JP3379964B2 - 非経口流体用改良型容器 - Google Patents

非経口流体用改良型容器

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Description

【発明の詳細な説明】 発明の分野 本発明は、非経口投与を目的とする感受性の医療用流
体の長期貯蔵能力を向上させた柔軟なポリマー容器に関
する。この容器は、医療用流体を充填し密封した後、そ
の障壁能力またはその他の重要の特性を実質的に失うこ
とがなく、いくつかの種類の最終的な滅菌に耐えること
ができる。この容器は、密封された気密性の外被、およ
び一種類または複数種類の医療用薬剤を充填した内容器
を含む。この内容器は、親脂性薬剤の貯蔵にも高い適合
性を有する。
発明の背景 患者の血管に非経口投与するための流体は伝統的に、
ガラス容器に詰められる。しかし、資源の消費が少なく
安価で、取扱いがガラスよりも便利な代替のポリマー材
料を見い出す多くの工業的取り組みが続けられてきた。
例えば国際特許出願WO 94/19186（Pharmacia社およ
びWipak Vihury Oy）に論じられているように、非経
口注入流体を貯蔵するのに満足な特性を有するポリマー
材料を得るまでには、かなりの技術的な問題を解決しな
ければならない。この材料およびこの材料からできた容
器は、環境に対して酸素障壁および水分障壁を形成する
などの重要な特性を失わずに、さまざまな滅菌手法に耐
える能力を有していなければならない。これらは、長期
の貯蔵後であっても、また、流体が、望ましくない化合
物がポリマー基質から移行したり溶解したりする可能性
のある親脂性成分を含む場合であっても、貯蔵流体との
間に適合性を有するものでなければならない。さらにこ
の材料は、相互に溶着が可能で、印刷ができ、滅菌手順
後もその柔軟性、その他の機械的特性、ならびに美的外
観（すなわち透明度）を維持するものでなければならな
い。できるだけ高い安全性を患者に提供するため、充
填、組立後に最終段階としてこの容器を滅菌しなければ
ならないことも重要な要件である。多価不飽和脂肪酸を
含む脂質エマルションなどの感受性流体を、オートクレ
ーブ処理後に単一のパッケージ中で数カ月もの長期間室
温で貯蔵したい場合には、前記WO 94/19186に基づく非
常に高性能の多層フィルムといえども、酸素障壁を維持
する非常に厳しい要件を完全には満足することができな
いことが分かっている。
しかし現在までのところ、単一の材料から望ましい全
ての特性を得ること、および安価かつ便利で、環境に優
しく、製造業者がリサイクル可能な構造を見いだすこと
は不可能と考えられている。例えば、McGaw社に与えら
れた米国特許第5176634号には、もろいシールで分離さ
れた三つのチャンバを有する柔軟な容器が開示されてい
る。このチャンバには、希釈剤および薬剤が別々に貯蔵
され、患者に投与するときにはシールを破断して内容物
を混合する。貯蔵製品のために環境酸素に対する保護障
壁を形成する必要がある場合に、この特許は、容器の多
層ポリマー材料を補完するものとしてアルミニウム箔の
導入を提案している。しかしこのように、同一のパッケ
ージに金属とポリマーを混合使用すると、材料の回収お
よびリサイクルが難しくなるため、環境の観点から望ま
しくないといえる。さらに、米国特許第5176634号に
は、ガラスびんに代わる、非経口栄養剤の長期貯蔵用容
器システムの前提条件である、組立ておよび充填後に蒸
気滅菌可能な容器が特には教示されていない。米国特許
第5176634号に開示されている容器は明らかに、二種類
以上の蒸気滅菌非経口栄養剤の分離貯蔵には適さない。
Vifor社名義の米国特許第4997083号には、脂質、アミ
ノ酸および糖を分離貯蔵するための柔軟な三チャンババ
ッグが開示されている。これらの成分は、バッグ内で混
合されて非経口的に使用される。成分を混合するには、
外側から使用者がチャンバ間の移動通路を開通させる。
この種の容器の欠点は、混合に比較的時間がかかり、混
合が複雑であることであり、特に、全てのチャンバの充
填程度が高く、混合手順を完了させるのに液体を押して
通路を出し入れしなければらない場合にはそうなる。下
部の混合チャンバが、混合する際に三成分の全量を収容
するのに十分な大きさに作られる場合、このチャンバ
は、製品の滅菌および貯蔵の際に不利となる大きなヘッ
ドスペースを有しなければならず、ポリマー製のパッケ
ージ材料の利用度が不十分になる。さらに、米国特許第
4997083号の柔軟なバックを構成するように提案されて
いるポリマー材料は、長期貯蔵後も栄養剤が酸化分解し
ないようにするには不十分である。
Fresenius社名義の国際特許出願WO 95/26177には、
より都合のよいマルチチャンババッグが開示されてい
る。チャンバ間の隔壁は、破断させることのできる弱い
溶着によって作られており、破れやすい手段の一部分を
引きはがしてしまう恐れなしに、直ちに、大きな混合断
面積を得ることができる。たとえこのバッグが、異なる
温度で異なる種類の溶着を形成する密封材の層を有す
る、特別に設計された多層箔から作られているとして
も、オートクレーブ処理後の長期貯蔵中、非常に感受性
の内容物を保護する満足な酸素障壁を形成することはで
きない。さらに、チャンバを密封する永久シームに充填
管を有するその構造には漏出する恐れがあり、追加の気
密性外被を持たせない場合には問題となる可能性があ
る。したがってこの容器は、脂質エマルジョン、炭水化
物およびアミノ酸溶液を合同分離貯蔵する三チャンバ容
器としては適当ではないように思われる。さらに、例示
されている多層材料へのパラフィン油の組み込みは、移
行の危険を考えると、脂質エマルジョンの貯蔵とはほと
んど適合しないであろう。
また、C.R.Bard社名義の英国特許明細書GB 2134 06
7には、チャンバ間に破弾することのできるシールを有
し、投与前にその内容物を混合できる柔軟な三チャンバ
パッケージが開示されている。しかしこのパッケージは
材料面の理由から、注入栄養剤などの非経口投与用医療
製品には適さないであろう。
Material Technology Engineering社名義の米国特
許第4872553号には、非経口栄養補給用のアミノ酸溶液
の貯蔵に適したポリマー製単一チャンバ容器が教示され
ており、同社に譲渡された米国特許第4998400号には、
このような容器を製造する方法が開示されている。これ
には、不活性雰囲気中で、内側の一次容器に内容物を充
填し、これを密封する方法が開示されている。その後こ
の容器は、脱酸素剤とともに外被の中に封入され、オー
トクレーブ処理される。内容器は、低密度の線状ポリエ
チレンから成り、外被は、外側のナイロン層、中間のエ
チレン−ビニルアルコールのコポリマー層、および内層
のポリプロピレン層から形成された三層積層フィルムか
ら成る。しかしこのような材料は、欧州薬局方が求めて
いる121℃の蒸気滅菌で品質を維持することができな
い。しかしこのような容器も、多価不飽和脂肪酸に富む
トリグリセリド油に基づいた脂質エマルジョン、および
ある種のアミノ酸のようなより感受性の流体をオートク
レーブ処理後12カ月以上長期貯蔵する間、大気中の酸素
に対する十分な障壁を提供しそうもない。米国特許第49
98400号の教示によれば、この外被には、蒸気滅菌によ
って重要な特性が失われる恐れがある。一実施形態で
は、内容器のみをオートクレーブ処理すべきであると提
起している。次いで、内容器を不活性雰囲気中で冷却
し、最後に酸素不透過性外被で覆う。充填され組み立て
られた最終的な容器に滅菌段階を実施するほうが合理的
で望ましいので、このようなプロセスは完全に満足なも
のではない。他の実施形態には、最終的に組み立てられ
た密封容器をオートクレーブ処理することが提案されて
いる。しかし、オートクレーブ処理後も酸素障壁を維持
するためには、吸収された水分を外被から除去する追加
の乾燥プロセスを導入しなければならない。
大塚製薬による欧州特許出願EP 0639 364には、酸
素感受性薬剤を貯蔵するための柔軟な最新のマルチチャ
ンババッグが開示されている。このバッグは、分解性の
粉体薬剤およびその希釈剤を分離チャンバ中に貯蔵する
のに役立つ。酸素感受性粉体を充填したチャンバは、酸
素障壁形成外被で覆われ、この外被は、バッグに溶着す
ることによって制御された雰囲気に密封される。この出
願に例示された容器の欠点は、最終的な組立て後のオー
トクレーブ処理に耐えられない可能性があることであ
る。
脂質エマルジョンなどの非経口栄養剤を貯蔵するガラ
スびんに代わる柔軟なマルチチャンバ容器の製造が、非
常に複雑な開発プロセスであることは明らかである。材
料の、オートクレーブ処理しても特性を維持する能力な
らびに環境中の酸素および水蒸気に対する障壁を提供す
る能力を慎重に検討しなければならないと同時に、例え
ば従来の溶着技術によって機能的なマルチチャンバ容器
に容易に加工できなければならず、単純な単一のプロセ
スで回収しリサイクルするという要件を満たすものでな
ければならない。しばしば親脂性である貯蔵物質と接触
する容器部分に関しては、潜在的に危険な物質が、非経
口製品に移行しないことが要件となる。医療用パッケー
