JP6095717B2 - Tfpiインヒビターおよび使用法 - Google Patents
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Description
本発明は、概して、組織因子経路インヒビター(TFPI)に結合するペプチドおよびその使用に関する。
この出願は、2008年12月19日に出願された米国仮特許出願第61/139,272号(この開示は、その全体が参考として本明細書に援用される)への優先権を主張する。
止血は、複雑な凝固カスケードに依存し、血液凝固因子によって媒介される一連の事象は、トロンビンへのプロトロンビンの変換に至る。第X因子(FX)活性化は、凝固カスケードの内因性経路および外因性経路の両方の中心的な事象である。外因性経路は、凝固カスケードの主要な活性化因子として提唱されてきた(非特許文献1)。循環組織因子(TF)および活性化第VII因子(FVIIa)は、相互作用して、「外因性複合体」を形成し、これは、FXの活性化を媒介する。凝固カスケードは、内因性経路によって増幅され、この間に、第XII因子、第XI因子、第IX因子、および第VIII因子の引き続いての活性化により、これもまたFX活性化を媒介する「内因性」FIXa−FVIIIa複合体の形成がもたらされる。活性化FXは、トロンビン形成を促進し、これは、体が、フィブリンを生成し、出血を有効に抑えるために必要とされる。
しかし、血液凝固因子は、投与の直後に血流から典型的に浄化される。有効となるためには、患者は、血漿由来因子濃縮物または組換え因子濃縮物の静脈内注入を頻繁に受けなければならず、これは、苦痛を与え、臨床環境を必要とし、費用がかかり、時間がかかる。
さらに、因子置換療法の治療上の効能は、阻害抗体の形成に際して激減し得る。重症血友病Aを有する患者の約30%は、第VIII因子(FVIII)を中和する阻害抗体を生じさせる(非特許文献3)。抗因子抗体を有する患者のために存在する治療上の選択肢は、ほとんどない。
X7は、L、P、K、S、W、V、N、およびQからなる群より選択され、
X8は、L、R、N、F、およびIからなる群より選択され、
X9は、Y、V、P、およびCからなる群より選択され、
X10は、F、L、およびGからなる群より選択され、
X11は、L、W、V、A、M、T、およびSからなる群より選択され、
X12は、T、F、V、R、A、D、L、E、S、およびYからなる群より選択され、
X13は、I、M、G、Q、D、およびRからなる群より選択され、
X14は、G、W、Y、L、M、およびHからなる群より選択され、
X15は、N、P、F、H、K、およびYからなる群より選択され、
X16は、M、D、E、V、G、およびKからなる群より選択され、
X17は、G、I、R、S、T、およびLからなる群より選択され、
X18は、M、K、L、およびIからなる群より選択され、
X19は、Y、G、R、およびSからなる群より選択され、
X20は、A、E、S、C、およびYからなる群より選択され、
X21は、A、V、K、およびEからなる群より選択される、ペプチドを提供する。
X6、
X5X6、
X4X5X6、
X3X4X5X6(配列番号3110)、
X2X3X4X5X6(配列番号3111)、および
X1X2X3X4X5X6(配列番号3112)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
X1は、TおよびGからなる群より選択され、X2は、FおよびVからなる群より選択され、X3は、V、W、Y、およびFからなる群より選択され、X4は、D、Q、およびSからなる群より選択され、X5は、E、T、N、およびSからなる群より選択され、X6は、R、H、K、およびAからなる群より選択される。
X22、
X22X23、
X22X23X24、
X22X23X24X25(配列番号3113)、
X22X23X24X25X26(配列番号3114)、および
X22X23X24X25X26X27(配列番号3115)からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
X22は、Q、I、E、W、R、L、およびNからなる群より選択され、X23は、L、V、M、およびRからなる群より選択され、X24は、K、L、A、およびYからなる群より選択され、X25は、Fであり、X26は、Gであり、X27は、Tである。
X1001は、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1002は、G、K、およびQからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1003は、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004は、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005は、a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006は、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1007は、A、F、G、I、K、L、Nmv、P、Q、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008は、F、H、K、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1009は、A、Aib、f、I、K、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1010は、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1011は、Aib、C、K、G、およびNmgからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1012は、Yであり、
X1013は、A、Aib、C、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014は、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1015は、(オメガ−メチル)−R、D、E、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1016は、Lであり、
X1017は、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1018は、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1019は、Bhk、K、R、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1020は、存在するか存在せず、X1020が存在する場合、それは、Aib、Bhl、C、F、G、H、I、K、L、Nml、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である。
さらに、
X2003は、A、F、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2005は、Wであり、
X2006は、F、H、I、K、L、R V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007は、C、Hcy、Dap、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、好ましくは、CおよびHcyからなる群より選択され、
X2008は、A、G、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009は、a、A、I、K、L、M、m、Nle、p、R、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010は、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011は、D、E、G、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012は、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、T、t、V、v、W、およびwからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013は、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2015は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016は、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018は、CおよびDからなる群より選択されるアミノ酸であり(好ましくは、X2018は、Cである)、
X2019は、A、F、I、L、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020は、FおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2021は、I、L、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022は、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である。
X2023がペプチド中に存在する場合、X2023は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である。ペプチドは、角括弧によって式(V)において示される、X2007およびX2018の間の連結によって生成される環状構造を含む。
X3003は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3004は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3005は、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3006は、A、W、C、K、P、R、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3007は、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3008は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3009は、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3010は、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3011は、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3012は、A、C、H、I、K、L、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3013は、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3014は、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3015は、A、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3016は、A、F、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3017は、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3018は、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3019は、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3020は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3021は、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である。
