KR20030097834A - 안정화된 헤모글로빈 용액을 저장하기 위한 가요성 용기시스템 - Google Patents

안정화된 헤모글로빈 용액을 저장하기 위한 가요성 용기시스템 Download PDF

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KR20030097834A
KR20030097834A KR10-2003-7013688A KR20037013688A KR20030097834A KR 20030097834 A KR20030097834 A KR 20030097834A KR 20037013688 A KR20037013688 A KR 20037013688A KR 20030097834 A KR20030097834 A KR 20030097834A
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로버트 엘. 믹기니스
가브리엘 차베즈
마크 더블데이
리차드 더워스킨
안쏘니 아벨라
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노쓰필드 라보라토리스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 가요성의 산소 불투과성 용기 시스템으로 패키징된 헤모글로빈 용액에 관한 것이다. 상기 용기 시스템은 하나 이상의 생성물 접촉 층, 산소 및 수분 배리어 층 및 외부 층을 구비한 다층 막을 포함한다. 이러한 가요성 용기 시스템은 가요성 용기를 헤모글로빈 용액으로 충전시켜서 헤모글로빈 용액을 운반시키기 위한 계면 포트를 추가로 포함한다. 헤모글로빈 용액은, 아스코르브산, 글리신 및 덱스트로스와 같은 방부제를 포함하는, 실질적으로 스트로마 및 테트라머를 함유하지 않고, 가교되며, 피리독실화된 헤모글로빈 용액을 포함한다.

Description

안정화된 헤모글로빈 용액을 저장하기 위한 가요성 용기 시스템 {FLEXIBLE CONTAINER SYSTEM FOR STORAGE OF STABILIZED HEMOGLOBIN SOLUTIONS}
계속 증가하는 수술 및 외상 비율과 혈액 은행 부족분의 보충을 위해 기성 혈액 제제가 계속 필요한 실정이다. 헤모글로빈 유래된 용액과 같은 산소 운반 용액이, 증대된 산소 운반 능력이 필요한 환자의 경우에 전혈 또는 적혈구 대신 사용될 수 있다. 이러한 용액은 기증자 이용가능성에 비의존적이므로, 응급 상황 또는 혈액 은행 공급부족 동안 용이하게 이용될 수 있다. 또한, 수혈을 통한 혈액 매개 병원체의 감염 위험으로 인해, 환자는 수혈을 위해 전혈 또는 적혈구 대신 헤모글로빈 유래된 용액을 선호할 것이다. 특히, 이러한 용액은 산소 운반체, 혈액 대용물, 및 헤모글로빈 유래된 조성물을 포함할 수 있으나 이들에 제한되지 않으며, 이들은, 예를 들어 미국 특허 제 6,133,425호, 제 5,464,814호, 제 5,438,041호, 제 5,217,648호, 제 5,194,590호, 제 5,061,688호 및 제 4,826,811호에 기술되어 있고, 이들 특허는 전체 내용이 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있다.
활성 헤모글로빈은 적혈구에서 발견되는 산소 (O2) 운반 단백질이다. 각각의 헤모글로빈 분자는 4개의 단백질 사슬 및 헴(heme)으로서 공지된 4개의 포르피린 분자로 구성되어 있다. 각각의 헴의 중간에는 (+2) 상태로 부분 산화된 철 원자가 존재한다. 산소가 정상적인 생체내 조건하에서 운반되는 경우, 산소는 철 이온의 원자가를 변화시키지 않고 헴에 결합되며, 이로써 헤모글로빈은 옥시헤모글로빈이 된다. 이러한 결합이 원자가의 변화없이 일어남을 나타내기 위해, 상기 반응을산소화(산화라기 보다는)라 지칭하며, 이의 역과정은탈산소화이다. 헤모글로빈을 이의 산소 비함유 상태를 강조하도록데옥시헤모글로빈이라 지칭한다.
헴 그룹의 산소화와는 별도로, 철 원자의 추가 산화가 일어날 수 있는데, 그 결과 2가의 철 이온이 3가 상태 (+3)로 전환된다. 산화된 헴 그룹을 지닌 헤모글로빈은 메트헤모글로빈으로서 공지되어 있다. 사람 혈액은 일반적으로 메트헤모글로빈을 극소량(%)으로 함유하지만, 특정한 독소에 의해 및 몇몇 질병의 경우에는 그 양이 증가할 수 있다. 이러한 상태는 위험한데, 그 이유는 메트헤모글로빈이 O2를 체 조직에 전달하지 않기 때문이다.
메트헤모글로빈이 O2를 전달하지 않으므로, 헤모글로빈 용액 중에 메트헤모글로빈은 존재하지 않아야 한다. 따라서, 헤모글로빈 용액의 저장 및 취급은 이러한 용액의 유용성에 있어서 중요한 부분이다. 저장 요건은, 헤모글로빈이 메트헤모글로빈으로 산화하는 것을 방지하기 위해 본질적으로 산소 비함유 환경에서 헤모글로빈 용액을 유지할 필요성을 포함한다.
헤모글로빈 용액과 같은 의료 용액용 일반 저장 용기는 가소성 중합체 막으로 제조된 가요성 용기, 가장 두드러지게는 I.V. 백 (bag) 이다. 그 밖의 많은 용액에 사용되는 I.V. 백과는 달리, 탈산소화된 상태로 저장되는 헤모글로빈 용액용으로 특히 사용되는 I.V. 백은 그 안에 함유된 헤모글로빈 용액의 탈산소화된 상태를 보존하기 위해 수증기 및 그 밖의 가스가 통과하는 것을 막기에 충분한 배리어를 또한 제공해야 한다. 또한, 헤모글로빈 용액용으로 사용되는 용기는 U.S. 약전 (USP) 클래스 VI 분류 (물리, 화학 및 생체적합성)에 부합하고 발열원성이 아닌 재료로 제조되어야 한다.
또한, 이러한 백은 찌부러짐성(collapsibility), 광학적 투명성 및 투명도, 및 기계적 강도를 포함하는 다수의 성능 기준을 만족해야 한다. 찌부러짐성은 백의 적절하고 완벽한 전달 또는 배액을 위해 필요하다. 백이 찌부러질 수 있도록 하기 위해서는, 백을 형성하는 막이 가요성이어야 한다. 따라서, 의료 용액용 백 제조에 사용되는 막을 설계하는 데에 있어서 중요한 고려사항은, 생성된 의료용 백이 완전히 배액될 수 있도록 충분히 찌부러질 수 있는 가요성을 지녀야 한다는 점이다. 용기는 의료 용액을 백으로부터 환자에게 투여하기 전에, 용기내에 함유된 용액의 육안 검사를 수행하여 용액의 변질 또는 오염 여부를 측정할 수 있도록 광학적으로 투명해야 한다. 따라서, 용기는 광학적 특성의 수준, 즉, 고도의 투명성 및 광투과율을 만족해야 한다.
전형적으로, 헤모글로빈 용액은 헤모글로빈 분자가 분해된다는 점에서 최종적으로 가열 살균될 수 없으므로, 무균 상태로 충전되어야 한다. 따라서, 살균을위해, 용기는 예를 들어 감마선 조사되거나 과산화수소욕에서 세척되거나 산화 에틸렌 환경에 노출되어야 한다. 따라서, 의료 용액용 용기의 또 다른 요건은 이러한 용기가 중합체 사슬 절단에 의한 재료 분해로 인해 탈색 또는 변질되지 않고 다량의 감마선 조사를 견뎌낼 수 있어야 한다.
마지막으로, 의료 용액용 용기는 용액을 투여하고 취급함에 있에서 흔히 겪게되는 가혹한 취급을 견뎌내기에 충분한 기계적 강도를 또한 지녀야 한다. 예를 들어, 몇몇 경우에는 플라스틱 또는 고무 바람주머니를 의료 용액 함유 백 주위에 위치시키고, 예를 들어 약 300mmHg로 가압하여 용액을 파우치 (pouch)로부터 환자로 이동시킨다. 이러한 바람주머니를 보통 "프레셔-커프 (pressure-cuff)"라고 지칭하며, 이는 예를 들어 환자의 출혈이 심한 경우에 손실된 유체를 신속히 대체하고 산소 운반 능력을 회복시키기 위해 사용되거나, 예를 들어 정맥내 유체 경로의 저항이 높아서 (예를 들어, 긴 선, 짧은 카테터 등) 의료 용액을 환자에게 적시에 투여하기 위해 보다 큰 반대 압력이 백내에서 생성되어야 하는 경우에 사용된다.
발명의 개요
본 발명은, 실질적으로 산소를 함유하지 않는 중합된 헤모글로빈 용액이 약 5℃ 및 약 60%의 외부 상대 습도의 분위기에서 24시간 당 약 0.05 내지 약 0.3 cc/m2의 산소 투과율을 지닌 중합체 막을 포함하는 가요성 용기내에 시일링되어 있는, 패키징된 헤모글로빈 용액을 제공한다. 바람직하게는, 헤모글로빈 용액은 (a) 약 5℃ 및 약 60%의 외부 상대 습도의 분위기에서 24시간 당 약 0.05 내지 약 0.17cc/m2또는 (b) 약 25℃ 및 약 60%의 외부 상대 습도의 분위기에서 24시간 당 약 0.15 내지 약 0.5 cc/m2의 산소 투과율을 지닌 중합체 막내에 패키징되어 있다.
본 발명의 특정한 구체예에 있어서, 용액의 메트헤모글로빈 농도는 약 5℃ 및 약 60%의 외부 상대 습도에서 1년 이상 동안 약 8.0% 미만이다. 그 밖의 구체예에 있어서, 용액은 본질적으로 테트라머를 함유하지 않고 실질적으로 스트로마(stroma)를 함유하지 않는 가교되고 중합된 피리독실화 헤모글로빈을 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 헤모글로빈 용액은 아스코르브산 또는 글리신과 같은 하나 이상의 방부제를 포함한다.
또 다른 구체예에 있어서, 본 발명은 산소 배리어 층을 지닌 중합체 막내에 패키징된 헤모글로빈 용액을 제공한다. 산소 배리어 층은 에틸렌 비닐 알코올 또는 PVDC를 포함할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예는, 약 5℃에서 1년 이상 동안 용액의 메트헤모글로빈 농도를 약 8.0% 미만으로 유지하기 위해 하나 이상의 배리어 층을 지닌 산소 배리어 막을 포함하는 가요성의 중합성 용기내에 시일링된 실질적으로 산소를 함유하지 않는 중합된 피리독실화 헤모글로빈 용액을 포함한다.
