PT1396249E - Recipientes para fluidos parentéricos - Google Patents

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PT1396249E
PT1396249E PT03028012T PT03028012T PT1396249E PT 1396249 E PT1396249 E PT 1396249E PT 03028012 T PT03028012 T PT 03028012T PT 03028012 T PT03028012 T PT 03028012T PT 1396249 E PT1396249 E PT 1396249E
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PT
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container
compartments
oxygen
polypropylene
copolymer
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PT03028012T
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Otto Skolling
Bo Gustafsson
Stefan Lundmark
Cathrine Brooling
Kjell Berglund
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Fresenius Kabi Ab
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Publication date
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Description

1
Descrição "Recipientes para fluidos parentéricos" A presente invenção refere-se a recipientes polímeros flexíveis com uma capacidade de armazenamento a longo prazo de fluidos médicos sensíveis cujo fim é o de serem administrados por via parentérica. Os recipientes apresentam a capacidade de suportar vários tipos de esterilização final após serem cheios com fluidos médicos e vedados, substancialmente sem perder a sua capacidade de barreira ou quaisquer outras características importantes. Eles compreendem um invólucro estanque vedado externamente e um recipiente interno cheio com um ou vários agentes médicos que apresentam elevada compatibilidade também em relação a agentes lipofílicos armazenados.
Antecedentes da invenção
Tradicionalmente, os fluidos destinados à administração por via parentérica na corrente sanguínea de pacientes são embalados em recipientes de vidro. Existem, entretanto, muitos esforços industriais devotados a encontrar materiais polímeros alternativos que sejam menos consumidores de recursos, mais económicos, e mais convenientes de manusear que o vidro. 2
Tal como descrito, por exemplo, no pedido de patente internacional WG 94/19186 (em nome de Pharmacia AB e Wipak Vihury Oy) é considerável a quantidade de problemas técnicos que devem ser resolvidos antes que seja obtido um material polímero com propriedades satisfatórias para armazenar fluidos injectáveis parentalmente. 0 material e recipiente fabricados dos mesmos deveriam ser passíveis de suportar diferentes técnicas de esterilização sem perder características importantes, tal como formarem uma barreira de oxigénio e barreira contra humidade em relação ao ambiente. Eles devem ser compatíveis com os fluidos a serem armazenados, mesmo após um armazenamento a longo prazo e mesmo se os fluidos contiverem constituintes lipofílicos que poderiam levar à migração e dissolução de compostos indesejados da matriz polímera. Adicionalmente, os materiais devem ser passíveis de serem soldados juntos e serem imprimíveis e manterem a sua flexibilidade e outras propriedades mecânicas, assim como a sua aparência estética (isto é, transparência) após o procedimento de esterilização. É também uma exigência importante que tal recipiente deva ser esterilizado como um passo final, após ser cheio e montado, para proporcionar a segurança mais elevada possível para os pacientes. Verificou-se que nem mesmo as películas de várias 3 camadas altamente sofisticadas de acordo com o mencionado WO 94/19186 serão completamente passíveis de corresponder às exigências altamente rigorosas de manter uma barreira contra o oxigénio, quando se deseja armazenar tais fluidos sensíveis como emulsões de lípido contendo ácidos gordos poliinsaturados, por um período longo como vários meses à temperatura ambiente após a autoclavagem em uma única embalagem.
Contudo, até agora não foi considerado como possível obter todas as propriedades desejadas combinadas em um único material e surgir com uma construção conveniente, económica que também seja amiga do ambiente e passível de reciclagem pelo seu fabricante. Por exemplo, na patente US 5.176.634 de McGraw Inc., é descrito um recipiente flexível que apresenta três compartimentos separados por vedações quebráveis, em que diluentes e medicamentos são armazenados separadamente até que as vedações sejam rotas para misturar os conteúdos juntos para entrega a um paciente. Se for necessário formar uma barreira protectora contra o oxigénio do ambiente em relação a um produto armazenado, esta patente sugere a introdução de uma folha de alumínio como um complemento ao material polímero de várias camadas do recipiente. Uma tal mistura de metal e polímeros na mesma embalagem, não deveria contudo ser 4 desejável de um ponto de vista ambiental, uma vez que uma recolha e reciclagem do material seriam difíceis. Além disso, a patente US 5.176.634 não apresenta em particular recipientes que possam ser esterilizados por vapor após a sua montagem e enchimento o, que é uma pré-condicão para sistemas de recipientes para armazenamento a longo prazo de nutrientes parentéricos com o objectivo de substituir garrafas de vidro. 0 recipiente descrito em US 5.176.634 será obviamente menos adequado para armazenamento separado de dois ou mais nutrientes parentéricos esterilizados por vapor. A Patente US 4.997.083 em nome de Vifor S. A. descreve uma bolsa de três compartimentos flexíveis para armazenamento separado de lípidos, aminoácidos e açúcar para serem misturados dentro da bolsa e utilizados por via parentérica. Para a mistura dos ingredientes, as passagens de transferência entre os compartimentos são abertas pelo lado de fora pelo utilizador. É uma desvantagem com este tipo de recipientes que a mistura seja relativamente lenta e complicada, especialmente se todos os compartimentos estiverem cheios a um elevado grau e o liquido tiver que ser empurrado para a frente e para trás através das passagens de modo a completar o procedimento de mistura. Se o compartimento de mistura inferior for feito suficientemente 5 grande para compreender o volume de todos os três constituintes durante a mistura, o compartimento inferior deve ser preenchido com um grande espaço de topo o que apresenta desvantagens durante a esterilização e armazenamento dos produtos, conduzindo a uma utilização pobre do material de embalagem polímero. Além disso, os materiais polimerizados sugeridos para constituir a bolsa flexível na US 4 997 083 não serão suficientes para proteger os nutrientes da degradação oxidante após armazenamento de longo prazo. 0 pedido de patente internacional WO 95/26177 em nome de Fresenius AG divulga um tipo mais conveniente de bolsa de vários compartimentos em que a partição entre os compartimentos é feita por uma soldagem fraca possível de se romper imediatamente para se obter uma grande área de secção transversal de mistura sem o risco de arrancar partes dos dispositivos quebráveis. Mesmo que esta bolsa seja feita de uma folha de várias camadas, especialmente desenhada, que apresenta uma camada vedante passível de formar um tipo diferente de soldas a temperaturas diferentes, ela não será passível de formar uma barreira satisfatória contra o oxigénio para proteger conteúdos altamente sensíveis durante o armazenamento de período longo após a autoclavagem. Além 6 disso, a sua construção que apresenta tubos de enchimento na costura permanente vedando os compartimentos, constitui um risco de vazamentos e pode causar problemas se se desejar ter um invólucro estanque adicional. Este recipiente portanto parece menos adequado como um recipiente de três compartimentos para unir armazenamento separado de emulsão de lipido, soluções de aminoácidos e carbohidratos. Além disso, a incorporação exemplificada de um óleo de parafina no material com várias camadas, seria dificilmente compatível com o armazenamento de emulsão de lipido quando se considera o risco de migração.
Igualmente, a patente britânica GB 2134067, em nome de C. R. Bard Inc., descreve uma embalagem de três compartimentos flexível que apresenta vedações que se podem romper entre os compartimentos para permitir misturar antes de fornecer os seus conteúdos. Esta embalagem, não será contudo, por razões materiais, adequada para produtos médicos parentéricos, tais como nutrientes infusíveis. A patente, US 4 872 553 em nome de Material Technology Engineering descreve um recipiente de compartimento único feito de polímeros, adequado para armazenar uma solução de aminoácido destinada à nutrição parental, enquanto que a patente US 4 998 400, atribuída à mesma companhia, descreve 7 um processo de fabricar tal recipiente. É descrito como preencher e vedar um recipiente primário interno numa atmosfera inerte, sendo que posteriormente é envolvido num invólucro externo j unto com um desoxidante, e autoclavado. 0 recipiente interno consiste num polietileno linear de baixa densidade enquanto que o invólucro externo consiste numa pelicula de três camadas laminada formada de uma camada de nylon externa, uma camada media de um copolimero de um álcool etileno-vinilico e uma camada interna de polipropileno. Tal material não será, contudo, passível de ser esterilizado por vapor com qualidade mantida a 121°C, como exigido pela European Pharmacopeia. Contudo, nem mesmo tal recipiente tem a possibilidade de ser inteiramente bem sucedido para proporcionar uma barreira contra o oxigénio da atmosfera após autoclavagem e durante o armazenamento de longo prazo, até 12 meses ou mais, de fluidos mais sensíveis, como emulsões de lípidos baseadas em óleos triglicéridicos ricos em ácidos gordos poliinsaturados e certos aminoácidos. Os ensinamentos da US 4.998.400 indicam que o invólucro externo arrisca perder características importantes pela esterilização por vapor. Em uma forma de realização é sugerido que somente o recipiente interno deve ser autoclavado. O recipiente interno é por conseguinte arrefecido em uma atmosfera inerte e finalmente envolvido num invólucro impermeável ao oxigénio.
