HU221438B - Improved containers especially for parenteral fluids and method for make the same - Google Patents

Improved containers especially for parenteral fluids and method for make the same Download PDF

Info

Publication number
HU221438B
HU221438B HU9901653A HUP9901653A HU221438B HU 221438 B HU221438 B HU 221438B HU 9901653 A HU9901653 A HU 9901653A HU P9901653 A HUP9901653 A HU P9901653A HU 221438 B HU221438 B HU 221438B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
container
container according
film
layer
oxygen
Prior art date
Application number
HU9901653A
Other languages
English (en)
Inventor
Kjell Berglund
Cathrine Brooling
Bo Gustafsson
Stefan Lundmark
Otto Skolling
Original Assignee
Fresenius Kabi Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20402129&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU221438(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fresenius Kabi Ab filed Critical Fresenius Kabi Ab
Publication of HUP9901653A2 publication Critical patent/HUP9901653A2/hu
Publication of HUP9901653A3 publication Critical patent/HUP9901653A3/hu
Publication of HU221438B publication Critical patent/HU221438B/hu

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/06—Layered products comprising a layer of synthetic resin as the main or only constituent of a layer, which is next to another layer of the same or of a different material
    • B32B27/08—Layered products comprising a layer of synthetic resin as the main or only constituent of a layer, which is next to another layer of the same or of a different material of synthetic resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2093—Containers having several compartments for products to be mixed
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/30—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising vinyl (co)polymers; comprising acrylic (co)polymers
    • B32B27/306—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising vinyl (co)polymers; comprising acrylic (co)polymers comprising vinyl acetate or vinyl alcohol (co)polymers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/32—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising polyolefins
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/36—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising polyesters
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B7/00—Layered products characterised by the relation between layers; Layered products characterised by the relative orientation of features between layers, or by the relative values of a measurable parameter between layers, i.e. products comprising layers having different physical, chemical or physicochemical properties; Layered products characterised by the interconnection of layers
    • B32B7/02—Physical, chemical or physicochemical properties
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B7/00—Layered products characterised by the relation between layers; Layered products characterised by the relative orientation of features between layers, or by the relative values of a measurable parameter between layers, i.e. products comprising layers having different physical, chemical or physicochemical properties; Layered products characterised by the interconnection of layers
    • B32B7/04—Interconnection of layers
    • B32B7/12—Interconnection of layers using interposed adhesives or interposed materials with bonding properties
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
    • B65D81/26—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators
    • B65D81/266—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants
    • B65D81/268—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants the absorber being enclosed in a small pack, e.g. bag, included in the package
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/10—Bag-type containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2003—Accessories used in combination with means for transfer or mixing of fluids, e.g. for activating fluid flow, separating fluids, filtering fluid or venting
    • A61J1/202—Separating means
    • A61J1/2024—Separating means having peelable seals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2307/00—Properties of the layers or laminate
    • B32B2307/40—Properties of the layers or laminate having particular optical properties
    • B32B2307/412—Transparent
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2307/00—Properties of the layers or laminate
    • B32B2307/70—Other properties
    • B32B2307/724—Permeability to gases, adsorption
    • B32B2307/7242—Non-permeable
    • B32B2307/7244—Oxygen barrier
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2323/00—Polyalkenes
    • B32B2323/04—Polyethylene
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2323/00—Polyalkenes
    • B32B2323/10—Polypropylene
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2367/00—Polyesters, e.g. PET, i.e. polyethylene terephthalate
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2439/00—Containers; Receptacles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Wrappers (AREA)
  • Package Specialized In Special Use (AREA)
  • Bag Frames (AREA)
  • Tubes (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)

Abstract

A találmány flexibilis tartály, főleg oxigénre érzékeny parenterálisanalkalmazandó szerekhez, valamint eljárás ilyen tartály gyártásához.Ennek belső primer tartálya (30) van, amelyet oxigénzáró burkolat (10)vesz körül, és oxigénabszorberrel (20) van ellátva. Lényege, hogy abelső tartály (30) polipropilénből van kialakítva, amely olyanflexibilis polimer anyagot tartalmaz, amely kompatibilis zsírbanoldódó szerekkel, valamint hegeszthető. A külső burkolat (10) vízzáróflexibilis többrétegű polimer anyagból van kialakítva, amely külső,lényegében oxigénzáró és vízzáró polimer filmet, valamint ezzelegyesített, második belső, kiegészítő oxigénzáró polimer filmettartalmaz. Az eljárásnál flexibilis polimer többréteges anyagotadagolnak be és ebből hegesztéssel alakítanak ki zacskószerű tömítettbelső tartályt, ebben adott esetben kialakítanak legalább két kamrátlegalább egy, feltéphető hegesztési varrattal. A belső tartály oldalánlegalább egy ideiglenes nyílást alakítanak ki, ezen keresztülfeltöltik legalább egy, parenterá- lisan alkalmazható szerrel. Ezutána belső tartály oldalán kialakított ideiglenes nyílást állandóhegesztési varrattal lezárják, majd a belső tartályt azoxigénabszorberrel együtt oxigénzáró burkolatba zárják, és végül atartályt sterilizálják. ŕ

Description

A találmány tárgya flexibilis, főleg transzparens tartály, amely különösen oxigénre érzékeny, parenterálisan (gyomor- és bélrendszert megkerülő módon) alkalmazandó szerekhez való. Az ilyen tartályoknak a gyógyszerek, tápszerek stb. betöltése és lezárása után különböző utóműveleteknek, például sterilizálásnak is kellőképpen ellen kell állniuk, mégpedig anélkül, hogy elveszítenék a lezáró képességüket, vagy bármely más fontos tulajdonságukat. Az ilyen tartályba például egy vagy több olyan gyógyszer van betöltve, amely nagy kompatibilitással rendelkezik a tárolt zsírban oldódó szerekhez, továbbá a tartály külső légzáró burkolattal van adott esetben ellátva. A találmány tárgya továbbá ilyen tartály előállítási eljárása.