또한, 본 발명은 중합된 헤모글로빈 용액을 약 25℃ 및 약 60%의 외부 상대 습도의 분위기에서 24시간 당 약 0.15 내지 약 0.5 cc/m2의 산소 투과율을 지닌 중합체 막으로 구성된 가요성 용기내에 시일링시키는 것을 포함하여, 탈산소화된 헤모글로빈 용액을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 헤모글로빈 용액은 O2를 감소시킬 수 있는 하나 이상의 산소 스캐빈저를 함유한다.
본 발명은 안정화된 산소 운반 용액에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 산소 및 수증기 불투과성 가요성 용기에 패키징된 헤모글로빈 용액, 및 탈산소화된 헤모글로빈 용액의 저장 및 보존에 관한 것이다.
본 발명의 특정 구체예는 하기 첨부된 도면을 참조로 하여 설명된다.
도 1a 및 1b는 본 발명에 따른 수성 재료용의 가요성 용기 시스템의 바람직한 구체예의 평면도이다.
도 2는 도 1a에 도시된 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 가요성 용기 시스템의 사시도를 예시하는 도면이다.
도 3은 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 도 1a의 라인 3-3을 따라 취한 충전 및/또는 전달 포트의 상부에서 바라본 횡단면도이다.
도 4는 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 충전 및/또는 전달 포트의 도 2의 라인 4-4를 따라 취한 종단면도이다.
도 5는 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 충전 및/또는 전달 포트의 저부에서 올려다 본 사시도이다.
도 6은 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 가요성 용기 시스템의 제조 방법을 예시하는 흐름도이다.
도 7은 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 가요성 용기 시스템을 제조하기 위한 어셈블리 공정의 측면도이다.
도 8은 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 가요성 용기 시스템을 제조하기위한 어셈블리 공정을 예시하는 상면도이다.
본 발명은 산소 불투과성 용기내에 패키징되는 안정화되고 탈산소화된 헤모글로빈 용액을 제공한다. 바람직하게는, 상기 헤모글로빈 용액은, 실질적으로 스트로마 및 그 밖의 오염물질을 함유하지 않는, 사실상 테트라머를 함유하지 않고 가교되고, 중합되고 피리독실화된 헤모글로빈 용액을 포함하는 무세포 적혈구 대용물이다.
본 발명의 목적상, 용어 "가교된"은 분자의 형태, 크기, 기능 또는 물리적 특성을 변경시킬 목적으로 헤모글로빈 분자 상으로 또는 헤모글로빈 분자 내로, 또는 이들 분자 사이로의 분자 "브릿지"의 화학적 위치를 의미한다. "테트라머"는 약 64kD의 분자량을 갖는 헤모글로빈 분자를 지칭한다. 즉, 상기 용어는 천연 및 분자내 가교된 헤모글로빈 분자를 지칭한다. 상기 용어 "사실상 테트라머를 함유하지 않는"이란, 포유 동물에게 투여된 테트라머에 대한 특정 생물학적 반응이 더 이상 임상적으로 문제시되지 않는 테트라머 오염에 대한 순도 수준을 나타낸다. 바람직하게는, 상기 용액은 헤모글로빈 총량을 기준으로 하여 표준 HPLC 방법에 의해 측정된 바, 약 2.0% 미만의 유리 테트라머를 함유한다. 특히, 바람직한 생성물은 약 1.0% 이하의 유리 테트라머를 함유한다.
바람직하게는, 본 발명의 헤모글로빈 용액은 테트라머 헤모글로빈 및 여러가지 오염물질을 사실상 함유하지 않는 중합된 헤모글로빈 용액이며, 이는 생리적으로 허용될 수 있을 뿐만 아니라 치료적으로, 그리고 임상적으로도 유용하다. 상기생성물은 산소 운반 특성에 필요한 가역적 산소 결합능을 갖는다. 매우 현저하게는, 상기 생성물은 전혈과 유사한 산소-헤모글로빈 친화도(P50)를 갖는 것과 상관 관계가 있는 사용시에 있어서 우수한 산소 로딩(loading) 및 언로딩(loading) 특성을 입증한다. 상기 생성물은 폐를 통해 모세관내 산소를 결합시키기 위한 높은 친화도를 나타내며, 이에 따라 신체 조직에 산소를 충분히 방출한다. 또한, 상기 생성물은 수여자에게 사용하기 전에 적합성 연구를 요하지 않는다. 이러한 헤모글로빈 용액의 제조예가 본원에 참고 문헌으로 포함되는 WO 97/34883호에 개시되어 있다.
본 발명의 패키징된 헤모글로빈 용액은, 용액의 저장 기간을 통해 산소를 실질적으로 함유하지 않는다. 헤모글로빈 용액이 절대적으로 산소를 전혀 함유하지 않는 것이 가장 바람직하지만, 일부 제조 공정 또는 패키징 공정에서 용액내에 도입되는 산소와 같은, 소량의 산소가 용액 중에 존재할 것으로 예상된다. 또한, 정상 저장 조건 하에서, 산소는 헤모글로빈 용액을 함유하는 가요성 패키지를 투과할 것으로 예상된다. 따라서, 헤모글로빈 용액은 용액내로 도입되는 산소의 양이 용액의 임상적 유용성에 영향을 미치지 않는 경우에는 실질적으로 산소를 함유하지 않는다.
패키징된 헤모글로빈 용액의 산소화에 대한 측정법 중 하나는, 산소와 결합되어 있는 전체 헤모글로빈의 %로서 표현되는 옥시헤모글로빈의 농도이다. 실질적으로 산소를 함유하지 않는 용액에 있어서, 옥시헤모글로빈의 농도는 제조 및 패키징 동안에 약 15% 미만이다. 헤모글로빈 용액의 임상적 유용성은, 용액 중에 존재하는 산소가 용액 중의 헤모글로빈을 메트헤모글로빈으로 산화시켜 메트헤모글로빈의 농도가 산화된 전체 헤모글로빈의 %로서 표현된 약 8%를 초과하는 경우에 저하된다. 용액 중의 메트헤모글로빈의 농도는 약 8% 미만, 보다 바람직하게는 약 5.0% 미만인 것이 바람직하다.
본 발명은 헤모글로빈 용액의 산소화를 방지하는 여러가지 방법을 제공한다. 먼저, 헤모글로빈 용액용 용기는 의료 용액용 용기에 요구되는 투명도, 가요성 및 강도를 허용하는 다층 중합성 막과 같은 사실상 산소 불투과성의 패키지일 수 있다. 또한, 상기 용액은 용액 중의 O2를 감소시키거나 소비시켜 O2가 헤모글로빈을 산화시키는 것을 방지하는 하나 이상의 방부제를 함유할 수 있다. 또한, 상기 용액은 불활성 기체 하에, 또는 용기내 "헤드 스페이스(head space)"에 대기 산소를 패키지당 약 2cc 미만의 잔류 O2로 유지시키는 방식으로 패키징되어야 한다.
중합체 막은, 중합체 막을 포함하는 용기내에 패키징된 헤모글로빈 용액의 임상적 유용성이 적합한 저장 조건 하에서 생성물의 저장 기간에 걸쳐 산소의 막 투과로 인해 감소되지 않는 경우에, 실질적으로 산소 불투과성이다. 일반적으로, 산소의 중합체 막 투과성은 사용된 재료의 유형, 재료의 두께 및 저장 조건(저장 온도가 낮으면 O2투과성도 낮아진다)에 따라 좌우될 것이다. 임의의 특정 재료에 대해, 재료가 두꺼울수록 보다 얇은 재료보다 일반적으로 가요성이 덜하고, 투명도가 덜 한다. 중합체 막의 요망되는 가요성 및 투명도는 산소 투과성이 약 5℃ 및약 60%의 외부 상대 습도 분위기에서 24시간 당 0.05 내지 약 0.30cc/㎡인 막에 의해 달성될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 이와 같은 용기는 산소 투과성이 약 5℃ 및 약 60%의 외부 상대 습도 분위기에서 24시간 당 약 0.15 내지 약 0.5cc/㎡일 것이다.
도 1a 및 1b는 가요성 용기 시스템(10,50)의 바람직한 구체예를 나타내는 도면이다. 가용성 용기 시스템은 가요성 용기 또는 백(12,52) 및 충전/전달 계면 또는 포트(14,54)를 포함한다. 가요성 용기는, 가요성 파우치를 형성하기에 적합한 다층 막(16)을 포함한다. 가요성 용기 시스템의 특정 구체예를 위한 요건이 표 1에 기술되어 있다. 표 1에 제시된 값은 최소 1년의 저장 기간을 가지며 약 2 내지 8℃의 온도 범위내에서 저장된 용기 시스템에 대한 것이다.
표 1
파라미터 요건 조건
O2전달율(O2TR) (NMT) 0.17cc 이하의 O2/m2- 24h-atm및/또는(NMT) 0.50cc O2/m2- 24h-atm 5℃, 60% 상대 습도(RH), atm25℃, 60% RH, atm
수증기 전달율(WVTR) (NMT) 1.19cc O2/m2- 24h-atm 5℃, 60% RH, atm
잔류 O2함량 NMT 2cc/용기
미립자 NMT 3.0/ml 10㎛NMT 0.2/ml 25㎛ 정상 부피로 충전되고 USP 미립자 시험에 대해 시험된 경우
시일링 강도-내구 시험(제한됨) (NLT) 30psig 이상 제한됨, 1 인치 갭
무균성 10-6의 SAL 감마선 조사 - 25 내지 35 kGy
발열원성 NMT 0.125 EU/ml 리물루스 아모에보사이트 라이세이트 과정(Limulus Amoebocyte Lysate Procedure)
용기 시일링보전성 시험 10psig PDA와 호환가능테크니컬 리포트 No. 27(1998.4.)
