BRPI0807827A2

BRPI0807827A2 - " endoprótese metálica biorreabsorvível com reabsorção controlada ".

Info

Publication number: BRPI0807827A2
Application number: BRPI0807827-0A
Authority: BR
Inventors: Michael Orlowski; Alexander Ruebben
Original assignee: Eurocor Gmbh
Priority date: 2007-01-30
Filing date: 2008-01-30
Publication date: 2014-08-05
Also published as: WO2008092436A2; DE102007004589A1; US20110076319A1; EP2125063A2; WO2008092436A3; RU2009132544A

Description

ENDOPRÓTESE METÁLICA BIORREABSORVÍVEL COM REABSORÇÃO CONTROLADA

DESCRIÇÃO

A presente invenção está relacionada a uma forma especial de uma endoprótese (stent) metálica biorreabsorvível (endoprótese metálica) com reabsorção controlada graças ao seu envolvimento com um polímero especial, assegurando, dessa forma, a reabsorção controlada da endoprótese envolvida subseqüente à sua implantação em um vaso sangüíneo. Portanto, a presente invenção está relacionada aos implantes reabsorvíveis que contêm o metal magnésio e que são fornecidos com um revestimento biodegradável. 0 revestimento biodegradável preferivelmente consiste em polímeros biodegradáveis e pode ainda conter pelo menos uma substância farmacologicamente ativa como, por exemplo, um agente antiproliferativo, antimigração, antiangiogênico, antiinflamatório, antiflogístico,

citostático, citotóxico e/ou antitrombótico, agentes antireestenose, corticóides, hormônios sexuais, estatinas, epotilonas, prostaciclinas e/ou indutores de angiogênese.

Endopróteses ou stents que sustentam ou mantêm os vasos abertos após terem sido implantados nos vasos sangüíneos lesionados, por exemplo, no caso de estenoses, dissecçôes etc., há muito são conhecidos na medicina intervencionista minimamente invasiva. Normalmente, eles são produzidos de metais como, por exemplo, aço inoxidável ou nitinol. Um grande número dessas endopróteses metálicas é conhecido e bem estabelecido na prática. Em função de sua estrutura metálica e de sua capacidade de carga, essas endopróteses metálicas supostamente asseguram que os vasos permaneçam abertos após a implantação e que o fluxo sanguíneo através dos vasos esteja permanentemente garantido.

0 efeito de sustentação pela estrutura metálica, no entanto, freqüentemente só é necessário por períodos de tempo curtos, na medida em que o tecido do corpo pode se regenerar após a implantação da endoprótese.

Por essa razão, endopróteses que consistem em materiais biorreabsorvíveis, por exemplo, de polímeros como polilactida ou de metais como ligas de magnésio, foram desenvolvidas nos últimos anos e usadas em experimentos clínicos.

Embora geralmente o objetivo a ser atingido, especificamente a reabsorção da endoprótese implantada, seja alcançado com ele, o problema de que a degradação da endoprótese não seja definida com respeito ao tempo não deve ser negligenciado. Dependendo da escolha de material, do design e resistência do material, a degradação do material varia fortemente, não pode ser controlada e geralmente acontece muito rapidamente para assegurar a incrustação da endoprótese na parede do vaso. Caso a reabsorção aconteça muito rapidamente, a endoprótese pode não crescer na parede do vaso. É bem provável que ela se descole e cause complicações potencialmente fatais no paciente.

Por essa razão, é necessário o desenvolvimento de endopróteses reabsorvíveis com taxa de degradação controlada e definida.

O objetivo da presente invenção consiste no fornecimento de uma prótese ou prótese vascular que exerça sua função de sustentação somente até que o próprio tecido regenerado seja novamente capaz de exercer aquela função, e que possa ser biodegradado ao longo de um período de tempo em que o vaso reassuma sua função de sustentação.

0 objetivo é atingido pelo ensinamento técnico das reivindicações independentes da presente invenção. Modalidades vantajosas adicionais da invenção resultam das reivindicações dependentes, da descrição e dos exemplos.

A presente invenção está relacionada aos implantes reabsorvíveis que consistem predominantemente em zinco, cálcio e/ou magnésio e que possuem um revestimento biodegradável; além disso, eles podem ser capazes de liberar corticóides, hormônios sexuais, estatinas, epotilonas, prostaciclinas, indutores de angiogênese ou um ou mais agentes antiproliferativos, antimigração, antiangiogênicos, antiinflamatórios, antiflogísticos, citostáticos, citotóxicos e/ou antitrombóticos ou agentes anti-reestenose.

O implante reabsorvível da invenção consiste em uma quantidade de pelo menos 40% por peso, preferivelmente pelo menos 50% por peso, mais preferivelmente pelo menos 60% por peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 70% por peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 7 5% por peso, mais preferivelmente ainda pelo menos 80% por peso e, principalmente, pelo menos 85% por peso do metal magnésio, que está contido em uma liga de magnésio com metais adicionais e, possivelmente, não metais, sais metálicos, carbetos metálicos, óxidos metálicos e/ou nitretos metálicos. Portanto, as quantidades indicadas no percentual por peso referem-se aos átomos de metal magnésio e, se presente, os ions magnésio na composição (liga) com os outros componentes.

Além disso, prefere-se que o implante da invenção possua um teor de cálcio na quantidade de 0-20% por peso, preferivelmente 0,01-13% por peso, mais preferivelmente 0,1-8% por peso, mais preferivelmente ainda 1-7% por peso. Principalmente, a quantidade de cálcio está dentro da faixa que vai de 1,2-6,5% por peso, 1,4-6,0% por peso, 1,6-5,5% por peso, 1,8-5,0% por peso e, especialmente, de 2,0-4,5% por peso.

Além disso, prefere-se que o implante da invenção possua um teor de ítrio na quantidade de 0-20% por peso, preferivelmente 0,1-12% por peso, mais preferivelmente 0,5- 6% por peso, mais preferivelmente ainda 0,8-5% por peso. Principalmente, a quantidade de ítrio está dentro da faixa que vai de 0,9-4,0% por peso, 1,1-3,5% por peso, 1,3-3,0% por peso, 1,5-2,5% por peso e, especialmente, de 1,7-2,3% por peso.

Além de zinco e, opcionalmente, cálcio e/ou magnésio, um implante da invenção pode ainda conter pelo menos um metal selecionado do grupo que compreende lítio, berílio, sódio, alumínio, potássio, escândio, titânio, vanádio, cromo, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco, gálio, ítrio, zircônio, nióbio, molibdênio, tecnécio, rutênio, ródio, paládio, prata, índio, estanho, lantânio, cério, praseodímio, neodímio, promécio, samário, európio, gadolínio, térbio, disprósio, hõlmio, érbio, túlio, itérbio, lutécio, tântalo, tungstênio, rênio, platina, ouro, chumbo e/ou pelo menos um sal metálico com um cátion selecionado do grupo que compreende Li+, Be2+, Na+, Mg2+, K+, Ca2+, Sc3+, Ti2+, Ti4+, V2+, V 3\ V4+ , v5+, Cr2+, Cr3+, Cr4+, Cr6+, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn5+, Mn6+, Mn7+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Co3+, Ni2+, Cu+, Cu2+, Zn2+, Ga+, Ga3+, Al3+, Y3+, Zr2+, Zr4+, Nb2+, Nb4+, Nb5+, Mo4+, Mo6+, Tc2+, Tc3+, Tc4+, Tc5+, Tc6+, Tc7+, Ru3+, Ru4+, Ru5+, Ru6+, Ru7+, Ru8+, Rh3 + , Rh4+, Pd2+, Pd3+ , Ag+, In+, ^ 3 + In , Ta4+, Ta5+, w4+, W6+, Pt2+, Pt3+, Pt4+, Pt5+, Pt6+, Au+, Au3+, Au5+, Sn2+, Sn4+, Pb2+, Pb4+, La3+, Ce3+, Ce4+, Gd3+, Nd3+, Pr3+, Tb3 + , Pr3+, Pm3+, Sm3+, Eu2+, Dy3+, Ho3+, Er3+, Tm3+, Yb3+. Além dos metais e sais metálicos mencionados anteriormente que 10 em conjunto estão presentes na quantidade de menos do que 10% por peso, preferivelmente de menos do que 6% por peso e, mais preferivelmente de, menos do que 4% por peso, pequenas quantidades de não metais, carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio e/ou hidrogênio podem estar presentes. 15 As quantidades de carbono (C), enxofre (S8, Sx) ,

nitrogênio (N2) , oxigênio (O2) e/ou hidrogênio (H2) , incluindo átomos de carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio e/ou hidrogênio ligados quimicamente, por exemplo, em forma de carbetos metálicos, óxidos metálicos, nitretos 20 metálicos, em conjunto com a quantidade dos metais terrosos raros e não metais presentes, não excedem a quantidade de 10% da composição total. Metais terrosos raros, carbetos metálicos, óxidos metálicos, nitretos metálicos, não metais, carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio, hidrogênio 25 estão contidos na liga em traços inevitáveis até um máximo de 10% por peso, preferivelmente em quantidades de 0,1-8% por peso, mais preferivelmente 0,5-7,0% por peso, mais preferivelmente 1,0-6,0% por peso e, principalmente, 1,5- 5,0% por peso.

