ES2959120T3 - Método para potenciar la calidad y la supervivencia de glóbulos rojos durante el almacenamiento - Google Patents
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Abstract
La presente invención es un método para mejorar la calidad y supervivencia de los glóbulos rojos durante el almacenamiento agotando los glóbulos rojos tanto de dióxido de carbono como de oxígeno y manteniendo los niveles de ácido 2, 3-difosfoglicerato. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Método para potenciar la calidad y la supervivencia de glóbulos rojos durante el almacenamientoAntecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se refiere a un método para potenciar la calidad y la supervivencia de glóbulos rojos durante el almacenamiento.
Antecedentes de la técnica
Se ha mostrado que el almacenamiento anaerobio de glóbulos rojos potencia el estado metabólico de los glóbulos rojos (RBC) y se puede lograr un aumento en el tiempo de almacenamiento posible usando una variedad de disoluciones de aditivo. Cuando se combinó una disolución de aditivo alcalino con almacenamiento anaerobio, se observó que el almacenamiento en condiciones anaerobias da beneficios insignificativos en términos de niveles de ATP. Sin embargo, cuando el pH del aditivo de RBC se redujo de 8,1 a 6,5, se observó una mejora significativa en los parámetros metabólicos en condiciones anaerobias. Aunque se ha sugerido que la sobrealcalinización de RBC en disolución de aditivo alcalino da como resultado elevado pH intracelular debido al CO<2>retirado durante la reducción de oxígeno, no se han demostrado los efectos directos de la reducción de CO<2>sobre la calidad y el almacenamiento de RBC.
El documento de patente US 6.162.396 A (Bitensky et al.) publicado el 19 de diciembre de 2000 se refiere a un dispositivo y método de almacenamiento de sangre para la retirada de oxígeno de la sangre.
El documento de patente US 6.468.732 B1 (Malin et al.) publicado el 22 de octubre de 2002 proporciona una composición de reactivo sin reticulante que contiene bicarbonato y medios de almacenamiento para la misma. La composición de reactivo sirve de medio diluyente para una muestra de sangre.
El documento de patente US 4.228.032 A (Talcott) publicado el 14 de octubre de 1980 desvela un método de almacenamiento de sangre y una bolsa de almacenamiento de sangre que comprende caucho de silicona en la que se ha incorporado mediante mezclado Ca(OH)<2>puro.
Sumario de la invención
La presente invención es un método para potenciar la calidad y la supervivencia de glóbulos rojos durante el almacenamiento reduciendo en una muestra de glóbulos rojos tanto el oxígeno como el dióxido de carbono; y transfiriendo la muestra de glóbulos rojos reducida en oxígeno y dióxido de carbono a un entorno impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono para el almacenamiento. El método para potenciar la calidad y la supervivencia de glóbulos rojos durante almacenamiento de la invención comprende:
(a) reducir una muestra de glóbulos rojos que comprende una disolución aditiva acidificada que tiene un pH de entre 5,5 y 7,0 en tanto oxígeno como dióxido de carbono antes del almacenamiento; y
(b) transferir dicha muestra de glóbulos rojos reducida en oxígeno y dióxido de carbono a un entorno impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono; y
(c) almacenar dicha muestra de glóbulos rojos reducida en dicho entorno impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono a una temperatura entre 1 °C y 6 °C, en donde los niveles de ácido de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) se mantienen a mayores niveles durante el almacenamiento en comparación con una muestra de control en la que no se redujo el dióxido de carbono antes del almacenamiento.
La muestra de glóbulos rojos incluye disolución aditiva acidificada por lo que se mantienen los niveles de ácido de 2,3-difosfoglicerato. En algunas realizaciones, la muestra de glóbulos rojos se almacena durante al menos tres semanas y los glóbulos rojos presentan menos del 0,2 % de hemólisis. En otras realizaciones, la muestra de glóbulos rojos se almacena durante al menos siete semanas y los glóbulos rojos presentan menos del 0,3 % de hemólisis. En aún otras realizaciones, la muestra de glóbulos rojos se almacena durante al menos nueve semanas y los glóbulos rojos presentan menos del 0,7 % de hemólisis.