가요성 용기는 주요 다층 막을 통한 전달율이 제 2의 배리어 유형의 오버랩에 대한 필요성을 없애기에 충분히 낮기 때문에 산소 및 수분 배리어로서 사용하기 위한 제 2의 배리어를 필요로 하지 않아야 하지만, 시일링되고 투명한 보호성의 제 2 배리어 오버랩 또는 경질의 조개껍질 유형의 용기가, 용기 또는 주패키징 상에 미립자 축적을 최소화시키기 위해 바람직하다. 또한, 상기 오버랩은 상세한 표지 안내서를 하우징할 수 있으며, 취급 또는 템퍼링에 의한 물리적 손상 가능성을 최소화시킬 수 있다. 오버랩은 폴리에틸렌 및 폴리프로필렌, 또는 고충격 폴리스티렌과 같은 하드쉘 유형의 표준 플라스틱 재료, 금속 산화물로 코팅된 폴리올레핀(PE 또는 PP), 또는 BAREX?수지(BP Chemicals, Naperville, Illinois)로부터 제조될 수 있으며, 여기에 제한되는 것은 아니다.
용액을 보존하기 위해 산소 불투과성 패키지내에 헤모글로빈 용액을 유지시키는 것 이외에, 산소화 및 메트헤모글로빈 형성을 방지하고 중합체 안정성을 유지시키는데 다양한 첨가제가 사용될 수 있다. 중합체의 안정성은 테트라머 형성 및 용액 중의 헤모글로빈 중합체의 분자량 분포를 측정하므로써 결정될 수 있다. 상기 용액은 제형화 후에 최소량의 테트라머를 함유할 것으로 예상된다. 또한, 테트라머 형성은 중합체의 분해로 인해 용액의 저장 동안의 기간에 걸쳐 일어날 수 있는 것으로 예상된다. 64kD 헤모글로빈 테트라머의 목적하는 농도는 사용량 및 주입속도에 의해 결정될 수 있다. 높은 주입속도를 허용하는 용액을 함유하는 경우, 본 발명에서는, 생성물의 저장 기간에 대한 64kD 헤모글로빈 테트라머의 농도는 바람직하게는 약 2.0% 미만, 보다 바람직하게는 1.0% 미만이다. 또한, 헤모글로빈중합체의 바람직한 분포는 HPLC로 측정하여 256kD 49-74%; 192kD 16-28%, 128kD 9-23%이다.
아스코르브산은 옥시헤모글로빈 및 메트헤모글로빈으로의 헤모글로빈의 전환율을 최소화시키는데 있어서 상당한 안정화 효과를 갖는 것으로 밝혀졌다. 아스코르브산은 주로 전자 운반체로서 기능하는 감소제이다. 헤모글로빈 용액에 있어서, 아스코르브산은 용액 중에 존재하는 O2를 감소시키고, 이에 따라 O2가 헤모글로빈을 산화시키는 것을 방지한다.
헤모글로빈 용액의 전체 저장 기간 동안에 아스코르브산이 용액에 이미 존재하는 산소를 감소시키고 용기를 투과하는 산소를 추가로 감소시킴에 따라 소모될 것이라는 것이 예측된다. 따라서, 헤모글로빈 용액에 첨가된 아스코르브산의 양은 생성물의 저장 기간에 걸쳐 약 0.2g/L(안정성의 인자로서)를 초과하는 아스코르브산 농도를 유지하기에 충분한 것이 바람직하다. 따라서, 약 0.1만큼 낮은 아스코르브산 농도가 용액중의 메트헤모글로빈 농도를 저하시키는 목적하는 이점을 부여하는 것으로 밝혀졌지만, 용액중의 아스코르브산의 초기 농도는 약 0.25 내지 1.0g/L, 바람직하게는 약 0.8g/L의 범위로 하여 생성물의 저장 기간 동안에 용액 중에 유용한 아스코르브산 농도가 남아있도록 하는 것이 바람직하다.
글리신(C2H5NO2) 및 덱스트로스는, 상기 용액이 임상적으로 유용하게 할 수 있도록 헤모글로빈 용액에 첨가되는 다른 보존제이다. 글리신은 메트헤모글로빈 형성에 대한 현저한 안정화 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌으며, 글리신은 고분자량 중합체를 응집시킬 수 있다. 바람직하게는, 헤모글로빈 용액중의 글리신 농도는 1 내지 5g/L의 범위이다. 더욱 바람직하게는, 글리신 농도는 약 3.5g/L이다. 덱스트로스는 메트헤모글로빈 형성의 측면에서 안정화 효과를 나타내는 것으로 밝혀졌다. 또한, 글리신과 덱스트로스의 조합물은 테트라머 형성을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명을 기술하는데 사용된 값과 범위는 본 발명의 목적을 달성하기에 바람직하다. 그러나, 이러한 범위로부터 다소간의 변화가 헤모글로빈 용액의 성능에 실질적으로 영향을 주지 않을 것이라는 것을 이해해야 한다.
따라서, 본 발명은 기술된 특징을 지니는 패키징된 헤모글로빈 용액을 제공하며, 이러한 용액은 패키징된 헤모글로빈 용액의 임상적인 유용성을 손상시키지 않는 정도로 그 특성이 변화될 수 있다.
가요성 용기가, 예를 들어 압력식 주입기 및/또는 가온기와 같은 수술 또는 응급시에 사용되는 표준 장치에 적합하다. 레벨 1 인코포레이티드(Level 1 Inc.:미국 메사추세츠 락랜드 소재)에 의해서 공급되고 있는 압력식 주입 시스템 H25와 같은 자동화 주입기 또는 수동 "압력 커프스(cuffs)"가 이용될 수 있다. 의료 용액용 용기는 상기 과정동안 누출되지 않도록 충분한 내구성이 있어야 한다. 헤모글로빈 용액의 주입은 위험한 낮은 헤모글로빈 수준을 나타내는 저혈류 상태의 환자를 회복시키도록 가능한 한 신속하게 수행될 필요가 있다. 예를 들어, 특정의 의료 용도에서, 약 350ml/분 만큼 높은 주입속도가 생명을 유지시키는데 필수적일 수 있다. 실제적인 주입속도는, 예를 들어, 표준 18 게이지 주입 니들의 제한된오리피스, 환자의 중증도, 및 용액의 테트라머 수준에 의해서 제한된다. 표 2에 표시된 평균 주입속도는 비세포 헤모글로빈 용액, 예를 들어, 생체내 정맥내(IV) 주사용의 I.V. 백으로 공급되는 폴리헴(POLYHEME: 등록상표)(미국 일리노이 에반스톤 소재의 노쓰필드 라보라토리스, 인코포레이티드)에 상응한다. 이러한 제품과 연관된 높은 주입속도는 용액의 64kD 헤모글로빈 테트라머의 수준이 약 2%미만이기 때문에 허용될 수 있다. 폴리헴의 임상적 투여는 중력식 적하 주입으로부터 고압 구동식 급속 주입까지 다양할 수 있다.
표 2
헤모글로빈 용액을 패키징하는 중합성 막은, 본 기술 분야에 충분히 공지된 임의의 수단에 의해서 함께 결합될 수 있는 중합성 재료의 하나 이상의 층을 지닌 시트 또는 웹 형태의 열가소성 물질이다. 본원에 사용된 용어 "중합체", 및 "중합성" 등은 특별히 정의하지 않는 한, 일반적으로 단독중합체, 공중합체, 삼원 혼성중합체, 및 이의 혼합물 및 개질물을 포함한다.
본원에서 사용된 용어 "올레핀"은 에틸렌, 프로필렌, 및 부텐과 같은 일반식 CnH2n의 모노불포화된 지방족 탄화수소 부류중 어느 하나를 지칭한다. 또한, 이 용어는 디올레핀 또는 디엔, 예를 들어, 부타디엔과 같은 분자내에 하나 이상의 이중결합을 함유하는 지방족을 포함할 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "폴리올레핀"은 올레핀 중합체 및 공중합체, 특히, 에틸렌 및 프로필렌 중합체 및 공중합체, 및 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체 및 이오노머(ionomer)와 같은 하나 이상의 올레핀성 공단량체를 지니는 중합성 물질을 지칭한다. 폴리올레핀은 선형, 분지형, 고리형, 지방족, 방향족, 치환형 또는 비치환형의 폴리올레핀일 수 있다. 용어 폴리올레핀에는 올레핀의 단독중합체, 올레핀의 공중합체, 올레핀과 공중합가능한 비올레핀성 공중합체와 올레핀의 공중합체, 예컨대, 비닐 단량체, 및 상기한 것들의 개질된 중합체 등이 포함된다. 개질된 폴리올레핀에는, 올레핀 또는 이의 공중합체의 단독중합체를 불포화된 카르복실산, 예를 들어, 말레산, 푸마르산 등, 또는 무수물 또는 에스테르 금속염 등과 같은 이의 유도체를 공중합시킴으로써 제조된 개질 중합체가 포함된다. 또한, 개질된 폴리올레핀은 불포화된 카르복실산, 예를 들어, 말레산, 푸마르산 등, 또는 무수물 또는 에스테르 금속염 등과 같은 이의 유도체, 올레핀 단독중합체 또는 공중합체내로 혼입시킴으로써 수득될 수 있다.
상기 용어 "에틸렌/알파-올레핀 공중합체"는 에틸렌을 C3내지 C20알파-올레핀, 예컨대, 1-부텐, 1-펜텐, 1-헥센, 1-옥텐, 및 메틸 펜텐 등으로부터 선택된 하나 이상의 공단량체로 공중합시킨 공중합체를 나타내는데, 상기 중합체 분자는 측쇄가 거의 없는 장쇄를 포함한다. 이러한 중합체는 저압 중합 공정으로 수득되며, 존재하는 측쇄는 비선형 폴리에틸렌(예를 들어, LDPE, 저밀도 폴리에틸렌 단독중합체)에 비해서 짧을 것이다. 에틸렌/알파-올레핀 공중합체는 일반적으로 약 0.86g/cc 내지 약 0.94g/cc 범위의 밀도를 갖는다. 상기 용어 저밀도 폴리에틸렌(LLDPE)는 일반적으로 약 0.915 내지 약 0.94g/cc의 밀도 범위에 속하는 에틸렌/알파-올레핀 공중합체 군을 포함하는 것으로 이해된다. 때때로 약 0.926 내지 약 0.94의 밀도 범위내에 있는 선형 폴리에틸렌을 선형의 중밀도 폴리에틸렌(LMDPE)이라고 지칭한다. 저밀도 에틸렌/알파-올레핀 공중합체를 저밀도 폴리에틸렌(VLDPE, 전형적으로는 약 0.88 내지 약 0.91g/cc 범위의 밀도를 갖는 에틸렌/부텐 공중합체를 지칭하는데 사용됨) 및 초저밀도 폴리에틸렌(ULDPE, 전형적으로는 에틸렌/옥탄 공중합체를 지칭하는데 사용됨)으로 지칭할 수도 있다.
