JP4861178B2 - 生体適合性および生物学的安定性を有する医療用品表面コーティング - Google Patents
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Description
(a)植え込み後初めて、ステント表面が直接血液に曝され、現存する外来の表面のために、急性の血栓症が生じ得、そして再び血管を閉塞する。
(b)ステントの植え込みが血管損傷を引き起こし、血管損傷がまた炎症反応(上記の血栓症に加えて)を引き起こし、最初の7日間、回復プロセスに対して決定的な役割をはたす。ここで生じるプロセスが、増殖因子の放出にとりわけ関係し、それにより平滑筋細胞の増殖の増大が始まり、制御されない成長のために急速に血管閉塞の再発が生じる。
(c)数週間後、ステントは、血管の組織中に成長し始める。これは、ステントが平滑筋細胞によって完全に包み込まれ、そして血液に接触しないことを意味する。この瘢痕化は、非常に顕著であり得(新内膜増殖)、そしてステントの表面が被覆されるというだけでなく、ステントのすべての内部空間を閉塞させるという事実に導かれ得る。
重合体の添加剤としては、例えば、熱に不安定なトリアゼン基を主鎖に有する特定の高分岐ポリエステルが用いられる。分子的に分散された高分岐重合体がポリスルホンマトリックスに組み込まれる。次いで、系の熱処理により、高分岐の細孔形成物は、対応するナノ細孔重合体層の形成の下で、揮発性の分解生成物に分解される。ポリスルホンは、特に温度安定性および高次元安定性によってそれら自身を区別し、それによって、この方法はすべての手段により適用可能である。さらに、この熱処理は、殺菌工程と併用して行われ得るため、このような熱処理は効果的な方法である。
無機塩類添加剤としては、例えば、生理学的に無害な化合物である炭酸カルシウムが適用される。ポリスルホンマトリックスは、ダブル親水性ブロック共重合体からなる。これらダブル親水性ブロック共重合体は親水性ブロックおよび第2の高分子電解質ブロックを含む。この親水性ブロックは無機塩類添加剤と相互に影響せず、そして第2の高分子電解質ブロックは、無機塩類添加剤の表面に強く影響する。これらのブロック共重合体は、炭酸カルシウムの結晶化工程において成長改変効果を有する。得られた無機塩類区画は、ほぼ卵形、バーベル形、または球形を有する。化学薬品の侵食に対するポリスルホンの優れた耐性および加水分解安定性により、無機塩類添加剤は、酸浴中で完全に除去され得る。残っているものは、所望のポリスルホンマトリックスのナノ細孔構造である。
流体の添加剤として、医療用製品を極性の活性な薬剤でコーティングする場合、水が最も入手しやすい溶液として考えられる。スプレー法を使用する場合には、ポリスルホンは例えば、クロロホルムのような有機溶媒中に存在する。ポリスルホンで飽和したクロロホルム溶液は、さらに活性な薬剤の受け入れが条件付きのみで可能である。したがって、活性な薬剤は主に水相に溶解し、相が分離しているために、医療用製品の表面に付着後、区画を形成する。次いで、これらの区画から、例えば凍結乾燥などによって、水が系から完全に除去され得る。残っているものは、活性な薬剤が負荷されたナノ細孔構造である。細孔の活性な薬剤の濃度は、引き続く工程、つまり水に溶解した活性な薬剤を用い、そして好ましくは、次いで凍結乾燥することにより、増大され得る。今日まで存在する方法では、活性な薬剤はまた、クロロホルム中にポリスルホンと共に溶解された。引き続いて起こる活性な薬剤の濃度の増大は、クロロホルム溶液によっても生じる。クロロホルムは、決して層から100%除去され得ないので、クロロホルムは最終製品ではだんだん濃縮され、患者をクロロホルムに不必要に曝すことを引き起こす。活性な薬剤の基質として水を用いることによって、クロロホルムは、ポリスルホンマトリックスの付着のために一度のみ用いられ、そしてクロロホルムに曝すことが最小限に減らされる。
(C2H5)−NH−、−C6H3(OH)−NH−、−C6H3(NH2)−NH−、−C6H3(Cl)−NH−、−C6H3(F)−NH−、−C6H3(Br)−NH−、−C6H3(OCH3)−NH−、−C6H3(SCH3)−NH−、−C6H3(COCH3)−NH−、−C6H3(COC2H5)−NH−、−C6H3(COOH)−NH−、−C6H3(COOCH3)−NH−、−C6H3(COOC2H5)−NH−、−C6H3(NH(CH3))−NH−、−C6H3(N(CH3)2)−NH−、−C6H3(CONH2)−NH−、−C6H3(CONH(CH3))−NH−、−C6H3(CON(CH3)2)−NH−。
リシノプリル(lisinopril)、エナラプリル(enalapril)、ロサルタンのようなACE阻害剤、チオプロテアーゼ阻害剤、カスパーゼ阻害剤、アポトーシス阻害剤、p65NF−kBおよびBcl−xLアンチセンスオリゴヌクレオチドのようなアポトーシス調節剤、およびプロスタサイクリン、バピプロスト(vapiprost)、インターフェロンα、β、