ジに従来から使用されているポリ塩化ビニル（PVC）な
どのポリマー、および移行性の可塑剤を含むその他のポ
リマーを考慮に入れることはできない。これらのポリマ
ー材料はガラスびんより高い酸素透過性を有し、そのた
め、特に感受性の強い流体の長期貯蔵には不適当であ
る。さらに材料は、滅菌、貯蔵後も劣化しない透明な美
しい外観を有していなければならない。さらに材料は、
印刷インクが移行することなしに、指示書きおよび充填
レベルを印刷できるものでなければならない。蒸気また
は放射線によって滅菌を実施する場合には、材料が、柔
軟性および強度などの全ての機械的特性を滅菌後も独立
に維持するものであることが重要である。これらの重要
な材料特性の他に、容器は、容器の製造、および患者の
家または病院での使用者の取り扱いを考慮して、貯蔵製
品を混合する際に取扱いに便利で、患者に高度な安全性
を提供するものでなければならない。
本発明の目的は、環境中の酸素および水分に対する障
壁性を向上させたポリマー材料から実質的に作られた柔
軟な容器であって、このような障壁の能力、または柔軟
性や透明度を含むその他の重要な特性を実質的に失うこ
となく、高圧蒸気（オートクレーブ処理）または放射線
照射によって滅菌することができ、そのため、たとえ酸
素感受性の高い貯蔵薬剤であっても、その完全性を維持
しつつ長期間貯蔵することができる容器を提供すること
にある。
本発明の他の目的は、最終的に非経口投与する際の形
態で混合貯蔵すると腐敗し易い薬剤を、長期にわたって
分離貯蔵するための柔軟な容器を提供すること、および
このような薬剤を容器内で無菌的に混合して注入可能な
流体にする手段を該容器に提供することにある。
本発明の特定の目的は、非経口栄養成分、すなわち脂
質エマルジョン、炭水化物溶液およびアミノ酸溶液を分
離貯蔵し、非経口投与の直前に、これらを合わせて均一
な流体栄養剤混合物とする容器を提供することにある。
本発明の他の特定の目的は、冷環境および室温での完
全非経口栄養用感受性流体の貯蔵可能期間を延長し、該
製品の短い貯蔵寿命の問題を克服することにある。
本発明の他の目的は、潜在的に漏出が起きる可能性の
ある箇所数を最小限に抑えられた既成の内容器に充填さ
れたいくつかの成分を分離貯蔵することができる容器を
提供することにある。
本発明の他の目的は、取扱いが便利かつ安全で、所定
の品質の非経口投与流体を得るのに必要な全て段階にお
いて、誤った取り扱いおよび汚染の恐れを最小限にする
容器を提供することにある。
本発明の他の目的は、異なる容器部分を取り外す不便
を伴わずに回収およびリサイクルが可能なポリマー材料
から主に製造することによって安価で、環境に優しい容
器を提供することにある。
本発明の他の目的は、組み立ておよび充填後の最終段
階として滅菌された充填済み容器の製造方法であって、
潜在的に漏出性の永久充填ポートを回避する充填方法を
提供することにある。
本発明のこれらの目的、および本文書に示されている
その他の明らかな利点は、添付の請求の範囲によって実
現される。
発明の説明 本発明に基づく容器は、酸素感受性の非経口投与薬剤
の貯蔵性を向上させることを目的とするものであり、一
般に、外被を密封した後に残留した本質的に全ての酸素
を消費する能力があり、さらに十分な期間、前記外被の
中に侵入した酸素を消費する能力がある酸素吸収剤とと
もに実質的に酸素不透過性の外被の中に封入された一次
内容器から成る。内容器および外被は、柔軟で透明なポ
リマー材料から作られる。内容器は、ポリプロピレンを
含み、親脂性薬剤との間に適合性を有し、永久シールお
よび剥離可能シールの両方を形成することができる柔軟
なポリマー材料から作られ、外被は、酸素障壁形成能力
を有する実質的に不透水性の外側の第一のポリマーフィ
ルムと、これと組み付けられた、補助的酸素障壁形成能
力を有する内側の第二のポリマーフィルムとを含む実質
的に不透水性の柔軟な多層ポリマー材料から作られる。
組み立てられた容器の重要な特徴は、蒸気または放射
線で滅菌した後も、酸素および水蒸気に対する障壁を形
成する特性、ならびに透明性、および柔軟性を本質的に
維持することにある。
内容器は、一種類または複数種類の非経口投与薬剤を
充填した単一チャンバまたはマルチチャンバの容器とす
ることができる。本発明の特定の重要な実施形態によれ
ば、チャンバの内容を均一な流体に混合して、注入や注
射によって患者に投与したいときに、容器の外側から手
で破断させることができる一つまたは複数の非漏出性シ
ールによって、一次内容器が二つ以上のチャンバに分割
される。そのため、内容器の底には流体連絡ポートが提
供され、これを通して、混合された製品を受け取った
り、混合製品または最下部チャンバに貯蔵薬剤に追加の
薬剤を補給したりすることができる。このポートは、従
来の注入装置、および非経口投与に有用なその他の装置
に取り付け可能で、このポートが、流体薬剤を導入およ
び採集するための別個のオリフィスを有することが好ま
しい。内容器および密封外被はともに、後に詳述する特
に選択したポリマー材料から作られる。やはり後に詳し
く説明するが、外被は最後に、保護された雰囲気中で密
封され、前記外被と内容器の間の空間には脱酸素剤が置
かれる。
本発明に基づく容器に貯蔵する薬剤は、長期貯蔵中に
活性を失ったり、または劣化したりするような酸素感受
性の流体または粉体であることが好ましい。このような
薬剤の例には、酸素感受性の多価不飽和脂肪酸を含む脂
質エマルジョン、システインのような感受性のアミノ酸
を含んむアミノ酸などの非経口栄養剤、および、溶解ま
たは希釈した形態で貯蔵すると活性を失うため、（凍結
乾燥した）固体粉体、または希釈剤と分離した濃縮液の
形態で貯蔵しなければならない多くの薬剤がある。本発
明の容器に貯蔵すると有利な他の薬剤には、炭水化物溶
液、アミノ酸溶液など、一緒にすると変色性複合体を形
成することがあり、加熱滅菌中に分離しておかなければ
ならない薬剤がある。
本発明のマルチチャンバ容器は、柔軟なポリマー材料
から、そのポリプロピレンを含む密封層どうしを溶着す
ることによってバッグ形の密封内容器を形成する一般的
な方法に従って製造される。この方法によれば、容器の
外側から手で破断させることができる少なくとも一つの
剥離可能密封シームを溶着することによって、少なくと
も二つの非漏出性チャンバが形成される。容器の一側面
には一時的な開口が提供され、非経口投与流体がチャン
バに充填され、その後永久シームで溶着することによっ
て、一時的な開口が再び密封される。充填され密封され
た内容器は酸素吸収剤とともに、酸素障壁形成外被の中
に入れられ、制御された雰囲気中で溶着することによっ
て密封される。このようにして最終的に組み立てられた
容器は、蒸気または放射線によって滅菌される。
以下の詳細な説明は、好ましい実施形態、本発明に基
づく容器の特定の例、およびそれらの製造方法を、適当
な代替例も示しながら説明しようとするものである。こ
れらの例は、添付の請求の範囲に提示された本発明の範
囲を限定するものではない。
発明の詳細な説明 第１図は、本発明の特定の実施形態に基づく容器の概
略平面図である。
第2a図および第2b図は、本発明に基づく二例の剥離可
能密封シームの概略を示す図である。
先に論じたように、内容器に適した材料に関して設定
されたいくつかの重要な要件がある。内容器は、オート
クレーブ処理または放射線滅菌が可能で、貯蔵製品との
間に適合性を有するポリマー材料から作られなければな
らない。この材料は、バッグ形の形状に永久溶着でき、
前述のサドル形ポートシステムなどのその他のポリマー
部分に溶着できなければならず、さらに、破断可能な剥
離可能密封シームを、永久シームの形成とは異なる変更
した溶着条件で形成することができなければならない。
さらに材料は、環境に優しくなくてはならず、単純なプ
ロセスでリサイクル可能でなければならない。材料は、
蒸気滅菌中、水蒸気に対して実質的に不透過性でなけれ
ばならないが、本発明によれば、密封外被を脱酸素剤と
ともに使用するときには気密性である必要はない。材料
が酸素を通すものであって、脱酸素剤が、貯蔵流体中に
溶解した実質的に全ての残留酸素を消費することができ
る場合は、そのほうがむしろ有利であろう。国際特許出
願PCT/SE95/00684に従ってこの容器を放射線滅菌しなけ
ればならない場合には、さらに、内容器の材料のポリマ
ー網中に溶解した残留酸素も除去しなければならない。
材料は、適当な美的外観およびクリアな透明度を有して
いなければならず、滅菌後に変色したり、または不透明
となるようであってはならない。最終的に、材料は、滅
菌および貯蔵後もその柔軟性を維持しなければならず、
もろくなってはならない。
前述の特性を全て有する内容器用ポリマー材料は、そ
の外面に指定されたより融点の高い領域およびその密封
内面に指定されたより融点の低い領域を有し、従来の溶
着ツールによって密封されて永久シームまたは剥離可能
密封シームとなる柔軟なフィルムであることが好まし
い。内部領域は、貯蔵薬剤と接する領域ものであり、異
なる溶着条件または溶着操作にかけることによって永久
シームと剥離可能密封シームの両方を形成しうることを
理解されたい。
フィルムは、少なくとも二層の異なるポリマー層から
