WO2008092436A2 - Bioresorbierbarer metallstent mit kontrollierter resorption - Google Patents

Bioresorbierbarer metallstent mit kontrollierter resorption Download PDF

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WO2008092436A2
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Michael Orlowski
Alexander Rübben
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Eurocor Gmbh
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Definitions

  • the present invention is a special form of bioresorbable metal stent (metallic endoprosthesis) with controlled resorption by a sheath with a special polymer that ensures controlled resorption of the sheathed endoprosthesis after implantation into a blood vessel.
  • the present invention thus relates to resorbable implants containing the metal magnesium and provided with a biodegradable coating.
  • the biodegradable coating preferably consists of biodegradable polymers and may additionally contain at least one pharmacologically active substance such as, for example, an antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, antiinflammatory, antiphlogistic, cytostatic, cytotoxic and / or antithrombotic active ingredient, anti-restenosis agents, corticoids, sex hormones, statins, Epothilones, prostacyclins and / or angiogenesis inducers.
  • pharmacologically active substance such as, for example, an antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, antiinflammatory, antiphlogistic, cytostatic, cytotoxic and / or antithrombotic active ingredient, anti-restenosis agents, corticoids, sex hormones, statins, Epothilones, prostacyclins and / or angiogenesis inducers.
  • Endoprostheses or stents which, after implantation into lesioned blood vessels, e.g. In Stenoses, dissections, etc. assume a supporting function and keeping the vessels open, have been known for a long time in minimally invasive interventional medicine. They are usually made of metals such as stainless steel or Nitinol. Such metal stents are known in large numbers and have proven themselves in practice. Due to their metal structure and carrying capacity such metal stents should ensure that the vessels remain open after implantation and the blood flow through the vessels is permanently guaranteed.
  • the support effect through the metal structure is often required only for a short time, since the body tissue can recover after implantation of the stent.
  • stents of bioresorbable materials such as e.g. developed from polymers such as polylactide or from metals such as magnesium alloys and used in clinical trials.
  • the degradation of the stent is not defined in time.
  • design and material thickness is the material degradation subjected to strong fluctuations, uncontrollable and generally too fast to ensure a secure ingrowth of the stent into the vessel wall. If absorption is too rapid, the stent can not grow into the vessel wall. Instead, it can detach and cause life-threatening problems for the patient.
  • the object of the present invention is to provide a prosthesis or vascular support which exercises its support function only until the regenerated tissue is again able to perform this function and which is controlled over a period of time during which the vessel regains its supporting function biodegradable.
  • the present invention relates to resorbable implants primarily composed of zinc, calcium and / or magnesium which have a biodegradable coating and may also be capable of corticoids, sex hormones, statins, epothilones, prostacyclins, angiogenesis inducers or one or more antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic to release antiinflammatory, antiinflammatory, cytostatic, cytotoxic and / or antithrombotic agents or anti-restenosis agents.
  • the resorbable implant according to the invention consists of at least 40% by weight, preferably at least 50% by weight, more preferably at least 60% by weight, more preferably at least 70% by weight, even more preferably at least 75% by weight more preferably at least 80 wt .-% and particularly preferably at least 85 wt .-% of the metal magnesium, which is contained in a magnesium alloy with other metals and possibly non-metals, metal salts, metal carbides, metal oxides and / or metal nitrides. That is, the weight percentage refers to magnesium metal atoms and, if present, magnesium ions in the composition (alloy) with the other ingredients.
  • the implant according to the invention additionally contains 0-20% by weight, preferably 0.01-13% by weight, more preferably 0.1-8% by weight, even more preferably 1-7% by weight.
  • Calcium has. Particularly preferably, the mass of calcium is in the range of 1.2 to 6.5% by weight, 1.4 to 6.0% by weight, 1.6 to 5.5% by weight, 1.8%. 5.0 wt .-% and in particular from 2.0 to 4.5 wt .-%.
  • the implant according to the invention additionally contains 0-20% by weight, preferably 0.1-12% by weight, more preferably 0.5-6% by weight, even more preferably 0.8-5% by weight. -% yttrium. More preferably, the mass of yttrium is in the range of 0.9-4.0 wt.%, 1.1-3.5 wt.%, 1.3-3.0 wt.%, 1.5. 2.5 wt .-% and in particular of 1, 7 - 2.3 wt .-%.
  • an implant according to the invention may further comprise at least one metal selected from the group consisting of lithium, beryllium, sodium, aluminum, potassium, scandium, titanium, vanadium, chromium, manganese, iron, cobalt, nickel, copper, Zinc, gallium, yttrium, zirconium, niobium, molybdenum, technetium, ruthenium, rhodium, palladium, silver, indium, tin, lanthanum, cerium, praseodymium, neodymium, promethium, samarium, europium, gadolinium, terbium, dysprosium, holium, erbium, Thulium, ytterbium, lutetium, tantalum, tungsten, rhenium, platinum, gold, lead and / or at least one metal salt having a cation selected from the group consisting of Li + , Be 2
  • metals and metal salts which are present together in masses of less than 10% by weight, preferably less than 6% by weight and more preferably less than 4% by weight, small amounts of non-metals, carbon , Sulfur, nitrogen, oxygen and / or hydrogen.
  • Rare earths, metal carbides, metal oxides, metal nitrides, nonmetals, carbon, sulfur, nitrogen, oxygen, hydrogen are in the alloy in unavoidable traces up to a maximum of 10 wt .-%, preferably in amounts of 0.1 to 8 wt .-%, more preferably 0, 5 to 7.0% by weight, more preferably 1 to 0 to 6.0% by weight and most preferably 1 to 5 to 5.0% by weight.
  • a preferred composition of an implant according to the invention comprises, for example
  • rare earths metal carbides, metal oxides, metal nitrides, nonmetals, carbon, sulfur, nitrogen, oxygen, hydrogen.
  • the carbon, sulfur, nitrogen, oxygen, hydrogen or other non-metals or semimetals may be in the form of anions and / or polymers.
  • compositions are: 60% by weight - 70% by weight of magnesium 10.0% by weight - 20% by weight of calcium 5.0% by weight - 15% by weight of yttrium 5.0% by weight -% - 10 wt .-% other metals or metal salts 2.0 wt .-% - 10 wt .-% rare earths, metal carbides, metal oxides, metal nitrides, non-metals, carbon, sulfur, nitrogen, oxygen, hydrogen.
  • rare earths 0.3% by weight - 1% by weight of rare earths, metal carbides, metal oxides, metal nitrides, nonmetals, carbon, sulfur, nitrogen, oxygen, hydrogen.
  • Metal salts 0.1% by weight - 10% by weight Rare earths, metal carbides, metal oxides, metal nitrides, nonmetals, carbon, sulfur, nitrogen, oxygen, hydrogen.
  • resorbable in the present invention means that the implant slowly dissolves in the organism over a certain period of time and at some point only its decomposition products are present in dissolved form in the body. At this time, solid components or fragments of the implant are no longer present.
  • the degradation products should be physiologically largely harmless and lead to ions or molecules that can be present in the organism anyway or degraded by the organism to harmless substances or excreted.
  • metals which can be used in combination with the magnesium the following are preferred according to the invention: lithium, beryllium, sodium, zinc, aluminum, potassium, calcium, scandium, titanium, vanadium, chromium, manganese, iron, cobalt, nickel, copper , Gallium, yttrium, zirconium, niobium, molybdenum, technetium, ruthenium, rhodium, palladium, silver, indium, tin, lanthanum, cerium, praseodymium, neodymium, promethium, samarium, europium, gadolinium, terbium, dysprosium, holium, erbium, thulium , Ytterbium, lutetium, tantalum, tungsten, rhenium, platinum, gold, lead.
  • metal salt-containing zinc melts or metal salt-containing zinc alloys Such combinations may be referred to as metal salt-containing zinc melts or metal salt-containing zinc alloys.
  • the metal salt content may only be so high that there is still sufficient flexibility of the material.
  • Suitable metal salts are those mentioned below and in particular salts of magnesium, zinc, calcium, iron and yttrium.
  • absorbable alloys which may contain, for example, the following metals together with magnesium
  • metals lithium, beryllium, sodium, zinc, aluminum, potassium, calcium, scandium, titanium, vanadium, chromium, manganese, iron, Cobalt, nickel, copper, gallium, yttrium, zirconium, niobium, molybdenum, technetium, ruthenium, rhodium, palladium, silver, indium, tin, lanthanum, cerium, praseodymium, neodymium, promethium, samarium, europium, gadolinium, terbium, dysprosium, Holium, erbium, thulium, ytterbium, lutetium, tantalum, tungsten, rhenium, platinum, gold, lead.
  • metals are sometimes contained only in small amounts.
  • magnesium-zinc alloys which contain zinc at from 0.1 to 10% by weight, preferably from 1.0 to 9.5% by weight and more preferably from 4.0 to 9.0% by weight. Further, it is preferable that this magnesium-zinc alloy further contains scandium, titanium, vanadium, yttrium, zirconium, niobium, molybdenum, technetium, ruthenium, rhodium, palladium, silver or indium and especially yttrium in an amount of 0.3 to 11 , preferably 0.7 to 10, more preferably 1.1 to 8.5 and particularly preferably 2 to 7 wt .-%.
  • alloys which, in addition to magnesium, predominantly comprise calcium, zinc, iron, tin, zinc or lithium together with up to 10% by weight of scandium, yttrium, lanthanum, cerium, praseodymium, neodymium, promethium, samarium, Europium, gadolinium, terbium, dysprosium, holium, erbium, thulium and / or ytterbium.
  • metal salt of the above-mentioned metals are preferable.
  • Such metal salts preferably contain at least one of the following
  • Metal ions Li + , Be 2+ , Na + , Mg 2+ , K + , Ca 2+ , Sc 3+ , Ti 2+ , Ti 4+ , V 2+ , V 3+ , V 4+ , V 5+ , Cr 2+ ,
  • the anions are halogens such as F “ , Cl “ , Br “ , oxides and hydroxides such as OH “ , O 2 " , sulfates, carbonates, oxalates, phosphates such as HSO 4 “ , SO 4 2 “ , HCO 3 “ , CO 3 2 “ , HC 2 O 4 “ , C 2 O 4 2” , H 2 PO 4 “ , HPO 4 2” , PO 4 3 “ , and in particular carboxylates such as HCOO “ , CH 3 COO “ , C 2 H 5 COO “ , C 3 H 7 COO “ , C 4 H 9 COO “ , C 5 HnCOO “ , C 6 H 13 COO “ , C 7 H 15 COO “ , C 8 Hi 7 COO “ , C 9 H 19 COO “ , PhCOO “ , PhCH 2 COO “ .