3 0 Uma composição preferida de um implante da invenção compreende, por exemplo: 40% (p/p)-90% (p/p) de magnésio 0,0% (p/p)-20% (p/p) de cálcio 0,0% (p/p)-20% (p/p) de itrio

0,0% (p/p)-10% (p/p) de outros metais ou sais metálicos

0,0% (p/p)-10% (p/p) de metais terrosos raros, carbetos metálicos, óxidos metálicos, nitretos metálicos, não metais, carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio, hidrogênio.

O carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio, hidrogênio ou outros não metais ou semimetais podem estar presentes em forma de ânions e/ou polímeros.

Outras composições preferidas são da seguinte forma:

60% (p/p)-70% (p/p) de magnésio 10,0% (p/p)-20% (p/p) de cálcio 5,0% (p/p)-15% (p/p) de ítrio

5,0% (p/p)-10% (p/p) de outros metais ou sais metálicos

2,0% (p/p)-10% (p/p) de metais terrosos raros, carbetos metálicos, óxidos metálicos, nitretos metálicos, não metais, carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio, hidrogênio.

70% (p/p)-80% (p/p) de magnésio 3,0% (p/p)-10% (p/p) de cálcio 3,0% (p/p)-10% (p/p) de ítrio

1,0% (p/p)-7% (p/p) de outros metais ou sais metálicos 0,5% (p/p)-3% (p/p) de metais terrosos raros, carbetos metálicos, óxidos metálicos, nitretos metálicos, não metais, carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio, hidrogênio. 80% (p/p)-90% (p/p) de magnésio 1,0% (p/p)-5% (p/p) de cálcio 1,0% (p/p)-3% (p/p) de ítrio

0,5% (p/p)-5% (p/p) de outros metais ou sais metálicos 0,3% (p/p)-1% (p/p) de metais terrosos raros, carbetos metálicos, óxidos metálicos, nitretos metálicos, não metais, carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio, hidrogênio. 80% (p/p)-90% (p/p) de magnésio 0,2% (p/p)-2% (p/p) de cálcio 0,0% (p/p)-2% (p/p) de ítrio

8,0% (p/p)-10% (p/p) de outros metais ou sais metálicos

0,1% (p/p)-1% (p/p) de metais terrosos raros, carbetos metálicos, óxidos metálicos, nitretos metálicos, não metais, carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio, hidrogênio. 75% (p/p)-90% (p/p) de magnésio 0,1% (p/p)-5% (p/p) de cálcio 0,5% (p/p)-3% (p/p) de ítrio

5,0% (p/p)-10% (p/p) de zinco, ferro, outros metais ou sais metálicos

0,1% (p/p)-10% (p/p) de metais terrosos raros, carbetos metálicos, óxidos metálicos, nitretos metálicos, não metais, carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio, hidrogênio.

Na presente invenção, o termo "reabsorvível" significa que o implante se dissolve lentamente no organismo ao longo de certo período de tempo, até que eventualmente apenas seus produtos de degradação em estado dissolvido estejam presentes no corpo. Nesse momento, os componentes sólidos ou fragmentos do implante não estão mais presentes. Os produtos de degradação devera, em grande parte, ser fisiologicamente aceitáveis e devem levar a íons ou moléculas que estejam presentes no organismo em qualquer caso ou podem ser degradados em substâncias inócuas ou eliminados pelo organismo.

De acordo com a invenção, metais preferidos que podem ser usados em combinação com o magnésio incluem os seguintes: lítio, berílio, sódio, zinco, alumínio, potássio, cálcio, escândio, titânio, vanádio, cromo, 10 manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, gálio, ítrio, zircônio, nióbio, molibdênio, tecnécio, rutênio, ródio, paládio, prata, índio, estanho, lantânio, cério, praseodímio, neodímio, promécio, samário, európio, gadolínio, térbio, disprósio, hólmio, érbio, túlio, 15 itérbio, lutécio, tântalo, tungstênio, rênio, platina, ouro, chumbo. Zinco, cálcio, ferro, ítrio são particularmente preferidos. Combinações preferidas adicionais incluem combinações de magnésio com ou sem a adição de um ou mais dos metais mencionados anteriormente 20 com sais metálicos. Essas combinações podem ser projetadas como melts de zinco que contêm sais metálicos ou como ligas de zinco que contêm sais metálicos. 0 teor de sais metálicos pode apenas alcançar um nível no qual uma flexibilidade suficiente do material seja garantida. No 25 caso de endopróteses, é especialmente importante que sua capacidade para se expandir não seja essencialmente afetada. Sais metálicos adequados são aqueles mencionados a seguir, e especialmente sais de magnésio, zinco, cálcio, ferro e ítrio.

3 0 No entanto, prefere-se o uso de ligas reabsorvíveis em relação ao uso de metais, em que os metais podem conter, por exemplo, os seguintes metais em combinação com máígnésio: lítio, berílio, sódio, zinco, alumínio, potássio, cálcio escândio, titânio, vanádio, cromo, manganês, ferro,

cobalto, níquel, cobre, gálio, ítrio, zircônio, nióbio, molibdênio, tecnécio, rutênio, ródio, paládio, prata, índio, estanho, lantânio, cério, praseodímio, neodímio, promécio, samário, európio, gadolínio, térbio, disprósio, hólmio, érbio, túlio, itérbio, lutécio, tântalo, 10 tungstênio, rênio, platina, ouro, chumbo. Algumas vezes, esses metais estão presentes apenas em pequenas quantidades.

As ligas de magnésio-zinco que contêm zinco em uma quantidade de 0,1 a 10% por peso, preferivelmente 1,0 a 15 9,5% por peso e mais preferivelmente mais do que 4,0 a 9,0% por peso são preferidas. Além disso, prefere-se que a referida liga de magnésio-zinco ainda contenha escândio, titânio, vanádio, ítrio, zircônio, nióbio, molibdênio, tecnécio, rutênio, ródio, paládio, prata ou índio e 20 especialmente ítrio em uma quantidade de 0,3-11%, preferivelmente 0,7-10%, mais preferivelmente 1,1-8,5% e, principalmente, 2-7% por peso.

As ligas que além do magnésio contêm predominantemente cálcio, zinco, ferro, estanho, zinco ou lítio juntos com 25 até 10% por peso de escândio, ítrio, lantânio, cério, praseodímio, neodímio, promécio, samário, európio, gadolínio, térbio, disprósio, hólmio, érbio, túlio e/ou itérbio são ainda preferidas.

Além disso, os sais metálicos dos metais mencionados anteriormente são especialmente preferidos. Esses sais metálicos preferivelmente contêm pelo menos um dos seguintes íons metálicos: Li+, Be2+, Na+, Mg2+, K+, Ca2+, Sc3+, Ti2+, Ti4+, V2+, V3+, V4+, V5+, Cr2+, Cr3+, Cr4+, Cr6+, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn5+, Mn6+, Mn7+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Co3+, Ni2+, Cu+, Cu2+, Zn2+, Ga+, Ga3+, Al3+, y3+ , Zr2+, Zr4+, Nb2+, Nb4+, Nb5+, + Mo6+, Tc2+, Tc3+, Tc4+, Tc5+, Tc6+, Tc7+, Ru3 + , Ru4+, Ru5+, 0 Ru6+, Ru7+, Ru8+, Rh3+, Rh4+, Pd2+, Pd3+ Ag+, In+, -r„3 + Ta4+, In , Ta5+, W4+, W6+, Pt2+, Pt3+, Pt4+, Pt5+, Pt6+, Au+, Au3+, Au5+, Sn2+, Sn4+, Pb2+, Pb4+, La3+, Ce3+, Ce4+, Gd3+, Nd3 + , Pr3 + , Tb3 + , Pr3 + , Pm3+, Sm3+, Eu2+, Dy3+, Ho3+, Er3+, Tm3+, Yb3+. Os ânions usados incluem halogênios, tais como F', Cl'

, Br', óxidos e hidróxidos como, por exemplo, OH', O2', sulfatos, carbonatos, oxalatos, fosfatos como, por exemplo, HSO4', SO42', HCO3', CO32', HC2O4', C2O42', H2PO4', HPO4-, PO4', e especialmente carboxilatos como, por exemplo, HCOO', CH3COO, C2H5COO', C3H7COO', C4H9COO', C5Hi1COO', C6Hi3COO', C7H15COO", C8Hi7COO', C9Hi9COO', PhCOO', PhCH2COO'.