およびγ、ヒスタミン拮抗剤、セロトニンブロッカー、ハロフジノン、ニフェジピン、トコフェロール、トラニラスト、モルシドミン、茶ポリフェノール、エピカテキンガレート、エピガロカテキンガレート、ボスウェリン酸およびその誘導体、レフルノミド、アナキンラ、エタネルセプト、スルファサラジン、エトポシド、ジクロキサシリン、テトラサイクリン、トリアムシノロン、ムタマイシン、プロカインアミド、レチノイン酸、キニジン、ジソピラミド(disopyramide)、フレカイニド、プロパフェノン、ソタロール、アミドロン(amidorone)が、手術後期間の積極的な影響を有する。さらに活性な薬剤としては、ステロイド類(ヒドロコルチゾン、ベタメタゾン、デキサメタゾン)、非ステロイド性物質(NSAIDS)(フェノプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ナプロキセン、フェニルブタゾンのような)などがある。アシクロビル、ガンシクロビル、およびジドブジンのような抗ウイルス剤もまた適用できる。異なる抗真菌薬がこの分野で用いられる。その例としては、クロトリマゾール、フルシトシン、グリセオフルビン、ケトコナゾール、ミコナゾール、ナイスタチン、テルビナフィンがある。クロロキン、メフロキン、キニーネのような抗原虫薬は、同等の効果を有する活性な薬剤である。さらに、ヒポカエスクリン(hippocaesculin)、バリングトジェノール−C21−アンゲレート(barringtogenol-C21-angelate)、14−デヒドロアグロスチスタチン(14-dehydroagrostistachin)、アグロスケリン(agroskerin)、アグロスチスタチン(agrostistachin)、17−ヒドロキシアグロスチスタチン(17-hydroxyagrostistachin)、オバトジオリド(ovatodiolids)、4,7−オキシシクロアニソメリン酸(4,7-oxycycloanisomelic acid)、バッカリノイド(baccharinoid)B1、B2、B3、ツベイモサイド(tubeimoside)、ブルセアノール(bruceanol)A、B、およびC、ブルセアンチノサイド(bruceantinoside)C、ヤダンジオサイド(yadanzioside)NおよびP、イソデオキシエレファントピン(isodeoxyelephantopin)、トメンファントピン(tomenphantopin)AおよびB、コロナリン(coronarin)A、B、C、およびD、ウルソール酸、ハイプタチン酸(hyptatic acid)A、ゼオリン、イソイリドジャーマナル(iso-iridogermanal)、マイテンフォリオール(maytenfoliol)、エフサンチン(effusantin)A、エクシサニン(excisanin)AおよびB、ロンギカウリン(longikaurin)B、スクルポネアチン(sculponeatin)C、カメバウニン(kamebaunin)、レウカメニン(leukamenin)AおよびB、13,18−デヒドロ−6−α−セネシオイロキシカパリン(dehydro-6-α-senecioyloxychaparrin)、1,11−ジメトキシカンチン−6−オン、1−ヒドロキシ−11−メトキシカンチン−6−オン、スコポレチン、タクサマイリン(taxamairin)AおよびB、レジェニロール(regenilol)、トリプトリド(triptolide)のような天然テルペノイド類;さらにシマリン、アポシマリン(apocymarin)、アリストロキア酸、アノプテリン(anopterin)、ヒドロキシアノプテリン(hydroxyanopterin)、アネモニン、プロトアネモニン、ベルベリン、塩化ケリブリン(cheliburin chloride)、シクトキシン(cictoxin)、シノコクリン(sinococuline)、ボムブレスタチン(bombrestatin)AおよびB、クドライソフラボン(cudraisoflavone)A、クルクミン、ジヒドロニチジン(dihydronitidine)、塩化ニチジン(nitidine chloride)、12−β−ヒドロキシプレグナジエン4,16−ジエン−3,20−ジオン、ビロボール、ギンコール、ギンコール酸、ヘレナリン、インディシン(indicine)、インディシン−N−オキサイド(indicine-N-oxide)、ラシオカルピン、イノトジオール(inotodiol)、グリコシド1a、ポドフィロトキシン、ジャスティシジン(justicidin)AおよびB、ラレアチン(larreatin)、マロテリン(malloterin)、マロトクロマノール(mallotochromanol)、イソブチリルマロトクロマノール(isobutyrylmallotochromanol)、マキロサイド(maquiroside)A、マルカンチン(marchantin)A、マイタンシン、ライコリディシン(lycoridicin)、マルゲチン(margetine)、パンクラティスタチン(pancratistatin)、リリオデニン(liriodenine)、オキソシンサニン(oxoushinsunine)、アリストラクタム−AII、ビスパルセノリジン(bisparthenolidine)、ペリプロコサイド(periplocoside)A、ガラキノサイド(ghalakinoside)、ウルソール酸、デオキシプソロスペルミン(deoxypsorospermin)、プシコルビン(psychorubin)、リシンA、サンギナリン、マヌー小麦酸(manwu wheat acid)、メチルソルビフォリン(methylsorbifolin)、スファセリアクロメン(sphatheliachromen)、