Mint ismeretes, hagyományosan a páciensek véráramába beadagolandó, azaz parenterálisan alkalmazandó folyadékokat általában üvegtartályokba csomagolják. Ismeretesek azonban olyan ipari törekvések is, hogy ilyen tartályokhoz megfelelő polimer anyagokat alkalmazzanak, amelyek egyszerűbben és olcsóbban gyárthatók, valamint könnyebben kezelhetők, mint az üvegtartályok.
Például a WO-94/19186. számú szabadalmi leírásból (bejelentő: Pharmacia AB és Wipak Vihury Oy) egy sor olyan műszaki előfeltétel ismert, amelyek megoldandók, mielőtt polimer anyagból megfelelő tulajdonságú tartály készíthető parenterálisan alkalmazandó szerekhez. Az ilyen anyagnak és tartálynak kellően ellen kell állnia a különböző sterilizálási technológiáknak, anélkül azonban, hogy lényeges tulajdonságait, így például a környezethez képesti oxigénzáró és nedvességzáró tulajdonságát elveszítené.
Az ilyen anyagoknak a tárolandó anyagokkal még hosszabb tárolási idők esetén is összeférhetőnek kell lenniük, még olyan esetekben is, amikor a folyadékok zsírban oldódó alkotókkal rendelkeznek, amelyek pedig a polimer mátrixból adott esetben bizonyos komponenseket kioldhatnak. Továbbá, az ilyen polimer anyagoknak jól hegeszthetőknek és nyomtathatónak kell lenniük, és fenn kell tartaniuk a flexibilitásukat és más mechanikai tulajdonságukat, továbbá meg kell őrizniük a sterilizálási műveletek után is az eredeti külső megjelenésüket, például az átláthatóságukat vagy áttetszőségüket.
További előfeltétel, hogy az ilyen tartályt a végső műveleti lépésként kell sterilizálni, miután már a szert betöltötték és a tartályt lezárták, hogy a páciensek számára a lehető legnagyobb sterilitást garantálják.
A gyakorlati tapasztalatok azonban azt mutatják, hogy a fenti iratból ismert sajátos többrétegű filmek alkalmazása esetén sem teljesíthető maradéktalanul az a követelmény, hogy a tartályok eleget tegyenek az igen szigorú oxigénzárást megkövetelő előírásoknak, ha például azokban érzékeny folyadékokat tárolnak hosszú ideig, például több hónapig szobahőmérsékleten, egyetlen csomagban történt hőkezelés után. Ilyen érzékeny folyadékként említünk például folyékony emulziókat, amelyek tartalmaznak politelítetlen zsírsavakat.
A kísérleti tapasztalatok azonban azt mutatják, hogy létezik olyan anyag, amellyel biztosíthatók a fentebb részletezett követelmények, és amely viszonylag olcsó és könnyen kezelhető, egyúttal környezetbarát és a gyártó által újra hasznosítható. Példaként utalunk az US-5176634. számú szabadalmi leírásra (bejelentő : McGaw Inc.), amelyből ismert olyan flexibilis tartály, amelynek áttörhető tömítésekkel egymástól elkülönített három kamrája van. Ezekben oldószerek és gyógyszerek egymástól elkülönítve vannak tárolva, és a tömítések áttörésekor ezek egymással összekeverhetők, ezt követően pedig a gyógyszer a páciensnek beadagolható.
Ha a környezeti oxigénnel szemben kellően biztonságos gátat kívánnak nyújtani a tárolt termék számára, akkor a fenti irat alumíniumfóliát javasol, amivel kiegészíthető a többrétegű polimer anyagú tartály. A fémnek és a műanyagoknak ilyen keveréke egyazon csomagolószer esetében környezetvédelmi szempontból nem igazán kívánatos, mivel ez megnehezíti az anyagok újbóli felhasználását. Továbbá, a fenti irat részletesen nem tartalmaz ismertetést arra vonatkozólag, hogy az ilyen tartályok a feltöltésük és lezárásuk után gőzben sterilizálhatók-e, ami viszont egy igen lényeges előfeltétel a parenterálisan beadagolandó szerek hosszú távú tárolására alkalmazott tartályokkal szemben, amelyekkel az üvegtartályok helyettesíthetők lennének. A fenti iratban ismertetett tartály nyilvánvalóan kevésbé alkalmas két vagy több gőzzel sterilizált parenterálisan beadagolandó szer esetében.