Além disso, sais dos seguintes ácidos são preferidos: ácido sulfúrico, ácido sulfônico, ácido fosfórico, ácido nítrico, ácido nitroso, ácido perclõrico, ácido hidrobrômico, ácido hidroclórico, ácido fórmico, ácido acético, ácido propiônico, ácido succínico, ácido oxálico, ácido glucônico, (ácido glicônico, ácido dextrônico), ácido lático, ácido málico, ácido tartárico, ácido tartrônico (ácido hidroximalônico, ácido hidroxipropanodióico), ácido fumárico, ácido cítrico, ácido ascórbico, ácido maléico, ácido malônico, ácido hidroximaléico, ácido pirúvico, ácido fenilacético, ácido (o-, m-, p-) tolúico, ácido benzóico, ácido p-aminobenzóico, ácido p-hidroxibenzóico, ácido salicílico, ácido p-amino-salicílico, ácido metanossulfônico, ácido etanossulfônico, ácido

hidroxietanossulfônico, ácido etilenossulfônico, ácido ptoluenossulfônico, ácido naftilsulfônico, ácido

naftilaminossulfônico, ácido sulfanílico, ácido

canforsulfônico, ácido china, ácido quínico, ácido o-metilmandélico, ácido hidrogênio-benzenossulfônico, metionina, triptofano, lisina, arginina, ácido pícrico (2,4,6- trinitrofenol), ácido adípico, ácido d-o-toliltartárico, ácido glutárico.

Além disso, sais de aminoácidos que contêm, por

exemplo, um ou mais dos seguintes aminoácidos são preferidos: glicina, alanina, valina, leucina, isoleucina, serina, treonina, fenilalanina, tirosina, triptofano, lisina, arginina, histidina, aspartato, glutamato, 15 asparagina, glutamina, cisteína, metionina, prolina, 4- hidroxiprolina, N,N,N-trimetil-lisina, 3-metil-histidina, 5-hidroxilisina, O-fosfo-serina, γ-carboxiglutamato, ε-Νacetil-lisina, ω-Ν-metil-arginina, citrulina, ornitina, Normalmente, são usados aminoácidos que possuem a 20 configuração L. Em outra modalidade preferida, pelo menos alguns dos aminoácidos usados possuem a configuração D.

Outras substâncias reabsorvíveis preferidas para a preparação do implante são sais metálicos, tais como cloreto de cálcio, sulfato de cálcio, fosfato de cálcio, 25 citrato de cálcio, cloreto de zinco, sulfato de zinco, óxido de zinco, citrato de zinco, sulfato de ferro, fosfato de ferro, cloreto de ferro, óxido de ferro, zinco, cloreto de magnésio, sulfato de magnésio, fosfato de magnésio ou citrato de magnésio. Esses sais metálicos são usados 30 preferivelmente em quantidades de 0,01-10% por peso. Em outra modalidade preferida, a liga de magnésio contém pequenas quantidades de um polímero reabsorvível. Essas pequenas quantidades de um polímero reabsorvível são incorporadas na liga de magnésio, ou seja, elas são adicionadas à liga. Polímeros reabsorvíveis potencialmente adequados são indicados abaixo.

De acordo com a invenção, uma estrutura de endoprótese expansível é produzida pela liga de magnésio. Essa estrutura de endoprótese ou essa prótese vascular, que é composta pela liga de magnésio, é revestida com um polímero biodegradável, ou seja, cada haste única da endoprótese ou cada haste única da prótese vascular é fornecida com uma camada de polímero biodegradável ou, respectivamente, com um revestimento de polímero biodegradável.

São recomendados invólucros ou, respectivamente, revestimentos de polímero que possuem uma espessura de 0,2 pm ou menos.

De acordo com a invenção, os seguintes polímeros podem ser usados como polímeros reabsorvíveis ou biodegradáveis: polivalerolactona, poli-s-decalactona, ácido polilactônico, ácido poliglicólico, polilactidas, poliglicolidas, copolímeros das polilactidas e poliglicolidas, poli-εcaprolactona, ácido polihidroxibutírico,

polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos,

polihidroxibutirato-co-valerato, poli(1,4-dioxano-2,3-ona), poli(1,3-dioxano-2-ona), poli-para-dioxanona,

polianidridos, anidrido de ácido polimaléico, polihidroxi metacrilatos, fibrina, policianoacrilato, policaprolactona dimetilacrilatos, ácido poli-β-maléico, policaprolactona butil acrilatos, polímeros multiblocos de oligocaprolactonadióis e oligodioxanonadióis, polímeros multiblocos de poliéter éster de PEG e poli(butileno tereftalatos), polipivotolactonas, trimetil carbonatos de ácido poliglicólico, policaprolactona glicolidas, poli(γetil glutamato), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DTcarbonato), poli(bisfenol A-iminocarbonato),

poliortoésteres, trimetil carbonato de ácido poliglicólico, politrimetil carbonatos, poliiminocarbonatos, poli(Nvinil)-pirrolidona, alcoóis polivinílicos, amidas de poliéster, poliésteres glicolisados, polifosfoésteres, polifosfazenos, poli[(p-carboxifenoxi)propano], ácido polihidroxi pentanóico, polianidridos, óxido de polietileno, óxido de propileno, poliuretanos macios, poliuretanos que possuem resíduos de aminoácidos na estrutura central, ésteres de poliéter como, por exemplo, óxido de polietileno, oxalatos de polialqueno, poliortoésteres, assim como copolímeros destes, lipídeos, carragenanas, fibrinogênio, amido, colágeno, polímeros baseados em proteína, poliaminoácidos, poliaminoácidos sintéticos, zeína, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, sulfato de carboximetila, albumina, ácido hialurônico, quitosana e derivados desta, sulfatos de heparano e derivados destes, heparinas, sulfato de condroitina, dextrana, β-ciclodextrinas, copolímeros com PEG e polipropileno glicol, goma arábica, guar, gelatina, colágeno, colágeno N-hidroxisuccinimida, lipídeos, fosfolipídeos, ácido poliacrílico, poliacrilatos, polimetil metacrilato, polibutil metacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrilas, poliamidas, polieteramidas, polietileno amina, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinil cetonas, halogenetos de polivinila, halogenetos de polivinilideno, éteres polivinílicos, poliisobutilenos, polivinil aromáticos, ésteres polivinílicos, polivinil pirrolidonas, polioximetilenos, óxido de politetrametileno, polietileno, polipropileno, politetrafluoretileno,

poliuretanos, poliéter uretanos, silicone poliéter uretanos, silicone poliuretanos, silicone policarbonato uretanos, elastômeros de poliolefina, poliiosbutileno, gomas EPDM, flúor-silicones, carboximetil quitosanas, poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, tereftalato de polietileno, polivaleratos, carboximetilcelulose, celulose, raiom, triacetatos de raiom, nitratos de celulose, acetatos de celulose, hidroxietil celulose, butiratos de celulose, acetato butiratos de celulose, copolímeros de etil vinil acetato, polissulfonas, resinas epóxi, resinas ABS, silicones como, por exemplo, polissiloxanos, polidimetilsiloxanos, halogênios e copolímeros de polivinila, éteres de celulose, triacetatos de celulose, quitosanas e copolímeros e/ou misturas dos polímeros mencionados anteriormente.

Polímeros reabsorvíveis preferidos incluem polimetil metacrilatos (PMMA), politetrafluoretileno (PTFE), poliuretanos, cloretos de polivinila (PVC),

polidimetilsiloxanos (PDMS), poliésteres, náilons e polilactidas. Os invólucros de polímero adequados ainda incluem especialmente parilenos, poliuretano ou amino-ppx ou membranas semipermeáveis.