スチゾフィリン(stizophyllin)、マンソニン(mansonine)、ストレブロサイド(strebloside)、アカゲリン(akagerine)、ジヒドロウサムバレンシン(dihydrousambarensine)、ヒドロキシウサムバリン(hydroxyusambarine)、ストリクノペンタミン(strychnopentamine)、ストリクノフィリン(strychnophylline)、ウサムバリン(usambarine)、ウサムバレンシン(usambarensine)、ベルベリン、リリオデニン(liriodenine)、オキソシンサニン(oxoushinsunine)、ダフノレチン(daphnoretin)、ラリシレシノール、メトキシラリシレシノール、シリンガレシノール(syringaresinol)、ウンベリフェロン(umbelliferon)、アフロモソン(afromoson)、アセチルビスミオン(acetylvismione)B、デスアセチルビスミオン(desacetylvismione)A、ビスミオン(vismione)AおよびB、さらに、ヒポカエスクリン(hippocaesculin)、14−デヒドロアグロスチスタチン(14-dehydroagrostistachin)、C−タイプナトリウム利尿性ペプチド(CNP)、アグロスケリン(agroskerin)、アグロスチスタチン(agrostistachin)、17−ヒドロキシアグロスチスタチン(17-hydroxyagrostistachin)、オバトジオリド(ovatodiolid)、4,7−オキシシクロアニソメリン酸(4,7-oxycycloanisomelic acid)、ヤダンジオサイド(yadanzioside)NおよびP、イソデオキシエレファントピン(isodeoxyelephantopin)、トメンファントピン(tomenphantopin)AおよびB、コロナリン(coronarin)A、B、C、およびD、ウルソール酸、ハイプタチン酸(hyptatic acid)A、ゼオリン、イソイリドジャーマナル(iso-iridogermanal)、マイテンフォリオール(maytenfoliol)、エフサンチン(effusantin)A、エクシサニン(excisanin)AおよびB、ロンギカウリン(longikaurin)B、スクルポネアチン(sculponeatin)のような天然テルペノイド類がある。
(b)少なくとも1つの親水性重合体を有しているかまたは有していない少なくとも1つの生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程、および
(c)該生物学的に安定な層の上におよび/または中に、少なくとも1つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および/または抗血栓剤を付着させるおよび/または組み込む工程、または
(b’)少なくとも1つの抗増殖剤、抗炎症剤、消炎剤、および/または抗血栓剤と共に、少なくとも1つの親水性重合体を有しているかまたは有していない少なくとも1つの生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程。
a)コーティングされていないステントを供給する工程、
b)親水性重合体を有するかあるいは有していない1つの生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程、
c)活性な薬剤または活性な薬剤の組み合わせをポリスルホン層の中におよび/または上にディッピング法またはスプレー法によって付着させる工程、
d)活性な薬剤を含む生物学的に安定なポリスルホン層を、少なくとももう1つの生物学的に安定なポリスルホンの層で実質的に完全におよび/または不完全にコーティングする工程であって、このもう1つのポリスルホンの層が第1の層に相当するか、または親水性重合体の含有量、および細孔の大きさにおいてこの第1の層と異なる層である、工程、
e)同一のまたはもう1つの活性な薬剤あるいは活性な薬剤の組み合わせを、外側の生物学的に安定な層の中および/または上に付着させる工程であって、そのため異なる活性な薬剤および/または活性な薬剤の組み合わせが、両方の層によってお互い別々に目的とする様式でステントに付着され得、そして重合体が異なる細孔の大きさを有する場合には、活性な薬剤が異なる量で負荷され得、そして同一および/またはもう1つの活性な薬剤の溶出速度の違いを可能にする、工程。
a)コーティングされていないステントを供給する工程、
b)親水性重合体を有するか、あるいは有していない1つの生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程、
c)少なくとも1つの抗増殖剤、消炎剤、および/または抗血栓剤、および/または活性な薬剤の組み合わせで生物学的に安定なポリスルホン層を、スプレー法によって実質的に完全におよび/または不完全にコーティングする工程、
d)活性な薬剤の層を、少なくとももう1つの生物学的に安定なポリスルホンの層で実質的に完全におよび/または不完全にコーティングする工程であって、このもう1つのポリスルホンの層が第1の層に相当するか、または親水性重合体の含有量、および細孔の大きさにおいてこの第1の層と異なり、活性な薬剤および/または活性な薬剤の組み合わせを含有するか、または含有しない層である、工程、および/または
d’)活性な薬剤および/または活性な薬剤の組み合わせを有するかあるいは有していない親水性重合体により活性な薬剤の層を実質的に完全におよび/または不完全にコーティングして、該親水性重合体の層をトップコーティング層とする工程。
(噴霧溶液)