Tal processo não é completamente satisfatório dado que por razões racionais é desejável efectuar a etapa de esterilização no recipiente finalmente preenchido e montado. Em uma outra forma de realizarão é sugerido que o recipiente finalmente montado e vedado seja autoclavado. Contudo, de modo a reter a barreira contra o oxigénio após a autoclavagem deve ser introduzido um processo de secagem adicional de modo a remover a humidade absorvida do invólucro externo. 0 pedido de patente europeia EP 0 639 364 de Otsuka Pharm. Factory Inc. descreve uma outra bolsa flexível recente de vários compartimentos para armazenamento de agentes sensíveis ao oxigénio. Esta bolsa é de preferência útil para armazenar fármacos em forma de pó degradável e o seu diluente em compartimentos separados. 0 compartimento preenchido com o pó sensível ao oxigénio é coberto com um invólucro que forma a barreira contra o oxigénio, o qual é vedado numa atmosfera controlada por soldagens à bolsa. Uma desvantagem com os recipientes exemplificados neste pedido é que eles podem não suportar a autoclavagem após a sua montagem final. 0 pedido de patente internacional WO 95/33651 A descreve um recipiente transparente flexível de vários compartimentos com vedações que se podem abrir. 9 É obvio que a construção de um recipiente de vários compartimentos flexível com o objectivo de substituir garrafas de vidro para armazenar nutrientes parentéricos, tais como emulsões de lípido, é um processo de desenvolvimento altamente complexo. Uma consideração cuidadosa deve ser tomada quanto à capacidade dos materiais de serem autoclavados mantendo as suas características, quanto à sua capacidade de proporcionar uma barreira contra o oxigénio ambiental e vapor de água, enquanto ao mesmo tempo deve ser fácil de transformar num recipiente funcional de vários compartimentos, por exemplo com tecnologia de soldagem convencional e de acordo com as exigências de ser passível de ser recolhido e reciclado num único e simples processo. Para as partes do recipiente em contacto com as substâncias armazenadas frequentemente lipofílicas, é uma exigência que a agentes potencialmente perigosos não seja permitido migrarem para dentro do produto parental. Os polímeros convencionalmente empregues em embalagens médicas, tais como os poli (cloretos de vinilo) (PVC), e outros polímeros que contêm plastificantes migrantes, não podem portanto ser considerados. Todavia, estes materiais polímeros apresentam uma permeabilidade mais elevada ao oxigénio que as garrafas de vidro, o que os torna inadequados para o armazenamento a 10 longo prazo de fluidos especialmente sensíveis. Além do mais, o material deve apresentar uma aparência esteticamente atractiva com uma transparência que não deteriore após esterilização e armazenamento. Adícíonalmente, o material deve permitir a impressão de instruções e níveis de enchimento sem migração da tinta de impressão. É também importante que o material mantenha todas as características mecânicas, tais como a flexibilidade e resistência, após a esterilização, independentemente se ela é executada por vapor ou radiação. Além das importantes propriedades do material, o recipiente deve ser conveniente para manuseio quando se mistura os produtos armazenados e proporcionar um elevado grau de segurança para o paciente, quando se considera o fabrico do recipiente e o seu manuseio pelo utilizador tanto em casa do paciente como no hospital.
Os documentos US 5 176 634 A e FR2 570 279 A apresentam outros exemplos de recipientes flexíveis. É um objecto da presente invenção proporcionar um recipiente flexível sensivelmente realizado de um material polímero com uma barreira aperfeiçoada contra o oxigénio do ambiente e humidade que também seja passível de suportar a esterilização por meio de vapor a alta pressão (autoclavagem) ou irradiação essencialmente sem perder tal capacidade de 11 barreira ou outra característica importante incluindo flexibilidade e transparência, que mesmo agentes armazenados de elevada susceptibilidade ao oxigénio possam ser armazenados por períodos longos com integridade inalterada. É também um objecto da presente invenção proporcionar um recipiente flexível para armazenamento a longo prazo separado de tais agentes que são facilmente perecíveis quando armazenados juntos na sua forma parentalmente administrável final e munir o recipiente com meios para misturar tais agentes assepticamente dentro do recipiente para um fluido inj ectável. É um objecto particular da presente invenção proporcionar tal recipiente para armazenar separadamente componentes de nutrição parental, isto é uma emulsão de lípido, uma solução de carbohidrato e uma solução de aminoácido e, subsequentemente, pouco antes da administração parental, combinar os mesmos em uma mistura homogénea nutriente fluida. É um outro objecto particular da presente invenção prolongar o período de armazenamento possível tanto em um ambiente frio quanto em temperatura ambiente para fluidos sensíveis com o objectivo de nutrição parental total para superar o problema de vida de prateleira curta de tais produtos. 12 É ainda um outro objecto da invenção proporcionar um recipiente com a capacidade de armazenar separadamente vários componentes colocados em recipiente interno pronto que apresenta um número diminuído de locais potenciais onde possam surgir fugas. É um objecto adicional da presente invenção proporcionar tais recipientes que sejam seguros e convenientes para manusear e que diminuem os riscos de manuseio erróneo e contaminação durante todos os passos necessários para obter um fluido parentalmente administrável de uma qualidade predeterminada. É ainda objecto adicional da presente invenção proporcionar tais recipientes que sejam económicos e amigos do ambiente por serem em grande parte feitos de tais materiais polímeros que são passíveis de recolha e reciclagem juntos sem a inconveniente separação de diferentes partes do recipiente. É também um objecto da presente invenção proporcionar um processo para fabricar tais recipientes cheios que são esterilizados como um último estágio após serem montados e cheios, em que o processo de enchimento é executado de um modo que evite portas de enchimento potencialmente com vazamento permanente. 13
Estes objectos da presente invenção, assim como outras vantagens óbvias demonstradas neste texto são alcançados pelas reivindicações anexas.
Descrição da invenção
De acordo com a presente invenção é proporcionado um recipiente com as caracteristicas da reivindicação 1. 0 recipiente interno é um recipiente de vários compartimentos cheio com um ou vários agentes administráveis por via parentérica. De acordo com uma forma de realização importante particular da presente invenção, o recipiente primário interno encontra-se dividido em três ou mais compartimentos por vedações estanques que são passíveis de romper por mão do lado de fora do recipiente quando se deseja que o conteúdo dos compartimentos seja misturado num fluido homogéneo e administrado a um paciente por infusão ou injecção. Por esta razão, o recipiente interno é dotado de uma porta de comunicação de fluido no seu fundo através da qual o produto misturado pode ser acolhido e através da qual agentes adicionais podem ser adicionados tanto ao produto misturado quanto ao agente armazenado no compartimento inferior. A porta é acoplável a dispositivos de infusão convencionais e outros dispositivos úteis para a administração parental e apresentarão de preferência 14 orifícios separados para introdução e recolha de agentes fluidos. Tanto o recipiente interno quanto o invólucro vedante são feitos de materiais polímeros específicamente seleccionados que serão descritos pormenorizadamente a seguir. Como também será explicado pormenorizadamente a seguir, o invólucro é finalmente vedado numa atmosfera protegida e no espaço entre o referido invólucro, sendo colocado no recipiente interno um removedor de oxigénio.
Os agentes armazenados nos recipientes de acordo com a invenção são fluidos sensíveis a oxigénio ou pós que de outro modo perdem actividade ou sofrem de degradação durante o armazenamento prolongado. Exemplos de tais agentes são nutrientes parentéricos tais como emulsões de lípido que contêm ácidos gordos poliinsaturados sensíveis ao oxigénio, aminoácidos que contêm aminoácidos sensíveis como cisterna e vários agentes farmacológicos que perdem actividade quando armazenados em forma dissolvida ou diluída e consequentemente têm que ser armazenados como uma forma de pó sólido (liofilizado) ou como um concentrado separado de um diluente. Um outro exemplo de agentes que irão beneficiar do armazenamento nos recipientes de acordo com a invenção são aqueles que devem ser mantidos separados durante a esterilização por meio de calor tal como soluções de 15 carbohidratos e soluções de aminoácidos que juntos podem formar complexos descolorantes.
Os recipientes de vários compartimentos de acordo com a invenção são fabricados de acordo com um processo geral, em que um recipiente interno vedado, com forma de bolsa, é formado de um material polímero flexível soldando-se em conjunto as suas camadas internas que contêm polipropileno. Pelo menos três compartimentos estanques são formados soldando-se costuras vedantes descartáveis passíveis de romper manualmente a partir do exterior do recipiente. Um lado do recipiente encontra-se munido de aberturas temporárias para os compartimentos que são cheios com os fluidos administráveis por via parentérica, depois do que as aberturas temporárias são vedadas novamente soldando-se costuras permanentes. 0 recipiente interno cheio e vedado é envolvido num invólucro que forma uma barreira contra o oxigénio com um absorvedor de oxigénio que é vedado por soldagem em uma atmosfera controlada. Assim finalmente montado é esterilizado por meio de vapor ou por irradiação. A seguinte descrição pormenorizada tem como objectivo descrever formas de realização preferidas e exemplos específicos de recipientes e processos para o seu fabrico de acordo com a presente invenção, ilustrando simultaneamente 16 alternativas apropriadas. Estes exemplos não pretendem limitar o escopo da invenção delineado pelas reivindicações anexas.
Descrição pormenorizada da invenção
Figura 1 esquema de uma vista da planta de um recipiente de acordo com uma forma de realização especifica da presente invenção.
Figuras 2a e 2b esquema de dois exemplos de costuras descartáveis vedantes de acordo com a presente invenção.
