ES2900298T3 - Dispositivo de agotamiento de gas para productos sanguíneos - Google Patents

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Abstract

Dispositivo de agotamiento (100) para retirar oxígeno, dióxido de carbono, u oxígeno y dióxido de carbono de un producto sanguíneo seleccionado del grupo que consiste en sangre entera, sangre agotada de leucocitos, sangre agotada de leucocitos y plaquetas, una suspensión de glóbulos rojos y plasma que comprende: (a) un recinto (103); (b) una o más cámaras de líquido (101) en las que dichas cámaras de líquido comprenden además una o más características de control de flujo (108) para dirigir el flujo e perturbar el flujo laminar; (c) una o más cámaras de agotamiento (102) que comprenden un gas de lavado o un material de agotamiento seleccionado del grupo que consiste en un medio de agotamiento de oxígeno, un medio de agotamiento de dióxido de carbono y combinaciones de los mismos; (d) al menos una barrera permeable al gas (107) que separa al menos una de dichas cámaras de líquido de dichas cámaras de agotamiento; en la que dicha barrera permeable al gas es permeable al oxígeno, al dióxido de carbono o al oxígeno y al dióxido de carbono; (e) al menos una entrada de líquido (104) en comunicación fluida con dicha una o más cámaras de líquido; y (f) al menos una salida de líquido (105) en comunicación fluida con dicha una o más cámaras de líquido.

Description

DESCRIPCIÓN
Dispositivo de agotamiento de gas para productos sanguíneos
Antecedentes de la invención
Campo de la invención
La presente invención se refiere a dispositivos para la conservación de productos sanguíneos y glóbulos rojos. Más particularmente, la divulgación incluye dispositivos para la eliminación de gases para el almacenamiento anaeróbico prolongado de glóbulos rojos de productos sanguíneos.
Antecedentes de la invención
Los suministros de sangre líquida están actualmente limitados por los sistemas de almacenamiento utilizados en la práctica convencional de almacenamiento de sangre. Usando los sistemas actuales, la sangre almacenada caduca tras un periodo de unos 42 días de almacenamiento refrigerado a una temperatura superior a la de congelación (es decir, 4°C) como preparaciones de células sanguíneas empaquetadas. El deterioro se produce incluso antes del día 42. La sangre caducada no puede utilizarse y debe desecharse porque perjudicará al receptor final. Una de las principales razones del deterioro de la sangre es su continua actividad metabólica tras su almacenamiento. Por ejemplo, en 2007 se recogieron y almacenaron más de 45 millones de unidades de glóbulos rojos (RBC) en todo el mundo (15,6 millones en Estados Unidos). Durante el almacenamiento refrigerado, los glóbulos rojos se dañan progresivamente por las lesiones del almacenamiento. Cuando se transfunden dentro del límite actual de 6 semanas, los glóbulos rojos almacenados son de menor calidad (fracción de glóbulos rojos extraídos; capacidad de suministro de O2 comprometida), así como de potencial toxicidad, que a menudo se manifiesta como efectos secundarios de la terapia transfusional. Estas lesiones de almacenamiento se observan como parámetros bioquímicos y físicos alterados asociados a las células almacenadas. Algunos ejemplos son los parámetros medidos in vitro , como la reducción de los niveles de metabolitos (ATP y 2,3-DPG), la reducción de la superficie, la equinocitosis, la exposición a la fosfatidilserina y la reducción de la deformabilidad.
La sangre almacenada sufre un deterioro constante, causado en parte por la hemólisis, la degradación de la hemoglobina y la reducción de la concentración de trifosfato de adenosina (ATP) que se producen durante el periodo de almacenamiento. Estas y otras razones limitan la cantidad de sangre de alta calidad fácilmente disponible que se necesita para las transfusiones.
Como se ha comentado anteriormente, cuando los glóbulos rojos se almacenan bajo refrigeración a temperaturas superiores a la de congelación (por ejemplo, entre 1 y 6°C, condiciones estándar de almacenamiento) en una bolsa de almacenamiento de sangre, lejos de la tensión mecánica y del entorno en constante ciclo de la circulación, el proceso de senescencia se suspende parcialmente. Sin embargo, con la falta de reposición constante de nutrientes y la eliminación de residuos en el almacenamiento refrigerado, los glóbulos rojos se dañan gradualmente, lo que da lugar a un compromiso de las funciones fisiológicas. A modo de ejemplo, durante el almacenamiento prolongado se producen los siguientes problemas:
• Cuando los glóbulos rojos se almacenan durante un periodo prolongado, las lesiones de almacenamiento se acumulan y deterioran los glóbulos rojos y hacen que hasta el 1% de los glóbulos rojos se hemolicen durante el almacenamiento y hasta el 25% se eliminen poco después de la transfusión.
• Los glóbulos rojos no viables provocan una sobrecarga de hierro en los pacientes sometidos a transfusiones crónicas.
• La transfusión no siempre logra el resultado previsto de aumentar la perfusión tisular.
• La hemoglobina de los glóbulos rojos no libera oxígeno de forma eficiente en los tejidos debido a la pérdida de 2,3-DPG.
• Los RBC no son capaces de entrar y perfundir los lechos capilares debido a la pérdida de deformabilidad.
La transfusión de glóbulos rojos almacenados durante períodos más largos puede dar lugar a una mayor morbilidad y a estancias hospitalarias más prolongadas en comparación con la transfusión de glóbulos rojos "más frescos". Los glóbulos rojos almacenados durante más de 6 semanas presentan una mayor morbilidad y una mayor estancia en el hospital, en comparación con los glóbulos rojos más frescos. Por ejemplo, los resultados clínicos negativos en la cirugía cardíaca se producen cuando se utiliza sangre "más antigua"; el fallo de múltiples órganos en pacientes quirúrgicos refleja la edad de los glóbulos rojos transfundidos; la correlación entre las unidades más antiguas y el aumento de la mortalidad en la sepsis grave; el fracaso en la mejora de la utilización del O2 atribuido a la disminución del 2,3-DPG y la disminución del índice cardíaco asociado al aumento de la viscosidad de la sangre. La ineficacia y las consecuencias negativas de la transfusión se atribuyen, al menos en parte, a los efectos comprometedores del almacenamiento prolongado de los glóbulos rojos. Además de la eliminación inmediata por parte del receptor de ciertos glóbulos rojos, las consecuencias de las lesiones por almacenamiento de glóbulos rojos incluyen: (i) agotamiento del ATP (pérdida de la capacidad de los glóbulos rojos para dilatar la arteriola precapilar); (ii) agotamiento del 2,3-DPG; (iii) acumulación de daño oxidativo causado por las especies reactivas del oxígeno (ROS) formadas por la reacción de la hemoglobina desnaturalizada con el O2; y (iv) disminución de la deformabilidad de los glóbulos rojos y aumento de su viscosidad causados en parte por el daño oxidativo de la membrana y el citoesqueleto. Los glóbulos rojos menos deformables son excluidos de los canales capilares, lo que da lugar a una baja ocupación capilar y a una menor perfusión tisular. La transfusión masiva de células indeformables también puede contribuir al fallo de múltiples órganos al bloquear los lechos capilares de los mismos. Tras la transfusión, la 2,3-DPG se sintetiza con relativa rapidez in vivo hasta alcanzar el -50% del nivel normal en tan sólo 7 horas y el -95% del nivel normal en 2-3 días. Sin embargo, dado que las células agotadas de 2,3-DPG no recuperan sus niveles de forma inmediata, la capacidad de transporte de O2 se ve comprometida en detrimento de los pacientes en estado crítico que requieren un suministro inmediato de O2 y perfusión tisular. Existen numerosos informes que destacan la importancia de los glóbulos rojos con alta capacidad de transporte de oxígeno en estas situaciones clínicas.
El almacenamiento de sangre congelada es conocido en la técnica, pero dicha sangre congelada tiene limitaciones. Desde hace varios años, los bancos de sangre y el ejército utilizan la sangre congelada para ciertos tipos de sangre raros y de gran demanda. Sin embargo, la sangre congelada es difícil de manejar. Debe ser descongelada, lo que la hace poco práctica para situaciones de emergencia. Una vez descongelada la sangre, debe utilizarse en un plazo de 48 horas. La patente US n° 6.413.713, de Serebrennikov. está dirigida a un procedimiento de almacenamiento de sangre a temperaturas inferiores a 0°C.
La patente US n° 4.769.318, de Hamasaki et al,, y la patente US n° 4.880.786, de Sasakawa et al., están dirigidas a soluciones aditivas para la conservación y activación de la sangre. la patente US n° 5.624.794, de Bitensky et al., la patente US n° 6.162.396, de Bitensky et al.y la patente US n° 5.476.764, de Bitensky, están dirigidas al almacenamiento de glóbulos rojos en condiciones de agotamiento de oxígeno. La patente Us n° 5.789.151, de Bitensky et al., está dirigida a soluciones de aditivos para el almacenamiento de sangre.
Las soluciones de aditivos para la conservación y activación de la sangre son conocidas en la técnica. Por ejemplo, Rejuvesol™ (disponible en enCyte Corp., Braintree, MA) se añade a la sangre después de su almacenamiento en frío (es decir, a 4°C) justo antes de la transfusión o antes de la congelación (es decir, a -80°C con glicerol) para su almacenamiento prolongado. La patente US n° 6.447.987, de Hess et al. está dirigida a soluciones aditivas para el almacenamiento refrigerado de glóbulos rojos humanos.
Se han estudiado los efectos de la elevación y conservación de los niveles de ATP en situaciones de almacenamiento de sangre. Por ejemplo, en "Estudios en la preservación-7 de glóbulos rojos. En estudios in vivo y in vitro con una solución de aditivo de fosfato-amonio modificado”, por Grccnwalt et al., Vox Sang 65, 87-94 (1993), los autores determinaron que la solución aditiva experimental (EAS-2) que contenía en mM: 20 NH4Cl, 30 Na2HPO4, 2 adenina, 110 dextrosa, 55 manitol, pH 7,15, es útil para extender la vida útil de almacenamiento de los glóbulos rojos humanos desde el estándar actual de 5-6 semanas hasta un estándar mejorado de 8-9 semanas. Los glóbulos rojos empaquetados son adecuados para la transfusión tras la eliminación del sobrenadante con un único paso de lavado. Greenwalt et al, también concluyen que otros factores, además de la concentración de ATP, parecen desempeñar un papel cada vez más importante en la determinación de la viabilidad de los glóbulos rojos después de 50 días de almacenamiento. Citan los resultados de L. Wood y E. Beutler en “Viabilidad de la sangre humana almacenada en medios de fosfato adenina”, Transfusion 7, 401-408 (1967), y encuentran en sus propios experimentos que la relación entre la concentración de ATP y las mediciones de supervivencia de 24 horas de los glóbulos rojos parece ser menos clara después de unas 8 semanas de almacenamiento. E. Beutler y C. West reafirman que la relación entre la concentración de ATP de los eritrocitos y la viabilidad es débil después de períodos prolongados de almacenamiento en "Almacenamiento de concentrados de glóbulos rojos en CPD-A2 durante 42 y 49 dias”, J. Lab. Clin. Med. 102, 53-62 (1983).
Algunas patentes han abordado diferentes aspectos del almacenamiento de la sangre. Una de estas patentes es la Patente US n° 4.837.047, de Sato y otros,, que se refiere a un recipiente para almacenar sangre durante un largo período de tiempo para mantener la calidad de la sangre en buenas condiciones. Sato et al, está dirigido a mejorar la vida de almacenamiento de la sangre almacenada manteniendo una presión parcial de gas de dióxido de carbono en la sangre a un nivel bajo. Dicha presión parcial se obtiene, aparentemente, mediante la normalización con la atmósfera exterior. El recipiente está realizado de una película de resina sintética que tenga una alta permeabilidad al gas de dióxido de carbono con el fin de hacer posible que el gas de dióxido de carbono se difunda fácilmente desde la sangre hacia el exterior. Sin embargo, no se abordan los problemas causados por la interacción del oxígeno y la hemoglobina en la sangre.
Otra patente, la patente US n° 5.529.821, de Ishikawa et al., se refiere a un contenedor y a un procedimiento para el almacenamiento de sangre para evitar la adhesión de la sangre al contenedor. La sangre se almacena en recipientes compuestos por un material de lámina que tenga una pluralidad de capas en las que una primera lámina que entra en contacto con la sangre impide sustancialmente la activación y adhesión de las plaquetas de la sangre a la capa. Sin embargo, una vez más, no se abordan los problemas causados por la interacción del oxígeno y la hemoglobina en la sangre.
La patente US n° 6.162.396 divulga un dispositivo de almacenamiento de sangre para glóbulos rojos (RBCs) conectado a un dispositivo de eliminación de oxígeno en línea. El dispositivo en línea comprende un tubo que tiene una capa exterior impermeable al oxígeno, una capa interior permeable al oxígeno y un material lavador de oxígeno entre las dos capas. El tubo puede tener forma de espiral y una longitud suficiente para permitir que se elimine entre el 90 y el 99 por ciento del oxígeno de los glóbulos rojos durante el tránsito por el tubo.
A la luz de la tecnología actual, existe la necesidad de mejorar la calidad de los glóbulos rojos que se van a almacenar y de prolongar la vida de almacenamiento de dichos glóbulos rojos antes de la transfusión para minimizar la morbilidad asociada a las transfusiones.
Sumario de la invención
De acuerdo con la presente invención se proporciona un dispositivo de agotamiento como se define en la reivindicación 1. Las realizaciones preferentes se definen en las reivindicaciones dependientes.
La presente divulgación también incluye y proporciona un dispositivo de adición de gas que no forma parte de la presente invención y que incluye un recinto, una o más cámaras de líquido, una o más cámaras de adición de gas, al menos una barrera permeable al gas que separa al menos una de las cámaras de líquido de una cámara de adición de gas, al menos una entrada de líquido y al menos una salida de líquido.
La presente divulgación incluye y proporciona además un procedimiento, que no forma parte de la presente invención, para preparar un producto sanguíneo para transfusión que incluye hacer fluir un líquido de producto sanguíneo a través de un dispositivo de agotamiento para preparar un producto sanguíneo que tenga un nivel de gas aumentado.
Además, la presente divulgación incluye y proporciona un procedimiento, que no forma parte de la presente invención, para el almacenamiento prolongado de glóbulos rojos que incluye la obtención de sangre entera, el paso de la samgre entera a través de un dispositivo de agotamiento para preparar un producto sanguíneo agotado, el almacenamiento del producto sanguíneo agotado en una bolsa de almacenamiento impermeable al gas durante un periodo de tiempo para preparar un producto sanguíneo agotado almacenado, y el paso del producto sanguíneo agotado almacenado a través de un dispositivo de adición de gas para preparar un producto sanguíneo para transfusión.
El procedimiento para el almacenamiento prolongado de glóbulos rojos puede incluir además la edición del producto sanguíneo de transfusión, la irradiación del producto sanguíneo de transfusión, la realización de un intercambio de tampón del producto sanguíneo de transfusión, la recogida del producto sanguíneo restaurado por gas en una bolsa de transfusión y combinaciones de las mismas.
La presente divulgación también incluye y proporciona un sistema para el almacenamiento prolongado de glóbulos rojos, el sistema no forma parte de la presente invención e incluye una aguja de flebotomía, una bolsa de recogida de sangre, una solución aditiva, un dispositivo de agotamiento, un dispositivo para la reducción de leucocitos, un dispositivo para la edición de glóbulos rojos un dispositivo para inactivar patógenos, un dispositivo para reducir el volumen de un producto sanguíneo, un dispositivo para intercambiar el tampón de un producto sanguíneo, una bolsa de almacenamiento impermeable al gas para almacenar un producto sanguíneo, un dispositivo para añadir un gas al producto sanguíneo almacenado antes de la transfusión, y tubos que conectan los dispositivos, la bolsa de recogida y la bolsa de almacenamiento.
Breve descripción de los dibujos
Las figuras 1A-D ilustran un dispositivo ejemplar de agotamiento de una cámara de líquido según la presente divulgación.
Las figuras 2A-F ilustran características ejemplares de control de flujo según la presente divulgación.
Las figuras 3A-C ilustran un dispositivo de agotamiento ejemplar que tiene más de una cámara de líquido según la presente divulgación.
Las figuras 4A-C ilustran un dispositivo ejemplar de agotamiento de una sola cámara de líquido con una cámara de líquido interna rígida y un recinto externo flexible.
Las figuras 5A-C ilustran un dispositivo ejemplar de agotamiento de una sola cámara de líquido que tiene un recinto flexible, una cámara de líquido flexible y una cámara de agotamiento flexible según la presente divulgación.
Las figuras 6A-C ilustran un dispositivo ejemplar de agotamiento de una sola cámara de líquido que tiene un recinto flexible, una cámara de líquido flexible con una trayectoria de líquido indirecta y dos cámaras de agotamiento flexibles.
Las figuras 7A-C ilustran un dispositivo de agotamiento multicámara ejemplar que tiene un recinto flexible, dos cámaras de líquido flexibles y tres cámaras de agotamiento flexibles según la presente divulgación. Las figuras 8A-C ilustran un dispositivo ejemplar de agotamiento de una sola cámara que tiene una sola cámara de líquido y dos cámaras de agotamiento de gas según la presente divulgación.
Las figuras 9A-C ilustran un dispositivo de agotamiento multicámara ejemplar que tiene dos cámaras de líquido en una configuración en serie y tres cámaras de agotamiento de gas según la presente divulgación. Las figuras 10A-C ilustran un dispositivo de agotamiento multicámara ejemplar que tiene dos cámaras de líquido en una configuración paralela y tres cámaras de agotamiento de gas según la presente divulgación. Las figuras 11A-C ilustran características ejemplares de control del flujo de gas según la presente divulgación.
Las figuras 12A-C ilustran un dispositivo ejemplar de agotamiento y separación de plasma de una sola cámara que tiene una sola cámara de líquido, una sola cámara de agotamiento y una sola cámara de plasma según la presente divulgación.
Las figuras 13A-C ilustran un dispositivo ejemplar de agotamiento y separación de plasma que tiene una sola cámara de líquido, dos cámaras de agotamiento y una cámara de plasma según la presente divulgación.
Las figuras 14A-C ilustran un dispositivo de agotamiento ejemplar que tiene un filtro de leucorreducción, dos cámaras de agotamiento y una cámara de fluido según la presente divulgación.
Las figuras 15A-C ilustran un dispositivo de agotamiento ejemplar que tiene un filtro de leucorreducción, una cámara de separación de plasma, dos cámaras de agotamiento y una cámara de fluido según la presente divulgación.
Las figuras 16A-C ilustran un dispositivo de reoxigenación ejemplar que tiene una sola cámara de fluido y dos cámaras de oxigenación según la presente divulgación.
La figura 17 ilustra un diagrama de flujo ejemplar de los componentes y la metodología desde la extracción de sangre hasta la transfusión utilizando un dispositivo de agotamiento de la presente divulgación en un sistema de almacenamiento de sangre anaeróbico.
La figura 18 ilustra un sistema ejemplar según la figura 17 de la presente divulgación.
Los dispositivos ilustrados en las figs. 5A-C, 7A-C y 16A-C no están de acuerdo con la invención y están presentes sólo con fines ilustrativos.
Descripción detallada de la invención
La transfusión de glóbulos rojos (RBCs) es una terapia que salva vidas y que tiene como objetivo mejorar la oxigenación de los tejidos y órganos finales vitales en los pacientes. La mayoría de las unidades de glóbulos rojos utilizadas para transfusión se almacenan a 1-6°C durante un máximo de 42 días en una bolsa de sangre de policloruro de vinilo permeable al oxígeno que contiene una solución aditiva/conservante.
Donante de sangre: La sangre entera se dona preferentemente de un individuo o donante sano y se guarda en un banco de sangre para su uso posterior, para ser utilizada finalmente por un receptor. Los sujetos que tienen programada una intervención quirúrgica u otro tratamiento pueden donar sangre para sí mismos en un proceso conocido como donación de sangre autóloga. Otra posibilidad es que la sangre sea donada para ser utilizada por otra persona en un proceso conocido como transfusión heteróloga. La recogida de una muestra de sangre completa extraída de un donante, o en el caso de una transfusión autóloga de un paciente, puede llevarse a cabo mediante técnicas conocidas en la técnica, como la donación o la aféresis.
Sangre entera: La sangre entera es una suspensión de células sanguíneas que contiene glóbulos rojos, glóbulos blancos y plaquetas suspendidas en plasma, incluyendo electrolitos, hormonas, vitaminas y anticuerpos.
Productos sanguíneos: Como se utiliza en la presente memoria, "producto sanguíneo" o "productos sanguíneos" se refiere a, e incluye, sangre entera, glóbulos rojos, plasma, leucocitos y plaquetas. "Producto sanguíneo" también se refiere a los productos sanguíneos agotados, incluidos los glóbulos rojos empaquetados, los glóbulos rojos reducidos en leucocitos y los glóbulos rojos reducidos en plaquetas. Los productos sanguíneos incluyen, además, productos sanguíneos que tienen una o más soluciones aditivas que incluyen, pero no se limitan a, anticoagulantes, antioxidantes, aditivos de almacenamiento y tampones. Los productos sanguíneos empobrecidos, como se utilizan en presente documento, se refieren a productos sanguíneos empobrecidos de O2, CO2 o ambos, en particular después del tratamiento o del paso por un dispositivo de la presente divulgación. Los productos sanguíneos reoxigenados son productos sanguíneos agotados a los que se les ha devuelto los niveles de oxígeno a los niveles in vivo , o más altos, generalmente en preparación para la transfusión.
Glóbulos rojos (RBCs): Como se utiliza en el presente documento, los "glóbulos rojos" (RBC), los "glóbulos rojos empaquetados" (pRBC) y las "suspensiones de glóbulos rojos" se refieren e incluyen los productos sanguíneos que tienen glóbulos rojos o eritrocitos. Los glóbulos rojos incluyen además productos de glóbulos rojos que tienen una o más soluciones aditivas. Los glóbulos rojos, como se utilizan en presente documento, pueden estar desprovistos o reducidos de leucocitos y otros elementos no eritrocitarios. Como se utiliza en la presente memoria, los glóbulos rojos incluyen composiciones desprovistas de plasma (plasma reducido). Los glóbulos rojos, como se utilizan en la presente memoria, pueden incluir además productos de glóbulos rojos con plaquetas reducidas o agotadas.
Glóbulos blancos: Los glóbulos blancos o leucocitos, como se utilizan en la presente memoria, incluyen los granulocitos, también conocidos como leucocitos polimorfonucleares. Los granulocitos incluyen neutrófilos, basófilos y eosinófilos. Los glóbulos blancos también incluyen agranulocitos, también conocidos como leucocitos mononucleares, e incluyen monocitos, y macrófagos. Los productos sanguíneos según la presente divulgación incluyen sangre leucorreducida y leucoagotada.
Plaquetas: Las plaquetas son pequeños componentes celulares de la sangre que facilitan el proceso de coagulación al adherirse al revestimiento de los vasos sanguíneos. Las plaquetas, al igual que los glóbulos rojos, son producidas por la médula ósea y sobreviven en el sistema circulatorio durante 9 o 10 días antes de ser eliminadas por el bazo. Las plaquetas se preparan normalmente utilizando una centrifugadora para separar las plaquetas del plasma. Las plaquetas, a diferencia de los glóbulos rojos, necesitan O2 para generar ATP.
Plasma: El plasma es una solución proteínica-salina y la parte líquida de la sangre en la que están suspendidos los glóbulos rojos y blancos y las plaquetas. El plasma es un 90% de agua y constituye aproximadamente el 55% del volumen de la sangre. Una de las principales funciones del plasma es ayudar a la coagulación de la sangre y a la inmunidad. El plasma se obtiene separando la parte líquida de la sangre de las células. Normalmente, el plasma se separa de las células por centrifugación. La centrifugación es el proceso utilizado para separar los componentes de la sangre completa en plasma, glóbulos blancos, plaquetas y glóbulos rojos empaquetados. Durante la centrifugación, el plasma migrará inicialmente a la parte superior del recipiente durante un giro ligero. A continuación, se extrae el plasma del recipiente. Los glóbulos blancos y las plaquetas se eliminan durante un segundo ciclo de centrifugación para producir los glóbulos rojos empaquetados.