  • halogens such as F “ , Cl “ , Br “
  • salts of the following acids are preferable: sulfuric acid, sulfonic acid, phosphoric acid, nitric acid, nitrous acid, perchloric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, succinic acid, oxalic acid, gluconic acid (glyconic, dextronic acid), lactic acid, malic acid, tartaric acid, Tartronic acid (hydroxymalonic acid, hydroxypropanedioic acid), fumaric acid, citric acid, ascorbic acid, maleic acid, malonic acid, hydroxymaleic acid, pyruvic acid, phenylacetic acid, (o-, m-, p-) toluic acid, benzoic acid, p-aminobenzoic acid, p-hydroxybenzoic acid, salicylic acid, p-aminosalicylic acid , Methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, hydroxyethane
  • salts of amino acids containing, for example, one or more of the following amino acids: glycine, alanine, valine, leucine, isoleucine, serine, threonine, phenylalanine, tyrosine, tryptophan, lysine, arginine, histidine, aspartate, glutamate, asparagine, glutamine , Cysteine, methionine, proline, 4-hydroxyproline, N, N, N-trimethyl-lysine, 3-methyl-histidine, 5-hydroxy-lysine, O-phosphoserine, ⁇ - Carboxyglutamate, ⁇ -N-acetyllysine, ⁇ -N-methylarginine, citrulline, ornithine.
  • the amino acids with L-configuration are used.
  • at least a part of the amino acids used has D configuration.
  • metal salts such as Caclicumchlorid, calcium sulfate, calcium phosphate, calcium citrate, zinc chloride, zinc sulfate, zinc oxide, Zinkeitrat, iron sulfate, iron phosphate, iron chloride, ironocide, zinc, magnesium chloride, magnesium sulfate, magnesium phosphate or magnesium citrate.
  • metal salts are preferably used in masses of 0.01 to 10 wt .-%.
  • the magnesium alloy contains small amounts of a resorbable polymer. These small amounts of resorbable polymer are incorporated into the magnesium alloy, i. mixed with the alloy. Possible suitable resorbable polymers are mentioned below.
  • a stent framework is made of the magnesium alloy which is expandable. This stent framework or this vascular support from the magnesium alloy
  • Magnesium alloy is coated with a biodegradable polymer, i. each stent strut or strut of the vascular support is provided with a biodegradable polymeric layer or biodegradable polymeric coating.
  • Polyvalerolactones poly- ⁇ -decalactones, polylactic acid, polyglycolic acid polylactides, polyglycolides, copolymers of polylactides and polyglycolides, poly- ⁇ -caprolactone, polyhydroxybutyric acid, polyhydroxybutyrates, polyhydroxyvalerates,
  • Polyhydroxybutyrate-co-valerates poly (1,4-dioxane-2,3-diones), poly (1,3-dioxan-2-ones), poly-para-dioxanones, polyanhydrides, polymaleic anhydrides,
  • ⁇ -cyclodextrins copolymers with PEG and polypropylene glycol, gum arabic, guar, gelatin, collagen collagen-N-hydroxysuccinimide, lipids, phospholipids, polyacrylic acid, polyacrylates, polymethylmethacrylate, polybutylmethacrylate, polyacrylamide, polyacrylonitriles, polyamides, polyetheramides, polyethyleneamine, polyimides, polycarbonates, Polycarbourethanes, polyvinyl ketones, polyvinyl halides, polyvinylidene halides, polyvinyl ethers, polyisobutylenes, polyvinylaromatics, polyvinyl esters, polyvinyl pyrollidones, polyoxymethylenes, polytetramethylene oxide, polyethylene, polypropylene, polytetrafluoroethylene, polyurethanes, polyether urethanes, silicone polyether urethanes, silicone polyurethanes, silicone polycarbonate
  • Preferred resorbable polymers are polymethylmethacrylates (PMMA), polytetrafluoroethylenes (PTFE), polyurethanes, polyvinylchlorides (PVC), polydimethylsiloxanes (PDMS), polyesters, nylons and polylactides.
  • PMMA polymethylmethacrylates
  • PTFE polytetrafluoroethylenes
  • PVC polyvinylchlorides
  • PDMS polydimethylsiloxanes
  • polyesters nylons and polylactides.
  • Polymer sheaths are also suitable in particular parylene, polyurethanes or amminopump or semipermeable membrane.
  • Parylene is usually the name for completely linear, partially crystalline, uncrosslinked aromatic polymers.
  • the different polymers have different properties and can be divided into four basic types, namely the parylene C, parylene D, parylene N and parylene F, the structure of which is shown below:
  • parylene N poly-para-xylylene
  • parylene C chloropoly-para-xylylene
  • parylene D di-chloro-poly-para-xylylene
  • parylene F poly (tetrafluoro-para-xylylene)
  • the methylene units are fluorinated.
  • Parylene C has the lowest melting point of the aforementioned Parylene of only 290 0 C, is characterized by good mechanical properties and corrosion resistance to corrosive gases and very low permeability to moisture. Parylene C is a biocompatible polymer and therefore suitable for use in a physiological environment.
  • polyesters are particularly preferred.
  • Ethane-1, 2-diol, propane-1, 3-diol or butane-1, 4-diol are used as diols, for example.
  • polyesters for the polymeric layer are used according to the invention. From the group of polyesters, in turn, those polymers are preferred which have the following repeating unit:
  • R, R ', R "and R” 1 is an alkyl radical having 1 to 5 carbon atoms, in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, DE2008 / 000161
  • Y is an integer from 1 to 9 and X is the degree of polymerization. Particular preference is given to the following polymers having the repeating units shown:
  • Resomer® represents a high-tech product from Boehringer Ingelheim, a medical device made from resorbable polymers that offers an important alternative to conventional medical applications due to its versatility in modern medicine and advances in technology.
  • absorbable polymers are manufactured on the basis of lactic and glycolic acids. Basically, the use of resorbable polymer is particularly preferred in the present invention. Homopolymers of lactic acid (polylactides) are mainly used in the production of resorbable medical implants. Copolymers of lactic and glycolic acids are used as raw materials for the production of active ingredient capsules for the controlled release of pharmaceutical active substances use.
  • lactic acid and glycolic acid based polymers as well as copolymers (alternating or random) and block copolymers (e.g., triblock copolymers) of both acids are preferred.
  • the poly (L-lactide) s having the general formula - (C 6 H 8 O 4) n such as L 210, L 210 S, L 207 S,
  • the poly (L-lactide-co-D, L-lactide) s having the general formula - (C 6 H 8 O 4) n such as LR 706, LR 708, L 214 S, LR 704, the poly (L-lactide -co-trimethyl carbonate) having the general formula - [(C6H8O4) x- (C4H6O3) y] n- such as LT706, the poly (L-lactide-co-glycolide) s having the general formula - [(C6H8O4) x - (C4H4O4) y] n- such as LG 824, LG 857, the poly (L-lactide-co- ⁇ -caprolactone) s with the general formula - [(C6H8O4) x- (C6H10O2) y] n- as LC 703, the poly (D, L-lactide-co-glycolide) s with the general formula - [[(C6
  • a particularly preferred embodiment of the present invention is applicable to implants such as e.g. Stents, which are biodegradable
  • PTFE Polyurethane
  • PVC Polyvinylchloride
  • PDMS Polydimethylsiloxane
  • Nylon or polylactide and in particular a polyester and / or polylactide are provided.
  • the metallic inner part of these implants has the composition of magnesium disclosed herein and optionally calcium or yttrium with the other ingredients mentioned above.
  • the resorbable implants of the present invention have an inner structure of the magnesium alloy encased in the biodegradable polymer, the coating or sheath being only about the individual struts and not having a full-area sheath or coating of the stent structure, i. the spaces between the individual struts are not covered by the biodegradable polymer.
  • a controlled rate of resorption is achieved by enveloping a resorbable stent with a non-soluble or sparingly soluble polymer coating and providing the polymer wrapper, after application to the resorbable stent, with holes to ensure resorption of the internal stent.
  • Such holes may e.g. be produced mechanically, chemically or optically by laser.
  • a continuous semipermeable polymer shell can also be applied to the stent.
  • the metallic stent is provided with a coating which permits a liquid permeation.
  • a bioresorbable magnesium stent with a coating of a polyurethane, a parylene or Ammini-ppx or a mixture of the aforementioned substances, wherein the coating contains holes, which subsequently after the application of the coating on the metal stent in a mechanical or chemical manner or by laser treatment be generated in an optical manner.
  • a preferred embodiment further constitutes a medical implant which contains more than 70% by weight, more preferably more than 80% by weight, even more preferably more than 85% by weight and most preferably more than 90% by weight
  • the magnesium alloy is made and the remaining weight fraction is the biodegradable polymeric coating.
  • resorbable implants which are at least one pharmacologically on the implant and / or in the implant or under the resorbable or biodegradable layer and / or in the biodegradable layer and / or on the biodegradable layer containing active substance.
  • Preferred pharmacologically active substances are antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, antiinflammatory, antiphlogistic, cytostatic, cytotoxic and / or antithrombotic agents, anti-restenosis agents, anti-restenosis agents, corticoids, sex hormones, statins, epothilones, prostacyclins, angiogenesis inducers.
  • the antiproliferative, anti-inflammatory, anti-inflammatory, cytostatic, cytotoxic and / or antithrombotic agents and anti-restenosis agents are preferred.
  • antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, anti-inflammatory, anti-inflammatory, cytostatic, cytotoxic, antithrombotic and / or anti-restenotic agents are: abciximab, acemetacin, acetylvismion B, aclarubicin, ademetionin, adriamycin, aescin, afromosone, akagerin, aldesleukin, amidorone , Aminoglutethemide, amsacrine, anakinra, anastrozole, anemonin, anopterin, antifungals, antithrombotics, apocymarin, argatroban, aristolactam-all, aristolochic acid, ascomycin, asparaginase, aspirin, atorvastatin, auranofin, azathioprine, azithromycin, baccatin, bafilomycin, basiliximab, bendamustine, benzoca
  • Preferred active ingredients are paclitaxel and its derivatives such as 6- ⁇ -hydroxy-paclitaxel or baccatin or other taxotere, sirolimus, tacrolimus, everolimus, gleevec (imatinib), erythromycin, midecamycin, josamycin and triazolopyrimidines.
  • paclitaxel Texol ®
  • all derivatives of paclitaxel such as 6- ⁇ -hydroxy-paclitaxel.
  • the resorbable implants according to the invention are preferably supporting prostheses for canal-like structures and, in particular, vascular supports and stents for blood vessels, urinary tract, respiratory tract, biliary tract or the digestive tract.
  • stents for blood vessels or, more generally, for the cardiovascular system, i. for the cardiovascular area.
  • the biodegradable polymeric layer serves as an active substance carrier for the at least one antiproliferative, antimigrative, antiangiogenic, antiinflammatory, antiphlogistic, cytostatic, cytotoxic, antithrombotic active ingredient and / or anti-restenotic active ingredient.
  • the stent allows regeneration of the supported tissue or supported vessel portion. If the tissue has regenerated, it can support the vessel independently and no further support by the stent is required. At this time, the stented in the vessel wall stent has already been significantly reduced.