바람직한 양태에서, 본 발명은 가요성 용기 내에 함유된 용액과 함께 불활성이며 비-반응성인 내부 또는 생성물 접촉 층을 포함하는 다층 막 내에 패키징된 헤모글로빈 용액을 제공한다. 또한, 내부층은 용기 제조 공정 동안 취급을 용이하게 하고 미립자 접촉을 최소화하도록 접촉 표면이 서로 자체 접착되게 하기에 충분한 정도로 끈적끈적하다. 또한, 내부층은 용액으로부터 발생되는 수증기로부터 산소 배리어 층을 보호한다.
바람직한 다층 막은 산소 배리어 층을 추가로 포함한다. 또한, 다층 막은 열 및 습기로부터 배리어 층을 보호하는 외부층을 포함한다. 그러므로, 외부 또는 외부층은 백 제조 공정 동안 높은 용접 온도로부터 배리어 층을 보호할 뿐만 아니라, 내구성, 인쇄성 및 스커프(scuff) 내성을 제공한다. 따라서, 배리어 층은 전형적으로는 막의 보전성을 유지하도록 용접 공정 동안 이것의 융점을 초과하는 온도를 나타내지는 않는다. 생성물 접촉 층은 자체 접착에 요구되는 정도로 까지만 용융된다. 따라서, 외부층이 견뎌야 하는 온도는 전체 막 구조 및 두께에 좌우되며, 내부의 두 접촉 층 사이가 접착되도록 충분히 높아야 한다. 온도의 변화는 막내의 층의 수 및 유형에 따라서 달라질 것이다. 또한, 접촉 층의 용융 온도는, 접촉 층이 배리어 및 외부층보다 낮은 용융 온도를 지니기 때문에, 백 용접이 보전되도록 단기간 동안에만 초과한다.
일 구체예에서, 다층 막은 하기 순서로 하기 층을 포함한다: (1) 에틸렌/프로필렌 공중합체(EPC, PP/PE 혼합물)로부터 제조된 생성물 접촉 층, (2) EVA 혼합물을 포함하는 타이층(tie layer), (3) 선형 저밀도 폴리에틸렌(LLDPE)으로 된 층, (4) 또 다른 타이층, (5) EVOH로 된 산소 배리어 층, (6) 또 다른 타이층, (7) LLDPE로 된 층, (8) 또 다른 타이층, 및 (9) 폴리에스테르(PET)의 외부 또는 외부층.
또 다른 구체예에서, 다층 막은 선형의 저밀도 폴리에틸렌(생성물 접촉 층), 에틸렌 비닐 아세테이트(EVA)와 같은 타이층, EVOH 층(1차 배리어 층), 및 EVA 층(외부층)을 포함한다.
또 다른 바람직한 구체예에서, 다층 막은 하기 순서로 하기 층을 포함한다: (1) EVA 생성물 접촉 층, (2) EVA 타이층(바람직하게는, 생성물 접촉 층과는 상이한 EVA의 혼합물), (3) 폴리비닐리덴 클로라이드-에틸렌 비닐 아세테이트(PVDC-EVA) 복합체로부터 제조된 배리어 층, (4) EVA 타이층, 및 (5) 저밀도 폴리에틸렌(LDPE)의 외부층. 상기 제 2층 내지 제 5층은 공압출된다. 제 1층이제 2층 내지 제 5층 상으로 적층되어 다층 막이 형성된다.
이러한 특성의 중합체 막이, 예를 들어 크리오백(Cryovac, Inc.)(사우쓰 캘리포니아 던칸에 소재함), 스테딤(프랑스 아우방지 스떼딩에 소재함), 및 솔베이-드라카, 인코포레이티드(Solvay-Draka, Inc)(캘리포니아 커머스에 소재함)로부터 시판된다.
패키징된 헤모글로빈 용액의 특정 구체예에서, 다층 막이 평평한 형태로 공압출되거나, 대안적인 구체예에서 관형 막 형태로 공압출된다. 필요에 따라, 백의 제조 공정 동안 공압출된 막의 외부 가장자리가 말리는 것을 최소화하기 위하여, 또한 외부층이 내부층에 억제능을 제공할 수 있다. 예를 들어, 한 특정 구체예에서, 나일론 층이 외부층 위에 적층되어 일정 수준의 억제능을 제공한다.
막 복합체가 본 발명의 패키징된 헤모글로빈 용액의 무균성 요건을 충족시키는데 필요한 감마선 조사에 의해 물리적으로나 광학적으로 분해되지 않는 것이 중요하다. 용기의 무균성을 확보하기 위해, 특정 구체예에서는 이것을 과산화수소 또는 산화에틸렌 욕에서 감마선 조사하거나 세척시킨다. 감마선 조사는 전체 막 구조를 관통하여 무균화시킬 뿐 아니라, 평평한 막의 내부층 상의 임의의 세균성 생물적재물을 제거하기 때문에 이롭다. 따라서, 바람직한 무균화 방법은 통상적으로 이러한 유형의 용기에 약 25 kGy 내지 35 kGy 범위로 감마선을 조사하는 것이다. 무균성을 확보하기 위하여, 의료 용기를 판지 상자에 위치시키고 팔레트 상에 배치시킨다. 바람직한 구체예에서, 용량/감도(파라메트릭 방출)을 모니터링하기 위해 선량계(dosimeter)를 이용한다. 무균성을 확인하는 또 다른 방법에는, 팔레트 위에 생물학적 지시제가 담겨진 다수개의 바이알을 전략적으로 배치시키는 것이 포함된다. 만약, 무균화시킨 후에 개봉하여 트립카제-소이 브로스(trypcase-soy bros)와 함께 혼합하였을 때, 인큐베이팅 후 성장이 전혀 인지되지 않는다면, 이 용기는 무균 상태임이 증명된 것이고, 혈액 대용물을 무균 상태에서 충전시킬 준비가 된 것이다. 이것은, 정기적으로 무균화시킬 수 없는 의료 용액이 그 용기에 패키징된 대로, 실질적으로 세균성 오염과 무관할 수 있도록 하는데 도움을 준다. 바람직한 구체예에서, 이러한 패키징은 패키징 막층의 감마선 조사로 유도된 가교화(경화 또는 가황 처리)에 의해 개량된다. 감마선 조사에 의해 가교화될 수 있는 재료에는, 폴리에틸렌, 에틸렌 공중합체, 폴리아미드, 폴리에스테르 및 에틸렌 비닐 아세테이트가 있다. 본 발명의 한 양태에서, 막의 다양한 층이 층들 내부에서 그리고 그 사이에서 가교된다. 막의 다층은 용기로 제조될 때, 예를 들어 약 2 내지 8℃와 같은 저온에서 저장될 수 있는 수용액을 약 2 미터 높이에서 적하하여 충전함으로써 충분히 내구적이다.
당업자라면 본 발명의 패키징된 헤모글로빈 용액이 본원에 기술된 층 구조를 갖는 용기에 제한되지 않음을 이해할 수 있을 것이다. 제시된 것보다 적은 수 또는 더 많은 수의 층을 갖는 막이 본 발명의 범위내에 포함된다. 예를 들어, 고밀도 폴리에틸렌과 같은 부가층을 상기 막에 포함시켜, 필요에 따라 막의 수분 배리어능을 증가시킬 수 있다. 필요에 따라 부가적인 산소 배리어 층을 또한 포함시킬 수 있다.
본 발명에 따른 다층 막은 가교시키는 것이 바람직하다. 가교는, 고온에서막의 구조적 강도를 증가시키고/거나, 찢어져 분리되기 전까지 늘어날 수 있는 재료의 신장력을 증가시키며 또한 막의 광학 특성을 개선시킬 수 있다. 임의의 통상적인 가교화 기술을 이용할 수 있다. 예를 들어, 조사에 의한 전자 가교화를 수행할 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명의 방법은 탈산소화된 헤모글로빈 용액 및 산소 배리어 막 1차 패키지를 포함하는 보존성 탈산소화 헤모글로빈 용액에 관한 것이다. 일 구체예에서, 산소 배리어 막의 1차 패키지는 투명한 중합체 막을 포함한다. 상기 1차 패키지는, 탈산소화된 헤모글로빈 용액이 시일링된 가운데, 약 5℃ 및 외부 상대 습도가 약 60%인 분위기에서 24시간 당 약 0.17cc 미만의 O2/㎡에 해당하는 산소 투과율을 가짐으로써, 산소를 실질적으로 함유하지 않는 환경에서 상기 탈산소화된 헤모글로빈 용액이 보존된다. 또 다른 구체예에서, 중합체 막은 외부층용 폴리아미드, 예를 들어 나일론을 포함하는 적층물이다.
산소 배리어 막은, 예를 들어 상대 습도가 60%인 주위 습도 및 25℃에서 적합한 산소 배리어 특성을 지니는 적절한 산소 배리어 재료를 포함한다. 본 발명의 바람직한 일 구체예에서, 산소 배리어 재료는 하나 이상의 층을 지닌 투명한 중합체 막을 포함한다. 보다 특정한 구체예에서, 막은 외부의 폴리올레핀층(예컨대, 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌), 산소 배리어 층 및 내부 폴리올레핀 층의 적층물을 포함하는데, 여기에서 상기 내부층은 패키지의 내용물과 접촉한다.
본 발명의 폴리올레핀은 둘 이상의 단량체의 공중합체를 포함할 수 있으며,여기서 단량체는, 예를 들어 폴리프로필렌, 폴리에틸렌 또는 폴리부틸렌일 수 있다. 또다른 구체예에서, 에틸렌 비닐 아세테이트 등과 같은 그밖의 단량체가 공중합체에 포함될 수 있다. 산소 배리어 층의 유형에 따라서 달라지나, 적층물은 임의로 지지층을 포함할 수 있다. 어떠한 이론에도 구속되지 않길 바라며, 상기 지지층은 자동화 장치를 이용한 백의 제조를 용이하게 한다. 바람직한 일 구체예에서, 지지층은 나일론 등과 같은 2축으로 배향된 재료이다.
그밖의 일 구체예에서, 외부 폴리올레핀층 및 산소 배리어 층이 공압출된다. 바람직한 일 구체예에서, 외부 폴리올레핀층은 중밀도의 폴리에틸렌이며, 산소 배리어는 에틸렌 비닐 알코올이다.