本明細書において提供されるペプチドのアミノ酸配列は、当業者によって理解されるように、典型的なペプチド配列形式で表される。例えば、従来のアミノ酸の3文字コードもしくは1文字コードまたは従来にないアミノ酸についての3文字コードもしくは略語は、ペプチド配列内の指定される位置におけるアミノ酸の存在を示す。それぞれの従来にないアミノ酸のコードは、配列中の次のおよび/または前のアミノ酸についてのコードにハイフンによってつながれる。隣接アミノ酸は、化学結合(典型的にアミド結合)によってつながれる。化学結合の形成により、それが隣接アミノ酸の左側に位置する場合(例えばHle−隣接アミノ酸)、アミノ酸の1−カルボキシル基からヒドロキシル基が除去され、それが隣接アミノ酸の右側に位置する場合(例えば隣接アミノ酸−Hle)、アミノ酸のアミノ基から水素が除去される。両方の修飾を同じアミノ酸に適用することができ、明確に示される、ハイフンを有していないアミノ酸配列中に存在する隣接する従来のアミノ酸に適用することができることが理解される。アミノ酸がアミノ酸側鎖中に1つを超えるアミノ基および/またはカルボキシ基を含有する場合、2−もしくは3−アミノ基および/または1−カルボキシ基は、一般に、ペプチド結合の形成に使用される。従来にないアミノ酸については、3文字コードが、使用され、最初の文字がC−α−原子の原子配置を示す。例えば、最初の大文字は、アミノ酸のL−形態がペプチド配列中に存在することを示し、小文字の最初の文字は、対応するアミノ酸のD−形態がペプチド配列中に存在することを示す。1文字コードが使用される場合、小文字は、D−アミノ酸に相当し、大文字は、L−アミノ酸に相当する。それと反対に示されない限り、アミノ酸配列は、NからC−末端方向に本明細書において示される。
X7は、L、P、K、S、W、V、N、およびQからなる群より選択され、
X8は、L、R、N、F、およびIからなる群より選択され、
X9は、Y、V、P、およびCからなる群より選択され、
X10は、F、L、およびGからなる群より選択され、
X11は、L、W、V、A、M、T、およびSからなる群より選択され、
X12は、T、F、V、R、A、D、L、E、S、およびYからなる群より選択され、
X13は、I、M、G、Q、D、およびRからなる群より選択され、
X14は、G、W、Y、L、M、およびHからなる群より選択され、
X15は、N、P、F、H、K、およびYからなる群より選択され、
X16は、M、D、E、V、G、およびKからなる群より選択され、
X17は、G、I、R、S、T、およびLからなる群より選択され、
X18は、M、K、L、およびIからなる群より選択され、
X19は、Y、G、R、およびSからなる群より選択され、
X20は、A、E、S、C、およびYからなる群より選択され、
X21は、A、V、K、およびEからなる群より選択される、ペプチドを提供する。
X6、
X5X6、
X4X5X6、
X3X4X5X6(配列番号3110)、
X2X3X4X5X6(配列番号3111)、および
X1X2X3X4X5X6(配列番号3112)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1つまたは複数のN−末端アミノ酸をさらに含むペプチドであって、
X6は、コア構造アミノ酸配列のX7に直接連結され、
X1は、TおよびGからなる群より選択され、
X2は、FおよびVからなる群より選択され、
X3は、V、W、Y、およびFからなる群より選択され、
X4は、D、Q、およびSからなる群より選択され、
X5は、E、T、N、およびSからなる群より選択され、
X6は、R、H、K、およびAからなる群より選択される、ペプチドを含む。
一態様における本発明のペプチドは、アミノ酸配列QSKKNVFVFGYFERLRAK(配列番号1)を含むまたはそれからなる。
X22、
X22X23、
X22X23X24、
X22X23X24X25(配列番号3113)、
X22X23X24X25X26(配列番号3114)、および
X22X23X24X25X26X27(配列番号3115)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1つまたは複数のC−末端アミノ酸を含み、
X22は、コア構造アミノ酸配列のX21に直接連結され、
X22は、Q、I、E、W、R、L、およびNからなる群より選択され、
X23は、L、V、M、およびRからなる群より選択され、
X24は、K、L、A、およびYからなる群より選択され、
X25は、Fであり、
X26は、Gであり、
X27は、Tである。
X1001は、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1002は、G、K、およびQからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1003は、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004は、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005は、a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006は、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1007は、A、F、G、I、K、L、Nmv、P、Q、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008は、F、H、K、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1009は、A、Aib、f、I、K、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1010は、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1011は、Aib、C、K、G、およびNmgからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1012は、Yであり、
X1013は、A、Aib、C、E、F、G、H、K、L、M、Q、R、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014は、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1015は、(オメガ−メチル)−R、D、E、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1016は、Lであり、
X1017は、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1018は、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1019は、Bhk、K、R、およびVからなる群より選択されるアミノ酸である。
X1020は、式(I)において存在するか存在しない(つまり、いくつかの実例では、本発明のペプチドは、構造X1001−X1002−X1003−X1004−X1005−X1006−X1007−X1008−X1010−X1011−X1012−X1013−X1014−X1015−X1016−X1017−X1018−X1019(配列番号3116)を含む)。X1020が存在する場合、それは、Aib、Bhl、C、F、G、H、I、K、L、Nml、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である。
X1002は、Qであり、X1003は、A、C、D、E、H、K、M、I、N、Q、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1004は、A、Aib、C、D、E、G、H、F、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1005は、a、A、Aib、Bal、C、d、E、D、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1006は、A、Btq、C、D、G、I、K、H、L、M、N、Q、R、S、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1007は、I、K、L、Q、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1008は、F、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1009は、f、I、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1010は、A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1011は、GおよびNmgからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1012は、Yであり、X1013は、Aib、C、F、H、L、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1014は、A、Aib、Bhe、C、D、E、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1015は、EおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1016は、Lであり、X1017は、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、Dab、Dap、Eag、Eew、F、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、T、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1018は、A、C、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1019は、KおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、X1020は、Aib、Bhl、F、K、L、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である(X1020がペプチド中に存在する場合)。