Tal como anteriormente descrito, existem várias exigências importantes colocadas a um material adequado para o recipiente interno. Ele deve ser feito de um material polímero esterilizável por radiação ou autoclavável que seja compatível com os produtos armazenados. 0 material deve ser passível de se soldado permanentemente a uma bolsa e soldado a outros pormenores polímeros, tais como o sistema de porta em forma de sela mencionado, proporcionando também simultaneamente a possibilidade de formar costuras de vedação descartáveis, rasgáveis durante condições de soldagem modificadas comparadas à formação de costuras permanentes. Além disso, o material deve ser também amigo do ambiente e passível de reciclar com um processo simples. 0 material deve 17 ser sensivelmente impermeável ao vapcr de água durante a esterilização a vapor, não necessitando contudo de ser estanque, de acordo com a presente invenção, quando um invólucro vedante externo é utilizado em combinação com um removedor de oxigénio. Seria de preferência uma vantagem se o material pudesse permitir uma transferência de oxigénio de modo a que o removedor de oxigénio possa ser passível de consumir sensivelmente todo o oxigénio residual dissolvido nos fluidos armazenados. Se deve ser aplicada esterilização por radiação com sucesso no recipiente em conformidade com o pedido de patente internacional PCT/SE95/00684, também o oxigénio residual dissolvido na rede polímera do material do recipiente interno deve ser removido. O material deve apresentar uma aparência estética adequada e ser claramente transparente e não tender a ser descolorado ou opaco após a esterilização. Finalmente, o material deve manter a sua flexibilidade e não tornar-se frágil ou quebradiço após a esterilização e armazenamento.
Um material polímero para o recipiente interno que apresenta todas as características mencionadas é de preferência uma película flexível que apresenta uma região com um ponto de fusão mais elevado concebido como o seu exterior e que apresenta uma região com um ponto de fusão 18 mais baixo concebido como o seu interior vedante que pode ser vedado em conjunto por meio de ferramentas de soldagem convencionais para costuras de vedação permanentes ou de scartáveis. É para ser entendido que a região interna tem como objectivo fazer face ao agente ou agentes armazenados, podendo formar tanto costuras permanentes quanto costuras descartáveis vedantes diferentes, quando submetida a diferentes condições de soldagem ou operações. É preferido que a película seja feita de no mínimo duas camadas de polímero diferentes das quais pelo menos a camada vedante interna é baseada em poliolefinas, tais como polietilenos ou polipropilenos de várias qualidades que sejam quimicamente inertes aos fluidos armazenados, seja autoclavável, soldável e passível de reciclagem. Pretende-se com os termos "polietilenos" e "polipropilenos" compreender tanto os homopolímeros quanto copolímeros que apresentam tais características mencionadas a menos que esteja especificado de outro modo. Preferencialmente, a camada vedante é baseada em polipropileno incluindo os seus copolímeros com etileno (copolímero de propileno etileno) e/ou misturas destes com polietileno.
Contudo, dado que várias poliolefinas convencionais, em particular polipropilenos apresentam frequentemente uma 19 flexibilidade insuficiente e uma certa fragilidade, é desejável combiná-las com um polímero que apresenta uma propriedade elástica. Em uma forma de realização específica de acordo com a presente invenção, é portanto preferido combinar o polipropileno com um elastómero suplementar para melhorar a sua flexibilidade e elasticidade. 0 elastómero pode ser compreendido em camada vizinha da película ou composto com o polipropileno na camada vedante. Para materiais em várias camadas é preferido apresentar uma camada vedante interna que compreende uma grande quantidade de polipropileno para beneficiar da sua capacidade de ser inerte com respeito aos fluidos armazenados e para facilitar o fabrico de um recipiente por meio de técnicas de soldagem diferentes. É especialmente preferido que esta camada possa formar tanto costuras descartáveis vedantes, vedadas estanques, mas controladamente rasgáveis, a uma temperatura pré-determinada, quanto costuras altamente consistentes permanentes quando se solda as mesmas em conjunto com diferentes condições, tais como diferentes temperaturas de soldagem ou pressões de soldagem. É também desejável introduzir um material polímero flexível com um ponto de fusão elevado que dote o material com uma estabilidade melhorada nas temperaturas elevadas localmente alcançadas 20 durante a soldagem. Se um tal material estiver compreendido em uma película em várias camadas, ele deve ser colocado como uma camada de soltura externa e adicionalmente ser fácil de imprimir sem migração da tinta de impressão. Os materiais adequados podem ser encontrados dentre certos poliésteres e copolímeros destes (copoliésteres) e em particular poliésteres cicloalifáticos.
Um material preferido para o recipiente primário interno é feito de uma película de várias camadas compreendendo: a) uma camada externa contendo um copoliéster, b) uma camada vedante interna contendo polipropileno, um copolímero de etileno-propileno ou uma mistura de polipropileno ou polietileno e c) uma camada interna contendo um elastómero termoplástico. Em tal película, a camada vedante pode compreender adicionalmente um elastómero termoplástico que pode ser copolímero em bloco estireno-etileno/butadieno-estireno (SEBS) ou elastómero alternativo adequado que apresenta as características mencionadas apropriadas. Um material que tem apresentado provas de ser especialmente adequado para este tipo de recipientes internos é o Excel da McGaw Inc., um material polímero de várias camadas com cerca de 200 micrómetros de espessura que é descrito na patente 21 europeia 0 228 819. 0 Excel® apresenta uma estrutura em várias camadas compreendendo sensivelmente: a) uma camada vedante interna virada para o fluido médico consistindo numa mistura de um copolimero polietileno/polipropileno (FINA Dypro Z 9450) e Kraton® G1652 da Shell (um copolimero estireno/etileno/butadieno/estireno (SEBS)); b) uma camada de ligação intermédia de Kraton® G1652 puro; e c) uma camada de soltura externa de Ecdel® 9965 (ou 9566 ou 9967) da Eastman Chemical Co. que é um copoliéster termoplástico cicloalifático (um copoli(éster éter), um produto de condensação do trans isómero de 1,4-dimetil-cíclo-hexanodicarboxilato, de ciclo-hexanodimetanol e politetrametileno glicol hidroxiterminado). A camada vedante interna compreende uma mistura de 80% de copolimero de polietileno e polipropileno com 20% de copolimero SEBS elastómero combinado com aditivos menores de antioxidantes e removedores de ácidos. O copolimero de polietileno e polipropileno forma uma rede interpenetrante com o copolimero SEBS que proporciona uma vedação forte. Esta mistura veda-se a si mesma sobre uma ampla faixa de temperaturas, sendo passível de formar costuras descartáveis vedantes de resistências variáveis, quando se solda era um intervalo de temperaturas seleccionadas de cerca de 85 a cerca de 120°C. Foi demonstrado que a soldagem a cerca de 110 a 120°C forma costuras descartáveis vedantes que são fáceis de romper com a mão. Também proporciona uma barreira contra o vapor adequada e, tal como apresentado a seguir, na parte exemplificativa, suportará satisfatoriamente tanto testes químicos quanto físicos. A camada intermédia contém somente o copolímero altamente flexível Kraton® com quantidades mínimas de antioxidantes. Este contribui para a elasticidade e a resistência ao impacto da película. A camada externa de Ecdel® é flexível e imprimível com um ponto elevado de fusão de 200°C, contribuindo para um melhoramento da capacidade de soldagem da película montada. Quando se utiliza Excel® como o material para o recipiente interno que forma a bolsa, é preferido que o sistema de porta em forma de sela que deve ser acoplado à camada vedante contenha também polipropileno e de preferência compreenda uma mistura de polipropileno e Kraton® que é soldável à camada interna da película Excel®. Uma mistura adequada apresenta cerca de 60% de polipropileno e 40% de Kraton®. Uma forma de realização preferida para utilizar o sistema de porta em forma de sela é divulgada no 23 pedido de patente sueco 9601540-9, também em nome de Pharmacia AB.