  • the preferred stents are formed like a lattice, wherein the individual webs of the lattice structure have similar cross-sectional areas.
  • a ratio of the largest to smallest cross-sectional area is less than 2.
  • the similar cross-sectional areas of the webs cause the stent to be degraded evenly.
  • the web rings are connected by connecting webs, wherein the connecting webs preferably have a smaller cross-sectional area or a smaller minimum diameter than the webs which form the web rings. This ensures that the connecting webs are degraded faster in the human or animal body, as the web rings. As a result, the axial flexibility of the stent increases by dismantling the connecting webs faster than the load capacity of the stent decreases as a result of the degradation of the web rings.
  • the medical implant in particular the stent, can be coated by spraying or dipping, whereby a polymer is dissolved in a solvent and this solution is applied to the implant.
  • Suitable solvents are water and preferably organic solvents such as chloroform, methylene chloride (dichloromethane), acetone, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, diethyl ketone, dimethylformamide (DMF), dimethylacetamide, ethyl acetate, dimethyl sulfoxide (DMSO). , Benzene, toluene, xylene, t-butyl methyl ether (MTBE), petroleum ether (PE), cyclohexane, pentane, hexane, heptane, with chloroform and methylene chloride.
  • organic solvents such as chloroform, methylene chloride (dichloromethane), acetone, tetrahydrofuran (THF), diethyl ether, methanol, ethanol, propanol, isopropanol
  • a suitable solvent or together with the polymer and the at least one applied drug can be dissolved, emulsified, suspended or dispersed.
  • Suitable substances to be applied are the abovementioned pharmacologically active substances and the polymers described above. 2008/000161
  • a stent according to the invention consists of:
  • metals 1% by weight of other metals, metal salts, non-metals, rare earths, metal carbides, metal oxides, metal nitrides, non-metals,
  • the stent according to Example 1 is coated in the dipping process with a solution of a polyglycol and doxorubicin. After drying, the dipping process is repeated two more times.
  • a stent according to the invention consists of: 81% by weight of magnesium
  • the stent according to Example 2 is spray-coated with a solution of a polylactide and the active ingredient paclitaxel in dimethyl sulfoxide or in methanol. The spraying process is repeated several times.
  • a stent according to the invention consists of: 72.0% by weight of magnesium
  • metals 7.8% by weight of other metals, metal salts, nonmetals, rare earths, metal carbides, metal oxides, metal nitrides, nonmetals, carbon, sulfur, nitrogen, oxygen, hydrogen.
  • the stent according to Example 3 is spray-coated with a solution of a polyester containing the active substance rapamycin in chloroform. The spraying process is repeated several times.
  • a stent according to the invention consists of: 85.0% by weight of magnesium 4.6% by weight of calcium 2.9% by weight of yttrium
  • metals 0.5% by weight of other metals, metal salts, non-metals, rare earths, metal carbides, metal oxides, metal nitrides, non-metals,
  • the stent according to Example 4 is spray-coated with a solution of a polyamide without a pharmacologically active substance in acetone. The spraying process is repeated several times.
  • Stent # 2 CVD-coated with polyamino-p-xylylene-co-poly-p-xylylene (short:
  • Stent no.3 CVD coated with amino-ppx
  • stent no. 4 CVD-coated with amino-ppx, T / DE2008 / 000161
  • Stent time to complete oxidative dissolution: stent no.1 about 7 minutes
  • Stent No. 2 about 12 minutes Stent No. 3 about 15 minutes Stent No. 4 about 30 minutes
  • CVD coating significantly increases the resistance of the metal to the oxidative reagent.
  • the standard coating results in a fourfold increase in the "lifetime" of the stent, and moreover, the experiment shows that the temporal course of the oxidative dissolution can be regulated by the porosity of the coating.
  • FIG. 1 shows the state of dissolution of the stents according to the invention after approx. 9 minutes and FIG. 2 after approx. 16 minutes.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine spezielle Form eines bioresorbierbaren Metallstents mit kontrollierter Resorption durch eine Umhüllung mit einem speziellem Polymer, so dass eine kontrollierte Resorption der umhüllten Endoprothese nach der Implantation in ein Blutgefäss gewährleistet ist. Das resorbierbare Implantat besteht aus einer Magnesiumlegierung, die mit einer biologisch abbaubaren Beschichtung versehen ist. Die bioabbaubare Beschichtung besteht bevorzugt aus biodegradierbaren Polymeren und kann zudem mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz wie beispielsweise einen antiproliferativen, antimigrativen, antiangiogenen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff, Anti-Restenose-Wirkstoffe, Corticoide, Sexualhormone, Statine, Epothilone, Prostacycline und/oder Angiogeneseinduktoren enthalten.

Description

Bioresorbierbarer Metallstent mit kontrollierter Resorption
Beschreibung
Bei der vorliegenden Erfindung handelt es sich um eine spezielle Form eines bioresorbierbaren Metallstents (metallische Endoprothese) mit kontrollierter Resorption durch eine Umhüllung mit einem speziellem Polymer, die eine kontrollierte Resorption der umhüllten Endoprothese nach der Implantation in ein Blutgefäss gewährleistet. Die vorliegende Erfindung betrifft somit resorbierbare Implantate, welche das Metall Magnesium enthalten und mit einer biologisch abbaubaren Beschichtung versehen sind. Die bioabbaubare Beschichtung besteht bevorzugt aus biodegradierbaren Polymeren und kann zudem mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz wie beispielsweise einen antiproliferativen, antimigrativen, antiangiogenen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen und/oder antithrombotischen Wirkstoff, Anti- Restenose-Wirkstoffe, Corticoide, Sexualhormone, Statine, Epothilone, Prostacycline und/oder Angiogeneseinduktoren enthalten.
Endoprothesen oder Stents, die nach Implantation in läsionierte Blutgefässe, z.B. bei Stenosen, Dissektionen usw. eine Stützfunktion und Offenhaltung der Gefäße übernehmen, sind in der minimalinvasiven interventionellen Medizin seit langem bekannt. Sie werden üblicherweise aus Metallen wie nicht-rostendem Edelstahl oder Nitinol hergestellt. Derartige Metallstents sind in grosser Zahl bekannt und haben sich in der Praxis bewährt. Auf Grund ihrer Metallstruktur und Tragkraft sollen derartige Metallstents gewährleisten, dass die Gefäße nach Implantation offen bleiben und der Blutfluss durch die Gefäße dauerhaft gewährleistet wird.
Die Stützwirkung durch die Metallstruktur ist jedoch häufig nur kurzzeitig erforderlich, da sich nach Implantation des Stents das Körpergewebe erholen kann.
Aus diesem Grund werden in neuer Zeit in zunehmendem Maße Stents aus bioresorbierbaren Materialien wie z.B. aus Polymeren wie Polylactid oder aus Metallen wie Magnesium-Legierungen entwickelt und in klinischen Versuchen eingesetzt.
Obwohl grundsätzlich dabei das angestrebte Ziel einer Resorption des implantierten Stents erreicht wird, besteht das Problem, dass der Abbau des Stents zeitlich nicht definiert ist. Je nach Materialwahl, Design und Materialstärke ist der Materialabbau starken Schwankungen unterworfen, nicht kontrollierbar und im allgemeinen zu schnell, um ein sicheres Einwachsen des Stents in die Gefäßwandung zu gewährleisten. Bei zu schneller Resorption kann der Stent nicht in der Gefäßwand einwachsen. Er kann sich vielmehr ablösen und lebensbedrohliche Probleme für den Patienten verursachen.
Aus diesem Grund besteht das Bedürfnis, resorbierbare Stents mit kontrollierter und definierter Abbaurate zu entwickeln.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine Prothese oder Gefäßstütze bereitzustellen, welche ihre Stützfunktion nur so lange ausübt, bis das regenerierte Gewebe wieder selber in der Lage ist, diese Funktion zu übernehmen und welche sich kontrolliert über einen Zeitraum, wo dass Gefäß seine Stützfunktion wiedererlangt biologisch abbauen lässt.
Diese Aufgabe wird durch die technische Lehre der unabhängigen Ansprüche der vorliegenden Erfindung gelöst. Weitere vorteilhafte Ausgestaltungen der Erfindung ergeben sich aus den abhängigen Ansprüchen, der Beschreibung sowie den Beispielen.
Die vorliegende Erfindung betrifft resorbierbare Implantate, welche vorrangig aus Zink, Calcium und/oder Magnesium bestehen und eine biologisch abbaubare Beschichtung aufweisen und zudem befähigt sein können, Corticoide, Sexualhormone, Statine, Epothilone, Prostacycline, Angiogeneseinduktoren oder einen oder mehrere antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe oder Anti-Restenose-Wirkstoffe freizusetzen.
Das erfindungsgemäße resorbierbare Implantat besteht zu mindestens 40 Gew.-%, bevorzugt mindestens 50 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 60 Gew.-%, weiter bevorzugt mindestens 70 Gew.-%, noch weiter bevorzugt mindestens 75 Gew.-%, noch weiter bevorzugt mindestens 80 Gew.-% und insbesondere bevorzugt mindestens 85 Gew.-% aus dem Metall Magnesium, welches in einer Magnesiumlegierung mit weiteren Metallen und eventuell Nichtmetallen, Metallsalzen, Metallcarbiden, Metalloxiden und/oder Metallnitriden enthalten ist. D.h., die Gewichtsprozentangabe bezieht sich auf Magnesiummetallatome und falls vorhanden Magnesiumionen in der Zusammensetzung (Legierung) mit den weiteren Bestandteilen. Ferner ist bevorzugt, wenn das erfindungsgemäße Implantat zudem 0 - 20 Gew.-%, bevorzugt 0,01 - 13 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,1 - 8 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 1 - 7 Gew.-% Calcium aufweist. Insbesondere bevorzugt liegt die Masse an Calcium im Bereich von 1 ,2 - 6,5 Gew.-%, 1 ,4 - 6,0 Gew.-%, 1,6 - 5,5 Gew.-%, 1 ,8 - 5,0 Gew.-% und insbesondere von 2,0 - 4,5 Gew.-%.
Ferner ist bevorzugt, wenn das erfindungsgemäße Implantat zudem 0 - 20 Gew.-%, bevorzugt 0,1 - 12 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,5 - 6 Gew.-%, noch weiter bevorzugt 0,8 - 5 Gew.-% Yttrium aufweist. Insbesondere bevorzugt liegt die Masse an Yttrium im Bereich von 0,9 - 4,0 Gew.-%, 1 ,1 - 3,5 Gew.-%, 1 ,3 - 3,0 Gew.-%, 1 ,5 - 2,5 Gew.-% und insbesondere von 1 ,7 - 2,3 Gew.-%.