作られ、このうち少なくとも内側の密封材の層は、貯蔵
流体に対して化学的に不活性で、オートクレーブ処理、
溶着、およびリサイクルが可能なポリエチレン、ポリプ
ロピレンなどのさまざまな品質のポリオレフィンに基づ
くことが好ましい。用語「ポリエチレン」および「ポリ
プロピレン」は、特に断らない限り、前述の特性を有す
るホモポリマーとコポリマーの両方を含むものとする。
密封材層は、エチレンとのコポリマー（プロピレンエチ
レンコポリマー）および／またはポリエチレンとの混合
物を含むポリプロピレンに基づくものであることが好ま
しい。
しかし、従来の多くのポリオレフィン、特にポリプロ
ピレンは、不十分な柔軟性およびある脆性を有すること
が多いため、弾力性を有するポリマーをこれらに組み合
わせることが望ましい。従って本発明に基づく特定の実
施形態では、ポリプロピレンに補助エラストマーを組み
合わせて、その柔軟性および弾力性を改善することが好
ましい。エラストマーは、フィルムの隣接する層を構成
するものであってもよいし、密封材層のポリプロピレン
と混合してもよい。多層材料に関しては、貯蔵流体に対
して不活性とし、異なる溶着手法による容器の製造を容
易にするために大量のポリプロピレンを含む内部密封材
層を有することが好ましい。この層が、異なる溶着温
度、溶着圧力などの異なる条件で溶着したときに、所定
の温度で制御可能に破断および剥離が可能な非漏出性の
密封シームと、非常にしっかりとした永久シームの両方
を形成しうることが特に好ましい。さらに、高い融点を
有し、これによって溶着中に局所的に生じる高温での安
定性が向上した柔軟なポリマー材料を導入することが望
ましい。このような材料が多層フィルムに含まれる場
合、この材料は、外側の剥離層として配置されなければ
ならず、さらに、印刷が容易で印刷インクの移行が起こ
らないものでなければならない。適当な材料は、ポリエ
ステルおよびポリエステルのコポリマー（コポリエステ
ル）、特に脂環式ポリエステルの中に見い出すことがで
きる。
一次内容器の材料は、ａ）コポリエステルを含む外
層、ｂ）ポリプロピレン、プロピレンエチレンコポリマ
ー、またはポリプロピレンとポリエチレンの混合物を含
む内側の密封材層、およびｃ）熱可塑性エラストマーを
含む中間層を含む多層フィルムから作られることが好ま
しい。このようなフィルムでは密封材層がさらに、熱可
塑性エラストマーを含んでもよい。このエラストマー
を、スチレン−エチレン／ブタジエン−スチレンブロッ
クコポリマー（SEBS）、または前述の適当な特性を有す
る適当な代替エラストマーとすることができる。この種
の内容器に特に適していることが分かっている材料に、
欧州特許0228 819に記載されている厚さ約200マイクロ
メートルの多層ポリマー材料であるMcGaw社のExcelが
ある。Excelは、以下のものを実質的に含む多層構造
を呈する。すなわち、 ａ）ポリエチレン／ポリプロピレンコポリマー（FINA
Dypro Ｚ 9450）とShell社のKratonG1652（スチレ
ン／エチレン／ブタジエン／スチレン（SEBS）コポリマ
ー）の混合物から成り、医療用流体と接する内側の密封
材層、 ｂ）純粋なKratonG1652の中間結合層、および ｃ）熱可塑性の脂環式コポリエステル（コポリ（エステ
ルエーテル）シクロヘキサンジメタノールの1,4−ジメ
チル−シクロヘキサンジカルボキシレートのトランス異
性体とヒドロキシル基末端のポリテトラメチレングリコ
ールとの縮合産物）であるEastman Chemical社のEcdel
9965（または9566ないし9967）の外部剥離層である。
内部密封材は、ポリエチレン／プロピレンコポリマー
80％と、エストラマーであるSEBSコポリマー20％の混合
物、および酸化防止剤および酸スカベンジャーなどの微
量添加物から成る。ポリエチレン／ポリプロピレンコポ
リマーは、SEBSコポリマーとの間に強力な密封を与える
相互侵入網目を形成する。この混合物はそれ自体を、広
範な温度範囲にわたって密封し、約85〜約120℃の間の
温度を選択して溶着すると、さまざまな強度の剥離可能
な密封シームを形成することができる。約110℃〜120℃
で溶着すると、手で容易に破断することができる剥離可
能密封シームが形成されることが分かっている。このシ
ームはさらに、適当な蒸気障壁を提供し、後の例示部分
で示すように化学的および物理的試験に十分に耐える。
中間層は、非常に柔軟なコポリマーKratonおよび少量
の酸化防止剤を含む。このコポリマーは、フィルムの弾
性および衝撃強さに寄与する。Ecdelの外層は、柔軟
で印刷ができ、200℃の高い融点を有し、組み立てられ
たフィルムの溶着能力の向上に寄与する。バッグ形内容
器の材料としてExcelを使用するときには、密封材層
に取り付けなければならないサドル形ポートシステムが
やはりポリプロピレンを含むことが好ましく、Excel
フィルムの内層に溶着可能なKratonとポリプロピレン
の混合物から成ることが好ましい。ポリプロピレン約60
％およびKraton40％から成る混合物が適当である。Ph
armacia社名義のスウェーデン特許出願9601540−９に開
示されているサドル形ポートシステムの使用が好まし
い。
好ましいExcelフィルムから作られた内容器は、従
来の非経口栄養剤とともにオートクレーブ処理するのに
優れた特性を有する。さらにExcelフィルムは、親脂
性流体との適合性が驚くほどよい。ポリプロピレンとSE
BSポリマーの物理的混合物を含むその内層であっても、
純粋な大豆油（市販の脂質エマルジョンIntralipidの
主要な脂質成分）にこれを露出させることを含む試験か
らは、潜在的毒性物質の移行を疑うべき証拠は見られな
かった。しかしこのフィルムは、特定温度25℃、相対湿
度60％で約1000〜1600立方センチメートル/m2・気圧・
日という比較的高い酸素透過性を有し、脂質エマルジョ
ンおよび必須アミノ酸溶液の長期貯蔵の要件を満たすた
めには、これに、気密性外被および酸素吸収剤を組み合
わせなければならない。Excel製の内容器が本発明に
適当な実施形態を構成する場合であっても、前述の要件
を満たすものであれば、ポリオレフィンベースのその他
のフィルムも本発明の範囲内で使用できる代替品として
考えなければならない。したがって、ポリプロピレン、
プロピレンエチレンコポリマー、およびポリプロピレン
とポリエチレンの混合物から成るグループから選択され
た一種類または複数種類のポリマーのみから成る、また
は本質的にこれらのみから成る一つまたは複数の層に由
来する、親脂性流体との高い適合性を有する柔軟な透明
フィルムの内容器を提供することは、重要な代替実施形
態となる。例を挙げると、例えばSEBSポリマーなどのエ
ラストマーを混合したプロピレンエチレンコポリマーの
内部密封材層、およびこれに付着されたコロナ処理して
印刷できるようにした純粋なポリプロピレンの外層を含
む積層フィルム材料は、可能な代替材料である。コロナ
処理された純粋なポリプロピレン層に立体規則性が変更
されたポリプロピレンによって結合されたポリプロピレ
ンを含むエチレンの内層から成る、Rexene社またはDow
社のRexflexなどのフィルム、および物理的な処理ま
たは分子構造の変更によって弾性および印刷性を向上さ
せた純粋なポリプロピレン層の組合せも考えられるその
他の代替品である。例えば、WJ Gauthier他（Macromol
ecules,Vol.28,1995,pp 377 1−８）が明らかにしてい
るように、メタロセン類の触媒を用いて、ポリプロピレ
ン鎖の立体規則性を高度に制御することができる。これ
によって、材料の物性に大きな影響を与えることがで
き、例えば高い柔軟性または弾性を有するポリプロピレ
ンを得ることができる。これを、将来の代替品としてEx
celに含めることができる。このようなポリプロピレ
ンベースの材料が前記要件を満たす場合にはこれらは全
て、内容器用に選択する材料の代替実施形態として考え
なければならない。
内容器用の材料の選択に関して論じたように、周囲の
外被の材料は、ガラスびんを置き換えるためのいくつか
の要件を満たさなければならない。この材料が、大気中
の酸素に対して高い障壁を提供することが最も重要であ
り、酸素流入量が、特定温度25℃、相対湿度60％で、約
30立方センチメートル/m2・気圧・日未満であることが
好ましく、同じ条件で、15cc/m2・気圧・日未満である
ことがより好ましく、5cc/m2・気圧・日未満であること
が最も好ましい。この材料は、121℃で少なくとも30分
間、蒸気滅菌できなければならず、既存の無菌オーバラ
ップ手法を改良するためにさらに、放射線による滅菌に
耐える能力を有していなければならない。従来のアルミ
ニウム箔は、このような要件を満たすと考えられるが、
透明でないため、貯蔵材料の完全性および例えば酸素指
示薬を目視検査することができないという欠点を有す
る。さらに外被材料は、強く柔軟で、環境へのインパク
トが低くなければならず、移行することによって貯蔵材
料を腐敗させたり、妨害したりする傾向が極めて低い添
加材のみを含むものでなければならない。ポリ塩化ビニ
リデン（PVDC）は、対酸素障壁の形成の基準を満たす