Um recipiente interno feito da película Excel® preferida apresenta excelentes características para ser autoclavada juntamente com nutrientes parentéricos convencionais. Adicionalmente, a película Excel® é surpreendentemente compatível com fluidos lipofílicos. Mesmo se sua camada interna compreenda uma mistura física de polipropileno e o polímero SEBS, ensaios envolvendo a sua exposição ao óleo de soja puro (o constituinte lípido principal da emulsão de lípido comercial Intralipid®) não apresentaram quaisquer razões para suspeitar da migração de agentes potencialmente tóxicos. Irá apresentar, contudo, uma permeabilidade relativamente elevada de oxigénio de cerca de 1000 a 1600 centímetros cúbicos/m2, atm, dia, quando medida a uma temperatura específica de 25°C e 60% de humidade relativa, sendo que para cumprir com as exigências para armazenamento a longo prazo de emulsões de lípido e soluções de aminoácido essenciais, ela deve ser combinada com um invólucro estanque circundante externo e um absorvedor de oxigénio. Mesmo se recipientes internos feitos de Excel® constituam formas de realização adequadas para a presente invenção, também devem ser tidas em conta outras películas com base em poliolefinas 24 como alternativas concebíveis para utilização dentro do escopo da presente invenção, se elas cumprirem com as exigências mencionadas acima. É portanto uma importante alternativa para dotar recipientes internos de uma película flexível, transparente com um elevado grau de compatibilidade, com fluidos lipofílicos de uma ou várias camadas consistindo essencialmente somente de ou inteiramente de um ou vários polímeros seleccionados de um grupo compreendendo polipropileno, copolímeros de propileno e etileno, misturas de polipropileno e polietileno. Um material de película em camada compreendendo uma camada vedante interna de copolímero de propileno etileno misturado com um elastómero, tal como um polímero SEBS acoplado a uma camada externa de polipropileno puro que é tratada por coroa para ser imprimivel, é um tal material. Além disso, uma película compreendendo uma camada interna de etileno contendo polipropileno ligada a uma camada de polipropileno puro tratada por coroa por um polipropileno com uma tacticidade modificada, tal como Rexflex® de Rexene ou Dow, é uma outra alternativa concebível, assim como combinações de camadas de polipropileno puro apresentando uma elasticidade melhorada e imprimibilidade devido a modificações em suas configurações moleculares ou devido a processamento físico. Por exemplo 25 com catalisadores de tipo metaloceno, pode ser obtido um nível mais elevado de controlo da estereoregularidade de cadeias de polipropileno, tal como divulgado em Macromolecules, Vol. 28, 1995, páginas 3771-8: WJ Gauthier et al. Isto pode produzir profundos efeitos nas propriedades físicas do material e proporcionar por exemplo polipropilenos altamente flexíveis ou elastómeros os quais podem ser incluídos como alternativas futuras ao Excel®. Todos estes materiais baseados em polipropileno deveriam ser considerados como formas de realização alternativas de materiais seleccionados para o recipiente interno, se eles estiverem de acordo com as exigências estabelecidas acima.
Como descrito em relação à selecção de material para o recipiente interno, o material do invólucro circundante deve corresponder a várias exigências para substituir garrafas de vidro. Deve com mais importância proporcionar uma elevada barreira contra oxigénio atmosférico, admitindo uma entrada de oxigénio de preferência menor que cerca de 30 centímetros cúbicos/m2, atm, dia, quando medida a uma temperatura especifica de 25°C e 60% de humidade relativa e de maior preferência menos que 15cc/m2, atm, dia e de maior preferência menos que 5cc/m2, atm, dia, quando medido nas mesmas condições.
Deve ser esterilizado a vapor a 121°C 26 durante no mínimo 30 minutos, apresentando também a capacidade de suportar esterilização por irradiarão para melhorar em técnicas assépticas de envolver por cima, existentes. Uma folha de alumínio convencional iria corresponder a tais exigências, mas apresenta a desvantagem de não ser transparente para permitir uma inspecção visual da integridade do material armazenado e, por exemplo, um indicador de oxigénio. Além disso, o material do invólucro deve ser forte e flexível, apresentar um baixo impacto no ambiente e conter somente tais aditivos com a tendência o mais baixa possível de estragar ou interferir com o material armazenado por migração. O critério de formar uma barreira contra o oxigénio pode também ser correspondido por cloreto de polivinilideno (PVDC), mas não será, contudo, possível de esterilizar por vapor e não corresponderá às exigências de ser amigo do ambiente. Tal como descrito anteriormente no pedido de patente internacional WO 94/19186, tentou-se construir uma película de várias camadas para embalar e autoclavar agentes parentéricos. Esta película foi projectada para suportar a capacidade de barreira contra o oxigénio de uma camada de poli(etileno)-vinil álcool (EVOH) introduzindo-se uma estrutura externa absorvedora de humidade e resistente à água para proteger a camada EVOH durante a esterilizarão a 27 vapor. Infelizmente, nem mesmo esta película de várias camadas foi capaz de manter uma barreira contra oxigénio por longo tempo, satisfatória, após a sua autoclavagem. Foi portanto altamente desejável melhorar tal película adicionando-se à camada EVOH uma estrutura protectora que não fo sse somente impermeável ao vapor, mas também pudesse contribuir para a barreira contra o oxigénio.
Foi verificado com surpresa que se uma primeira película polímera externa sensivelmente impermeável à água com capacidade de formar barreira contra o oxigénio for montada com uma segunda película polímera interna com capacidade de formar uma comparativamente mais elevada barreira contra o oxigénio a 25 °C a 60% de humidade relativa, é obtido um material de várias camadas adequado para formar um invólucro vedante externo para o recipiente de acordo com a invenção, o qual pode manter uma tal elevada barreira contra o oxigénio menor que 5 ml de oxigénio por m2, atm e dia a uma humidade relativa normal, mesmo após a autoclavagem e ainda estar de acordo com as exigências estabelecidas acima.
De preferência, a película externa compreende uma camada polímera revestida com óxido de metal ligada a uma segunda 28 película interna que compreende uma camada polímera formando uma barreira contra o oxigénio. É preferido que a película externa compreenda um óxido de metal, tal como um óxido de silício e/ou alumínio e/ou titânio juntamente com pelo menos um material polímero, enquanto a película interna compreende de preferência uma camada EVOH. De preferência, a película externa compreende uma camada de politereftalato de etileno revestido com o óxido de metal, enquanto que a película interna compreende no mínimo uma camada contendo polipropileno. A película externa pode compreender uma segunda camada de politereftalato de etileno (PET). Em tais casos, uma primeira camada externa de politeref talato de etileno (PET) é revestida em um lado com um óxido de metal que é ligado a uma segunda camada de politereftalato de etileno (PET). De acordo com uma forma de realização alternativa específica, ambos os lados de uma camada PET são revestidos com óxido de metal. A película externa pode adequadamente compreender uma camada de politereftalato de etileno (PET) revestida com um óxido de metal de cerca de 10-30 pm, de preferência cerca de 25 pm de espessura ligada em conjunto com a película interna de cerca de 50-200 pm, de preferência cerca de 100 pm de espessura que contém de preferência uma camada EVOH ligada em conjunto para 29 rodear camadas baseadas em polipropíleno (PP) circundantes (feitas de polipropileno, vários copolimeros de propileno e etileno ou misturas destes) de um modo convencional para obter um material de várias camadas da estrutura principal óxido de metal-PET/cola/ PP/camada ligante/EVOH/camada ligante/PP. Este material irá proporcionar à camada EVOH que forma a barreira contra o oxigénio, um escudo efectivamente protector contra penetração de humidade no polipropileno durante a esterilização a vapor e armazenamento que de outro modo prejudicará a sua subsequente capacidade de formar a barreira. Ao mesmo tempo, a película externa vítrea contribuirá para a barreira contra o oxigénio. 0 material de óxido de metal vítreo inorgânico compreende uma camada fina de óxido de metal que apresenta uma espessura de cerca de 200 a 1200 Ã e é depositada numa superfície de polímero lisa por uma tecnologia convencional, por exemplo, descrita no relatório da patente europeia EP 0 460 796 (E.I. Du Pont De
Nemours & Co. ) , em que são descritas películas de vidro PET adequadas. O óxido de metal pode também ser depositado em ambos os lados da película ou pode ser adicionada uma camada adicional de PET, de modo que são obtidas películas da estrutura vidro-PET-vidro-cola/PP/EVOH/PP ou PET-vidro/cola/PET/PP/EVOH/PP. 30 A cola que liga as duas películas juntando-as é de um tipo convencionalmente utilizado em ligação adesiva de estruturas de polímero em várias camadas com uma tendência a migrar adequadamente baixa. Uma película especialmente adequada é composta de óxido de aluminio-PET/cola/PET/cola/PP/liga/ EVOH/liga/PP. Na parte exemplificativa seguinte, é demonstrado que apresenta excelentes propriedades para constituir um invólucro externo protector em recipiente para armazenar com segurança nutrientes parentéricos. O absorvedor de oxigénio de acordo com a presente invenção contém de preferência ferro e é dependente de água para o seu consumo de oxigénio, tal como descrito no pedido de patente internacional PCT/SE95/00684 em nome de Pharmacia AB. É preferível que o absorvedor de oxigénio ferroso possa também consumir uma certa quantidade de sulfureto de hidrogénio degradado de aminoácidos contendo enxofre, tais como cisteína numa solução armazenada que compreende aminoácidos essenciais, tal como é descrito na patente alemã DE 42 33 817. O absorvedor de oxigénio deve ser passível de suportar o procedimento de esterilização seleccionado da esterilização a vapor e esterilização por dispositivos de irradiação sem ser prejudicado. O absorvedor de oxigénio pode 31 tanto estar presente no recipiente como num saché, quanto pode ser composto como uma parte de uma película em várias camadas. É preferido utilizar um absorvedor de oxigénio que apresenta uma composição removedora de oxigénio ferroso envolvida em um ou vários sachés ou veículos semelhantes a bandeja colocados perto do sistema de orifício em forma de sela do recipiente cheio, interno, durante o envolvimento com um invólucro estanque circundante numa atmosfera controlada. Para o tipo preferido de absorvedor de oxigénio, é por isso importante que exista uma fonte de água presente, tanto na composição removedora de oxigénio quanto em outro lugar no espaço onde ela deve exercer a sua actividade. Certos absorvedores de oxigénio exigem uma atmosfera de no mínimo 80% de humidade relativa (a 25°C) para uma actividade máxima, sendo exigido por isso uma elevada humidade no espaço fechado entre o recipiente interno e o invólucro para assegurar uma função correcta que tipicamente é acima de 60% em recipientes de acordo com a presente invenção. Este tipo de absorvedores de oxigénio, dependentes de humidade é preferido de acordo com a presente invenção. A pessoa versada não terá nenhuma dificuldade em obter absorvedores de oxigénio adequados em uma quantidade apropriada quando se concebe um recipiente de
Uma estimativa de uma acordo com a presente invenção. 32 quantidade e qualidade necessárias pode facilmente ser executada da sua capacidade de consumo de oxigénio predeterminada quando indicados os valores do recipiente, por exemplo, do volume do material armazenado e a capacidade de barreira contra o oxigénio do invólucro circundante. Por exemplo, se a capacidade total do absorvedor de oxigénio for no mínimo de 100 ml de oxigénio puro, este valor deve ser mais elevado que a quantidade esperada que penetre o invólucro através de uma dada área, durante certo dado período, se o invólucro for feito de um material que apresenta uma permeabilidade ao oxigénio que não excede 5 ml de oxigénio por m2, atm e dia a uma humidade relativa normal. Um exemplo de um absorvedor de oxigénio adequado, de acordo com a presente invenção, é o Ageless FX 200 PA disponível da Mitsubishi.