X1001は、任意選択で、C、F、I、K、L、Nmf、V、M、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、F、L、Y、およびMからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、Bhf、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、Q、R、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1003は、任意選択で、A、C、D、E、H、K、M、I、N、Q、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、アミノ酸はM、Q、R、S、T、またはCである)などのような、A、Aib、Bhs、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1004は、任意選択で、A、Aib、C、D、E、G、H、F、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、Aib、K、L、P、R、E、G、I、Y、M、およびWからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、Aib、Bhk、C、D、E、F、G、H、I、K、k、L、M、N、Nmk、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1005は、任意選択で、a、A、Aib、Bal、C、d、E、D、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、アミノ酸は、a、Aib、D、d、G、H、K、k、N、Nmg、p、Q、R、A、E、C、またはMである)などのような、a、A、Aib、Bal、C、D、d、E、F、G、H、K、k、L、M、N、Nmg、p、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1006は、任意選択で、A、Btq、C、D、G、I、K、H、L、M、N、Q、R、S、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、C、D、G、H、K、N、Q、R、S、およびMからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、Aib、Btq、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1008は、任意選択で、F、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸などのような、F、H、K、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1010は、任意選択で、A、D、E、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、D、E、K、M、N、Q、R、F、H、P、S、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、Aib、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Nmf、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1014は、任意選択で、A、Aib、Bhe、C、D、E、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、C、D、E、K、L、M、N、Q、R、T、V、またはAib)などのような、A、Aib、Bhe、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X1017は、任意選択で、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、Dab、Dap、Eag、Eew、F、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、R、S、T、V、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、Aib、C、Cha、Dab、Dap、Eag、Eew、H、Har、Hci、Hle、K、Nle、Nva、Opa、Orn、R、I、L、S、およびMからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、(オメガ−メチル)−R、A、Aib、Bhr、C、Cha、Cit、D、Dab、Dap、E、Eag、Eew、F、G、H、Har、Hci、Hle、I、K、L、M、N、Nle、Nva、Opa、Orn、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
かつ/または、
X1018は、任意選択で、A、C、D、E、F、I、K、L、M、N、Q、R、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、L、N、M、およびRからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、Bal、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である。
X1000、
X999−X1000、
X998−X999−X1000、
X997−X998−X999−X1000(配列番号3123)、
X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3124)、
X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3125)、
X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3126)、
X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3127)、
X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3128)、
X991−X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3129)、および
X990−X991−X992−X993−X994−X995−X996−X997−X998−X999−X1000(配列番号3130)
からなる群より選択されるアミノ酸配列を含み、
ペプチドが1つまたは複数のN−末端アミノ酸を含む場合、X1000は、AまたはKであり、X999は、VまたはKであり、X998は、QまたはKであり、X997は、LまたはKであり、X996は、RまたはKであり、X995は、GまたはKであり、X994は、VまたはKであり、X993は、GまたはKであり、X992は、SまたはKであり、X991は、Kであり、X990は、Kである。
X2003は、A、F、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2005は、Wであり、
X2006は、F、H、I、K、L、R、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007は、C、Hcy、Dap、およびK(例えば、CまたはHcy)からなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2008は、A、G、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009は、a、A、I、K、L、M、m、Nle、p、R、Sem、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010は、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011は、D、E、G、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012は、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W、およびwからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013は、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2015は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016は、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、Sem、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018は、CおよびDからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、X2018は、Cである)、
X2019は、A、F、I、L、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020は、FおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2021は、I、L、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022は、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸である。
X2001は、任意選択で、A、D、F、G、H、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、D、F、G、H、K、L、P、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり(X2001が存在する場合)、
X2002は、任意選択で、A、F、H、K、L、M、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、H、F、M、またはR)などのような、A、D、F、G、H、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり(X2002が存在する場合)、