Az US-4997083. számú szabadalmi leírásból (bejelentő: Vifor S. A.) olyan flexibilis tartály is ismert, amely három elkülönített tartályrészben képes lipideket, aminosavakat és cukrot tárolni, amelyek egymással a tartályon belül ős széké verhetők és parenterálisan alkalmazhatók. Az alkotók összekeveréséhez és a kamrák közötti közlekedéshez a kamrákat az alkalmazónak külsőleg kell összenyitnia. Az ilyen tartálytípus hiányossága azonban, hogy a keverés viszonylag lassan és bonyolultan végezhető csak el, különösen akkor, ha a kamrák mindegyike nagymértékben van megtöltve és a folyadékot előre és hátra kell kényszeríteni a járatokon keresztül, hogy ezzel tökéletes keverést érjenek el. Ha az alsó keverőkamrát kellően nagyra választják ahhoz, hogy mindhárom alkotórészt legyen képes befogadni a keverési művelethez, akkor az alsó kamrát nagy fejrésszel kell tölteni, ami viszont hátrányos a sterilizálás és a termék tárolása közben, és a polimer csomagolóanyag ritka alkalmazásához vezet. Továbbá, a fenti iratban javasolt polimerizált anyagok a flexibilis tartályokhoz való alkalmazásuk esetén nem képesek megóvni a betöltött anyagokat az oxidáció okozta károsodásoktól hosszabb időtartamú tárolás esetén.
A WO-95/26117. számú nemzetközi szabadalmi leírásból (bejelentő: Fresenius AG) ismert olyan többkamrás tárolóedény is, amelynél a kamrák közötti válaszfalak gyenge hegesztésekként vannak kialakítva, amelyek könnyen felszakíthatók és ezáltal viszonylag nagy keverő keresztmetszet-felület hozható létre anélkül azonban, hogy az áttörhető válaszfalak részei darabokra szakadnának. Az ilyen tárolótartály speciális többréteges fóliából készül és olyan tömítőrétege van, amely alkalmas arra, hogy azon különböző típusú hegesztéseket különböző hőmérsékleteken alakítsanak ki. A gyakorlati tapasztalatok szerint ez a megoldás sem nyújt megnyugtató oxi2
HU 221 438 Β1 géngátat az érzékeny szerek számára, amelyeket sterilizálás után hosszabb ideig kívánnak tárolni. Továbbá, ennél a tartálynál töltőcsöveket alkalmaznak, amelyek az állandó szélekben vannak kialakítva. Ezek azonban magukban rejtik a szivárgás veszélyét, ami problémát okoz akkor is, ha járulékos légzáró burkolattal látják el a tartályt. Ez a tartály kevésbé tűnik alkalmasnak háromkamrás tartályként arra, hogy egymástól elkülönítve tároljon lipidemulziót, karbonhidrátokat és aminosavoldatokat. Továbbá, ha a többrétegű anyaghoz paraffinolajat alkalmaznak, ez nem kompatibilis a tárolt lipidemulzióval, ha figyelembe vesszük a behatolás veszélyét.
A GB-2134067. számú szabadalmi leírásból (bejelentő : C. R. Bard Inc.) ismert olyan flexibilis háromrekeszes tartály, amelynek a kamrák között átszakítható tömítései vagy válaszfalai vannak. A válaszfalak áttörése után összekeverhetők a különböző kamrákban tárolt anyagok a kiadagolás előtt. Ez a tartály azonban parenterálisan beadagolható gyógyászati termékekhez, így például nehezen oldódó tápanyagokhoz alig alkalmazható.
Az US-4872553. számú szabadalmi leírás (bejelentő: Matériái Technology Engineering) olyan egykamrás tartályt ír le, amely polimerekből készül, és alkalmas aminosavoldatok tárolására, mégpedig parenterális alkalmazásokhoz. Az US-4998400. számú szabadalmi leírás viszont ilyen tartály gyártási eljárását ismerteti. A fenti iratokból ismert, hogy miként kell feltölteni, és tömítetten lezárni az inért atmoszférában a belső primer tartályt, ezután pedig miként kell azt külső burkolattal ellátni, és végül is dezoxidálószerrel ellátni és sterilizálni. A belső tartály lineáris kis sűrűségű polietilénből, a külső burkolat pedig háromrétegű laminált filmből készül, amelynél a külső nejlonból, a középső réteg etilén-vinil-alkohol-kopolimerből, a belső réteg pedig polipropilénből készült.
Az ilyen többrétegű anyag azonban nem alkalmas arra, hogy gőzzel sterilizálják és hosszabb időn át tartsák 121 °C körüli hőmérsékleten, amit viszont megkívánnak az európai gyógyszeripari előírások. Azonban a fenti tartállyal kapcsolatos gyakorlati tapasztalatok azt bizonyítják, hogy nem biztosítható az atmoszferikus oxigénnel szembeni védelem a sterilizálás után és hosszabb távú, például 12 hónapos, vagy annál hosszabb időtartamú tárolás esetén, és érzékeny folyadékok tárolásánál, például politelítetlen zsírsavak és bizonyos aminosavakban gazdag triglicerin alapú lipidemulziók tárolásakor.
Az US-4998400. számú szabadalmi leírásban utalás történik arra, hogy a külső burkolat a gőzzel való sterilizáció során könnyen elvesztheti fontos jellemzőit. Az egyik kiviteli alaknál azt javasolják, hogy csak a belső tartályt sterilizálják. A belső tartályt ezután hűtik inért atmoszférában, és végül oxigén számára átj árhatatlan burkolattal zárják le. Ez az eljárás nem teljesen megnyugtató, mivel ésszerűségi okokból a sterilizációs műveleti lépést a készre töltött és lezárt tartályon kell elvégezni. Másik kiviteli alaknál azt javasolják a fenti irat szerint, hogy a véglegesen összeszerelt és tömített tartályt sterilizálják. Azonban a sterilizálás utáni oxigénzárás megtartása érdekében járulékos szárítási folyamatot kell alkalmazni, hogy eltávolítsák a külső burkolaton abszorbeált nedvességet, ami a technológiát tovább bonyolítja és drágítja.