Neben Zink und optional Calcium und/oder Magnesium kann ein erfindungsgemäßes Implantat femer mindestens ein Metall ausgewählt aus der Gruppe umfassend Lithium, Beryllium, Natrium, Aluminium, Kalium, Scandium, Titan, Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer, Zink, Gallium, Yttrium, Zirconium, Niobium, Molybdän, Technetium, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Silber, Indium, Zinn, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holium, Erbium, Thulium, Ytterbium, Lutetium, Tantal, Wolfram, Rhenium, Platin, Gold, Blei und/oder mindestens ein Metallsalz mit einem Kation ausgewählt aus der Gruppe umfassend Li+, Be2+, Na+, Mg2+, K+, Ca2+, Sc3+, Ti2+, Ti4+, V2+, V3+, V4+, V5+, Cr2+, Cr3+, Cr4+, Cr6+, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn5+, Mn6+, Mn7+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Co3+, Ni2+, Cu+, Cu2+, Zn2+, Ga+, Ga3+, Al3+, Y3+, Zr2+, Zr4+, Nb2+, Nb4+, Nb5+, Mo4+, Mo6+, Tc2+, Tc3+, Tc4+, Tc5+, Tc6+, Tc7+, Ru3+, Ru4+, Ru5+, Ru6+, Ru7+, Ru8+, Rh3+, Rh4+, Pd2+, Pd3+, Ag+, In+, In3+, Ta4+, Ta5+, W4+, W6+, Pt2+, Pt3+, Pt4+, Pt5+, Pt6+, Au+, Au3+, Au5+, Sn2+, Sn4+, Pb2+, Pb4+, La3+, Ce3+, Ce4+, Gd3+, Nd3+, Pr3+, Tb3+, Pr3+, Pm3+, Sm3+, Eu2+, Dy3+, Ho3+, Er3+, Tm3+, Yb3+ enthalten. Neben den vorgenannten Metallen und Metallsalzen, welche zusammen in Massen von weniger als 10 Gew.-%, bevorzugt von weniger als 6 Gew.-% und insbesondere bevorzugt von weniger als 4 Gew.-% anwesend sind, können geringe Mengen an Nichtmetallen, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff und/oder Wasserstoff zugegen sein.
Die Massen an Kohlenstoff (C), Schwefel (S8, Sx), Stickstoff (N2), Sauerstoff (O2) und/oder Wasserstoff (H2) inklusive chemisch gebundenen Kohlenstoff-, Schwefel-, Stickstoff-, Sauerstoff- und/oder Wasserstoffatomen beispielsweise in Form von Metallcarbiden, Metalloxiden, Metallnitriden zusammen mit der Masse der anwesenden Seltenen Erden und Nichtmetallen übersteigt nicht die Mengen von 10 Gew.-% der gesamten Zusammensetzung. Seltene Erden, Metallcarbide, Metall- oxide, Metallnitride, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff sind in der Legierung in unvermeidbaren Spuren bis hin zu maximal 10 Gew.-%, bevorzugt in Mengen von 0,1 - 8 Gew.-%, weiter bevorzugt 0,5 - 7,0 Gew.- %, weiter bevorzugt 1 ,0 - 6,0 Gew.-% und insbesondere bevorzugt 1 ,5 - 5,0 Gew.-% enthalten.
Eine bevorzugte Zusammensetzung eines erfindungsgemäfien Implantats umfasst beispielsweise
40 Gew.-% - 90 Gew.-% Magnesium
0,0 Gew.-% - 20 Gew.-% Calcium
0,0 Gew.-% - 20 Gew.-% Yttrium
0,0 Gew.-% - 10 Gew.-% andere Metalle oder Metallsalze
0,0 Gew.-% - 10 Gew.-% Seltene Erden, Metallcarbide, Metalloxide, Metallnitride, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.
Der Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff oder andere Nichtmetalle oder Halbmetalle können in Form von Anionen und/oder Polymeren vorliegen.
Weitere bevorzugte Zusammensetzungen sind: 60 Gew.-% - 70 Gew.-% Magnesium 10,0 Gew.-% - 20 Gew.-% Calcium 5,0 Gew.-% - 15 Gew.-% Yttrium 5,0 Gew.-% - 10 Gew.-% andere Metalle oder Metallsalze 2,0 Gew.-% - 10 Gew.-% Seltene Erden, Metallcarbide, Metalloxide, Metallnitride, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.
70 Gew.-% 80 Gew.-% Magnesium 3,0 Gew.-% 10 Gew.-% Calcium 3,0 Gew.-% 10 Gew.-% Yttrium 1 ,0 Gew.-% 7 Gew.-% andere Metalle oder Metallsalze 0,5 Gew.-% 3 Gew.-% Seltene Erden, Metallcarbide, Metalloxide, Metallnitride, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff. 80 Gew.-% - 90 Gew.-% Magnesium
1 ,0 Gew.-% - 5 Gew.-% Calcium
1 ,0 Gew.-% - 3 Gew.-% Yttrium 0,5 Gew.-% - 5 Gew.-% andere Metalle oder Metallsalze
0,3 Gew.-% - 1 Gew.-% Seltene Erden, Metallcarbide, Metalloxide, Metallnitride, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.
80 Gew.-% - 90 Gew.-% Magnesium
0,2 Gew.-% - 2 Gew.-% Calcium
0,0 Gew.-% - 2 Gew.-% Yttrium
8,0 Gew.-% - 10 Gew.-% andere Metalle oder Metallsalze '\ 0,1 Gew.-% - 1 Gew.-% Seltene Erden, Metallcarbide, Metalloxide, Metallnitride, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.
75 Gew.-% - 90 Gew.-% Magnesium
0,1 Gew.-% - 5 Gew.-% Calcium
0,5 Gew.-% - 3 Gew.-% Yttrium
5,0 Gew.-% - 10 Gew.-% Zink, Eisen, andere Metalle oder
Metallsalze 0,1 Gew.-% - 10 Gew.-% Seltene Erden, Metallcarbide, Metalloxide, Metallnitride, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.
Der Begriff "resorbierbar" bei der vorliegenden Erfindung bedeutet, dass das Implantat sich über eine gewisse Zeit im Organismus langsam auflöst und irgendwann nur noch dessen Abbauprodukte im Körper in gelöster Form vorliegen. Zu diesem Zeitpunkt sind feste Bestandteile oder Fragmente des Implantats nicht mehr vorhanden. Die Abbauprodukte sollten physiologisch weitgehend unbedenklich sein und zu Ionen oder Molekülen führen, welche im Organismus sowieso vorhanden oder vom Organismus zu unbedenklichen Stoffen abgebaut oder ausgeschieden werden können. Als Metalle, welche in Kombination mit dem Magnesium eingesetzt werden können, sind erfindungsgemäß die folgenden bevorzugt: Lithium, Beryllium, Natrium, Zink, Aluminium, Kalium, Calcium, Scandium, Titan, Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer, Gallium, Yttrium, Zirconium, Niobium, Molybdän, Technetium, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Silber, Indium, Zinn, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holium, Erbium, Thulium, Ytterbium, Lutetium, Tantal, Wolfram, Rhenium, Platin, Gold, Blei. Insbesondere bevorzugt sind Zink, Calcium, Eisen, Yttrium. Ferner sind Kombinationen von Magnesium mit oder ohne den Zusatz eines oder mehrerer der vorgenannten Metalle mit Metallsalzen bevorzugt. Solche Kombinationen können als Metallsalz-enthaltende Zinkschmelzen oder Metallsalz-enthaltende Zinklegierungen bezeichnet werden. Der Metallsalzanteil darf nur so hoch sein, dass weiterhin eine ausreichende Flexibilität des Materials gegeben ist. Bei Stents darf insbesondere die Expandierbarkeit nicht wesentlich beeinträchtigt werden. Als Metallsalz eignen sich die weiter unten genannten und insbesondere Salze von Magnesium, Zink, Calcium, Eisen und Yttrium.
Besser als die Verwendung von Metallen ist hingegen die Verwendung von resorbierbaren Legierungen, welche beispielsweise folgende Metalle zusammen mit Magnesium enthalten können: Lithium, Beryllium, Natrium, Zink, Aluminium, Kalium, Calcium, Scandium, Titan, Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer, Gallium, Yttrium, Zirconium, Niobium, Molybdän, Technetium, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Silber, Indium, Zinn, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holium, Erbium, Thulium, Ytterbium, Lutetium, Tantal, Wolfram, Rhenium, Platin, Gold, Blei. Solche Metalle sind teilweise nur in geringen Mengen enthalten.
Bevorzugt sind Magnesium-Zink-Legierungen, welche Zink zu 0,1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 1 ,0 bis 9,5 Gew.-% und insbesondere bevorzugt über 4,0 bis 9,0 Gew.-% enthalten. Ferner ist bevorzugt, wenn diese Magnesium-Zink-Legierung des weiteren Scandium, Titan, Vanadium, Yttrium, Zirconium, Niobium, Molybdän, Technetium, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Silber oder Indium und insbesondere Yttrium in einer Menge von 0,3 - 11, bevorzugt 0,7 - 10, weiter bevorzugt 1,1 - 8,5 und insbesondere bevorzugt 2 - 7 Gew.-% enthält.
Bevorzugt sind ferner Legierungen welche neben Magnesium zum überwiegenden Anteil Calcium, Zink, Eisen, Zinn, Zink oder Lithium zusammen mit bis zu 10 Gew.-% Scandium, Yttrium, Lanthan, Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holium, Erbium, Thulium und/oder Ytterbium enthalten.
Ferner sind insbesondere Metallsalz der oben genannten Metalle bevorzugt. Derartige Metallsalze enthalten vorzugsweise mindestens eines der folgenden
Metallionen: Li+, Be2+, Na+, Mg2+, K+, Ca2+, Sc3+, Ti2+, Ti4+, V2+, V3+, V4+, V5+, Cr2+,
Cr3+, Cr4+, Cr6+, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn5+, Mn6+, Mn7+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Co3+, Ni2+, Cu+,
Cu2+, Zn2+, Ga+, Ga3+, Al3+, Y3+, Zr2+, Zr4+, Nb2+, Nb4+, Nb5+, Mo4+, Mo5+, Tc2+, Tc3+,
Tc4+, Tc5+, Tc6+, Tc7+, Ru3+, Ru4+, Ru5+, Ru6+, Ru7+, Ru8+, Rh3+, Rh4+, Pd2+, Pd3+, Ag+, In+, In3+, Ta4+, Ta5+, W4+, W6+, Pt2+, Pt3+, Pt4+, Pt5+, Pt6+, Au+, Au3+, Au5+, Sn2+, Sn4+,
Pb2+, Pb4+, La3+, Ce3+, Ce4+, Gd3+, Nd3+, Pr3+, Tb3+, Pr3+, Pm3+, Sm3+, Eu2+, Dy3+,
Ho3+, Er3+, Tm3+, Yb3+.