X2003は、任意選択で、F、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、FまたはY)などのような、A、F、K、L、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004は、任意選択で、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、K)、
X2005は、任意選択で、Wであり、
X2006は、任意選択で、F、H、K、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、FまたはH)、
X2007は、任意選択で、CおよびHcYからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、X2007は、Cである)、
X2008は、任意選択で、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009は、任意選択で、M、Nle、p、およびVからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、M、Sem、またはV)などのような、a、A、K、L、V、M、m、Nle、Sem、およびpからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010は、任意選択で、A、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、K、P、またはR)などのような、A、G、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011は、任意選択で、D、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、DまたはS)、
X2012は、任意選択で、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、Nle、P、S、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、F、L、l、Sem、およびMからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、a、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、m、Nle、P、S、およびsからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013は、任意選択で、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、D、G、K、またはS)などのような、A、D、d、F、G、K、L、S、およびsからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014は、任意選択で、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、DまたはG)、
X2015は、任意選択で、A、D、F、G、I、K、L、M、Nle、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、IまたはT)、
X2016は、任意選択で、D、F、K、L、M、Nle、S、Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、D、F、M、Sem、またはY)などのような、D、F、K、L、M、Nle、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、X2017は、任意選択で、A、D、F、G、K、L、S、T、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、SまたはT)、
X2018は、任意選択で、Cであり、
X2019は、任意選択で、A、F、L、S、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、AまたはV)、
X2020は、任意選択で、FおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、W)、
X2021は、任意選択で、LおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、V)、
X2022は、任意選択で、A、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、F、L、K、R、P、およびWからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、D、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2023は、任意選択で、A、D、F、G、L M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、D、F、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸配列)などのような、A、D、F、G、K、L、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である(X2023が存在する場合)。
X2002は、任意選択で、A、D、F、G、H、K、L、M、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、H、F、M、またはRなどのような、A、F、H、K、L、M、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり(X2002が存在する場合)、
X2008は、任意選択で、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、G、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010は、任意選択で、A、G、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、K、PまたはRなどのような、A、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012は、任意選択で、A、a、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、m、Nle、P、S、s、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、F、L、l、Sem、またはMなどのような、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、Nle、P、S、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W、およびwからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013は、任意選択で、A、D、d、F、G、K、L、S、およびsからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、D、G、K、またはSなどのような、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016は、任意選択で、D、F、K、L、M、Nle、S Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、F、Sem、またはMなどのような、D、F、K、L、M、Nle、S、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、Sem、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022は、任意選択で、A、D、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、F、L、K、R、P、またはWなどのような、A、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
かつ/または、
X2023は、任意選択で、A、D、F、G、K、L、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、D、F、M、S、もしくはYなどのような、A、D、F、G、L M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、D、E、F、G、I、K、L、R、M、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸である(X2023が存在する場合)。
X3003は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3004は、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3005は、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3006は、A、W、C、K、P、R、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3007は、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3008は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3009は、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3010は、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3011は、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3012は、A、C、H、I、K、L、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3013は、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3014は、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3015は、A、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3016は、A、F、K、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3017は、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3018は、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3019は、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3020は、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3021は、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である。