Como se utiliza en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "uno", "una" y "el" incluyen referencias plurales, a menos que el contenido dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un sorbente" incluye una pluralidad de tales sorbentes y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la materia, etc., y la referencia a "el sorbente" es una referencia a uno o más de tales sorbentes y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la materia, etc.
Los glóbulos rojos humanos in vivo se encuentran en un estado dinámico. En la sangre completa, los glóbulos blancos están normalmente presentes en un rango entre 4.300 y 10.800 células/pL y el rango normal de glóbulos rojos a nivel del mar es de 5,4 millones/pL (+ 0,8) para los hombres y 4,8 millones pL (+ 0,6) para las mujeres. Los glóbulos rojos contienen hemoglobina, la proteína que contiene hierro y que transporta el oxígeno por todo el cuerpo y da el color a la sangre roja. El porcentaje del volumen sanguíneo compuesto por glóbulos rojos se denomina hematocrito. Los glóbulos rojos empaquetados se preparan a partir de la sangre completa mediante técnicas de centrifugación comúnmente conocidas en la técnica. Los glóbulos rojos empaquetados son el componente sanguíneo que se almacenará para su posterior transfusión.
La vida normal de un glóbulo rojo (RBC) es de 120 días. Aproximadamente el 0,875% de los glóbulos rojos son retirados cada 24 horas por el bazo y la médula ósea fabrica nuevos glóbulos rojos. En consecuencia, cuando se extrae sangre de un donante, hay un porcentaje de glóbulos blancos y un espectro de células de diferentes edades. La función principal de los glóbulos rojos es el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono en el pulmón y los tejidos, y a diferencia de otras células del cuerpo, no depende del oxígeno en la fosforilación oxidativa, sino totalmente de la glucólisis para la producción de a Tp . El ATP es fundamental para la viabilidad de los glóbulos rojos y, junto con el 2,3-DPG, sus concentraciones citosólicas libres están estrechamente reguladas por su función de inhibición de la retroalimentación a las enzimas clave de la vía glucolítica. En condiciones de almacenamiento refrigerado, la desinhibición de la vía glicolítica es deseable para superar el agotamiento gradual de ATP y 2,3-DPG durante varias semanas de almacenamiento. La concentración de hemoglobina en los glóbulos rojos es similar a la del 2,3-DPG y el ATP, y su estado desoxigenado tiene un punto de unión con alta afinidad por el 2,3-DPG y el ATP en comparación con la oxihemoglobina. Por lo tanto, el agotamiento de este oxígeno hasta un escaso % de ocupación (-60% de ocupación cuando se recoge y procesa) provocará la captación de 2,3-DPG y ATP, dando lugar a la reducción de la concentración de moléculas libres, estimulando el flujo glucolítico. En un individuo sano, el porcentaje de saturación de hemoglobina en los glóbulos rojos (sO2) en los pulmones es del 100%. A medida que los glóbulos rojos circulan por el cuerpo, se libera O2 y la sO2 puede alcanzar menos del 10% de sO2 en los tejidos hipóxicos.
Como se utiliza en el presente documento, un líquido puede ser suministrado a un dispositivo de la presente divulgación ya sea por flujo de gravedad o por una bomba, incluyendo pero no limitado a una bomba peristáltica. El caudal puede controlarse ajustando la altura de la carga hidrostática en el caso de un flujo impulsado por gravedad, cambiando la velocidad de la bomba o restringiendo el flujo. Se entiende que los productos sanguíneos, en particular los componentes celulares de los productos sanguineos, pueden resultar dañados por las altas presiones o los flujos de líquido de alta velocidad. En consecuencia, los flujos se controlan para minimizar o eliminar el daño celular. En un aspecto, la caída de presión de un líquido que fluye a través del dispositivo no debe superar 0,14 kg/cm2 En otro aspecto, la caída de presión de un líquido que fluye a través del dispositivo no debe superar 0,10 kg/cm2. En otro aspecto, la caída de presión de un líquido que fluye a través del dispositivo no debe superar 0,07 kg/cm2.
La presente divulgación proporciona e incluye un dispositivo de agotamiento para eliminar un gas de un líquido que comprende un recinto. En ciertas realizaciones según la presente divulgación, el recinto puede ser un recinto rígido, como se muestra, por ejemplo, en las figuras 1A-D, 2A-C, 5A-C y 6A-C. Con referencia a las Figuras 1A-C, un recinto rígido según la presente divulgación puede prepararse a partir de una carcasa exterior 103 y puede incluir una carcasa interior 109 que puede incorporar además características de control de flujo 108. En ciertas realizaciones, las dos carcasas exteriores l03 y la carcasa interior 109 pueden unirse utilizando cualquier forma adecuada conocida en la técnica, incluyendo materiales adhesivos y de unión, por ejemplo, colas, epoxis, agentes de unión y adhesivos como Loctite 409 u otro superpegamento adecuado, procesos de soldadura y unión, por ejemplo, unión por ultrasonidos o termosonidos, unión térmica, unión por difusión o ajuste a presión, etc.
Con referencia a las Figuras 3A-C, un recinto rígido puede incluir dos carcasas exteriores 103, una o más carcasas interiores 109 y una o más carcasas de recinto 110 para formar dos o más cámaras de líquido 101 y dos o más cámaras de agotamiento 102, donde las cámaras de líquido 101 y las cámaras de agotamiento 102 están separadas y formadas por barreras permeables al gas 107. En ciertas realizaciones, las cámaras de líquido 101 y las cámaras de agotamiento 102 pueden estar separadas y formadas por gas impermeable para preparar cámaras de líquido 101 y cámaras de agotamiento 102divididas y aisladas. Los recintos que comprenden dos carcasas exteriores 103, una o más carcasas interiores 109, barreras permeables a los gases 107 y una o más barreras impermeables a los gases pueden unirse de cualquier manera conocida, como se ha indicado anteriormente, incluyendo adhesivos, colas, epoxis, agentes de unión, soldadura, unión ultrasónica o termosónica, o unión térmica. En otra realización, el recinto puede ser un material flexible dividido en una o más cámaras de líquido, una o más cámaras de agotamiento, y combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones, el recinto puede ser una bolsa flexible que encierra una o más cámaras de líquido o una o más cámaras de agotamiento que son rígidas, y combinaciones de las mismas. En algunas realizaciones según la presente divulgación, un recinto puede ser impermeable al gas, permeable al gas, o permeable al gas y recubierto con una barrera o película impermeable al gas. En otras realizaciones, el material flexible puede formarse como una una bolsa. En algunas realizaciones, el material flexible puede ser también elástico.
De acuerdo con la presente divulgación, un recinto flexible puede ser un recinto capaz de ser dobladoa o flexionado. Un recinto flexible puede ser curvable, plegable, flexible o elástico. Un recinto flexible puede expandirse bien por un cambio de forma debido a la flexibilidad o por una expansión elástica para contener un volumen total. Un recinto flexible se expande y contiene un volumen bajo presión ambiental. Un recinto elástico se expande cuando la presión interna de la caja es mayor que la presión ambiental. Según la presente divulgación, la presión ambiental corresponde a la presión atmosférica (típicamente 760 Torr) sin tener en cuenta los cambios de presión debidos al clima o a la altitud.
El volumen de un recinto flexible puede describirse mediante la siguiente ecuación
Vt = Vv Vl Vd Vc
en la que Vt es el volumen total expandido, ya sea por expansión elástica o inelástica, Vv es el volumen inicial que comprende un volumen vacío, V1 es el volumen de líquido contenido en una o más cámaras de líquido, Vd es el volumen contenido en una o más cámaras de agotamiento de gas 115 o en la cámara de agotamiento 102 cuando el dispositivo de agotamiento está completamente expandido, y Vc es el volumen de los componentes internos de las bolsas, incluyendo las cámaras de agotamiento de gas 115 y las cámaras de líquido 101 sin llenar. Vc incluye el volumen de cualquier medio de agotamiento 106 contenido en un dispositivo de agotamiento. Una bolsa flexible no utilizada y no expandida de la presente divulgación tendría un volumen inicial Vi = Vv Vc.
En una realización de la presente divulgación, V1 es igual al volumen de una unidad estándar de sangre. En otra realización, V1 es igual a aproximadamente 500 ml. En otra realización, V1 no supera los 600 ml. En otra realización, V1 puede estar entre 100 y 550 ml. En otra realización, el volumen V1 puede ser de 300 a 500 ml o de 300 a 550 ml. En las realizaciones según la presente divulgación, el recinto flexible incluye además características para evitar que el plástico se pegue. En una realización, la característica puede estar texturizada para evitar que el plástico se pegue. En las realizaciones según la presente divulgación, una textura puede ser crestas, protuberancias, hilos, hebras u otras características para hacer que la superficie del recinto sea áspera. En una realización, la superficie texturizada puede estar en el interior del recinto. En una realización, la superficie texturizada entra en contacto con el líquido.
En ciertas realizaciones, un recinto flexible puede encerrar un volumen inicial (Vv) correspondiente al volumen del recinto no expandido, que también puede denominarse volumen muerto o vacío. Un volumen vacío Vv puede minimizarse aplicando un vacío para eliminar cualquier aire presente durante la fabricación para proporcionar un volumen inicial reducido Vi. En otras realizaciones, el aire presente durante la fabricación puede ser lavado con un gas de lavado antes de aplicar el vacío para minimizar el Vv. En algunas realizaciones, se puede utilizar un gas de lavado para sustituir el aire presente durante el proceso de fabricación. Varios gases adecuados para un gas de lavado incluyen, pero no se limitan a, argón, helio y nitrógeno. Se puede utilizar un gas de lavado para disminuir las cantidades de oxígeno, dióxido de carbono o ambos en el dispositivo de agotamiento. En una realización, el gas de lavado tiene una presión parcial de oxígeno inferior a 1 Torr. En otra realización, el gas de lavado tiene una presión parcial de oxígeno y dióxido de carbono inferior a 1 Torr.
En realizaciones según la presente divulgación, un volumen contenido por un dispositivo de agotamiento flexible puede aumentar a un volumen total (Vt) a medida que se proporciona un líquido para el agotamiento a través de al menos una entrada de líquido 104. Un dispositivo de agotamiento flexible que contiene un líquido tendrá un volumen de líquido V1. En algunas realizaciones, el volumen de líquido puede desplazar cualquier aire o gas de lavado presente de manera que Vv = cero. En algunas realizaciones, el volumen total (Vt) puede incluir un volumen correspondiente al volumen de un gas de agotamiento (Vd) proporcionado a través de al menos una entrada de gas 111. En las realizaciones de un dispositivo de agotamiento que tiene un medio de agotamiento 106, Vd estará próximo a cero, ya que el volumen del medio de agotamiento estará incluido en Vc. En otra realización, el volumen del medio de agotamiento será inferior a 50 cm3.
De acuerdo con la presente divulgación, un recinto flexible puede ser capaz de ajustarse en volumen a medida que se proporciona un líquido o un gas a través de al menos una entrada de gas 111. El líquido o el gas que no sale inmediatamente a través de al menos una salida de líquido 105 o de al menos una salida de gas 112 puede acumularse en un recinto flexible causando un aumento del volumen contenido de un recinto flexible en Vd. En las realizaciones según la presente divulgación, el caudal de un gas a través de la entrada de gas 111 y la salida de gas 112 es inferior a 20 litros por hora. En otras realizaciones, el caudal máximo de gas es inferior a 18 litros por hora. En otra realización, el caudal es inferior a 15 litros por hora. En otras realizaciones, el caudal de un gas a través de la entrada de gas 111 y la salida de gas 112 es inferior a 10 litros por hora o inferior a 5 litros por hora.
Con referencia a las Figuras 4A-C, un dispositivo de agotamiento 400 según la presente divulgación puede prepararse a partir de materiales tanto flexibles como rígidos. En una realización, el recinto de un dispositivo de agotamiento puede prepararse a partir de una carcasa flexible 129 y una carcasa interior rígida 109 que tiene características de control de flujo 108. La carcasa flexible 129 puede estar preparada con un material impermeable al gas o recubierta con un material impermeable al gas. En ciertas realizaciones, la carcasa flexible 129 también puede ser expandible. En algunas realizaciones, la carcasa flexible 129 puede ser expansible y elástica. En otras realizaciones, la carcasa flexible 129 puede ser un material laminado que sea impermeable al gas. En ciertas realizaciones, la combinación de la carcasa flexible 129 y una o más carcasas interiores 109 proporcionan un recinto impermeable al gas. En ciertas realizaciones, un recinto puede tener una carcasa flexible 129 combinada con una carcasa exterior 103 y una o más carcasas interiores 109.
Como se ilustra en las figuras 5A-C, 6A-C y 7A-C, los recintos según la presente divulgación pueden prepararse como un recinto flexible o expandible. Haciendo referencia a las figuras 5A-C, el recinto del dispositivo 500 puede estar formado por dos carcasas flexibles de película de barrera de gas 129 separadas de una cámara de líquido interior por dos barreras permeables al gas 107 para preparar una única cámara de líquido 101.
Con referencia a las figuras 6A-C, un dispositivo 600 puede incluir una carcasa flexible 129 que albergue una cámara de líquido 101 formada por dos barreras permeables al gas 107. Como se ilustra en las Figuras 6A-C, las dos barreras permeables al gas 107 pueden unirse conjuntamente para preparar una cámara de líquido 101 que tenga una trayectoria indirecta 133. Como se muestra en el dispositivo ejemplar 600, la cámara de líquido 101 puede tener una trayectoria en zig-zag para el flujo de líquido para proporcionar la mezcla, el control de espesor y el control de flujo. En otras realizaciones, la trayectoria del líquido 133 de la cámara de líquido 101 puede bifurcarse y volver a unirse una o más veces. En algunas realizaciones, la trayectoria del líquido 133 puede dividirse en tres o más trayectorias que se vuelven a unir antes de la salida del líquido 105. En algunas realizaciones, la trayectoria del líquido 133 puede dividirse en cuatro o más trayectorias que se vuelven a unir antes de la salida del líquido 105. En algunas realizaciones, la trayectoria del líquido 133 puede dividirse en cinco o más trayectorias que se vuelven a unir antes de la salida del líquido 105. En otras realizaciones, la trayectoria del líquido 133 puede tener 6, 7, 8, 9, 10 o más ramificaciones que se reúnen antes de la salida del líquido 105. La trayectoria de líquido 133 del dispositivo 600 puede aumentar la longitud de la trayectoria recorrida por el líquido y puede aumentar el tiempo de residencia del fluido que fluye en la cámara de líquido 101. Una trayectoria del líquido 133 puede proporcionar una mayor mezcla del líquido y aumentar la exposición del líquido a la barrera permeable al gas 107 y a una cámara de agotamiento adyacente 102. Las cámaras de agotamiento 102 pueden incluir medios de agotamiento 106.
En una realización, la trayectoria del líquido 133 puede tener una forma de sección transversal seleccionada del grupo que consiste en una forma rectangular, circular e irregular. En ciertas realizaciones, la trayectoria de líquido 133 puede tener más de una forma de sección transversal a lo largo de su trayectoria longitudinal, seleccionada entre una o más del grupo que consiste en forma rectangular, circular e irregular. En una realización, la trayectoria del líquido 133 puede tener un área de sección transversal uniforme a lo largo de su trayectoria longitudinal. En ciertas realizaciones, la trayectoria del líquido 133 puede tener un área de sección transversal cambiante a lo largo de su trayectoria longitudinal.
En algunas realizaciones, una sección transversal rectangular de la trayectoria del líquido 133 puede tener una profundidad de 0,01 mm o más. En una realización, una sección transversal rectangular de la trayectoria del líquido 133 puede tener una profundidad de 0,1 mm o más. En una realización, una sección transversal rectangular de la de la trayectoria del líquido 133 puede tener una profundidad de 0,2 mm o más. En una realización, una sección transversal rectangular de la trayectoria del líquido 133 puede tener una profundidad de 0,3 mm o más. En una realización, una sección transversal rectangular de la trayectoria del líquido 133 puede tener una profundidad de 0,4 mm o más. En una realización, una sección transversal rectangular de la trayectoria del líquido 133 puede tener una profundidad de 0,5 mm o más. En otras realizaciones, una sección transversal rectangular de la trayectoria del líquido 133 puede tener una profundidad de hasta 0,6 mm. En otra realización, una sección transversal rectangular de la trayectoria del líquido 133 puede tener una profundidad de hasta 0,7 mm. En otras realizaciones, una sección transversal rectangular de la trayectoria del líquido 133 puede tener una profundidad de hasta 0,8 mm, 0,9 mm o 1,0 mm. En otras realizaciones, una sección transversal rectangular de la trayectoria del líquido 133 puede tener una profundidad de entre 1,0 y 2,0 mm. En otras realizaciones, una sección transversal rectangular de la trayectoria del líquido 133 puede tener una profundidad de entre 1,5 y 2,0 mm. En otras realizaciones, una sección transversal rectangular de la trayectoria del líquido 133 puede tener una profundidad de entre 1,75 y 2,0 mm. En otras realizaciones, una sección transversal rectangular de la trayectoria del líquido 133 puede tener una profundidad de entre 2,0 mm y 3,0 mm. En ciertas realizaciones, una sección transversal rectangular de la trayectoria del líquido 133 puede tener una profundidad de entre 2,5 mm y 3,0 mm. En algunas realizaciones, la sección transversal rectangular de la trayectoria del líquido 133 puede variar y tener una o más profundidades.
En algunas realizaciones, la trayectoria del líquido 133 puede ser un microcanal. En algunas realizaciones, una sección transversal circular de la trayectoria del líquido 133 puede tener un diámetro de entre 100 pm y 500 pm. En algunas realizaciones, una sección transversal circular de la trayectoria del líquido 133 puede tener un diámetro de 100 pm o más. En algunas realizaciones, una sección transversal circular de la trayectoria del líquido 133 puede tener un diámetro de 150 pm, o más. En algunas realizaciones, una sección transversal circular de la trayectoria del líquido 133 puede tener un diámetro de 200 pm. En algunas realizaciones, una sección transversal circular de la trayectoria del líquido 133 puede tener un diámetro de 250 pm. En algunas realizaciones, una sección transversal circular de la trayectoria del líquido 133 puede tener un diámetro de 300 pm. En algunas realizaciones, una sección transversal circular de la trayectoria del líquido 133 puede tener un diámetro de 350 pm. En algunas realizaciones, una sección transversal circular de la trayectoria del líquido 133 puede tener un diámetro de 400 pm. En otras realizaciones, una sección transversal circular de la trayectoria del líquido 133 puede tener un diámetro de 450 pm o 500 pm.
En algunas realizaciones, una sección transversal irregular de la trayectoria del líquido 133 puede tener un área en el rango de 0,01 a 10 mm2. En una realización, una sección transversal irregular de la trayectoria del líquido 133 puede tener un área en el rango de 0,01 a 0,1 mm2. En una realización, una sección transversal irregular de la trayectoria del líquido 133 puede tener un área en el rango de 0,1 a 1 mm2. En una realización, una sección transversal irregular de la trayectoria del líquido 133 puede tener un área en el rango de 1 a 5 mm2. En una realización, una sección transversal irregular de la trayectoria del líquido 133 puede tener un área en el rango de 5 a 10 mm2.
Según la presente divulgación, la trayectoria del líquido 133 puede tener trayectorias longitudinales seleccionadas del grupo que consiste en meandros, sinuosas, onduladas, sinusoidales, en espiral, parcialmente en espiral y en zig­ zag. En una realización, la longitud de la trayectoria de un líquido 133 puede ser al menos 10 veces o más de la longitud de la carcasa flexible 129. En otra realización, la longitud de la trayectoria de un líquido 133 puede ser al menos 15 veces o más de la longitud de la carcasa flexible 129. En otra realización, la longitud de la trayectoria de un líquido 133 puede ser al menos 20 veces o más de la longitud de la carcasa flexible 129. En otra realización, la longitud de la trayectoria de un líquido 133 puede ser al menos 30 veces o más de la longitud de la carcasa flexible 129. En otra realización, la longitud de la trayectoria de un líquido 133 puede ser al menos 40 veces o más de la longitud de la carcasa flexible 129. En otra realización, la longitud de la trayectoria de un líquido 133 puede ser al menos 50 veces o más de la longitud de la carcasa flexible 129.
Con referencia a las Figuras 7A-C, un recinto flexible o expandible puede estar formado por dos carcasas flexibles 129 separadas de una cámara de líquido interior por dos barreras permeables al gas 107 y divididas además en cámaras por barreras permeables al gas 107adicionales. Como se ilustra en la figura 7B, dos carcasas flexibles 129 separadas por cuatro barreras permeables al gas 107 pueden dar lugar a dos cámaras de líquido 101 y tres cámaras de agotamiento 102. En ciertas realizaciones según la presente divulgación, la adición de una barrera permeable al gas 107 da lugar a la formación de una cámara de líquido añadida 101 y una cámara de agotamiento añadida 102. Según la presente divulgación, un dispositivo de agotamiento puede incluir tres cámaras de agotamiento y dos cámaras de líquido. En una realización, un dispositivo de agotamiento puede incluir cuatro cámaras de agotamiento y tres cámaras de líquido. En una realización, un dispositivo de agotamiento puede incluir cinco cámaras de agotamiento y cuatro cámaras de líquido. En otras realizaciones, un dispositivo de agotamiento puede incluir seis cámaras de agotamiento y cinco cámaras de líquido.
En las realizaciones según la presente divulgación, una carcasa flexible 129 (por ejemplo, una carcasa flexible 129, que también puede ser expandible), puede prepararse a partir de un plástico impermeable al gas. En una realización, el plástico impermeable al gas puede ser un laminado. En ciertas realizaciones, el laminado puede ser una película de barrera transparente, por ejemplo un polímero de nylon. En una realización, el laminado puede ser una película de poliéster. En una realización, el laminado puede ser Mylar®. En ciertas realizaciones, el laminado puede ser una película metalizada. En una realización, la película metalizada puede estar recubierta de aluminio. En otra realización, el revestimiento puede ser de óxido de aluminio.
La carcasa flexible 129 de acuerdo con la presente divulgación puede unirse de cualquier manera conocida, incluyendo la fijación mediante adhesivo o de otra manera utilizando cualquier manera adecuada conocida en la técnica, incluyendo materiales adhesivos y de unión, por ejemplo, colas, epoxis, agentes de unión y adhesivos tales como Loctite 409 u otro superpegamento adecuado, procesos de soldadura y unión, por ejemplo , unión ultrasónica o termosónica, unión térmica, unión por difusión o ajuste a presión, etc.
En ciertas realizaciones, un recinto puede tener aspectos tanto flexibles como rígidos, donde el aspecto flexible permite la expansión para acomodar el líquido que fluye a través de una o más cámaras. En algunas realizaciones, un recinto puede incluir una combinación de carcasas exteriores rígidas 103, carcasas flexibles 129, carcasas interiores 109, carcasas de recinto 110 y barreras permeables al gas 107, proporcionando así una bolsa o contenedor que se expande a medida que un líquido fluye a través del recinto, las cámaras de líquido y las cámaras de agotamiento.
Un recinto según la presente divulgación puede estar formado por una o más partes preparadas de un material impermeable al gas, incluyendo un plástico u otro material ligero duradero. En algunas realizaciones, un recinto puede estar formado por más de un material. En una realización, un recinto puede estar formado por un material y recubierto con un material impermeable al gas para preparar un recinto impermeable al gas. En una realización, una carcasa rígida o flexible puede ser preparada a partir de un plástico que puede ser moldeado por inyección. En las realizaciones según la presente divulgación, el plástico puede seleccionarse entre el poliestireno, el cloruro de polivinilo o el nailon. En una realización, los materiales de cerramiento pueden seleccionarse del grupo formado por poliéster (PES), tereftalato de polietileno (PET), polietileno (PE), polietileno de alta densidad (HDPE), cloruro de polivinilo (PVC), cloruro de polivinilideno (PVDC), polietileno de baja densidad (LDPE), polipropileno (PP), poliestireno (PS), poliestireno de alto impacto (HIPS), poliamidas (PA)(p. ej, nylon), acrilonitrilo butadieno estireno (ABS), policarbonato (PC), policarbonato/acrilonitrilo butadieno estireno (Pc /ABS), poliuretanos (PU), melamina formaldehído (MF), material plastarch, fenólicos (PF), polieteretercetona (PEEK), polieterimida (PEI) (Ultem), ácido poliláctico (PLA), polimetilmetacrilato (PMMA), politetrafluoroetileno (PTFE) y ureaformaldehído. En ciertas realizaciones, el recinto puede ser de polietileno. En algunas realizaciones, el recinto de polietileno puede comprender uno o más componentes de polietileno que están soldados entre sí.