Na maioria dos casos, "parileno" é o termo usado para polímeros aromáticos não entrecruzados, completamente lineares, parcialmente cristalinos. Os diferentes polímeros possuem diferentes propriedades e podem ser subdivididos em quatro tipos básicos, ou seja, parileno C, parileno D, parileno N e parileno F, cuja estrutura é mostrada abaixo: parileno C parileno D parileno N parileno F

Cl

H2-

J~\

H2

-CH2

--CH2--CH2-

-CF2-<(~3^-CF2

Do grupo de parilenos, o monômero parileno N (poli10 para-xilileno) possui a estrutura mais simples. Além disso, há dois polímeros clorados, parileno C (cloro-poli-paraxilileno) e parileno D (di-cloro-poli-para-xilileno). No caso de parileno F (poli(tetraflúor-para-xilileno)), as unidades metil são fluoradas.

Com apenas 290°C, parileno C possui o menor ponto de

fusão dos parilenos mencionados anteriormente, e é caracterizado por boas propriedades mecânicas e resistência ã corrosão aos gases corrosivos, assim como permeabilidade muito baixa à umidade. Parileno C é um polímero 20 biocompatível e pode, dessa forma, ser usado em ambientes fisiológicos.

Poliésteres, polilactidas, bem como copolímeros de dióis e ésteres ou, respectivamente, dióis e lactidas, também são especialmente preferidos. Os dióis usados incluem, por exemplo, etano-1,2-diol, propano-1,3-diol ou butano-1,4-diol.

De acordo com a invenção, poliésteres são usados especialmente para a camada de polímero. Do grupo de poliésteres, são preferidos os polímeros que possuem a 3 0 seguinte unidade de repetição: Estrutura A Estrutura B Nas unidades de repetição mostradas, R, R', R'' e R''' representam um resíduo alquil que possui de 1 a 5 átomos de carbono, em particular metil, etil, propil, isopropil, nbutil, s-butil, t-butil, iso-butil, n-pentil ou ciclopentil e, preferivelmente, metil ou etil. Y representa um número inteiro de 1 a 9 e X representa o grau de polimerização. Os seguintes polímeros, que incluem as unidades de repetição mostradas, são particularmente preferidos:

CH,

O CH3 0

CH,

O—(CH2)3—O 0 0

Estrutura Al Estrutura Bl

Os polímeros Resomer® R 203 e Resomer® LT 706 são os mais preferidos.

O nome Resomer® representa um produto altamente tecnológico da Empresa Boehringer Ingelheim, cujo produto, como dispositivo médico feito de polímeros reabsorvíveis, é uma alternativa importante para aplicações médicas convencionais, em função dos progressos que se obteve com relação aos desenvolvimentos técnicos e do fato de que é aplicável em vários campos.

Os referidos polímeros reabsorvíveis são produzidos com base no ácido lático e ácido glicólico. Geralmente, o uso de polímeros reabsorvíveis é especialmente preferido na presente invenção. Homopolímeros de ácido lático (polilactidas) são usados principalmente para a produção de implantes médicos reabsorvíveis. Copolímeros de ácido lático e ácido glicõlico são usados como matérias primas na preparação de cápsulas que contêm agentes ativos para a liberação controlada de substâncias farmacêuticas ativas.

Dessa forma, polímeros baseados em ácido lático e ácido glicólico, bem como copolímeros (copolímeros alternantes ou estatísticos) e copolímeros em bloco (por exemplo, copolímeros em triblocos) de ambos os ácidos são particularmente preferidos para uso de acordo com a invenção.

Outros exemplos representativos dos polímeros reabsorvíveis Resomer® incluem poli (L-Iactida)s da fórmula geral -(CgH8O4)n-/ tais como L 210, L 210 S, L 207 S, L 209 S, poli(L-lactida-co-D,L-lactida)s da fórmula geral (CsH8O4)n-, tais como LR 706, LR 708, L 214 S, LR 704, poli(carbonato de L-lactida-co-trimetila)s da fórmula geral -[ (C6H8O4)x-(C4H6O3)yJn- como, por exemplo, LT 706, poli (Llactida-co-glicolida)s da fórmula geral -[(C6H8O4)x(C4H4O4)yJn-, tais como LG 824, LG 857, poli (L-lactida-coE-caprolactona) s da fórmula geral -[(C6H8O4)X-(C6Hi0O2)yJncomo, por exemplo, LC 703, poli(D,L-lactida-co-glicolida)s da fórmula geral -[(C6H8O4)X-(C4H4O4)yJn-, tais como RG 509 S, RG 502 H, RG 503 H, RG 504 H, RG 502, RG 503, RG 504, poli(D,L-lactida)s da fórmula geral -(C6H8O4)n-, tais como R 202 S, R 202 H, R 203 SeR 203 H. Resomer® 203 S é o sucessor do polímero mais preferido Resomer® R 203. 0 uso de R 2 03 e LT 7 06 em uma proporção de 7 0% por peso a 3 0% por peso é particularmente preferido.

Uma modalidade particularmente preferida da presente invenção diz respeito aos implantes, por exemplo, endopróteses, fornecidos com um revestimento biodegradável de um polimetil metacrilato (PMMA), politetrafluoretileno (PTFE), poliuretano, cloreto de polivinila (PVC), polidimetilsiloxano (PDMS), poliéster, náilon ou polilactida e, particularmente, um poliéster e/ou uma polilactida. A parte interna metálica dos referidos implantes é composta como aqui revelado, especificamente de magnésio e opcionalmente cálcio ou ítrio, incluindo os componentes adicionais mencionados adicionalmente acima.

Os implantes reabsorvíveis da invenção possuem uma estrutura interna que consiste na liga de magnésio envolvida pelo polímero biodegradável, em que o revestimento ou o invólucro só é fornecido em torno das hastes únicas, e a estrutura de endoprótese não é completamente revestida ou envolvida, ou seja, os espaços entre as hastes únicas não são revestidos pelo polímero biodegradável.

Em uma modalidade preferida da presente invenção, uma taxa de reabsorção controlada é obtida envolvendo-se uma endoprótese reabsorvível com um revestimento de polímero insolúvel ou pouco solúvel e fornecendo-se o invólucro de polímero, após ele ter sido aplicado na endoprótese reabsorvível, com orifícios que assegurem uma reabsorção da endoprótese situada dentro do referido invólucro.

Por exemplo, esses orifícios podem ser produzidos mecânica, química ou opticamente por aplicação de laser. Em vez do invólucro de polímero perfurado, insolúvel ou apenas pouco solúvel, também é possível que seja aplicado um invólucro de polímero contínuo, semipermeável, sobre a endoprótese. Uma degradação e uma remoção do referido invólucro por macrófagos no sangue mediante reabsorção da endoprótese podem ser asseguradas pela escolha de polímeros adequados e uma espessura adequada dos referidos polímeros.

Em outra modalidade preferida, a endoprótese metálica é fornecida com um revestimento que permite a permeabilidade de um líquido.

Uma endoprótese biorreabsorvível de magnésio fornecida com um revestimento que consiste em um poliuretano, um parileno ou amino-ppx ou uma mistura das substâncias mencionadas anteriormente é a mais preferida, em que o revestimento é fornecido com orifícios que são criados mecanicamente ou quimicamente ou opticamente por tratamento com laser após o revestimento ter sido aplicado na endoprótese metálica.

Além disso, uma modalidade preferida é um implante médico que consiste em mais do que 70% por peso, preferivelmente mais do que 80% por peso, mais preferivelmente ainda, mais do que 85% por peso e, principalmente, mais do que 90% por peso da liga de magnésio, e o revestimento de polímero biodegradável é fornecido em uma quantidade que corresponde ao percentual de peso restante.

Modalidades adicionais particularmente vantajosas da presente invenção compreendem implantes reabsorvíveis que contêm pelo menos uma substância farmacologicamente ativa no implante e/ou dentro do implante ou abaixo da camada reabsorvível ou respectivamente biodegradável e/ou na camada biodegradável e/ou sobre a camada biodegradável. Substâncias farmacologicamente ativas preferidas incluem agentes antiproliferativos, antimigração, antiangiogênicos, antiinflamatórios, antiflogísticos, citostáticos,

citotóxicos e/ou antitrombóticos, agentes anti-reestenose, corticóides, hormônios sexuais, estatinas, epotilonas, prostaciclinas, indutores de angiogênese. Dentre as referidas substâncias, os agentes antiproliferativos, antiinflamatórios, antiflogísticos, citostáticos,

citotóxicos e/ou antitrombóticos e os agentes antireestenose são preferidos.

