la adventitia. El espesor medio mayor de la intima de los stents con la baja carga de agente activo podía atribuírse a la dilatación mayor del vaso durante la implantación. El stent de matriz puro no muestra ningún problema atribuible al polímero, lo que subraya su hemocomatibilidad y su aptitud como vehículo de agente activo.

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Ejemplo 11

Análisis in vivo de stents con polietersulfona como matriz con y sin paclitaxel

Analógicamente al ejemplo precedente 10, stents recubiertos con polietersulfona se compararon a stents recubiertos con polietersulfona y cargados con paclitaxel:

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Los resultados de este estudio también muestran el beneficio del revestimiento de polisulfona.

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Ejemplo 12

Preparación de la polisulfona según la fórmula (IIA)

La polisulfona (IIA) se prepara según las instrucciones de E. Avram et al. J. Macromol Sci. Pure Appl. Chem., 1997, A34, 1701.

3 equivalentes de benzil alcohol se disuelven en tolueno y se desprotonan con sodio. 1 equivalente de la polisulfona (IIA) se añade y entonces la mezcla de reacción se calienta hasta la temperatura de ebullición.

El producto de reacción se obtiene con un rendimiento de un 22%.

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Ejemplo 13 Preparación de la polisulfona según la fórmula (IIC)

La polisulfona (IIC) se prepara según las instrucciones de M. D. Guiver et al., Brit. Polym. L. 1990, 23, 29.

1 g de la polisulfona obtenida (IIC) se esterifica mediante el orto éster etílico del ácido acético, en donde el tolueno se usa como solvente y los productos de reacción volátiles se eliminan del equilibrio de reacción mediante destilación. Un 40% de los grupos carboxilatos se convierten en grupos de ester etílico.

Según el ejemplo 7, este polímero se aplica con paclitaxel sobre un stent.

El stent muestra buena hemocompatibilidad y un revestimiento amorfo de polisulfona, que es apropiado para la liberación controlada del paclitaxel.

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Ejemplo 14

1 g de la polisulfona preparada según el ejemplo 12 se añade a 200 mg de polisulfona según fórmula (IIC) y se aplica según el ejemplo 7 con el agente activo paclitaxel sobre un stent.

El stent revestido tiene buena hemocompatibilidad y un revestimiento de polisulfona amorfo, que es apropiado para la liberación controlada del paclitaxel.

\newpage

Ejemplo 15

Incorporación de grupos de clorosulfona en la polisulfona

2,4 g de polisulfona se disuelven en 700 ml de cloroformo y se enfrían a -20ºC. A continuación, 23,3 ml de ácido clorosulfónico se añade lentamente gota a gota. Como la reacción es fuertemente exotérmico, el recipiente de reacción se enfría en el baño de hielo. Después de la adición del ácido clorosulfónico, la solución se calienta hasta temperatura ambiental bajo agitación. Después de 30 minutos, el polímero es precipitado en etanol y a continuación enjuagado con agua desionizada. Para eliminar completamente el ácido clorosulfónico, se extrae de nuevo durante 10 minutos en agua desionizada.

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Ejemplo 16

De-cloración de S-alkoxi

10 g de etanol se disuelven en 100 ml de agua y se añaden 2-3 gotas de rojo de metil en acetona. A esta solución se le añade 5 g de polisulfona clorosulfonada de grano fino.

A la solución se le añade 5N KOH gota a gota hasta que el color cambia de amarillo a rojo. A continuación, el recipiente se cierre y se le agita bien. Hidróxido de potasio se añade y se agita hasta que el cambio de colores ya no occure. El éster de polisulfona formado se aspira para eliminarlo, se le lava con agua y recristaliza para purificarlo.