La presente divulgación proporciona e incluye además un dispositivo de agotamiento que tiene una o más cámaras o cavidades de líquido. En algunas realizaciones, una cámara de líquido puede ser una cámara rígida o una cavidad como la proporcionada anteriormente. En otras realizaciones, una cámara de líquido puede ser una cámara o cavidad flexible como la proporcionada anteriormente. En una realización, una o más cámaras de líquido pueden ser una cámara, cavidad o espacio a través del cual puede fluir un líquido a través del dispositivo de agotamiento. En las realizaciones según la presente divulgación, una o más cámaras de líquido pueden estar en comunicación líquida entre sí y en comunicación líquida con al menos una entrada de líquido y al menos una salida de líquido.
Como se ilustra en las Figuras 1A-D, una cámara líquida rígida 101 puede estar formada por una combinación de una carcasa interior 109 y dos barreras permeables al gas 107. De manera similar, como se ilustra en las Figuras 3A-C, 9A-C y 10A-C, las realizaciones de los dispositivos de agotamiento de la presente divulgación pueden tener dos o más cámaras de líquido rígidas 101 formadas por una combinación de dos o más carcasas interiores externas 109, cada una de ellas combinada con dos barreras permeables al gas 107. En otras realizaciones, por ejemplo como se ilustra en las figuras 5A-C, 6A-C y 7A-C, una cámara de líquido 101 puede estar formada por una combinación de dos barreras flexibles permeables al gas 107. En ciertas realizaciones según la presente divulgación, el recinto exterior es de 12,70 cm x 20,32 cm. En ciertas realizaciones, la barrera permeable al gas tiene un grosor de entre 35 y 175 pm.
En ciertas realizaciones de acuerdo con la presente divulgación, una cámara de líquido 101 puede comprender además características de control de flujo 108, como se proporciona a continuación, para dirigir el flujo de líquido y proporcionar la mezcla de un líquido que fluye a través de las cámaras de líquido, por ejemplo, perturbando el flujo laminar del líquido. En otras realizaciones, una cámara de líquido 101 puede incluir características de control de flujo que proporcionan una trayectoria indirecta 133. Aunque no está limitado por la teoría, la mezcla del líquido en las cámaras de líquido puede asegurar la difusión y el agotamiento eficientes de los gases de oxígeno y dióxido de carbono a las cámaras de agotamiento.
De forma similar, en ciertas realizaciones que incluyen un recinto flexible, en su totalidad o en parte, las barreras permeables al gas 107 que forman la cámara de líquido 101 pueden incluir además características de control de flujo para dirigir el flujo de líquido y proporcionar la mezcla mediante, por ejemplo, la interrupción del flujo laminar del líquido. Como se ilustra en las figuras 5A-C y 7A-C, la cámara de líquido 101 se representa sin características de control de flujo. Como se ilustra en la figura 6A-C, la cámara de líquido 101 incluye una trayectoria indirecta 133 que proporcione características de control de flujo. Las características de control de flujo pueden formarse, por ejemplo, adhiriendo las barreras permeables al gas 107 de manera que se dirija el flujo de sangre a lo largo de una trayectoria controlada o una trayectoria indirecta 133, en las barreras permeables al gas 107. Este flujo dirigido mezclaría y minimizaría la distancia entre los glóbulos rojos individuales y las barreras permeables al gas 107. El número y la posición de las características de control de flujo también pueden modificarse para optimizar el proceso para una configuración específica. En una realización según la presente divulgación, las barreras permeables al gas 107 pueden incluir crestas que están orientadas perpendicularmente al flujo del líquido. En otras realizaciones, las barreras permeables al gas 107 pueden incluir crestas orientadas en un ángulo relativo al flujo de líquido. Las características de control de flujo según el presente recinto se proporcionan con mayor detalle a continuación.
Como se ilustra en las Figuras 12A-C y 13A-C, una cámara de líquido 101 puede proporcionar el agotamiento del plasma de un líquido que fluye en la cámara de líquido 101. Como se ilustra en las Figuras 12A-C, una de las barreras permeables al gas 107 puede ser sustituida por una membrana hidrófila porosa al plasma 124 que sea capaz de retener los glóbulos rojos y permitir el paso del plasma anaeróbico a través de la membrana hidrófila 124 y hacia la cámara de plasma 117. El plasma anaeróbico puede entonces fluir desde la cámara de plasma 117 a través del puerto de plasma anaeróbico 116. Como se ilustra en las Figuras 13A-C, se puede incluir una segunda cámara de agotamiento 122 en un dispositivo combinado de agotamiento de plasma y gas. Como se muestra en las figuras 13A-C, la cámara de agotamiento 122 está separada de la cámara de plasma 117 por una barrera permeable al gas 107. Las configuraciones adicionales de las barreras permeables al gas 107, la membrana hidrófila porosa de plasma 124, la cubierta exterior de plasma 119, la cubierta exterior 103 y otros componentes descritos pueden proporcionar cámaras de agotamiento adicionales 102 o 122, cámaras de plasma adicionales 117 y cámaras de líquido adicionales 101. Debe entenderse que dichas cámaras adicionales pueden estar dispuestas en serie o en paralelo con las conexiones adecuadas.
De acuerdo con la presente divulgación, las superficies de una cámara de líquido 101 en contacto con el líquido pueden ser un material biocompatible. Del mismo modo, otras superficies y componentes del dispositivo de agotamiento de gas en comunicación con el líquido se preparan con materiales biocompatibles. En una realización, un material biocompatible es un producto sanguíneo compatible de la presente divulgación. Los materiales biocompatibles de la presente divulgación incluyen los definidos y proporcionados en la Norma Internacional ISO 10993.
La presente divulgación proporciona e incluye además dispositivos de agotamiento que tienen una o más cámaras o cavidades de agotamiento. En ciertas realizaciones según la presente divulgación, la cámara de agotamiento 102 tiene concentraciones o presiones parciales de un gas más bajas que la concentración o presión parcial de un gas presente en la cámara de líquido 101 separada de la cámara de agotamiento 102 por una barrera permeable al gas 107. En consecuencia, un gas fluye desde una cámara de líquido 101 que tiene una mayor concentración a una cámara de agotamiento 102, agotando así el líquido en la cámara de líquido 101 de un gas. En ciertas realizaciones, un dispositivo de agotamiento puede tener dos cámaras de agotamiento. En algunas realizaciones, un dispositivo de agotamiento puede tener tres cámaras de agotamiento. En otras realizaciones, un dispositivo de agotamiento puede tener cuatro cámaras de agotamiento. En otras realizaciones, un dispositivo de agotamiento puede tener cinco o seis cámaras de agotamiento. En otras realizaciones, un dispositivo de agotamiento puede tener siete, ocho o más cámaras de agotamiento.
En las realizaciones según la presente divulgación, un dispositivo de agotamiento puede tener de dos a cinco, dos a siete, dos a nueve o dos a once cámaras de agotamiento. En otras realizaciones, un dispositivo de agotamiento puede tener de tres a seis, tres a ocho, tres a diez o tres a doce cámaras de agotamiento. En otras realizaciones, el número de cámaras de agotamiento puede ser hasta 10, hasta 12, hasta 14, hasta 16, o más de 16 cámaras de agotamiento.
En las realizaciones según la presente divulgación, un gas que tiene una concentración o presión parcial más baja en la cámara de agotamiento 102 que en la cámara de líquido 101 puede ser el oxígeno. La cámara de agotamiento 102 que tiene una menor concentración o presión parcial de oxígeno es una cámara de agotamiento de oxígeno 102. En ciertas realizaciones, una cámara de agotamiento de oxígeno 102 puede contener poco o ningún oxígeno. En otra realización, una cámara de agotamiento de oxígeno 102 puede tener una presión parcial de oxígeno de menos de 1 mmHg (menos de 1 Torr) antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En otra realización, una cámara de agotamiento de oxígeno 102 puede tener una presión parcial de oxígeno de menos de 0,1 mmHg antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En otra realización, una cámara de agotamiento de oxígeno 102 puede tener una presión parcial de oxígeno de menos de 0,05 mmHg antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En otra realización, una cámara de agotamiento de oxígeno 102 puede tener una presión parcial de oxígeno de menos de 0,08 mmHg antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En las realizaciones según la presente divulgación, una cámara de agotamiento de oxígeno 102 puede tener una presión parcial de oxígeno de entre 0,01 mmHg y 0,1 mmHg antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En una realización, una cámara de agotamiento de oxígeno 102 puede tener una presión parcial de oxígeno de entre 0,05 mmHg y 0,5 mmHg antes de su uso como dispositivo de agotamiento.
En las realizaciones según la presente divulgación, la cámara de agotamiento 102 puede tener una concentración o presión parcial de oxígeno y dióxido de carbono más baja que la de un líquido en la cámara de líquido 102. Una cámara de agotamiento 102que tiene una menor concentración o presión parcial de oxígeno y dióxido de carbono es una cámara de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 102. En ciertas realizaciones, una cámara de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 102 puede contener poco o ningún oxígeno y dióxido de carbono antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En otras realizaciones, una cámara de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 102 puede tener una presión parcial de oxígeno y dióxido de carbono de menos de 1 mmHg cada una (menos de 1 Torr) antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En otra realización, una cámara de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 102 puede tener una presión parcial de oxígeno y dióxido de carbono de menos de 0,1 mmHg cada una antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En otra realización, una cámara de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 102 puede tener una presión parcial de oxígeno y dióxido de carbono de menos de 0,05 mmHg cada una antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En otra realización, una cámara de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 102 puede tener una presión parcial de oxígeno y dióxido de carbono de menos de 0,08 mmHg cada una antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En las realizaciones según la presente divulgación, una cámara de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 102 puede tener una presión parcial de oxígeno y dióxido de carbono de entre 0,01 mmHg y 0,1 mmHg cada una antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En una realización, una cámara de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 102 puede tener una presión parcial de oxígeno y dióxido de carbono de entre 0,05 mmHg y 0,5 mmHg cada una antes de su uso como dispositivo de agotamiento.
En las realizaciones según la presente divulgación, un gas que tiene una concentración o presión parcial más baja en la cámara de agotamiento 102 que en la cámara de líquido 101 puede ser el dióxido de carbono. La cámara de agotamiento 102que tiene una menor concentración o presión parcial de dióxido de carbono es una cámara de agotamiento de dióxido de carbono 102. En ciertas realizaciones, una cámara de agotamiento de dióxido de carbono 102 puede contener poco o ningún dióxido de carbono. En otra realización, una cámara de agotamiento de dióxido de carbono 102 puede tener una presión parcial de dióxido de carbono de menos de 1 mmHg (menos de 1 Torr) antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En otra realización, una cámara de agotamiento de dióxido de carbono 102 puede tener una presión parcial de dióxido de carbono de menos de 0,1 mmHg antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En otra realización, una cámara de agotamiento de dióxido de carbono 102 puede tener una presión parcial de dióxido de carbono inferior a 0,05 mmHg antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En otra realización, una cámara de agotamiento de dióxido de carbono 102 puede tener una presión parcial de dióxido de carbono de menos de 0,08 mmHg antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En las realizaciones según la presente divulgación, una cámara de agotamiento de dióxido de carbono 102 puede tener una presión parcial de dióxido de carbono de entre 0,01 mmHg y 0,1 mmHg antes de su uso como dispositivo de agotamiento. En una realización, una cámara de agotamiento de dióxido de carbono 102 puede tener una presión parcial de dióxido de carbono de entre 0,05 mmHg y 0,5 mmHg antes de su uso como dispositivo de agotamiento.
En las realizaciones según la presente divulgación, se puede lograr una menor concentración o presión parcial de un gas de la cámara de agotamiento 102 proporcionando un medio de agotamiento 106. En una realización, un medio de agotamiento 106 puede ser un material sorbente de oxígeno. En otra realización, un medio de agotamiento 106 puede ser un material sorbente de dióxido de carbono. En otra realización, un medio de agotamiento 106 puede ser un material sorbente combinado de oxígeno y dióxido de carbono.
Un medio de agotamiento 106 puede ser un material sorbente de oxígeno y un medio de agotamiento de oxígeno 106 es un medio de agotamiento 106 que tiene un material sorbente de oxígeno. Como se utiliza en el presente documento, el "sorbente de oxígeno" es un material que se une o combina irreversiblemente con el oxígeno en las condiciones de uso. Como se utiliza en el presente documento, el "sorbente de oxígeno" es un material capaz de unirse o combinarse con el oxígeno de forma irreversible en las condiciones de uso. El término "secuestrador de oxígeno" puede utilizarse indistintamente en la presente memoria con "sorbente de oxígeno" En ciertas realizaciones según la presente divulgación, un material puede unirse o combinarse con el oxígeno de forma irreversible. En las realizaciones según la presente divulgación, un material se une al oxígeno con mayor afinidad que la hemoglobina. En las realizaciones según la presente divulgación, los medios de agotamiento de O2 pueden ser materiales que eliminan el oxígeno de los glóbulos rojos o extraen el oxígeno de la sangre antes del almacenamiento. Se puede utilizar un secuestrador de oxígeno para eliminar el oxígeno de los glóbulos rojos antes de almacenarlos en una bolsa de sangre. En otras realizaciones, el oxígeno puede unirse a un material sorbente y tener una tasa de liberación muy lenta, koff. En una realización, el oxígeno puede reaccionar químicamente con algún componente del material y convertirse en otro compuesto. Cualquier material en el que la velocidad de salida del oxígeno ligado sea menor que el tiempo de residencia de la sangre puede servir como captador de oxígeno. En ciertas realizaciones, un medio de agotamiento 106 puede ser de un material sorbente de oxígeno que puede agotar una unidad de sangre a menos del 3% de sO2 en treinta minutos. Un medio de agotamiento 106, de un material sorbente de oxígeno que puede agotar 34 ml de sangre al 3% de sO2 en dos minutos. Los materiales absorbentes de oxígeno pueden formarse o incorporarse en fibras, microesferas, geles y espumas.
En realizaciones según la presente divulgación, un medio de agotamiento de oxígeno 106 puede ser una mezcla de sales inorgánicas y/u orgánicas no tóxicas y hierro ferroso u otros materiales con alta reactividad hacia el oxígeno. En ciertas realizaciones, un medio de agotamiento de oxígeno 106 puede estar realizado de partículas que tienen una capacidad significativa de absorción de O2 (más de 5 ml O2/g) y pueden mantener el interior de una cámara de agotamiento 102 a menos de 0,01%, lo que corresponde a una pO2 inferior a 0,08 mmHg. Un medio de agotamiento de oxígeno 106 puede estar libre o contenido en una carcasa permeable al oxígeno, como se describe a continuación. Un dispositivo de agotamiento de gas según la presente divulgación puede agotar aproximadamente 100 mL de oxígeno de una unidad de sangre.
Ejemplos de secuestradores de oxígeno incluyen polvos de hierro, por ejemplo polvos que contienen iones ferrosos, y compuestos orgánicos. Por ejemplo, los sorbentes de oxígeno son suministrados por Multisorb Technologies (Buffalo, NY). Estos materiales pueden mezclarse en la proporción deseada para conseguir los resultados deseados. Ejemplos no limitantes de secuestradores de oxígeno incluyen polvos de hierro y compuestos orgánicos. Algunos ejemplos de sorbentes de O2 son los quelatos de cobalto, hierro y bases de Schiff. Otros ejemplos no limitantes de sorbentes de O2 pueden encontrarse en Bulow et al., patente US n° 7.347.887, expedida el 25 de marzo de 2008 titulada "Composiciones sorbentes de oxígeno y sus procedimientos de uso” Ramprasad et al., patente US n° 5.208.335, expedida el 4 de mayo de 1993 titulada "Composiciones sorbentes de oxígeno reversibles"; y Sievers et al., patente US n° 4.654.053, expedida el 31 de marzo de 1987titulada "Sorbente de oxígeno".
En las realizaciones según la presente divulgación, un sorbente puede ser un polímero orgánico oxidable que tenga un esqueleto polimérico y una pluralidad de grupos colgantes. Ejemplos de sorbentes con unesqueleto polimérico incluyen un hidrocarburo saturado (< 0,01% de dobles enlaces carbono-carbono). En algunas realizaciones, el esqueleto puede contener monómeros de etileno o estireno. En una realización, un esqueleto polimérico puede ser etilénica. En otra realización, un compuesto orgánico oxidable puede ser un copolímero de etileno/ciclohexeno (EVCH). Otros ejemplos de fracciones sustituidas y catalizadores se proporcionan porYang et al., publicación de patente US No. 2003/0183801. En otras realizaciones, un polímero orgánico oxidable puede comprender también restos de hidrocarburos sustituidos. Entre los ejemplos de polímeros secuestradores de oxígeno se encuentran los descritos por Ching et al, publicación de patente internacional WO99/48963. Los materiales de barrido de oxígeno pueden incluir los proporcionados por Ebner et al., patente US No. 7,754,798, expedida el 13 de julio de 2010, titulada "Copolímeros en bloque secuestradores de oxígeno y composiciones" de Ebner et al., patente US n° 7.452.601, expedida el 18 de noviembre de 2008, titulada "Composiciones secuestradores de oxígeno derivadas del ácido isoftálico/monómero de ácido tereftálico o derivados del mismo"; Ebner et al., patente US n° 6.387.461, expedida el 14 de mayo de 2002, titulada "Composiciones secuestradoras de oxígeno”
Un medio de agotamiento 106 puede ser un material sorbente de dióxido de carbono y un medio de agotamiento de dióxido de carbono 106 es un medio de agotamiento 106 que tenga un material sorbente de dióxido de carbono. Como se utiliza en el presente documento, el "sorbente de dióxido de carbono" es un material que se une o combina irreversiblemente con el dióxido de carbono en las condiciones de uso. Como se utiliza en la presente memoria, el "sorbente de dióxido de carbono" es un material capaz de unirse o combinarse con el dióxido de carbono de forma irreversible en las condiciones de uso. El término "secuestrador de dióxido de carbono" puede usarse indistintamente en la presente memoria con "sorbente de dióxido de carbono" En ciertas realizaciones según la presente divulgación, un material puede unirse o combinarse con el dióxido de carbono de forma irreversible. En las realizaciones según la presente divulgación, un material se une al dióxido de carbono con mayor afinidad que la hemoglobina. En otras realizaciones, un material sorbente puede unir el dióxido de carbono con alta afinidad, de tal manera que el ácido carbónico presente en la sangre o en el citoplasma de los glóbulos rojos sea liberado y absorbido por el sorbente.
En las realizaciones según la presente divulgación, los medios de agotamiento de dióxido de carbono pueden ser materiales que eliminan el dióxido de carbono de los glóbulos rojos o extraen el dióxido de carbono de la sangre antes del almacenamiento. Se puede utilizar un secuestrador de dióxido de carbono para eliminar el dióxido de carbono de los glóbulos rojos antes de almacenarlos en una bolsa de sangre. En otras realizaciones, el dióxido de carbono puede unirse a un material sorbente y tener una tasa de liberación muy lenta, koff. En una realización, el dióxido de carbono puede reaccionar químicamente con algún componente del material y convertirse en otro compuesto. Cualquier material en el que la velocidad de salida del dióxido de carbono ligado sea menor que el tiempo de residencia de la sangre puede servir como captador de dióxido de carbono. En ciertas realizaciones, el medio de agotamiento de dióxido de carbono 106 puede agotar una unidad de sangre de dióxido de carbono en 2 minutos. Los materiales absorbentes de dióxido de carbono pueden formarse o incorporarse en fibras, microesferas, geles y espumas.
Los secuestradores de dióxido de carbono incluyen óxidos metálicos e hidróxidos metálicos. Los óxidos metálicos reaccionan con el agua para producir hidróxidos metálicos. El hidróxido metálico reacciona con el dióxido de carbono para formar agua y un carbonato metálico. En una realización, el secuestrador de dióxido de carbono puede ser óxido de calcio. Por ejemplo, si se utiliza óxido de calcio, éste reaccionará con el agua que se añada al sorbente para producir hidróxido de calcio.
CaO H2O -> Ca(OH)2.
El hidróxido de calcio reaccionará con el dióxido de carbono para formar carbonato de calcio y agua.
Ca(OH)2 CO2 -> CaCOa H2O
En ciertas realizaciones de la presente divulgación, un medio de agotamiento 106 puede combinar la actividad de agotamiento o barrido de O2 y CO2. Un medio de agotamiento 106 puede ser un material sorbente de oxígeno y dióxido de carbono o una mezcla de un sorbente de oxígeno y un sorbente de dióxido de carbono. Un medio de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 es un medio de agotamiento 106 que tiene un material sorbente de oxígeno y dióxido de carbono o una mezcla de ambos. Como se utiliza en el presente documento, el "sorbente de oxígeno y dióxido de carbono" es un material que se une o combina irreversiblemente con el oxígeno y el dióxido de carbono en las condiciones de uso. El término "secuestrador de oxígeno y dióxido de carbono" puede utilizarse indistintamente en el presente documento con "sorbente de oxígeno y dióxido de carbono" En ciertas realizaciones según la presente divulgación, un material puede unirse o combinarse con el oxígeno y el dióxido de carbono de forma irreversible. En las realizaciones según la presente divulgación, un material une el oxígeno y el dióxido de carbono con mayor afinidad que la hemoglobina. En otras realizaciones, un material sorbente puede unir el oxígeno y el dióxido de carbono con alta afinidad, de manera que el ácido carbónico presente en la sangre o en el citoplasma de los glóbulos rojos sea liberado y absorbido por el sorbente.
Ejemplos no limitantes de secuestradores de CO2 incluyen secuestradores de oxígeno y secuestradores de dióxido de carbono proporcionados por Multisorb Technologies (Buffalo, NY). Los secuestradores de oxígeno pueden presentar una funcionalidad secundaria de secuestro de dióxido de carbono. En las realizaciones según la presente divulgación, los medios de agotamiento de O2 y los medios de agotamiento de CO2 pueden ser mezclados a una proporción deseada para lograr los resultados deseados.
En las realizaciones según la presente divulgación, los medios de agotamiento 106 pueden incorporarse a una cámara de agotamiento 102 o proporcionarse a la misma de diversas formas. Como se utiliza en el presente documento, el medio de agotamiento 106 prevé, e incluye, medios de agotamiento que comprenden sorbentes de oxígeno, sorbentes de dióxido de carbono y sorbentes combinados de oxígeno y dióxido de carbono. Se apreciará que los sorbentes pueden incorporarse a los recipientes y bolsas de almacenamiento en cualquier forma conocida, como en bolsas, parches, revestimientos, bolsillos y paquetes.
De acuerdo con algunas realizaciones no limitantes de la presente divulgación, los receptáculos de almacenamiento para los medios de agotamiento 106 pueden incluir pequeñas bolsitas, bolsillos, bolsas, receptáculos o paquetes (cada uno puede usarse indistintamente). Las configuraciones del paquete y la química contenida en el medio de agotamiento 106 pueden ser diferentes para cada cámara de agotamiento 102 para optimizar el rendimiento. Haciendo referencia a las Figuras 1A-D, 2A-C, 3A-C, y 4A-C, los medios de agotamiento 106 pueden proporcionarse a una cámara de agotamiento 102 como uno o más paquetes de un medio de agotamiento 106. En algunas realizaciones, se podrían colocar varios paquetes de medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 en cada cámara de agotamiento 102, o se podría utilizar un único paquete más largo, o más grande, de medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106. En otras realizaciones, los medios de agotamiento de oxígeno 106 y los medios de agotamiento de dióxido de carbono 106 podrían incluirse como paquetes separados. En ciertas realizaciones que tienen más de una cámara de agotamiento 102, la configuración del paquete y la química contenida en el medio de agotamiento 106 podría ser diferente para cada cámara de agotamiento 102 para optimizar el rendimiento. Del mismo modo, en ciertas realizaciones, una o más cámaras de agotamiento 102 pueden estar configuradas para agotar el O2, y otra o más cámaras de agotamiento 102 pueden estar configuradas para agotar el CO2.