X3001は、任意選択で、A、C、D、G、K、L、M、N、P、R、S、T、E、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、D、G、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、E、H、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり(X3001が存在する場合)、
X3002は、任意選択で、C、K、R、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸などのような、C、F、H、K、R、S、W、Y、G、I、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり(X3002が存在する場合)、
X3003は、任意選択で、A、C、G、H、I、K、L、M、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3004は、任意選択で、A、C、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、およびPからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、D、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3005は、任意選択で、C、F、H、K、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸などのような、C、F、H、I、K、M、R、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3006は、任意選択で、P、H、およびAからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3007は、任意選択で、L、C、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸などのような、C、G、R、W、A、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、X3008は、任意選択で、A、C、F、H、K、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3009は、任意選択で、C、R、V、およびKからなる群より選択されるアミノ酸などのような、C、I、R、V、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3010は、任意選択で、A、C、K、L、Q、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、G、H、I、K、L、M、Q、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3011は、任意選択で、I、K、L、M、R、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、I、K、L、M、R、S、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3012は、任意選択で、HおよびRからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、H)、
X3013は、任意選択で、C、K、R、V、およびIからなる群より選択されるアミノ酸などのような、C、F、K、L、M、R、V、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3014は、任意選択で、A、S、C、F、H、I、R、およびKからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、M、C、F、H、I、L、N、R、S、V、W、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3015は、任意選択で、KまたはRであり、
X3016は、任意選択で、KまたはRであり、
X3017は、任意選択で、C、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3018は、任意選択で、A、K、C、I、L、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、K、C、I、R、またはW)、
X3019は、任意選択で、C、E、H、K、R、およびIからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、E、H、K、N、Q、R、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3020は、任意選択で、C、H、L、M、R、V、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、C、M、I、またはP)、
X3021は、任意選択で、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である。
X3003は、任意選択で、A、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、C、G、H、I、K、L、M、R、S、T、およびWからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3004は、任意選択で、A、C、D、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、V、およびPからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、C、D、E、F、G、H、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり(例えば、A、C、G、H、I、K、L、M、N、R、S、T、およびPからなる群より選択されるアミノ酸)、
X3005は、任意選択で、C、F、H、I、K、M、R、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、C、F、H、K、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、C、D、F、G、H、I、K、L、M、N、P、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3006は、任意選択で、P、H、およびAからなる群より選択されるアミノ酸などのような、A、W、C、K、P、R、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、X3007は、任意選択で、C、G、R、W、AおよびLからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、L、C、R、またはW)などのような、Q、A、C、F、G、H、I、K、L、N、R、S、T、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3008は、任意選択で、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、C、F、H、K、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、C、F、G、H、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3009は、任意選択で、C、I、R、VおよびKからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、C、R、V、またはK)などのような、A、C、F、G、H、I、L、M、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3010は、任意選択で、A、C、G、H、I、K、L、M、Q、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、C、K、L、Q、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、C、F、G、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3011は、任意選択で、A、I、K、L、M、R、S、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、I、K、L、M、R、V、W、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、G、I、K、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、C、F、およびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3013は、任意選択で、C、F、K、L、M、R、V、およびIからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、C、K、R、V、またはI)などのような、A、C、F、G、H、K、L、M、R、S、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3014は、任意選択で、A、M、C、F、H、I、L、N、R、S、V、W、およびKからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、S、C、F、H、I、R、およびKからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、C、F、G、H、I、L、M、N、Q、R、S、T、V、W、Y、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、X3017は、任意選択で、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、C、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、C、F、G、I、K、L、N、Q、R、S、T、V、W、Y、H、A、およびMからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3018は、任意選択で、A、K、C、I、L、R、およびWからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、K、C、I、R、またはW)などのような、A、C、F、I、K、L、M、Q、R、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3019は、任意選択で、A、C、E、H、K、N、Q、R、およびIからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、C、E、H、K、R、またはI)などのような、A、C、D、E、F、G、H、K、L、N、P、Q、R、V、W、Y、およびIからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X3020は、任意選択で、C、H、L、M、R、V、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、C、M、I、またはP)などのような、A、C、F、G、H、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、I、およびPからなる群より選択されるアミノ酸であり、