a.PS溶液:
PS(ポリエーテルスルホン、ユーデル(登録商標)、ソルベイ社により市販)を176mg秤量し、クロロホルムを加えて20gとする(0.88%PS)。
(噴霧溶液)
a.ポリスルホン溶液:
PSを17.6mg秤量し、クロロホルムを加えて2gとする(0.88%PS)。
b.ポリスルホン/PVP溶液:
PSを25.2mgおよびPVPを1.2mg秤量し、クロロホルムを加えて3gとする(0.84%PS、0.04%PVP)。
b’.ポリスルホン/PVP溶液:
PSを24mgおよびPVPを2.4mg秤量し、クロロホルムを加えて3gとする(0.80%PS、0.08%PVP)。
予め秤量したステントを、a)0.5mlおよびb)0.85mlという指示された順序で噴霧溶液を用いてスプレーコーティングする。それによって、それぞれの噴霧工程後、次の層を付着させるまで少なくとも6時間経過させる。清浄な部屋で室温にて1晩乾燥後、再度秤量する。
(噴霧溶液)
a)ポリエーテルスルホン溶液(第1層:基礎コーティング):
PSを70.4mg秤量し、クロロホルムを加えて8gとする(0.88%PS)。
b)MCS溶液(第2層:中間コーティング):
MCSを39.6mg秤量し、20%エタノール水溶液を加えて18gとする(0.22%MCS)。
c)ポリエーテルスルホン/PVP溶液(第3層:トップコーティング):
PSを100.8mgおよびポリビニルピロリドンを4.8mg秤量し、クロロホルムを加えて12gとする(0.84%PS、0.04%PVP)。
膨張していないステンレス鋼ステントを秤量し、洗浄した後、スプレーコーティングする。ステントに、各々の噴霧溶液を、a)0.5ml、b)1.5ml、およびc)0.85mlの量および指示された順序で噴霧する。それによって、それぞれの噴霧工程後、次の層を付着させるまで少なくとも6時間経過させる。室温で1晩乾燥後、再度秤量する。ステント上の活性な薬剤の量の平均値は、153±9μgである。
スナップで留める蓋を有するコップのそれぞれの中に、1つのステントを入れ、2mlのPBS緩衝液と混合し、パラフィルムで密閉し、そして37℃の乾燥室内で所定の時間インキュベートする。選択した時間の経過後、上清をピペットで取り、その207nmにおけるUV吸収を測定する。それぞれのステントを再度2mlのPBSと混合し、37℃で再度インキュベートする。この操作を数回繰り返す。
(噴霧溶液)
a.PS/シムバスタチン溶液:
PSを26.4mgおよびシムバスタチンを8.8mg秤量し、クロロホルムを加えて4gとする(0.66%PS、0.22%シムバスタチン)。
b.PS/シムバスタチン/PVP溶液:
PSを24.8mg、シムバスタチンを8.8mg、およびPVPを1.6mg秤量し、クロロホルムを加えて4gとする(0.62%PS、0.22%シムバスタチン、0.04%PVP)。
(噴霧溶液)
a.PS/シムバスタチン/PVP溶液:
PSを23.2mg、シムバスタチンを8.8mg、およびPVPを3.2mg秤量し、クロロホルムを加えて4gとする(0.58%PS、0.22%シムバスタチン、0.08%PVP)。
(噴霧溶液)
a.PS/パクリタキセル溶液:
PSを13.2mgおよびパクリタキセルを4.4mg秤量し、クロロホルムを加えて2gとする(0.66%PS、0.22%パクリタキセル)。
b.PS/PVP/パクリタキセル溶液:
PSを11.6mg、PVPを1.6mg、およびパクリタキセルを4.4mg秤量し、クロロホルムを加えて2gとする(0.58%PS、0.08%PVP、0.22%パクリタキセル)。
(噴霧溶液)
a.PS/25%17−β−エストラジオール溶液:
PSを46.2mgおよび17−β−エストラジオールを15.4mg秤量し、クロロホルムを加えて7gとする(0.66%PS、0.22%17−β−エストラジオール)。
b.PS/20%17−β−エストラジオール溶液:
PSを28.2mgおよび17−β−エストラジオールを7mg秤量し、クロロホルムを加えて4gとする(0.704%PS、0.176%17−β−エストラジオール)。
c.PS/15%17−β−エストラジオール溶液:
PSを29.9mgおよび17−β−エストラジオールを5.3mg秤量し、クロロホルムを加えて4gとする(0.748%PS、0.132%17−β−エストラジオール)。
(噴霧溶液)
PS/トラピジル(登録商標)溶液:
PSを19.8mgおよびトラピジル(登録商標)を6.6mg秤量し、クロロホルムを加えて7gとする(0.66%PS、0.22%トラピジル(登録商標))。
13匹の異なる性別の20〜25kgの家畜用ブタの冠状動脈内に、ポリエーテルスルホンでコーティングされたステントを植え込んだ。ステントを3群に区別した。1群は高用量のパクリタキセルを含み、第2の群は低用量のパクリタキセルを含み、そして最後の群は活性な薬剤を添加していない純粋なマトリックスのステントであった。4週後、ステントを取り出し、そして炎症反応(支柱(strut)周囲)および新たな内膜の形成を分析した。
上記実施例10と類似の方法によって、ポリエーテルスルホンでコーティングされたステントを、ポリエーテルスルホンでコーティングされ、パクリタキセルが負荷されたステントと比較した。
ポリスルホン(IIA)を、E. Avram ら、J.Macromol Sci. Pure Appl. Chem., 1997, A34, 1701の指示に従って調製した。