En algunas realizaciones, el medio de agotamiento 106 puede estar contenido dentro de una membrana, película o material permeable al gas. En ciertas realizaciones, un pequeño sobre o paquete puede estar realizado de un material de silicona o siloxano con alta permeabilidad al oxígeno. En algunas realizaciones, la bolsa o el paquete pueden estar preparados con un material biocompatible. En una realización, una bolsa o paquete puede tener un grosor de pared inferior a 0,13 mm de grosor para garantizar que la permeabilidad al O2 deje de ser el paso limitante de la tasa. En otras realizaciones, la bolsa o el paquete pueden estar realizados de materiales como una membrana de silicona de 0,15 mm de espesor. En otras realizaciones, un sobre o paquete para recibir un medio de agotamiento 106 puede estar realizado de materiales como PTFE u otro fluoropolímero. En la presente divulgación se incluyen y prevén bolsas o paquetes que se preparan utilizando las membranas permeables a los gases que se indican a continuación. En ciertas realizaciones, la membrana permeable al gas es una fibra de olefina. En otras realizaciones, la membrana permeable al gas es una fibra de polietileno de alta densidad hilada a presión.
En las realizaciones de acuerdo con la presente divulgación, las bolsas, los bolsillos, los paquetes o el receptáculo para sostener un medio de agotamiento 106 pueden tener una forma que aumente el área superficial. En una realización, una bolsa o paquete puede estar formado con una textura superficial para aumentar el área superficial. En otras realizaciones, una bolsa puede ser un elemento moldeado con textura superficial para aumentar el área superficial. En una realización, una bolsa o paquete puede tener una geometría en forma de peine para una rápida eliminación del gas. Una bolsa con un medio de agotamiento 106 puede tener una forma rectangular como, por ejemplo, un rectángulo de 10,16 x 15,24 cm, aunque son posibles otros tamaños. En una realización, el medio de agotamiento puede estar en una bolsa de 6 cm x 6 cm (por ejemplo, 36 cm2).
En las realizaciones según la presente divulgación, el medio de agotamiento 106 puede prepararse como una estructura macroporosa. En algunas realizaciones, la estructura macroporosa puede ser un material fibroso, una espuma o una microesfera. Como se utiliza en la presente memoria, una estructura macroporosa es un material o materiales que son porosos con partículas de aproximadamente 5 a 10 micrómetros. Una estructura macroporosa puede ser una fibra tejida, una fibra aleatoria o un lecho empacado con capas, un lecho empacado con una mezcla heterogénea de partículas. Las estructuras macroporosas pueden incluir micro o macropartículas incrustadas o atrapadas en una estructura fibrosa o de espuma. Las estructuras macroporosas pueden incluir micro o macropartículas contenidas en una bolsa o paquete como se ha indicado anteriormente. Las estructuras macroporosas de los medios de agotamiento l06 pueden incorporarse a las bolsas, los paquetes y los bolsillos como se ha indicado anteriormente.
Las estructuras porosas o micro-oquedades también tienen mayores áreas de superficie disponibles para la reacción con el oxígeno o el oxígeno y el dióxido de carbono. En algunas realizaciones, el área superficial de la estructura macroporosa puede ser una fibra que tenga un área superficial capaz de eliminar O2, CO2 o una combinación de los mismos. En algunas realizaciones el área superficial puede ser de al menos 5 x103cm2/g de medio. En una realización, el área superficial puede ser de 10 cm2 a 2000 cm2. En otra realización, el área superficial puede ser de 20 cm2 a 1000 cm2. En el caso de las fibras, el área superficial puede determinarse en función del diámetro de la fibra.
En una realización, un medio de agotamiento 106 puede tener una densidad aparente de 0,01 g/cm3 a 0,7 g/cm3 y tiene una distancia media entre fibras adyacentes de entre 7 g a 300 g. En una realización, la densidad aparente de un medio de agotamiento 106 puede ser de 0,001 g/cm3 a 0,7 g/cm3. En otra realización, la densidad aparente del medio de agotamiento 106 puede ser de 0,10 g/cm3 a 0,5 g/cm3. Como se utiliza en la presente memoria, el término "densidad aparente" significa un valor numérico expresado en g/cm3 que se obtiene dividiendo el peso (en gramos) de la masa de fibras por el volumen (en cm3) de la masa de fibras.
La eliminación del oxígeno de un producto sanguíneo implica una serie de pasos. Dado que la mayor parte del oxígeno está ligado a la hemoglobina dentro de los glóbulos rojos, para eliminar el O2 es necesario liberar el oxígeno al plasma. El oxígeno en el plasma tiene entonces que difundir a la superficie del medio de agotamiento 106 pasando por la barrera permeable al gas 107. En la superficie del medio de agotamiento 106, el oxígeno puede reaccionar inmediatamente con los grupos reactivos de la superficie, o disolverse en la matriz del polímero(por ejemplo, una fibra o micropartícula). Una vez disuelto en la matriz polimérica, el O2 puede reaccionar con los grupos presentes en la matriz polimérica.
En las realizaciones según la presente divulgación, los medios de agotamiento 106 pueden formarse dentro de los poros de las microfibras de vidrio porosas. La encapsulación de complejos de metales de transición dentro de los poros de un material poroso puede lograrse utilizando una síntesis de barco en botella en la que la molécula final se prepara dentro de los poros mediante la reacción de precursores más pequeños. Después de la síntesis, la molécula grande puede quedar "mecánicamente atrapada" y encapsulada dentro de los poros con alguna conformación y disposición restringida. Se puede preparar una fibra compuesta de ftalocianina de cobalto/vidrio poroso para la separación de oxígeno mediante la síntesis de "barco en una botella", en la que la encapsulación de la ftalocianina de cobalto en los poros de las fibras de vidrio poroso se consigue mediante la deposición química de vapor utilizando 1,2-dicianobenceno. Véase, Kuraoka et al., "Síntesis en cuello de botella de una membrana composite de vidrio poroso de talocianuro de cobalto para la separación de oxígeno”, Journal of Membrane Science, 286(1-2): 12­ 14 (2006). En algunas realizaciones, las fibras de vidrio porosas pueden fabricarse como se indica por Beaver et al., patente US no. 4,748,121, expedida el 31 de mayo de 1988, titulada "Fibras de vidrio poroso con material activo bioquímicamente inmovilizado”. En otra realización, un medio de agotamiento 106 puede formarse como un producto de lámina porosa utilizando un equipo de fabricación de papel/no tejido en húmedo. Láminas con formulaciones de barrido de O2, como las descritas por Inoue, patente US n° 4.769.175, expedida el 6 de septiembre de 1988, titulada "Agente de agotamiento de oxígeno en forma de lámina” pueden formarse y luego encapsularse con una película de silicona.
En realizaciones según la presente divulgación, los medios de agotamiento 106 pueden ser encapsulados en forma de microesferas. Por ejemplo, las siliconas pueden formar películas autonivelantes y adhesivas. Los elastómeros de silicona basados en polímeros de dimetilsilicona que contienen motivos polares (sustituyentes de óxido de polietileno, por ejemplo, la mezcla de elastómeros de silicona Dow Corning® 9011) y una baja densidad de reticulación son emulsionantes eficaces para preparar emulsiones de agua en silicona. Al modificar la emulsión de agua en silicona, los medios de agotamiento 106 pueden incorporarse a emulsiones acuosas de silicona de peso molecular ultra alto (Dow Corning® HMW 2220 Non lonic Emulsion). En ciertas realizaciones, la adición de cadenas poliméricas de óxido de etileno u óxido de propileno puede ayudar a la emulsión durante la formulación y mejorar la compatibilidad con materiales polares. En otras realizaciones, los medios de agotamiento 106 en forma de microesferas pueden incorporarse a las bolsas, los paquetes y las bolsitas como se ha indicado anteriormente.
En las realizaciones según la presente divulgación, se pueden crear microperlas monodispersas de polidimetilsiloxano (PDMS) en un sistema microfluídico utilizando el enfoque de flujo. Una solución precursora de PDMS puede dispersarse en microgotitas dentro de una fase continua acuosa. A continuación, estas gotitas pueden recogerse y curarse térmicamente para formar microperlas sólidas. Estas técnicas permiten la incorporación del medio de agotamiento 106 en las microperlas de PDMS. El mecanismo de enfoque de flujo crea gotitas de precursores de PDMS en una fase continua acuosa que lleva el tensioactivo, dodecil sulfato de sodio (SDS). Véase, por ejemplo, Jiang et al., "Sintesis microfluidica de microperlas PDMS monodispersas como sensores discretos de oxígeno”.
En una realización de la presente divulgación, el elastómero de silicona puede ser Sylgard® 184. Como fase dispersa se puede utilizar Sylgard® 184, un elastómero PDMS común de Dow Corning®. Sylgard® 184 se compone de dos fluidos, la parte A (base, formada por oligómeros de siloxano con terminación vinílica) y la parte B (agente de curado, formada por oligómeros de siloxano y catalizador), que deben mezclarse y curarse térmicamente para formar el polímero PDMS final. Las proporciones de la parte A y la parte B pueden ajustarse para disminuir la viscosidad y generar gotitas estables. En las realizaciones según la presente divulgación, el medio de agotamiento 106 puede añadirse directamente a la solución de precursor de PDMS.
En otras realizaciones, las microesferas pueden ser creadas con atomización coaxial cictrohidrodinámica (CEHDA). Este proceso puede generar gotas de hasta 1 a 2 mm (véase, Ganan-Calvo et al., "Corriente y tamaño de gotitas en la electropulverización de líquidos. Leyes de incrustaciones”, J. Aerosol Sci., 28:249-275 (1997); y Jayasinghe et al., "Deposición controlada de racimos de nanopartículas atomización electrohidro dinámica”, Nanotechnology, 15:1519-1523 (2004)). Se puede crear una solución acuosa del medio de agotamiento 106 y bombearla a través de un capilar interior mientras se bombea una solución de PDMS a través del capilar exterior. Se aplica una diferencia de potencial de varios kilovoltios entre el capilar y el electrodo de tierra para desarrollar un cono de Taylor (menisco de líquido de forma cónica en la salida del capilar). La alta densidad de carga crea un chorro fino que se descompone en gotas creando las partículas de la microesfera. Las microesferas resultantes pueden recogerse y curarse térmicamente.
En otras realizaciones, las microesferas también pueden formarse como se enseña por Ziemelis, Patente US n° 4.370.160, expedida el 25 de enero de 1983titulada "“Proceso para preparar micropartículas de silicona”, o se puede incorporar sorbente inorgánico a las microesferas como se describe por Morita et al., patente US n° 5.387.624, expedida el 7 de febrero de 1997titulada "Procedimiento para la preparación de una mezcla de polvo compuesta por micropartículas de silicona curada y micropartículas inorgánicas" El sorbente inorgánico también puede mezclarse con la silicona como se describe por Hottle et al., patente estadounidenses no. 6.210.601, expedida el 3 de abril de 2001titulada "Procedimiento de fabricación de composiciones sellantes secruestrantes de oxígeno”.
En otras realizaciones según la presente divulgación, se puede lograr una menor concentración o presión parcial de un gas de la cámara de agotamiento 115 proporcionando un gas de agotamiento 114. Un gas de agotamiento 114 es un gas libre de oxígeno, un gas libre de dióxido de carbono, o un gas libre de oxígeno y dióxido de carbono. Como gas de agotamiento 114se pueden utilizar varios gases, entre ellos el argón, el helio y el nitrógeno. En ciertas realizaciones, un gas de agotamiento 114 puede ser una mezcla. En algunas realizaciones, un gas de agotamiento 114 puede incluir CO2.
En realizaciones según la presente divulgación, un dispositivo de agotamiento puede combinar una o más cámaras de agotamiento 102 que tienen un medio de agotamiento 106 o un gas de agotamiento 114. En una realización, un dispositivo de agotamiento puede tener una cámara de agotamiento 102 con un medio de agotamiento 106 y una cámara de agotamiento 115 que tiene un gas de agotamiento 114. En otra realización, un dispositivo de agotamiento puede tener dos cámaras de agotamiento 102 con un medio de agotamiento 106 y una cámara de agotamiento 115 con un gas de agotamiento 114. En otras realizaciones, un dispositivo de agotamiento puede tener una cámara de agotamiento 102 con un medio de agotamiento 106 y dos cámaras de agotamiento 115 con un gas de agotamiento 114.
En ciertas realizaciones, un gas de agotamiento 114 puede estar libre de oxígeno y tener una presión parcial no nula de dióxido de carbono. En una realización, la presión parcial de oxígeno está en o cerca de cero mmHg y la presión parcial de dióxido de carbono es de 5 mmHg (5 Torr). En otra realización, la presión parcial de oxígeno está en o cerca de cero mmHG y el dióxido de carbono es inferior a 5 mmHg. En otra realización, la presión parcial de oxígeno está en o cerca de cero mmHG y el dióxido de carbono está en o cerca de cero mmHg. En una realización, una pCO2 es de aproximadamente 5 mmHg y una pO2 es de aproximadamente 10 mmHg. En otra realización, el O2 puede reducirse hasta un nivel de aproximadamente 1 parte por billón (ppb) y el CO2 puede reducirse hasta al menos 1 parte por millón (ppm). En otra realización, un gas libre de oxígeno puede tener CO2 a aproximadamente 10 mmHg. En otra realización, un gas libre de oxígeno puede teneroo2 a aproximadamente 20 mmHg o más. En las realizaciones según la presente divulgación, un gas libre de oxígeno puede tener 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40 o 45 mmHg de CO2. En otra realización, un gas libre de oxígeno puede tener CO2 a aproximadamente cero a 50 mmHg. En una realización, un gas libre de oxígeno y reducido en dióxido de carbono puede ser el argón que tiene aproximadamente 5 mmHg de CO2.
A modo de ilustración no limitante, las figuras 8A-C y 9A-C proporcionan realizaciones ejemplares de dispositivos de agotamiento de gas que tienen al menos una cámara de agotamiento de gas 115 que tiene una o más entradas de gas 111 y una o más salidas de gas 112. En algunas realizaciones, un dispositivo de agotamiento de gas puede tener dos, tres o cuatro entradas de gas 111 y dos, tres o cuatro salidas de gas 112. Con referencia a la figura 8A, un dispositivo de agotamiento de gas puede tener dos entradas de gas 111 y dos salidas de gas 112. Debe entenderse fácilmente que las entradas de gas 111 y las salidas de gas 112 pueden estar dispuestas para proporcionar un flujo a contracorriente de un gas de agotamiento 114 en relación con el flujo de líquido a través de una cámara de líquido 101. En otras realizaciones, el flujo de gas de agotamiento 114 en relación con el flujo de líquido en la cámara de líquido 101 puede alternar entre un flujo a contracorriente y un flujo concurrente.
En una realización según la presente divulgación, las entradas de gas 111 y las salidas de gas 112 pueden estar dispuestas en paralelo de tal manera que a cada cámara de agotamiento de gas 115 se le proporciona una corriente separada de gas de agotamiento 114. En algunas realizaciones, una o más cámaras de agotamiento de gas 115 pueden estar conectadas en serie mediante la conexión de una primera salida de gas 112 a una segunda entrada de gas 111, ya sea directamente o a través de un tubo de conexión. Del mismo modo, en algunas realizaciones, una segunda salida de gas 112 puede estar conectada a una tercera entrada de gas 111, ya sea directamente o a través de un tubo de conexión. De acuerdo con las realizaciones de la presente divulgación, el número de cámaras de agotamiento de gas 115 que pueden conectarse en serie puede ser dos o más. En otra realización, tres o más cámaras de agotamiento de gas 115 pueden estar conectadas en serie. En otra realización, cuatro o más cámaras de agotamiento de gas 115 pueden estar conectadas en serie. En otra realización, cinco o más cámaras de agotamiento de gas 115 pueden estar conectadas en serie. Debe ser aparente que el número de cámaras de agotamiento de gas que pueden ser conectadas en serie depende del flujo de gas de agotamiento 114 de tal manera que la concentración o presión parcial de oxígeno, dióxido de carbono, o ambos es menor que la concentración o presión parcial de oxígeno, dióxido de carbono, o ambos en la cámara de líquido.
Con referencia a las Figuras 9A-C, un dispositivo de agotamiento de gas de la presente divulgación puede tener tres o más cámaras de agotamiento 115. Como se muestra, un dispositivo que tiene tres cámaras de agotamiento 115 puede ser suministrado con tres corrientes de gas de agotamiento 114 en paralelo a través de entradas de gas separadas 111. En algunas realizaciones, el gas de agotamiento 114 puede proporcionarse en serie como se ha descrito anteriormente, de manera que una primera salida de gas 112 está conectada directamente o a través de un tubo a una segunda entrada de gas 111. En otras realizaciones, el gas de agotamiento 114 puede proporcionarse como un flujo de gas de agotamiento en contracorriente con respecto al flujo de líquido en las cámaras de líquido 101. En otras realizaciones, el flujo de gas de agotamiento relativo al flujo de líquido en la cámara de líquido 101 puede alternar entre un flujo a contracorriente y un flujo concurrente. En las realizaciones según la presente divulgación, un dispositivo de agotamiento de gas que tiene más de una cámara de agotamiento de gas 115 puede ser suministrado con una sola fuente de gas de agotamiento 114. En consecuencia, cada entrada de gas 111 para cada cámara de agotamiento 115 se suministraría a través de un colector que divide el flujo de gas de agotamiento 114 a cada cámara de agotamiento 115 separada. Del mismo modo, un dispositivo de agotamiento de gas de la presente divulgación que tiene una única fuente de gas de agotamiento puede incluir además un colector de salida que combina el flujo de gas de escape de una o más salidas de gas 112.
Como se ilustra en las Figuras 8A-C, 9A-C, y 10A-C, una cámara de agotamiento de gas 115 puede incluir una o más características de control de flujo de gas 113. Como se muestra en las ilustraciones, dos características de control de flujo de gas 113 (mostradas como barras horizontales) proporcionan la mezcla de gas de agotamiento 114 para maximizar la concentración o la diferencia de presión parcial entre la cámara de agotamiento de gas 115 y las cámaras de líquido 101, aumentando así la eficiencia y la tasa de difusión de gas a través de una o más barreras permeables al gas 107. En otras realizaciones, la geometría de una característica de control de flujo de gas 113 puede ser modificada, como se ilustra en las Figuras 11A-C. En otras realizaciones, un dispositivo de agotamiento de gas de la presente divulgación puede incluir una combinación de características de control de flujo de gas 113. En las realizaciones según la presente divulgación, las características de control de flujo pueden ser modificadas para ajustar el flujo de gas (ver más abajo). En otra realización, las características de control del flujo de gas 113 pueden modificarse para lograr una presión parcial deseada y evitar la desecación del líquido. En ciertas realizaciones, las características de control del flujo de gas 113 están diseñadas para eliminar la formación de burbujas. En algunas realizaciones, las características de control del flujo de gas 113 están diseñadas para eliminar cualquier presión que desplace el líquido.
Según la presente divulgación, las barreras permeables al gas 107 son barreras impermeables a un líquido y porosas a uno o más gases. Las barreras permeables al gas 107 pueden estar formadas por una membrana, una película, una fibra o una malla. En algunas realizaciones, la barrera permeable al gas 107 puede ser una estructura porosa hidrófoba. En ciertas realizaciones, una barrera permeable al gas 107 puede ser una barrera de baja permeabilidad al líquido que permite el paso de uno o más gases. En algunas realizaciones, una barrera permeable al gas 107 puede ser impermeable al líquido a través de su funcionamiento a una presión del lado del líquido que está por debajo de la presión de intrusión de la membrana.
En las realizaciones de acuerdo con la presente divulgación, una barrera permeable al gas 107 puede ser un material no poroso que es capaz de alcanzar altas tasas de permeabilidad al gas. En algunas realizaciones, una barrera permeable al gas 107 puede ser capaz de alcanzar altas tasas de permeabilidad al oxígeno. En algunas realizaciones, una barrera permeable al gas 107 puede ser capaz de alcanzar altas tasas de permeabilidad al dióxido de carbono. En otras realizaciones, una barrera permeable al gas 107 puede ser capaz de alcanzar altas tasas de permeabilidad al oxígeno y al dióxido de carbono.
Las barreras permeables al gas 107 según la presente divulgación incluyen membranas, películas, fibras o mallas que están construidas con polímeros. Ejemplos no limitantes de polímeros adecuados para la preparación de las barreras permeables a los gases 107 de la presente divulgación incluyen poliolefinas, siliconas, epoxis y poliésteres. En otras realizaciones, las barreras permeables a los gases 107 pueden estar construidas con teflón, PVDF o polisulfona, materiales inorgánicos, incluida la cerámica, y combinaciones de cada uno de ellos. Los materiales adecuados para las barreras permeables a los gases 107 según la presente divulgación incluyen polisulfona, acetato de celulosa, polipropileno, difluoruro de polivinilideno, poliéter sulfona, alcohol polivinílico, polimetilmetacrilato y combinaciones de los mismos. Ejemplos no limitantes de barreras permeables al gas 107 incluyen las membranas de PVDF fabricadas por EMD Millipore que tienen códigos de membrana VVHP, GVHP, HVHP, DVHP, HAWP, DAWP, AAWP, RAWP, SSWP, SMWP, SCWP, SVPP, VEPP, GEPP, EIMF, HEMF, HEPP, VVSP, GVSP, HVSP, DVSP, BVSP y SVSP.
En las realizaciones según la presente divulgación, las barreras permeables a los gases 107 tienen un tamaño medio de poros en la superficie que puede caracterizarse por procedimientos conocidos en la técnica, como la microscopía electrónica de barrido. En algunas realizaciones, una barrera permeable al gas 107 puede tener un tamaño de poro superficial promedio de aproximadamente 8 pm o menos, o menos de 3 pm. Por porometría o prueba de punto de burbuja, el tamaño medio de los poros de las barreras permeables al gas 107 puede estar entre 0,1 y 1 pm aproximadamente. En ciertas realizaciones, el tamaño medio de los poros es inferior a 4 pm.
Según la presente divulgación, las barreras permeables al gas 107 pueden estar formadas por al menos un material seleccionado del grupo que consiste en PVDF convertido en hidrófilo, nylon, ésteres de celulosa, polisulfona, polietersulfona, polipropileno convertido en hidrófilo y poliacrilonitrilo. En las realizaciones según la presente divulgación, una membrana microporosa hidrófila puede ser una membrana multicapa. En una realización, una barrera permeable al gas 107 puede ser una membrana multicapa que tenga dos o más materiales seleccionados del grupo que consiste en: PVDF convertido en hidrófilo, nylon, ésteres de celulosa, polisulfona, polietersulfona, polipropileno convertido en hidrófilo y poliacrilonitrilo. Las barreras permeables al gas 107 de la presente divulgación pueden modificarse aún más en su superficie para controlar la adhesión celular, la unión de proteínas y el ensuciamiento. En algunas realizaciones, una barrera permeable al gas 107 puede ser modificada para aumentar la hidrofilia. En una realización, se puede combinar un material de polisulfona con PVP para preparar membranas con mayor hidrofilia. En una realización, la barrera permeable al gas 107 puede estar preparada con polisulfona. En una realización según la presente divulgación, una barrera permeable al gas 107 puede ser una membrana microporosa hidrófila. En otras realizaciones, la barrera permeable al gas 107 puede estar formada por más de una membrana microporosa hidrófila. En algunas realizaciones, se puede fusionar más de una membrana para preparar una barrera permeable al gas 107. En otras realizaciones, se puede colocar más de una membrana para preparar una barrera permeable al gas 107. En algunas realizaciones, una membrana en capas puede estar separada por un medio. En una realización, el medio puede ser un medio de agotamiento como el proporcionado anteriormente.
En las realizaciones según la presente divulgación, una barrera permeable al gas 107 puede tener un grosor inferior a 250 micrómetros. En una realización, la barrera permeable al gas 107 puede tener un grosor superior a 25 micrómetros. En algunas realizaciones, la barrera permeable al gas 107 puede tener un grosor de entre 25 y 250 micrómetros. En otras realizaciones, la barrera permeable al gas 107 puede tener un grosor de entre 25 y 100 o 25 y 150 micrómetros. En una realización, la barrera permeable al gas 107 puede tener un grosor de entre 50 y 100 micrómetros, 75 y 100 micrómetros, 50 y 150 micrómetros, 75 y 150 micrómetros, 100 y 250 micrómetros, 150 y 250 micrómetros, o entre 25 y 150 micrómetros.