La presente divulgación proporciona un método para potenciar la calidad y la supervivencia de glóbulos rojos durante el almacenamiento que incluye las etapas de reducir el oxígeno y dióxido de carbono en una muestra de glóbulos rojos; y almacenar la muestra de glóbulos rojos reducida en oxígeno y dióxido de carbono en un entorno de almacenamiento impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono. Se optimizan los niveles de adenosina trifosfato (ATP) y 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) durante el almacenamiento en el entorno de almacenamiento.
Descripción detallada de la invención
Se ha demostrado ahora que la retirada de CO<2>de RBC proporciona una ventaja metabólica para los RBC proporcionando un mantenimiento mejorado del ácido de 2,3-difosfoglicerato (DPG) en los RBC. Antes de la presente invención, se mostró que los RBC en un entorno reducido en oxígeno (es decir, anaerobio) tenían mejor cinética de recuperaciónin vivoen seres humanos, mejor mantenimiento de ATP y mejor mantenimiento de 2,3-DPG). Sin embargo, se sugirió que el mantenimiento de los niveles de ATP en los RBC reducidos en oxígeno se podría explicar no debido a la retirada de O<2>, sino debido a que, en las condiciones experimentales, hubo una retirada concomitante de CO<2>que condujo a alcalización (es decir, aumento en el pH) de los RBC, que a su vez tiene un efecto directo sobre la enzima fosfofructocinasa, un factor limitante de la velocidad de la glicólisis. Se ha sugerido que, con una disolución aditiva acidificada en condiciones anaerobias, un aumento en ATP no se debe principalmente al efecto del pH sobre la glicólisis, sino más bien al efecto de la hemoglobina desoxigenada que se une al 2,3-DPG libre, en donde la alcalinización puede desempeñar una función secundaria en el mantenimiento de ATP en los RBC almacenados anaeróbicamente. Se mostró que los experimentos donde se usó monóxido de carbono para desplazar 2,3-DPG de la hemoglobina desoxigenada no proporcionaron mejora en los niveles de ATP durante el almacenamiento (es decir, ATP fue similar a RBC almacenado con oxígeno).
Basándose en las sugerencias anteriores, cabría esperar que la reducción de CO<2>contribuyera a la alcalinización del citosol de RBC, además del efecto de alcalinización de protones (H+) que se unen por hemoglobina desoxigenada. Esta alcalinización adicional de la reducción de CO<2>aumentaría entonces el flujo a través de la glicólisis (Esquema 1) debido al efecto sobre la enzima fosfofructocinasa y aumentaría la producción de ATP.
Como se describe en la Tabla 1, el mantenimiento del CO<2>cuando se redujo el O<2>equiparó el pH de las condiciones anaerobias de control mientras que la retirada de CO<2>produjo la alcalinización. El ATP fue más alto en el brazo anaerobio repleto de CO<2>que el control y el brazo anaerobio reducido en CO<2>. La tasa de glicólisis, como se indica por la acumulación de lactato y el consumo de glucosa, fue equivalente en el brazo repleto de CO<2>que en el brazo de control. La tasa de glicólisis fue ligeramente mayor en el brazo anaerobio reducido en CO<2>que los otros dos, pero el ATP en este brazo fue inferior al brazo repleto de CO<2>que tiene un pH igual que el brazo de control. Estas observaciones indican que la principal ventaja metabólica del ATP para el almacenamiento anaerobio no es a través del efecto del pH sobre la fosfofructocinasa. Además, la asociación de ATP con hemoglobina y menos utilización de ATP a través de la vía de pentosa fosfato u otras vías pueden ser contribuyentes importantes al mantenimiento del ATP durante el almacenamiento en el entorno anaerobio. Sin embargo, inesperadamente, 2,3-DPG se redujo en el brazo anaerobio repleto de CO<2>como control, que indica que existe un efecto previamente no descrito del CO<2>(quizás a través del pH) sobre la difosfoglicerato mutasa y/o difosfoglicerato fosfatasa en la síntesis de DPG u otra vía.