본 발명의 또다른 구체예에서, 산소 배리어 막은 공압출된 중밀도의 폴리에틸렌/에틸렌 비닐 알코올층(EVOH); 나일론층; 및 저밀도의 폴리에틸렌층을 포함한다. 용기 시스템의 충전 부피는, 저온에서 EVOH의 취약성(brittleness)으로 인해, 표준 적하 시험 동안 용기의 내구성을 최적화하도록 용기의 전체 부피에 대하여 조절된다. 특정 구체예에서, 용기의 전체 부피에 대한 충전 부피비는, 1ℓ용기에 대하여 충전 부피가 약 70 내지 75% 범위이고 1/2ℓ용기에 대하여 80%이다. 바람직한 일 구체예에서, 용기의 말단은 용기에 응력이 집중되는 것을 방지하도록 연속성 원형 용접을 거의 모방한 구형이다. 또한, EVOH 배리어는, 예를 들어 배리어의 두께를 조절하여 산소 전달율을 변경시킴으로써 조절될 수 있다. 본 발명의 한 양태에서 EVOH 배리어의 두께는 약 20 마이크론이다.
하기 실시예 2에 추가로 기술된 바와 같이, 본 발명의 또다른 구체예에서 산소 배리어 막은 압출된 EVA 접촉 층에 적층되어 5층 막(EVA 타이 층 및 저밀도 폴리에틸렌 외부층)을 형성하는 PVDC 구조를 포함한다.
내부 및 외부 폴리올레핀 층은 습기에 민감한 EVOH층을 보호하는 증기 배리어가 될 수 있다. 어떠한 층의 증기 배리어 특성은 층의 두께 또는 결정도를 증가시킴으로써 증대될 수 있다. 그밖의 적합한 외부층에는, 예를 들어 선형 저밀도 폴리에틸렌, 저밀도 폴리에틸렌, 고밀도 폴리에틸렌, EVA 또는 폴리에스테르가 있다.
본 발명의 또다른 특정 구체예에서, 산소 배리어 층은 코팅제를 지닌 지지 재료를 포함하는 산소 비투과성 중합체를 필수적으로 포함한다. 일 구체예에서, 지지 재료는, 예를 들어 폴리에스테르 또는 폴리아미드(예컨대 나일론)일 수 있고, 코팅제는, 예를 들어 산화 실리콘(SiOx)이나 지지체 위에 증착되어 이것을 산소 비투과성으로 만드는 산화금속과 같은 그밖의 재료일 수 있다. 모든 구체예에서, 산소 배리어의 두께는 배리어 특성을 개선시키도록 조절될 수 있다.
모든 구체예에서, 외부층은, 예를 들어 용기에 찔림 내성(puncture resistance)과 같은 내구성을 추가할 수 있어야 하고, 예를 들어 용기상에 라벨을 고온 스탬핑하는 것과 같은 인쇄용 옵션을 제공해야 한다.
바람직한 일 구체예에서, 오버랩이 적용된다. 상기한 대로, 오버랩은 적절한 재료, 예컨대 중합체 막, 예를 들어 폴리에스테르, 폴리에틸렌 또는 나일론, 또는 적층물, 예컨대 호일 적층물, 예를 들어 은박 또는 알루미늄박 적층물로부터 제조될 수 있다. 또한, 오버랩은 알로이드 컴패니(Alloyd Company)(일리노이 데칼브에 소재함)로부터 제조된 것과 같은 단단한 클램-셸(clam-shell) 유형의 용기일 수 있다. 오버랩은 미스핸들링 또는 탬퍼링에 의해 용기가 손상되는 것을 보호한다. 또한, 미립자에 대해 보호하고, 1차 용기에 대한 라벨 슬리브(label sleeve)로서 기능할 수 있다.
만약 존재한다면, 바이알, 실린더 및 상자를 포함하나 이에 제한되는 것은 아닌 다양한 형태를 이용하여 1차 패키지 및 오버랩을 제조할 수 있다. 바람직한 일 구체예에서, 1차 패키지는 백의 형태로 되어 있다. 두개 시트의 경계를 계속해서 연결시켜 단단히 시일링된, 산소 비투과성의 충전가능한 중심을 갖는 구조물을 형성함으로써 적합한 백을 제조할 수 있다. 선형의 저밀도, 중밀도 또는 고밀도 폴리에틸렌을 재료의 내부층으로서 사용하는 경우, 적절한 조건하에 가열함으로써 시트를 시일링시킬 수 있다. 폴리에틸렌이 적절한 조건하에 가열에 의해 자체적으로 시일링될 수 있음이 당업계에 널리 공지되어 있다. 막의 폴리올레핀 표면을 적절히 결합시키기 위해 파라미터를 변경시킬 수 있음이 널리 공지되어 있고, 이러한 파라미터에는 온도, 압력 및 시간이 포함되는데, 이 때 시간은 압력 및 온도하에 시트가 처리되는 지속 시간이다. 전형적으로, 선형의 저밀도 폴리에틸렌은 보다 적게 가열시켜야 하고, 밀도가 점진적으로 높아지는 폴리프로필렌은 점진적으로 더많이 가열시켜야 한다. 또한, 폴리올레핀의 밀도가 높을수록 전형적으로 용접 공정 동안의 보다 높은 압력에 견딘다. 일반적으로, 압력이 과도한, 예를 들어 5 bar의 압력을 초과하는 경우, 가열된 재료가 접촉 영역에서 벗어나게, 약한 시일링을 형성할 수 있다.
도 2는 본 발명의 바람직한 일 구체예에 따라 도 1A에 도시된 가요성 용기 시스템의 사시도(100)를 예시하는 도면이다. 용기(110)의 말단(102, 104, 106, 108)은 용기에 응력이 집중되는 것을 피하기 위해 연속성 원형 용접을 거의 모방한 구형이다. 또한, 특정 구체예에서, 용기 중의 헤드스페이스(112)는 잔여 산소 함량을 감소시키기 위해 최소화된다. 특정 구체예에서, 잔여 산소 함량은 약 2 ㎤ (2cc) 미만이다. 도 5는 본 발명의 바람직한 일 구체예에 따라 충전 및/또는 전달 포트(190)의 저부에서 올려다본 사시도이다.
가요성 용기 시스템은 가요성 용기를 수성 재료로 충전하고 이를 전달하기 위한 계면 포트를 포함한다. 계면 포트는 용기 시스템의 다중막과 일체형이고 바람직한 일 구체예에서 사출 성형된다. 계면 포트는, 보트형 포트(보트 포트), 병의 포트를 모방한 하드 포트, 및 안장이나 외장 포트(face port) 등의 다수의 형태일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 바람직한 일 구체예는 보트 포트를 지닌다.
도 3은 본 발명의 바람직한 일 구체예에 따른 도 1a의 라인 3-3을 따라 절취한, 충전 및/또는 전달 포트(150)의 상부에서 본 횡단면도를 예시하는 도면이다. 도 4는 본 발명의 바람직한 일 구체예에 따른 충전 및/또는 전달 포트(180)의 도 2의 라인 4-4를 따라 절취된, 종단면도를 예시하는 도면이다. 도 5는 본 발명의 바람직한 구체예에 따른 충전 및/또는 전달 포트(190)의 저부에서 위로 올려다 본 사시도이다.
바람직한 일 구체예에서, 계면 포트의 직경은, 이에 한정되지 않으나, 0.5 내지 5°의 드래프트 또는 휨도를 갖는 투여 측면 멤브레인 아래에 약 0.210 ±0.05인치이다. 이 직경은, 본원에서 언급된 표준 스파이크 포트와 양립가능하다. 투여 측면 멤브레인 위의 드래프트는 스파이크의 그립핑(gripping)을 용이하게 한다. 멤브레인 두께는 스파이크에서 약 0.02인치이다. 이러한 칫수는 스파이킹을 용이하게 한다. 또한, Ferro RxLoy 폴리올레핀 중합체 수지와 같은 재료를 사용하면, 모든 표준 스파이크와의 보트(boat) 포트 양립성을 용이하게 하는 멤브레인이 압축될 수 있다. 백(bag)이 생성물의 투여 동안의 압력하에 있는 경우, 보트 포트는 변형되어 스파이크에 압력을 가하며, 이것은 스파이크가 약 1000mmHg의 압력하에서 배출될 위험을 없애준다. 다른 구체예에서, Ferro 수지보다 덜 탄성인 재료는, 이러한 멤브레인이 스파이킹에 보다 용이해지도록 더 얇아질 것을 요구한다.
바람직한 구체예에서, 기부(184)의 깊이는 8mm 내지 12mm의 범위이다. 이것은 저항성을 제공하기 때문에, 막내로 자동화된 삽입이 용이하도록 한다. 기부(184)의 상부에서 트위스트(182)의 하부까지의 깊이는 0.65인치이다. 이것은 스파이크에 의해 백이 천공될 위험을 제거하는데, 즉, 스파이크의 끝은 보트 포트의 기부에서 종결된다. 특정 구체예에서, 기부의 폭은 약 0.32인치이다. 이 폭은 보트 포트를 사용할 경우, 보트 포트 보강재의 벽 두께 및 기부상의 투여/충전 직경을 포함하는 모든 기타 칫수에 대하여 최적화된다. 이러한 치수는 또한 용기내의 잔류 산소를 최소화하는데 있어 중요하다. 특정 구체예에서, 투여트위스트(182)하의 파열 영역(tear area)은 약 0.01 인치 ±0.001인치이다. 이러한 치수는 응급실 스텝들이 캡을 제거하도록 최적화된 인간환경공학적 요건에 따르는 주입을 위한 스파이킹 전에 캡을 제거하기 위하여 상기 Ferro RxLoy 재료를 사용하는데 필요한 전단 응력을 최적화한다. 덜 탄성인 재료를 사용하는 다른 구체예에서, 파열 영역의 치수는 캡의 트위스트 제거하도록 약 0.005인치 ± 0.001인치로 감소될 수 있다. 투여 포트의 상부는 응급실 또는 수술실에서 저장 또는 후속 사용 동안 미립자 및 미생물 오염 가능성을 최소화하도록 시일링되는 것이 바람직하다. 또한, 특정 구체예에서, 직경 내부는 약 0.2인치이므로, 이는 대부분의 표준 충전 니들과 양립가능하다. 또한, 보강재는 싱크의 수준을 최소화하고 제조 공정, 예를 들어 용접 동안 백킹 강도(backing strength)를 최대화하도록 계면 포트내에 포함될 수 있다.