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Ejemplo 17

De-cloración de S-alkoxi

A 10 g de etanol seco se añaden 60 ml de piridina. Esta solución se la añade bajo enfriamiento por hielo a 40 g de polisulfona clorosulfonada finamente granulada. A continuación, se la agita bajo exclusión de humedad por la noche a temperatura ambiente. Entonces, la suspensión se vierte en agua helada y acidificado con ácido clorhídrico concentrado. El lavado se efectúa con solución acuosa de carbonato de hidrógeno. Después de la filtración, la polisulfona esterificada puede ser recristalizado.

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Ejemplo 18

Revestimiento con una mezcla de polisulfona y polisulfona según la fórmula (IIC)

24 mg de PS y 2,4 mg de polisulfona según formula (IIC) se pesan y se añade cloroformo hasta alcanzar 3 g.

\ding{212} 0,80% de PS, 0,08% de PVP

Un stent se reviste según el ejemplo 7 con esta mezcla mediante el método de pulverización.

Claims

1. Dispositivo médico hemocompatible, caracterizado porque la superficie del mismo está revestida por lo menos parcialmente con por lo menos una capa bioestable de polisulfona y por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico está presente en, bajo y/o sobre la por lo menos una capa bioestable de polisulfona.

2. Dispositivo médico hemocompatible según la reivindicación 1, caracterizado porque la polisulfona se selecciona del grupo que comprende lo siguiente: polietersulfona, polietersulfona sustituida, polifenilsulfona, polifenilsulfona sustituida, copolímeros de bloque de polisulfona, copolímeros de bloque de polisulfonas perfluoradas, copolímeros de bloque de polisulfonas semifluoradas, copolímeros de bloque de polisulfonas sustituidas y/o mezclas de los polímeros arriba mencionados.

3. Dispositivo médico hemocompatible según la reivindicación 1 o 2, caracterizado porque la por lo menos una capa bioestable de polisulfona contiene por lo menos un polímero hidrofílico.

4. Dispositivo médico hemocompatible según la reivindicación 3, caracterizado porque la polisulfona que contiene el por lo menos un polímero hidrofílico está presente en la mezcla en una relación de un 50 por ciento en peso a un 50 por ciento en peso hasta un 99,999 por ciento en peso a un 0,001 por ciento en peso.

5. Dispositivo médico hemocompatible según la reivindicación 3 o 4, caracterizado por que el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que comprende lo siguiente: polivinil pirrolidona, glicerina, polietilenglicol, polipropilenglicol, polivinil alcohol, polihidroxietilmetacrilatos, poliacrilamida, polivalerolactonas, poli-\varepsilon-decalactonas, poliácido láctico, ácido poliglicólico, poliláctidos, poliglicólidos, copolímeros de los poliláctidos y poliglicólidos, poli-\varepsilon-caprolactona, ácido poli hidroxibutírico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polihidroxibutirato-co-valeratos, poli(1,4-dioxano-2,3-diona), poli(1,3-dioxano-2-ona), poly-para-dioxanonas, polianhídridos como anhídridos de ácido polimaléico, fibrina, policianoacrilatos, policaprolactona dimetil acrilatos, ácido poli-\beta-maléico, policaprolactona butilacrilatos, polímeros de multibloque de oligocaprolactondioles y oligodioxanondioles, polímeros multibloque de polieterésteres de PEG y el poli(butilentereftalato), polipivotolactonas, policaprolactona-glicólidos, poli(\gamma-etilglutamato), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DT-carbonato), poli(bisfenol-A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetil carbonatos-ácido poliglicólico, politrimetilcarbonatos, poliiminocarbonatos, poli(N-vinil)-pirrolidona, polivinilalcoholes, poliesteramidas, poliésteres glicolizados, polifosfoésteres, polifosfacenos, poli[p-carboxifenoxi)propano], poliácido hidroxi pentanóico, polianhídridos, poli(óxido de etileno)-(óxido de propileno), poliuretanos blandos, poliuretanos con residuos de aminoácidos en la cadena principal, polieterésteres, óxido de polietileno, oxalatos de polialquenos, poliortoésteres así como sus copolímeros, lípidos, carragenanos, fibrinógeno, almidón, colágeno, polímeros a base de proteína, poliaminoácidos, poliaminoácidos sintéticos, ceina, ceina modificada, polihidroxialcanoatos, ácido pectínico, ácido actínico, fibrina y caseina modificadas y no modificadas, carboxi metilsulfato, albúmina, ácido hialurónico, quitosano y sus derivados, el sulfato de condroitina, el dextrano, \beta-ciclodextrinas y copolímeros con PEG y polipropilenglicol, la goma arábiga, goma guar, gelatina, colágeno-N-hidroxisucciminida, fosfolípidos, modificaciones y copolímeros y/o mezclas de las sustancias arriba mencionadas.