Als Anionen dienen Halogene wie F", Cl", Br", Oxide und Hydroxide wie OH", O2", Sulfate, Carbonate, Oxalate, Phosphate wie HSO4 ", SO4 2", HCO3 ", CO3 2", HC2O4 ", C2O4 2", H2PO4 ", HPO4 2", PO4 3", und insbesondere Carboxylate wie HCOO", CH3COO", C2H5COO", C3H7COO", C4H9COO", C5HnCOO", C6H13COO", C7H15COO", C8Hi7COO", C9H19COO", PhCOO", PhCH2COO".
Des weiteren sind Salze der folgenden Säuren bevorzugt: Schwefelsäure, Sulfonsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, salpetrige Säure, Perchlorsäure, Bromwasserstoffsäure, Chlorwasserstoffsäure, Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Oxalsäure, Gluconsäure (Glycons., Dextronsäure), Milchsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Tartronsäure (Hydroxymalonsäure, Hydroxypropandisäure), Fumarsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Malonsäure, Hydroxymaleinsäure, Brenztraubensäure, Phenylessigsäure, (o-, m-, p-) Toluylsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure, Naphthylaminsulfonsäure, Sulfanilsäure, Camphersulfonsäure, Chinasäure, Chininsäure, o-Methyl-mandelsäure, Hydrogenbenzolsulfonsäure, Methionin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Pikrinsäure (2,4,6-Trinitrophenol), Adipinsäure, d-o-Tolylweinsäure, Glutarsäure,
Ferner sind Salze von Aminosäuren bevorzugt, welche beispielsweise eine oder mehrere der folgenden Aminosäuren enthalten: Glycin, Alanin, Valin, Leucin, Isoleucin, Serin, Threonin, Phenylalanin, Tyrosin, Tryptophan, Lysin, Arginin, Histidin, Aspartat, Glutamat, Asparagin, Glutamin, Cystein, Methionin, Prolin, 4-Hydroxyprolin, N,N,N-Trimethyllysin, 3-Methylhistidin, 5-Hydroxylysin, O-Phosphoserin, γ- Carboxyglutamat, ε-N-Acetyllysin, ω-N-Methylarginin, Citrullin, Ornithin. Normalerweise werden die Aminosäuren mit L-Konfiguration eingesetzt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform hat mindestens ein Teil der eingesetzten Aminosäuren D-Konfiguration.
Weitere bevorzugte resorbierbare Stoffe zur Herstellung des Implantats sind Metallsalze wie beispielsweise Caclicumchlorid, Calciumsulfat, Calciumphosphat, Calciumcitrat, Zinkchlorid, Zinksulfat, Zinkoxid, Zinkeitrat, Eisensulfat, Eisenphosphat, Eisenchlorid, Eisenocid, Zink, Magnesiumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumphosphat oder Magnesiumeitrat. Derartige Metallsalze werden vorzugsweise in Massen von 0,01 - 10 Gew.-% eingesetzt.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsform ist, wenn die Magnesiumlegierung geringen Mengen eines resorbierbaren Polymers enthält. Diese geringen Mengen an resorbierbarem Polymer werden in die Magnesiumlegierung eingebaut, d.h. der Legierung beigemischt. Mögliche geeignete resorbierbare Polymere sind unten genannt.
Erfindungsgemäß wird ein Stentgerüst aus der Magnesiumlegierung hergestellt, welches expandierbar ist. Dieses Stentgerüst oder diese Gefäßstütze aus der
Magnesiumlegierung wird mit einem biologisch abbaubaren Polymer beschichtet, d.h. jede einzelne Stentstrebe oder jede einzelne Strebe der Gefäßstütze wird mit einer biologisch abbaubaren polymeren Schicht bzw. einer biologisch abbaubaren polymeren Beschichtung versehen.
Empfehlenswert sind Polymerumhüllungen bzw. Beschichtungen mit einer Dicke von
0,2μm und weniger.
Als resorbierbare oder biologisch abbaubare Polymere können erfindungsgemäß folgende eingesetzt werden:
Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate,
Polyhydroxybutyrate-co-valerate, PoIy(1 ,4-dioxan-2,3-dione), PoIy(1 ,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride,
Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate,
Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide, Poly(g-ethylglutamat), Poly(DTH-lminocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole, Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, Carboxymethylsulfat, Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, ß-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimide, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene, Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon-Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat, Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone, Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether, Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
Bevorzugte resorbierbare Polymere sind Polymethylmethacrylate (PMMA), Polytetrafluoroethylene (PTFE), Polyurethane, Polyvinylchloride (PVC), Polydimethylsiloxane (PDMS), Polyester, Nylons und Polylactide. Als
Polymerumhüllungen eignen sich ferner insbesondere Parylene, Polyurethane oder Ammino-ppx oder semipermeable Membrane. Parylen ist zumeist die Bezeichnung für vollständig lineare, teilkristalline, unvernetzte aromatische Polymere.
Die verschiedenen Polymere besitzen unterschiedliche Eigenschaften und lassen sich in vier Grundtypen einteilen, nämlich das Parylen C, Parylen D, Parylen N und Parylen F, deren Struktur im folgenden gezeigt ist:
Parylen C Parylen D Parylen N Parylen F
Figure imgf000012_0001
Das einfachste Monomer der Parylengruppe ist Parylen N (Poly-para-Xylylen). Ferner existieren die zwei chlorierten Polymere Parylen C (Chloropoly-para-Xylylen) und Parylen D (Di-chloro-poly-para-Xylylen). Bei Parylen F (Poly(Tetrafluoro-para- Xylylen)) sind die Methyleneinheiten fluoriert.
Parylene C besitzt den niedrigsten Schmelzpunkt der vorgenannten Parylene von nur 2900C, zeichnet sich durch gute mechanische Eigenschaften und Korrosionsbeständigkeit gegenüber korrosiven Gasen sowie sehr geringe Permeabilität gegenüber Feuchtigkeit aus. Parylene C ist ein biokompatibles Polymer und somit für den Einsatz in physiologischer Umgebung geeignet.
Bevorzugt sind auch insbesondere Polyester, Polylactide sowie Copoymere aus Diolen und Estern bzw. Diolen und Lactiden. Als Diole werden beispielsweise Ethan-1 ,2-diol, Propan-1 ,3-diol oder Butan-1 ,4-diol eingesetzt.
Erfindungsgemäß finden insbesondere Polyester für die polymere Schicht Verwendung. Aus der Gruppe der Polyester sind wiederum solche Polymere bevorzugt, welche die folgende Wiederholungseinheit besitzen:
Figure imgf000012_0002
Struktur A Struktur B
In den gezeigten Wiederholungseinheiten bedeutet R, R', R" und R"1 einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, insbesondere Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, n-Butyl, DE2008/000161
11
s-Butyl, t-Butyl, iso-Butyl, n-Pentyl oder Cyclopentyl und bevorzugt Methyl oder Ethyl. Y steht für eine ganze Zahl von 1 bis 9 und X steht für den Polymerisationsgrad. Insbesondere bevorzugt sind die folgenden Polymere mit den gezeigten Wiederholungseinheiten:
Figure imgf000013_0001
Struktur A1 Struktur B1
Insbesondere bevorzugt sind die Polymere Resomer® R 203 und Resomer® LT 706.
Der Name Resomer® repräsentiert ein hochtechnologisches Produkt der Firma Boehringer Ingelheim, das als aus resorbierbaren Polymeren hergestelltes Medizinprodukt aufgrund vielfältiger Anwendungsmöglichkeiten in der modernen Medizin und der Fortschritte in der technischen Entwicklung eine wichtige Alternative zu konventionellen medizinischen Anwendungen bietet.
Diese resorbierbaren Polymere werden auf der Basis von Milch- und Glycolsäure hergestellt. Grundsätzlich ist die Verwendung von resorbierbaren Polymer bei der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt. Homopolymere der Milchsäure (Polylactide) kommen hauptsächlich in der Produktion resorbierbarer, medizinischer Implantate zum Einsatz. Copolymere der Milch- und Glycolsäure finden als Rohstoffe für die Herstellung von Wirkstoffkapseln zur kontrollierten Freisetzung pharmazeutischer Wirksubstanzen Verwendung.
Somit sind für die erfindungsgemäße Verwendung insbesondere Polymere auf Milchsäure- und Glycolsäurebasis sowie Copolymere (alternierende oder statistische) und Blockcopolymere (z.B. Triblockcopolymere) beider Säuren bevorzugt.
Als weitere Vertreter der resorbierbaren Polymere Resomer® seien genannt die Poly(L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie L 210, L 210 S, L 207 S,
L 209 S, die Poly(L-lactid-co-D,L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie LR 706, LR 708, L 214 S, LR 704, die Poly(L-lactid-co-trimethylcarbonat)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H6O3)y]n- wie LT 706, die Poly(L-lactid-co- glycolid)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- wie LG 824, LG 857, die Poly(L-lactid-co-ε-caprolacton)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x- (C6H10O2)y]n- wie LC 703, die Poly(D,L-lactid-co-glycolid)e mit der allgemeinen Formel -[(C6H8O4)x-(C4H4O4)y]n- wie RG 509 S1 RG 502 H, RG 503 H, RG 504 H, RG 502, RG 503, RG 504, die Poly(D,L-lactid)e mit der allgemeinen Formel -(C6H8O4)n- wie R 202 S, R 202 H, R 203 S und R 203 H. Resomer® 203 S stellt hierbei den Nachfolger des insbesondere bevorzugten Polymers Resomer® R 203 dar. Insbesondere bevorzugt ist die Verwendung von R203 und LT 706 in einem Mengenverhältnis von 70 Gew.-% zu 30 Gew.-%.
Eine insbesondere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf Implantate wie z.B. Stents gerichtet, welche mit einer biologisch abbaubaren
Beschichtung aus einem Polymethylmethacrylat (PMMA), Polytetrafluoroethylen
(PTFE), Polyurethan, Polyvinylchlorid (PVC), Polydimethylsiloxan (PDMS), Polyester,
Nylon oder Polylactid und insbesondere einem Polyester und/oder Polylactid versehen sind. Der metallische innere Teil dieser Implantate weist die hierin offenbarte Zusammensetzung aus Magnesium und optional Calcium oder Yttrium mit den oben genannten weiteren Bestandteilen auf.
Die erfindungsgemäßen resorbierbaren Implantate weisen eine innere Struktur aus der Magnesiumlegierung auf, welche mit dem biologisch abbaubaren Polymer ummantelt ist, wobei die Beschichtung oder Ummantelung sich nur um die einzelnen Streben befindet und keine vollflächige Ummantelung oder Beschichtung der Stentstruktur vorliegt, d.h. die Zwischenräume zwischen den einzelnen Streben werden von dem biologisch abbaubaren Polymer nicht überdeckt.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung erzeugt man eine kontrollierte Resorptionsrate indem man einen resorbierbaren Stent mit einer nicht oder nur schwer löslichen Polymerbeschichtung umhüllt und die Polymerhülle nach Aufbringen auf den resorbierbaren Stent mit Löchern versieht, die eine Resorption des innenliegenden Stents gewährleisten.