Az EP-639364. számú szabadalmi leírásból (bejelentő: Otsuka Pharm. Factory Inc.) olyan további flexibilis többkamrás zacskó is ismert oxigénre érzékeny szerek tárolására, amely alkalmazható például degradálódásra képes por alakú gyógyszerek és azok oldószerének külön kamrában történő tárolására. A kamra oxigénre érzékeny porral van töltve és oxigéngátat képező burkolattal van lefedve, amely tömítetten le van zárva, szabályozott atmoszférában végzett hegesztés révén. Az ilyen tartály hiányossága azonban, hogy a végleges összeszerelés után nem áll kellőképpen ellen az autoklávban végzett sterilizálásnak.
A fentiekből nyilvánvaló, hogy a flexibilis többkamrás tartály megtervezése az üvegpalackok helyettesítése céljából parenterálisan beadagolandó szerek és tápanyagok, így például lipidemulziók tárolásához, igen komplex fejlesztést igényel. Ennek során gondosan elemezni kell az alkalmazandó anyagokat abból a szempontból is, hogy azok képesek-e megtartani eredeti tulajdonságukat az autoklávokban történő hőkezelés után, továbbá, hogy azok képesek-e ellenállni a környezeti oxigénnel és vízgőzzel szemben. Ugyanakkor a szóba jöhető anyagnak könnyen feldolgozhatónak kell lennie többkamrás tartállyá, például a hagyományos hegesztési technológiákkal, valamint eleget kell tennie az egyetlen lépésben történő gyűjtési és újrafeldolgozást követelményeknek.
Ezeken túlmenően, a tartálynak a tárolt, gyakran zsírban oldódó anyagokkal kapcsolatban lévő részeivel szemben további követelmény, hogy potenciálisan veszélyes szereket nem juttathat a parenterálisan alkalmazandó termékbe. A hagyományosan a gyógyászati csomagolásokhoz használt polimerek, így például poli(vinil-klorid) (PVC) és más polimerek tartalmaznak ilyen migrációra alkalmas szereket, éppen ezért ezek nem jöhetnek szóba. Egyébként ezek a polimer anyagok jobban átengedik az oxigént, mint az üvegpalackok, éppen ezért alkalmatlanok arra, hogy főleg érzékeny folyadékokat hosszabb időtartamra ilyenekben tároljanak.
Továbbá, az alkalmazandó anyagnak kellően esztétikus külső megjelenésűnek és átlátszónak, vagy legalább is áttetszőnek kell lennie, és a sterilizálás és a tárolás során nem szabad ezeknek a tulajdonságoknak megváltozniuk. További követelmény, hogy az alkalmazott anyagnak lehetővé kell tennie, hogy a felületére megfelelő instrukciókat nyomtassanak, és a nyomtatótinta a töltés során nem kerülhet a tartály belső terébe. Ugyancsak fontos követelmény, hogy a kiválasztott anyag megtartsa a mechanikai tulajdonságait, így például a flexibilitását és szilárdságát a sterilizálási művelet után is, függetlenül attól, hogy ezt a sterilizálást gőzzel vagy sugárzással végzik.
Ismét további lényeges előfeltétel az alkalmazott anyaggal szemben, hogy a tartályban kényelmesen elvégezhető legyen a tárolt anyagok összekeverése, és nagy biztonságot nyújtson a páciens számára a tartály gyártóját és a kezelésmódját illetően, függetlenül attól, hogy a páciens otthon vagy kórházban kívánja azt használni.
HU 221 438 Β1
A jelen találmánnyal célunk a fentiekben említett hiányosságok kiküszöbölése, azaz olyan tökéletesített megoldás létrehozása, amely lényegében polimer anyagból készült olyan tökéletesített flexibilis tartályt nyújt, amely a környezeti oxigénnel és nedvességgel szemben ellenálló, ugyanakkor jól ellenáll a sterilizálási körülményeknek, például nagynyomású gőznek vagy besugárzásnak anélkül, hogy elvesztené az eredeti fontos jellemzőit, beleértve a flexibilitást és átláthatóságát, így még oxigénre erősen érzékeny szerek hosszú időtartamú tárolására is alkalmas lehet azok integritásának megőrzése mellett.
A találmánnyal további célunk olyan flexibilis tartály létrehozása, amely elkülönített és hosszú időtartamú tárolást biztosít olyan szerek számára, amelyek parenterálisan alkalmazhatók a tartályon belüli összekeverésük után, például a tartályon belül aszeptikusán elhelyezkedő szerekkel való összekeverés után.
További célunk, hogy a parenterálisan alkalmazandó szer komponenseit egymástól elkülönítve tároljuk a tartályban, például lipidemulziót, karbonhidrát-oldatot és aminosavoldatot, majd közvetlenül az alkalmazás előtt ezeket homogén keverékké alakítsuk.
A találmánnyal ismét további célunk, hogy a lehetséges tárolási időt jelentősen meghosszabbítsuk, mind hideg környezeti hőmérsékleten, mind pedig szobahőmérsékleten olyan érzékeny szerek számára is, amelyeket végül is parenterálisan kívánunk alkalmazni, és ezzel az ilyen termékek eddigi, viszonylag rövid élettartamából adódó problémát kiküszöböljük.