Na forma de realização específica ilustrada na Figuras 1, o recipiente apresenta um invólucro vedante externo 10 e um recipiente 30 de três compartimentos interno preenchido com três fluidos parentéricos diferentes. No espaço entre o invólucro e o recipiente interno, encontra-se colocado um absorvedor de oxigénio 20. Neste espaço podem ser colocados opcionalmente também um indicador de oxigénio que apresenta o 33 oxigénio penetrado inadvertidamente de vazamentos, um indicador demonstrando uma esterilização correcta e outras condições. Tais indicadores devem, é claro, ser passíveis de suportar o passo de esterilização, tanto com vapor ou radiação, não devendo eles provocar migração de substâncias tóxicas ou potencialmente perigosas para os produtos armazenados. 0 recipiente interno apresentando na Figuras 1 é formado como bolsa, encontrando-se proporcionados três compartimentos paralelos 31, 32, 33 que podem apresentar o mesmo ou diferentes volumes dependendo da quantidade desejada do produto armazenado. 0 recipiente interno é ilustrado como estando munido de uma peça de manipulo 34 no seu topo para facilitar a administração convencional a partir de uma posição pendurada. 0 fundo do recipiente encontra-se munido de um sistema de orifício 35 que pode ser um orifício convencionalmente formado em sela soldado ao material do recipiente durante o fabrico. Um sistema de orifício preferido, que é concebido para ser mais facilmente esterilizado, encontra-se descrito num pedido de patente sueco em paralelo, ainda não publicado. 0 sistema de orifício apresenta um orifício de saída 36, através do qual pode ser estabelecida uma comunicação de 34 fluido para um paciente em caso de necessidade de terapia de fluido por dispositivos de infusão convencionais que, contudo, não são descritos em maior pormenor. Através de um orifício de entrada 37 do sistema de orifício, é possível introduzir um agente adicional aos fluidos do recipiente em qualquer momento desejado. Tais agentes são tipicamente micronutrientes ou nutrientes ou fármacos suplementares que não podem ser armazenados juntamente com fluidos do recipiente.
Nesta forma de realização, os três compartimentos 31, 32 e 33 são cheios com três nutrientes administráveis por via parentérica diferentes em forma de fluido que, logo antes da sua administração ao paciente, devem ser misturados homogeneamente em conjunto para formar uma solução de nutrição parental total (TPN). Para permitir tal mistura à vontade, os compartimentos são divididos por tais costuras que podem ser prontamente rotas pelo utilizador pelo lado de fora do recipiente. As duas costuras 50, 50' que separam os compartimentos são tipicamente formadas por soldaduras de vedação descartáveis, no recipiente, que são altamente vedantes estanques, mas de ruptura possível por um movimento predeterminado do utilizador. Os vedantes descartáveis ou soldas fracas pertencem a uma técnica bem conhecida na 35 técnica de processamento de polímeros, encontrando-se as condições sobre a sua formação e características, descritas pormenorizadamente na patente US 5 128 414 ou nos documentos de patentes europeias EP 0 444 900 e EP 0 345 774 cujos documentos são aqui incorporados como referência. Uma construção particularmente preferível das costuras descartáveis soldadas da vedação, adequadas para um recipiente de acordo com a presente invenção, será descrita em maior pormenor a seguir.
Na forma de realização especifica de um recipiente de acordo com a Figura 1, um compartimento contém uma solução de carbohidrato que compreende glucose, contendo um compartimento uma emulsão de lípido compreendendo tipicamente 10-30% (p/p) de um lípido, tal como Intralipid® de Pharmacia AB, contendo um compartimento uma solução de aminoácido tal como Vamin® de Pharmacia AB, se adequado compreendendo os aminoácidos essenciais. Tais nutrientes administráveis por via parentéríca e seus aditivos apropriados para fornecer nutrição parental total e/ou terapia complementar de fármaco são descritos em maior pormenor em outra documentação, tal como o pedido de patente europeia 0 510 687 no nome de Green Cross Corp. Quando adequado, por razoes clínicas, cada um destes três nutrientes pode compreender constituintes 36 adicionais tais como microelementos, electrólitos, vitaminas, substratos de energia, agentes terapêuticos suplementares e agentes que suportam a metabolização dos referidos nutrientes. Contudo, cada constituinte deve ser cuidadosamente analisado, sendo que o compartimento deve ser armazenado com integridade mantida e interferência mínima com o nutriente seleccionado. A designação dos compartimentos 31, 32, 33 para os três nutrientes mencionados, foi efectuada após cuidadosa consideração de tanto a conveniência quanto os aspectos de segurança. Por essa razão, é preferido que tanto a solução de aminoácido quanto a emulsão de lípido estejam contidas no compartimento do fundo 33, dado que, se o utilizador, por alguma razão, for mal sucedido na tentativa de executar correctamente o procedimento de mistura, a infusão de uma solução de aminoácido pura ou uma emulsão de lípido, não afecta o paciente, se comparado a uma infusão acidental de solução de glucose pura que poderia conduzir a efeitos colaterais indesejados, por exemplo, se o paciente sofrer de complicações relacionadas com a diabetes. É por isso preferido para a solução de carbohidrato que o compartimento de topo 31 seja preenchido com a solução de carbohidrato o que também é vantajoso quando se considera que o seu volume 37 relativamente grande pode ser usado para exercer uma pressão suficiente para romper a vedação descascável superior 50 quando se mistura os nutrientes.
De acordo com uma forma de realização, o compartimento intermédio 32 contém a emulsão de lipido, de modo que pode servir como um detector de vazamento óptico ou visual se surgirem quaisquer vazamentos nas vedações entre os compartimentos durante o armazenamento, enquanto que o compartimento inferior 33, virado para o sistema de orifício se encontra concebido para a solução de aminoácido. Como uma forma de realização alternativa, o compartimento inferior 33 pode conter a emulsão de lipido que apresenta o menor volume. Isto dará aos compartimentos cheios, uma extensão de volume moldada de modo semelhante e penetração de calor durante a esterilização por vapor de modo a obter um gradiente de temperatura semelhante em todos os três compartimentos .
Contudo, em certas aplicações é dada prioridade à conveniência de se abrir os compartimentos para transferência de fluido rompendo-se uma vedação descascável. Por exemplo, poderia ser desejável possuir o constituinte com o maior volume de fluido concebido para o compartimento de topo de modo a utilizar a sua massa para romper as costuras de vedação descartáveis, independentemente do conteúdo dos 38 compartimentos. Também deverá ser entendido que são concebíveis dentro do escopo da invenção outras configurações de compartimento diferentes dos três compartimentos paralelos apresentados na figura 1 para além dos nutrientes parentéricos, sendo concebível armazenar um grande número de outros produtos administráveis por via parentérica em um recipiente de acordo com a presente invenção, de tal modo que aqueles que apresentam a forma liofilizada ou pulverizada sólida, podem ser armazenados juntamente com diluentes e outros fluidos parentéricos quando apropriado por razões de estabilidade.
Um recipiente de acordo com a presente invenção é de preferência fabricado com um processo em que um material de várias camadas polímero flexível é introduzido num posto que forma o saco onde um recipiente interno vedado em forma de bolsa é fabricado soldando-se em conjunto camadas vedantes do material que contêm polipropileno e onde no mínimo são formados três compartimentos soldando-se no mínimo uma costura de vedação descascável divisora a uma temperatura mais baixa. Durante o processo de formação de bolsa, um lado do referido recipiente interno é munido com no mínimo três aberturas temporárias, após o que o recipiente interno é cheio com no mínimo três fluidos administráveis por via 39 parentérica através das referidas aberturas temporárias. As aberturas temporárias no lado do referido recipiente interno pode então ser vedada soldando-se costuras permanentes, sendo o recipiente interno cheio e vedado envolvido em uma barreira contra o oxigénio que forma o invólucro em conjunto com um absorvedor de oxigénio, sendo então o recipiente vedado final esterilizado.