かつ/または
X3021は、任意選択で、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸(例えば、A、C、H、I、K、L、M、N、Q、R、V、W、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸)などのような、A、C、H、I、K、L、M、N、P、Q、R、T、V、W、Y、F、およびGからなる群より選択されるアミノ酸である。
いくつかの実施形態では、本発明のペプチド内のアミノ酸を結合するペプチド(CO−NH)連結は、「逆(retro)修飾」ペプチド、つまり、参照ペプチドと比較して反対方向(NH−CO結合)に組み立てられたアミノ酸残基を含むペプチドを生成するために、逆に向けられる。逆修飾ペプチドは、参照ペプチドと同じアミノ酸キラリティーを含む。「反転(inverso)修飾」ペプチドは、参照ペプチドと同じ方向に組み立てられたアミノ酸残基を含む本発明のペプチドであるが、アミノ酸のキラリティーは、逆である。したがって、参照ペプチドがL−アミノ酸を含む場合には、「反転修飾」ペプチドは、D−アミノ酸を含み、その逆も成立する。反転修飾ペプチドは、CO−NHペプチド結合を含む。「逆反転修飾」ペプチドは、反対方向に組み立てられ、逆のキラリティーを有するアミノ酸残基を含むペプチドを指す。逆反転類似体は、逆向きの末端およびペプチド結合の逆向きの方向(つまりNH−CO)を有するが、参照ペプチド中に見つけられる側鎖配置をおよそ維持している。逆反転ペプチド模倣薬は、参照によって本明細書において組み込まれるMeziereら、J. Immunol.、159巻、3230〜3237頁(1997年)において記載される方法を含む標準の方法を使用して作製される。部分的逆反転ペプチドは、アミノ酸配列の一部だけが逆に向けられ、鏡像異性アミノ酸残基と交換されるペプチドである。
これらの発現ベクターのいずれも、例えばSambrookら、Molecular Cloning, a Laboratory Manual、第2版、Cold Spring Harbor Press、Cold Spring Harbor、N.Y.(1989年)およびAusubelら、Current Protocols in Molecular Biology、Greene Publishing Associates and John Wiley & Sons、New York、N.Y.(1994年)において記載される標準の組換えDNA技術を使用して調製される。
任意選択で、核酸は、プロモーター、活性化因子、エンハンサー、capシグナル、ポリアデニル化シグナル、または転写もしくは翻訳の制御と関連する他のシグナルなどのような1つまたは複数の調節配列に作動可能に連結される。
異なるタンパク質のKDが著しい類似性を共有するので、Kunitzドメイン(KD)を含有するタンパク質は、可能性のある抗標的となる。組織因子経路インヒビター−2(TFPI−2)は、TFPI−1αに高度に類似しており、TFPI−1αと同様に、KDを含有する(Sprecherら、PNAS、91巻、3353〜3357頁(1994年))。したがって、一態様では、本発明のペプチドは、TFPI−2などのような抗標的についての親和性よりも少なくとも5、10、15、25、または50倍大きい親和性でTFPIに結合する。
ペプチドの被験体への投与が望まれない場合、生物学的試料は、被験体から得られ、本明細書において記載されるTFPI結合ペプチドと接触させられ、TFPI−ペプチド複合体は、検出される。
発現ベクター、核酸調節配列、投与方法、およびその他同種のものは、本明細書においてかつ米国特許出願公開第20030045498号においてさらに記載される。
以下の実施例は、TFPIへの結合についてのペプチドの産生、同定、およびスクリーニングを記載する。
候補ペプチドを合成するための方法は、上記に提供される。候補ペプチドは、>90%または>60%の純度を有するトリフルオロ酢酸(TFA)塩として合成した。すべてのペプチドは、10mMのストック濃度までDMSO中で溶解した。TFPI結合ペプチド配列は、mRNAディスプレイライブラリーを使用して同定した。mRNAディスプレイ技術は、出発プールのうちの様々な1014の異なる配列を可能にし、例えば、ファージディスプレイに必要とされるin vivoステップを回避するので、他のライブラリースクリーニング技術に対して優れている。手短に言えば、この技術は、ピューロマイシン分子によってmRNAをそのコード候補ペプチドに直接連結することを伴う(図5)。mRNAディスプレイ方法は、国際特許公開第WO2005/051985号およびLiuら、Methods in Enzymology、318巻、268〜293頁(2000年)においてさらに記載されている。TFPIは、ビオチンを介して固体支持体に固定し、候補ペプチド−RNA複合体に曝露した。TFPI結合候補ペプチド−RNA複合体は、単離し、RNAは、逆転写して、コードDNAを得た。高親和性結合剤は、競合的溶出戦略を使用して、6〜10回の選択ラウンドの後に得た。候補ペプチドの多くは、長さが31のアミノ酸であった(27無作為抽出アミノ酸および両方の末端の側面に位置する2アミノ酸)。
競合ELISA(IC50)アッセイに加えて、スクリーニングアッセイは、並行して、より多数のペプチドを測定するために用いた。スクリーニングELISAは、3つのみの異なる濃度の競合物を用いたことを除いて、競合IC50 ELISAに類似する(JBT0047クラスについては300nM、100nM、33.3nMならびにJBT0122クラスについては50000nM、16667nM、および5556nM)。いくつかの実例では、スクリーニング結果は、競合的ペプチドに関してのトレーサーシグナルの阻害パーセントとして表現した(JBT0047ファミリーに対する競合的ペプチドJBT0477およびJBT0122ファミリーに対する競合的ペプチドJBT1697)。本明細書において記載される方法に従って調製し、スクリーニングしたペプチドの競合IC50アッセイ結果およびスクリーニングアッセイ結果を、図32〜39中に提供する。図32〜39中に示される平均IC50値は、表3中に示される値よりも多数のアッセイに基づくものであり、そのため、値は、わずかに異なるかもしれない。スクリーニングELISAの結果は、トレーサーペプチドJBT0131結合の阻害パーセントとして示す。IC50 ELISAを使用して分析したいくつかのペプチドは、表4中に記載されるそれらの結合親和性に従って図32〜39中で分類する。
本明細書において記載される方法を使用して同定した例示的なTFPI結合ペプチドを表5中に示す。いくつかのペプチドは、ビオチン化し、多数のものが、可溶性を促進するためにN−およびC−末端リシンを含む。いくつかのペプチドは、下記に記載されるように、モデルおよび/または血漿アッセイ系においてTFPI阻害活性を示した。
本実施例は、TFPI阻害ペプチドを生成し、特徴付けるための例示的な方法を提供する。表5中のすべてのペプチドは、ヒトTFPI−1αに結合することが分かった。突然変異分析により、TFPIに対する親和性を保持しながら、TFPI結合ペプチド中の少なくとも1つのアミノ酸が置換されてもよいことが実証された。ELISAアッセイにおいて試験した表5のペプチドは、10μM(1×10−5M)未満のEC50および50μM未満のIC50でTFPI−1αに結合した。
選択されたTFPI結合ペプチドは、「抗標的」結合の点からさらに特徴付けた。本実施例は、TFPI阻害ペプチドが非TFPI−1タンパク質に対して低下した親和性を示すことを実証する。
TFPI−2抗標的との相互作用もまた、検査した。ヒトTFPI−2との候補ペプチドの相互作用から生成された最大のシグナルは、相互作用パートナーとしてTFPI−1を用いて得られたシグナルよりもはるかに低かった。低いTFPI−2結合シグナルの反応速度分析は、誤りを起こしやすく、そのため、センサーグラムの視覚的な比較を、結合親和性を評価するために使用した。TFPI−1およびTFPI−2に結合するJBT0120を示すセンサーグラムを図10Aおよび10Bとして提供する。JBT0120は、TFPI−1に対するその結合親和性と比較して、10分の1の低親和性でTFPI−2に結合する。JBT0132もまた、TFPI−2よりもTFPI−1に対して少なくとも10倍大きな親和性を示すことが分かった。
以下の実施例は、FXa阻害および外因性テナーゼ阻害アッセイを使用する、実施例1において同定された、選択されたペプチドのTFPI阻害活性の特徴付けを記載する。両アッセイは、血漿系における活性の予測的なものとなる。外因性テナーゼアッセイにより、(a)FXaおよびTFPIの相互作用ならびに (b)TF−FVIIa複合体とのFXa−TFPI複合体の相互作用に対するペプチドの影響に対する見通しが与えられる。FXa阻害アッセイは、FXaおよびTFPIのみの相互作用に対するペプチドの影響を測定する。
外因性テナーゼ複合体のTFPI媒介性の阻害に対するペプチドの影響を決定するために、結合酵素アッセイを確立した。ペプチドは、10mMストック(DMSO中)から1/6.25に希釈し、望まれない沈殿を予防するためにDMSO中で段階1/4希釈によってさらに希釈した。TFPIは、HNaCa−HSA(25mM HEPES;175mM NaCl;5mM CaCl2;0.1%HSA;pH7.35)中で希釈した。すべて、HNaCa−HSA中で希釈したFVIIa、脂質付加TF、リン脂質小胞(DOPC/POPS80/20)、およびFXaに対して特異的な発色基質(S−2222(DiaPharma、West Chester、OHから入手可能))は、96ウェルプレートに追加した。インキュベーション期間後に、TFPIおよびペプチドの希釈液を追加し、2.5%DMSOの最終濃度がもたらされた。FX活性化は、ウェルにFXを追加することによって開始した。FXa媒介性の発色基質変換は、マイクロプレートリーダーを使用して吸収度の増加を観察することによって決定した。ある時点で生成されたFXaの量は、OD読み取り値から計算した。反応のスタートから20分後に生成されたFXaは、ペプチド濃度対TFPIの阻害(%)のプロットからEC50の計算のために考慮に入れた。