투여 포트의 내부 직경은 의료 환경에 사용되는 모든 효과적인 스파이크와의 인터페이싱 또는 "그립핑"을 최적화하도록 결정된다. 이것은 모든 스파이크 직경 가변성을 맞추기 위하여 스파이크 멤브레인의 압축성을 이용한다. 투여 포트 트위스트(182)는 미립자와 의도하지 않은 스파이킹 둘 모두로부터 스파이크 멤브레인을 보호하기 위하여 사용되며, 이는 수술실에서 제거 및 처분에 용이하도록 최적화된다. 투여 포트의 높이는 스파이크에 의한 멤브레인의 관통은 허용되나 막의 스크랩핑은 방지되도록 설계된다. 즉, 스파이크 개구는 멤브레인 층을 관통한다. 투여 포트(180)의 충전 튜브(186)는 기존의 충전 장치 니들에 맞도록 최적화된 길이 및 벽 두께를 갖는다. 계면 포트의 투여 또는 전달 측면(188)의 직경은, IVAC 투여 세트-28034E, 레벨 1 스파이크, D-50 또는 D-100을 포함하나, 이에 한정되지 않는 통상적으로 사용되는 스파이크, 및 박스터(Baxter), 펜월(Fenwal), 및 트라베놀(Travenol) 스파이크 세트에 의해 제공된 표준 스파이크와 양립가능하다. 바람직하게는, 계면 포트 재료의 탄성은 통상적인 스파이크와의 순응성을 최적화하는 Ferro RxLoy 폴리올레핀 중합체 수지 및 이의 등가물과 유사하다. 수지는 막의 생성물 접촉 층과 양립가능하다. 특정 구체예는, 배기시킬 필요가 없고 단지 하나의 스파이킹이 허용되기 때문에, 단 하나의 투여 포트만을 포함한다. 바람직한 일 구체예에서, 충전 튜브(186)의 길이는 장래에 자동화된 충전 기계용 투여 포트 높이와 매치시키기 위해 단축될 수 있다.
계면 포트, 예를 들어 특정 구체예에서 보트 포트의 폭 및 막의 개구는 충전 동안 용기내로 허용되는 대기량을 최소화시키는 중요한 파라미터이다. 바람직하게는, 용기내의 잔류 O2는 2cc 이하이다. 보트 포트의 기부 깊이는 평평하거나 관형인 막내에서 자동 배치가 용이하도록 설계된다. 보트 포트의 기부에서 보강재 설계는 몰드 충전을 위해, 그리고 싱크를 제거하기 위해, 즉 균일한 냉각을 위해 피스 두께의 일관성을 유지하기 위해 최적화된다. 기부의 양 말단에서 플래시는 표면을 막에 용접하는데 이용된다. 계면 포트는 사출 성형 도구와의 점착을 피하기 위하여 몰드 제거에 용이하도록 최적화된다. 일 구체예에서, 전체적인 이중-튜브 보트 포트 어셈블리는 1-피스 사출 성형 충전/투여용 포트 어셈블리로서 설계되며 가열에 의해 용기내로 용이하게 용접되어, 접착제의 사용이 불필요해진다.
도 6은 본 발명의 바람직한 일 구체예에 따른 가요성 용기 시스템을 제조 및/또는 어셈블링하는 방법을 예시하는 흐름도이다. 가요성 용기 시스템을 제조하는 자동화된 방법(200)에는 막을 제조 장치내로 공급하는 과정(202)이 포함된다. 바람직한 일 구체예에서, 자동 막 공급은 릴링(reeling) 프레임에 의해 수행된다. 단계적이고 균일한 공급 동작은 전기 구동 드라이브에 의해 실현된다. 막은 보상 롤러를 이용하여 장력을 유지한 후, 작업 서브시스템내로 단계적으로 공급된다. 공정중 다음 과정(204)은 인쇄 스테이션 서브시스템이다. 고온 호일 인쇄 장치가 사용되어 전면(full-face) 인쇄를 수행한다. 바람직한 일 구체예에서, 인쇄 온도, 시간, 압력 및 허용치는 조정가능한 파라미터이다. 자동 인쇄 호일 조절기는 호일이 말단에 있거나 파열되는 경우, 기계에 경보를 보내 중단되도록 한다. 제 2 고온 호일 인쇄 장치가 필요에 따라 설치될 수 있다. 과정(206)에서, 막 오프너 및 포트 공급 서브시스템이 존재한다. 기계화된 나이프에 의해, 막층이 헤드 스페이스내에서 분리되어 개구를 형성한다. 특정 구체예에서, 계면 또는 충전/전달 포트는 사전로딩된, 스프링-로딩된 카트리지를 통해 선형 수송 시스템으로 자동 공급되는데, 이 시스템은 이중-튜브 보트 포트를 선형 방식으로 기계내로 로딩한다. 이들은 포트 리셉터클내에 수동으로 놓이거나 공급 체인상에 놓이며, 이는 포트를 개방된 막층 사이에 배치시킨다. 이중-튜브 보트 포트의 삽입부를 포함하는 전체 영역은 최종 용기내에 동반된 입자의 존재를 최소화하도록 일방향의 흐름 후드하에 포함된다.
포트 사전가열 서브시스템은 방법(200)에서 다음 과정(208)이다. 특정 구체예에서, 포트의 사전가열은 접촉 가열 시스템에 의해 수행된다. 이러한 서브시스템은 최소 및 최대 온도를 조절하기 위한 용접 온도 조절기를 포함하며, 이 조절기는 온도가 특정 허용치에서 벗어나면 기계에 경보를 보내 중단하도록 한다.
과정(210)에서, 백 외형, 포트 택(tack) 용접 및 외형 절단 서브시스템이 다음 과정으로 수행된다. 이 서브시스템에서, 백 외형이 용접되고, 계면 포트가 택 용접되며, 백 외형이 절단된다. 시일링 작업은 가열 용접 장치와 관련하여 이동가능한 용접 다이에 의해 수행된다. 용접 시간, 압력 및 온도는 몇가지 조정가능한 파라미터를 포함하므로, 이들은 조절되어 기록된다. 이러한 서브시스템은 최소 및/또는 최대 용접 온도 제어기를 포함하며, 이 제어기는 온도가 허용된 범위를 벗어나면 기계를 정지시킨다. 포트 용접 서브시스템이 다음 과정(212)이다. 포트 용접은 특정 구체예에서 접촉 가열-시일링 시스템에 의해 수행된다. 또한, 이러한 서브시스템은 최소 및/또는 최대 용접 온도 제어기를 포함하며, 이 제어기는 온도가 허용된 범위를 벗어나면 기계를 정지시킨다. 과정(214)에 대한 포트 냉각 시스템에서, 포트 용접물은 공기에 의해 냉각된다.
하기 표 3은 하나의 예시적인 막에 대하여 파우치 용접, 포트 용접 및 라벨 인쇄를 위한 용접, 압력, 및 체류 시간을 최적화하는 예시적인 범위가 제공되어 있다. 상부 및 하부 다이는 별도로 제어된다.
표 3
포트 재료 에틸렌-프로필렌 공중합체 수지
최소 최대
인쇄 스테이션 온도 인쇄 스테이션 160℃ 155℃ 165℃
인쇄 시간 0.5초 0.5초 0.5초
공기압 2.5 bar 2.0 bar 3.0 bar
외형 용접 및분리 스테이션
용접 온도 136℃ 131℃ 141℃
용접 시간 2.7초 2.7초 2.7초
공기압 3.5 bar 3.0 bar 4.0 bar
사전가열스테이션
온도 포트 사전가열 150℃ 145℃ 155℃
시간 사전가열 4.0초 4.0초 4.0초
포트 용접 1
온도 용접 1 상부 150℃ 145℃ 155℃
온도 용접 1 하부 150℃ 145℃ 155℃
용접 시간 2.5초 2.5초 2.5초
압력 6.0 bar 5.0 bar 7.0 bar
포트 용접 2
온도 용접 2 상부 30℃ 25℃ 35℃
온도 용접 2 하부 30℃ 25℃ 35℃
용접 시간 1.5초 1.5초 1.5초
압력 6.0바 5.0바 7.0바
과정(216)에 의한 스크랩 재료 제거 시스템에서, 완성된 백의 스크랩 재료는 그리퍼에 의해 자동적으로 제거된다. 완성된 백은 과정(218)에 의해 배출 서브시스템에서 벨트 콘베이어 상으로 위치한다.
도 7 및 8은 각각 본 발명의 바람직한 일 구체예에 따른 가요성 용기 시스템을 제조하기 위한 조립 과정(250)을 예시하는 각각 측면도 및 상면도이다. 조립 괴정(250)은 상이한 기계의 서브시스템 및 스테이션을 포함하여 과정(200)을 수행함으로써 도 6에 대해 설명된 용기 시스템을 제조한다. 막이 공급되고 막의 인쇄는 인쇄 스테이션(254) 또는 대안적으로 스테이션(256)에서 일어난다. 다음으로, 막은 스테이션(252)을 사용하여 막 오프너 및 포트 공급 스테이션(258)으로 전달된다. 다음으로, 공정은 사전 가열 스테이션(260)으로 이동한다. 다음으로, 조립과정(250)은 백 외형, 용접 및 전단 스테이션(262)으로 이동한다. 상기 과정에 사용되는 다음 스테이션은 포트 용접 스테이션(264)이고, 그 다음이 포트 냉각 스테이션(266)이다. 다음으로, 조립 과정은 잔류 물질 스테이션(268)의 제거로 이동하고, 용기 시스템은 배출용 벨트(270)에서 수득된다.
바람직한 일 구체예에서, 혈액 대용물은 사실상 산소를 함유하지 않은 대기 하에서 패키징된다. 적합한 대기의 예에는 질소, 아르곤 및 헬륨이 있다. 추가의 바람직한 일 구체예에서, 막은 보트 포트 계면을 갖는 가요성 용기 시스템을 형성한다. 다른 바람직한 일 구체예에서, 막은 가요성 용기 시스템을 형성하고, 의료용 접착제에 의해 여기에 연결되는 표준 의료용 튜빙을 포함한다.