が、蒸気滅菌することができず、環境に優しいとみなさ
れる要件を満たさない。先に論じたように、国際特許出
願WO 94/19 186で、非経口薬剤をパッケージングし、
オートクレーブ処理するための多層フィルムの製造が試
みられた。このフィルムは、耐水性でかつ吸水性の外部
構造を導入して蒸気滅菌中のEVOH層を保護することによ
って、ポリ（エチレン）−ビニルアルコール層（EVOH）
の酸素障壁能力を支援することを目的としている。残念
ながらこの多層フィルムは、オートクレーブ処理後、十
分な対酸素障壁を長期にわたって維持することができな
かった。したがって、EVOH層に、蒸気を通さないだけで
なく酸素障壁にも寄与する保護構造を追加することによ
って、このようなフィルムを改良することが強く望まれ
る。
本発明によれば、 酸素障壁形成能力を有する実質的
に不透水性の外側の第一のポリマーフィルムを、温度25
℃、相対湿度60％でこれよりも高い酸素障壁形成能力を
有する内側の第二のポリマーフィルムに取り付けると、
通常の相対湿度で5ml酸素/m2・気圧・日未満という高い
酸素障壁をオートクレーブ処理後も維持することがで
き、かつ前記の要件を満たす、本発明の容器用の密封外
被の形成に適した多層材料が得られる。
外側フィルムが、金属酸化物でコーティングされたポ
リマー層を含み、この層が、酸素障壁を形成するポリマ
ー層を含む内側の第二のフィルムに結合されていること
が好ましい。外側フィルムが、シリコンおよび／または
アルミニウムおよび／またはチタンの酸化物などの金属
酸化物、および少なくとも一種類のポリマー材料を含
み、内フィルムがEVOH層を含むことが好ましい。外側フ
ィルムが、金属酸化物でコーティングされたポリエチレ
ンテレフタレートの層を含み、内フィルムが、少なくと
も一層のポリプロピレンを含む層を含むことが好まし
い。外側フィルムが、第二のポリエチレンテレフタレー
ト（PET）層を含んでもよい。この場合は、外側の第一
のポリエチレンテレフタレート（PET）の第二のポリエ
チレンテレフタレート（PET）層が結合される面に、金
属酸化物がコーティングされる。特定の代替例によれ
ば、PET層の両面に金属酸化物がコーティングされる。
外側フィルムは、厚さ約10〜30μｍ、好ましくは約25μ
ｍの金属酸化物でコーティングされ、厚さ約50〜200μ
ｍ、好ましくは約100μｍの内フィルムに結合されたポ
リエチレンテレフタレート（PET）層を含むものが適当
である。内フィルムは、EVOH層を含み、その周囲に、
（ポリプロピレン、さまざまなプロピレンエチレンコポ
リマー、またはこれらの混合物からできた）ポリプロピ
レンベースの層（PP）が従来の方法によって結合される
ことが好ましい。これによって、主構造PET−金属酸化
物／接着剤/PP/結合層/EVOH/結合層/PPの多層材料が得
られる。この材料は、障壁形成能力を損なうであろう蒸
気滅菌および貯蔵中に、ポリプロピレンに浸透する水分
に対する有効な保護ともなる酸素障壁を形成するEVOH層
を提供する。同時に、ガラス質の外側フィルムも酸素障
壁に寄与する。このガラス質無機金属酸化物材料は、約
200〜1200Åの厚さを有する薄い金属酸化物層から成
り、例えば、適当なPET−ガラスフィルムが開示されて
いる欧州特許明細書EP 0460796（Du Pont社）に記載
の従来技術によって、なめらかなポリマーの表面に付着
される。金属酸化物をこのフィルムの両面にさらに付着
させるか、またはこれらにさらにPET層を追加すること
ができ、これによって、ガラス−PET−ガラス−接着剤/
PP/EVOH/PP、またはPET−ガラス／接着剤/PET/PP/EVOH/
PPの構造のフィルムが得られる。
二枚のフィルムを結合する接着剤は、多層ポリマー構
造の接着に従来から使用されている種類の適当な低い移
行性を有するものである。特に適したフィルムは、PET
−酸化アルミニウム／接着剤/PET/接着剤/PP/結合層/EV
OH/結合層/PPから成るものである。後の例示部分では、
このフィルムが、安全に非経口栄養剤を貯蔵するための
容器の保護外被を構成するのに優れた特性を有すること
を示す。
本発明に基づく酸素吸収剤は、Pharmacia社名義の国
際特許出願PCT/SE95/00684の記載のように、水を含み、
その酸素消費を水に依存する鉄であることが好ましい。
ドイツ特許DE 42 33 817に開示されているように、
この鉄酸素吸収剤は、必須アミノ酸を含む貯蔵溶液中の
システインなどの含流アミノ酸から分解生成したある量
の硫化水素も消費できることが好ましい。この酸素吸収
剤は、蒸気滅菌および放射線滅菌から選択された滅菌手
順中に損なわれることなく耐えられなければならない。
酸素吸収剤は、一回分の量を容器の中に置いてもよい
し、多層フィルムの一部分として混合してもよい。含鉄
酸素除去組成物を有し、周囲の気密性外被で制御された
雰囲気に封入されている間、充填された内容器のサドル
形ポートシステムの近くに置かれた一つまたは複数の小
袋、またはトレイ状のキャリヤに入れられた酸素吸収剤
を使用することが好ましい。したがって、好ましい種類
の酸素吸収剤に関しては、酸素除去組成物または活性を
発揮する他の場所に水の供給源があることが重要であ
る。ある種の酸素吸収剤は、最大活性を得るために少な
くとも80％の相対湿度（25℃）の雰囲気を必要とし、し
たがって、適正な機能を確保するためには、内容器と外
被の間の閉空間の湿度が高くなっている必要がある。こ
の湿度は、本発明に基づく容器では一般に60％である。
本発明によれば、この種の水分依存性酸素吸収剤が好ま
しい。当業者であれば、本発明に基づく容器を設計する
際に、適当な量の適当な酸素吸収剤を得ることは容易で
あろう。必要な品質および量は、例えば、貯蔵材料の
量、周囲の外被の酸素障壁能力などの容器の値が与えら
れれば、予め決められたその酸素消費能力から容易に推
定することができる。例えば、酸素吸収剤の全消費能力
が、純粋な酸素で少なくとも100mlである場合、この値
は、外被が、通常の相対湿度で5ml/m2・気圧・日以下の
酸素透過性を有する材料から作られている場合に、外被
の所与の領域を通って所与の時間中に侵入すると予想さ
れる量よりも大きくなくてはならない。本発明に基づく
適当な酸素吸収剤の例は、Mitsubishi社から販売されて
いるAgelessFX200PAである。
第１図に示した特定の実施形態では、容器が、密封外
被10、および三種類の異なる非経口流体が充填された三
チャンバ内容器30を有する。外被と内容器の間の空間に
は酸素吸収剤20が配置される。この空間にはさらに、漏
出によって不注意に浸透した酸素を指示する酸素指示
薬、ならびに適正な滅菌状態およびその他の状態を指示
する指示薬を任意選択で配置することができる。当然な
がらこのような指示薬は、蒸気および放射線による滅菌
段階に耐えることができなければならず、有毒物質また
は潜在的に有害な物質を貯蔵製品に移行させるようなも
のであってはならない。
第１図に示した内容器はバッグ形の形状を有し、三つ
の並列チャンバ31、32、33が提供されている。これらの
チャンバの容積は、所望の貯蔵製品の量に応じて同じで
あっても異なっていてもよい。従来の吊った状態での投
与を容易にするために、内容器の頂部には図示のよう
に、ハンドル部分34が提供される。容器の底には、ポー
トシステム35が提供される。これは、従来の方法で形成
され、製造時に容器材料に溶着されたサドル形ポートと
することができる。より容易に殺菌できるように設計さ
れた好ましいポートシステムが、スウェーデンの未公開
並行特許出願に記載されている。
このポートシステムは、出口ポート36を有し、これを
通して、輸液療法を必要とする患者への流体連絡が従来
の注入装置によって確立される。注入装置についてさら
に論じることはしない。ポートシステムの入口ポート37
を通して、追加の薬剤を任意の時点で容器内の流体に導
入することができる。このような薬剤は一般に、容器内
の流体と一緒に貯蔵することができない補助的な薬剤ま
たは栄養剤、微量栄養素剤である。
この実施形態では、三つのチャンバ31、32および33
に、完全非経口栄養（TPN）溶液とするために、患者に
投与する直前に均一に混合されなければならない三つの
異なる非経口投与流体栄養剤が充填される。このような
混合を可能とするため、チャンバは、容器の外側から使
用者が容易に破断することができるシームによって分割
されている。チャンバを分離している二つのシーム50、
50'は一般に、耐漏出性は高いが、使用者が所定の動作
を行うことによって破断することができる容器の剥離可
能密封溶着によって形成される。剥離可能シールまたは
弱い溶着は、ポリマー加工分野の知られている手法に属
し、これらの形成条件および特性については、米国特許
5128414号、欧州特許明細書EP ０ 444 900、および
同EP ０ 345 774に詳細に記載されている。これらの
文献は、参照として本明細書に組み込まれる。本発明に
基づく容器に適した、剥離可能溶着密封シームの特に好
ましい構造については後により詳細に論じる。
第１図に基づく容器の特定の実施形態では、一つのチ