TABLA 1
DPG no se mantuvo por la asociación con hemoglobina reducida en O<2>como se muestra en al brazo anaerobio repleto de CO<2>. DPG se mantuvo en el brazo reducido en CO<2>. Después de aproximadamente el día 21, DPG disminuyó junto con el pH. Esta disminución de DPG se puede asociar al pH, que indica que las enzimas en la vía de síntesis de DPG se puede afectar por el pH. Por lo tanto, para mantener DPG en almacenamiento anaerobio, se requiere la retirada de CO<2>antes y durante almacenamiento de RBC.
Por consiguiente, la presente invención es un método para potenciar la calidad y la supervivencia de glóbulos rojos durante el almacenamiento reduciendo en muestra de glóbulos rojos tanto el oxígeno como el dióxido de carbono; y transfiriendo la muestra de glóbulos rojos reducida en oxígeno y dióxido de carbono a un entorno impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono. Para los fines de la presente invención, una muestra de glóbulos rojos se refiere a sangre completa; sangre completa anticoagulada (AWB); concentrado de eritrocitos obtenido de AWB; y glóbulos rojos separados de plasma y resuspendidos en líquido fisiológico. Una muestra de glóbulos rojos normalmente se suministra en un recipiente fuente y puede incluir cualquier líquido tratado o sin tratar de un organismo vivo que contiene glóbulos rojos, particularmente sangre, que incluye sangre completa, sangre caliente o fría, y sangre roja; sangre tratada, tal como sangre diluida con una disolución fisiológica, que incluye, pero no se limita a, solución salina, disoluciones nutrientes y/o anticoagulantes; hemoderivados análogos derivados de sangre o un componente de la sangre. La muestra de glóbulos rojos puede incluir leucocitos, se puede tratar para retirar leucocitos, se puede tratar con irradiación gamma o rayos X, lavar, o tratar para reducir o eliminar patógenos.
La reducción de tanto el oxígeno como el dióxido de carbono de la muestra de glóbulos rojos se puede lograr usando cualquier técnica o combinación de técnicas descritas en el presente documento. Por ejemplo, el presente método puede emplear purga con gas y/o retirada selectiva de O<2>y/o CO<2>con, por ejemplo, una membrana permeable a los gases, un adsorbente de O<2>y/o CO<2>, un polímero impreso molecular, o una combinación de los mismos. Las técnicas para purgar sangre por intercambio de gases con un gas inerte, tal como argón, son bien conocidas y rutinariamente se ponen en práctica en la técnica. También se han desarrollado membranas permeables al gas pare retirar O<2>y/o CO<2>de un líquido. Normalmente, las membranas se conforman en fibras huecas y se empaquetan en módulos de membrana, en donde la tasa de transferencia de gases a través de la membrana es proporcional al coeficiente de permeabilidad al gas, el área superficial de membrana, la diferencia de presión parcial de gas transmembrana e inversamente proporcional al espesor de membrana. Los módulos de membrana permeables al gas a modo de ejemplo de uso en reducir el oxígeno y/o el dióxido de carbono están disponibles de fuentes comerciales. Por ejemplo, las membranas de fibra hueca de silicona PermSelect<®>, disponibles de MedArray Inc. (Ann Arbor, MI); y los contactores de membrana Liqui-C6l<®>, disponibles de Membrana-Charlotte (Charlotte, NC), se comercializan para su uso en reducir el oxígeno y dióxido de carbono de líquidos en aplicaciones farmacéuticas y médicas.
"Adsorbente" para los presentes fines se refiere a un sólido poroso, material en partículas o mezcla de materiales, que admite selectivamente y retiene dentro de sus poros (o adsorbe) O<2>y/o CO<2>de un líquido. Los adsorbentes adecuados para su uso en el presente método son los que tienen buena selectividad por el O<2>y/o el CO<2>con respecto a otros constituyentes (por ejemplo, N<2>), buena cinética, elevada durabilidad, buena compatibilidad química y coste razonablemente bajo. Por ejemplo, los tamices moleculares son materiales cuyos átomos están dispuestos en una red o región estructural de tal forma que exista un gran número de poros interconectados uniformemente. Los poros, en general, solo admiten moléculas de un tamaño aproximadamente igual a o más pequeño que el de los poros. Por lo tanto, se pueden usar tamices moleculares para adsorber y separar o tamizar moléculas basándose en su tamaño con respecto a los poros. Una clase de tamices moleculares es las zeolitas, que se ha mostrado que presentan captura selectiva excepcional y almacenamiento de CO<2>. Las zeolitas son silicatos de aluminio hidratados. Como tales, las zeolitas, debido a su composición química, son parte de una clase más amplia de adsorbentes llamados aluminosilicatos. Otros tamices moleculares se forman a partir de aluminofosfatos, llamados ALPO<41>S, titanosilicatos, metaloaluminatos, etc. Las zeolitas pueden existir naturalmente o ser artificiales. La alúmina activada, el carbono activo y el gel de sílice son otras amplias clases de adsorbentes que se podrían usar para capturar CO<2>. En algunas realizaciones, los adsorbentes están fijados a un sustrato (por ejemplo, una perla, pella, gránulo o partícula) para facilitar el contacto con y la retirada de los adsorbentes del RBC.