실시예
실시예 1
다층 막이 본 발명의 헤모글로빈 용액을 위한 1차 팩키지로서 사용된 경우에 산소 투과성에 대해 시험하였다. 다층 막은 하기 순서로 하기 층을 포함한다: (1) 에틸렌/프로필렌 공중합체(EPC, PP/PE 혼합물)로부터 제조된 생성물 접촉 층, (2) EVA 혼합물을 포함하는 타이 층, (3) 선형 저밀도 폴리에틸렌(LLDPE) 층, (4) 다른 타이 층, (5) EVOH로 된 산소 배리어 층, (6) 다른 타이 층, (7) LLDPE 층, (8) 다른 타이 층, (9) 폴리에스테르(PET)로 된 내부 또는 외부 층.
스트로마를 함유하지 않고, 중합되고, 피리독실화된 헤모글로빈 용액을 본질적으로 WO 97/35883에 설명된 바와 같이 제조되었다. 상기 용액을 본 실시예에서 설명된 다층 막으로부터 제조된 0.5L 백으로 팩키징하였다. 상기 유닛을 2 내지 8℃에서 18개월 동안(표 4), 또는 23 내지 28℃에서 9개월 동안(표 5) 3개월 간격으로 시험하여, 전체 헤모글로빈(g/dL), 퍼센트 옥시헤모글로빈(% O2), 퍼센트 메트헤모글로빈(% MetHb)을 측정하였다. 샘플을 희석하고 용혈시켜, 측정 전에 일정한 온도가 유지되게 하였다. 전체 헤모글로빈, 옥시헤모글로빈 및 메트헤모글로빈을 제조자의 지시에 따라 인스트루멘테이션 라보라토리스 인코포레이티드(Instrumentation Laboratories Inc.)의 IL 482 CO-옥시미터를 사용하여 측정하였다.
표 4
표 5
실시예 2
실시예 1과 유사한 시험으로, 헤모글로빈 용액을 PVDC-EVA 복합체로 된 산소 배리어를 갖는 다층 막으로 팩키징하였다. 이러한 다층 막은 하기 순서로 하기 층을 포함하였다: (1) EVA로부터 제조된 생성물 접촉 층, (2) 생성물 접촉 층과 상이한 EVA의 상이한 혼합물을 갖는 EVA 타이 층, (3) PVDC-EVA 복합체로부터 제조된 배리어 층, (4) EVA 타이 층, 및 (5) 저밀도 폴리에틸렌(LDPE)으로 된 외부 층. 제 2층 내지 제 5층을 공압출시켰다. 제 1층을 제 2층 내지 제 5층 상으로 적층시켜, 본 실시예에 사용될 다층 막을 형성하였다.
백을 본 실시예에 설명된 배리어 막으로부터 제조하는 것을 제외하고, 유닛을 실시예 1에 따라 제조하고 시험하였다. 표 6은 2 내지 8℃에서 시험된 결과이고, 표 7은 23 내지 28℃에서 시험된 결과이다.
표 6
표 7
실시예 3
옥시헤모글로빈 및 메트헤모글로빈 수준에 대한 아스코르브산의 효과 및 테트라머 형성을 시간에 따라 측정하였다. 스트로마를 함유하지 않고, 중합되고, 피리독실화된 헤모글로빈 용액의 부분적으로 제형화된 유닛을 실질적으로 WO 97/35893호에 설명된 바와 같이 제조하였다. 글리신 및 덱스트로스를 각각 1.75 및 5.0g/L씩 첨가하였다. 아스코르브산은 첨가하지 않았다.
추천되는 저장 상태(2 내지 8℃)를 시험하기 위해 유닛을 실시예 2에 설명된 배리어 막으로부터 제조된 1리터 들이의 백에 팩키징하였다. 팩키징시키고 난 2 주 후에, 유닛을 무균 기술을 사용하여 0.2μm 필터를 통해 0.45 아스코르브산으로 원하는 농도로 도핑하고, 손으로 완전히 혼합시키고, 2 내지 8℃에서 저장하였다. 아스코르브산의 첨가시(T=0일)와 그후 일정한 간격으로, 옥시헤모글로빈 및 메트헤모글로빈의 측정치를 제조업자의 지시에 따라 IL 482 CO-옥시미터를 사용하여 측정하였다(표 8 및 표 9). 측정 전에 샘플을 희석시키고, 용혈시키고, 일정한 온도가 되게 하였다. 또한, T=0 및 표 10에 기재된 다양한 간격으로 아스코르브산 수준을 HP1100 켐스테이션(휴렛팩커드)을 사용하여 HPLC로 측정하였다. 이러한 동일한 샘플에서, 테트라머의 형성은 HPLC에 의하여 % 64 kD 테트라머로서 측정되었다(표 11).
매우 높은 스트레스가 가해진 저장 조건에 대해 팩키징된 유닛을 질소 기체로 퍼징된 1 갤론의 병에 두고 TEFLON?TPFE로 라이닝된 마개로 시일링하였다. 유리 병을 사용하여 고온에서의 가요성 용기의 산소 투과 효과를 제거하였다. 각 병은 또한 산소 흡수 패킷을 함유하여, 퍼지 및 시일링 과정으로부터 임의의 잔류 대기 산소를 제거하였다. 병을 충전시키는 경우에, 목적하는 농도의 아스코르브산을 첨가하였다.
표 8
표 9
표 10
다양한 출발 아스코르브산(A.A.) 농도에 따른 2-8℃에서의 아스코르브산 농도(g/L)
샘플#(A.A.농도) 0일 3일 7일 14일 27일 55일 182일
1(0g/L) 0 0 0 0 0 0 0
2(0.25g/L) 0.260 0.191 0.152 0.130 0.147 0.123 0
3(0.5g/L) 0.505 0.371 0.370 0.379 0.364 0.322 0.168
4(0.75g/L) 0.745 0.644 0.557 0.596 0.579 0.584 0.456
5(1.0g/L) 1.036 0.898 0.856 0.877 0.875 0.860 0.615
표 11
다양한 출발 아스코르브산(A.A.) 농도에 따른 2-8℃에서의 테트라머 농도
(테트라머%)
샘플#(A.A.농도) 0일 3일 7일 14일 27일 55일 182일
1(0g/L) 0.366 0.414 0.464 0.556 0.685 0.861 1.42
2(0.25g/L) 0.372 0.440 0.463 0.512 0.544 0.625 0.904
3(0.5g/L) 0.376 0.428 0.450 0.487 0.527 0.596 0.800
4(0.75g/L) 0.376 0.424 0.440 0.486 0.521 0.582 0.760
5(1.0g/L) 0.366 0.424 0.451 0.478 0.511 0.584 0.733
매우 높은 스트레스가 가해진 조건(유리 병)에 대해 패키징되고 40℃에서 저장된 샘플에 대해서 유사한 실험을 수행하였다(아스코르브산은 제외). % MetHb, % O2및 % 테트라머에 대해서도 유사한 경향이 확인되었다.
실시예 4
헤모글로빈 용액에 대한 글리신과 덱스트로스의 효과를 연구하여, 장기간의 용액 안정성에 대한 이러한 첨가제의 최적 농도를 측정하였다. 스트로마를 함유하지 않고, 중합되고, 피리독실화된 헤모글로빈을 WO 97/35883호에 설명된 바와 같이 본질적으로 제조하였다. 0.8-1.1g/L의 아스코르브산을 첨가하였다. 배치 NA803에 나트륨 락테이트는 전혀 첨가하지 않고, HCl을 사용하여 pH를 9.12 내지 8.82로 조절하였다. 배치 NA803에서, 최종 pH(더이상 조절되지 않음)가 8.38이면, 나트륨 락테이트를 첨가하였다. 배치 NF803에 나트륨 락테이트가 존재하여도 시험된 본연구의 결과에는 영향을 미치지 것으로 예상되지 않는다.
제형화 후, 상기 용액을 추천된 저장 조건하에서 이러한 유닛에 대해 실시예 2에 따른 다층 막으로부터 제조된 1리터 들이의 백, 또는 매우 높은 스트레스가 가해지는 조건하에서 시험하기 위한 실시예 3에 설명된 바와 같은 유리 병에 패키징하였다. 유닛을 하기 표 12-14에 기재된 첨가제로 스파이크시키고, 완전히 혼합시켰다. 실시예 1에 설명된 바와 같은 측정을 수행하였다.
표 12로부터, 글리신과 덱스트로스가 추천된 조건(2-8℃)하에서 저장된 샘플을 사용하여 8주 후에 % MetHb 농도에 대한 최소 안정화 효과를 갖는다는 것을 알 수 있다. 글리신 및 덱스트로스를 (각각) 함유하는 샘플을 스트레스가 가해진 조건하에서 처리하는 경우 유사한 결과(미도시됨)가 수득되며, 이러한 조건하에서 글리신 농도를 1.75g/L에서 3.5g/L로 증가시키는 경우에도 현저한 차이가 전혀 확인되지 않았다.
표 12
% MetHb 수준
배치 NA803(2-8°)
샘플 시간(주) % MetHb
첨가제 비함유 0 4.0
1.75g/L 글리신 8 3.4
5.00g/L 덱스트로스 8 3.7
첨가제 비함유 8 4.7
표 13으로부터, 글리신이 스트레스가 가해진 조건하에서 고분자량 중합체(5개가 넘는 테트라머 유닛을 갖는 중합체; 320+Kd)의 응집에 대한 안정화 효과를 갖는다는 것을 알 수 있다. 추가의 데이타(도시되지 않음)는, 글리신의 양을1.75g/L에서 3.5g/L로 증가시킬 경우, 안정화 효과 또한 증가된다는 것을 나타낸다. 그러나, 덱스트로스는 반대 효과를 가지고 있었다.
표 13
분자량 분포
스트레스가 가해진 배치 NA803(40℃)
샘플 시간(주) 중합체 %
128K 192K 256K 320+K
1.75g/L글리신 0 23.6 28.2 47.2 0
4 22.2 23.7 17.6 33.9
8 21.2 22.3 18.2 35.3
5.00g/L덱스트로스 0 23.6 28.2 47.2 0
4 20.8 21.9 17.8 37.1
8 29.8 15.7 12.6 39.1
첨가제 비함유 0 23.6 28.2 47.2 0
4 21.9 23.2 17.3 35.1
8 20.9 21.7 17.6 37.0
7.9 내지 9.0 범위내의 pH 변화는, 매우 높은 스트레스가 가해지는 저장 조건하에서 메트헤모글로빈 형성, 테트라머 수준 또는 분자량 분포에 대해 영향을 미치지 않는 것으로 측정되었다.