Ismét további célunk olyan tartály létrehozása, amelynek kapacitása alkalmas a külön tárolt különböző komponensek befogadására, amelyek a kész belső tartályban helyezkednek el, és ennek minimális számú olyan oldala van, ahol szivárgások egyáltalán előfordulhatnak.
További célunk olyan tartály létrehozása, amely biztonságos, könnyen kezelhető, minimálisra csökkenti a téves alkalmazás veszélyét, és a parenterális alkalmazáshoz szükséges műveletek közben kiküszöböli az alkalmazandó szer bármiféle minőségromlását.
A találmánnyal ismét további célunk olyan tartály létrehozása, amely viszonylag olcsó, környezetbarát, nagymértékben polimer anyagokból van kialakítva, amelyek összegyűjthetők és újra hasznosíthatók, de anélkül, hogy a különböző szerkezeti részek leválása problémákat okozna.
Célunk olyan eljárás létrehozása is a fenti tartályok gyártásához, amelynek során biztosítható, hogy a sterilizálás a betöltés és összeszerelés után utolsó lépésként végezhető el, és amelynél a töltési műveletet úgy végezhetjük, hogy elkerülhetjük az állandó és potenciálisan szivárgással járó töltőcsonkokat.
A találmány szerinti megoldást, valamint annak főbb előnyeit az alábbi leírásunk tartalmazza részletesebben.
A kitűzött feladat megoldásához a bevezetőben ismertetett típusú flexibilis tartályból indultunk ki, amelynek belső tartálya van, ezt lényegében oxigénzáró külső burkolat vesz körül, és amely oxigénabszorberrel van ellátva. A találmány szerinti tartály lényege, hogy a belső tartály flexibilis polimer anyagot tartalmazó, állandó vagy feltéphető hegesztési tömítővarratok kialakítására alkalmas, olajálló polipropilénből van kialakítva. A külső burkolat vízzáró flexibilis többrétegű polimer anyagból van kialakítva, amely magában foglal külső, vízzáró és oxigénzáró polimer filmet, valamint ezzel egyesített belső, kiegészítő oxigénzáró polimer filmet.
Egy célszerű kiviteli alaknál a belső tartály két vagy több kamrára van osztva legalább egy, szivárgásmentes, de feltéphető hegesztési varrat révén, ez a kamrák tartalmának összekeveréséhez kívülről kézzel felszakítható kialakítású. A belső tartály a tárolt anyagoknak a páciensnek történő kiadagolásához adott esetben kiömlőcsonkkal van ellátva. Előnyösen a belső primer tartály flexibilis filmből van kialakítva, ennek magasabb olvadáspontú szakasza van a külső oldalán, valamint alacsonyabb olvadáspontú szakasza van a tömítő belső oldalán.
Amint a fentiekből kitűnik, a találmány szerinti tartály egyik lényeges jellemzője, hogy lényegében megtartja az oxigén- és vízpáragát szerepét, valamint az átláthatóságát és flexibilitását a sterilizáció után is, függetlenül attól, hogy a sterilizálást gőzzel vagy sugárzással végezzük.
Egy további előnyös kiviteli alaknál a belső tartály legalább kétrétegű filmből van kialakítva, ahol legalább a belső tömítőréteg tartalmaz polipropilént és ez magasabb vagy alacsonyabb hegesztési hőmérsékletek esetén állandó varratok és feltéphető varratok készítésére alkalmas. Célszerűen a polipropilén etilénnel való kopolimer (propilén-etilén-kopolimer) vagy polietilénnel való keverék. Előnyösen a filmnek olyan rétege van, amely hőre lágyuló elasztomert tartalmaz.
Egy további előnyös kiviteli alaknál a filmnek olyan külső rétege van, amelynek olvadáspontja magasabb, mint a belső tömítőrétegé. Célszerűen a külső réteg nyomtatótinta beszivárgása nélkül nyomtatható kialakítású. Előnyösen a külső réteg poliésztert vagy kopoliésztert tartalmaz. Célszerűen a belső primer tartály többrétegű filmből van kialakítva, amely az alábbi rétegekből áll:
a) külső rétegből, amely kopoliésztert tartalmaz;
b) belső tömítőrétegből, amely tartalmaz polipropilént, propilén-etilén-kopolimert vagy polipropilén vagy polietilén keverékét; és
c) közbenső réteget, amely hőre lágyuló elasztomert tartalmaz.
Előnyösen a tömítőréteg hőre lágyuló elasztomert is tartalmaz. Egy célszerű kiviteli alaknál a hőre lágyuló elasztomer sztirén-etilén/butadién-sztirén blokk-kopolimer. Előnyösen a flexibilis film egy vagy több olyan anyagot tartalmaz, amely polipropilént, propilén-etilénkopolimereket, polipropilén és polietilén keverékeit tartalmazó csoportból van választva.
Célszerűen a külső tömítő burkolat flexibilis többrétegű átlátszó anyagból van kialakítva, amely gőzzel 121 °C-on végzett sterilizálás után is oxigéngátat képező kialakítású, amelynek az oxigénátbocsátó képessége kisebb, mint 30 cm3/m2/bar/nap, 25 °C-os hőmérsékleten és 60% relatív nedvességtartalomnál. Előnyösen a
HU 221 438 Bl külső burkolatot képező többrétegű anyag első külső vízzáró filmet foglal magában, amely fém-oxiddal bevont polimer réteget tartalmaz, amely második belső filmhez kapcsolódik, amely oxigéngátat képező polimer rétegként van kialakítva. Célszerűen a külső film polietiléntereftalát (PÉT) réteget tartalmaz, amely fém-oxiddal van bevonva. Előnyösen a külső és belső film ragasztással van összekapcsolva.