6. Dispositivo médico hemocompatible según la reivindicación 5, caracterizado porque el polímero hidrofílico se selecciona del grupo que comprende lo siguiente: polivinil pirrolidona, polietilenglicol, polipropilenglicol y/o glicerina.

7. Dispositivo médico hemocompatible según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el revestimiento de la superficie del dispositivo médico se compone de una, dos, tres o más capa(s).

8. Dispositivo médico hemocompatible según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque por lo menos una capa de heparina completamente desulfatada y N-reacetilada, heparina desulfatada y N-reacetilada, quitosano N-carboximetilado y/o parcialmente N-acetilado y/o mezclas de estas sustancias está(n) presente(s) bajo y/o sobre la por lo menos una capa bioestable de polisulfona con o sin el por lo menos un polímero
hidrofílico.

9. Dispositivo médico hemocompatible según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque el por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico se selecciona del grupo que comprende lo siguiente: sirolimus (rapamicina), everolimus, somatostatina, tacrolimus, roxitromicina, daunomicina, ascomicina, bafilomicina, eritromicina, midecamicina, josamicina, concanamicina, claritromicina, troleandomicina, folimicina, cerivastatina, simvastatina, lovastatina, fluvastatina, rosuvastatina, atorvastatina, pravastatina, pitavastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, etopósido, tenipósido, nimustina, carmustina, lomustina, ciclofosfamida, péptido natriurético tipo C (CNP), 4-hidroxioxiciclofosfamida, estramustina, melfalán, ifosfamida, trofosfamida, clorambucil, bendamustina, dacarbazina, busulfán, procarbazina, treosulfan, temozolomida, tiotepa, daunorubicina, doxorrubicina, aclarubicina, epirubicina, idarubicina, bleomicina, mitomicina, dactinomicina, metotrexato, fludarabina, fludarabina-5'-dihidrógeno fosfato, cladribina, mercaptopurina, tioguanina, citarabina, fluorouracil, gemcitabina, capecitabina, docetaxel, carboplatino, cisplatino, criptoficina, anginex, oxaliplatino, amsacrina, irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, aldesleucina, tretinoina, asparaginasa, pegaspargasa, anastrozol, exemestano, letrozol, formestano, aminoglutetimida, adriamicina, azitromicina, espiramicina, cefarantina, inhibidor 2\omega de la proliferación de las CML, epotilonas A y B, mitoxantrona, azatioprina, mofetil micofenolato, el antisentido de c myc, el antisentido de b myc, ácido betulínico, camptotecina, lapachol, \beta-lapachona, podofilotoxina, betulina, ácido podofílico 2-etilhidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferona \alpha-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), filgrastim, macrogol, basiliximab, daclizumab, selectina (antagonista de citoquinas), inhibidor de CEPT, cadherina, inhibidores de citoquinina, inhibidor de la COX-2, AE-941 (Neovastat®), NFkB, angiopeptina, ciprofloxacina, camptotecina, fluroblastina, anticuerpos monoclonales que inhiben la proliferación de celúlas musculares, antagonistas bFGF, probucol, prostaglandinas, Ac-YVAD-CMK, 1,11-dimetoxicantin-6-ona, 1-hidroxi-11-metoxicantin-6-ona, escopoletina, colchicina, donadores de NO como el tetranitrato de pentaeritritol y sidnoniminas, S-nitrosoderivados, tamoxifen, estaurosporina, \beta-estradiol, \alpha-estradiol, estriol, estrona, etinilestradiol, fosfestrol, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, kamebakaurin y otros terpenoides que se emplean en la terapia del cáncer, verapamil, inhibidores de quinasa de tirosina (tirfostinas), cicloscoporina A, paclitaxel y sus derivados como el 6-\alpha-hidroxi-paclitaxel, baccatina, taxoteros, y otros, olígomeros macrocíclicos del subóxido de carbono (MCS) y sus derivados preparados sintéticamente u obtenidos de fuentes nativas, mofebutazona, acemetacina, diclofenaco, lonazolaco, dapsona, ácido o-carbamoilfenoxiacético, lidocaína, ketoprofeno, ácido mefenámico, piroxicam, meloxicam, fosfato de cloroquina, penicilamina, hidroxicloroquina, auranofina, aurotiomalato de