La saturación de oxígeno más baja puede lograrse utilizando dispositivos en los que el medio de agotamiento 106 se coloca cerca de la barrera permeable al gas 107 y, a su vez, un líquido en la cámara de líquido 101 para permitir un tiempo de difusión rápido. Otros factores que aumentan la difusión del gas son la mayor superficie activa de la barrera permeable al gas 107. Las tasas de barrido de los medios de agotamiento 106 pueden estar limitadas por la superficie disponible para la reacción con el oxígeno o el oxígeno y el dióxido de carbono y la facilidad con la que el oxígeno o el oxígeno y el dióxido de carbono se difunden en los medios de agotamiento 106. La disponibilidad de superficie puede aumentarse incorporando el medio de agotamiento 106 en micropartículas o microfibras, como se ha indicado anteriormente.
En ciertas realizaciones según la presente divulgación, una barrera permeable al gas 107 puede incluir una química superficial biocompatible de unión a los leucocitos en la superficie de la barrera permeable al gas 107 en contacto con una cámara líquida 101. En ciertas realizaciones, una cámara de líquido 101 puede incluir uno o más materiales de unión de leucocitos para reducir el número de leucocitos en un líquido que fluye en una cámara de líquido 101. En una realización, la barrera permeable al gas 107 puede comprender además una o más capas adicionales que tengan una química superficial biocompatible de unión a los leucocitos. En otras realizaciones según la presente divulgación, un dispositivo puede incluir un material de unión de leucocitos biocompatible separado. En ciertas realizaciones, un material biocompatible de unión de leucocitos puede ser una membrana con una superficie química de unión. En algunas realizaciones, el material de unión de leucocitos puede ser una matriz de unión. En otras realizaciones, un material biocompatible de unión de leucocitos puede ser un material de leucorreducción 123.
Los materiales de leucorreducción adecuados para los procedimientos de la presente divulgación pueden prepararse como filtros, fibras, microesferas o micropartículas. En una realización, los filtros de reducción de leucocitos pueden estar formados como se describe en Lee et al., Patente US n° 6.337.026, expedida el 8 de enero de 2002, titulada "Medios de filtración de reducción de leucocitos", utilizando microfibras de vidrio. Las barreras permeables a los gases, como se ha descrito anteriormente, pueden utilizarse como base y, a continuación, se puede utilizar PVA o silicona injertados para recubrir la barrera permeable al gas 107 y promover la adhesión de los leucocitos. En otra realización, las fibras fundidas sopladas como se describe por Pall, Patente US n° 4.925.572, expedida el 15 de mayo de 1990, titulada "Dispositivo y procedimiento para reducir el contenido de leucocitos en la sangre y sus componentes”, pueden formarse a partir de PBT o PET y luego incorporarse a dispositivos de filtrado como se enseña por Pall et al., Patente US n° 5.229.012, expedida el 20 de julio de 1993, titulada "Procedimiento para reducir el contenido de leucocitos en la sangre y sus componentes, y modificada su superficie” como se describe porGsell, patente US n° 5.443.743, expedida el 22 de agosto de 1995, titulada "Medio poroso tratado con plasma gaseoso y procedimiento de separación utilizando el mismo"
En otra realización, las barreras permeables al gas 107 descritas anteriormente también pueden ser modificadas en su superficie como se describe por Bonaguidi et al., Patente US n° 7.775.376, expedida el 17 de agosto de 2010, titulada "Filtro para la separación de leucocitos de sangre completa o de preparaciones de sangre, procedimiento para la producción de dicho filtro, dispositivo correspondiente y uso del mismo". En otra realización, los monómeros de Bonaguidi et al. pueden ser rallados sobre un revestimiento de silicona en lugar de ser polimerizados. Las barreras permeables al gas 107 pueden incluirse en las fibras de leucorreducción convencionales realizadas de PBT o PET, como se enseña por Clauberg et al., Patente US n° 6.610.772, expedida el 26 de agosto de 2003, titulada "Composite polímero con partículas de plaquetas y cationes secuestrantes de oxígeno”. Se pueden encontrar limitaciones y requisitos adicionales de los filtros de reducción de leucocitos en Watanabe et al., Patente US n° 4.701.267, expedida el 20 de octubre de 1987, titulada "Procedimiento de eliminación de leucocitos".
Los dispositivos de agotamiento de la presente divulgación que tengan capacidades de leucorreducción incluyen y proporcionan la preparación de productos sanguíneos de leucorreducción, incluyendo glóbulos rojos empaquetados. En una realización, el número de leucocitos se reduce a un nivel inferior a 1000 células/pl. En otra realización, el número de leucocitos se reduce a un nivel inferior a 100 células/pl. En otra realización, el número de leucocitos se reduce a un nivel inferior a 10 células/pl. En una realización según la presente divulgación, el número de leucocitos restantes después de la leucorreducción puede ser de 1 célula a 10 células/pl. En otra realización, el número de leucocitos restantes puede ser de 5 a 20 células/pl. En otra realización, el número de leucocitos restantes puede ser de 5 a 10 células/pl, 5 a 50 células/pl, 5 a 100 células/pl, 10 a 20 células/pl, o 5 a 100 células/pl. En ciertas realizaciones según la presente divulgación, el número de leucocitos se determina por citometría de flujo.
En las realizaciones según la presente divulgación las cámaras de líquido 101 y las cámaras de agotamiento de gas 102 pueden contener características de control de flujo 108 y 113. El número, la posición, el tamaño y la forma de las características de control de flujo 108 y 113 pueden modificarse para optimizar los dispositivos de agotamiento de gas de la presente divulgación. En una realización, una característica de control de flujo 108 puede estar configurada para dirigir el flujo de líquido contra la barrera permeable al gas 107. En otras realizaciones, una característica de control de flujo 113 puede estar configurada para dirigir el flujo de gas de agotamiento 114 a lo largo de una barrera permeable al gas 107.
Las características de control de flujo 108 según la presente divulgación pueden ser de diferentes formas y tamaños. Como se ilustra en la figura 1D, la característica de control de flujo 108 se representa como aproximadamente la mitad de la altura de la cámara de líquido 101 (véase, por ejemplo, la figura 1B). Esta relación puede modificarse para diferentes caudales. También como se ilustra en las figuras, las características de control de flujo 108 pueden ser triangulares(ver, por ejemplo, las figuras 1A, 1B, 2A, 2B, 3A, 4A, 8A, 9A, 10A, 12A, 13A, 14A y 15A). En otras realizaciones, las características de control de flujo pueden ser semicirculares, ovoides, cuadradas o cualquier combinación de las mismas (véase, por ejemplo, las figuras 2A-F). Como se ilustra, por ejemplo, en las figuras 1C, 2B, 8C y 9B, las características de control de flujo 108 pueden extenderse a lo ancho de la cámara de líquido 101. En otras realizaciones, las características de control de flujo 108 pueden incluir aberturas o huecos. Con referencia a las Figuras 2A-F, las características de control de flujo 108 incluyen una variedad de formas, posición y número. En ciertas realizaciones, las características de control de flujo 108 pueden estar colocadas a ras de la superficie exterior de la carcasa interior 109, como se muestra en las figuras 2A y 2B. En otras realizaciones, las características de control de flujo 108 pueden estar desplazadas de la superficie de la carcasa interior 109 e ilustradas en las figuras 2C a 2F. En ciertas realizaciones según la presente divulgación, las características de control de flujo 108 pueden ser triangulares, rectangulares o circulares como se ilustra en las figuras 2A a 2F. En otras realizaciones, las características de control de flujo 108 pueden ser combinaciones de formas triangulares, rectangulares o circulares. En una realización, una característica de control de flujo 108 puede ser semicircular. Las características de control de flujo 108 según la presente divulgación pueden estar presentes en números variables. Por ejemplo, como se ilustra en las figuras 2a y 2B, puede haber ocho figuras de control de flujo. En otras realizaciones, puede haber más de ocho características de control de flujo 108, por ejemplo, 9, 10 u 11 características de control de flujo 108. En algunas realizaciones, puede haber menos de ocho características de control de flujo 108. Por ejemplo, puede haber 1 o más características de control de flujo 108. En algunas realizaciones, puede haber menos de ocho características de control de flujo 108. En algunas otras realizaciones, puede haber 2 o más características de control de flujo 108. En otras realizaciones, puede haber 3 o más características de control de flujo 108. En otras realizaciones, puede haber 4 o más características de control de flujo 108. En otras realizaciones, puede haber 5 o 6 características de control de flujo 108.
El número y la posición de las características de control de flujo 108 también pueden ser alterados para optimizar el proceso para una configuración específica. Como se ilustra en las Figuras 1A-D, las características de flujo pueden incorporarse como características de control de flujo 108 en lados alternativos de una cámara de líquido 101 y pueden incluir además un desplazamiento tal que el líquido fluya en una dirección de zig-zag a medida que avanza a través de la cámara de líquido 101 (véanse, por ejemplo, las Figuras 1A, 2A-B, 3A, 4A, 6A, 8A, 9A, 10A, 12A, 13A y 14A). Las características de control de flujo 108 incluidas en lados opuestos de una cámara de líquido 101 proporcionan tanto para dirigir el flujo de líquido contra la barrera permeable al gas 107 como para mezclar el líquido que fluye para mantener el desequilibrio entre la concentración o presión parcial del gas en el líquido y la concentración o presión parcial en la cámara de agotamiento 102.
El número y la posición de las características de control de flujo 108 también pueden ser alterados para optimizar el proceso para una configuración específica. Un dispositivo de agotamiento de gas puede tener una o más características de control de flujo 108. En una realización, un dispositivo de agotamiento de gas puede tener dos o más características de control de flujo 108. En otra realización, un dispositivo de agotamiento de gas puede tener tres o más características de control de flujo 108. En otras realizaciones, un dispositivo de agotamiento de gas puede tener cuatro o más características de control de flujo 108. En otra realización, un dispositivo de agotamiento de gas puede tener cinco o más características de control de flujo 108. En algunas realizaciones puede haber seis, siete u ocho o más características de control de flujo 108.
Las características de control de flujo 113 según la presente divulgación pueden ser de diferentes formas y tamaños. Como se ilustra en las Figuras 8A, 9A y 10A, se representan características de control de flujo de gas 113 que dirigen el flujo de gas alrededor del exterior del dispositivo de manera que el flujo corre paralelo a la membrana permeable al gas 107. Las características de control del flujo de gas 113 pueden introducir turbulencia en el flujo de gas para asegurar la mezcla y mantener la tasa de difusión a través de una membrana permeable al gas 107. También como se ilustra en las figuras, las características de control de flujo de gas 113 pueden ser triangulares. En otras realizaciones, las características de control de flujo pueden ser semicirculares, ovoides, cuadradas o cualquier combinación de los mismos (véanse también las figuras 2A-F y las figuras 11A-C). Como se ilustra en las Figuras 8B, 9B y 10B, las características de control de flujo de gas 113 pueden extenderse a través de menos del ancho de la cámara de agotamiento de gas 115. En otras realizaciones, las características de control del flujo de gas 113 pueden incluir aberturas o huecos para proporcionar la ramificación y la unión del flujo de gas.
El número y la posición de las características de control de flujo de gas 113 también pueden ser alterados para optimizar el proceso para una configuración específica. Como se ilustra para las características de control de flujo 108, las características de flujo de gas 113 pueden incorporarse en lados alternativos de una cámara de agotamiento de gas 102 y pueden incluir además un desplazamiento tal que el gas fluye en una dirección de zig-zag a medida que avanza a través de la cámara de agotamiento de gas 102. Las características de control del flujo de gas 113 pueden incluirse en lados opuestos de una cámara de agotamiento de gas 102 para dirigir el flujo de líquido contra la barrera permeable al gas 107 y para mezclar el gas que fluye para mantener el desequilibrio entre la concentración o la presión parcial del gas en el líquido y la concentración o la presión parcial en el gas de agotamiento.
El número y la posición de las características de control de flujo de gas 113 también pueden ser alterados para optimizar el proceso para una configuración específica. Un dispositivo de agotamiento de gas puede tener una o más características de control de flujo 113. En una realización, un dispositivo de agotamiento de gas puede tener dos o más características de control de flujo 113. En otra realización, un dispositivo de agotamiento de gas puede tener tres o más características de control de flujo 113. En otras realizaciones, un dispositivo de agotamiento de gas puede tener cuatro o más características de control de flujo 113. En otra realización, un dispositivo de agotamiento de gas puede tener cinco o más características de control de flujo 113. En algunas realizaciones, puede haber seis, siete u ocho o más características de control de flujo 113.
Con referencia a las Figuras 5A-C y 7A-C, un dispositivo de agotamiento según la presente divulgación puede incluir una o más cámaras de agotamiento flexibles o expandibles 102 y una o más cámaras de líquido flexibles o expandibles 101. Para proporcionar la mezcla y la difusión eficiente de un gas desde una cámara de líquido 101 a una cámara de agotamiento 102, una cámara de agotamiento 102 de un dispositivo de agotamiento flexible puede incluir una o más características de control de flujo 108. En ciertas realizaciones, se proporcionan características de control de flujo para dirigir el flujo de líquido en un patrón con esquinas establecidas en ángulos variables. Con referencia a las Figuras 6A-C, las características de control de flujo pueden incluir una trayectoria indirecta 133. En ciertas realizaciones, el flujo de líquido procedería en forma de zig-zag. En algunas realizaciones, el flujo puede seguir un patrón regular, ramificándose y volviéndose a unir antes de salir por la salida de líquido 105. En otras realizaciones, el flujo puede seguir un patrón irregular. En algunas realizaciones, el flujo de líquido puede dividirse en dos o más flujos individuales. En otras realizaciones, el flujo de líquido puede dividirse 2, 4, 6 o más veces. En ciertas realizaciones con flujos divididos, los flujos pueden recombinarse antes de salir por una salida 105.
Los dispositivos de agotamiento según la presente divulgación incluyen al menos una entrada 104 y al menos una salida 105. Aunque en las ilustraciones se representa con las entradas 104 en la parte superior y las salidas 105 en la parte inferior, el flujo de líquidos y gases puede invertirse. En algunas realizaciones, los flujos están dispuestos para proporcionar un flujo a contracorriente. En algunas realizaciones, una salida 105 puede estar conectada a una entrada 104, por ejemplo como se ilustra en las figuras 9A-C, dispositivo 900. En una realización, las cámaras de líquido 101 pueden estar conectadas a través de entradas 104 y salidas 105 para proporcionar un flujo paralelo. Los dispositivos de agotamiento según la presente divulgación pueden comprender una o más cámaras de líquido 101 y una o más cámaras de agotamiento 102. En algunas realizaciones, las cámaras 101 y 102 pueden apilarse y combinarse en un único dispositivo de agotamiento. En una configuración apilada, un dispositivo de agotamiento puede disponer las cámaras de líquido 101 en una configuración en serie o en paralelo en comunicación de líquido entre sí. De acuerdo con la presente divulgación, el apilamiento de las cámaras de agotamiento 102 y de las cámaras de líquido 101, combinado con la alteración de las características y proporciones internas de la cámara de líquido 109 y de las características de control 108, puede continuarse para crear tantas capas como sean necesarias para satisfacer los requisitos del proceso de agotamiento de gas. En ciertas realizaciones, un dispositivo de agotamiento puede proporcionar el flujo paralelo del fluido a través de dos o más cámaras de líquido 101 dividiendo el flujo de fluido utilizando un divisor 130 como se ilustra en la Figura 10A. En un dispositivo de agotamiento de cámaras paralelas, el flujo de fluido a través de la salida de líquido 105 se vuelve a unir con el ensamblador 131. En una realización, por ejemplo como se ilustra en las Figuras 10A-C, un dispositivo 1000 puede tener dos cámaras de líquido paralelas 101 y tres cámaras de agotamiento de gas 114. En otras realizaciones, se pueden proporcionar tres o más cámaras de líquido paralelas 101. En otras realizaciones, se puede proporcionar una combinación de cámaras de líquido 101 paralelas y en serie.
En otras realizaciones, los dispositivos de agotamiento según la presente divulgación pueden incluir además un puerto de plasma anaeróbico 116 como se ilustra en las Figuras 7A-C y 8A-C.
Se incluyen y se proporcionan en la presente divulgación dispositivos de adición de gas que tengan una estructura similar a la estructura de un dispositivo de agotamiento similar a los ilustrados en las figuras 8A-C y 9A-C proporcionadas anteriormente. Un dispositivo de adición de gas puede suministrar uno o más gases a un producto sanguíneo agotado de oxígeno u oxígeno y dióxido de carbono antes de la transfusión. Un dispositivo de adición de gas según la presente divulgación puede tener una o más corrientes de un gas de adición. Por ejemplo, un dispositivo de adición de gas puede tener un gas de adición de oxígeno y un gas de adición de óxido nítrico suministrados por separado a un único dispositivo de adición de gas similar al ilustrado en las figuras 9A-C.
Con referencia a las Figuras 16A-C, un dispositivo de adición de gas puede proporcionar la reoxigenación de un líquido anaeróbico, como glóbulos rojos almacenados anaeróbicamente, antes de la transfusión a un paciente que lo necesite. Por ejemplo, los glóbulos rojos empaquetados anaeróbicos entran a través de la entrada de líquido 104 y fluyen a través de la cámara de líquido 101 que tenga características de control de flujo 108. A medida que los glóbulos rojos empaquetados pasan por el dispositivo, el oxígeno proporcionado a través de los puertos de adición de gas 128 se difunde a través de las barreras permeables al gas 107 y se une a la hemoglobina de los glóbulos rojos. Como se ilustra en el dispositivo 1600, los puertos de gas de adición 128 permiten el paso del aire ambiente a través de la carcasa exterior 103. En otras realizaciones, los puertos de adición 128 pueden comprender además entradas capaces de conectarse a un suministro de gas para proporcionar un gas rico en oxígeno.
Los dispositivos de adición de gas según la presente divulgación pueden proporcionar un gas a un producto sanguíneo sin gas antes de la transfusión. Un dispositivo de adición de gas de la presente divulgación incluye dispositivos como los descritos anteriormente en los que un gas de agotamiento 114 se sustituye por un gas de adición y una cámara de agotamiento 102 se sustituye por una cámara de adición. En un dispositivo de adición, un gas fluye a través de una o más cámaras de adición de gas, proporcionando así una fuente de gas de adición a una mayor concentración o presión parcial que un líquido que fluye en una cámara de líquido 101. Como se ha indicado anteriormente, una cámara de adición de gas está separada de una cámara de líquido por una barrera permeable al gas. En las realizaciones de un dispositivo de adición de gas, una cámara de líquido está provista de una o más características de control de flujo 108 para asegurar la mezcla del líquido y el mantenimiento de una fuerte fuerza difusiva proporcionada por la diferencia de concentración o presión parcial del gas. Del mismo modo, una cámara de adición de gas también puede incluir características de control de flujo 113 para asegurar la mezcla y el equilibrio del gas.
En las realizaciones según la presente divulgación, un gas de adición puede ser un gas que contenga oxígeno. En una realización, un gas que contiene oxígeno puede comprender el aire ambiente que tenga alrededor del 20% de oxígeno. En otra realización, un gas de adición puede tener un porcentaje de oxígeno aumentado en comparación con el aire ambiente. En una realización, el porcentaje de oxígeno puede ser superior al 20%. En otra realización, el porcentaje de oxígeno puede ser superior al 30%. En otra realización, el porcentaje de oxígeno puede ser del 40%, 50% o más. En otra realización, el gas de adición puede ser oxígeno puro. En otras realizaciones, el gas que contiene oxígeno puede tener menos del 20% de oxígeno. En una realización, el gas de adición puede tener un 15% de oxígeno o un 10% de oxígeno, o menor.
En las realizaciones según la presente divulgación, un gas de adición puede ser un gas que contenga óxido nítrico. En algunas realizaciones, la adición de NO puede ocurrir antes de la adición de oxígeno en la preparación para la transfusión debido a la inestabilidad inherente del NO en presencia de oxígeno. En ciertas realizaciones, un gas de adición que tenga óxido nítrico se proporciona a un producto sanguíneo anaeróbico utilizando un dispositivo de adición de gas antes de la adición de O2 por un dispositivo de adición de gas. En otras realizaciones, un dispositivo integrado de adición de NO/O2 mantiene una primera corriente de gas de adición de NO en una cámara de adición de gas 134, suministrando así una cámara de líquido adyacente 101 con NO. Un segundo gas de adición de oxígeno, suministrado a una segunda cámara de adición de gas proporciona una fuente de oxígeno a una segunda cámara de líquido en comunicación líquida con una primera cámara de líquido suministrada con gas NO. Una o más etapas de adición de NO y una o más etapas de adición de O2 pueden proporcionarse apilando las cámaras de adición de gas y las cámaras de líquido como se ha indicado anteriormente. En algunas realizaciones, un gas de adición puede comprender dióxido de carbono junto con o en una corriente de gas separada. En una realización, un gas de adición puede incluir un 5% de CO2. En otra realización, un gas de adición puede incluir un 2,5% de CO2. En otra realización, el gas de adición puede incluir de 1 a 5% de CO2. En otras realizaciones, un gas de adición puede incluir del 2 al 4% o del 2 al 5% de CO2. Otras realizaciones pueden incluir más del 5% de CO2 en un gas de adición.
Los dispositivos de agotamiento según la presente divulgación pueden utilizarse con bolsas de almacenamiento anaeróbico que sean capaces de almacenar glóbulos rojos o un producto sanguíneo anaeróbicamente y en un estado de agotamiento de CO2.
Las bolsas de almacenamiento compatibles con los procedimientos y sistemas de la presente divulgación pueden ser una bolsa laminada que tenga un sorbente de oxígeno y dióxido de carbono o una bolsa secundaria que contenga un sorbente de oxígeno y dióxido de carbono. En otras realizaciones, una bolsa de almacenamiento compatible puede comprender una bolsa interior de almacenamiento de sangre que tenga PVC plastificado con DEHP en contacto con los glóbulos rojos o el producto sanguíneo. Una bolsa de almacenamiento compatible puede comprender además una película exterior transparente de barrera al oxígeno (por ejemplo, polímero de nylon) laminada a la superficie exterior de la bolsa de sangre interior. En otras realizaciones compatibles, una bolsa de almacenamiento puede ser una bolsa dentro de una bolsa, en la que la bolsa más externa comprenda una película de barrera al oxígeno. Las bolsas de almacenamiento compatibles con los productos sanguíneos producidos por los dispositivos de agotamiento según la presente divulgación incluyen bolsas de almacenamiento que incluyan uno o más sorbentes, incluyendo sorbentes de oxígeno.
Pueden encontrarse bolsas de almacenamiento ejemplares, por ejemplo, en la solicitud US n° 12/901.350, presentada el 8 de octubre de 2010, titulada "Sistema de bolsas de almacenamiento de sangre y dispositivos de agotamiento con capacidades de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono".
Los productos sanguíneos adecuados para su uso en un dispositivo de agotamiento de la presente divulgación incluyen productos sanguíneos de agotamiento de plaquetas. En una realización, un producto sanguíneo adecuado es un producto sanguíneo de glóbulos rojos empaquetados con plaquetas. Las plaquetas, a diferencia de los glóbulos rojos, necesitan O2 para su metabolismo. Así pues, las plaquetas pueden resultar dañadas por el agotamiento del oxígeno y el almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En consecuencia, la eliminación de las plaquetas antes o después del tratamiento con un dispositivo de la presente divulgación puede evitar la liberación de sustancias que pueden comprometer la calidad de un producto sanguíneo agotado almacenado. Se proporcionan revestimientos ejemplares de agotamiento de plaquetas, por ejemplo, en la patente US n° 4.880.548, titulada "Dispositivo y procedimiento para separar los leucocitos del concentrado de plaquetas", concedida el 14 de noviembre de 1989, la patente US n° 5.783.094, titulada "Procedimiento de filtración de leucocitos de sangre completa y plaquetas", concedida el 21 de julio de 1998, la patente US n° 7.721.898, titulada "Material de revestimiento para un filtro de eliminación de leucocitos y el filtro", concedida el 25 de mayo de 2012, y la patente US n° 7.775.376, titulada "Filtro para la separación de leucocitos de la sangre completa o de preparaciones de sangre, procedimiento para la producción de dicho filtro, dispositivo correspondiente y uso del mismo", concedida el 17 de agosto de 2010.