De preferência, o material polímero para o recipiente interno apresenta a forma de folha flexível fina de uma dimensão predeterminada adequada quando introduzida no processo de formação de bolsa. A folha é primeiro acoplada a um sistema de orifício vedado para comunicação de fluido, de preferência do tipo formado em sela descrito acima, depois do que o sistema de orifício é soldado à folha. Quando se acopla o sistema de orifício, a folha pode primeiro ser penetrada por uma ferramenta adequada, de modo a formar um ou vários orifícios na folha que corresponde ao número de orifícios do sistema de orifício. De preferência, dois de tais orifícios são feitos para corresponder a uma saída e um orificio de entrada.
Um recipiente interno vedado em forma de bolsa com duas faces idênticas, um fundo, um topo e dois lados, encontra-se formado em redor do fundo com o sistema de orifício acoplado 40 no seu fundo soldando-se em conjunto as camadas vedantes que contêm polipropileno do material através de ferramentas de soldagem convencionais, formando deste modo duas costuras laterais e uma costura de topo.
Embora a formação acima descrita da bolsa seja preferida de acordo com a presente invenção, seria em certas aplicações concebível e considerado como uma parte da presente invenção, iniciar, como uma alternativa, o fabrico da forma, na qual se lança o objecto de vidro a moldar, tubular, soprado de material polímero e soldando costuras vedantes permanentes da forma em seu topo e fundo e proporcionando o acoplamento de um sistema de orifício em suas costuras do fundo. Os orifícios de enchimento para os compartimentos devem deste modo ser acoplados durante o referido processo de soldagem. Este tipo de processo de fabrico é adequado para preparação de recipientes internos que apresentam um ou dois compartimentos, mas menos adequado se forem preferidos três ou mais compartimentos. 0 processo de fabrico pode, como outra alternativa, ter início com duas folhas que são soldadas em conjunto com quatro costuras em redor para formar um recipiente interno em forma de bolsa que apresenta um sistema de orifício vedado para comunicação de fluido, vedado na sua costura do fundo. Um tal recipiente interno pode ser 41 dotado de costuras de vedação descartáveis entre os seus compartimentos de armazenamento e orifícios de enchimento temporários alternativos, tal como descrito a seguir.
Se forem desejados três ou mais compartimentos para o armazenamento separado de três ou mais agentes, são formadas costuras de vedação descartáveis estanques como divisão entre os compartimentos do recipiente interno que são passíveis de se romper com as mãos de um modo predeterminado. Ao soldar a uma temperatura específica, mais baixa, se comparada com as soldas permanentes anteriormente mencionadas, tais vedações descartáveis podem ser fabricadas. Tal como será descrito em maior pormenor a seguir, as costuras de vedação descartáveis podem ser feitas com uma zona especificamente concebida para obter um ponto de ruptura inicial para facilitar a sua abertura manual quando se deseja misturar os conteúdos armazenados dentro do recipiente.
Para permitir o enchimento do recipiente interno, este é dotado com no mínimo um orifício temporário de enchimento no lado do recipiente interno em forma de bolsa que, subsequentemente, para completar o enchimento é vedado com uma costura soldada permanentemente. 0 enchimento é de preferência executado em uma atmosfera controlada e em 42 ligação com um jacto de um gás inerte, tal como azoto ou hélio, para remover ar do recipiente interno.
De acordo com uma primeira forma de realização do processo de fabrico, uma ou várias tubulações de enchimento provisional especifico concebidas para um ou vários agentes fluidos são acopladas na costura do recipiente interno durante a soldagem. Os compartimentos podem então ser cheios com um ou vários fluidos administráveis por via parentérica através das tubulações de enchimento provisional, vedando-se a ligação a injectores de enchimento de um equipamento de enchimento convencional. Após o enchimento estar completo, o lado dotado de tubulações de enchimento acopladas à costura é cortado e retirado, sendo que posteriormente o lado é novamente vedado com uma vedação soldada permanentemente.
De acordo com uma segunda forma de realização do processo fabrico, um lado do recipiente interno de vários compartimentos é vedado por meio de uma soldadura fraca que pode ser rompida por meio do equipamento de enchimento de modo a formar no mínimo uma abertura temporária na costura lateral. De preferência, a costura lateral fraca é soldada de modo a que sejam formadas duas mangas das margens da folha do lado de fora da costura fraca para permitir que o equipamento de enchimento abra a junção pelo descascar. Por exemplo, o 43 equipamento de enchimento pode ser dotado com uma ou várias varetas que se podem torcer que abrem por uma acção de descascar em ligação com aquele um ou vários injectores de enchimento que são introduzidos no recipiente interno a partir do seu lado, de preferência em uma atmosfera controlada em ligação com um jacto de um gás inerte, tal como mencionado acima. Após o enchimento estar completo, os injectores de enchimento são removidos e o lado do recipiente interno é tornado a ser vedado com uma vedação de solda permanente. Deverá ser entendido que podem ser empregues meios alternativos para abrir a vedação descascável para formar a abertura temporária para enchimento. Por exemplo, os injectores de enchimento podem proporcionar meios de descascar na forma de dispositivos salientes que podem executar um movimento de descascar, de torção. Após o enchimento e remoção dos injectores, o lado do recipiente interno é soldado e vedado por uma costura permanente.
De acordo com uma terceira forma de realização, pelo menos um orifício de enchimento encontra-se formado em uma costura lateral do recipiente com uma forma que corresponde a um injector de enchimento do equipamento de enchimento de modo a fornecer uma ligação vedante entre o orifício e o injector durante o processo de enchimento. Tais orifícios de 44 enchimento podem ser formados moldando-se directamente o material flexível a um orifício que apresenta a forma que corresponde aos injectores ou acoplando-se um orifício separado ao lado do recipiente interno quando se forma uma costura lateral. 0 nível de enchimento ou quantidade de espaço de topo em cada compartimento deve ser cuidadosamente controlado. É desejável que o nível de enchimento de cada compartimento seja, se não idêntico, no mínimo comparável, o que é vantajoso para obter a mesma penetração de calor dos produtos cheios durante a esterilização por calor. Quando se deseja o nível de enchimento, deve ser considerado que um grande volume de espaço de topo de um baixo nível de enchimento poderia levar a que uma emulsão de lípido sensível se parta parcialmente se o recipiente for sacudido sem intenção durante o seu manuseio. Um pequeno volume de espaço de topo de um alto nível de enchimento irá conduzir a dificuldades em se ler um nível correcto de fluido no recipiente. 0 recipiente interno completamente montado e cheio é envolvido em uma barreira contra o oxigénio formando um invólucro juntamente com um absorvedor de oxigénio e opcionalmente juntamente com um ou vários indicadores visuais. 0 recipiente finalmente montado pode agora ser 45 vedado soldando-se permanentemente o invólucro em conjunto em operação de ferramenta numa atmosfera inerte controlada, se desejado. 0 recipiente pode agora ser esterilizado por meio de vapor a cerca de 120°C (autoclavagem) ou por radiação gama esterelizante. O processo de fabrico descrito é vantajoso para a produção industrial de nutrientes parentéricos e minimiza a utilidade de uma atmosfera controlada, sendo a utilização de gases inertes reduzida a um passo onde o recipiente interno é cheio o que é altamente economizador de recursos e garante um processo de produção simplificado. Além disso, o enchimento emprega aberturas temporárias no lado do recipiente o que minimiza o risco de vazamentos convencionalmente experimentados nos orifícios de enchimento permanentemente acoplados. Um tal enchimento também proporciona os benefícios de um invólucro envolvente menor e um programa de autoclavagem mais curto.
As costuras descartáveis vedantes previamente descritas, que servem como partições estanques entre os compartimentos durante o armazenamento no recipiente interno, devem ser fáceis de abrir manualmente pelo utilizador de um modo simples predeterminado do exterior do recipiente, de preferência sem remover o seu invólucro envolvente. De acordo com a presente invenção, as costuras descartáveis vedantes 46 são de preferência costuras rectas munidas com uma zona de ruptura.
De acordo com as formas de realização apresentadas nas figuras 2a e 2b, a zona de ruptura de uma tal costura de vedação descascável compreende um ponto onde duas costuras rectas se encontram em um ângulo. Um ângulo agudo ou pequeno será fácil de romper pelo utilizador, mas irá ao mesmo tempo criar um risco de abertura não intencional quando se manuseia o recipiente. Uma tal costura irá permitir um processo de descasque ou ruptura surpreendentemente fácil proporcionando uma concentração das forças de abertura em um único ponto no ângulo da vedação, depois do que ela pode ser facilmente descascada em pedaços. Em contraste, um ângulo muito grande irá proporcionar uma costura que é difícil de abrir. É desejado obter um ângulo optimizado que fornece resistência de abertura inicial da vedação enquanto proporciona uma resistência sucessívamente reduzida conforme a abertura procede na direcção dos lados do recipiente, quando o fluido entra entre as folhas e separa as mesmas. Quando apresenta um ângulo suficientemente grande, a força de abertura e as folhas tornar-se-ão quase perpendiculares à costura o que facilita o processo de abertura. Um ângulo demasiado pequeno poderia também levar à aparência de um buraco no meio da 47 vedação, mas nenhuma abertura adicional da costura, dado que as linhas de forças no ponto de abertura apresentarão direcção tangencial, não contribuindo para a abertura da costura remanescente. Para as formas de realização das figuras 2a e 2b e costuras formadas de modo semelhante, o ângulo da costura (ou na projecção das costuras quando tendo curvas na costura) é no mínimo de 90°. De preferência, o ângulo é menor que 170° e de maior preferência entre 110° a 160°. De acordo com formas de realização especificamente preferidas, o ângulo encontra-se entre 120° e 140° e de acordo com duas formas de realização funcionam bem experimentalmente, cerca de 120° ou 140°. Ambas as zonas de ruptura demonstradas nas Figuras 2a e 2b proporcionarão reduções locais na força de abertura que facilita consideravelmente uma abertura manual de vedações descartáveis. De acordo também com o demonstrado na Figura 2, a zona de ruptura pode compreender uma parte curva da vedação. Pode também ser vantajoso rodear um ou vários troços aguçados da costura de modo a controlar as forças manuais exigidas para o processo de ruptura. Estas costuras de acordo com a Figura 2 irão proporcionar aberturas facilmente descartáveis em um recipiente que apresenta um comprimento de 450 mm incluindo uma parte de manipulo e uma largura de 300 48 mm, tal como ilustrado na Figura 1. Tais costuras podem ser facilmente abertas por diferentes técnicas de manuseamento planeadas para serem uma parte das instruções do recipiente. As costuras são adequadamente abertas enquanto ainda apresentam o invólucro envolvente externo a proteger o recipiente interno que proporciona o beneficio de protecção prolongada.