ポリスルホン(IIC)を、M. D. Guiver ら、Brit.Polym. L. 1990, 23, 29の指示に従って調製した。
実施例12により調製されたポリスルホン1gを、式(IIC)のポリスルホン200mgと混合し、実施例7に従って活性な薬剤であるパクリタキセルと共にステント上に付着させる。
ポリスルホン2.4gをクロロホルム700mlに溶解させ、−20℃まで冷却する。次いで、クロロスルホン酸23.3mlを、ゆっくりと滴下して加える。反応は激しい発熱反応なので、反応容器を氷浴で冷却する。クロロスルホン酸の添加後、溶液を撹拌しながら室温まで昇温させる。30分後、重合体をエタノール中で沈殿させて、次いで脱イオン水ですすぐ。クロロスルホン酸を完全に除去するために、脱イオン水で再度10分間抽出する。
エタノール10gを水100mlに溶解し、アセトンに溶解したメチルレッド2〜3滴と混合する。この溶液に、細かい粒状のクロロスルホン化されたポリスルホン5gを加える。
乾燥エタノール10gをピリジン60mlと混合する。この溶液を、細かく粉砕したクロロスルホン化されたポリスルホン40gに氷で冷却しながら加える。次いで、除湿下で、それを1晩室温で撹拌する。次いで、懸濁液を氷水に注ぎ、そして濃塩酸で注意深く酸性化する。炭酸水素塩水溶液で、洗浄を行う。ろ過後、エステル化されたポリスルホンを再結晶し得る。
PSを24mgおよび式(IIC)のポリスルホンを2.4mg秤量し、クロロホルムを加えて3gとする(0.80%PS、0.08%PVP)。
Claims (25)
- 医療用製品であって、
該医療用製品の表面が、少なくとも1つの生物学的に安定なポリスルホン層で少なくとも部分的にコーティングされており、該ポリスルホン層の中、下または上に、少なくとも1つの抗増殖剤、抗炎症剤または抗血栓剤が存在し、この活性な薬剤を含有する重合体層がさらに窒素を含んでおり、該少なくとも1つの生物学的に安定なポリスルホン層の下または上に、完全に脱硫酸化およびN−再アセチル化されたヘパリン、脱硫酸化およびN−再アセチル化されたヘパリン、N−カルボキシメチル化または部分的にN−アセチル化されたキトサン、またはこれらの物質の混合物の少なくとも1つの層が存在することを特徴とする、医療用製品。 - 前記ポリスルホンが、ポリエーテルスルホン、置換ポリエーテルスルホン、ポリフェニルスルホン、置換ポリフェニルスルホン、ポリスルホンブロック共重合体、ペルフルオロポリスルホンブロック共重合体、セミフルオロポリスルホンブロック共重合体、置換ポリスルホンブロック共重合体、および上記の重合体の混合物を包含する群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の医療用製品。
- 前記少なくとも1つの生物学的に安定なポリスルホン層が、少なくとも1つの親水性重合体を含む、請求項1または2に記載の医療用製品。
- 前記少なくとも1つの親水性重合体を含むポリスルホンが、ポリスルホンと親水性重合体とが50質量%:50質量%から99.999質量%:0.001質量%の混合比で存在する、請求項3に記載の医療用製品。
- 前記親水性重合体が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリビニルアルコール、ポリヒドロキシエチルメタクリレート、ポリアクリルアミド、ポリバレロラクトン、ポリ−ε−デカラクトン、ポリラクトン酸、ポリグリコール酸、ポリグリコリド、ポリラクチドとポリグリコリドとの共重合体、ポリ−ε−カプロラクトン、ポリヒドロキシブタン酸、ポリヒドロキシブチレート、ポリヒドロキシバレレート、ポリヒドロキシブチレート−co−バレレート、ポリ(1、4−ジオキサン−2、3−ジオン)、ポリ(1、3−ジオキサン−2−オン)、ポリ−パラ−ジオキサノン、ポリ無水マレイン酸、ポリシアノアクリレート、ポリ−b−マレイン酸、ポリカプロラクトンブチルアクリレート、オリゴカプロラクトンジオールおよびオリゴジオキサノンジオール由来の複合ブロック重合体、ポリブチレンテレフタレート、ポリエーテルエステル複合ブロック重合体、ポリピボトラクトン(polypivotolactones)、ポリグリコール酸トリメチルカーボネート、ポリカプロラクトン−グリコリド、ポリ−g−エチルグルタメート、ポリ(DTH−イミノカーボネート)、ポリ(DTE−co−DT−カーボネート)、ポリ(ビスフェノール−A−イミノカーボネート)、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸トリメチルカーボネート、ポリトリメチルカーボネート、ポリイミノカーボネート、ポリ(N−ビニル)−ピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリエステルアミド、グリコール化ポリエステル、ポリホスホエステル、ポリホスファゼン、ポリ[(p−カルボキシフェノキシ)プロパン]、ポリヒドロキシペンタン酸、ポリ無水物、ポリエチレンオキサイド−プロピレンオキサイド、骨格中にアミノ酸残基を有するポリウレタン、ポリエチレンオキサイド、ポリアルケンオキサレート、ポリエーテルエステル、カラギーナン、フィブリノゲン、デンプン、コラーゲン、タンパク質をベースとする重合体、ポリアミノ酸、合成ポリアミノ酸、ゼイン、ポリヒドロキシアルカノエート、ペクチン酸、アクチン酸、フィブリン、カゼイン、カルボキシメチル硫酸塩、アルブミン、ヒアルロン酸、キトサンおよびその誘導体、コンドロイチン硫酸塩、デキストラン、β−シクロデキストリン、アラビアガム、グアーガム、ゼラチン、コラーゲン、コラーゲン−N−ヒドロキシスクシンイミド、および上記物質の共重合体および混合物を包含する群より選択されることを特徴とする、請求項3または4に記載の医療用製品。