Egy előnyös kiviteli alak szerint a második belső film oxigéngátat képező rétege (poli)-etilén-vinil-alkoholt (EVOH) tartalmaz. Célszerűen a második belső film legalább egy olyan réteget foglal magában, amely polipropilént tartalmaz. Előnyösen az első külső filmnek olyan második rétege van, amely polietiléntereftalát (PÉT) rétegként van kialakítva.
Egy még további előnyös kiviteli alaknál az első külső filmnek olyan első külső rétege van, amely polietiléntereftalát (PÉT) rétegként van kialakítva, ennek az egyik oldala fém-oxiddal van bevonva és polietilén-tereftalát (PÉT) rétegként kialakított második réteghez van kötve. Célszerűen az első külső polietilén-tereftalát (PÉT) réteg mindkét oldalán fém-oxiddal van bevonva. Előnyösen a külső burkolatot képező anyag olyan filmet foglal magában, amelynek szerkezete: polietilén-tereftalát/fémoxid/ragasztó/polietilén-tereftalát, ez ragasztással van kötve a következő szerkezetű filmhez: polipropilén/kötőréteg/(poli)-etilén-vinil-alkoholt/kötőréteg/polipropilén.
Célszerűen a fém-oxid szilikon-oxid, alumíniumoxid vagy titán-oxid. Előnyösen a belső tartálynak legalább három kamrája van, ezek közül a felső kamra, legalább egy középső kamra és az alsó kamra csonkegységgel van ellátva, amely a tárolt anyagok összekeverés utáni kiadagolására és adott esetben kiegészítő szerek bejuttatására alkalmas kialakítású. Célszerűen a felső kamra a legnagyobb térfogatú szer befogadására alkalmas kialakítású.
Előnyösen a belső tartálynak három kamrája van, ezek mindegyike parenterálisan alkalmazandó szer befogadására alkalmas kialakítású. Ezek közül az alsó kamra lipidemulziót vagy aminosavoldatot tartalmaz. Célszerűen a belső tartálynak három, egymással párhuzamos kamrája van, ezek közül a felső kamra szénhidrátot tartalmazó vizes oldattal, a középső kamra lipidemulzióval, az alsó kamra pedig aminosavat tartalmazó vizes oldattal van töltve. Előnyösen a belső tartálynak három, egymással párhuzamos helyzetű kamrája van, ezek közül a felső kamra szénhidrátot tartalmazó vizes oldattal, a középső kamra aminosavat tartalmazó vizes oldattal, az alsó kamra pedig lipidemulzióval van töltve.
Célszerűen a szénhidrátoldat glükózt tartalmaz, az aminosavoldat pedig illó aminosavakat tartalmaz. Előnyösen a kamrákat egymástól elválasztó feltéphető hegesztési varratok csökkentett szilárdságú szakítást szakasszal vannak ellátva. Célszerűen a szakítási szakasz olyan pontot foglal magában, ahol két egyenes varrat egymással szögben találkozik. Előnyösen a szakítási szakasz legalább egy íves varratrészt foglal magában.
Egy célszerű kiviteli alaknál a szakítási szakaszban a gyenge varratrész egyenesvonalú kialakítású. Előnyösen a varratszakaszok által bezárt szög legalább 90°-os. Célszerűen legalább két, egymással párhuzamos felléphető hegesztési varrattal rendelkezik. Előnyösen a feltéphető szakasz csökkentett nyomással és/vagy hőmérsékleten van hegesztve.
A találmány szerinti tartályokban tárolt szerek tehát lehetnek előnyösen oxigénre érzékeny folyadékok vagy folyóképes porok, amelyek egyébként elvesztenék aktivitásukat és degradálódnának a hosszabb tárolás közben. A parenterálisan alkalmazható szerekre példaként említjük a lipidemulziókat, amelyek oxigénre érzékeny politelítetlen zsírsavakat, aminosavakat, például érzékeny ciszteint, vagy más olyan gyógyászati szereket tartalmaznak, amelyek a tárolás során elveszítik aktivitásukat, vagy az oldott állapotban való tárolás során, éppen ezért por alakban (liofilizálva) kell azokat tárolni koncentrátumként, az oldószertől elkülönítve. A találmány szerinti tartályokban való tároláshoz további szerekként említjük azokat, amelyeket a sterilizálás közben külön kell tárolni a hő miatt, például a karbohidrátokat és aminosavoldatokat.
A találmány szerinti eljárásnál flexibilis polimer többrétegű anyagot adagolunk be és ebből kialakítunk zacskószerű tömített belső tartályt azáltal, hogy annak polipropilént tartalmazó tömítőrétegeit egymással összehegesztjük, és adott esetben kialakítunk legalább két kamrát, legalább egy válaszfalként kialakított feltéphető hegesztési varrattal. Ezután a belső tartály oldalán legalább egy ideiglenes nyílást alakítunk ki, majd a belső tartályt feltöltjük az ideiglenes nyíláson keresztül legalább egy, parenterálisan alkalmazható szerrel. Ezt követően a belső tartály oldalán kialakított ideiglenes nyílást állandó hegesztési varrat készítésével lezárjuk. A javasolt eljárás lényege, hogy majd a feltöltött és tömítetten lezárt belső tartályt oxigéngátat képező burkolatba záijuk, a külső burkolatot hegesztéssel tömítetten lezárjuk és végül a tartályt sterilizáljuk.