As zonas de ruptura encontram-se de preferência posicionadas no meio da costura, de modo a elas poderem ser abertas com sucesso do meio em direcção aos lados, dado que isto pode proporcionar um procedimento de abertura altamente reproduzível pelo utilizador do exterior da bolsa. A zona de ruptura apresenta tipicamente uma extensão de menos que metade de toda a costura, de preferência menos ou igual que cerca de 40% da costura e de maior preferência menos que cerca de um terço do comprimento da costura. A largura das costuras fracas de vedação é tipicamente menos que 10 mm e de preferência cerca de 3 a 8 mm e exemplificado como cerca de 6 mm nas costuras demonstradas nas figuras 2a e 2b. As formas de realização alternativas da zona de ruptura que foram exemplificadas nas figuras 2a e 2b e descritas acima são concebíveis para o técnico se estiverem de acordo com as exigências de ser vedante contra o vazamento durante o 49 armazenamento e transporte e ainda ser facilmente manualmente aberta de acordo com instruções simples. Por exemplo, a costura de vedação descascável pode ser feita inteiramente recta e por vários meios, tais como variações na temperatura e/ou pressão de soldagem e ferramentas de soldagem diferentemente moldadas.
As temperaturas de soldagem de vedação descascável adequadas para o material Excel® acima mencionado no recipiente interno são na faixa de 106-121°C utilizando uma pressão de cerca de 315120 N da ferramenta de soldagem durante 2-10 segundos com medidor padrão de cerca de 0,3 mm. Tais costuras demonstraram ser adequadamente vedantes a vazamento depois de serem sujeitas a ensaios convencionais mecânicos de embalagem e são objectivamente fáceis de abrir, também após o recipiente ter sido submetido a esterilização por vapor a 121°C durante cerca de 20 minutos.
Um primeiro procedimento de abertura preferido é o de rolar gentilmente o recipiente do lado superior (o lado oposto ao sistema de orifício acoplado), fazendo assim uso do volume do compartimento maior, contendo adequadamente uma solução de glucose, para exercer uma pressão suficientemente elevada para romper a vedação no seu ponto mais fraco e descascar separando a costura em direcção aos lados do 50 recipiente. Uma outra forma preferida de abrir a vedação é o de separar as paredes frontal e traseira do recipiente interno uma da outra por um movimento cuidadoso de puxar de modo a formar uma ruptura no local mais fraco da vedação, a qual assim pode ser facilmente descascada em pedaços.
Quando se fabrica um recipiente pronto a utilizar, as suas costuras de vedação descartáveis podem ser rotas de um modo predeterminado tal como descrito acima. Os agentes parentéricos armazenados podem assim ser misturados num compartimento de mistura que constituí todo o volume do recipiente interno. Se necessário, o recipiente pode ser gentilmente agitado até se formar um fluido homogéneo adequado para administração imediata. Para a alternativa de misturar uma emulsão de lípido armazenada separadamente, uma solução de aminoácido e solução de carbohidrato, podem ser prontamente misturadas em uma solução TNP de um modo altamente conveniente. O invólucro envolvente pode ser removido e, se desejado, podem ser introduzidos agentes suplementares através do sistema de orifício para ser adicionado e misturado no recipiente. 0 recipiente interno encontra-se agora completamente pronto para ser utilizado e, se desejado, suportado em uma estante por meio do gancho ou outro meio pronto do recipiente antes de ligar a um paciente 51 por exemplo utilizando um dispositivo de infusão convencional depois de penetrar o orificio de saida do sistema de orifício. 0 recipiente tem como objectivo ser adaptado a um número grande de conjuntos de infusões convencionais, não sendo tais pormenores não descritos na presente pormenorizadamente, dado que não fazem parte da presente invenção.
Exemplo 1
Este exemplo mostra a estabilidade de Intralipid® 20% num recipiente interno de 500 ml de polímero Excel® embrulhado num invólucro envolvente feito das camadas óxido de aluminio-PET/cola/PP/EVOH/PP a que foi dado o nome comercial Oxnil (Pharmacia & Upjohn AB) , juntamente com um absorvedor de oxigénio (Ageless FX100 da Mitsubishi Gas Co. ) sendo utilizado como referência Intralipid® 20 % em uma garrafa de vidro de 500 ml.
Intralipid® 20% armazenado em um recipiente de acordo com a presente invenção foi comparado com Intralipid® 20% armazenado numa garrafa de vidro a 25°C e 60% de humidade relativa durante 18 meses. Após 18 meses de armazenamento, os valores de pH e as quantidades de ácidos gordos livres (FFA) e lisofosfatidii colina (LPC) foram ensaiados. A dimensão média de gota foi medida de acordo com rotinas convencionais 52 empregues por fabricantes de emulsões intravenosas de lipido na indústria farmacêutica.
Meses de Peróxidos pH LPC FFA Dimensão armazenamento (mEq/1) (mg/ml) (mmol/L) média da gota (nm)
Emulsão armazenada 12 O o 7,2 0,69 2,3 387 em vidro 18 0,1 7,1 0, 84 2,7 348
Emulsão armazenada em recipiente de 12 0,0 7,5 0,74 2,2 334 polímero 18 0,0 7,3 0, 83 2,7 335 (Valores médios de cinco lotes)
Os valores iniciais de pH eram cerca de 8.0-8.4 e diminuíram depois do armazenamento, como seria de esperar devido a um acréscimo em ácidos gordos livres (FFA) e lisofosfatidil colina de hidrólise de triglicéridos e fosfolípidios.
Uma perda de peso menor foi medida nos 53 recipientes de polímero de cerca de 0,6% depois de 12 meses e cerca de 0,8% depois de 18 meses.
Este ensaio demonstra que o recipiente de acordo com a presente invenção exibe uma capacidade de armazenamento inteiramente comparável com os recipientes de vidro na protecção contra a degradação e mudanças físicas que deterioram a qualidade da emulsão. As emulsões armazenadas no recipiente de acordo com a invenção irão apresentar consequentemente uma vida de prateleira de no mínimo 18 meses quando armazenadas sob condições normais.
Exemplo 2 É ensaiada a capacidade de formação da barreira contra o oxigénio do material seleccionado como um invólucro para o recipiente interno cheio. O material do invólucro compreende uma estrutura de polímero em várias camadas de óxido de metal-PET/cola/PP/EVOH/PP tal como descrito acima no exemplo 1.
De modo a determinar o benefício da camada de óxido de metal-PET, uma tal película (Película 1) é comparada com uma película (Película 2) convencional PP/EVOH/PPm (PP=polipropileno e EVOH=((poli}-etileno vinil álcool) em relação à permeabilidade ao oxigénio medida em ml de oxigénio penetrados por dia e m2, a duas temperaturas diferentes e a 54 75% de humidade relativa. Os ensaios de permeabilidade foram realizados com medições de permeabilidade padrão Mocon.
Película 1 (ml/dia,m2) Película 2 (ml/dia,m2) 25° C 1,1 4 4^ O O O 2,9 23 E óbvio que a película que contém óxido de metal-PET (Película 1) está de acordo com as exigências de apresentação de uma permeabilidade ao oxigénio de menos que 5 ml/dia,m2. A película de óxido de metal-PET foi também submetida a ensaios químicos e mecânicos depois de ser esterilizada por vapor de acordo com a European Pharmacopoeia e ensaio exagerado a 121°C durante 60 minutos. Foi verificado que o material também corresponde às exigências da European Pharmacopoeia quando se considera a migração de componentes da película, assim como apresentando excelentes valores em termos de absorvência, alcalinidade/acidez, substâncias oxidáveis e aparência da solução armazenada.
Exemplo 3
Este exemplo visa estudar as propriedades da mistura em uma solução de TPN seguramente administrável de um lote de 55 emulsão de lípido armazenado num recipiente de acordo com a presente invenção durante 12 meses a +5°C e +25°C.