ャンバが、グルコースを含む炭水化物溶液を含み、他の
チャンバが、10〜30％（w/w）の脂質を一般に含むPharm
acia社のIntralipidなどの脂質エマルジョンを含み、
他のチャンバが、適当であれば必須アミノ酸を含む、Ph
armacia社のVaminなどのアミノ酸性溶液を含む。完全
非経口栄養および／または補完的な薬剤治療を与える非
経口投与栄養剤およびそれらの適当な添加剤について
は、全体が参照として本明細書に組み込まれるミドリ十
字社名義の欧州特許出願０ 510 687などの他の文献に
より詳細に記載されている。臨床上の理由から適当であ
れば、これらの三つの栄養剤はそれぞれが、微量元素、
電解質、ビタミン、エネルギー基質、補助治療薬、およ
び前記栄養の代謝を助ける薬剤などの成分をさらに含む
ことができる。しかし、それぞれの成分について、安全
性を維持し、選択した栄養剤への干渉を最小限にするに
はどのチャンバに貯蔵すべきかを慎重に検討しなければ
ならない。
チャンバ31、32、33への前述の三種類の栄養剤の指定
は、利便性および安全性の両面から慎重に検討した後に
決定されたものである。このような理由から、最下部の
チャンバ33には、アミノ酸溶液または脂質エマルジョン
を入れることが好ましい。これは、使用者が何らかの原
因で混合手順を適切に実施することができなかった場
合、純粋なグルコース溶液が偶発的に注入されると、例
えば患者が、糖尿病に関係した合併症にかかっている場
合などに望ましくない副作用を起こすことがあるのに比
べ、純粋なアミノ酸溶液または脂質エマルジョンの注入
では患者に影響することがないためである。したがっ
て、最上部のチャンバ31には炭水化物溶液を充填するこ
とが好ましい。さらに、栄養剤を混合する際、その比較
的大きな体積を利用して、上部剥離可能シール50を破る
のに十分な圧力をかけることができることを考えると、
こうするほうが有利である。
一実施形態によれば、中間チャンバ32が脂質エマルジ
ョンを含み、貯蔵中にチャンバ間のシールに漏出が現れ
た場合の視覚的または光学的漏出検出器の役割を果た
す。一方、ポートシステムに直面する最下部のチャンバ
33はアミノ酸溶液に割り当てられる。代替実施形態とし
て、最下部チャンバ33に、体積が最も小さい脂質エマル
ジョンを入れてもよい。これによって、蒸気滅菌中に充
填済みチャンバが、三つのチャンバ中で同様の温度勾配
を得るための同様の形状の体積膨張および熱浸透を得る
ことができる。
しかしある用途では、流体輸送を起こさせるために剥
離可能シールを破断してチャンバを開けることの利便性
が優先する。例えば、その質量を利用して剥離可能密封
シームを破断させるために、チャンバの内容とは無関係
に、最大の流体体積を有する成分を最上部チャンバに割
り当てたいことがある。本発明の範囲内で、第１図に示
した三つの並列チャンバ以外のチャンバ構成も考えられ
ることを理解されたい。
非経口栄養剤の他にも、その他の多数の非経口投与製
品を本発明に基づく容器に貯蔵することが考えられる。
安定性の面で適当であれば、粉砕または凍結乾燥した固
体製品を、希釈剤およびその他の非経口流体とともに貯
蔵することもできる。
本発明に基づく容器は、本発明の方法で製造すること
が好ましい。この方法によれば、柔軟なポリマー積層材
料を、バッグ形成位置に導入し、そこで、材料のポリプ
ロピレンを含む密封層どうしを溶着することによってバ
ッグ形の密封された内容器を製造し、任意選択で、少な
くとも一つの仕切り用剥離可能密封シームを低温で溶着
することによって少なくとも二つのチャンバを形成させ
る。バッグ形成プロセス中、前記内容器の側面には、少
なくとも一つの開口が一時的に設けられ、この一時的な
開口を通して、少なくとも一種類の非経口投与流体を内
容器に充填する。次いで、前記内容器の側面の一時的な
開口を、永久シームで溶着することによって密封し、充
填密封した内容器を、酸素吸収剤とともに酸素障壁形成
外被の中に封入し、こうして最終的に密封した容器を滅
菌する。
内容器用のポリマー材料は、バッグ形成プロセスに導
入するときに、適当な所定の大きさの薄い柔軟なシート
の形状であることが好ましい。このシートをまず、流体
連絡用の密封されたポートシステムに取り付け、その
後、ポートシステムをシートに溶着する。ポートシステ
ムは、前述のサドル形のものであることが好ましい。ポ
ートシステムを取り付けるときに、まず最初に、シート
に適当なツールを貫通させ、ポートシステムのオリフィ
ス数に一致する一つまたは複数のオリフィスをシートに
形成してもよい。出口ポートおよび入口ポートに対応す
るよう二つのオリフィスを開けることが好ましい。
同一の二つの面、底部、頂部、および二つの側面を有
し、底部に、ポートシステムが取り付けられたバッグ形
の密封内容器が、ポリプロピレンを含む材料の密封層ど
うしを従来の溶着ツールによって溶着し、二つの側面シ
ームおよび頂部シームを形成することによって形成され
る。
前記のバッグの形成は、本発明に基づいて行うことが
好ましいが、ある用途では代替として、ポリマー材料の
ブロー成形管状パリソンから製造を開始し、その頂部お
よび底部に溶着によって永久密封シームを形成し、底部
のシームにポートシステムを取り付けることも考えられ
る。この方法は、本発明の一部とみなされる。従ってチ
ャンバの充填ポートは、前記溶着手順中に取り付けなけ
ればならない。この種の製造プロセスは、一つまたは二
つのチャンバを有する内容器の製造には適するが、三つ
以上のチャンバが好ましい場合にはあまり適していな
い。別の代替方法として、この製造プロセスを、二枚の
シートから開始し、これらどうしを周囲の四カ所のシー
ムで溶着して、流体連絡用の密封ポートシステムをその
底部シームに溶着させたバッグ形内容器を形成すること
もできる。このような内容器に、その貯蔵チャンバ間の
剥離可能密封シーム、および代替の一時的な充填ポート
を提供することができる。これについては後に開示す
る。
二種類以上の薬剤を分離貯蔵するために二つ以上のチ
ャンバが必要な場合には、所定の方法によって手で破断
することができる少なくとも一つの非漏出性剥離可能密
封シームを、内容器のチャンバ間の仕切りとして形成す
る。このような剥離可能シールは、先に述べた永久溶着
よりも低い特定の温度で溶着することによって製造する
ことができる。後に詳細に論じるが、容器内で貯蔵内容
物を混合するときに、手で開けるのを容易にする最初の
破断箇所を得るために特に設計された領域を有する剥離
可能密封シームを作成することができる。
内容器の充填を可能にするため、少なくとも一つの一
時的な充填ポートをバッグ形内容器の側面に設ける。充
填完了後、内容器は永久溶着シームで密封する。充填
は、制御された雰囲気中で、内容器から空気を除去する
ために窒素、ヘリウムなどの不活性ガスを送気して実施
することが好ましい。
製造方法の第一の実施形態によれば、一種類または複
数種類の流体薬剤に割り当てた一本または複数本の特定
の一時的な充填管を、溶着中に内容器のシームに取り付
ける。その結果、従来の充填装置の充填ノズルに密封接
続した一時的な充填管を通して、一種類または複数種類
の経口投与流体をチャンバに充填することができる。充
填完了後、充填管がシームに取り付けられた側面を切り
取り、その後この側面を永久溶着シールで再密封する。
製造方法の第二の実施形態によれば、少なくとも一つ
の一時的な開口を側面のシームに形成するために、マル
チチャンバ内容器の一側面を、充填装置で破くことがで
きる弱い溶着によって密封する。充填装置で剥離するこ
とによってシームを開くことができるよう、弱い側面シ
ームは、弱いシームの外側のシートの縁に二つのスリー
ブが形成されるように溶着することが好ましい。例え
ば、充填装置に、剥離動作によってシームを開く一本ま
たは複数本のねじれロッドを取り付け、一つまたは複数
の充填ノズルを内容器の側面から導入する。この操作
は、制御された雰囲気中で、前述のような不活性ガスを
送気して実施することが好ましい。充填完了後に充填ノ
ズルを抜き取り、内容器の側面を永久溶着シームで再密
封する。剥離可能シールを開いて、充填用の一時的な開
口を形成するのに、代替の手段を使用することができる
ことを理解されたい。たとえば、充填ノズルが、ねじれ
剥離動作を実行する突出装置の形態の剥離手段を提供し
てもよい。充填およびノズル除去後、内容器の側面を永
久シームで溶着、密封する。
第三の実施態様によれば、充填手順中にオリフィスと
ノズルの間に密封接続を提供するために、充填装置の充
填ノズルと形状が一致した少なくとも一つの充填オリフ
ィスが、容器の側面シームに形成される。このような充
填オリフィスは、柔軟な材料を直接、ノズルと形状が一
致したオリフィスの形に成形するか、または側面シーム
を形成するときに、別個のオリフィスを内容器の側面に
取り付けることによって形成することができる。
各チャンバの充填レベルまたはヘッドスペースの量
は、慎重に調整しなければならない。各チャンバの充填
レベルは、同じかまたは少なくとも同様であることが望
ましい。このことは、加熱滅菌中の充填製品への熱浸透
を同じにするのに有利である。充填レベルを望ましくす
るときには、充填レベルを低くしてヘッドスペースを大
きくすると、取扱い中に容器が意図的ではなく振られた