La presente divulgación proporciona e incluye procedimientos para el uso de un dispositivo o dispositivos divulgados en el presente documento y descritos a continuación. Se proporcionan e incluyen procedimientos para preparar un producto sanguíneo de oxígeno o de oxígeno y dióxido de carbono utilizando un dispositivo o dispositivos de la presente divulgación. La presente divulgación proporciona, además, e incluye, procedimientos para el almacenamiento prolongado de un producto sanguíneo utilizando un dispositivo de agotamiento divulgado. Se puede diseñar un procedimiento utilizando un dispositivo o dispositivos en la presente memoria divulgados que adopten una combinación de los pasos en la presente memoria descritos. Los productos sanguíneos adecuados para los procedimientos de agotamiento utilizando un dispositivo divulgado incluyen, por ejemplo, sangre entera, glóbulos rojos empaquetados, sangre entera agotada de plaquetas, glóbulos rojos empaquetados agotados de plaquetas, sangre entera editada y glóbulos rojos empaquetados editados.
La presente divulgación proporciona e incluye un dispositivo de agotamiento que tenga un recinto, una o más cámaras de líquido, una o más cámaras de agotamiento, al menos una barrera permeable al gas, al menos una entrada de líquido y al menos una salida de líquido. Los procedimientos según la presente divulgación pueden incluir la recogida de sangre, el paso a través de un dispositivo de agotamiento descrito, el almacenamiento en una bolsa de almacenamiento anaeróbica, la reoxigenación mediante un dispositivo de la presente divulgación y la transfusión a un paciente. Los procedimientos pueden incluir además pasos de leucorreducción, reducción o separación de plaquetas, pasos de edición de glóbulos rojos, pasos de inactivación de patógenos y pasos de reducción de volumen. Como se proporciona en la presente divulgación, los pasos del procedimiento pueden incluirse en varias combinaciones para proporcionar un producto sanguíneo adecuado para la transfusión a un paciente que lo necesite. Los procedimientos de la presente divulgación también proporcionan e incluyen procedimientos para mejorar el almacenamiento a largo plazo de los productos sanguíneos.
La presente divulgación proporciona, e incluye, un procedimiento para preparar glóbulos rojos (RBCs) que incluye obtener sangre entera, separar los RBCs de la sangre entera para formar RBCs empaquetados, agotar el oxígeno para formar glóbulos rojos agotados de oxígeno o agotar el oxígeno y el dióxido de carbono para formar glóbulos rojos agotados de oxígeno y dióxido de carbono utilizando un dispositivo de la presente divulgación y almacenar los glóbulos rojos agotados de oxígeno o de oxígeno y dióxido de carbono en un entorno de almacenamiento anaeróbico para mantener una condición de agotamiento de oxígeno o de oxígeno y dióxido de carbono.
Un procedimiento según la presente divulgación proporciona la preparación de un producto sanguíneo agotado utilizando un dispositivo divulgado. En una realización, el procedimiento puede incluir un dispositivo que incluye un medio de agotamiento de oxígeno 106 o un gas de agotamiento 114 para preparar un producto de samgre entera agotada de oxígeno. En una realización, el procedimiento puede incluir un dispositivo que incluye un medio de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 o un gas de agotamiento 114 para preparar un producto de sangre completa deplecionado de oxígeno y dióxido de carbono.
Los procedimientos pueden incluir procedimientos de preparación de un producto sanguíneo para el agotamiento utilizando un dispositivo divulgado. En una realización, la sangre entera puede obtenerse de un donante y aplicarse directamente a un dispositivo de la presente invención. En otra realización, los glóbulos rojos empaquetados pueden prepararse a partir de sangre entera o de sangre entera de donante. Los glóbulos rojos empaquetados (pRBC) pueden prepararse a partir de la sangre completa mediante técnicas de centrifugación comúnmente conocidas en la técnica. Los hematíes empaquetados también pueden prepararse mediante procedimientos de filtración. Los hematíes envasados pueden contener una solución aditiva. Los hematíes empaquetados también pueden recogerse mediante técnicas de aféresis, de forma que los componentes se separen durante la recogida. Los glóbulos rojos empaquetados pueden ser agotados de oxígeno u oxígeno y dióxido de carbono utilizando un dispositivo de agotamiento de la presente divulgación.
Un dispositivo de la presente divulgación puede utilizarse con procedimientos para preparar productos sanguíneos leucorreducidos y agotados. En una realización, un producto sanguíneo puede pasar a través de un filtro de leucorreducción para eliminar los leucocitos antes de fluir a través de un dispositivo de agotamiento de la presente divulgación. En otras realizaciones, un dispositivo de agotamiento de la presente invención puede prepararse para incluir la leucorreducción, como se ha comentado anteriormente. En una realización, un dispositivo de la invención reivindicada incluye un revestimiento de leucorreducción sobre una barrera permeable al gas 107. En otra realización, se puede incorporar un prefiltro de leucorreducción en un dispositivo de agotamiento divulgado. En otra realización, se puede incorporar un postfiltro de leucorreducción en un dispositivo de agotamiento divulgado.
La presente divulgación proporciona, e incluye, procedimientos para preparar productos sanguíneos agotados que tengan poblaciones de glóbulos rojos editadas utilizando un dispositivo de la presente divulgación. La edición puede incluir la eliminación de los glóbulos rojos que muestren indicios de estar comprometidos. La edición de glóbulos rojos es el proceso de identificar y eliminar las células sanguíneas que tengan pocas probabilidades de sobrevivir al proceso de transfusión o que probablemente morirán poco después de la transfusión. La edición de glóbulos rojos moribundos, o de glóbulos rojos muertos o moribundos, puede ocurrir antes o después de procesar un producto sanguíneo utilizando un dispositivo, o dispositivos de la presente divulgación. Por ejemplo, la edición puede realizarse inmediatamente antes de la transfusión tras el almacenamiento en una bolsa de almacenamiento anaeróbica.
La edición puede ser importante porque una de las principales causas de morbilidad y mortalidad de los pacientes transfundidos es la parte no viable de la sangre que se transfunde, independientemente de cualquier transmisión de patógenos. Los glóbulos rojos que están comprometidos o que serán eliminados por el bazo por el sistema reticuloendotelial poco después de la transfusión pueden amenazar con abrumar al receptor ya comprometido. Hasta el 25% de las células transfundidas son eliminadas por el receptor en las primeras veinticuatro horas después de la transfusión. Estas células extraídas son perjudiciales porque contribuyen inmediatamente a la carga de hierro excesiva del receptor, lo que puede ser un parámetro crítico para los pacientes transfundidos de forma crónica o masiva. Además, estas células pueden causar la obstrucción de los capilares debido a la reducción de la deformabilidad o la formación de agregados, lo que conduce a una mala perfusión de los tejidos e incluso a un fallo del órgano. Por lo tanto, se esperan beneficios sustanciales si se pueden eliminar estos glóbulos rojos menos viables antes de la transfusión.
Hay varias técnicas que pueden utilizarse para editar los glóbulos rojos. La primera técnica es un proceso de centrifugación para separar los glóbulos rojos viejos de los jóvenes antes de su almacenamiento, basándose en las flotabilidades características de los glóbulos rojos jóvenes y viejos.
Una segunda técnica aplica un estrés biomecánico, como un choque osmótico, para hemolizar las células débiles antes o después del almacenamiento en combinación con un paso de intercambio de tampón. La tensión biomecánica aplicada identifica inmediatamente las células que son débiles para contrastarlas rápidamente con los glóbulos rojos más fuertes y permitir la separación mecánica. Los glóbulos rojos débiles son los que contribuyen a la morbilidad y la mortalidad de los receptores, especialmente en el caso de personas con sistemas inmunitarios ya comprometidos o sobrecargados. Hasta el 25% de los glóbulos rojos que llegan a un receptor ya están muertos y pueden tener efectos nocivos para el receptor. Editando los RBC, ese número puede reducirse entre un 50% y un 75%.
Una tercera técnica se aplica a la deformabilidad de los glóbulos rojos. Dispositivos microfluídicos de tipo "conjunto de pilares" que contienen pilares escalonados (Huang, L.R., y otros, "Separación continua de partículas mediante desplazamiento lateral determinístico", Science, 304(5673): 987-90 (2004)), permiten que los glóbulos rojos deformables pasen a través de los pilares, mientras que los glóbulos rojos deformables no pueden pasar a través de los pilares y son empujados a canales separados.
Otra técnica para editar los glóbulos rojos utiliza un sistema de filtros para eliminar los glóbulos rojos que presentan un marcador de superficie específico. Los glóbulos rojos que presentan marcadores de superficie conocidos, como la fosfatidilserina o la proteína 3 agregada, pueden ser atrapados por una superficie de filtro modificada con un ligando de alta afinidad (por ejemplo, la anexina IV o anticuerpos contra una proteína marcadora de superficie específica).
Una técnica adicional utiliza los mismos ligandos de alta afinidad (por ejemplo, marcadores de superficie específicos) en la segunda técnica, conjugados para hacer una molécula multimérica tal que los glóbulos rojos que exhiben los marcadores de superficie objetivo forman agregados. A continuación, se puede separar por filtración o centrifugación.
El procedimiento de preparación de productos sanguíneos utilizando los dispositivos de la presente divulgación puede incluir uno o más pasos de inactivación de linfocitos y eliminación de patógenos utilizando irradiación gamma o de rayos X (irradiación en general).
La irradiación gamma anula la proliferación de los linfocitos T al dañar el ADN directamente y a través de las especies reactivas de oxígeno (ROS), concretamente los radicales hidroxilos producidos durante la gammaradiación del agua. Aunque los glóbulos rojos (RBC) no contienen ADN, se ha mostrado que las ROS generadas por la irradiación gamma causan un daño significativo en los RBC. Los principales daños observados son: i) aumento de la hemólisis; ii) aumento de la fuga de K+; iii) reducción de la supervivencia tras la transfusión; y iv) reducción de la deformabilidad. Este daño es similar, pero es una forma exagerada, del daño inducido por el almacenamiento de los glóbulos rojos. El estado de compromiso de los glóbulos rojos es bien conocido por los médicos que los administran. La FDA ordena que se restrinja el uso de estos glóbulos rojos en términos de una vida útil más corta después de la irradiación gamma (14 días) y/o 28 días de vida útil total para las unidades irradiadas.
La irradiación de los componentes sanguíneos ha recibido una mayor atención debido al aumento de las categorías de pacientes que pueden recibir dicha sangre para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped asociada a la transfusión. Sin embargo, la irradiación provoca un aumento de las lesiones de almacenamiento, lo que podría tener efectos nocivos cuando se transfunde esa sangre. Es bien sabido en este campo que el principal efecto secundario perjudicial de la radiación en los glóbulos rojos es el daño oxidativo causado por las ERO.
En los procedimientos de la presente divulgación, un producto sanguíneo agotado utilizando un dispositivo o dispositivos puede ser irradiado para que pueda ser transfundido a pacientes que requieren productos sanguíneos irradiados. En una realización, una composición de glóbulos rojos puede ser agotada de oxígeno u oxígeno y dióxido de carbono utilizando un dispositivo de agotamiento descrito y luego irradiada antes de su almacenamiento en una bolsa de almacenamiento impermeable al gas. En otra realización, un producto sanguíneo puede ser agotado de oxígeno u oxígeno y dióxido de carbono utilizando un dispositivo de agotamiento descrito, almacenado en un ambiente anaeróbico, e irradiado antes de la transfusión.
Los procedimientos ejemplares para la irradiación de productos sanguíneos se ilustran en la solicitud de patente US n° l3/289.722, presentada el 4 de noviembre de 2011.
Los procedimientos de preparación de productos sanguíneos utilizando los dispositivos de la presente divulgación pueden incluir uno o más pasos de intercambio de tampón. En una realización, se puede intercambiar un tampón mediante la centrifugación para sedimentar las células, la eliminación del sobrenadante y la sustitución del líquido por un tampón. En una realización, el tampón puede ser un tampón isotónico. En otra realización, la sustitución del tampón puede llevarse a cabo mediante la filtración de las células y la adición de un tampón de sustitución.
Como se ha proporcionado anteriormente, los dispositivos de la presente divulgación proporcionan la introducción de uno o más gases a un producto sanguíneo agotado. En una realización, un producto sanguíneo empobrecido en oxígeno u oxígeno y dióxido de carbono preparado con un dispositivo de la presente divulgación puede prepararse para la transfusión mediante un procedimiento que utiliza un dispositivo de adición de gas como el descrito anteriormente. En una realización, el dispositivo de adición de gas restablece el O2 a un producto sanguíneo, de tal manera que la saturación de oxígeno está en, o cerca, del 100%. En un procedimiento según la presente divulgación, una bolsa de almacenamiento que contiene un producto sanguíneo agotado se conecta a una entrada de líquido 104 mediante un tubo, se permite que el producto sanguíneo fluya a través de la cámara de líquido 101 mientras se proporciona un gas de adición que contiene oxígeno a la cámara de adición de gas 134 a través de los puertos de adición de gas 128. A medida que un líquido, por ejemplo glóbulos rojos almacenados anaeróbicamente, fluye a través de la cámara de líquido 1O1 , absorbe el oxígeno de un gas que fluye a través de la cámara de adición de gas 134 que se difunde a través de la barrera permeable al gas 107. En ciertas realizaciones, los puertos de adición proporcionan el flujo de aire ambiental a través del dispositivo. En otras realizaciones, los puertos de adición 128 pueden proporcionar una fuente de gas rica en oxígeno. Cualquier gas adecuado puede ser suministrado a un dispositivo de adición de gas a través del puerto de adición 128 , incluyendo aire ambiente, oxígeno puro y mezclas de oxígeno y dióxido de carbono. En otras realizaciones, un gas de adición puede incluir NO, ya sea junto con O2 o proporcionado por separado. En una realización, el NO puede suministrarse a un dispositivo de adición que tenga dos corrientes de adición de gas y dos o más cámaras de adición, donde una corriente de gas y una cámara de adición proporcionan O2, y una segunda corriente de gas y una cámara de adición proporcionan NO.
Los procedimientos, que no forman parte de la presente invención, pueden incluir la recogida de sangre, el paso a través de un dispositivo de agotamiento descrito, el almacenamiento en una bolsa de almacenamiento anaeróbica, la reoxigenación mediante un dispositivo de la presente divulgación y la transfusión a un paciente. Los procedimientos pueden incluir además pasos de leucorreducción, reducción o separación de plaquetas, pasos de edición de glóbulos rojos, pasos de inactivación de patógenos y pasos de reducción de volumen.
Los dispositivos de la presente divulgación pueden incluirse e integrarse en sistemas y procedimientos para la preparación y el almacenamiento prolongado de productos sanguíneos, incluidos, por ejemplo, los glóbulos rojos empaquetados (pRBC), desde la recepción de la sangre entera de un donante hasta la transfusión a un receptor, como se muestra en la figura 17.
En su forma más general, un sistema que tenga un dispositivo de agotamiento de la presente divulgación proporciona, e incluye, un sistema y un procedimiento integrados para la preparación y el almacenamiento prolongado de glóbulos rojos, desde la recepción de la sangre entera de un donante hasta la transfusión a un receptor. A modo de ejemplo, la figura 17 ilustra un diagrama de flujo ejemplar de los componentes y la metodología desde la extracción de sangre de un donante 15 hasta la transfusión a un receptor 50 utilizando un procedimiento y sistema de almacenamiento anaeróbico 25 a través de la fase A 21 de prealmacenamiento , la fase B 22 de almacenamiento en un entorno anaeróbico y la fase C 23 de postalmacenamiento. Sin embargo, como se entiende con referencia a la presente divulgación, se prevén diversas combinaciones de los sistemas y procedimientos divulgados dentro del ámbito de la divulgación, y los componentes y metodologías ilustrados pueden ser sustituidos, eliminados o reordenados opcionalmente.
A modo de ilustración, el procedimiento 10 describe un sistema de almacenamiento 25 que incluye un dispositivo de agotamiento 20 de la presente divulgación, un sistema de almacenamiento anaeróbico 26, y procedimientos y sistemas posteriores al almacenamiento para optimizar el proceso de transfusión a un receptor 50 y reducir la morbilidad asociada a dicha transfusión. El procedimiento 10 y el sistema de almacenamiento 25 incluyen tratamientos de mejora que incluyen la leucorreducción 12, la edición 14, la inactivación de patógenos 11 y la irradiación gamma 17. También se incluyen y se prevén procedimientos posteriores al almacenamiento que incluyen la adición de gas utilizando los dispositivos de adición de gas 46 de la presente divulgación para proporcionar oxígeno 47 u oxígeno 47 y óxido nítrico 48 (NO) antes de la transfusión al receptor 50. El procedimiento 10 también prevé los pasos de adición de suplemento 49 e intercambio de tampón 40 .
Con referencia de nuevo a los dibujos, y en particular a la figura 17, un procedimiento 10 describe el sistema de almacenamiento 25 desde la recogida de un donante 15 hasta la transfusión a un receptor 50. El sistema 25 muestra un procedimiento que tenga tres fases durante las cuales pueden ocurrir diferentes subprocesos o pasos. Las tres fases son generalmente: Fase A de prealmacenamiento 21, Fase B de almacenamiento 22 y Fase C de postalmacenamiento 23. Como se muestra en la figura 17, los diferentes pasos del procedimiento de almacenamiento de la sangre 10 pueden ocurrir en diferentes fases para lograr resultados óptimos de transfusión de sangre, como se indica con flechas punteadas. Por ejemplo, la irradiación gamma 17 puede producirse opcionalmente durante la fase de prealmacenamiento A 21 antes del agotamiento mediante un dispositivo de agotamiento 20 de la presente divulgación, durante la fase de almacenamiento B 22, durante la fase de posalmacenamiento C 23 , durante la fase de almacenamiento B 22 y una parte de la fase de prealmacenamiento A 21 y la fase de posalmacenamiento C 23, o combinaciones de las mismas, etc. Del mismo modo, la edición 14 de los glóbulos rojos (por ejemplo, para eliminar los glóbulos rojos moribundos) puede tener lugar durante la fase A 21 de prealmacenamiento , durante la fase C 23 de posalmacenamiento , o una combinación de las mismas, etc. Un entorno anaeróbico 27 tiene relaciones sinérgicas con pasos como la adición de óxido nítrico 48, la irradiación gamma 17 y la inactivación de patógenos 11, que proporcionan ventajas a los GR que deben ocurrir en dicho entorno anaeróbico. En consecuencia, existen varias secuencias diferentes para el procesamiento del almacenamiento de la sangre según la presente divulgación.
La fase A 21 de prealmacenamiento incluye el tiempo que transcurre desde la recogida de un donante 15 hasta el almacenamiento en un entorno anaeróbico 27. Durante la fase A 21, la sangre entera 31 puede ser recogida de un donante 15, y los componentes de la sangre, a saber, el plasma 33, las plaquetas 34 y los glóbulos rojos 32 pueden ser separados. Una solución aditiva opcional 18 puede ser añadida a la sangre entera para ayudar al almacenamiento y/o procesamiento, como se describe más adelante. El procesamiento, como la inactivación de patógenos 11, la leucorreducción 12 y la edición 14 , puede tener lugar durante la fase A 21 de prealmacenamiento . Durante la fase A 21, el oxígeno, el dióxido de carbono, o el oxígeno y el dióxido de carbono se agotan utilizando los dispositivos de agotamiento 20 de la presente divulgación antes de la fase B 22 de almacenamiento.
La fase de almacenamiento B 22 es un período de almacenamiento anaeróbico, en el que los GR anaeróbicos 30 se almacenan en un entorno de almacenamiento anaeróbico 27, por ejemplo la bolsa de almacenamiento anaeróbico 36. En algunas realizaciones, el entorno anaeróbico 27 se mantiene mediante una bolsa de almacenamiento anaeróbico 36 después del agotamiento del oxígeno utilizando un dispositivo de agotamiento 20 de la presente divulgación.
La fase C 23 de posalmacenamiento comienza después del almacenamiento en un entorno de almacenamiento anaeróbico 27 pero antes de la transfusión al receptor 50 y puede incluir un procesamiento como la reducción de volumen 41, la edición 14, la limpieza durante el intercambio de tampón 40, la adición de uno o ambos óxido nítrico 48 y oxígeno 46 , etc. En algunas realizaciones, la adición de uno o ambos óxido nítrico 48 y oxígeno 46 puede llevarse a cabo utilizando los dispositivos de adición de gas 46 de la presente divulgación.
Con referencia a los dibujos y en particular a la Figura 18, se muestra un sistema de almacenamiento anaeróbico ejemplar 25 . En ciertas realizaciones, el sistema 25 puede estar construido de manera que sea desechable. Una vez más, el sistema 25 es un sistema ejemplar; en consecuencia, los diferentes subprocesos o pasos pueden ocurrir en diferentes momentos o durante diferentes fases, como se comentó anteriormente. El sistema de almacenamiento de sangre 25 incluye un dispositivo de agotamiento 20 de la presente divulgación (por ejemplo, los dispositivos 100­ 1500), una bolsa de almacenamiento de sangre anaeróbica 36 y una bolsa de solución aditiva opcional 250. Los componentes convencionalmente asociados al proceso de extracción de sangre son una aguja de flebotomía 16, una bolsa de extracción de sangre 35 que contiene un anticoagulante (por ejemplo, un aditivo 18) y una bolsa 45 que contiene plasma. Los tubos pueden conectar los diversos componentes del sistema de almacenamiento de sangre 25 en varias configuraciones (se muestra una realización). Los dispositivos de agotamiento según la presente divulgación pueden incluir un dispositivo de agotamiento 100, 200, 300, 400, 500, 600, 700, 800, 900 o 1000), un dispositivo de separación de gas y plasma 1200 o 1300, o un dispositivo de agotamiento combinado de leucorreducción y separación de plasma 1400 o 1500. El sistema 25 también puede contener un filtro de leucorreducción 4000, y un dispositivo de edición 5000, un dispositivo de irradiación 6000, un dispositivo de inactivación de patógenos 7000, un dispositivo de reducción de volumen 8000 y un dispositivo de adición de gas 9000. Por ejemplo, un dispositivo de adición de gas 1600 según la presente divulgación para suministrar inmediatamente óxido nítrico 48, oxígeno 47, u oxígeno 47 y NO 48 a los glóbulos rojos antes de la transfusión a un receptor 50. El sistema 25 puede contener todos los dispositivos 4000 a 9000, o una combinación de ellos, en distintas configuraciones. El sistema 25 también puede contener los dispositivos 100 a 1600 como se ha comentado anteriormente.
Los componentes del sistema 25 están conectados de manera convencional. El tubo 440 conecta la bolsa de recogida 35 con el filtro de leucorreducción 400. El tubo 441 conecta la bolsa de solución 250 con la bolsa de recogida 35. El tubo 442 conecta la bolsa de plasma 45 con la bolsa de recogida 35. El tubo 443 conecta el filtro de leucorreducción 4000 con un dispositivo de agotamiento 100 de la presente divulgación. El tubo 444 conecta el dispositivo de agotamiento 100 con la bolsa de almacenamiento de sangre 2000. El sistema de almacenamiento de sangre 25 es preferiblemente un sistema de un solo uso, desechable y de bajo coste.
Los componentes del sistema, a saber, el filtro de leucorreducción 4000, el dispositivo de edición 5000, el dispositivo de irradiación 6000, el dispositivo de inactivación de patógenos 7000, el dispositivo de reducción de volumen 8000 y el dispositivo de óxido nítrico 9000, realizan diversas terapias para los glóbulos rojos antes de la transfusión. Dependiendo de las terapias, dichas terapias se realizan en los glóbulos rojos antes de pasar por un dispositivo de agotamiento 20 de la presente divulgación, o después de su almacenamiento en la bolsa de almacenamiento 36. Después de ser agotados en un dispositivo de agotamiento 20, los glóbulos rojos se mantienen en un entorno de oxígeno, dióxido de carbono, o de oxígeno y dióxido de carbono agotado 27 para asegurar los resultados deseados para el paciente y para evitar la morbilidad comúnmente asociada con las transfusiones que utilizan glóbulos rojos almacenados.