표 14는 매우 높은 스트레스가 가해지는 저장 조건하에서는 글리신과 관련된 테트라머 형성이 경미하게 증가하고, 글리신 양이 1.75g/L에서 3.5g/L로 증가됨에 따라 테트라머의 형성도 증가함을 제안하고 있다.
표 14
글리신 또는 덱스트로스 작용에 따른 % 테트라머
배치 NF803(40℃)
샘플 T=0 T=8주
첨가제 비함유 0.2 1.9
글리신(1.75g/L) 0.2 2.0
글리신(3.50g/L) 0.2 2.5
덱스트로스(2.5g/L) 0.2 1.7
덱스트로스(5.0g/L) 0.2 2.0
실시예 5
매우 높은 스트레스가 가해진 조건(유리 병, 실시예 3 참고)하에서 패키징된 실험용 유닛에 대해 글리신과 덱스트로스의 조합물의 최적 농도를 측정하였다. 표 15에는, 실시예 3에 설명된 바와 같이 다른 방식으로 제조된 두 샘플에 대한 첨가제 제형이 표시되어 있다. 이러한 연구에 있어서, 하나의 샘플은 테트라머 형성이 최소화되도록 제형화된 것이며, 또 다른 샘플은 고분자량 중합체 응집이 최소화되도록 제형화된 것이다.
표 15
배치 NF803
샘플 덱스트로스(g/L) 글리신(g/L) pH
최소 테트라머 형성 2.50 3.50 8.4-8.6
최소 고분자량 응집 0 5.00 8.4-8.6
표 16으로부터, 최소 고분자량 응집 샘플(글리신에 있어서만)이 최소 테트라머 형성 샘플보다 항상 더 낮은 % MetHb를 가진다는 것을 알 수 있다.
표 16
시간에 따른 % MetHb: NF803
샘플 시간=0 시간=2주 시간=4주 시간=8주
최소 테트라머 형성 3.5 2.1 2.3 4.5
최소 고분자량 응집 2.4 1.9 1.7 3.1
표 17의 데이타로부터, 최소 테트라머 형성 샘플(덱스트로스 및 글리신)은 최소 고분자량 중합체 응집 샘플보다 더 낮은 % 테트라머 형성을 갖는다는 것을 알수 있다.
표 17
시간에 따른 % 테트라머: NF803
백 T=0 T=2주 T=4주 T=8주
최소 테트라머 형성 0.2 2.3 1.7 1.9
최소 고분자량 응집 0.2 2.4 1.8 2.4
표 18의 데이타로부터, 최소 고분자량 중합체 응집 샘플(글리신에 있어서만)이 최소 테트라머 형성 샘플보다 8주 후에 보다 낮은 %의 고분자량 중합체 종을 가짐을 알 수 있다.
표 18
시간에 따른 분자량 분포: NF803
샘플 시간(주) 영역 % 중합체 종
128K 192K 256K 320+K
최소 테트라머 형성 2 17.5 18.0 15.8 46.3
4 12.6 18.6 16.1 51.0
8 12.8 17.9 15.3 52.0
최소 고분자량 응집 2 15.4 18.7 16.4 47.1
4 12.8 18.8 16.4 50.2
8 17.8 17.2 14.8 47.8
본 발명의 원리가 적용될 수 있는 다양한 구체예의 관점에서, 예시된 구체예는 단지 예시를 위한 것이며, 이들은 본 발명의 범위를 제한하고자 하는 것은 아님을 이해해야 한다. 예를 들어, 흐름도의 단계들은 기술된 것 이외의 순서로 진행될 수 있으며, 더 많거나 적은 요소가 흐름도에 이용될 수 있다.
청구범위는, 설명된 순서 또는 요소가 이들의 효과에 대해 언급되어 있지 않는다면, 기술된 순서 또는 요소에 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다. 따라서, 하기 청구범위 및 이의 등가물의 범위 및 사상내에 포함되는 모든 구체예는 본 발명으로서 청구된다.

Claims (29)

  1. 산소 투과율이 약 5℃ 및 외부 상대 습도 약 60%의 분위기에서 24시간 당 약 0.05 내지 약 0.03 cc/㎡인 중합체 막을 포함하는 가요성 용기내에서 시일링된, 실질적으로 산소를 함유하지 않고 중합된 헤모글로빈 용액을 포함하는 패키징된 헤모글로빈 용액.
  2. 제 1항에 있어서, 중합체 막의 산소 투과율이, 약 5℃ 및 외부 상대 습도 약 60%의 분위기에서 24시간 당 약 0.05 내지 약 0.17 cc/㎡임을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  3. 제 1항에 있어서, 중합체 막의 산소 투과율이, 약 25℃ 및 외부 상대 습도 약 60%의 분위기에서 24시간 당 약 0.05 내지 약 0.5 cc/㎡임을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  4. 제 1항에 있어서, 메트헤모글로빈 농도가, 약 5℃ 및 약 60%의 외부 상대 습도에서 1년 이상 동안 8% 미만임을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  5. 제 1항에 있어서, 헤모글로빈 용액이, 본질적으로 테트라머를 함유하지 않고, 실질적으로 스트로마를 함유하지 않고, 가교되고, 중합되고, 피리독실화된 헤모글로빈을 포함함을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  6. 제 1항에 있어서, 중합체 막이 산소 배리어 층을 포함함을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  7. 제 6항에 있어서, 산소 배리어 층이 에틸렌 비닐 알코올을 포함함을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  8. 제 1항에 있어서, 중합체 막이 하나 이상의 폴리올레핀 층을 포함함을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  9. 제 8항에 있어서, 하나 이상의 폴리올레핀 층이 중밀도의 폴리에틸렌을 포함함을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  10. 제 8항에 있어서, 하나 이상의 폴리올레핀 층 및 산소 배리어 층이 공압출됨(co-extruded)을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  11. 제 8항에 있어서, 폴리올레핀 층이 선형의 저밀도 폴리에틸렌을 포함함을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  12. 제 1항에 있어서, 중합체 막의 수증기 투과율이, 약 5℃ 및 외부 상대 습도 약 60%의 분위기에서 24시간 당 약 1.18 g/㎡ 미만임을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  13. 제 1항에 있어서, 약 0.2 내지 약 1.0 g/ℓ 농도의 아스코르브산을 추가로 포함함을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  14. 제 1항에 있어서, 약 1.0 내지 약 3.5 g/ℓ 농도의 글리신을 추가로 포함함을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  15. 하나 이상의 층을 갖는 산소 배리어 막을 포함하는 가요성의 중합성 용기 내에서 시일링된, 실질적으로 산소를 함유하지 않고, 중합되고, 피리독실화된 헤모글로빈 용액으로서,
    상기 배리어 막에 의해, 약 5℃에서 1년 이상 동안 상기 용액의 메트헤모글로빈 농도가 약 8.0% 미만으로 유지됨을 특징으로 하는 용액.
  16. 제 15항에 있어서, 상기 용액이, 본질적으로 테트라머를 함유하지 않고, 실질적으로 스트로마를 함유하지 않으며, 가교되고, 중합되고, 피리독실화된 헤모글로빈임을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  17. 제 15항에 있어서, 아스코르브산 및 글리신으로 구성되는 군으로부터 선택된 산소 스캐빈저(oxygen scavenger)를 추가로 포함함을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  18. 제 15항에 있어서, 산소 배리어 층이 폴리비닐리덴 클로라이드(PVDC)를 포함함을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  19. 산소 투과율이 약 5℃ 및 외부 상대 습도 약 60%의 분위기에서 24시간 당 약 0.05 내지 약 0.17 cc/㎡인 중합체 막을 포함하는 가요성 용기 내에서 중합된 헤모글로빈 용액을 시일링하는 것을 포함하여, 탈산소화된(deoxygenated) 헤모글로빈 용액을 제조하는 방법으로서,
    헤모글로빈 용액이 O2를 감소시킬 수 있는 하나 이상의 산소 스캐빈저를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 산소 스캐빈저가 아스코르브산, 덱스트로스 및 글리신으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 20항에 있어서, 산소 스캐빈저가 약 0.2 내지 1.0 g/ℓ 농도의 아스코르브산임을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 20항에 있어서, 산소 스캐빈저가 약 1.0 내지 3.5 g/ℓ 농도의 글리신임을 특징으로 하는 방법.
  23. 산소 스캐빈저를 포함하며, 실질적으로 산소를 함유하지 않고, 중합되며, 피리독실화된 헤모글로빈 용액을 포함하는, 1년 이상 동안의 메트헤모글로빈 농도가 약 8.0% 미만인 패키징된 헤모글로빈 용액으로서,
    상기 용액이, 산소 투과율이 약 25℃ 및 외부 상대 습도 약 60%의 분위기에서 24시간 당 약 0.15 내지 약 0.5 cc/㎡인 산소 배리어 막을 포함하는 가요성의 중합성 용기내에서 시일링됨을 특징으로 하는 용액.
  24. 제 23항에 있어서, 산소 스캐빈저가 아스코르브산, 덱스트로스 및 글리신으로 구성되는 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  25. 제 24항에 있어서, 산소 스캐빈저가 약 0.2 내지 1.0 g/ℓ 농도의 아스코르브산임을 특징으로 하는 방법.
  26. 제 24항에 있어서, 산소 스캐빈저가 약 1.0 내지 3.5 g/ℓ 농도의 글리신임을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 23항에 있어서, 산소 배리어 막이 에틸렌 비닐 알코올 또는 PVDC를 포함하는 산소 배리어 층을 포함하는 다층 막임을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  28. 제 27항에 있어서, 산소 배리어 막이, 폴리올레핀인 불활성 생성물 접촉 층을 추가로 포함함을 특징으로 하는 헤모글로빈 용액.
  29. (a) 산소 투과율이 약 25℃ 및 외부 상대 습도 약 60%의 분위기에서 24시간 당 약 0.15 내지 약 0.5 cc/㎡이거나, (b) 산소 투과율이 약 5℃ 및 외부 상대 습도 약 60%의 분위기에서 24시간 당 약 0.05 내지 약 0.17 cc/㎡인 중합체 막을 포함하는 가요성 용기 내에서 시일링된, 실질적으로 산소를 함유하지 않고, 중합된 헤모글로빈 용액을 포함하는 패키징된 헤모글로빈 용액.
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