表7を参照すると、JBT0120、JBT0132、およびJBT0224は、<2μMのEC50でTFPI−1の存在下において外因性複合体媒介性FX活性化を回復させ、TFPI活性の約20%から約60%の間の阻害をもたらした。JBT0047(EC50=1.4μM)、JBT0131(EC50=2.2μM)、およびJBT0293(EC50=2.9μM)もまた、TFPI−1の存在下において外因性複合体活性を回復させた。さらに、JBT0120、JBT0132、JBT0224、およびJBT0303は、FXa阻害アッセイにおいて、<5μMのEC50でTFPI−1の存在下においてFXa活性を回復させ、TFPI活性の約5%から約50%の間の阻害をもたらした。JBT0047(EC50=0.7μM)、JBT0131(EC50=8.2μM)、JBT0293(EC50=1.3μM)、JBT0297(EC50=0.6μM)、およびJBT0305(EC50=2.3μM)もまた、FXa阻害アッセイにおいてTFPI−1の存在下においてFXaの活性を回復させた。本実施例は、本発明のペプチドがTFPIアンタゴニストであることを確認するものである。
本実施例において、ペプチドのTFPI阻害活性は、血漿ベースのアッセイを使用して確立する。
表8を参照すると、JBT0120、JBT0132、JBT0224、およびJBT0303は、FVIIIを含有する血漿におけるトロンビン生成のレベルの1%を超えるレベルまでFVIII枯渇血漿中のTFPI依存性トロンビン生成を改善した(%FVIII等価活性)。試験したペプチドは、FVIII欠乏血漿において約5%〜40% FVIII等価活性を示した。JBT0120およびJBT0132は、図11Aおよび11Bにおいて示されるように、用量依存的に、ピークトロンビンおよびピーク時間を改善した。
以下の実施例は、ペプチドの物理化学的または薬物動態学的特性を増強する部分の追加によって本発明のペプチドを修飾することができることを実証する。下記に示されるように、本明細書において記載されるペプチドに40kDa PEGを追加すると、ペプチドの薬物動態学的挙動が劇的に改善された。
Claims (43)
- 以下の式(V)の構造:
X2001−X2002−X2003−X2004−X2005−X2006−[X2007−X2008−X2009−X2010−X2011−X2012−X2013−X2014−X2015−X2016−X2017−X2018]−X2019−X2020−X2021−X2022−X2023(V)(配列番号:3118)
を含む、TFPIに結合するペプチドであって、
X2001は、存在するか存在せず、X2001が存在する場合、それは、A、D、E、F、G、H、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2002は、存在するか存在せず、X2002が存在する場合、それは、A、D、E、F、G、H、I、K、L、M、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2003は、A、F、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2005は、Wであり、
X2006は、F、H、I、K、L、R、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007は、C、Hcy、Dap、およびKからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2008は、A、G、R、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009は、a、A、I、K、L、M、m、Nle、p、R、Sem、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010は、A、G、I、K、L、P、R、S、T、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011は、D、E、G、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012は、A、a、D、d、E、e、F、f、G、I、K、k、L、l、M、m、Nle、nle、P、p、R、r、S、s、Sem、T、t、V、v、W、およびwからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013は、A、D、d、E、e、F、G、I、K、L、R、S、s、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2015は、A、D、E、F、G、I、K、L、M、Nle、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016は、A、D、E、F、I、K、L、M、Nle、R、S、Sem、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017は、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018は、CおよびDからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2019は、A、F、I、L、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020は、FおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2021は、I、L、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022は、A、D、E、F、G、I、K、L、P、R、S、T、V、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2023は、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、E、F、G、I、K、L、R、S、T、V、W、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
前記ペプチドは、X2007およびX2018の間の連結によって生成される環状構造を含み、
前記ペプチドが、配列番号1040の配列に少なくとも75%同一性のアミノ酸配列を含む、ペプチド。 - X2001が、存在するか存在せず、X2001が存在する場合、それは、A、D、F、G、H、K、L、P、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2002が、存在するか存在せず、X2002が存在する場合、それは、A、D、F、G、H、K、L、M、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2003が、A、F、K、L、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004が、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2005が、Wであり、
X2006が、F、H、K、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007が、CおよびHcYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2008が、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009が、a、A、K、L、V、M、m、Nle、p、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010が、A、G、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011が、D、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012が、A、a、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、m、Nle、P、S、Sem、およびsからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013が、A、D、d、F、G、K、L、S、およびsからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014が、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2015が、A、D、F、G、I、K、L、M、Nle、S、およびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016が、D、F、K、L、M、Nle、S、Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017が、A、D、F、G、K、L、S、T、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018が、Cであり、
X2019が、A、F、L、S、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020が、FおよびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2021が、LおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022が、A、D、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、G、K、L、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
前記ペプチドは、X2007およびX2018の間の連結によって生成される環状構造を含む、
請求項1に記載のペプチド。 - X2001が、存在するか存在せず、X2001が存在する場合、それは、A、D、F、G、H、K、L、P、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2002が、A、F、H、K、L、M、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2003が、F、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004が、Kであり、
X2005が、Wであり、
X2006が、F、H、K、およびLからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007が、Cであり、