Un polímero impreso molecular (MIP) es un polímero formado en presencia de una molécula que se extrae después, dejando así atrás cavidades complementarias. Estos polímeros muestran una afinidad química por la molécula original y son de uso en los métodos de detección y separación. Por ejemplo, los polímeros impresos complejantes de metales han sido preparados para las moléculas de gas, tales como NO, CO, CO<2>y oxígeno, en donde las cavidades impresas en las matrices de polímero se dimensionaron a las moléculas de gas apropiadas usadas como plantilla. Además, se ha mostrado que la copolimerización de estos complejos metálicos en hospedadores orgánicos, tales como polímeros de metacrilato porosos, proporciona un sustrato para la unión a moléculas gaseosas, tales como CO. Por consiguiente, los polímeros impresos moleculares en un formato de perla, pella, gránulo o partícula se pueden usar en la retirada de CO<2>y oxígeno en el presente método.
Como se ejemplifica en el presente documento, la purga de gas puede lograr una pCO<2>de aproximadamente 5 mmHg y una pO<2>de aproximadamente 10 mmHg. Por consiguiente, en realizaciones particulares, la muestra reducida en oxígeno y dióxido de carbono de glóbulos rojos de la invención tiene una pCO<2>inferior o igual a 5 mmHg (666 pascales) y una pO2 inferior o igual a 10 mmHg (1.333 pascales). Alternativamente, en tanto que las membranas permeables al gas puedan reducir el oxígeno en un líquido hasta un nivel de al menos 1 ppb y CO2 hasta un nivel de al menos 1 ppm, otras realizaciones de la presente invención incluyen reducir el oxígeno y el dióxido de carbono en la muestra de glóbulos rojos hasta al menos 1 ppb y 1 ppm, respectivamente. Como es rutinario en la técnica, una sonda de aguja de pO2, o microelectrodo de pO2 y pCO2, se puede usar para medir los niveles de oxígeno y dióxido de carbono en la muestra reducida en oxígeno y dióxido de carbono de glóbulos rojos.
Una vez la muestra de glóbulos rojos se reduce tanto en oxígeno como en carbono, la muestra de glóbulos rojos se transfiere a un entorno impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono para el almacenamiento. Como se usa en el presente documento, un entorno impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono es un recipiente de almacenamiento o sistema de recipiente de almacenamiento que es impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono. Según la presente invención, un recipiente de almacenamiento impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono es un recipiente, saco, bolsa o botella que se construye de un material compatible con un líquido biológico, tal como sangre completa o un componente de la sangre, y es capaz de resistir a la centrifugación y esterilización. Dichos recipientes se conocen en la técnica e incluyen, por ejemplo, por ejemplo, bolsas de extracción de sangre y satélite. Los recipientes de almacenamiento de uso en el presente método se pueden fabricar de poli(cloruro de vinilo) plastificado, por ejemplo, PVC plastificado con ftalato de dioctilo, ftalato de dietilhexilo o trimelitato de trioctilo. Las bolsas también se pueden formar de poliolefina, poliuretano, poliéster y policarbonato. En una realización, el recipiente de almacenamiento en sí se construye de un material impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono. Los materiales impermeables se usan rutinariamente en la técnica y se puede usar cualquier material adecuado. Los sistemas existentes usan receptáculos impermeables al oxígeno y dióxido de carbono compuestos de capas de copolímero de etileno-alcohol vinílico y copolímero de etileno-acetato de vinilo modificados, impermeables a la entrada de oxígeno y dióxido de carbono. En otra realización, el recipiente de almacenamiento es un componente de un sistema de recipiente de almacenamiento que es impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono. Dichos sistemas incluyen, pero no se limitan a, uso de una sobreenvoltura o sobrebolsa impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono que encierra el recipiente de almacenamiento.