Exemplos para agentes antiproliferativos,

antimigração, antiangiogênicos, antiinflamatórios,

antiflogísticos, citostáticos, citotóxicos e

antitrombóticos e/ou agentes anti-reestenose incluem: abciximab, acemetacina, acetil-vismiona B, aclarrubicina, ademetionina, adriamicina, aescina, afromosona, acagerina, aldesleucina, amiodarona, aminoglutetimida, amsacrina, anacinra, anastrozol, anemonina, anopterina, antimicóticos, antitrombóticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-AII, ácido aristolóquico, ascomicina, asparaginase, aspirina, atorvastatina, auranofina, azatioprina, azitromicina, bacatina, bafilomicina, basiliximab, bendamustina, benzocaína, berberina, betulina, ácido betulínico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, ácidos boswélicos e derivados destes, bruceanol A, B e C, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirrudina, caderinas, camptotecina, capecitabina, ácido o-carbamoilfenoxiacético, carboplatina, carmustina, celecoxib, cefarantina, cerivastatina, inibidores de CETP, clorambucil, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, coumadin, peptídeo natriurético do tipo C (CNP), cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina,

daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorrubicina, diclofenaco, 1,ll-dimetoxixantina-6-ona, docetaxel,

doxorrubicina, daunamicina, epirrubicina, epotilona AeB, eritromicina, estramustina, etoposida, everolimus, filgrastim, fluorblastina, fluvastatina, fludarabina, fosfato de fludarabina-5'-diidrogênio, fluoruracil, folimicina, fosfestrol, gencitabina, galacinosida, ginkgol, ácido ginkgólico, glicosida la, 4-hidroxioxiciclofosfamida, idarrubicina, ifosfamida, josamicina, lapacol, lomustina, lovastatina, melfalan, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatina, irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargase, exemestano, letrozol, formestano, inibidor 2co da proliferação de smc, micofenolato mofetil, c-myc anti-senso, b-myc anti-senso, β-lapachona, podofilotoxina, ácido podofílico 2-etil hidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon a-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), macrogol, selectina (antagonista de citocina), inibidores de citocinina, inibidor de COX-2, NFkB, angiopeptina, anticorpos monoclonais que inibem proliferação de células musculares, antagonistas de bFGF, probucol, prostaglandinas, l-hidróxi-ll-metoxixantina-6- ona, escopoletina, doadores de NO, tais como tetranitrato de pentaeritritol e sidnoniminas, derivados S-nitrosos, tamoxifeno, estaurosporina, β-estradiol, a-estradiol, estriol, estrona, etinil estradiol, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, camebacaurina e outros terpenóides usados em terapia anticâncer, verapamil, inibidores da tirosina quinase (tirfostinas), paclitaxel e derivados deste como, por exemplo, 6-a-hidróxi-paclitaxel, taxoteres, subóxido de carbono (MCS) e oligômeros macrocíclicos deste, mofebutazona, lonazolac, lidocaína, cetoprofeno, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, penicilamina,

hidroxicloroquina, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, βsitosterol, mirtecaína, polidocanol, nonivamida,

levomentol, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citocalasina A-E, indanocina, nocodazol, proteína S 100, bacitracina, antagonistas do receptor de vitronectina, azelastina, inibidor tecidual do estimulador de guanidil ciclase de metal proteinase-1 e -2, ácidos nucléicos livres, ácidos nucléicos incorporados em transmissores virais, fragmentos de DNA e RNA, inibidor do ativador de plasminogênio 1, inibidor do ativador de plasminogênio 2, oligonucleotídeos anti-senso, inibidores de VEGF, IGF 1, agentes ativos de grupo de antibióticos como, por exemplo, cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, tais como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparina, heparina dessulfatada e N-re-acetilada, ativador tecidual de plasminogênio, receptor de membrana de plaqueta GpIIb/IIIa, anticorpos para o inibidor do fator Xa, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, próuroquinase, estreptoquinase, warfarin, uroquinase, vasodilatadores, tais como dipiramidol, trapidil, nitroprussiatos, antagonistas de PDGF, tais como triazolopirimidina e seramina, inibidores de ACE, tais como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores da tioprotease, prostaciclina, vapiprost, interferon α, β e γ, antagonistas da histamina, bloqueadores da serotonina, inibidores da apoptose, reguladores da apoptose, tais como oligonucleotídeos antisenso p65, NF-kB ou Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol, molsidomina, polifenóis do chá, epicatequina gaiato, gaiato de epigalocatequina, leflunomida, etanercept, sulfasalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinóico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, esteróides naturais e obtidos sinteticamente, tais como inotodiol, maquirosida A, galacinosida, mansonina, estreblosida, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, substâncias não esteróides (NSAIDS), tais como fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona e outros agentes antivirais, tais como aciclovir, ganciclovir e zidovudina, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes antiprotozoários, tais como cloroquina, mefloquina, quinina, além de terpenõides naturais, tais como hipocaesculina, barringtogenol-C21-angelato, 14-desidro-agrostistaquina,

agroskerin, agrostistaquina, 17-hidróxi-agrostistaquina, ovatodiolídeos, ácido 4,7-oxicicloanisomélico, bacarinóides BI, B2, B3 e B7, tubeimosida, bruceantinosida C, iadanziosidas N e P, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A e B, coronarina A, B, C e D, ácido ursólico, ácido hiptático A, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina AeB, longicaurina B, esculponeatina C, camebaunina, leucamenina AeB, 13,18-desidro-6-alfasenecioiloxichaparrina, taxamairina A e B, regenilol, triptolida, cimarina, hidroxianopterina, protoanemonina,

cloreto de cheliburina, sinococulina AeB, diidronitidina, cloreto de nitidina, 12-p-hidroxipregnadien-3,20-diona, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, podofilotoxina, justicidina AeB, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, 10 marchantina A, maitansina, licoridicina, margetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunina, periplocosida A, desoxipsoroespermina, psicorrubina, ricina A, sanguinarina, ácido manwu do trigo, metilsorbifolina, cromonas de spathelia, estizofilina, mansonina, 15 estreblosida, diidrousambaraensina, hidróxi-usarabarina, estricnopentamina, estricnofilina, usarabarina,

usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, sirolimus

(rapamicina), somatostatina, tacrolimus, roxitromicina, troleandomicina, sinvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposida, vinorrelbina,

trofosfamida, treossulfano, temozolomida, tiotepa, tretinoína, espiramicina, umbeliferona, desacetil-vismiona A7 vismiona AeB, zeorina.

Agentes preferidos incluem paclitaxel e derivados

deste como, por exemplo, 6-α-hidróxi-paclitaxel ou bacatina ou outros taxoteres, sirolimus, tacrolimus, everolimus, Gleevec (imatinib), eritromicina, midecamicina, josamicina e triazolopirimidina.

3 0 Paclitaxel (Taxol®), bem como todos os derivados de paclitaxel como, por exemplo, 6-α-hidróxi-paclitaxel, são os mais preferidos.

Os implantes reabsorvíveis da invenção são preferivelmente próteses de sustentação para estruturas do tipo canal e, particularmente, próteses de vasos e endopróteses para vasos sangüíneos, tratos urinários, tratos respiratórios, tratos biliares ou do trato digestivo.

Entre as referidas endopróteses, as endopróteses para vasos sangüíneos ou, mais geralmente, para o sistema circulatório, ou seja, para a área cardiovascular, são preferidas.

Geralmente, as endopróteses em questão são autoexpansíveis ou podem ser expandidas por meio de um balão, em que as referidas endopróteses preferivelmente contêm um agente antiproliferativo, antimigração, antiangiogênico, antiinflamatório, antiflogístico, citostático, citotóxico, anti-reestenótico, antitrombótico e/ou um agente antireestenose .