sodio, oxaceprol, celecoxib, \beta-sitosterina, ademetionina, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, benzocaina, aescina, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemid, citocalasina A-E, indanocines, nocadazoles, proteína S100, bacitracina, antagonistas del receptor de vitronectina, azelastina, estimulante de la guanidil ciclasa, el inhibidor tisular de la metaloproteinasa 1 y 2, ácidos nucléicos libres, ácidos nucleicos que están incorporados en vehículos virales, fragmentos de ADN y ARN, inhibidor 1 de activador de plasminógeno, inhibidor 2 de activador de plasminógeno, oligonucleótidos antisentido, inhibidores VEGF, IGF-1, agentes activos del grupo de antibióticos tales como cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, antitrombóticos como el argatroban, aspirina, abciximab, antitrombina sintética, bivalirudina, coumadina, enoxaparina, heparina desulfatada y N-reacetilatada, (hemoparina®), activador de tejido plasminógeno, receptor de la membrana plaquetaria GpIIb/IIIa, anticuerpos del inhibidor del factor X_{a}, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, prouroquinasa, estreptoquinasa, warfarina, uroquinasa, vasodilatadores como dipiramidol, triazolopirimidina (trapidil®), nitroprusidas, antagonistas PDGF tales como triazolopirimidina y seramina, inhibidores ACE tales como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inhibidores de tioproteasa, prostaciclina, vapiprost, los interferones \alpha, \beta y \gamma, antagonistas de la histamina, bloqueadores de la serotonina, inhibidores de la apotosis, reguladores de la apoptosis como los oligonucleótidos antisentido p65, NF-kB o Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol, molsidomina, polifenoles de té, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina, ácidos boswélicos y sus derivados, leflunomida, anakinra, etanercept, sulfasalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainamida, ácido retinoico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, amidorona, esteroides naturales y preparados sintéticamente como la briofilina A, inotodiol, maquirosida A, ghalaquinosida, mansonina, streblosid, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, sustancias no esteroidales (NSAIDS) tales como fenoprofen, ibuprofen, indometacina, naproxen, fenilbutazona y otros agentes antivirales como aciclovir, ganciclovir y zidovudina, antimicóticos como clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, ketoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoarios tales como cloroquina, mefloquina, quinina, además terpenoides naturales tales como hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14-dehidroagrostistaquina, agroskerina, agrostistaquina, 17-hidroxiagrostistaquina, ovatodiolides, ácido 4,7-oxicicloanisomélico, baccharinoides B1, B2, B3 y B7, tubeimosida, bruceanoles A, B, C, bruceantinosida C, yadanziosidas N y P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A y B, coronarina A, B, C y D, ácido ursólico, ácido hiptático A, zeorina, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanin A y B, longikaurin B, sculponeatina C, kamebaunina, leukamenina A y B, 13,18-dehidro-6-\alpha-senecioiloxichaparrina, taxamairina A y B, regenilol, triptolida, además cimarina, apocimarina, ácido aristolóquico, aminopterina, hidroxiaminopterina, anemonina, protoanemonina, berberina, cloruro de queliburina, cicutoxina, sinococulina, combrestatina A y B, cudraisoflavona A, curcumina, dihidronitidina, cloruro de nitidina, 12-\beta-hidroxipregnadien-3,20-diona, bilobol, ginkgol, ácido ginkgólico, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, glicosida 1\alpha, justicidina A y B, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, maquirosida A, marcantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, bispartenolidina, oxoushinsunina, aristolactam-All, periplocosida A, galaquinosida, ácido ursólico, deoxipsorospermina, psicorubina, ricina A, sanguinarina, ácido de trigo manwu, metilsorbifolina, cromonas de spathelia, stizophyllin, akagerina, dihidrousambarensina, hidroxiusambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, umbeliferona, afromoson, acetil vismiona B, desacetil vismiona A, vismiona A y B.