- 前記親水性重合体が、ポリビニルピロリドン、ポリエチレングリコール、およびポリプロピレングリコールを包含する群より選択されることを特徴とする、請求項5に記載の医療用製品。
- 前記ポリスルホンコーティングの細孔の大きさが、ポリスルホンと、前記少なくとも1つの親水性重合体との混合比によって決定されることを特徴とする、請求項1から6のいずれかの項に記載の医療用製品。
- 前記少なくとも1つの生物学的に安定なポリスルホン層の下または上に、少なくとも1つの抗増殖剤、抗炎症剤または抗血栓剤が存在することを特徴とする、請求項1から7のいずれかの項に記載の医療用製品。
- 前記生物学的に安定な層が、前記医療用製品の表面に粘着性によりまたは共有結合的に結合していることを特徴とする、請求項1から8のいずれかの項に記載の医療用製品。
- 前記医療用製品の表面のコーティングが、1層、2層、または3層でなる、請求項1から9のいずれかの項に記載の医療用製品。
- 多層系において、前記少なくとも2つの生物学的に安定な層が、前記親水性重合体の割合において異なることを特徴とする、請求項1から10のいずれかの項に記載の医療用製品。
- 多層系において、少なくとも1つの親水性重合体の混合物を有している前記少なくとも1つのポリスルホン層が、少なくとも1つの生分解性重合体の少なくとも1層で前記生物学的に安定なポリスルホン層を少なくとも部分的に被覆することを特徴とする、請求項1から11のいずれかの項に記載の医療用製品。
- 前記少なくとも1つの抗増殖剤が、パクリタキセル、その誘導体、およびシロリムスを包含する群より選択されることを特徴とする、請求項1に記載の医療用製品。
- 前記少なくとも1つの抗増殖剤、抗炎症剤または抗血栓剤が、0.001〜20mg/cm2・表面の薬学的に活性な濃度で含まれることを特徴とする、請求項1から13のいずれかの項に記載の医療用製品。
- 多層系において、前記少なくとも2つの層が、少なくとも1つの活性な薬剤を同一または異なる活性な薬剤濃度で含み、該活性な薬剤が共有結合的にまたは粘着性により接着されていることを特徴とする、請求項1から14のいずれかの項に記載の医療用製品。
- 多層系において、最上層が純粋な活性な薬剤の層であり、共有結合的にまたは粘着性により接着されることを特徴とする、請求項1から15のいずれかの項に記載の医療用製品。
- 少なくとも1つの活性な薬剤を含む前記少なくとも1つの生物学的に安定なポリスルホン層が、少なくとも1つの活性な薬剤で被覆され、および活性な薬剤を含まないか、または同一のあるいは異なる濃度で少なくとも1つの活性な薬剤を含む生分解性重合体の層で共有結合的にまたは粘着性により少なくとも部分的に被覆されることを特徴とする、請求項1から16のいずれかの項に記載の医療用製品。
- 医療用製品の生体適合性のコーティング方法であって、
(a)医療用製品を供給する工程、および
(b)少なくとも1つの生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程、および
(c)該生物学的に安定な層の上におよび中に、少なくとも1つの抗増殖剤、抗炎症剤または抗血栓剤を付着させるまたは組み込む工程、または
(b’)少なくとも1つの抗増殖剤、抗炎症剤または抗血栓剤と共に、少なくとも1つの生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程、
(e)この活性な薬剤を含有する重合体層に窒素を負荷する工程、および
(f)該少なくとも1つの生物学的に安定なポリスルホン層の上または下に、完全に脱硫酸化およびN−再アセチル化されたヘパリン、N−カルボキシメチル化または部分的にN−アセチル化されたキトサン、またはこれらの物質の混合物の少なくとも1つの層を付着させる工程、
により特徴づけられる、方法。 - 前記工程(b’)、および
さらに、(c’)少なくとも1つの抗増殖剤、抗炎症剤または抗血栓剤を、前記生物学的に安定な重合体層の上に付着させる工程、
を包含する、請求項18に記載の方法。 - さらに、(d)少なくとも1つの第2の生物学的に安定なポリスルホン層を付着させる工程であって、該第2のポリスルホン層の付着時に同一のまたは異なる濃度の少なくとも1つの活性な薬剤を組み込むかまたは付着させる工程、を包含することを特徴とする、請求項18または19に方法。
- さらに、(d’)少なくとも1つの生分解性重合体の少なくとも1つのさらなる層を付着させる工程であって、該層の付着時に、同一のまたは異なる濃度の少なくとも1つの活性な薬剤を組み込むかまたは付着させる工程、
を包含する、請求項18から20のいずれかの項に記載の方法。 - 請求項18から21のいずれかの項に記載の方法によって得られ得る、医療用製品。
- 前記少なくとも1つの抗増殖剤、抗炎症剤または抗血栓剤が、表面コーティングを介して制御された方式で放出されることを特徴とする、請求項1から17および22のいずれかの項に記載の医療用製品。
- 前記抗増殖剤、抗炎症剤または抗血栓剤のそれぞれが、前記医療用製品に0.001〜10mg/cm2・表面の薬学的に活性な濃度で含まれ、そしてそれは、活性な薬剤を有する層ごとに含まれることを特徴とする、請求項1から17、22および23のいずれかの項に記載の医療用製品。