Para garantizar que no hay entrada de oxígeno o dióxido de carbono en la muestra durante la transferencia, en realizaciones particulares, la muestra de glóbulos rojos reducida en oxígeno y dióxido de carbono se transfiere al recipiente de almacenamiento a presión positiva. Presión positiva es una presión dentro de un sistema que es mayor que el entorno que rodea al sistema. La presión positiva se puede obtener transfiriendo la muestra al recipiente de almacenamiento en un sistema cerrado, por ejemplo, por tubos entre uno o más del recipiente fuente, aparato de reducción de oxígeno y dióxido de carbono y recipiente de almacenamiento. Se conocen en la técnica los sistemas de administración de líquido presurizado estancos al aire para facilitar el flujo de fluidos positivo. La transferencia de muestra de glóbulos rojos reducida en oxígeno y dióxido de carbono al recipiente de almacenamiento se puede lograr usando diversas técnicas que incluyen, pero no se limitan a, peristalsis, un sifón o una combinación de los mismos. A modo de ilustración, la muestra de glóbulos rojos se puede transferir por un tubo del recipiente fuente a un módulo de membrana permeable al gas o dispositivo de tamiz molecular y posteriormente al recipiente fuente por otro tubo, en donde el recipiente fuente, membrana o tamiz, y recipiente de almacenamiento están situados en una configuración de sifón invertido.
Como se usa en el presente documento, el tubo puede ser cualquier conducto o medio que proporcione comunicación fluida entre recipientes, y normalmente está hecho del mismo material flexible que se usa para los recipientes, y es deseablemente impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono. El tubo se puede extender en el interior de los receptores en el presente documento, y se puede usar, por ejemplo, como un sifón. Puede haber varios tubos que proporcionan comunicación fluida con cualquier recipiente, y los tubos pueden estar orientados de varias formas. También se puede localizar una junta, válvula, pinza, cierre del tramo de transferencia, o similares, en 0 sobre el tubo. Se pretende que la presente invención no esté limitada por el tipo de material usado para construir los recipientes o el conducto que conecta los recipientes.
Una vez transferido al recipiente de almacenamiento, la muestra de glóbulos rojos se puede almacenar en condiciones aerobias o anaerobias, es decir, condiciones de bajo o ningún oxígeno. La muestra se almacena entre 1 °C y 6 °C para potenciar aún más la supervivencia de los glóbulos rojos.
En comparación con una muestra de glóbulos rojos no preparada según el presente método, se potencia la calidad y la supervivencia de la muestra de glóbulos rojos de la invención. A este respecto, los glóbulos rojos de la presente muestra presentan menos del 0,7 % de hemólisis a las 9 semanas, menos del 0,3 % de hemólisis a las 7 semanas y menos del 0,2 % de hemólisis a las 3 semanas después del tratamiento por el presente método. La determinación de la hemólisis de glóbulos rojos se pone en práctica rutinariamente y se puede emplear cualquier método adecuado.
Además, el presente método se lleva a cabo en presencia de disolución aditiva acidificada (es decir, una disolución de aditivo de entre pH 5,5 y 7,0, o más deseablemente entre 6,25 y 6,75) y niveles de 2,3-DPG de RBC se mantienen a mayores niveles que los controles (por ejemplo, una muestra en donde el dióxido de carbono no está reducido); es decir, los niveles de 2,3-DPG son aproximadamente el 60 % superiores a los controles a las 3 semanas. Los niveles de 2,3-DPG se miden rutinariamente y cualquier método adecuado se puede usar para determinar si los niveles de 2,3-DPG de una muestra de glóbulos rojos producidos por el presente método están siendo mantenidos por encima de las muestras de control.