場合に、感受性の脂質エマルジョンが部分的に分離する
可能性があることに留意しなければならない。充填レベ
ルを高くしてヘッドスペースを小さくすると、容器内の
流体レベルを正確に読みとることが難しくなる。
完全に組み立てられ充填された内容器は、酸素吸収
剤、および任意選択の、一種類または複数種類の視覚的
指示薬とともに、酸素障壁形成外被の中に入れられる。
次に、最終的に組み立てられた容器を、制御された、必
要ならば不活性な雰囲気中で動作するツールで外被を永
久溶着することによって密封する。次にこの容器を、約
120℃の蒸気（オートクレーブ処理）、またはガンマ線
で滅菌する。記載した本発明の製造方法は、非経口栄養
剤の工業的生産に有利であり、制御雰囲気の利用を最小
限にし、不活性ガスの使用は、内容器に充填する一段階
だけに減る。これは、非常に資源節約的で、生産プロセ
スを単純化する。さらに、容器の側面の一時的な開口を
充填に使用する。これは、永久的に取り付けられた充填
ポートに関連して従来にはあった漏出の危険を最小限に
抑える。このような充填はさらに、周囲の外非を小さく
でき、オートクレーブ処理を短くする利点を有する。
内容器での貯蔵中にチャンバ間の非漏出性仕切りとし
て機能する前述の剥離可能密封シームは、容器の外部か
ら単純な所定の方法で使用者が手で容易に開くことがで
きるものでなければならない。このとき、その周囲の外
被を取り除く必要がないことが好ましい。本発明によれ
ば、剥離可能密封シームは、破断域が設けられたまっす
ぐなシームであることが好ましい。
第2a図および第2b図に示す実施形態によれば、剥離可
能密封シームの破断域は、二本のまっすぐなシームがあ
る角度で接続する点を含む。この角度が小さい、すなわ
ち鋭角な場合は、使用者が破断させるのは容易だが、同
時に、容器を扱う際、意図せずに開けてしまう危険が生
じる。このようなシームは、シームの角の一点に開く力
を集中することによって驚くほど容易に破断、または剥
離され、その後それは容易に別々に剥離してしまう。対
照的に角度を非常に大きくすると、シームを開くのが難
しくなる。シームを開口することに対して最初は抵抗を
示し、流体が箔の間に入り箔を分離し、開口が容器の側
面に向かうにつれて徐々にこの抵抗が小さくなるような
最適化された角度を得ることが望ましい。十分に大きな
角度を有するときには、開ける力および箔はシームとほ
とんど垂直になり、これが開口プロセスを容易にする。
角度が小さすぎるときでも、シームの中央に穴が開くこ
とはあるが、シームを開くにはいたらない。これは、開
口点上の力線が接線方向を向き、残りのシームの開口に
寄与しないためである。第2a図および第2b図の実施形態
および同様の形状のシームでは、シームの角度（シーム
に曲線部分があるときにはシームの突起の角度）が少な
くとも90゜である。この角度は、約170゜未満であるこ
とが好ましく、約110゜〜160゜であることがより好まし
い。特に好ましい実施態様によれば、この角度は約120
゜〜140゜であり、実験的によく機能した二つの実施形
態によれば、この角度は約120゜〜約140゜である。第2a
図および第2b図に示した破断域ではともに、開く力が局
所的に低減し、これによって剥離可能シールを手で開く
ことがかなり容易になる。第2a図に示すように、破断域
が、シームの曲線部分を含んでもよい。破断プロセスに
必要な手の力を調節するために、シームの一つまたは複
数の鋭角な区間をまるめると有利である。第２図に基づ
くシームは、長さが、ハンドル部分を含め450mm、幅が3
00mmの第１図に示すような容器に、簡単に剥がれる開口
を提供する。このようなシームは、容器の指示書きの一
部分となるさまざまな取扱い手法によって容易に開くこ
とができる。シームを適切に開くことができる一方で、
内容器を保護する周囲の外被は依然としてあるので、長
く保護が与えられる利点がある。
破断域は、シームの中央に位置することが好ましい。
こうすると、使用者が、バッグの外部から再現性の高い
方法で開口手順を実施できるので、中央から側面に向か
って順々に開くことができる。破断域は一般に、シーム
全体の半分より短い延長を有するが、シームの約40％以
下であることが好ましく、シームの長さの約1/3未満で
あることがより好ましい。弱い密封シームの幅は一般に
10mm未満であるが、約３〜8mmであることが好ましく、
第2a図および第2b図に示したシームでは例示的に約6mm
とした。当業者には、貯蔵および輸送中に漏出しない要
件を満たし、それでもなお単純な指示に従って手で容易
に開けられる場合には、第2a図および第2b図に例示し、
これまでに論じてきた破断域以外の代替設計も考えられ
よう。例えば、剥離可能密封シームを、完全にまっすぐ
に作ることができ、溶着圧力および／または温度の変
更、ならびに異なる形の溶着シールの使用などのさまざ
まな手段によって作ることもできる。
内容器の前述の材料Excelの剥離可能シール溶着に
適当な温度は、約0.3mmのゲージメータで溶着ツールの
圧力を約315±20N、２〜10秒間使用し、106〜121℃の範
囲である。従来の機械的パッケージ試験にかけた結果、
このようなシームの漏出止めは適切であることが示され
ており、容器を121℃で約20分間蒸気滅菌した後も、客
観的に開けるのが容易である。
第一の好ましい開口手順は、容器を上部（ポートシス
テムが取り付けられているのとは反対側）から静かに巻
き、グルコース溶液を含むことが適当な最も大きなチャ
ンバの体積を利用して、シールの最も弱い点を破断させ
るのに十分な大きさの圧力を加え、容器の側面に向かっ
てシームを剥離するものである。シールを開く他の好ま
しい方法は、内容器の前壁と後壁とを注意深く引っ張っ
て互いから引き離し、シールの最も弱い剥離しやすい点
に破断を形成させるものである。
本発明の容器を使用できる状態にするときには、その
剥離可能密封シームを先に論じた所定の方法で破断させ
る。これによって、貯蔵されている非経口薬剤が、内容
器全体の容積を構成する混合チャンバ内で混合される。
必要ならば容器を静かに揺り動かして、すぐに投与でき
る均一な流体とすることができる。分離貯蔵された脂質
エマルジョン、アミノ酸溶液および炭水化物溶液を混合
する代りに、非常に都合よく、容易にTPN溶液とするこ
とができる。周囲の外被を除去してもよく、所望なら
ば、ポートシステムを通して補助薬剤を導入して、容器
に混入させてもよい。これでこの内容器は、使用する準
備が完全にできおり、所望ならば、容器の吊り手または
その他の既成の手段によってラックにかけ、その後、例
えば、ポートシステムの出口ポートを貫通させた後に従
来の注入装置を使用することによって患者に接続する。
本発明の容器は、多数の従来型の注入セットに適合させ
ることを目的としたものである。しかしこれについて
は、本発明の一部を構成するものではないので、その詳
細を本明細書でこれ以上論じることはしない。
例１ この例には、商標名Oxnil（Pharmacia ＆ Upjohn
AB）が与えられたPET−酸化アルミニウム／接着剤/PP/E
VOH/PPの層からできた周囲の外被の中に酸素吸収剤（Mi
tsubishi Gas社のAgeless FX100）とともに封入され
た500mlのExcelポリマー内容器中のIntralipid20％
の安定性を示す。500mlガラスびんに入れたIntralipid
20％を参照として使用した。
本発明に基づく容器に貯蔵したIntralipid20％を、
ガラスびんに貯蔵したIntralipid20％と比較した。貯
蔵は、温度25℃、相対湿度60％で18カ月間実施した。18
カ月貯蔵後、pH値、ならびに遊離脂肪酸（FFA）および
リソフォスファチジルコリン（LPC）の量を調べた。平
均滴径は、製薬業における静脈脂質エマルジョンの製造
者が採用している従来の手順に従って測定した。
pH値は初め約8.0〜8.4であったが、トリグリセリドお
よびリン脂質の加水分解に起因する遊離脂肪酸（FFA）
およびリソフォスファチジルコリンの増加から予想され
たとおり、貯蔵後は低下した。ポリマー容器での重量の
損失はわずかであり、12カ月後で約0.6％、18カ月後で
約0.8％であった。
この試験から、本発明に基づく容器が、エマルジョン
の品質を劣化させる分解および物理的変化に対する保護
に関して、ガラス容器に完全に匹敵する貯蔵能力を発揮
することが証明された。したがって、本発明の容器に貯
蔵されたエマルジョンは正常な状態で貯蔵すれば少なく
とも18カ月の貯蔵寿命を有する。
例２ 充填した内容器の外被として選択した材料の酸素障壁
形成能力を調べた。
外被材料は、前記例１に開示したPET−金属酸化物／
接着剤/PP/EVOH/PPの多層ポリマー構造から成る。
PET−金属酸化物層の効果を判定するために、このフ
ィルム（フィルム１）の酸素透過性を、従来のPP/EVOH/
PP（PP＝ポリプロピレン、EVOH＝（（ポリ）−エチレン
ビニルアルコール）フィルム（フィルム２）のそれと比
較した。測定は、温度を二段階に変えて、相対湿度75％
で行い、透過した酸素を、ml/日・m2に換算した。透過
性試験は、標準Mocon透過性測定法で実施した。