Geralmente, a camada de polímero biodegradável serve como um veículo para pelo menos um agente ativo, por exemplo, para o agente antiproliferativo, antimigração, antiangiogênico, antiinflamatório, antiflogístico,

citostático, citotóxico, antitrombótico agente e/ou antireestenose. Graças ao referido agente, as inflamações que poderiam ser induzidas pela endoprótese são evitadas e especialmente o crescimento de células de músculo liso (células endoteliais coronárias) na endoprótese é regulado. A endoprótese permite uma regeneração do tecido sustentado ou da seção de tecido sustentado. Após o tecido ter se regenerado, ele é capaz de sustentar o vaso autonomamente, não sendo necessária sustentação adicional pela endoprótese. Naquele momento, a endoprótese, que terá crescido na parede do vaso, já estará degradada em um grau significativo. Os processos de degradação continuam até que a endoprótese esteja completamente degradada, mas sem que a referida endoprótese se quebre em fragmentos sólidos que seriam capazes de se mover livremente na corrente sangüínea.

Os termos "reabsorvível" ou "degradável" ou "biodegradável" referem-se ao fato de que o corpo do ser humano ou do animal é capaz de decompor lentamente o implante em componentes que estão presentes em estado dissolvido no sangue ou em outros líquidos corporais.

As endopróteses preferidas possuem uma estrutura do tipo tela, em que as barras únicas da estrutura em tela possuem áreas de corte transversal similares. Prefere-se uma proporção de menos do que 2 entre a área de corte transverso maior e a menor. As áreas de corte transversal similares das barras levam a uma degradação constante da endoprótese.

Além disso, prefere-se que as barras em forma de tela estejam conectadas por barras de conexão, em que as referidas barras de conexão preferivelmente possuem uma área de corte transversal menor ou um diâmetro mínimo menor do que as barras que formam as barras em forma de tela. Dessa forma, as barras de conexão são degradadas mais rapidamente no corpo do ser humano ou do animal do que as barras em forma de tela. Pela referida degradação das barras de conexão, a flexibilidade axial da endoprótese aumenta mais rapidamente do que a capacidade de carga da endoprótese diminui em conseqüência das degradações das barras em forma de tela.

O implante médico, em particular a endoprótese, pode ser revestido pela utilização de um método de pulverização ou imersão, em que um polímero é dissolvido em um solvente e a referida solução é aplicada sobre o implante.

Solventes adequados incluem água e preferivelmente solventes orgânicos, tais como clorofórmio, cloreto de metileno (diclorometano), acetona, tetrahidrofurano (THF), éter dietílico, metanol, etanol, propanol, isopropanol, dietil cetona, dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, etil éster de ácido acético, sulfóxido de dimetila (DMSO), benzeno, tolueno, xileno, t-butil metil éter (MTBE), éter de petróleo (PE), ciclohexano, pentano, hexano, heptano, sendo clorofórmio e cloreto de metileno, particularmente preferidos.

Pelo menos um agente ativo a ser aplicado pode estar dissolvido, emulado, suspenso ou disperso em um solvente adequado ou até mesmo junto com o polímero. Substâncias potenciais a serem aplicadas incluem os agentes farmacologicamente ativos mencionados acima e os polímeros descritos acima.

Exemplos Exemplo 1

Uma endoprótese de acordo com a invenção consiste em:

8 9% p/p de magnésio 7% p/p de cálcio 1% p/p de zinco 2% p/p de ítrio 1% p/p de outros metais, sais metálicos, não metais, metais terrosos raros, carbetos metálicos, óxidos metálicos, nitretos metálicos, carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio, hidrogênio.

A endoprótese de acordo com exemplo 1 é revestida em um processo de imersão com uma solução de um poliglicol e doxorrubicina. Após secagem, o processo de imersão é repetido mais duas vezes.

Exemplo 2

Uma endoprótese de acordo com a invenção consiste em:

81% p/p de magnésio

11% p/p de cálcio

2% p/p de zinco

25 3% p/p de ítrio

3% p/p de outros metais, sais metálicos, não metais, metais terrosos raros, carbetos metálicos, óxidos metálicos, nitretos metálicos, carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio, hidrogênio.

A endoprótese de acordo com exemplo 2 é revestida em um processo de pulverização com uma solução de uma polilactida e o agente ativo paclitaxel em sulfóxido de dimetila ou em metanol. 0 processo de pulverização é repetido várias vezes.

Exemplo 3

Uma endoprótese de acordo com a invenção consiste em:

72,0% p/p de magnésio

7,3% p/p de cálcio

3,2% p/p de ítrio

2,1% p/p de manganês

2,8% p/p de ferro 4,8% p/p de zinco 7,8% p/p de outros metais, sais metálicos, não metais, metais terrosos raros, carbetos metálicos, óxidos metálicos, nitretos metálicos, carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio, hidrogênio.

A endoprótese de acordo com exemplo 3 é revestida em um processo de pulverização com uma solução de um poliéster que contém o agente ativo rapamicina em clorofórmio. 0 processo de pulverização é repetido várias vezes.

Exemplo 4

Uma endoprótese de acordo com a invenção consiste em:

85,0% p/p de magnésio

4,6% p/p de cálcio

2,9% p/p de ítrio

0,7% p/p de manganês

3,8% p/p de ferro

2,5% p/p de zinco

0,5% p/p de outros metais, sais metálicos, não metais, metais terrosos raros, carbetos metálicos, óxidos metálicos, nitretos metálicos, carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio, hidrogênio.

A endoprótese de acordo com exemplo 4 é revestida em um processo de pulverização com uma solução de uma poliamida em acetona, sem nenhum agente farmacológico ativo sendo incluído. O processo de pulverização é repetido várias vezes.

Exemplo 5

Três endopróteses não revestidas compostas de acordo com o exemplo 4 (comprimento 27 mm, massa 26,5 mg) são revestidas da seguinte forma: Endoprótese número 1: não revestida Endoprótese número 2: revestida com CVD com poliaminop-xililen-co-poli-p-xililen (amino-ppx curto), revestimento com um número elevado de poros (a área total de poros constitui cerca de 25% da superfície da endoprótese)

Endoprótese número 3: revestida com CVD com amino-ppx, revestimento com um número baixo de poros (a área total de poros constitui cerca de 10% da superfície da endoprótese) Endoprótese número 4: CVD revestido com amino-ppx, revestimento-padrão não modificado de acordo com os revestimentos de CVD da instrução de trabalho

A seguir, as propriedades de degradação em água régia (ácido clorídrico (concentrado) / ácido nítrico (concentrado) 3:1 (v/v)) foram testadas. As quatro endopróteses foram colocadas simultaneamente em quatro tubos de ensaio preenchidos com água régia. A evolução da degradação da endoprótese foi observada visualmente e documentada por gravações de vídeo e fotografia. 0 tempo decorrido até que as endopróteses estivessem completamente degradadas foi registrado. Ele é apresentado nas Figuras 1 e 2.

Os tempos decorridos até que cada uma das endopróteses estivesse completamente degradada são comparados da seguinte forma:

Endoprótese: tempo até a degradação oxidativa completa:

Endoprótese número 1 - cerca de 7 minutos Endoprótese número 2 - cerca de 12 minutos Endoprótese número 3 - cerca de 15 minutos Endoprótese número 4 - cerca de 3 0 minutos É óbvio que o revestimento de CVD aumenta consideravelmente a resistência do metal contra o reagente oxidativo. 0 revestimento-padrão (endoprótese número 4) produz até mesmo uma "vida útil" quatro vezes aumentada da 5 endoprótese. Além disso, o experimento demonstra que a progressão do desgaste ou dissolução oxidativa da endoprótese pode ser regulada variando-se a porosidade do revestimento.

Breve Descrição das Figuras As Figuras 1 e 2 demonstram as propriedades de

degradação de quatro endopróteses de acordo com a invenção em água régia, à medida que o tempo progride. A Figura 1 ilustra a dissolução após cerca de 9 minutos, e a Figura 2 após cerca de 16 minutos.

Claims

1. Implante reabsorvível, caracterizado pelo fato de que o implante reabsorvível consiste em uma extensão de 4 0% por peso até 90% por peso de magnésio contido em uma liga de magnésio, e em que o implante reabsorvível é revestido com um revestimento biodegradável.

2. Implante reabsorvível, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o implante reabsorvível ainda contém até 10% por peso de cálcio.

3. Implante reabsorvível, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que o implante reabsorvível ainda contém até 10% por peso de ítrio.