Manteniendo los niveles de 2,3-DPG dentro de los RBC, los RBC pueden proporcionar mejor transferencia de oxígeno a los tejidos cuando los RBC se transfunden a los pacientes. Esta mejora también puede proporcionar recuperación mejorada de RBC transfundidos en pacientes y sujetos de estudio. El presente resultado proporciona un mecanismo para aumentar el tiempo de almacenamiento aceptable de RBC para la transfusión u otros fines. A este respecto, los glóbulos rojos de la muestra de glóbulos rojos se pueden usar, por ejemplo, en una transfusión, durante al menos 4, 5, 6, 7, 8 o 9 semanas después del tratamiento por el presente método.
Ejemplo 1: Materiales y métodos
Se determinó si la retirada de CO<2>durante la reducción de oxígeno por intercambio de gas afecta a los RBC en un modo significativo durante el posterior almacenamiento anaerobio. Usando un estudio de unidades divididas de tres vías, se evaluaron 12 unidades (6 unidades con AS3 y 6 con OFAS3), que compararon unidades de RBC almacenadas anaeróbicamente con reducción de oxígeno realizada usando 100 % de Ar frente a una mezcla de gases de 95 % de Ar/5 % de CO<2>. Como control, una de las unidades de división de tres vías se almacenó convencionalmente en aditivo AS3 (también conocido como NUTRICEL, Pall Corp.) (Hess, et al. (2000) arriba) o OFAS3 (Dumont, et al. (2009) arriba).
Los criterios principales de valoración de este estudio incluyeron la determinación semanal de parámetros bioquímicos, tales como hemoglobina, pH extracelular (pHe), pH interno (pHi), presión parcial de dióxido de carbono (pCO<2>), presión parcial de oxígeno (pO<2>), hematocrito, ATP, niveles de 2,3-DPG, hemoglobina en sobrenadante, glucosa, lactato, Na+, K+ y % de hemólisis llevado a cabo durante nueve semanas de almacenamiento refrigerado.
Preparación de glóbulos rojos para el almacenamiento.Se recogió cada unidad de sangre (500 ml) en el sistema de recogida, filtración y almacenamiento de sangre completa LEUCOTRAP RC con el filtro Pall RC2D que contenía CP2D en la bolsa primaria. La sangre se mantuvo a temperatura ambiente (TA) durante 30 minutos, antes de la centrifugación. Posteriormente, la sangre se centrifugó a 2.000 * g durante 3 minutos ('centrifugación suave'-parada lenta y sin freno) y el sobrenadante (fracción de plasma rica en plaquetas) se expresó en la bolsa satélite unida y se desechó. Después de la centrifugación, se añadió disolución de aditivo (100 ml de AS-3 o 200 ml de OFAS3) a la unidad de concentrado de eritrocitos (pRBC). Cuando se añadió OFA, la bolsa previamente preparada se acopló de forma estéril al conjunto de bolsa de recogida de pRBC. La unidad de pRBC se mezcló muy bien con el método de "vórtex de sangre"-rotación de extremo opuesto. Posteriormente, la unidad de pRBC en disolución de aditivo se leucorredujo a temperatura ambiente usando el filtro RC2D unido. La unidad de pRBC se dividió igualmente en tres bolsas de 600 ml en masa para el siguiente tratamiento: Control, 100 % de Ar y 5 % de CO<2>/Ar. Antes de transferir la unidad de pRBC a las tres bolsas de 150 ml, cada bolsa se purgó con el gas apropiado: control (ninguno), 100 % de Ar o 5 % de CO<2>/Ar. Tras la transferencia, la bolsa de control se mezcló durante 70 minutos en un agitador a temperatura ambiente. Para la bolsa de 100 % de Ar y la bolsa de 5 % de CO<2>/Ar, el RBC se redujo en oxígeno como se describe en el presente documento. Cada muestra de 150 ml se muestreó por acoplamiento estéril de un conjunto de transferencia de plasma (jeringa con tubo). Después de retirar 9 ml de pRBC para probar, la bolsa se purgó completamente de la "cabeza de