PET−金属酸化物を含むフィルム（フィルム１）が、
酸素透過性5ml/日・m2未満の要件を満たすことは明らか
である。
欧州薬局方に従って121℃で60分間蒸気滅菌後、PET−
金属酸化物フィルムにさらに、化学的および機械的試験
を行った。その結果、フィルムからの成分の移行を考え
たとき、この材料が、欧州薬局方の要件をも満たし、吸
収性、アルカリ性度／酸性度、酸化性物質および貯蔵溶
液の外観に関して優れた値を有することが分かった。
例３ この例の目的は、本発明に基づく容器に、＋５℃およ
び＋25℃で12カ月間貯蔵した１バッチの脂質エマルジョ
ンを、安全に投与できるTPN溶液に混合できるか否かを
調べることにある。
Excel製の500ml内容器に充填したIntralipid20％
を、例１および例２に開示したPET−金属酸化物／接着
剤/PP/EVOH/PPの層から成る周囲の外被に入れた酸素吸
収剤とともに貯蔵した。
このように貯蔵した脂質エマルジョンを、アミノ酸溶
液（Vamin、14g窒素/l）1000mlおよびグルコース液
（グルコース20％）1000mlと一緒にした。グルコース溶
液にはAddiphos10mlを追加した。脂質エマルジョンに
は、VitalipidでもどしたSoluvitを加え、アミノ酸
溶液には、従来の電解質（Addamel、AddexNaCl、Ad
dexKClおよびCaCl2 1M）を加えた。静かに撹拌した
後、この混合物を、排気された３リットルIVバッグに移
し、適切な混合が得られるよう十分に撹拌した。分析用
に、バッグの内容物の一部を０日めおよび６日めにガラ
スびんに移した。
残りの内容物の入ったIVバッグは、水平に保って約＋
５℃の低温で６日間貯蔵し、次いで、垂直に吊り下げて
約＋25℃の室温で１日間貯蔵した。ガラスびんはそれぞ
れ、室温で７日および24時間貯蔵した。物理的に安定で
あるとみなすためには、この混合物が、室温で24時間貯
蔵した後、および低温で６日、室温で１日貯蔵した後に
この検査を通らなければならない。
経験あるエマルジョン製造者が標準手順として実施し
ている従来の目視検査によれば、エマルジョンの外観は
許容されるものであった。１〜3.5mmの範囲のクリーム
層が全ての混合物で見られた、しかし静かに撹拌するこ
とによって、この層は容易に再分散した。６＋１日貯蔵
後、平均滴径または滴径分布に大きな変化はなかった。
Malvern Mastersizerで測定した5.29μｍ未満の小滴
の画分が、全てのサンプルで100％を占め、位相差顕微
鏡での調査によれば８μｍより大きな小滴はどのサンプ
ルにも見られなかった。
エマルジョンの外観によれば検査した混合物は、物理
的に十分に安定なものであった。
例４ Execl製の三チャンバ内容器に充填し、蒸気滅菌し
たIntralipid20％（Pharmacia社の20％大豆油脂質エ
マルジョン）の混合特性を、ガラスびん中で加熱滅菌し
貯蔵したIntralipid20％のそれと比較した。それぞれ
の三チャンバ容器は、充填直前にろ過した窒素で二回パ
ージし、無菌ではないIntralipid500mlを、ガラスび
んから中央の区画に移した。その他の区画には、注射用
の水614mlおよび1193mlをそれぞれ充填した。充填、密
封した容器は、サドル形ポートシステムの出口ポートと
入口ポートとの間に置いた酸素吸収剤とともに、前記例
で述べたPET−金属酸化物／接着剤/PP/EVOH/PP製の外被
の中に置いた。外被を密封する前に、Multivac中で脱気
し窒素を外被内に注入して滅菌に適当なガス量とし、そ
の後、密封した。その後この容器を、121.1℃で17〜20
分間オートクレーブ処理した。参照用のガラスびんを、
通常の製造プロセスに従って121.1℃で12分間オートク
レーブ処理した。混合は、無菌条件慕で、三チャンバ容
器で実施されるのと同じ順番で実施した。17.2％グルコ
ース溶液を窒素保護の下で混合容器に移し、その後、前
述のとおりに処理した脂質エマルジョン（Intralipid
20％）を追加し、静かに振とうした後、アミノ酸溶液
（電解質を含むVamin18）を混合し、撹拌した。この
混合物を、窒素保護の下で無菌注入びんに入れた。びん
を密封した後、これらに、周囲温度（約25℃）で２日間
の貯蔵、または５℃で６日間、次いで25℃で２日間の貯
蔵を行った。
これらの混合物のクリーミング（クリーム層の目視検
査）、エマルジョンの外観（表面およびガラス壁の油滴
の目視検査）、および平均滴径／滴径分布（Malvern M
astersizer）を調べた。
異なる混合物間で、クリーミングまたはエマルジョン
の外観に明らかな差異は見られなかった。
以下の平均滴径（μｍ）は、ガラスびんの脂質エマル
ジョンでの混合物の値、および、ポリマー容器に貯蔵し
た三つの異なるバッチの平均値である。
ガラスびんでオートクレーブ処理したエマルジョンと
比較すると、この結果から、三チャンバポリマー容器中
でオートクレーブ処理した脂質エマルジョンはその混合
特性を維持し、物理的に劣化しないことが分かる。
貯蔵成分の完全性の高さ、特定のマルチチャンバ実施
形態中のチャンバ構成、および容易な混合手段から、こ
の容器は、別個のガラスびんから成る従来の混合システ
ム、および貯蔵寿命の短い同等の柔軟容器から成るシス
テムに比べ、長期投与治療に依存する患者に対する安全
性および利便性を向上させる。最も酸素に感受性のある
アミノ酸も、本発明の容器を使用することによって長期
貯蔵することが可能である。本発明の容器は、内容器を
成形、充填、密封し、続いて最終的な容器に組み立て、
これを、最小限の脱酸素雰囲気で外被の中に封入し、最
後に滅菌、貯蔵する手順によって、大規模な工業的生産
にも非常に適している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベルイルンド，チエル スウエーデン国、エス―175 75・イエ ールフエーラ、クネクトベーゲン・17 (72)発明者 ブローリング，キヤスリン スウエーデン国、エス―161 37・ブロ ンマ、スタフゴースガータン・58 (72)発明者 スコーリング，オツトー スウエーデン国、エス―171 73・ソル ナ、バークス・ベーグ・６ (56)参考文献 特開 平４−364850（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−364851（ＪＰ，Ａ) 特開 平４−6287（ＪＰ，Ａ) 特開 平７−209976（ＪＰ，Ａ) 実開 平６−87271（ＪＰ，Ｕ) 実開 昭59−130741（ＪＰ，Ｕ) (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) A61J 1/10 A61J 1/00 353 B65D 30/02 B65D 81/24

Claims (35)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】酸素感受性の非経口投与薬剤の貯蔵のため
    の柔軟な透明容器であって、外被を密封した後に残留し
    た本質的に全ての酸素、ならびに前記外被を侵入する酸
    素を消費する能力がある、酸素吸収剤（20）とともに酸
    素不透過性の外被（10）の中に封入された一次内容器
    （30）を含み、 （ｉ）内容器（30）が、ポリプロピレンを含み、親脂性
    薬剤との間の適合性を有し、永久シールおよび剥離可能
    シールの両方を形成することができる柔軟なポリマー材
    料から作られており、前記内容器（30）が、チャンバの
    内容を混合し患者に投与したいときに、外側から手で破
    断させることができる一つまたは複数の非漏出性剥離可
    能シール（50'）によって二つ以上のチャンバ（32、3
    3）に分割され、前記内容器（30）が、 ａ）コポリエステルを含む外層と、 ｂ）ポリプロピレン、プロピレンエチレンコポリマー、
    またはポリプロピレンあるいはポリエチレンの混合物を
    含む密封材の内層と、 ｃ）熱可塑性エラストマーを含む中間層とを備える多層
    フィルムから作られており、 （ii）外被（10）が、 ａ）不透水性で、酸素障壁形成能力を有する外側の第一
    のポリマーフィルムと、 ｂ）これに組み付けられた補助的酸素障壁形成能力を有
    する内側の第二のポリマーフィルムと を含む不透水性の柔軟な多層ポリマー材料から作られ、 前記容器が、蒸気滅菌または放射線滅菌を実施した後も
    その特性を本質忌に維持することを特徴とする容器。
  2. 【請求項２】一次内容器（30）が、柔軟なフィルムから
    作られており、その外面に指定された一次内容器（30）
    の第１の領域が、その密封内面に指定された一次内容器
    （30）の第２の領域より高い融点を有することを特徴と
    する請求項１に記載の容器。
  3. 【請求項３】より低い融点を有する前記内側の領域が、
    異なる溶着条件を与えたときに、永久シールおよび剥離
    可能シール（50'）の両方を形成する能力を有すること
    を特徴とする請求項２に記載の容器。
  4. 【請求項４】一次内容器（30）が、少なくとも二つの層