- 前記医療用製品がステントである、請求項1から17および22から24のいずれかの項に記載の医療用製品。
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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---|---|---|---|---|
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WO2011005421A2 (en) | 2009-07-10 | 2011-01-13 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Use of nanocrystals for a drug delivery balloon |
EP2453938B1 (en) | 2009-07-17 | 2015-08-19 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Nucleation of drug delivery balloons to provide improved crystal size and density |
CN102274550B (zh) * | 2010-06-13 | 2014-11-26 | 上海微创医疗器械(集团)有限公司 | 一种介入医疗器械 |
WO2012031236A1 (en) | 2010-09-02 | 2012-03-08 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Coating process for drug delivery balloons using heat-induced rewrap memory |
WO2013022458A1 (en) | 2011-08-05 | 2013-02-14 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Methods of converting amorphous drug substance into crystalline form |
US9056152B2 (en) | 2011-08-25 | 2015-06-16 | Boston Scientific Scimed, Inc. | Medical device with crystalline drug coating |
US11439798B2 (en) | 2017-04-24 | 2022-09-13 | Longeviti Neuro Solutions Llc | Cerebral spinal fluid shunt plug |
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DE102018110582A1 (de) * | 2018-05-03 | 2019-11-07 | Biotronik Ag | Verminderung der Rissbildung in Polymerschichten von abbaubaren Scaffolds |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0564657A (ja) * | 1991-02-27 | 1993-03-19 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 外科用フイラメントの製造方法 |
WO1999019381A1 (fr) * | 1997-10-09 | 1999-04-22 | Teijin Limited | Materiau medical contenant un polysulfone fluore presentant une excellente activite antithrombotique |
JP2002504842A (ja) * | 1997-06-24 | 2002-02-12 | シェリング アクチェンゲゼルシャフト | フルオロアルキル基でコートされたステント、その製造法、及び再狭窄防止への利用 |
JP2002527534A (ja) * | 1998-10-13 | 2002-08-27 | ガンブロ アクチボラグ | 生体適合性ポリマーフィルム |
JP2002534165A (ja) * | 1998-12-31 | 2002-10-15 | アンジオテック ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 生物活性被覆を備えたステント移植片 |
JP2004131566A (ja) * | 2002-10-09 | 2004-04-30 | Asahi Kasei Corp | 分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体 |
JP2007505704A (ja) * | 2003-09-16 | 2007-03-15 | アンジオテック バイオコーティングズ コーポレイション | 複数層ポリマーコーティングを有する薬物添加ステント |