Derartige Löcher können z.B. mechanisch, chemisch oder optisch durch Laserung hergestellt werden. An Stelle der gelochten, nicht löslichen oder nur schwer löslichen Polymerhülle kann auch eine durchgehende semipermeable Polymerhülle auf den Stent aufgebracht werden.
Bei geeigneter Polymerwahl und -dicke kann damit gewährleistet werden, dass diese nach Resorption des Stents ebenfalls abgebaut und durch Makrophagen im Blut entfernt wird. Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird der metallische Stent mit einer Beschichtung versehen, welche eine Flüssigkeitspermeation zulässt.
Insbesondere bevorzugt ist ein bioresorbierbarer Magnesiumstent mit einer Beschichtung aus einen Polyurethan, einen Parylen oder Ammini-ppx oder einer Mischung der vorgenannten Stoffe, wobei die Beschichtung Löcher enthält, welche nachträglich nach dem Aufbringen der Beschichtung auf den Metallstent auf mechanische oder chemische Weise oder durch Laserbehandlung auf optische Weise erzeugt werden.
Eine bevorzugte Ausführungsform stellt ferner ein medizinisches Implantat dar, welches zu über 70 Gew.-%, weiter bevorzugt zu über 80 Gew.-%, noch weiter bevorzugt zu über 85 Gew.-% und insbesondere bevorzugt zu über 90 Gew.-% aus der Magnesiumlegierung besteht und der restliche Gewichtsanteil die biologisch abbaubare polymere Beschichtung ausmacht.
Weitere insbesondere vorteilhafte Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung umfassen resorbierbare Implantate, welche auf dem Implantat und/oder auch in dem Implantat oder unter der resorbierbaren bzw. biologisch abbaubaren Schicht und/oder in der biologisch abbaubaren Schicht und/oder auf der biologisch abbaubaren Schicht mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz enthalten. Als pharmakologisch aktive Substanzen sind antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe, Anti-Restenose-Wirkstoffe, Antirestenose- Wirkstoffe, Corticoide, Sexualhormone, Statine, Epothilone, Prostacycline, Angiogeneseinduktoren bevorzugt. Unter diesen Substanzen sind wiederum die antiproliferativen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen und/oder antithrombotischen Wirkstoffe und die Antirestenose- Wirkstoffe bevorzugt.
Beispiele für antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische, antithrombotische Wirkstoffe und/oder Anti-Restenose-Wirkstoffe sind: Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin, Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A1B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o- Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin, Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-lnhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson, Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'- dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC-Proliferation-lnhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c- myc-Antisense, b-myc-Antisense, ß-Lapachon.Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2- ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG- CSF), Macrogol, Selectin (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren, COX-2-lnhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO-Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S- Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, ß-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron, Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon, Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, ß-Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, Ellipticin, D-24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin- Rezeptor Antagonisten, Azelastin, Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-F ragmente, Plaminogen-Aktivator lnhibitor-1 , Plasminogen-Aktivator lnhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-I nhibitoren, IGF- 1, Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Gpllb/Illa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa- Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie Dipyramidol, Trapidil, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE- Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, ß und y, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden, Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotalol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol, Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barringtogenol-C21-angelat, 14-Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1 , B2, B3 und B7, Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A,B,C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18- Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B, Regenilol, Triptolid, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta-Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justicidin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A, Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A1 Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin, Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon, Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.
Bevorzugte Wirkstoffe sind Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy- Paclitaxel oder Baccatin oder andere Taxotere, Sirolimus, Tacrolimus, Everolimus, Gleevec (Imatinib), Erythromycin, Midecamycin, Josamycin und Triazolopyrimidine.
Insbesondere bevorzugt sind Paclitaxel (Taxol®) sowie sämtliche Derivate von Paclitaxel wie beispielsweise 6-α-Hydroxy-Paclitaxel.
Bei den erfindungsgemäßen resorbierbaren Implantaten handelt es sich bevorzugt um Stützprothesen für kanalartige Strukturen und insbesondere um Gefäßstützen und Stents für Blutgefäße, Harnwege, Atemwege, Gallenwege oder den Verdauungstrakt.
Unter diesen Stents sind wiederum die Stents für Blutgefäße oder allgemeiner für das Herz- Kreislaufsystem, d.h. für den kardiovaskulären Bereich bevorzugt.
In der Regel handelt es sich um selbstexpandierbare oder ballonexpandierbare Stents, welche vorzugsweise einen antiproliferativen, antimigrativen, antiangiogenen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen, antirestenotischen, antithrombotischen Wirkstoff und/oder einen Anti-Restenose- Wirkstoff enthalten.
Die bioabbaubare polymere Schicht dienst in der Regel als Wirkstoffträger für den beispielsweise mindestens einen antiproliferativen, antimigrativen, antiangiogenen, antiinflammatorischen, antiphlogistischen, zytostatischen, zytotoxischen, antithrombotischen Wirkstoff und/oder Anti-Restenose-Wirkstoff. Dieser verhindert Entzündungen, welche durch den Stent verursacht werden können und reguliert das Wachstum von vor allem glatten Muskelzellen (koronare Endothelzellen) auf dem Stent. Der Stent ermöglicht eine Regeneration des gestützten Gewebes oder des gestützten Gefäßabschnittes. Hat sich das Gewebe regeneriert, kann es das Gefäß selbständig stützen und es bedarf keiner weiteren Unterstützung durch den Stent. Zu dieser Zeit ist der in die Gefäßwand eingewachsene Stent bereits deutlich abgebaut worden. Die Abbauvorgänge setzten sich fort, bis der Stent sich vollständig aufgelöst hat, ohne jedoch dabei in feste Fragment zu zerfallen, welche sich in der Blutbahn frei bewegen könnten. Die Begriffe "resorbierbar" oder "degradierbar" oder "bioabbaubar" oder "biologisch abbaubar" bezeichnen den Sachverhalt, dass der menschliche oder tierische Körper in der Lage ist, das Implantat langsam in Bestandteile aufzulösen, welche im Blut oder anderen Körperflüssigkeiten gelöst vorliegen.
Die bevorzugten Stents sind gitterartig ausgebildet, wobei die einzelnen Stege der Gitterstruktur ähnliche Querschnittsflächen aufweisen. Bevorzugt ist ein Verhältnis von größter zu kleinster Querschnittsfläche kleiner als 2. Die ähnlichen Querschnittsflächen der Stege führen dazu, dass der Stent gleichmäßig abgebaut wird.
Des weiteren ist bevorzugt, wenn die Stegringe durch Verbindungsstege verbunden sind, wobei die Verbindungsstege vorzugsweise eine kleinere Querschnittsfläche oder einen kleineren minimalen Durchmesser aufweisen als die Stege, die die Stegringe bilden. Dadurch wird erreicht, dass die Verbindungsstege im menschlichen oder tierischen Körper schneller abgebaut werden, als die Stegringe. Dadurch nimmt die axiale Flexibilität des Stents durch Abbau der Verbindungsstege schneller zu, als die Tragkraft des Stents in Folge des Abbaus der Stegringe abnimmt.
Das medizinische Implantat insbesondere der Stent kann beschichtet werden im Sprüh- oder Tauchverfahren, wobei ein Polymer in einem Lösungsmittel gelöst und diese Lösung auf das Implantat aufgetragen wird.
Als Lösungsmittel eignen sich Wasser und bevorzugt organische Lösungsmittel wie beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid (Dichlormethan), Aceton, Tetrahydrofuran (THF), Diethylether, Methanol, Ethanol, Propanol, Isopropanol, Diethylketon, Dimethylformamid (DMF), Dimethylacetamid, Essigsäureethylester, Dimethylsulfoxid (DMSO), Benzol, Toluol, XyIoI, t-Butylmethylether (MTBE), Petrolether (PE), Cyclohexan, Pentan, Hexan, Heptan, wobei Chloroform und Methylenchlorid.
In einem geeigneten Lösungsmittel oder auch zusammen mit dem Polymer kann auch der mindestens eine aufzubringende Wirkstoff gelöst, emulgiert, suspendiert oder dispergiert werden. Als aufzubringende Substanzen kommen die oben erwähnten pharmakologisch aktiven Wirkstoffe sowie die oben beschriebenen Polymere in Frage. 2008/000161
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Beispiele
Beispiel 1:
Ein erfindungsgemäßer Stent besteht aus:
89 Gew.-% Magnesium
7 Gew.-% Calcium
1 Gew.-% Zink
2 Gew.-% Yttrium
1 Gew.-% andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Seltene Erden, Metallcarbide, Metalloxide, Metallnitride, Nichtmetalle,
Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.
Der Stent gemäß Beispiel 1 wird im Tauchverfahren mit einer Lösung eines Polyglykols und Doxorubicin beschichtet. Nach dem Trocknen wird der Tauchvorgang noch weitere zwei Mal wiederholt.
Beispiel 2:
Ein erfindungsgemäßer Stent besteht aus: 81 Gew.-% Magnesium
11 Gew.-% Calcium
2 Gew.-% Zink
3 Gew.-% Yttrium
3 Gew.-% andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Seltene Erden, Metallcarbide, Metalloxide, Metallnitride, Nichtmetalle,
Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.
Der Stent gemäß Beispiel 2 wird im Sprühverfahren mit einer Lösung eines Polylactids und dem Wirkstoff Paclitaxel in Dimethylsulfoxid oder in Methanol beschichtet. Der Sprühvorgang wird mehrmals wiederholt.
Beispiel 3:
Ein erfindungsgemäßer Stent besteht aus: 72,0 Gew.-% Magnesium
7,3 Gew.-% Calcium
3,2 Gew.-% Yttrium
2,1 Gew.-% Mangan
2,8 Gew.-% Eisen 4,8 Gew.-% Zink
7,8 Gew.-% andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Seltene Erden, Metallcarbide, Metalloxide, Metallnitride, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.
Der Stent gemäß Beispiel 3 wird im Sprühverfahren mit einer Lösung eines Polyesters enthaltend den Wirkstoff Rapamycin in Chloroform beschichtet. Der Sprühvorgang wird mehrmals wiederholt.
Beispiel 4:
Ein erfindungsgemäßer Stent besteht aus: 85,0 Gew.-% Magnesium 4,6 Gew.-% Calcium 2,9 Gew.-% Yttrium
0,7 Gew.-% Mangan 3,8 Gew.-% Eisen 2,5 Gew.-% Zink
0,5 Gew.-% andere Metalle, Metallsalze, Nichtmetalle, Seltene Erden, Metallcarbide, Metalloxide, Metallnitride, Nichtmetalle,
Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.
Der Stent gemäß Beispiel 4 wird im Sprühverfahren mit einer Lösung eines Polyamids ohne einen pharmakologischen Wirkstoff in Aceton beschichtet. Der Sprühvorgang wird mehrmals wiederholt.