4. Implante reabsorvível, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a liga de magnésio do implante reabsorvível é composta da seguinte forma:40% (p/p)-90% (p/p) de magnésio0,0% (p/p)-20% (p/p) de cálcio 0,0% (p/p)-20% (p/p) de ítrio0,0% (p/p)-10% (p/p) de outros metais ou sais metálicos0,0% (p/p)-10% (p/p) de metais terrosos raros, carbetos metálicos, óxidos metálicos, nitretos metálicos, não metais, carbono, enxofre, nitrogênio, oxigênio, hidrogênio.

5. Implante reabsorvível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o implante reabsorvível ainda contém pelo menos um metal selecionado do grupo que compreende lítio, berílio, sódio, magnésio, alumínio, potássio, cálcio, escândio, titânio, vanádio, cromo, manganês, ferro, cobalto, níquel, cobre, zinco, gálio, ítrio, zircônio, nióbio, molibdênio, tecnécio, rutênio, ródio, paládio, prata, índio, estanho, lantânio, cério, praseodímio, neodímio, promécio, samário, európio, gadolínio, térbio, disprósio, hólmio, érbio, túlio, itérbio, lutécio, tântalo, tungstênio, rênio, platina, ouro, chumbo.

6. Implante reabsorvível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4 ou 5, caracterizado pelo fato de que o sal metálico compreende pelo menos um metal íon nos seguintes estados de oxidação: Li+, Be2+, Na+, Mg2+, K+, Ca2+, Sc3+, Ti2+, Ti4+, V2+, V3+, V4+, V5+, Cr2+, Cr3+, Cr4+, Cr6+, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn5+, Mn6+, Mn7+, Fe2+, Fe3 + , Co2+, Co3+, Ni2+, Cu+, Cu2+, Zn2+, Ga+, Ga3+, Ai3+, Y3+, zr2+, Zr4+, Nb2+, Nb4+, Nb5+, Mo4+, Mo6+, Tc2+, Tc3+, Tc4+, Tc5+, Tc6+, Tc7+, Ru3+, Ru4+, Ru5+, Ru6+, Ru7+, Ru8+, Rh3+, Rh4+, Pd2+, Pd3+, Ag+, In+, In3+, Ta4+, Ta5+, W4+, W6+, Pt2+, Pt3+, Pt4+, Pt5+, Pt6+, Au+, Au3+, Au5+, Sn2+, Sn4+, Pb2+, Pb4+, La3+, Ce3+, Ce4+, Gd3+, Nd3+, Pr3+, Tb3+, Pr3+, Pm3+, Sm3+, Eu2+, Dy3+, Ho3 + , Er3+, Tm3+, Yb3+.

7. Implante reabsorvível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5 ou 6, caracterizado pelo fato de que o revestimento biodegradável é um revestimento de polímero que consiste em polímeros naturais, sintéticos e semi-sintéticos.

8. Implante reabsorvível, de acordo com a reivindicação 7, caracterizado pelo fato de que o revestimento biodegradável consiste em pelo menos uma das seguintes substâncias biodegradáveis ou de misturas das seguintes substâncias biodegradáveis: polivalerolactona, poli-s- decalactona, polilactônico ácido, ácido poliglicólico, polilactidas, poliglicolidas, copolimeros das polilactidas e poliglicolidas, poli-s-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, polihidroxibutiratos, polihidroxivaleratos, polihidroxibutirato-co-valerato, poli(1,4-dioxano-2,3-ona), poli(1,3-dioxano-2-ona), polipara-dioxanona, polianidridos, anidrido de ácido polimaléico, polihidroxi metacrilatos, fibrina, policianoacrilato, policaprolactona dimetilacrilatos, ácido poli-β-maléico, policaprolactona butil acrilatos, polímeros multiblocos de oligocaprolactonadióis e oligodioxanonadiõis, polímeros multiblocos de poliéter éster de PEG e poli(butileno tereftalato), polipivotolactonas, trimetil carbonatos de ácido poliglicólico, policaprolactona glicolidas, poli(γ-etil glutamato), poli(DTH-iminocarbonato), poli(DTE-co-DTcarbonato), poli(bisfenol A-iminocarbonato), poliortoésteres, trimetil carbonato de ácido poliglicólico, politrimetil carbonatos, poliiminocarbonatos, poli(Nvinil)-pirrolidona, alcoóis polivinílicos, amidas de poliéster, poliésteres glicolisados, polifosfoésteres, polifosfazenos, poli[(p-carboxifenoxi)propano], ácido polihidroxi pentanóico, polianidridos, óxido de polietileno óxido de propileno, poliuretanos macios, poliuretanos que possuem resíduos de aminoácidos na estrutura central, ésteres de poliéter como, por exemplo, óxido de polietileno, oxalatos de polialqueno, poliortoésteres, assim como copolimeros destes, lipídeos, carragenanas, fibrinogênio, amido, colágeno, polímeros baseados em proteína, poliaminoácidos, poliaminoácidos sintéticos, zeína, polihidroxialcanoatos, ácido péctico, ácido actínico, sulfato de carboximetila, albumina, ácido hialurônico, quitosana e derivados desta, sulfatos de heparano e derivados destes, heparinas, sulfato de condroitina, dextrana, 11-ciclodextrinas, copolimeros com PEG e polipropileno glicol, goma arábica, guar, gelatina, colágeno N-hidroxisuccinimida, fosfolipídeos, ácido poliacrílico, poliacrilatos, polimetil metacrilato, polibutil metacrilato, poliacrilamida, poliacrilonitrilas, poliamidas, polieteramidas, polietileno amina, poliimidas, policarbonatos, policarbouretanos, polivinil cetonas, halogenetos de polivinila, halogenetos de polivinilideno, éteres polivinílicos, poliisobutilenos, polivinil aromáticos, ésteres polivinílicos, polivinil pirrolidonas, polioximetilenos, óxido de politetrametileno, polietileno, polipropileno, politetrafluoretileno, poliuretanos, poliéter uretanos, silicone poliéter uretanos, silicone poliuretanos, silicone policarbonato uretanos, elastômeros de poliolefina, gomas EPDM, flúor-silicones, carboximetil quitosanas, poliarileteretercetonas, polieteretercetonas, tereftalato de polietileno, polivaleratos, carboximetilcelulose, celulose, raiom, triacetatos de raiom, nitratos de celulose, acetatos de celulose, hidroxietil celulose, butiratos de celulose, acetato butiratos de celulose, copolimeros de etil vinil acetato, polissulfonas, resinas epóxi, resinas ABS, silicones como, por exemplo, polissiloxanos, polidimetilsiloxanos, halogênios e copolimeros de polivinila, éteres de celulose, triacetatos de celulose, quitosanas e copolimeros e/ou misturas dos polímeros mencionados anteriormente.

9. Implante reabsorvível, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o revestimento biodegradável consiste em um poliéster, poliuretano, parileno, amino-ppx, polilactida ou uma mistura de dois ou mais dos polímeros mencionados anteriormente.

10. Implante reabsorvível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9, caracterizado pelo fato de que o revestimento permite a permeabilidade de um líquido.

11. Implante reabsorvível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10, caracterizado pelo fato de que o revestimento biodegradável é uma membrana semipermeável.

12. Implante reabsorvível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que o revestimento é fornecido com orifícios.

13. Implante reabsorvível, de acordo com a reivindicação 12, caracterizado pelo fato de que, subseqüente ao revestimento, os orifícios no revestimento são criados mecânica, química ou opticamente por aplicação de laser.

14. Implante reabsorvível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 ou13, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma substância farmacologicamente ativa é fornecida sobre e/ou no implante reabsorvível.

15. Implante reabsorvível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13 ou 14, caract e r i z ado pelo fato de que pelo menos uma substância farmacologicamente ativa é fornecida sobre, no e/ou abaixo do revestimento biodegradável.

16. Implante reabsorvível, de acordo com a reivindicação 14 ou 15, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma substância farmacologicamente ativa é selecionada do grupo que compreende agentes antiproliferativos, antimigração, antiangiogênicos, antiinflamatórios, antiflogísticos, citostáticos, citotóxicos e/ou antitrombóticos, agentes anti-reestenose, corticóides, hormônios sexuais, estatinas, epotilonas, prostaciclinas, indutores de angiogênese.