    を有するフィルムから作られており、少なくとも内側の
    密封材層が、ポリプロピレンを含み、高温で溶着したと
    きに永久シールを、低温で溶着したときに剥離可能シー
    ル（50'）を形成する能力を有することを特徴とする請
    求項２または請求項３に記載の容器。
  5. 【請求項５】前記ポリプロピレンが、エチレンとのコポ
    リマー（プロピレンエチレンコポリマー）であるか、ま
    たはポリエチレンと混合されていることを特徴とする請
    求項４に記載の容器。
  6. 【請求項６】前記フィルムが、熱可塑性エラストマーを
    含む層を有することを特徴とする請求項４または請求項
    ５に記載の容器。
  7. 【請求項７】前記フィルムが、内側の密封材層よりも高
    い融点を有する外層を有することを特徴とする請求項３
    から請求項６のいずれか一項に記載の容器。
  8. 【請求項８】前記外層に、印刷することができることを
    特徴とする請求項７に記載の容器。
  9. 【請求項９】前記外層が、ポリエステルまたはコポリエ
    ステルを含むことを特徴とする請求項８に記載の容器。
  10. 【請求項１０】前記密封材層がさらに、熱可塑性エラス
    トマーを含むことを特徴とする請求項１から請求項９の
    いずれか一項に記載の容器。
  11. 【請求項１１】前記熱可塑性エラストマーが、スチレン
    −エチレン／ブタジエン−スチレンのブロックコポリマ
    ーであることを特徴とする請求項10に記載の容器。
  12. 【請求項１２】前記柔軟なフィルムが、ポリプロピレ
    ン、プロピレンエチレンコポリマー、およびポリプロピ
    レンとポリエチレンの混合物から成るグループから選択
    された一つまたは複数の材料から本質的に成ることを特
    徴とする請求項２から請求項５のいずれか一項に記載の
    容器。
  13. 【請求項１３】温度25℃、相対湿度60％で測定した酸素
    透過性が、30立方センチメートル/m2・気圧・日未満で
    ある酸素障壁を121℃の蒸気滅菌後に提供する柔軟で透
    明な多層材料から密封外被（10）が作られていることを
    特徴とする請求項１から請求項12のいずれか一項に記載
    の容器。
  14. 【請求項１４】外被（10）を形成する前記多層材料が、
    金属酸化物でコーティングされたポリマー層を含む不透
    水性の外側の第一のフィルム、および、これに接続さ
    れ、酸素障壁を形成するポリマー層を含む内側の第二の
    フィルムから成ることを特徴とする請求項13に記載の容
    器。
  15. 【請求項１５】前記外側のフィルムが、金属酸化物でコ
    ーティングされたポリエチレンテレフタレートの層を含
    むことを特徴とする請求項13に記載の容器。
  16. 【請求項１６】前記外側のフィルムと前記内側のフィル
    ムが、接着によって接続されている請求項14または請求
    項15に記載の容器。
  17. 【請求項１７】前記内側の第二のフィルムの酸素障壁形
    成層が、（ポリ）−エチレンビニルアルコールを含む請
    求項14から請求項16のいずれか一項に記載の容器。
  18. 【請求項１８】前記内側の第二のフィルムが、ポリプロ
    ピレンを含む少なくとも一つの層を含む請求項14から請
    求項17のいずれか一項に記載の容器。
  19. 【請求項１９】前記外側の第一のフィルムが、第二のポ
    リエチレンテレフタレート層を含む請求項14から請求項
    18のいずれか一項に記載の容器。
  20. 【請求項２０】前記外側の第一のフィルムが、外側の第
    一のポリエチレンテレフタレート層を有し、その一面
    が、金属酸化物でコーティングされ、第二のポリエチレ
    ンテレフタレート層を結合されている請求項19に記載の
    容器。
  21. 【請求項２１】前記外側の第一のポリエチレンテレフタ
    レート層の両面が、金属酸化物でコーティングされてい
    る請求項20に記載の容器。
  22. 【請求項２２】前記外被（10）形成材料が、ポリプロピ
    レン／結合層／（ポリ）−エチレンビニルアルコール／
    結合層／ポリプロピレンの構造から成るフィルムに接着
    されたポリエチレンテレフタレート／金属酸化物／接着
    剤／ポリエチレンテレフタレートの構造を有するフィル
    ムから成ることを特徴とする請求項18に記載の容器。
  23. 【請求項２３】前記金属酸化物が、酸化シリコン、酸化
    アルミニウムおよび酸化チタンから選択されることを特
    徴とする請求項15に記載の容器。
  24. 【請求項２４】前記容器が、上部チャンバ（31）、少な
    くとも一つの中央チャンバ（32）、および下部チャンバ
    （33）を含む少なくとも三つのチャンバ（31、32、33）
    を有し、下部チャンバ（33）に、その貯蔵薬剤から作ら
    れた混合済み流体製品を投与し、補助薬剤を導入するた
    めのポートシステムが提供されることを特徴とする請求
    項１に記載の容器。
  25. 【請求項２５】前記上部チャンバ（31）が、最大の体積
    を有する薬剤を充填するように指定されることを特徴と
    する請求項24に記載の容器。
  26. 【請求項２６】内容器（30）が、三つのチャンバ（31、
    32、33）を有し、それぞれに非経口流体栄養剤が指定さ
    れ、下部チャンバ（33）が、脂質エマルジョンまたはア
    ミノ酸溶液を含むことを特徴とする請求項25に記載の容
    器。
  27. 【請求項２７】内容器（30）が、三つの並列チャンバ
    （31、32、33）を有し、上部チャンバ（31）に、炭水化
    物を含む水溶液が充填され、中央チャンバ（32）に、脂
    質エマルジョンが充填され、下部チャンバ（33）に、ア
    ミノ酸を含む水溶液が充填されることを特徴とする請求
    項24から請求項26のいずれか一項に記載の容器。
  28. 【請求項２８】内容器（30）が、三つの並列チャンバ
    （31、32、33）を有し、上部容器（31）に、炭水化物を
    含む水溶液が充填され、中央チャンバ（32）に、アミノ
    酸を含む水溶液が充填され、下部チャンバ（33）に、脂
    質エマルジョンが充填されることを特徴とする請求項24
    から請求項26のいずれか一項に記載の容器。
  29. 【請求項２９】炭水化物溶液がグルコースを含み、アミ
    ノ酸溶液が必須アミノ酸を含むことを特徴とする請求項
    26から請求項28のいずれか一項に記載の容器。
  30. 【請求項３０】チャンバ（31、32、33）を分割している
    剥離可能密封シーム（50、50'）に、強度を弱めた破断
    域が提供されることを特徴とする請求項１から請求項29
    のいずれか一項に記載の容器。
  31. 【請求項３１】前記破断域が、二本のまっすぐなシーム
    が110゜から160゜の間の角度で接続する点を含むことを
    特徴とする請求項30に記載の容器。
  32. 【請求項３２】前記破断域が、少なくとも一部が湾曲し
    たシームを含むことを特徴とする請求項30または請求項
    31に記載の容器。
  33. 【請求項３３】前記弱いシームが、破断域でまっすぐで
    あることを特徴とする請求項30に記載の容器。
  34. 【請求項３４】少なくとも二本の平行な剥離可能密封シ
    ーム（50、50'）を含むことを特徴とする請求項30から
    請求項33のいずれか一項に記載の容器。
  35. 【請求項３５】請求項１から請求項34のいずれか一項に
    記載の容器を準備する方法において、 ａ）柔軟な多層ポリマー材料を導入し、そのポリプロピ
    レンを含む密封層どうしを溶着することによってバッグ
    形の密封内容器（30）を形成し、任意選択で、少なくと
    も一本の仕切り用剥離可能密封シーム（50'）を形成す
    ることによって少なくとも二つのチャンバ（32、33）を
    形成する段階と、 ｂ）前記内容器（30）の側面に、少なくとも一つの一時
    的な開口を設ける段階と、 ｃ）前記一時的な開口を通して内容器（30）に、少なく
    とも一種類の非経口投与流体を充填する段階と、 ｄ）永久シームで溶着することによって、前記内容器
    （30）の側面の一時的な開口を密封する段階と、 ｅ）充填し密封した内容器（30）を酸素吸収剤（20）と
    ともに、酸素障壁形成外被（10）の中に入れる段階とを
    含み、前記外被（10）が、 e1）不透水性で、酸素障壁形成能力を有する外側の第一
    のポリマーフィルムと、 e2）これに組み付けた、補助的酸素障壁形成能力を有す
    る内側の第二のポリマーフィルムと を含む不透水性の柔軟な多層ポリマー材料から作られ、 方法がさらに、 ｆ）溶着によって前記外被（10）を密封し、最後に容器
    を滅菌する段階 を含むことを特徴とする方法。
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