Beispiel 5:
Drei unbeschichtete Stents der Zusammensetzung gemäß Beispiel 4 (Länge 27 mm; Masse 26,5 mg) werden wie folgt beschichtet:
Stent Nr.1 : unbeschichtet
Stent Nr.2: CVD-beschichtet mit Polyamino-p-xylylen-co-poly-p-xylylen (kurz:
Amino-ppx), Beschichtung mit hoher Porenzahl (Porengesamtfläche ca. 25% der Stentoberfläche) versehen
Stent Nr.3: CVD-beschichtet mit Amino-ppx,
Beschichtung mit geringerer Porenzahl (Porengesamtfläche ca.
10% der Stentoberfläche) versehen Stent Nr.4: CVD-beschichtet mit Amino-ppx, T/DE2008/000161
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unmodifizierte Standardbeschichtung nach Arbeitsanweisung CVD-Beschichtung
Danach wurde das Auslöseverhalten in Königswasser (Salzsäure konz./Salpetersäure konz. 3:1 (v/v)) getestet. Die vier Stents wurden zeitgleich in vier mit Königswasser gefüllte Reagenzgläser gegeben. Der Verlauf der Auflösung der Stents wurde visuell verfolgt und mittels Video- und Lichtbildaufnahmen dokumentiert. Die Zeit bis zur vollständigen Auflösung der Stents wurde festgehalten. Es wird auf die Figuren 1 und 2 verwiesen.
Die Zeiten bis zur vollständigen Auflösung der Stents sind nachfolgend gegenübergestellt:
Stent: Zeit bis zur vollständigen oxidativen Auflösung: Stent Nr.1 ca. 7 Minuten
Stent Nr.2 ca. 12 Minuten Stent Nr.3 ca. 15 Minuten Stent Nr.4 ca. 30 Minuten
Es wird offensichtlich, dass die CVD-Beschichtung die Resistenz des Metalls gegenüber dem oxidativen Reagenz deutlich erhöht. Die Standardbeschichtung (Stent Nr.4) hat gar eine Vervierfachung der „Lebensdauer" des Stents zur Folge. Darüber hinaus zeigt der Versuch, dass sich der zeitliche Verlauf der oxidativen Auflösung über die Porosität der Beschichtung regulieren lässt.
Figurenbeschreibung
Die Figuren 1 und 2 zeigen das Auflöseverhalten von 4 erfindungsgemäßen Stents im zeitlichen Verlauf in Königswasser. Figur 1 gibt den Auflösungszustand der erfindungsgemäßen Stents nach ca. 9 Minuten und Figur 2 nach ca. 16 Minuten wider.

Claims

Patentansprüche
1. Resorbierbares Implantat, wobei das resorbierbare Implantat zu 40 Gew.-% bis 90 Gew.-% aus Magnesium enthaltend in einer Magnesiumlegierung besteht, wobei das resorbierbare Implantat mit einer biologisch abbaubaren
Beschichtung überzogen ist.
2. Resorbierbares Implantat nach Anspruch 1 , wobei das resorbierbare Implantat des weiteren bis zu 10 Gew.-% Calicium enthält.
3. Resorbierbares Implantat nach Anspruch 1 oder 2, wobei das resorbierbare Implantat des weiteren bis zu 10 Gew.-% Yttrium enthält.
4. Resorbierbares Implantat nach Anspruch 1 , wobei das resorbierbare Implantat folgende Zusammensetzung der Magnesiumlegierung aufweist:
40 Gew.-% - 90 Gew.-% Magnesium
0,0 Gew.-% - 20 Gew.-% Calcium
0,0 Gew.-% - 20 Gew.-% Yttrium
0,0 Gew.-% - 10 Gew.-% andere Metalle oder Metallsalze 0,0 Gew.-% - 10 Gew.-% Seltene Erden, Metallcarbide, Metalloxide, Metallnitride, Nichtmetalle, Kohlenstoff, Schwefel, Stickstoff, Sauerstoff, Wasserstoff.
5. Resorbierbares Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das resorbierbare Implantat des weiteren mindestens ein Metall ausgewählt aus der Gruppe umfassend Lithium, Beryllium, Natrium, Magnesium, Aluminium, Kalium, Calcium, Scandium, Titan, Vanadium, Chrom, Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel, Kupfer, Zink, Gallium, Yttrium, Zirconium, Niobium, Molybdän, Technetium, Ruthenium, Rhodium, Palladium, Silber, Indium, Zinn, Lanthan,
Cer, Praseodym, Neodym, Promethium, Samarium, Europium, Gadolinium, Terbium, Dysprosium, Holium, Erbium, Thulium, Ytterbium, Lutetium, Tantal, Wolfram, Rhenium, Platin, Gold, Blei enthält.
6. Resorbierbares Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Metallsalz mindestens ein Metallion der folgenden Oxidationsstufen umfasst: Li+, Be2+, Na+, Mg2+, K+, Ca2+, Sc3+, Ti2+, Ti4+, V2+, V3+, V4+, V5+, Cr2+, Cr3+, Cr4+, Cr5+, Mn2+, Mn3+, Mn4+, Mn5+, Mn6+, Mn7+, Fe2+, Fe3+, Co2+, Co3+, Ni2+, Cu+, Cu2+, Zn2+, Ga+, Ga3+, Al3+, Y3+, Zr2+, Zr4+, Nb2+, Nb4+, Nb5+, Mo4+, Mo3+, Tc2+, Tc3+, Tc4+, Tc5+, Tc6+, Tc7+, Ru3+, Ru4+, Ru5+, Ru6+, Ru7+, Ru8+, Rh3+, Rh4+, Pd2+, Pd3+, Ag+, In+, In3+, Ta4+, Ta5+, W4+, W6+, Pt2+, Pt3+, Pt4+, Pt5+, Pt6+, Au+, Au3+, Au5+, Sn2+, Sn4+, Pb2+, Pb4+, La3+, Ce3+, Ce4+, Gd3+, Nd3+, Pr3+, Tb3+, Pr3+, Pm3+, Sm3+, Eu2+, Dy3+, Ho3+, Er3+, Tm3+, Yb3+.
7. Resorbierbares Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei es sich bei der biologisch abbaubaren Beschichtung um eine polymere Beschichtung aus natürlichen, synthetischen und semisynthetischen Polymeren handelt.
8. Resorbierbares Implantat nach Anspruch 7, wobei die biologisch abbaubare Beschichtung aus mindestens einer der nachfolgend genannten bioabbaubaren Substanzen oder aus Mischungen der nachfolgend genannten bioabbaubaren Substanzen besteht: Polyvalerolactone, Poly-ε-Decalactone, Polylactonsäure, Polyglycolsäure Polylactide, Polyglycolide, Copolymere der
Polylactide und Polyglycolide, Poly-ε-caprolacton, Polyhydroxybuttersäure, Polyhydroxybutyrate, Polyhydroxyvalerate, Polyhydroxybutyrate-co-valerate, PoIy(1 ,4-dioxan-2,3-dione), PoIy(1 ,3-dioxan-2-one), Poly-para-dioxanone, Polyanhydride, Polymaleinsäureanhydride, Polyhydroxymethacrylate, Fibrin, Polycyanoacrylate, Polycaprolactondimethylacrylate, Poly-b-Maleinsäure
Polycaprolactonbutylacrylate, Multiblockpolymere aus Oligocaprolactondiole und Oligodioxanondiole, Polyetherestermultiblockpolymere aus PEG und Polybutylenterephtalat, Polypivotolactone, Polyglycolsäuretrimethylcarbonate Polycaprolactonglycolide, Poly(g-ethylglutamat), PoIy(DTH-I minocarbonat), Poly(DTE-co-DT-carbonat), Poly(Bisphenol A-iminocarbonat), Polyorthoester,
Polyglycolsäuretrimethylcarbonate, Polytrimethylcarbonate
Polyiminocarbonate, Poly(N-vinyl)-Pyrrolidon, Polyvinylalkohole,
Polyesteramide, glycolierte Polyester, Polyphosphoester, Polyphosphazene, Poly[p-carboxyphenoxy)propan], Polyhydroxypentansäure, Polyanhydride, Polyethylenoxidpropylenoxid, weiche Polyurethane, Polyurethane mit
Aminosäurereste im Backbone, Polyetherester wie das Polyethylenoxid, Polyalkenoxalate, Polyorthoester sowie deren Copolymere, Lipide, Carrageenane, Fibrinogen, Stärke, Kollagen, protein-basierende Polymere, Polyaminosäuren, synthetische Polyaminosäuren, Zein, Polyhydroxyalkanoate, Pectinsäure, Actinsäure, Carboxymethylsulfat,
Albumin, Hyaluronsäure, Chitosan und seine Derivate, Heparansulfate und seine Derivate, Heparine, Chondroitinsulfat, Dextran, ß-Cyclodextrine, Copolymere mit PEG und Polypropylenglycol, Gummi arabicum, Guar, Gelatine, Collagen Collagen-N-Hydroxysuccinimid, Lipide, Phospholipide, E2008/000161
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Polyacrylsäure, Polyacrylate, Polymethylmethacrylat, Polybutylmethacrylat, Polyacrylamid, Polyacrylonitrile, Polyamide, Polyetheramide, Polyethylenamin, Polyimidθ, Polycarbonate, Polycarbourethane, Polyvinylketone, Polyvinylhalogenide, Polyvinylidenhalogenide, Polyvinylether, Polyisobutylene, Polyvinylaromaten, Polyvinylester, Polyvinylpyrollidone, Polyoxymethylene,
Polytetramethylenoxid, Polyethylen, Polypropylen, Polytetrafluorethylen, Polyurethane, Polyetherurethane, Silicon-Polyetherurethane, Silicon- Polyurethane, Silicon-Polycarbonat-Urethane, Polyolefin-Elastomere, Polyisobutylene, EPDM-Gummis, Fluorosilicone, Carboxymethylchitosane, Polyaryletheretherketone, Polyetheretherketone, Polyethylenterephtalat,
Polyvalerate, Carboxymethylcellulose, Cellulose, Rayon, Rayontriacetate, Cellulosenitrate, Celluloseacetate, Hydroxyethylcellulose, Cellulosebutyrate, Celluloseacetatbutyrate, Ethylvinylacetat-copolymere, Polysulfone,
Epoxyharze, ABS-Harze, EPDM-Gummis, Silicone wie Polysiloxane, Polydimethylsiloxane, Polyvinylhalogene und Copolymere, Celluloseether,
Cellulosetriacetate, Chitosane und Copolymere und/oder Mischungen der vorgenannten Polymere.
9. Resorbierbares Implantat nach Anspruch 8, wobei die biologisch abbaubare Beschichtung aus einem Polyester, Polyurethan, Parylen, Ammini-ppx,
Polylactid oder einer Mischung zweier oder mehrerer der vorgenannten Polymere besteht.
10. Resorbierbares Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Beschichtung eine Flüssigkeitspermeation zuläßt.
11. Resorbierbares Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei es sich bei der Beschichtung um eine semipermeable Membran handelt.