X2008が、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009が、M、Nle、p、Sem、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010が、A、K、L、P、R、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011が、DおよびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2012が、D、d、F、f、G、K、k、L、l、M、Nle、P、Sem、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013が、A、D、F、G、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014が、DおよびGからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2015が、IおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016が、D、F、K、L、M、Nle、S、Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017が、SおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018が、Cであり、
X2019が、A、F、L、S、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020が、Wであり、
X2021が、LおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2022が、A、F、G、K、L、P、R、S、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、G、L、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
前記ペプチドは、X2007およびX2018の間の連結によって生成される環状構造を含む、
請求項1又は2に記載のペプチド。 - X2001が、A、D、F、G、H、K、L、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2002が、H、F、M、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2003が、FおよびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2004が、Kであり、
X2005が、Wであり、
X2006が、FおよびHからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2007が、Cであり、
X2008が、A、G、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2009が、M、Sem、およびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2010が、K、P、およびRからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2011が、Dであり、
X2012が、F、L、l、M、およびSemからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2013が、D、G、K、およびSからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2014が、Gであり、
X2015が、IおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2016が、D、F、M、Sem、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2017が、SおよびTからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2018が、Cであり、
X2019が、AおよびVからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2020が、Wであり、
X2021が、Vであり、
X2022が、F、L、K、R、P、およびWからなる群より選択されるアミノ酸であり、
X2023が、存在するか存在せず、X2023が存在する場合、それは、A、D、F、M、S、およびYからなる群より選択されるアミノ酸であり、
前記ペプチドは、X2017およびX2018の間の連結によって生成される環状構造を含む、
請求項1から3のいずれか一項に記載のペプチド。 - 前記ペプチドのIC50が、1000nM未満である、請求項1から4のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドのIC50が、250nM未満である、請求項2から4のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドのIC50が、50nM未満である、請求項3または4に記載のペプチド。
- 前記IC50が、競合ELISAによって決定される、請求項5から7のいずれか一項に記載のペプチド。
- 式VII:
Ac−FYYKWH[CGMRDMKGTMSC]AWVKF−NH2(VII)(配列番号1040)
の配列に少なくとも80%同一性のアミノ酸配列を含む、TFPIに結合するペプチド。 - アミノ酸配列同一性が、少なくとも90%である、請求項9に記載のペプチド。
- 配列番号1001〜1210および1213〜1293からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチド。
- 前記ペプチドが、TFPI活性を阻害する、請求項1から11のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、10μM未満の解離定数でTFPI 1−アルファに結合する、請求項12に記載のペプチド。
- 前記ペプチドが、ポリエチレングリコール(PEG)部分に結合体化される、請求項1から13のいずれか一項に記載のペプチド。
- 対象の治療のための方法における使用のための、請求項1から14のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記方法が、血液凝固障害の治療のためのものである、請求項15に記載のペプチド。
- 医薬の製造のための、請求項1から14のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
- 血液凝固障害の治療のための医薬の製造のための、請求項1から14のいずれか一項に記載のペプチドの使用。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載のペプチドおよび薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 薬学的に有効なさらなる作用物質を含む、請求項19に記載の医薬組成物。
- 血液凝固障害の治療における使用のためのものである、請求項19または20に記載の医薬組成物。
- 請求項1から14のいずれか一項に記載のペプチドと細胞を接触させるステップを含む、TFPIを示す細胞を標的とするための方法であって、ヒト細胞についてはex vivoで行われる方法。
- 前記細胞が、哺乳動物内に存在し、前記細胞を接触させるステップが、前記ペプチドを前記哺乳動物に投与するステップを含む、請求項22に記載の方法。
- 前記細胞上に示されるTFPIに結合するペプチドを検出するステップをさらに含む、請求項22または23に記載の方法。
- 前記ペプチドが、部分に結合体化され、そのような部分は、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性剤からなる群より選択される、請求項22から24のいずれかに記載の方法。
- ペプチド−TFPI結合が、前記ペプチドまたは前記部分と複合体を形成する相互作用パートナーを検出することによって検出される、請求項24に記載の方法。
- 前記相互作用パートナーが、抗体、アンチカリン、アプタマー、およびスピーゲルマーからなる群より選択される、請求項26に記載の方法。
- 前記相互作用パートナーが、検出部分を含む、請求項26または27に記載の方法。
- 前記検出部分が、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、および酵素からなる群より選択される、請求項28に記載の方法。
- 疾患に罹患しているまたは疾患に罹患するリスクのある対象を治療するための医薬の製造のための、請求項1から14のいずれか一項に記載のペプチドの使用であって対象、前記ペプチドは、治療剤に結合体化される、使用。
- 疾患に罹患しているまたは疾患に罹患するリスクのある対象を治療するための医薬の製造のための、請求項1から14のいずれか一項に記載のペプチドの使用であって、前記対象に、(a)前記ペプチドに結合しかつ(b)治療剤であり、または治療剤に結合体化される相互作用パートナーが投与される、使用。
- 前記相互作用パートナーが、抗体、アンチカリン、アプタマー、およびスピーゲルマーからなる群より選択される、請求項31に記載の使用。
- 治療上有効な作用物質が、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性剤からなる群より選択される、請求項30から32のいずれか一項に記載の使用。
- TFPIと関連する疾患を罹患する対象、又はTFPIと関連する疾患の罹患リスクのある対象を診断するための組成物の調製のための、請求項1から14のいずれか1項に記載のペプチドの使用。
- TFPIと関連する疾患を罹患する対象、又はTFPIと関連する疾患の罹患リスクのある対象を診断するための組成物の調製のための、請求項1から14のいずれか1項に記載のペプチドの使用であって、
前記対象に、検出可能な部分が結合体化した相互作用パートナーが投与され、前記検出可能な部分の検出は、対照が、疾患の罹患している、又は疾患の罹患リスクがあることを示す、使用。 - 前記相互作用パートナーが、抗体、アンチカリン、アプタマー、およびスピーゲルマーからなる群より選択される、請求項35に記載の使用。
- 前記検出可能な部分が、色素、蛍光色素、放射性核種、放射性核種含有複合体、酵素、毒素、抗体、および細胞毒性剤からなる群より選択される、請求項34から36のいずれか一項に記載の使用。
- 前記疾患が、TFPIと関連する、TFPIの阻害によって治療することができる、またはその症状を改善させることができる疾患である、請求項34から37のいずれか1項に記載の使用。
- 前記疾患が、血液凝固障害である、請求項38に記載の使用。
- TFPIを精製するための方法であって、
a)TFPIを含有する試料を、請求項1から14のいずれか一項に記載のペプチドと、TFPIおよび前記ペプチドの間で複合体を形成するのに適切な条件下で接触させるステップ、
b)前記試料から前記複合体を除去するステップ、ならびに任意選択で、
c)TFPIを放出するために前記複合体を解離させるステップ
を含む、方法。 - 前記ペプチドが、固体支持体に固定される、請求項40に記載の方法。
- 前記ペプチドが、クロマトグラフィー固定相に固定され、ステップ(c)が、固定された前記ペプチドに結合したTFPIを溶出するステップを含む、請求項40または41に記載の方法。
- 前記ペプチドが、親和性クロマトグラフィーを介して精製される、請求項40に記載の方法。
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