Otros ejemplos no limitantes de sistemas de almacenamiento de sangre que incorporan los dispositivos de agotamiento y los dispositivos de adición de gas de la presente divulgación pueden encontrarse en Solicitud US n° 13/541.554, presentada el 3 de julio de 2012, titulada "Sistema para el almacenamiento prolongado de glóbulos rojos y procedimientos de uso".
Habiendo descrito ahora de forma general la invención, la misma se entenderá más fácilmente mediante la referencia a los siguientes ejemplos que se proporcionan a modo de ilustración, y que no pretenden ser limitativos de la presente invención, a menos que se especifique en contra. La invención se define en el juego de reivindicaciones adjunto.
Ejemplos
Ejemplo 1: Recinto rígido, cámara de líquido única, dispositivo de doble cámara de agotamiento
Las figuras 1A, 1B y 1C representan un dispositivo de agotamiento de recinto rígido 100 con una sola cámara de líquido 101 y dos cámaras de agotamiento 102. Las dos cámaras de agotamiento 102 están formadas por carcasas exteriores rígidas 103 y barreras permeables al gas 107. La cámara de líquido única 101 está formada por la carcasa interior 109 y las barreras permeables al gas 107 y tiene una entrada 104 y una salida 105. Las cámaras de agotamiento 102 contienen medios de agotamiento 106. Las barreras permeables al gas 107 separan la cámara de líquido única 101 y las dos cámaras de agotamiento 102.
A medida que la sangre entra en la cámara líquida única 101 a través de la entrada 104, se expone a un entorno de agotamiento de oxígeno creado por los medios de agotamiento 106 en las cámaras de agotamiento 102, donde los medios de agotamiento 106 son una combinación sólida de sorbentes de O2 y CO2. Esto hace que los glóbulos rojos liberen oxígeno y dióxido de carbono en el entorno de gas agotado de las cámaras de agotamiento 102. El oxígeno y el dióxido de carbono se difunden a través de las barreras permeables al gas 107. El aumento de los gases O2 y CO2 en el medio de agotamiento de gas provoca una reacción en el medio de agotamiento 106 que elimina este oxígeno y dióxido de carbono añadido del medio. Los medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 se representan como un paquete rectangular presente en las cámaras de agotamiento 102, aunque podrían colocarse varios paquetes de medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106, separados o combinados, en cada cámara o podría utilizarse un único paquete más largo de medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106.
La cámara de líquido 101 contiene características de control de flujo 108 que dirigen el flujo de líquido contra las barreras permeables al gas 107. Este flujo dirigido mezcla y minimiza la distancia entre los glóbulos rojos individuales y las barreras permeables al gas 107. Las características de control de flujo 108 se representan como aproximadamente la mitad de la altura de la cámara de sangre 101 (Figura 1B). Esta relación puede modificarse para diferentes caudales. El número y la posición de las características de control de flujo 108 también pueden modificarse para optimizar el proceso para una configuración específica. El proceso de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono continúa durante la exposición del líquido que contiene glóbulos rojos en la cámara de líquido 101 hasta que las células y el líquido se agotan de oxígeno y dióxido de carbono hasta el nivel deseado y salen por la salida 105. El grado de agotamiento del oxígeno y del dióxido de carbono se controla mediante la altura, la longitud y la anchura del dispositivo, el tiempo que el líquido está en la cámara y el caudal que pasa por la misma. Aunque se representa con la entrada 104 en la parte superior y la salida 105 en la parte inferior, la orientación puede invertirse para controlar el flujo de entrada y salida de la cámara de líquido 101.
Ejemplo 2: Recinto rígido, doble cámara de líquido, dispositivo de tres cámaras de agotamiento
Las figuras 3A, 3B y 3C representan un dispositivo de agotamiento de recinto rígido 300 con dos cámaras de líquido 101 y tres cámaras de agotamiento 102. Las dos cámaras exteriores de agotamiento 102 están formadas por las carcasas exteriores de la barrera de gas 103. La cámara de agotamiento interior 102 está formada por la carcasa del recinto 110. Las dos cámaras de líquido 101 están formadas por carcasas exteriores 109 y tienen entradas 104 y salidas 105. Las cámaras de agotamiento 102 contienen medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106. Las barreras permeables al gas 107 separan las dos cámaras de líquido 101 y las tres cámaras de agotamiento 102. A medida que el líquido entra en la cámara de líquido 101 a través de una entrada 104, se expone a un entorno de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono creado por los medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106. Esto hace que los glóbulos rojos en el líquido liberen oxígeno y dióxido de carbono en el entorno agotado de oxígeno y dióxido de carbono. Los gases de oxígeno y dióxido de carbono se difunden a través de las barreras permeables al gas 107. El aumento del oxígeno y del dióxido de carbono en el entorno de agotamiento de gas da lugar a una reacción con el medio de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 que elimina este gas añadido del entorno. Este proceso continúa durante la exposición de los glóbulos rojos en el líquido hasta que los glóbulos se agotan de oxígeno y dióxido de carbono hasta un nivel deseado y salen por la salida 105. Aunque se representa con una entrada 104 y una salida 105 en la parte superior y una entrada 104 y una salida 105 en la parte inferior conectadas, la orientación puede invertirse para controlar el flujo de entrada y salida de las cámaras de líquido 101. Las cámaras de líquido también podrían conectarse en paralelo con ambas entradas y ambas salidas en el mismo extremo del dispositivo. Un dispositivo de agotamiento "apilado" 300 reproduce todas las características y capacidades del dispositivo de agotamiento 100 mostrado en las figuras 1A, 1B y 1C. El apilamiento del diseño, combinado con la alteración de las características y proporciones internas de la cámara de sangre 109 y las características de control 108, puede continuar creando tantas capas como sean necesarias para cumplir con los requisitos del proceso de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono.
Ejemplo 3: Recinto flexible, cámara de líquido rígida, dispositivo de doble cámara de agotamiento.
Las Figuras 4A-C representan el dispositivo de agotamiento de gas de recinto flexible 400 que tiene una sola cámara de líquido 101 y que tiene dos cámaras de agotamiento 102. Las dos cámaras de agotamiento 102 están formadas cada una por una barrera permeable al gas 107 y una carcasa flexible 129. La cámara de líquido única 101 tiene una entrada 104 y una salida 105 en la carcasa interior rígida 109. La carcasa interior rígida 109 incluye características de control de flujo 108. Las cámaras de agotamiento 103 contienen medios de agotamiento 106.
A medida que el líquido que contiene glóbulos rojos entra en la cámara líquida única 101 a través de la entrada 104, se expone a un entorno de agotamiento de gas creado por los medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 a través de las barreras permeables al gas 107. Esto hace que los glóbulos rojos liberen oxígeno y dióxido de carbono en un entorno carente de gases. El oxígeno y el dióxido de carbono se difunden a través de las barreras permeables al gas 107. El aumento de oxígeno y dióxido de carbono en la cámara de agotamiento provoca una reacción con el medio de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 que elimina este oxígeno y dióxido de carbono añadido del entorno. El medio de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 se representa en un paquete rectangular en el centro de las cámaras de agotamiento 102. Se pueden colocar varios paquetes de medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 en cada cámara o se puede utilizar un único paquete más largo de medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 . Los medios de oxígeno y dióxido de carbono 106 podrían incluirse como paquetes separados. La configuración del paquete y la química contenida en los medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 podría ser diferente para cada cámara de agotamiento 102 para optimizar el rendimiento. El proceso de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono continúa durante la exposición de los glóbulos rojos en la cámara de líquido 101 hasta que los glóbulos rojos y el líquido se agotan de oxígeno y dióxido de carbono hasta el nivel deseado y salen por la salida 105. El grado de agotamiento del oxígeno y del dióxido de carbono se controla mediante la altura y la longitud del dispositivo, el tiempo que la sangre está en la cámara o el caudal a través de la cámara y la anchura de la cámara de sangre. Aunque se representa con la entrada 104 en la parte superior y la salida 105 en la parte inferior, la orientación puede invertirse para controlar el flujo de entrada y salida de la cámara de líquido 101.
Ejemplo 4: Recinto flexible, cámara de líquido única, dispositivo de doble cámara de agotamiento.
Las figuras 5A, 5B y 5C representan un dispositivo de agotamiento de gas de recinto flexible 500 con una sola cámara de líquido 101 y dos cámaras de agotamiento 102. Como se representa en la figura 5A, la carcasa flexible puede proporcionar, pero no requiere, la expansión o el inflado del dispositivo a medida que el líquido fluye a través de la cámara de líquido 101. Las dos cámaras de agotamiento 102 están formadas por las películas exteriores de barrera de gas que forman la cubierta flexible 129. La cámara de líquido única 101 tiene una entrada 104 y una salida 105. Las cámaras de agotamiento 102 contienen medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106. Las barreras permeables al gas 107 separan la cámara de líquido única 101 y las dos cámaras de agotamiento 102.
A medida que el líquido que contiene glóbulos rojos entra en la cámara líquida única 101 a través de la entrada 104, se expone a un entorno de agotamiento de gas creado por los medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106. Esto hace que los glóbulos rojos liberen oxígeno y dióxido de carbono en un entorno carente de gases. El oxígeno y el dióxido de carbono se difunden a través de las barreras permeables al gas 107. El aumento de oxígeno y dióxido de carbono en la cámara de agotamiento provoca una reacción con el medio de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 que elimina este oxígeno y dióxido de carbono añadido del entorno. El medio de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 se representa en un paquete rectangular en el centro de las cámaras de agotamiento 102. Se pueden colocar varios paquetes de medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 en cada cámara o se puede utilizar un único paquete más largo de medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106. Los medios de oxígeno y dióxido de carbono 106 podrían incluirse como paquetes separados. La configuración del paquete y la química contenida en los medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 podría ser diferente para cada cámara de agotamiento 102 para optimizar el rendimiento. La cámara de líquido 101 se representa sin características de control de flujo 108, aunque podrían incorporarse características de control de flujo, por ejemplo, como se proporciona en el Ejemplo 5. El proceso de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono continúa durante la exposición de los glóbulos rojos en la cámara de líquido 101 hasta que los glóbulos rojos y el líquido se agotan de oxígeno y dióxido de carbono hasta el nivel deseado y salen por la salida 105. El grado de agotamiento del oxígeno y del dióxido de carbono se controla mediante la altura y la longitud del dispositivo, el tiempo que la sangre está en la cámara o el caudal a través de la cámara y la anchura de la cámara de sangre. Aunque se representa con la entrada 104 en la parte superior y la salida 105 en la parte inferior, la orientación puede invertirse para controlar el flujo de entrada y salida de la cámara de líquido 101.
Ejemplo 5: Recinto flexible, cámara de líquido única, dispositivo de doble cámara de agotamiento.
Las figuras 6A-C representan un dispositivo de agotamiento de gas de recinto flexible 600 con una sola cámara de líquido 101 y dos cámaras de agotamiento 102. Las dos cámaras de agotamiento 102 están formadas por películas exteriores de barrera de gas para formar la carcasa flexible 129. La cámara de líquido única 101 tiene una entrada de líquido 104 y una salida de líquido 105. Las cámaras de agotamiento 102 contienen medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106. Las barreras permeables al gas 107 separan la cámara de líquido única 101 y las dos cámaras de agotamiento 102.
A medida que el líquido que contiene glóbulos rojos entra en la cámara líquida única 101 a través de la entrada 104, se expone a un entorno de agotamiento de gas creado por los medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106. Esto hace que los glóbulos rojos liberen oxígeno y dióxido de carbono en un entorno carente de gases. El oxígeno y el dióxido de carbono se difunden a través de las barreras permeables al gas 107. El aumento de oxígeno y dióxido de carbono en la cámara de agotamiento provoca una reacción con el medio de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 que elimina este oxígeno y dióxido de carbono añadido del entorno. El medio de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 se proporciona como se ha descrito anteriormente. La cámara de líquido 101 está provista de un camino indirecto 133 para el flujo de líquido producido por la unión de las barreras permeables al gas 107 de manera que se dirija el flujo de sangre a lo largo de un camino controlado en las barreras permeables al gas 107. Este flujo dirigido mezcla y minimiza la distancia entre los glóbulos rojos individuales y las barreras permeables al gas 107. El proceso de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono continúa durante la exposición de los glóbulos rojos en la cámara de líquido 101 hasta que los glóbulos rojos y el líquido se agotan de oxígeno y dióxido de carbono hasta el nivel deseado y salen por la salida 105. El grado de agotamiento del oxígeno y del dióxido de carbono se controla mediante la altura y la longitud del dispositivo, el tiempo que la sangre está en la cámara o el caudal a través de la cámara y la anchura de la cámara de sangre. Aunque se representa con la entrada 104 en la parte superior y la salida 105 en la parte inferior, la orientación puede invertirse para controlar el flujo de entrada y salida de la cámara de líquido 101.
Ejemplo 6: Recinto flexible, cámara de líquido doble, dispositivo de triple cámara de agotamiento.
Las figuras 7A, 7B y 7C representan un dispositivo de agotamiento de recinto flexible 700 con dos cámaras de líquido 101 y tres cámaras de agotamiento 102. Las dos cámaras exteriores de agotamiento 102 están formadas por las películas exteriores de barrera de gas que forman la cubierta flexible 129. Las cámaras interiores de agotamiento 102 se forman sellando el centro dos barreras permeables al gas 107 en los bordes. Las dos cámaras de líquido 101 están formadas por el sellado de las dos barreras exteriores permeables al gas 107 con las dos barreras interiores permeables al gas 107 en los bordes exteriores con entradas 104 y salidas 105. Las cámaras de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 102 contienen medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106. Las barreras permeables al gas 107 separan las dos cámaras de líquido 101 y las tres cámaras de agotamiento 102. A medida que el líquido con glóbulos rojos entra en la cámara de líquido 101 a través de una entrada 104, se expone a un entorno de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono creado por los medios de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106. Esto hace que los glóbulos rojos liberen oxígeno y dióxido de carbono en un entorno carente de oxígeno y dióxido de carbono. Los gases de oxígeno y dióxido de carbono se difunden a través de las barreras permeables al gas 107. El aumento del oxígeno y del dióxido de carbono en el medio de agotamiento de gases provoca una reacción en el medio de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 106 que elimina estos gases añadidos del medio. Las cámaras de líquido 101 se representan sin características de control de flujo. Las características de control de flujo pueden formarse uniendo las barreras permeables al gas 107, por ejemplo, como se ilustra en las figuras 6A-C. El proceso de agotamiento continúa durante la exposición de los glóbulos rojos hasta que los glóbulos se agotan de oxígeno y dióxido de carbono hasta un nivel deseado y salen por la salida 105. Aunque se representa con la entrada 104 y la salida 105 en la parte superior y la entrada 104 y la salida 105 en la parte inferior conectadas, la orientación puede invertirse para controlar el flujo de entrada y salida de las cámaras de líquido 101. Las cámaras de líquido 101 también podrían estar conectadas en paralelo con ambas entradas y ambas salidas en el mismo extremo del dispositivo.
Este diseño de apilamiento replica todas las características y capacidades del dispositivo de agotamiento 500 mostrado en las Figuras 3A, 3B y 3C. Características y capacidades similares del dispositivo de agotamiento 600 pueden incorporarse a un diseño de aplilamiento del dispositivo 700. El apilamiento del diseño, combinado con la alteración de las características internas, puede crear tantas capas como sean necesarias para cumplir con los requisitos del proceso de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono.
Ejemplo 7. Recinto flexible, cámara de líquido única, dispositivo de doble cámara de agotamiento.
Las figuras 8A,8B y 8C representan un dispositivo de agotamiento de recinto rígido 800 con una sola cámara de líquido 101 y dos cámaras de agotamiento 115. Las dos cámaras de agotamiento 115 están formadas por carcasas exteriores rígidas 103 que son impermeables a los gases. La cámara de líquido única 101 está formada por la carcasa interior 109 y tiene una entrada 104 y una salida 105. Las cámaras de agotamiento de oxígeno y dióxido de carbono 115 están formadas por carcasas exteriores de barrera de gas 103 que tienen entradas de gas 111 y salidas de gas 112 a través de las cuales el gas de agotamiento 114 entra y sale del dispositivo y de las barreras permeables al gas 107. Las barreras permeables al gas 107 separan la cámara de líquido única 101 y las dos cámaras de agotamiento 115.
A medida que la sangre entra en la cámara líquida única 101 a través de la entrada 104, se expone a un entorno de agotamiento de gas creado por un gas de agotamiento 114 que entra en las entradas de gas 111. El gas de agotamiento 114 puede estar libre de oxígeno o de oxígeno y dióxido de carbono. Un gas de agotamiento libre de oxígeno y dióxido de carbono 114 hace que los glóbulos rojos liberen oxígeno y dióxido de carbono en el entorno agotado de oxígeno y dióxido de carbono. Los gases de oxígeno y dióxido de carbono se difunden a través de las barreras permeables al gas 107. El oxígeno y dióxido de carbono en el entorno de agotamiento incrementados se mezclan con el gas de agotamiento 114 y salen a través de la salida de gas 112. El flujo de gas elimina el oxígeno y el dióxido de carbono añadidos del entorno de la cámara de agotamiento 102. Aunque se ha representado con las entradas de gas 111 en la parte superior y las salidas de gas 112 en la parte inferior, la orientación puede invertirse para controlar el flujo de entrada y salida de las cámaras 115con falta de oxígeno. No se representan los gases libres de oxígeno o que agotan el oxígeno y el dióxido de carbono. Se utilizan varios gases, entre ellos el argón, el helio y el nitrógeno. La configuración del gas y el caudal pueden ser diferentes para cada cámara de agotamiento 102 para optimizar el rendimiento. Las cámaras de agotamiento 115 formadas por las carcasas exteriores de la barrera de gas 103 contienen características de control del flujo de gas 113. Estas características de control de flujo 113 se representan como dos barras horizontales. Estas características aumentan la mezcla del oxígeno liberado con el gas de agotamiento 114. Se pueden utilizar diferentes configuraciones en función del gas y del caudal seleccionado.
La cámara de líquido 101 contiene características de control de flujo 108, como se ha descrito anteriormente. El proceso de agotamiento de gas continúa durante la exposición de los glóbulos rojos en la cámara líquida 101 hasta que los glóbulos se agotan de gas hasta el nivel deseado y salen por la salida 105. El grado de agotamiento del gas se controla mediante la altura y la longitud del dispositivo, el tiempo que el líquido que contiene los glóbulos rojos está en la cámara, el caudal que pasa por la cámara y la anchura de la cámara de líquido. Aunque se representa con la entrada 104 en la parte superior y la salida 105 en la parte inferior, la orientación puede invertirse para controlar el flujo de entrada y salida de la cámara de líquido 101.
Ejemplo 8. Recinto rígido, dispositivo de doble cámara de líquido, triple cámara de agotamiento de gas. Las figuras 9A, 9B y 9C representan un dispositivo de agotamiento de recinto rígido 900 con dos cámaras de líquido 101 y cámaras de agotamiento de gas 115. Las dos cámaras de agotamiento de gas 115 están formadas por las carcasas exteriores de la barrera de gas 103. Las dos cámaras de líquido 101 están formadas por carcasas interiores 109 y tienen entradas 104 y salidas 105. Las dos cámaras exteriores de agotamiento de gas 115 formadas por las carcasas exteriores de la barrera de gas 103 tienen entradas de gas 111 y salidas de gas 112. La cámara de agotamiento interior 115 está formada por la carcasa de la barrera de gas 110. Las barreras permeables al gas 107 separan las dos cámaras de líquido 101 y las tres cámaras de agotamiento de gas 115.
A medida que el líquido que contiene glóbulos rojos entra en las cámaras de líquido 101 a través de una entrada 104, se expone a un entorno de gas reducido creado por el gas libre de oxígeno o libre de oxígeno y dióxido de carbono que entra en las entradas de gas 111, como se ha previsto para el dispositivo 800 anteriormente. Aunque se representa con una entrada 104 y una salida 105 en la parte superior y una entrada 104 y una salida 105 en la parte inferior conectadas, la orientación puede invertirse para controlar el flujo de entrada y salida de las cámaras de líquido 101. Un dispositivo de agotamiento 900 permite el agotamiento en serie de un líquido que fluye a través del dispositivo. Se pueden añadir fácilmente cámaras de agotamiento de gas 115 y cámaras de líquido 101 adicionales. Las cámaras también podrían conectarse en paralelo con ambas entradas y ambas salidas en el mismo extremo del dispositivo.
El proceso de agotamiento de gas continúa durante la exposición de los glóbulos rojos en la cámara líquida 101 hasta que los glóbulos se agotan de gas hasta el nivel deseado y salen por las salidas 105. El grado de agotamiento del gas se controla mediante la altura y la longitud del dispositivo, el tiempo que el líquido está en la cámara o el caudal que pasa por la misma y la anchura de la cámara de líquido.
Ejemplo 9. Recinto rígido, dispositivo de doble cámara de líquido, triple cámara de agotamiento de gas. Las figuras 10A, 10B y 10C representan un dispositivo de agotamiento de recinto rígido 1000 con dos cámaras de líquido 101 y cámaras de agotamiento de gas 115 similares al dispositivo de agotamiento 900 anterior, excepto que el fluido que contiene glóbulos rojos fluye en paralelo en lugar de en serie. Las dos cámaras de agotamiento de gas 115 están formadas por las carcasas exteriores de la barrera de gas 103. Las dos cámaras de líquido 101 están formadas por carcasas interiores 109 y tienen entradas 104 y salidas 105. En el dispositivo 1000, el flujo de líquido se divide en dos o más entradas 104 por medio del divisor 130 y el flujo de líquido agotado se combina después de salir de la salida 105 por medio de la unión 131. El funcionamiento de los dispositivos es el descrito en el ejemplo 8.
Ejemplo 10. Recinto rígido, dispositivo de cámara de líquido única, de separación de plasma de cámara de agotamiento única.
Las figuras 12A, 12B y 12C representan un dispositivo de agotamiento de recinto rígido 1200 con una sola cámara de líquido 101, una cámara de agotamiento 102 y una cámara de plasma/plaquetas 127. La cámara de agotamiento 102 está formada por una carcasa exterior rígida 103 y una barrera permeable al gas 107. La cámara líquida única 101 está formada por la carcasa interior 109 y la barrera permeable al gas 107 y la membrana hidrófoba porosa de plasma 124. El dispositivo de agotamiento 1200 tiene una entrada 104 y una salida 105. La cámara de agotamiento 102 contiene el medio de agotamiento 106. La barrera permeable al gas 107 separa la cámara de líquido único 101 y la cámara de agotamiento 102. El dispositivo de agotamiento 1200 también tiene una cámara de plasma 127 formada por la cubierta exterior de plasma 119 y la membrana hidrofila porosa de plasma 124 y un puerto de plasma anaeróbico 116.
A medida que la sangre entra en la cámara líquida única 101 a través de la entrada 104, se expone a un entorno de agotamiento de oxígeno creado por el medio de agotamiento 106 en la cámara de agotamiento 102, donde el medio de agotamiento 106 es una combinación sólida de sorbente de O2 y CO2. Esto hace que los glóbulos rojos liberen oxígeno y dióxido de carbono en el entorno de agotamiento de gas de las cámaras de agotamiento 102, lo que resulta en la difusión de oxígeno y dióxido de carbono de la cámara líquida 101 a través de la barrera permeable al gas 107. El agotamiento del gas procede como en los dispositivos descritos en los ejemplos anteriores. También como se indica en los ejemplos anteriores, la cámara de líquido 101 contiene características de control de flujo 108.
La cámara de líquido 101 contiene además una membrana hidrófila porosa de plasma 124 que separa la cámara de líquido 101 de la cámara de plasma 127. El plasma anaeróbico pasa a través de la membrana hidrófila porosa de plasma 118 a la cámara de plasma 127 y el plasma anaeróbico 120 sale a través del puerto de plasma anaeróbico 116. El flujo de plasma anaeróbico a través de la membrana hidrófila porosa de plasma 127 y dentro de la cámara de plasma anaeróbica 127 es controlado por un diferencial de presión entre la cámara de líquido 101 y la cámara de plasma 127. El aumento de la presión en la cámara de líquido 101 en relación con la presión de la cámara de plasma 117 resulta en un aumento del flujo de plasma a través de la membrana hidrófila porosa de plasma 124 y hacia la cámara de plasma anaeróbica 127.