17. Implante reabsorvível, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado pelo fato de que pelo menos uma substância farmacologicamente ativa é selecionada do grupo que compreende: abciximab, acemetacina, acetilvismiona B, aclarrubicina, ademetionina, adriamicina, aescina, afromosona, acagerina, aldesleucina, amiodarona, aminoglutetimida, amsacrina, anacinra, anastrozol, anemonina, anopterina, antimicóticos, antitrombóticos, apocimarina, argatroban, aristolactam-AII, ácido aristolóquico, ascomicina, asparaginase, aspirina, atorvastatina, auranofina, azatioprina, azitromicina, bacatina, bafilomicina, basiliximab, bendamustina, benzocaína, berberina, betulina, ácido betulínico, bilobol, bispartenolidina, bleomicina, combrestatina, ácidos boswélicos e derivados destes, bruceanol A, B e C, briofilina A, busulfan, antitrombina, bivalirrudina, caderinas, camptotecina, capecitabina, ácido o-carbamoilfenoxiacético, carboplatina, carmustina, celecoxib, cefarantina, cerivastatina, inibidores de CETP, clorambucil, fosfato de cloroquina, cicutoxina, ciprofloxacina, cisplatina, cladribina, claritromicina, colchicina, concanamicina, coumadin, peptídeo natriurético do tipo C (CNP), cudraisoflavona A, curcumina, ciclofosfamida, ciclosporina A, citarabina, dacarbazina, daclizumab, dactinomicina, dapsona, daunorrubicina, diclofenaco, 1,ll-dimetoxixantina-6-ona, docetaxel, doxorrubicina, daunamicina, epirrubicina, epotilona AeB, eritromicina, estramustina, etoposida, everolimus, filgrastim, fluorblastina, fluvastatina, fludarabina, fosfato de fludarabina-5'-diidrogênio, fluoruracil, folimicina, fosfestrol, gencitabina, galacinosida, ginkgol, ácido ginkgólico, glicosida la, 4-hidroxioxiciclofosfamida, idarrubicina, ifosfamida, josamicina, lapacol, lomustina. lovastatina, melfalan, midecamicina, mitoxantrona, nimustina, pitavastatina, pravastatina, procarbazina, mitomicina, metotrexato, mercaptopurina, tioguanina, oxaliplatina, irinotecan, topotecan, hidroxicarbamida, miltefosina, pentostatina, pegaspargase, exemestano, letrozol, formestano, inibidor-2co da proliferação de smc, micofenolato mofetil, c-myc anti-senso, b-myc anti-senso, β-lapachona, podofilotoxina, ácido podofílico 2-etil hidrazida, molgramostim (rhuGM-CSF), peginterferon a-2b, lenograstim (r-HuG-CSF), macrogol, selectina (antagonista de citocina), inibidores de citocinina, inibidor de COX-2, NFkB, angiopeptina, anticorpos monoclonais que inibem proliferação de células musculares, antagonistas de bFGF, probucol, prostaglandinas, l-hidróxi-ll-metoxixantina-6- ona, escopoletina, doadores de NO, tais como tetranitrato de pentaeritritol e sidnoniminas, derivados S-nitrosos, tamoxifeno, estaurosporina, β-estradiol, a-estradiol, estriol, estrona, etinil estradiol, medroxiprogesterona, cipionatos de estradiol, benzoatos de estradiol, tranilast, camebacaurina e outros terpenóides usados em terapia anticâncer, verapamil, inibidores da tirosina quinase (tirfostinas), paclitaxel e derivados deste como, por exemplo, 6-a-hidróxi-paclitaxel, taxoteres, subóxido de carbono (MCS) e oligômeros macrocíclicos deste, mofebutazona, lonazolac, Iidocaina, cetoprofeno, ácido mefenâmico, piroxicam, meloxicam, penicilamina, hidroxicloroquina, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, βsitosterol, mirtecaína, polidocanol, nonivamida, levomentol, elipticina, D-24851 (Calbiochem), colcemida, citocalasina A-E, indanocina, nocodazol, proteína S 100, bacitracina, antagonistas do receptor de vitronectina, azelastina, guanidil ciclase estimulador, inibidor tecidual de metal proteinase-1 e -2, ácidos nucléicos livres, ácidos nucléicos incorporados em transmissores virais, fragmentos de DNA e RNA, inibidor do ativador de plasminogênio 1, inibidor do ativador de plasminogênio 2, oligonucleotídeos anti-senso, inibidores de VEGF, IGF 1, agentes ativos de grupo de antibióticos como, por exemplo, cefadroxil, cefazolina, cefaclor, cefoxitina, tobramicina, gentamicina, penicilinas, tais como dicloxacilina, oxacilina, sulfonamidas, metronidazol, enoxaparina, heparina dessulfatada e N-re-acetilada, ativador tecidual de plasminogênio, receptor de membrana de plaqueta GpIIb/IIIa, anticorpos para o inibidor do fator Xa, heparina, hirudina, r-hirudina, PPACK, protamina, pró-uroquinase, estreptoquinase, warfarin, uroquinase, vasodilatadores, tais como dipiramidol, trapidil, nitroprussiatos, antagonistas de PDGF, tais como triazolopirimidina e seramina, inibidores de ACE, tais como captopril, cilazapril, lisinopril, enalapril, losartan, inibidores da tioprotease, prostaciclina, vapiprost, interferon α, β, e γ, antagonistas da histamina, bloqueadores da serotonina, inibidores da apoptose, reguladores da apoptose, tais como oligonucleotídeos anti-senso p65, NF-kB ou Bcl-xL, halofuginona, nifedipina, tocoferol, molsidomina, polifenóis do chá, epicatequina gaiato, gaiato de epigalocatequina, leflunomida, etanercept, sulfasalazina, tetraciclina, triamcinolona, mutamicina, procainimida, ácido retinóico, quinidina, disopirimida, flecainida, propafenona, sotalol, esteróides naturais e obtidos sinteticamente, tais como inotodiol, maquirosida A, galacinosida, mansonina, estreblosida, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, substâncias não esteróides (NSAIDS), tais como fenoprofeno, ibuprofeno, indometacina, naproxeno, fenilbutazona e outros agentes antivirais, tais como aciclovir, ganciclovir e zidovudina, clotrimazol, flucitosina, griseofulvina, cetoconazol, miconazol, nistatina, terbinafina, agentes anti-protozoários, tais como cloroquina, mefl oquina, quinina, além de terpenóides naturais, tais como hipocaesculina, barringtogenol-C21- angelato, 14-desidro-agrostistaquina, agroskerin, agrostistaquina, 17-hidróxi-agrostistaquina, ovatodiolídeos, ácido 4,7-oxicicloanisomélico,, bacarinóides BI, B2, B3 e B7, tubeimosida, bruceantinosida C, iadanziosidas N e ρ, isodeoxielefantopina, tomenfantopina A e B, coronarina A, B, C e D, ácido ursólico, ácido hiptático A, iso-iridogermanal, maitenfoliol, efusantina A, excisanina AeB, longicaurina B, esculponeatina C, camebaunina, leucamenina AeB, 13,18- desidro-6-alfa-senecioiloxichaparrina, taxamairina Ae B, regenilol, triptolida, cimarina, hidroxianopterina, protoanemonina, cloreto de cheliburina, sinococulina AeB, diidronitidina, cloreto de nitidina, 12-βhidroxipregnadien-3,20-diona, helenalina, indicina, indicina-N-óxido, lasiocarpina, inotodiol, podofilotoxina, justicidina AeB, larreatina, maloterina, malotocromanol, isobutirilmalotocromanol, marchantina A, maitansina, licoridicina, raargetina, pancratistatina, liriodenina, oxoushinsunina, periplocosida A, desoxipsoroespermina, psicorrubina, ricina A, sanguinarina, ácido manwu do trigo, metilsorbifolina, cromonas de spathelia, estizofilina, diidrousambaraensina, hidróxi-usambarina, estricnopentamina, estricnofilina, usambarina, usambarensina, liriodenina, dafnoretina, lariciresinol, metoxilariciresinol, siringaresinol, sirolimus (rapamicina), somatostatina, tacrolimus, roxitromicina, troleandomicina, sinvastatina, rosuvastatina, vinblastina, vincristina, vindesina, teniposida, vinorrelbina, trofosfamida, treossulfano, temozolomida, tiotepa, tretinoína, espiramicina, umbeliferona, desacetil-vismiona A, vismiona AeB, zeorina.

18. Implante reabsorvível, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12,13, 14, 15, 16 ou 17, caracterizado pelo fato de que o implante reabsorvível é uma endoprótese para vasos sangüíneos, tratos urinários, tratos respiratórios, tratos BifcIiares ou do trato digestivo.