Intralipid® 20% cheio em recipientes internos de 500 ml feitos de Excel® foram armazenados com um absorvedor de oxigénio em um invólucro envolvente feito das camadas de óxido de metal-PET/cola/PP/EVOH/PP, tal como descrito nos exemplos 1 e 2. A emulsão de lípido assim armazenada foi adicionada a uma solução de aminoácido de 1000 ml (Vamin® 14g N/l) e solução de glucose de 1000 ml (Glucose 20%), tendo sido adicionados 10 ml de Addiphos® à solução de glucose. 0 Soluvit® reconstituído em Vitalipid® foi adicionado à emulsão de lípido e electrólitos convencionais (Addamel®, Addex® NaCl, Adder® KC1 e CaCl2 1M) à solução de aminoácido. Após uma agitação suave, a mistura foi transferida para uma bolsa de 3 litros IV com o seu ar expelido, que foi agitada cuidadosamente para assegurar a mistura apropriada. Parte da bolsa foi retirada para dentro de uma garrafa de vidro para análise no dia 0 e dia 6. A bolsa IV com o seu conteúdo remanescente foi armazenada horizontalmente plana durante 6 dias à temperatura fria de cerca de +5°C seguida de um dia à temperatura ambiente a cerca de +25°C quando foi pendurada verticalmente. As 56 garrafas de vidro foram armazenadas à temperatura ambiente durante 7 dias e 24 horas, respectivamente. Para serem consideradas fisicamente estáveis as misturas devem passar a inspecção depois de 24 horas de armazenamento à temperatura ambiente e 6 dias de armazenamento à temperatura fria seguido de um dia à temperatura ambiente.
Dimensão média de gota(pm) (D(4,3), Malvern Mastersizer 0 dias 6+1 dias +5°C 0,37 0,39 +20°C 0,37 0,38 A aparência das emulsões foi aprovada de acordo com uma inspecção visual convencional realizada como uma rotina padrão por fabricantes de emulsão experientes. Uma camada de creme que varia entre 1 e 3,5 mm estava presente em todas as misturas. Foi, contudo, facilmente redispersada por agitação suave. Não houve qualquer alteração significativa na média da gota ou distribuição da dimensão da gota após 6+1 dias de armazenamento. A fracção das gotas menores que 5,29 μιη foi de 100% em 57 todas as amostras quando medidas com um Malvern Mastersizer, não existindo gotas maiores que 8 pm em quaisquer das amostras de acordo com uma investigação com um microscópio de contraste de fase.
As misturas ensaiadas foram satisfatoriamente fisicamente estáveis de acordo com a aparência da emulsão.
Exemplo 4
As propriedades de mistura de Intralipid® 20% (20% de emulsão de gordura de óleo de soja, de Pharmacia AB), colocada e esterilizada a vapor em recipientes internos de três compartimentos feitos de Excel®, foram comparadas com Intralipid® 20% esterilizado por calor, sendo armazenada em uma garrafa de vidro.
Cada recipiente de três compartimentos foi purgado com azoto filtrado duas vezes imediatamente antes do enchimento tendo sido transferido 500 ml de Intralipid® não estéril para o compartimento central das garrafas de vidro. Os outros compartimentos foram cheios com 614 e 1193 ml de água para injecção, respectivamente. O recipiente cheio e vedado foi colocado em um invólucro feito de óxido de metal-PET/cola/PP/EVOH/PP, tal como mencionado nos exemplos anteriores, com um absorvedor de oxigénio entre o orifício de entrada e o de saída do sistema de orifício formado em sela. 58
Antes de vedar o invólucro, este foi colocado sob vácuo num Multivac antes de passar um fluxo de azoto para dentro do invólucro para um volume de gás adequado para esterilização, sendo posteriormente vedado. 0 recipiente foi em seguida autoclavado correspondendo a 17 a 20 minutos a 121,1°C. A garrafa de vidro de referência foi autoclavada correspondendo a 12 minutos a 121,1°C, de acordo com um processo de fabrico normal. A mistura foi realizada sob condições assépticas na mesma ordem como se a mistura tivesse sido realizada em um recipiente de três compartimentos. Uma solução de glucose 17,2% foi transferida para o vaso de mistura sob protecção de azoto, sendo que emulsões de lipido (Intralipid® 20%) tratadas tal como acima, foram adicionadas, sendo depois a solução de aminoácido (Varnin® 18 com electrólitos) gentilmente misturada e agitada. As misturas foram colocadas em garrafas de infusão estéreis sob protecção de azoto. Depois de vedar as garrafas, estas foram armazenadas à temperatura ambiente (cerca de 25°C) durante dois dias ou a cerca de 5°C durante 6 dias seguido de 2 dias a cerca de 250C.
As misturas foram ensaiadas em relação à cremosidade (inspecção visual da camada de creme), aparência de emulsão (inspecções visuais de gotas de óleo na superfície e paredes 59 de vidro), dimensão média da gota e distribuição da dimensão da gota (Malvern Mastersizer). Não foi encontrada nenhuma diferença óbvia na cremosidade ou aparência de emulsão entre diferentes misturas.
Foram encontradas as seguintes dimensões médias de gota em pm para misturas com emulsão de lipido de garrafa de vidro e valores médios de três lotes diferentes armazenados no recipiente de polímero, respectivamente.
Tempo de Garrafa de vidro Recipiente de armazenamento/temp._polímero_ 48 h a cerca de 25°C 0,40 0,43 6 Dias a 5°C e 48 h a 0, 42 0, 44
25°C
Os resultados mostram que emulsão de lipido autoclavada em três compartimentos de recipientes de polímero mantém suas propriedades de mistura, não deteriorando fisicamente, quando comparada a emulsões autoclavadas em garrafas de vidro.
Pela sua elevada integridade dos constituintes armazenados, a sua configuração de compartimento em forma de realização de vários compartimento e condição de mistura 60 facilitada, o recipiente melhora consideravelmente tanto a segurança quanto à conveniência para os pacientes, dependendo de regimes de administração a longo prazo quando se compara ambos a sistemas de mistura convencionais que compreendem garrafas de vidro individuais e recipientes flexíveis comparáveis com uma vida de prateleira mais curta. Mesmo os aminoácidos mais sensíveis ao oxigénio poderão ser compreendidos para o armazenamento de longo prazo, utilizando-se os recipientes de acordo com a invenção. Os recipientes de acordo com a invenção são também altamente adequados para serem industrialmente fabricados em larga escala por um procedimento de moldagem, enchimento e vedação dos recipientes internos que subsequente são reunidos num recipiente final e vedados em um invólucro externo, com um mínimo de exigências de uma atmosfera privada de oxigénio, antes de finalmente ser esterilizados e armazenados.
Lisboa,15 de Janeiro de 2007

Claims (11)

1 Reivindicações 1. Recipiente polímero flexível que compreende um interior dividido em três ou mais compartimentos por vedações que se podem abrir, formado pelos polímeros de uma camada vedante interna compatível com agentes lipofílicos, e baseado em polipropileno ou os seus copolímeros com etileno combinado com um copolímero-estireno-etileno-butadieno-estireno que apresenta um ponto de fusão mais baixo do que o polipropileno ou de copolímero de etileno-propileno, contendo os compartimentos fluídos sensíveis com oxigénio ou pós que compreendem uma emulsão lipida, aminoácidos e carbohidratos cada um armazenado separadamente dentro dos compartimentos.
2. Recipiente de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por os fluídos ou pós sensíveis ao oxigénio compreenderem uma emulsão lipida, uma solução de carbohidrato, uma solução amino-ácida, podendo cada solução compreender componentes adicionais seleccionados do grupo que compreende vitaminas, elementos residuais e electrólitos. 2
3. Recipiente de acordo com as reivindicações 1 ou 2, caracterizado por a vedação que se pode abrir ser uma vedação descartável.
4. Recipiente de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado por cada compartimento se encontrar munido com uma abertura de enchimento.
5. Recipiente de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 4, caracterizado por compreender três compartimentos separados, separados por vedações que se podem abrir.
6. Recipiente de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por os compartimentos compreenderem cada um separadamente uma emulção lipida, um líquido que compreende aminoácidos e um líquido que compreende carbohidratos.
7. Processo para proporcionar um recipiente contendo nutrição parentérica, que compreende os passos de: proporcionar um recipiente polímero flexível que compreende um interior que forma três ou mais compartimentos soldando umas às outras as camadas vedantes que contém polipropileno, que compreende uma 3 mistura de copolímero - polietileno - polipropileno e um copolímero estireno - etileno - butadieno estireno que apresenta um ponto de fusão inferior ao etileno-propileno copolímero, encontrando-se o recipiente munido com costuras vedantes descartáveis entre os compartimentos, enchendo os compartimentos separadamente com fluídos administráveis por via parentéria que compreendem uma emulsão lípida, uma solução aminoácida e uma solução de carbohidrato.
8. Processos de acordo com a reivindicação 7, caracterizado por compreender o passo de esterlizar o recipiente cheio.
9. Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o recipiente ser autoclavado.
10. Processo para armazenar e adicionar soluções médicas, caracterizado por compreender, proporcionar um recipiente de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, esterlizar a vapor o recipiente e misturar os conteúdos do recipiente. 4
11. Processo para proporcionar nutrientes a um paciente, caracterizado por compreender os passos de proporcionar um recipiente de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, rompendo uma ou mais das vedações estanques, misturando os conteúdos dos compartimentos e administrando o fluído a um paciente por infusão. Lisboa, 15 de Janeiro de 2007
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