JP2007515199A (ja) * | 2003-05-08 | 2007-06-14 | アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ, インコーポレイテッド | 親水性添加剤を含むステント用コーティング |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0432141A3 (en) * | 1984-03-30 | 1991-08-21 | Osteonics Biomaterials, Inc. | A femoral stem for permanent implantation into the natural femur |
US5192326A (en) * | 1990-12-21 | 1993-03-09 | Pfizer Hospital Products Group, Inc. | Hydrogel bead intervertebral disc nucleus |
US20020055710A1 (en) * | 1998-04-30 | 2002-05-09 | Ronald J. Tuch | Medical device for delivering a therapeutic agent and method of preparation |
IL115321A (en) * | 1994-09-16 | 2000-08-31 | Univ Ramot | Thromboresistant surface treatment for biomaterials |
DE19539449A1 (de) * | 1995-10-24 | 1997-04-30 | Biotronik Mess & Therapieg | Verfahren zur Herstellung intraluminaler Stents aus bioresorbierbarem Polymermaterial |
WO2002041931A2 (en) * | 2000-11-27 | 2002-05-30 | Medtronic, Inc. | Stents and methods for preparing stents |
KR100679990B1 (ko) * | 2001-10-15 | 2007-02-08 | 헤모텍 게엠베하 | 재협착증의 방지를 위한 스텐트의 코팅 |
-
2004
- 2004-04-28 DE DE102004020856A patent/DE102004020856A1/de not_active Withdrawn
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-
2006
- 2006-09-29 OA OA1200600103A patent/OA13261A/en unknown
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0564657A (ja) * | 1991-02-27 | 1993-03-19 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 外科用フイラメントの製造方法 |
JP2002504842A (ja) * | 1997-06-24 | 2002-02-12 | シェリング アクチェンゲゼルシャフト | フルオロアルキル基でコートされたステント、その製造法、及び再狭窄防止への利用 |
WO1999019381A1 (fr) * | 1997-10-09 | 1999-04-22 | Teijin Limited | Materiau medical contenant un polysulfone fluore presentant une excellente activite antithrombotique |
JP2002527534A (ja) * | 1998-10-13 | 2002-08-27 | ガンブロ アクチボラグ | 生体適合性ポリマーフィルム |
JP2002534165A (ja) * | 1998-12-31 | 2002-10-15 | アンジオテック ファーマシューティカルズ,インコーポレイテッド | 生物活性被覆を備えたステント移植片 |
JP2004131566A (ja) * | 2002-10-09 | 2004-04-30 | Asahi Kasei Corp | 分岐ポリエチレンオキシド−合成高分子ブロック共重合体 |
JP2007515199A (ja) * | 2003-05-08 | 2007-06-14 | アドヴァンスド カーディオヴァスキュラー システムズ, インコーポレイテッド | 親水性添加剤を含むステント用コーティング |
JP2007505704A (ja) * | 2003-09-16 | 2007-03-15 | アンジオテック バイオコーティングズ コーポレイション | 複数層ポリマーコーティングを有する薬物添加ステント |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009523489A (ja) * | 2006-01-12 | 2009-06-25 | ボストン サイエンティフィック リミテッド | 被覆医療用具及びその製造方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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