10. Dispositivo médico hemocompatible según la reivindicación 8, caracterizado porque el por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico se selecciona del grupo que comprende lo siguiente: paclitaxel y sus derivados, \beta-estradiol, simvastatina, PI-88 (Progen Ind.), olígomeros macrocíclicos del subóxido de carbono (MCS) y sus derivados, trapidil®, N-(piridina-4-il)-[1-4-(4-clorobenzil)-indol-3-il]-glioxilamida (D-24851), proteína C activada (aPC), Ac-YVAD-CMK, anginex (\beta-Pep25), neovastat®, criptoficina 52, tacrolimus.

11. Dispositivo médico hemocompatible según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque, en sistemas de capas múltiples, las por lo menos dos capas con y/o sin adición de por lo menos un polímero hidrofílico contienen por lo menos un agente activo que está enlazado de manera covalente y/o adhesivo en la misma concentración o una concentración diferente de agente activo.

12. Dispositivo médico hemocompatible según la reivindicación 11, caracterizado porque en sistemas de capas múltiples, la última capa se compone de solamente el agente activo y está enlazado de manera covalente y/o adhesivo.

13. Dispositivo médico hemocompatible según cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque la por lo menos una capa bioestable de polisulfona que contiene por lo menos un agente activo y/o que está recubierta con por lo menos un agente activo está recubierta por lo menos parcialmente con una capa biodegradable que no contiene ningún agente activo o que contiene por lo menos un agente activo enlazado de manera covalente y/o adhesivo en la misma concentración o en una concentración diferente.

14. Método de revestimiento biocompatible de dispositivos médicos, caracterizado por los pasos siguientes:

a.: proporcionar un stent, y

c.: aplicar y/o incorporar por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico sobre y/o en la capa bioestable, o

b'.: aplicar por lo menos una capa bioestable de polisulfona con o sin el por lo menos un polímero hidrofílico con por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico y

c'.: opcionalmente aplicar por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico en la capa bioestable de polisulfona.

15. Método según la reivindicación 14, que comprende además el paso:

d'.: aplicar por lo menos otra capa bioestable de por lo menos un polímero biodegradable con o sin incorporar y/o aplicar por lo menos un agente activo en la misma concentración o una concentración diferente.

16. Dispositivo médico hemocompatible que puede obtenerse de acuerdo con un método según cualquiera de la reivindicación 14 o 15.

17. Dispositivo médico hemocompatible según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10 o 16, caracterizado porque el por lo menos un agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico se libera de manera controlada a través del revestimiento de la superficie.

18. Dispositivo médico hemocompatible según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 10, 16 o 17 caracterizado porque el agente activo antiproliferativo, antiinflamatorio, antiflogístico y/o antitrombótico respectivo está contenido en una concentración farmacéuticamente activa de 0,001 - 10 mg por cm^{2} de superficie del dispositivo médico y por capa conteniendo el agente activo.

19. Dispositivo médico hemocompatible según cualquiera de las reivindicaciones 1 - 13 o 16 - 18, caracterizado porque el dispositivo médico es un stent.