A megtöltött és tömítetten lezárt belső tartályt tehát oxigéngátat képező burkolattal és oxigénabszorberrel látjuk el, amely hegesztéssel van lezárva szabályozott atmoszférában. A végül is így összeszerelt terméket sterilizáljuk azután gőzzel vagy sugárzással.
A találmányt részletesebben a csatolt rajz alapján ismertetjük, amelyen a találmány szerinti megoldás példakénti kiviteli alakját tüntettük fel. Megjegyezzük, hogy a találmány nem korlátozódik a bemutatott példakénti kiviteli alakra, ezen kívül a találmány számos más alakban megvalósítható az igényelt oltalmi körön belül. A rajzon:
- az 1. ábra a találmány szerinti tartály vázlatos hosszmetszete;
- a 2a. és 2b. ábrákon a találmány szerinti tartály részletének két változata látható viszonylag nagyobb léptékben.
Amint fentebb, az általános ismertetésben már említettük, a belső tartályhoz alkalmazandó anyagot illetően egy sor fontos követelménnyel kell számolni. Az ilyen anyagnak ugyanis autoklávban vagy besugárzással sterilizálható polimer anyagnak kell lennie, amely kompatibilis a tárolt anyagokkal. Továbbá, az anyagnak zárt zacs5
HU 221 438 BI kószerű tartállyá hegeszthetőnek kell lennie, és más polimer alkotórészekhez, így például nyeregszerű beömlőegységhez is hegeszthetőnek kell lennie, ugyanakkor lehetővé kell tennie felszakítható tömítővarratok kialakítását az állandó hegesztési varratokhoz képest módosított hegesztési körülmények között.
Továbbá, az alkalmazandó anyagnak környezetbarátnak és viszonylag egyszerű eljárással újra hasznosíthatónak kell lennie. További szempont, hogy az alkalmazandó anyagnak lényegében a gőzzel való sterilizáció közben vízgőzzárónak kell lennie, de a találmány szerint nem feltétlenül kell légzárónak lennie, ha külső burkolatot is alkalmazunk oxigénabszorberrel kombinálva.
Előnyös továbbá, ha az alkalmazandó anyag enged minimális oxigéncserét, így az oxigénmentesítő lényegében minden olyan maradék oxigént képes eltávolítani, amely a tárolt folyadékokban oldva jelen van. Ha sugárzásos sterilizációt akarunk a tartályon alkalmazni, akkor ez történhet például a PCT/SE95/00684. számú szabadalmi bejelentés leírása szerint, amelynél a belső tartály anyagának polimer hálószerkezetében oldott maradék oxigént is el kell távolítani.
Az anyagmegválasztáskor további fontos szempont, hogy annak külső megjelenése kedvező legyen esztétikai szempontból, és átlátható legyen, továbbá a sterilizálás után se színeződjék vagy opálosodjék el. Végül, az alkalmazandó anyagnak meg kell tartania a flexibilitását és nem szabad a sterilizálás vagy hosszabb tárolás után sem törékennyé vagy sérülékennyé válnia.
A fenti tulajdonságokkal rendelkező és a belső tartályhoz használható polimer anyag tehát előnyösen olyan flexibilis film, amelynek nagyobb olvadáspontú szakasza is van a külső oldalán, valamint a tömítő belső oldalán alacsonyabb olvadáspontú szakasza van, amelyek a hagyományos hegesztőszerszámok alkalmazásával egymással tömítetten összeköthetők, mégpedig felszakítható tömítő varratokként. Megjegyezzük, hogy a belső szakasz rendeltetése, hogy érintkezésbe kerüljön a tárolt szerrel vagy szerekkel, és ez rendelkezhet állandó varratokkal, és ezektől eltérő felszakítható tömítővarratokkal, ha ezek készítésekor különböző hegesztési körülményeket alkalmazunk.
Célszerűen ez a polimer film két különböző polimer rétegből áll, amelyek közül legalább a belső tömítőréteg poliolefin alapú, így például készülhet különböző minőségű polietilénekből vagy polipropilénekből, amelyek kémiailag inertek a tárolt folyadékokhoz képest, autoklávokban kezelhetők és jól hegeszthetők, ugyanakkor újból hasznosíthatók. A „polietilének” és „polipropilének” fogalmak alatt értünk egyaránt homopolimereket és kopolimereket, amelyek rendelkeznek a fentebb említett tulajdonságokkal, hacsak egyébként nem pontosítjuk az alábbiakban a megjelölést. Célszerűen a belső tömítőréteg polipropilénalapú, ez magában foglalhatja annak etilénnel való kopolimerjeit (propilén-etilén-kopolimer) és/vagy annak polietilénnel való keverékeit.
Mivel azonban sok hagyományos poliolefin, így különösen a polipropilének gyakran elégtelen flexibilitással rendelkeznek, sőt néha törékenyek is, célszerű ezeket elasztikus tulajdonságú polimerekkel kombinálni.
A találmány szerinti megoldás célszerű kiviteli alakjánál ezért célszerű a polipropilént járulékos elasztomer anyaggal kombinálni, hogy ezzel javítsuk az anyag flexibilitását és rugalmasságát. Az elasztomer lehet például a film szomszédos rétegében, vagy a tömítőréteg polipropilénanyaga is tartalmazhat ilyen elasztomert. A többrétegű anyagok esetében célszerű, ha a belső tömítőréteg nagy mennyiségben tartalmaz polipropilént, ezzel ugyanis az az előny jár, hogy javul az anyagnak az a képessége, hogy a tárolt folyadékokkal inért legyen, továbbá a tartály gyártását lényegesen megkönnyíti a különböző hegesztési technológiák alkalmazhatósága révén.