Ejemplo 11: Recinto rígido, dispositivo de cámara de líquido única, cámara de agotamiento doble, de separación de plasma.
Las figuras 13A, 13B y 13C representan un dispositivo de agotamiento de recinto rígido 1300 con una sola cámara de líquido 101 y dos cámaras de agotamiento 102 y 122. Una primera cámara de agotamiento 102 está formada por las carcasas exteriores del recinto rígido 103 y una barrera permeable al gas 107. Una segunda cámara de agotamiento 122 está formada por la cubierta exterior 103 y una barrera permeable al gas 107. La cámara líquida única 101 está formada por la carcasa interior 109, la barrera permeable al gas 107 y la membrana hidrófoba porosa de plasma 124. El dispositivo de agotamiento 1300 y tiene una entrada 104 y una salida 105. La cámara de agotamiento 102 y la cámara de agotamiento 122 contienen medios de agotamiento 106. Una barrera permeable al gas 107 separa una cámara de líquido única 101 y la cámara de agotamiento 102 y una barrera permeable al gas 107 separa la cámara de plasma 117 de la cámara de agotamiento 122. El dispositivo de agotamiento 1300 también tiene una cámara de plasma 117 formada por la cubierta exterior de plasma 119, la membrana hidrófila porosa de plasma 124 y la barrera permeable al gas 107. La cámara de plasma 117 tiene un puerto de plasma anaeróbico 116.
A medida que la sangre entra en la cámara líquida única 101 a través de la entrada 104, se expone a un entorno de agotamiento de oxígeno creado por el medio de agotamiento 106 en la cámara de agotamiento 102 , donde el medio de agotamiento 106 es una combinación sólida de sorbente de O2 y CO2. El agotamiento del gas procede como se indica en los ejemplos anteriores.
La cámara de líquido 101 contiene además una membrana hidrófila porosa de plasma 124 que separa la cámara de líquido 101 de la cámara de plasma 117. El plasma agotado por el gas pasa a través de la membrana hidrófila porosa de plasma 124 a la cámara de plasma anaeróbico 117 y el plasma anaeróbico 120 sale a través del puerto de plasma anaeróbico 116. El plasma de la cámara de plasma 117 se separa de una segunda cámara de agotamiento 122 que proporciona una mayor eliminación de O2 y CO2 (dependiendo del medio de agotamiento 106). El flujo de plasma anaeróbico a través de la membrana hidrófila porosa de plasma 124 y hacia la cámara de plasma anaeróbica 117 es controlado por una diferencia de presión entre la cámara de líquido 101 y la cámara de plasma 117. El aumento de la presión en la cámara de líquido 101 en relación con la presión de la cámara de plasma 117 resulta en un aumento del flujo de plasma a través de la membrana hidrófila porosa de plasma 124 y hacia la cámara de plasma anaeróbica 117.
Ejemplo 12: Dispositivo combinado de leucorreducción y eliminación de gases.
Las figuras 14A, 14B y 14C representan un dispositivo de agotamiento combinado 1400 que tiene un medio de leucorreducción 123, una cámara de leucorreducción 125 , una cámara de fluido de leucorreducción 132, una cámara de líquido 101 y dos cámaras de agotamiento 102. El dispositivo de agotamiento combinado 1400 incluye una entrada de líquido 104 y una salida de líquido 105. Como se indica en los ejemplos anteriores, las cámaras de agotamiento 102 tienen medios de agotamiento 106 para proporcionar un entorno libre de oxígeno y dióxido de carbono.
A medida que la sangre reducida en plasma entra a través de la entrada de líquido 104, el fluido pasa a través del medio de leucorreducción 123 que se une o adsorbe los glóbulos blancos presentes en la sangre. Al pasar por el medio de leucorreducción 123, el fluido entra en la cámara de leucorreducción 125 y fluye hacia la cámara de agotamiento 102 que tiene características de control de flujo 108. Como se indica en los ejemplos anteriores, la sangre se vacía de oxígeno y dióxido de carbono y sale por la salida de líquido 105.
Como se muestra en la Figura 14A, el medio de leucorreducción 123 se proporciona en forma de membrana. En configuraciones alternativas, el medio de leucorreducción 123 puede proporcionarse como una matriz a través de la cual fluye el líquido. En esta configuración alternativa, la cámara de leucorreducción 123 y la cámara de fluido de leucorreducción 132 pueden combinarse y llenarse con una matriz de medio de leucorreducción 123 .
Ejemplo 13: Dispositivo combinado de leucorreducción, agotamiento de gases y separación de plasma. Las figuras 15A, 15B y 15C representan un dispositivo de agotamiento combinado 1500 que tiene un medio de leucorreducción 123, una cámara de leucorreducción 125, una cámara de separación de plasma 126, una cámara de líquido 101 y dos cámaras de agotamiento 102. El dispositivo de agotamiento combinado 1500 incluye una entrada de líquido 104 y salidas de líquido 105 y 106. Las cámaras de agotamiento 102 que tienen medios de agotamiento 106 y características de control de flujo 108 son como se proporcionan en los ejemplos anteriores. A medida que la sangre entera entra a través de la entrada de líquido 104, el fluido pasa a través del medio de leucorreducción 123 que se une a, o adsorbe, los glóbulos blancos presentes en la sangre. Al pasar por el medio de leucorreducción 123, el fluido entra en la cámara de separación de plasma 126. Como se ha indicado anteriormente, el medio de leucorreducción 123 puede proporcionarse como una membrana o una matriz de medios de leucorreducción. El plasma y las plaquetas fluyen a través de la membrana hidrófoba porosa de plasma 124 hacia la cámara de plasma/plaquetas 127. El plasma y las plaquetas fluyen desde la cámara a través de 116 hasta una bolsa de recogida de plasma y plaquetas (no mostrada). El fluido ahora empobrecido de leucocitos/plasma/plaquetas con glóbulos rojos fluye hacia la cámara de empobrecimiento 102 y se empobrece de oxígeno y dióxido de carbono, de la manera descrita anteriormente. Los hematíes anaeróbicos salen por la salida de líquido 105 y se recogen y almacenan en una bolsa de almacenamiento anaeróbico.
Ejemplo 14: Dispositivo de reoxigenación.
Las figuras 16A, 16B y 16C representan un dispositivo de reoxigenación 1600 según la presente divulgación que tiene una cámara de adición de gas 134, separada por una barrera permeable al gas 107 , y una cámara de líquido 101 formada por dos barreras permeables al gas 107.
Un producto sanguíneo empobrecido en oxígeno (u oxígeno y dióxido de carbono) entra a través de la entrada de líquido 104 y pasa a través de la cámara de líquido 102 donde se le suministra oxígeno a través de las barreras permeables al gas 107. Como se muestra, el aire ambiental se proporciona a través de los puertos de adición de gas 128. El oxígeno se difunde desde las cámaras de adición de gas 134, a través de las barreras permeables al gas 107 y es absorbido por la hemoglobina de los glóbulos rojos. En algunas realizaciones, los puertos de adición 128 permiten que una fuente de gas rica en oxígeno fluya hacia la cámara de adición de gas 134. Cualquier gas adecuado puede ser suministrado a un dispositivo de adición de gas a través del puerto de adición 128, incluyendo aire ambiente, oxígeno puro y mezclas de oxígeno y dióxido de carbono, y puede comprender además NO, ya sea junto con O2 o suministrado por separado.
Ejemplo 15: Agotamiento del oxígeno en una suspensión de glóbulos rojos utilizando una configuración de casete única.
El oxígeno se agota en una suspensión de glóbulos rojos utilizando un dispositivo que tiene una carcasa flexible, una cámara de líquido única y una cámara de agotamiento doble (configuración de casete única). La desoxigenación de una suspensión de sangre roja se prueba con un dispositivo de la presente divulgación construido con bloques de acrílico mecanizados con un diseño de perfil de trayectoria sinuosa descrito en las figuras 6A, 6B y 6C. La barrera permeable a los gases 107 la proporciona una membrana hidrófoba (GVSP22205, Millipore, Billerica, MA). La membrana se adhiere a la trayectoria sinuosa utilizando el pegamento caliente multiuso Arrow AP10-4 (Arrow Fastener Co., Saddle Brook, NJ). El medio de agotamiento 106 es proporcionado por un gas de lavado (100% N2). La Tabla 1 resume las geometrías de las trayectorias de tres prototipos de dispositivos probados. Todos los dispositivos tienen la misma longitud de recorrido de 2235 mm y una superficie expuesta de 90 cm2.
Dos sensores de oxígeno de célula de flujo ("célula"), se colocan en serie con el dispositivo, uno aguas arriba de la entrada 104 y otro aguas abajo de la salida 105. Los sensores de célula comprenden un dispositivo PreSens Fibox 3 trace que ejecuta el software PreSens Fibox 3 trace PSt6 (PST6v701) y una sonda de oxígeno pST3 para la medición en línea (PreSens - Precision Sensing GmbH). Dos sensores de oxígeno de sonda de inmersión ("sonda") se proporcionan en serie con la cámara de líquido 101 dentro de la carcasa flexible 129, uno directamente aguas abajo de la entrada 104 y otro directamente aguas arriba de la salida 105. Los sensores de la sonda comprenden un dispositivo PreSens OXY-4 mini que ejecuta el software PreSens OXY-4 mini (OXY4v2_30fb) y un sensor de sonda de inmersión de oxígeno PSt6 (PreSens - Precision Sensing GmbH). Estos sensores monitorizan las presiones parciales de oxígeno en la suspensión de fluido que tiene glóbulos rojos en diferentes posiciones a lo largo del recorrido del flujo.
En este ejemplo, una suspensión de sangre roja fluye a través del conjunto sensor-cámara líquida una vez. La Tabla 2 resume los resultados del proceso de desoxigenación en los diferentes dispositivos prototipo. Todas las pruebas se realizan a temperatura ambiente. La presión parcial media de oxígeno en la suspensión de sangre roja medida por un sensor de entrada es pO2in. La presión parcial media de oxígeno en la suspensión de sangre roja medida por un sensor de salida es pO2out. El cambio en el nivel de oxígeno (ApO2) se calcula tomando la diferencia entre la pO2in y la pO2out. El porcentaje de reducción de oxígeno (%O2 de reducción) se calcula dividiendo ApO2 por pO2in. Se observa que la relación entre la superficie expuesta y el volumen del trayecto afecta a la eficiencia de la reducción del oxígeno. A el caudal de 1 ml/min, el dispositivo prototipo A proporciona el mayor porcentaje de reducción de oxígeno de los tres dispositivos. También se observa un efecto de los caudales en la eficiencia de la reducción de oxígeno en el dispositivo prototipo B. De los tres caudales (1 ml/min, 1,2 ml/min y 1,4 ml/min), el mayor porcentaje de reducción de oxígeno se observa a 1 ml/min.
Los sensores de sonda miden sistemáticamente un mayor porcentaje de reducción de oxígeno en comparación con los sensores de célula, posiblemente debido a su posicionamiento relativo respecto a la carcasa flexible 129 o posiblemente debido a la no homogeneidad del fluido.
Tabla 1: Geometrías de las trayectorias de flujo
Figure imgf000033_0001
Tabla 2: Mediciones del nivel de oxígeno
Figure imgf000033_0002
Ejemplo 16: Agotamiento del oxígeno en una suspensión de glóbulos rojos mediante múltiples dispositivos conectados en serie.
Los dispositivos con las geometrías de trayectoria descritas en la Tabla 1 se construyen como se describe en el Ejemplo 15. Se conectan en serie tres dispositivos que tienen la misma profundidad de trayectoria para producir un conjunto de pruebas. La Tabla 3 resume las geometrías generales de las trayectorias para cada conjunto de pruebas. Cada conjunto de dispositivos tiene en total la misma longitud de trayectoria de 6705 mm y una superficie expuesta de 269 cm2
Se proporcionan dos sensores de oxígeno de sonda de inmersión ("sonda") en serie con la cámara de líquido 101 dentro de la carcasa flexible 129 de un primer dispositivo de la serie, uno directamente aguas abajo de la entrada 104 y otro directamente aguas arriba de la salida 105. Los sensores de la sonda son los descritos anteriormente en el ejemplo 15. Además, dos sensores de oxígeno de sonda de inmersión ("sonda") se proporcionan en serie con la cámara de líquido 101 dentro de la carcasa flexible 129 de un tercer dispositivo de la serie, uno directamente aguas abajo de la entrada 104 y otro directamente aguas arriba de la salida 105. Estos sensores monitorizan las presiones parciales de oxígeno en la sangre en diferentes posiciones a lo largo de la trayectoria del flujo.
Los niveles de saturación de oxígeno y las presiones parciales de oxígeno en una suspensión de glóbulos rojos también se prueban antes y después del procesamiento. Se toma una alícuota de la suspensión de glóbulos rojos mediante una jeringa antes y después del procesamiento y se analiza en un analizador de oxígeno ("Nova COOX"; Nova Analytical Systems, Niagara Falls, NY).
En este ejemplo, una suspensión de glóbulos rojos fluye a través de un conjunto de prueba una vez. La Tabla 4 resume los resultados del proceso de desoxigenación en los diferentes conjuntos de pruebas. Todas las pruebas se realizan a temperaturas comprendidas entre 22,0 y 23,6°C. La presión parcial media de oxígeno en sangre medida por el sensor de entrada en un primer dispositivo del conjunto de pruebas es pO2d1in. La presión parcial media de oxígeno en sangre medida por el sensor de salida en un tercer dispositivo del conjunto de pruebas es pO2d3out. El cambio en el nivel de oxígeno (ApO2) se calcula tomando la diferencia entre pO2d1iny pO2d3out. El porcentaje de reducción de oxígeno (%O2 de reducción) se calcula dividiendo ApO2 por pO2d1in. La Tabla 5 compara el %SO2 medido a 37°C con los valores de %SO2 calculados en base a las mediciones de pO2 tanto a 23°C como a 37°C. El cálculo de la conversión se realiza en base a la ecuación de Hill:
% S02 = (p02) n
(; x 100%
po2)n n)n
en la que n=2,7 representa la cooperatividad de la unión del oxígeno a la hemoglobina, y P50 representa la presión parcial a la que la hemoglobina está medio saturada a 23°C o 37°C. La saturación de oxígeno medida o calculada de la suspensión de glóbulos rojos antes y después de la desoxigenación son %SO2in y %SO2out, respectivamente. A un caudal de 1,10 ml/min, un conjunto de prueba que comprende tres dispositivos del prototipo B proporciona el mayor porcentaje de reducción de oxígeno de los tres conjuntos, alcanzando un 91,5% de reducción de oxígeno. En todos los conjuntos de pruebas se observa que los caudales más lentos dan lugar a una mayor reducción del porcentaje de oxígeno en comparación con los caudales más rápidos. A un caudal de 1,10 ml/min, una muestra de suspensión de glóbulos rojos que se procesa con un conjunto de prueba que comprende tres dispositivos del prototipo A se mide para tener una reducción del 9,3% en el nivel de oxígeno saturado a 37°C utilizando el sistema Nova COOX. Sin embargo, se calcula que la misma muestra de sangre presenta una reducción del 42,9% en su nivel de saturación de oxígeno basándose en las mediciones de pO2 producidas por el mismo sistema a 37°C. Para no estar limitado por la teoría, esto puede sugerir que la cooperatividad o el valor P50 en el modelo de la ecuación de Hill puede no estar optimizado para reflejar los resultados experimentales. Se observa otra discrepancia entre las mediciones de pO2 realizadas por el sensor de sonda en línea y el sistema Nova COOX. Para no estar limitado por la teoría, esto puede sugerir que la alícuota de la muestra de suspensión de glóbulos rojos está siendo reoxigenada rápidamente durante su transferencia al sistema Nova COOX.
Tabla 3: Geometrías de las trayectorias de flujo para 3 dispositivos en serie
Figure imgf000034_0001
Tabla 4: Mediciones del nivel de oxígeno
Figure imgf000035_0001
Tabla 5: Comparación de las mediciones de pO2 y SO2 en el conjunto A a 1,1 ml/min
Figure imgf000035_0002
Ejemplo 17: Agotamiento del oxígeno en una suspensión de glóbulos rojos por recirculación en un dispositivo único.
En este ejemplo sólo se prueba el prototipo de dispositivo B. El dispositivo se construye como se describe en el ejemplo 15. La geometría de la trayectoria del dispositivo se resume en la Tabla 1. Los sensores están dispuestos como se describe en el ejemplo 15. Los niveles de saturación de oxígeno se miden como se describe en el ejemplo 16.
En este ejemplo, una suspensión de glóbulos rojos es recirculada a través del conjunto sensor-cámara líquida durante al menos tres pasadas. Estos dispositivos también se prueban en múltiples orientaciones y procedimientos de alimentación por gravedad. La Tabla 6 resume los resultados del proceso de desoxigenación a diferentes caudales y ciclos de recirculación. Todas las pruebas se realizan a temperaturas entre 23,6 y 25,0°C. La presión parcial media de oxígeno en sangre medida por un sensor de entrada durante una sola pasada es pO2in. La presión parcial media de oxígeno en sangre medida por un sensor de salida durante una sola pasada es pO2out. El cambio en el nivel de oxígeno en una sola pasada (ApO2) es la diferencia calculada entre la pO2in y la pO2out de la misma pasada medida para cada tipo de sensores. El porcentaje de reducción de oxígeno en una sola pasada (% de reducción de O2 (una pasada)) se calcula dividiendo ApO2 por pO2in de la misma pasada para cada tipo de sensores. El porcentaje global de reducción de oxígeno (%O2 global de reducción (desde el inicio)) se calcula dividiendo la diferencia entre la pO2in de la primera pasada y la pO2out en la pasada actual por la pO2in de la primera pasada para cada tipo de sensores. La saturación de oxígeno de la suspensión de glóbulos rojos antes y después de la desoxigenación son %SO2in a 37°C y %SO2out a 37°C, respectivamente.
El caudal afecta al número de pasadas necesarias para reducir el oxígeno hasta el nivel deseado. Para conseguir el mismo porcentaje global de reducción de oxígeno, se necesitan cinco pasadas a 8,4 ml/min en comparación con tres pasadas a 5,1 ml/min. En la pasada de retorno a través del dispositivo, el nivel de pO2 inicial es más alto que cuando la muestra salió del dispositivo en la pasada anterior. Para no quedar limitado por la teoría, esto sugiere que la reducción del oxígeno en los glóbulos rojos no es homogénea y que la difusión desde los glóbulos rojos al fluido circundante tiene lugar en escalas de tiempo más largas que el tiempo necesario para eliminar el oxígeno del fluido circundante. Alternativamente, los dispositivos como los de las figuras 3, 8, 9, 10, 13 y 15 pueden eliminar los aumentos de oxígeno.
Las observaciones de hasta un 94% de reducción en los niveles de pO2 sugieren que los dispositivos son efectivos en la eliminación de oxígeno de las muestras que contienen glóbulos rojos. Los niveles de saturación de oxígeno sin cambios observados en este Ejemplo demuestran que las muestras de sangre que contienen glóbulos rojos desoxigenados pueden reoxigenarse rápidamente al sacarlos de un entorno anaeróbico. Para no estar limitado por la teoría, esto sugiere que hay que tener un cuidado extra cuando se mide el SO2 en la configuración en la presente memoria divulgada, dado que la hemoglobina tiene una afinidad muy alta por el oxígeno. Estas observaciones también apoyan la idea de que se requiere un mayor tiempo de procesamiento para la desoxigenación en comparación con la reoxigenación
Figure imgf000036_0001

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Dispositivo de agotamiento (100) para retirar oxígeno, dióxido de carbono, u oxígeno y dióxido de carbono de un producto sanguíneo seleccionado del grupo que consiste en sangre entera, sangre agotada de leucocitos, sangre agotada de leucocitos y plaquetas, una suspensión de glóbulos rojos y plasma que comprende:
(a) un recinto (103);
(b) una o más cámaras de líquido (101) en las que dichas cámaras de líquido comprenden además una o más características de control de flujo (108) para dirigir el flujo e perturbar el flujo laminar;
(c) una o más cámaras de agotamiento (102) que comprenden un gas de lavado o un material de agotamiento seleccionado del grupo que consiste en un medio de agotamiento de oxígeno, un medio de agotamiento de dióxido de carbono y combinaciones de los mismos;
(d) al menos una barrera permeable al gas (107) que separa al menos una de dichas cámaras de líquido de dichas cámaras de agotamiento; en la que dicha barrera permeable al gas es permeable al oxígeno, al dióxido de carbono o al oxígeno y al dióxido de carbono;
(e) al menos una entrada de líquido (104) en comunicación fluida con dicha una o más cámaras de líquido; y
(f) al menos una salida de líquido (105) en comunicación fluida con dicha una o más cámaras de líquido.
2. El dispositivo de agotamiento de la reivindicación 1, en el que dicha interrupción del flujo laminar proporciona la mezcla de un líquido que fluye a través de la una o más cámaras de líquido.
3. El dispositivo de agotamiento de la reivindicación 1, en el que dicha al menos una barrera permeable al gas es una membrana que comprende una poliolefina, politetrafluoroetileno (PTFE), mono o difluoruro de polivinilideno (PVDF), una polisulfona, una silicona, una resina epoxi, un polietileno de membrana de poliéster o una cerámica.
4. El dispositivo de agotamiento de la reivindicación 1, en el que dichas una o más cámaras de líquido están separadas de dichas una o más cámaras de agotamiento por más de una barrera permeable al gas.
5. El dispositivo de agotamiento de la reivindicación 1, en el que dicho uno o más características de control de flujo están configuradas para mezclar un líquido que entra a través de dicha al menos una entrada de líquido, fluye a través de dicha una o más cámaras de líquido y sale a través de dicha al menos una salida de líquido.
6. El dispositivo de agotamiento de la reivindicación 1, en el que dichas una o más cámaras de agotamiento comprenden además al menos una entrada de gas y al menos una salida de gas en comunicación líquida con dichas una o más cámaras de agotamiento.
7. El dispositivo de agotamiento de la reivindicación 1, en el que dicha una o más cámaras de líquido se selecciona del grupo que consiste en una cámara de líquido, dos cámaras de líquido, tres cámaras de líquido, cuatro cámaras de líquido y cinco cámaras de líquido.
8. El dispositivo de agotamiento de la reivindicación 1, en el que dicha una o más cámaras de agotamiento se selecciona del grupo que consiste en una cámara de agotamiento, dos cámaras de agotamiento, tres cámaras de agotamiento, cuatro cámaras de agotamiento y cinco cámaras de agotamiento.
9. El dispositivo de agotamiento de la reivindicación 1, en el que dicho material de agotamiento se mantiene en uno o más paquetes, o en el que dicho material de agotamiento se selecciona del grupo que consiste en un gel, un sólido, un gas y combinaciones de los mismos.
10. El dispositivo de agotamiento de la reivindicación 1, en el que dicho recinto está preparado de un material seleccionado del grupo que consiste en un material rígido, un material flexible, un material elástico y combinaciones de los mismos.
11. El dispositivo de agotamiento de la reivindicación 1, en el que dicha cámara de líquido está preparada con un material de barrera de gas seleccionado del grupo que consiste en un material rígido, un material flexible, un material elástico y combinaciones de los mismos.
12. El dispositivo de agotamiento de la reivindicación 1, que comprende además un dispositivo de almacenamiento de sangre impermeable al oxígeno y al dióxido de carbono conectado a dicha salida de líquido.
13. El dispositivo de agotamiento de la reivindicación 1, en el que dicho recinto es un recinto flexible que tiene una única cámara de líquido que tiene dichas una o más características de control de flujo, y dos cámaras de agotamiento que tienen cada una un medio de agotamiento de oxígeno, en el que dicha al menos una barrera permeable al gas comprende silicona.
14. El dispositivo de agotamiento de la reivindicación 13, en el que dicha una o más características de control de flujo se forman mediante la unión de barreras permeables al gas de dicha al menos una barrera permeable al gas.
15. El dispositivo de agotamiento de la reivindicación 13, en el que dichas dos cámaras de agotamiento tienen un medio de agotamiento de dióxido de carbono.
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