gas" con una jeringa. Cada unidad se dispuso dentro de un refrigerador de almacenamiento de sangre a temperatura monitorizada que mantuvo la temperatura a 4 °C. Semanalmente, durante 9 semanas, cada unidad se mezcló y muestreó. ;;Reducción de oxígeno con 100 % de argón.Se esterilizó por filtración argón a través de un filtro hidrófilo de 0,22 micrómetros y se introdujo en la bolsa de pRBC. Se tuvo cuidado de no presurizar la bolsa en este momento. La bolsa se mezcló suavemente con un movimiento de balanceo durante 10 minutos a 21-25 °C, luego el gas se exprimió suavemente a través del filtro usando un vacío. El lavado con argón, la mezcla suave y el exprimido de la fase gaseosa se repitieron seis veces más a 21-25 °C (durante un total de siete veces). Después del intercambio final, se tomaron 9 ml de muestra de la bolsa. El análisis de los niveles de oxígeno y dióxido de carbono en el RBC reducido indicó que la pCO<2>era aproximadamente 5 mmHg y la pO<2>era aproximadamente 10 mmHg (a una temperatura de 21- 25 °C). Las bolsas se almacenaron en una garrafa estanca al gas que contenía un catalizador de Pd (DIFCO). El vacío se estableció a ~-0,7 bares (1 bar = 0,987 atmósferas estándar). La garrafa se llenó con Ar a ~0,7 bares. La garrafa se evacuó a —0,7 bares, y se llenó con mezcla de gases de 10 % de H<2>/90 % de Ar hasta 0,3 bares. El hidrógeno y el catalizador de Pd forman un sistema secuestrante de oxígeno completamente funcional. La garrafa se dispuso dentro de un refrigerador de almacenamiento de sangre de temperatura monitorizada, que se mantuvo a 4 °C. ;;Reducción de oxígeno con 95 % de argón/5 % de CO2.Se filtró por esterilización una mezcla de gas de argón/5 % de CO<2>a través de un filtro hidrófilo de 0,22 micrómetros y se introdujo en la bolsa. Se tuvo cuidado de no presurizar la bolsa en ese momento. La bolsa se mezcló suavemente con un movimiento de balanceo durante 10 minutos a 21 25 °C, y el gas se exprimió suavemente a través del filtro usando un vacío. El lavado con la mezcla de gases, la mezcla suave y el exprimido de la fase gaseosa se repitió seis veces más a 21-25 °C (para un total de siete veces). Después del intercambio final, se tomó una muestra de 9 ml de la bolsa. Las bolsas se almacenaron en una garrafa estanca al gas que contenía un catalizador de Pd. El vacío se estableció a —0,7 bares. La garrafa se llenó con Ar a ~0,7 bares. La garrafa se evacuó a —0,7 bares, y se llenó con mezcla de gases de 5%de CO<2>/IO%de H<2>/90%de Ar hasta 0,3 bares. La garrafa se dispuso dentro de un refrigerador de almacenamiento de sangre de temperatura monitorizada, que se mantuvo a 4 °C. ;Ejemplo 2: La reducción de CO2proporciona una ventaja metabólica para RBC almacenados;El presente análisis era un estudio de tres brazos equiparados que incluía una muestra de control, una muestra reducida en O<2>y CO<2>con Ar, y una muestra reducida en O<2>con 95 % de Ar/5 % de CO<2>. Se recogió la sangre completa en CP2<d>(Pall), se centrifugó 2000 * g durante 3 minutos, se retiró el plasma y se añadió disolución de aditivo AS-3 (Nutricel, Pall) o OFAS3 experimental. La unidad se dividió uniformemente en tres bolsas de 600 ml. Se intercambiaron de gas dos bolsas con Ar o Ar/CO<2>, se transfirieron a bolsas de 150 ml de PVC y se almacenaron a 1-6 °C en cilindros anaerobios con Ar/H<2>o Ar/H<2>/CO<2>. Se trató una bolsa de control del mismo modo sin un intercambio de gas y se almacenó a 1-6 °C en aire ambiente. Las bolsas se muestrearon semanalmente durante hasta 9 semanas y se realizó un panel de pruebasin vitroen cada muestra que incluye pH intra- y extracelular (pHi, pHe).