12. Resorbierbares Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Beschichtung Löcher aufweist.
13. Resorbierbares Implantat nach Anspruch 12, wobei die Löcher nach erfolgter Beschichtung auf mechanische Weise, auf chemische Weise oder mittels Laserung auf optische Weise in der Beschichtung erzeugt werden.
14. Resorbierbares Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei sich auf und/oder in dem resorbierbaren Implantat mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz befindet.
15. Resorbierbares Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei sich auf, in und/oder unter der bioabbaubaren Beschichtung mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz befindet.
16. Resorbierbares Implantat nach Anspruch 14 oder 15, wobei die mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz aus der Gruppe ausgewählt wird umfassend antiproliferative, antimigrative, antiangiogene, antiinflammatorische, antiphlogistische, zytostatische, zytotoxische und/oder antithrombotische Wirkstoffe, Anti-Restenose-Wirkstoffe, Corticoide,
Sexualhormone, Statine, Epothilone, Prostacycline, Angiogeneseinduktoren.
17. Resorbierbares Implantat nach Anspruch 16, wobei die mindestens eine pharmakologisch aktive Substanz aus der Gruppe ausgewählt wird, umfassend:
Abciximab, Acemetacin, Acetylvismion B, Aclarubicin, Ademetionin, Adriamycin, Aescin, Afromoson, Akagerin, Aldesleukin, Amidoron, Aminoglutethemid, Amsacrin, Anakinra, Anastrozol, Anemonin, Anopterin, Antimykotika, Antithrombotika, Apocymarin, Argatroban, Aristolactam-All, Aristolochsäure, Ascomycin, Asparaginase, Aspirin, Atorvastatin, Auranofin,
Azathioprin, Azithromycin, Baccatin, Bafilomycin, Basiliximab, Bendamustin, Benzocain, Berberin, Betulin, Betulinsäure, Bilobol, Bisparthenolidin, Bleomycin, Bombrestatin, Boswellinsäuren und ihre Derivate, Bruceanole A1B und C, Bryophyllin A, Busulfan, Antithrombin, Bivalirudin, Cadherine, Camptothecin, Capecitabin, o-Carbamoylphenoxyessigsäure, Carboplatin,
Carmustin, Celecoxib, Cepharantin, Cerivastatin, CETP-Inhibitoren, Chlorambucil, Chloroquinphosphat, Cictoxin, Ciprofloxacin, Cisplatin, Cladribin, Clarithromycin, Colchicin, Concanamycin, Coumadin, C-Type Natriuretic Peptide (CNP), Cudraisoflavon A, Curcumin, Cyclophosphamid, Cyclosporin A, Cytarabin, Dacarbazin, Daclizumab, Dactinomycin, Dapson,
Daunorubicin, Diclofenac, 1,11-Dimethoxycanthin-6-on, Docetaxel, Doxorubicin, Dunaimycin, Epirubicin, Epothilone A und B, Erythromycin, Estramustin, Etobosid, Everolimus, Filgrastim, Fluroblastin, Fluvastatin, Fludarabin, Fludarabin-5'-dihydrogenphosphat, Fluorouracil, Folimycin, Fosfestrol, Gemcitabin, Ghalakinosid, Ginkgol, Ginkgolsäure, Glykosid 1a, 4-
Hydroxyoxycyclophosphamid, Idarubicin, Ifosfamid, Josamycin, Lapachol, Lomustin, Lovastatin, Melphalan, Midecamycin, Mitoxantron, Nimustin, Pitavastatin, Pravastatin, Procarbazin, Mitomycin, Methotrexat, Mercaptopurin, Thioguanin, Oxaliplatin, Irinotecan, Topotecan, Hydroxycarbamid, Miltefosin, 2008/000161
25
Pentostatin, Pegasparase, Exemestan, Letrozol, Formestan, SMC- Proliferation-lnhibitor-2w, Mitoxanthrone, Mycophenolatmofetil, c-myc- Antisense, b-myc-Antisense, H-Lapachon.Podophyllotoxin, Podophyllsäure-2- ethylhydrazid, Molgramostim (rhuGM-CSF), Peginterferon α-2b, Lanograstim (r-HuG-CSF), Macrogol, Selectiπ (Cytokinantagonist), Cytokininhibitoren,
COX-2-lnhibitor, NFkB, Angiopeptin, monoklonale Antikörper, die die Muskelzellproliferation hemmen, bFGF-Antagonisten, Probucol, Prostaglandine, 1-Hydroxy-11-Methoxycanthin-6-on, Scopolectin, NO- Donoren wie Pentaerythrityltetranitrat und Syndnoeimine, S-Nitrosoderivate, Tamoxifen, Staurosporin, ß-Estradiol, α-Estradiol, Estriol, Estron,
Ethinylestradiol, Medroxyprogesteron, Estradiolcypionate, Estradiolbenzoate, Tranilast, Kamebakaurin und andere Terpenoide, die in der Krebstherapie eingesetzt werden, Verapamil, Tyrosin-Kinase-Inhibitoren (Tyrphostine), Paclitaxel und dessen Derivate wie 6-α-Hydroxy-Paclitaxel, Taxotere, Kohlensuboxids (MCS) und dessen macrocyclische Oligomere, Mofebutazon,
Lonazolac, Lidocain, Ketoprofen, Mefenaminsäure, Piroxicam, Meloxicam, Penicillamin, Hydroxychloroquin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, ß- Sitosterin, Myrtecain, Polidocanol, Nonivamid, Levomenthol, EHipticin, D- 24851 (Calbiochem), Colcemid, Cytochalasin A-E, Indanocine, Nocadazole, S 100 Protein, Bacitracin, Vitronectin-Rezeptor Antagonisten, Azelastin,
Guanidylcyclase-Stimulator Gewebsinhibitor der Metallproteinase-1 und 2, freie Nukleinsäuren, Nukleinsäuren in Virenüberträger inkorporiert, DNA- und RNA-Fragmente, Plaminogen-Aktivator lnhibitor-1, Plasminogen-Aktivator lnhibitor-2, Antisense Oligonucleotide, VEGF-lnhibitoren, IGF-1 , Wirkstoffe aus der Gruppe der Antibiotika wie Cefadroxil, Cefazolin, Cefaclor, Cefotixin
Tobramycin, Gentamycin, Penicilline wie Dicloxacillin, Oxacillin, Sulfonamide, Metronidazol, Enoxoparin, desulfatiertes und N-reacetyliertes Heparin, Gewebe-Plasminogen-Aktivator, Gpllb/Illa-Plättchenmembranrezeptor, Faktor Xa-Inhibitor Antikörper, Heparin, Hirudin, r-Hirudin, PPACK, Protamin, Prourokinase, Streptokinase, Warfarin, Urokinase, Vasodilatoren wie
Dipyramidol, Trapidii, Nitroprusside, PDGF-Antagonisten wie Triazolopyrimidin und Seramin, ACE-Inhibitoren wie Captopril, Cilazapril, Lisinopril, Enalapril, Losartan, Thioproteaseinhibitoren, Prostacyclin, Vapiprost, Interferon α, ß> und Y, Histaminantagonisten, Serotoninblocker, Apoptoseinhibitoren, Apoptoseregulatoren wie p65, NF-kB oder Bcl-xL-Antisense-Oligonukleotiden,
Halofuginon, Nifedipin, Tocopherol Tranilast, Molsidomin, Teepolyphenole, Epicatechingallat, Epigallocatechingallat, Leflunomid, Etanercept, Sulfasalazin, Etoposid, Dicloxacyllin, Tetracyclin, Triamcinolon, Mutamycin, Procainimid, Retinolsäure, Quinidin, Disopyrimid, Flecainid, Propafenon, Sotolol, natürliche und synthetisch hergestellte Steroide wie Inotodiol, Maquirosid A, Ghalakinosid, Mansonin, Streblosid, Hydrocortison, Betamethason, Dexamethason, nichtsteroidale Substanzen (NSAIDS) wie Fenoporfen, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen, Phenylbutazon und andere antivirale Agentien wie Acyclovir, Ganciclovir und Zidovudin, Clotrimazol,
Flucytosin, Griseofulvin, Ketoconazol, Miconazol, Nystatin, Terbinafin, antiprozoale Agentien wie Chloroquin, Mefloquin, Quinin, des weiteren natürliche Terpenoide wie Hippocaesculin, Barriπgtogenol-C21-angelat, 14- Dehydroagrostistachin, Agroskerin, Agrostistachin, 17-Hydroxyagrostistachin, Ovatodiolide, 4,7-Oxycycloanisomelsäure, Baccharinoide B1 , B2, B3 und B7,
Tubeimosid, Bruceantinoside C, Yadanzioside N, und P, Isodeoxyelephantopin, Tomenphantopin A und B, Coronarin A,B,C und D, Ursolsäure, Hyptatsäure A, Iso-Iridogermanal. Maytenfoliol, Effusantin A, Excisanin A und B, Longikaurin B, Sculponeatin C, Kamebaunin, Leukamenin A und B, 13,18-Dehydro-6-alpha-Senecioyloxychaparrin, Taxamairin A und B,
Regenilol, Triptolid, Cymarin, Hydroxyanopterin, Protoanemonin, Cheliburinchlorid, Sinococulin A und B, Dihydronitidin, Nitidinchlorid, 12-beta- Hydroxypregnadien 3,20-dion, Helenalin, Indicin, Indicin-N-oxid, Lasiocarpin, Inotodiol, Podophyllotoxin, Justiddin A und B, Larreatin, Malloterin, Mallotochromanol, Isobutyrylmallotochromanol, Maquirosid A, Marchantin A,
Maytansin, Lycoridicin, Margetin, Pancratistatin, Liriodenin, Bispsrthenolidin, Oxoushinsunin, Periplocosid A, Ursolsäure, Deoxypsorospermin, Psycorubin, Ricin A, Sanguinarin, Manwuweizsäure, Methylsorbifolin, Sphatheliachromen, Stizophyllin, Mansonin, Streblosid, Dihydrousambaraensin, Hydroxyusambarin, Strychnopentamin, Strychnophyllin, Usambarin,
Usambarensin, Liriodenin, Oxoushinsunin, Daphnoretin, Lariciresinol, Methoxylariciresinol, Syringaresinol, Sirolimus (Rapamycin), Somatostatin, Tacrolimus, Roxithromycin, Troleandomycin, Simvastatin, Rosuvastatin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Teniposid, Vinorelbin, Tropfosfamid, Treosulfan, Tremozolomid, Thiotepa, Tretinoin, Spiramycin, Umbelliferon,
Desacetylvismion A, Vismion A und B, Zeorin.
18. Resorbierbares Implantat nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei es sich bei dem resorbierbaren Implantat um einen Stent für Blutgefäße, Harnwege, Atemwege, Gallenwege oder den Verdauungstrakt handelt.
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