Como se muestra en la Tabla 2, la purga con Ar produjo la alcalinización de RBC y la regulación por incremento de la glicólisis en comparación con el control. El pH y el lactato de RBC purgados con Ar/CO<2>fueron equivalentes a los controles almacenados aeróbicamente (p>0,5, días 0-21). Los niveles de ATP fueron mayores en Ar/CO<2>(p<0,0001). DPG se mantuvo más de 2 semanas en el brazo purgado con Ar solo (p<0,0001) Sorprendentemente, se perdió DPG a la misma tasa en tanto los brazos de control como de Ar/CO<2>(p=0,6). La hemólisis fue baja en todos los brazos, pero se puede haber influido por la mezcla semanal.
Reduciendo el dióxido de carbono y el oxígeno en los glóbulos rojos, los niveles de ATP se mantuvieron a mayores niveles durante nueve semanas con respecto a los niveles de ATP en una muestra de glóbulos rojos en la que no se redujo ni el oxígeno ni el dióxido de carbono. Los niveles de 2,3-DPG se mantuvieron durante tres semanas a un mayor nivel que los niveles de 2,3-DPG en una muestra de glóbulos rojos en la que no se redujeron ni el oxígeno ni el dióxido de carbono. La reducción de oxígeno tuvo un impacto positivo sobre los niveles de ATP en las muestras de glóbulos rojos y la reducción de dióxido de carbono tiene un impacto positivo sobre los niveles de 2,3-DGP. Se logran resultados óptimos cuando se reducen tanto el oxígeno como el dióxido de carbono.
TABLA 2
Los resultados de este análisis indican que la adición de 5 % de CO<2>al gas de purga previno la pérdida de CO<2>con un pHi y pHc inicial equivalente al de las bolsas de control. El mantenimiento de ATP en el brazo de Ar/CO<2>demostró que la producción de ATP no era únicamente una función del efecto del pH sobre la glicólisis. El CO<2>en el almacenamiento anaerobio previno el mantenimiento de DPG, y pareció que DPG era dependiente del pH. Por lo tanto, la reducción de CO<2>, así como de O<2>, proporcionó una ventaja metabólica para los RBC almacenados.
Claims (10)
1. Un método para potenciar la calidad y la supervivencia de glóbulos rojos durante el almacenamiento, comprendiendo el método:
(a) reducir una muestra de glóbulos rojos que comprende una disolución aditiva acidificada que tiene un pH de entre 5,5 y 7,0 de tanto oxígeno como dióxido de carbono antes del almacenamiento; y
(b) transferir dicha muestra de glóbulos rojos reducida en oxígeno y dióxido de carbono a un entorno impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono; y
(c) almacenar dicha muestra de glóbulos rojos reducida en dicho entorno impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono a una temperatura entre 1 °C y 6 °C, en donde los niveles de ácido de 2,3-difosfoglicerato (2,3-DPG) se mantienen a mayores niveles durante el almacenamiento en comparación con una muestra de control en la que el dióxido de carbono no se reduce antes del almacenamiento.
2. El método de la reivindicación 1, en donde la muestra de glóbulos rojos se almacena durante al menos tres semanas.
3. El método de la reivindicación 1, en donde la muestra de glóbulos rojos se almacena durante al menos siete semanas.
4. El método de la reivindicación 1, en donde la muestra de glóbulos rojos se almacena durante al menos nueve semanas.
5. El método de la reivindicación 1, en donde la muestra de glóbulos rojos se reduce de oxígeno a un nivel inferior o igual a 1,333 pascales (Pa) a 21-25 °C.
6. El método de la reivindicación 1, en donde la muestra de glóbulos rojos se reduce de dióxido de carbono a un nivel de inferior o igual a 666 pascales (Pa) a 21-25 °C.
7. El método de la reivindicación 1, en donde dicha disolución aditiva acidificada tiene un pH entre 6,25 y 6,75.
8. El método de la reivindicación 1, en donde la muestra de glóbulos rojos se selecciona del grupo que consiste en sangre completa; sangre completa anticoagulada; concentrado de eritrocitos obtenido de sangre completa anticoagulada; y glóbulos rojos separados de plasma y opcionalmente resuspendidos en líquido fisiológico.
9. El método de la reivindicación 1, en donde la muestra de glóbulos rojos se trata para retirar leucocitos.
10. El método de la reivindicación 1, en donde dicho almacenamiento es durante al menos 4 semanas.
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