Különösen célszerűnek tartjuk, ha ez a réteg egyrészt szivárgásmentes, de szabályozhatóan átszakítható tömítővarratokból van kialakítva előre meghatározott hőmérsékleten és az állandó, és igen ellenálló varratok más technológiai körülmények között készülnek hegesztéssel, így például ezekhez más hegesztési hőmérsékleteket vagy hegesztési nyomásokat alkalmazunk.
Előnyös továbbá, ha magas olvadáspontú flexibilis polimer anyagot alkalmazunk, ezzel ugyanis lehetővé válik, hogy az anyagnak magasabb hőmérsékleteken is javul a stabilitása a hegesztéssel érintett körzetekben. Ha az ilyen anyag tartalmaz többrétegű filmet, akkor azt külső rétegként célszerű alkalmazni és járulékosan ez könnyen nyomtatható anélkül, hogy a nyomtatáshoz használt tinta bejutna a tartály belső terébe. Ehhez alkalmas anyagok lehetnek például bizonyos poliészterek és azok kopolimeijei (kopoliészterek) és főleg a cikloalifás poliészterek.
A belső primer tartály anyaga előnyösen készülhet többrétegű filmből, amely tartalmazhatja a következőket: kopoliésztert tartalmazó külső réteget, belső tömítőréteget, amely polipropilént, propilén-etil-kopolimert vagy polipropilén és polietilén keverékét tartalmazza, valamint közbenső rétegből, amely tartalmaz hőre lágyuló elasztomert.
Az ilyen film alkalmazása esetén a tömítő belső réteg tartalmazhat hőre lágyuló elasztomert, ami lehet például sztirén-etilén/butadién-sztirén blokk kopolimer (SEBS) vagy megfelelő alternatív elasztomer, amely a fentebb részletezett tulajdonságokkal rendelkezik. A kísérleteink során különösen előnyösnek mutatkozott a belső tartályhoz alkalmazandó anyagként a kereskedelmi forgalomban „EXCEL” néven ismert anyag (McGaw Inc. terméke), amely többrétegű polimer anyag, 200 pm-es vastagsággal (ezt az anyagot részletesebben ismerteti az EP-228819. számú szabadalmi leírás). Ez az EXCEL néven ismert anyag többréteges szerkezetű és lényegében a következő rétegekből áll:
a) belső tömítőrétegből, amely a tárolt folyadékkal érintkezik. Ez a belső réteg polietilén/polipropilén kopolimer keverékét (FINA Dypro Z 9450) és a kereskedelmi forgalomban KRATON G1652 típusjelű anyagot foglal magában (gyártó: Shell) (ez az anyag lényegében sztirén/etilén/butadién/sztirén /SEBS/ kopolimer);
HU 221 438 Bl
b) középső rétegből, amely úgynevezett kötőrétegként készülhet a fentebb már említett KRATON G1652 típusjelű anyagból; és
c) külső leválasztható rétegből, amely készülhet például a kereskedelemben ECDEL 9965 (vagy 9566 vagy 9967) néven ismert anyagból (gyártó: Eastman Chemical Co.), amely cikloalifás hőre lágyuló kopoliészter (kopoli-észter-éter, 1,4-dimetil-ciklohexán-dikarboxilát transzizomerjének kondenzációs terméke, mégpedig ciklohexán-dimetanol és hidroxilvégű politetra-metilén-glikol).
A belső tömítőréteg készülhet 80%-ban polietilén és polipropilén kopolimemek 20% elasztomer SEBSkopolimerrel való keverékéből, amely utóbbit kombinálhatjuk csekély mennyiségű adalékokkal, így például oxidációgátlókkal és savmentesítőkkel. A polietilén és polipropilén kopolimer beépülő hálószerkezetet képez a SEBS-kopolimerrel, ami egy erős tömítést képez. Ez a keverék megfelelő tömítést nyújt széles hőmérséklettartományban és arra is alkalmas, hogy különböző szilárdságú felszakítható tömítóvarratokat képezzen, ha a hegesztést például 85-120 °C közötti hőmérsékletek közelében végezzük.
A kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy a 110-120 °C közötti hőmérsékleteken végzett hegesztés olyan varratokat eredményez, amelyek könnyen átszakíthatók akár kézzel is. Ez egyúttal jó gőzgátat képez és amint arra alább részletesen kitérünk - kellően ellenállt mind a kémiai, mind pedig a fizikai teszteknek.
A középső réteg csak nagy flexibilitással rendelkező KRATON-kopolimerből készült, amelyhez kis mennyiségben adtunk oxidációgátlókat. Ez tovább javítja az elasztikusságot és javítja a film ütésállóságát.
A külső réteget ECDEL anyagból készítettük, amely kellőképpen flexibilis és nyomtatható, az olvadáspontja 200 °C körül van, és elősegíti az egyesített film összehegesztését. Ha a belső zacskó alakú tartályhoz EXCEL anyagot használunk, célszerű, ha a nyeregszerű csonkrész kapcsolódik a tömítőréteghez, és ez is tartalmaz polipropilént, sőt előnyösen polipropilén és KRATON keverékéből készül, amely jól hegeszthető az EXCEL filmből készült belső réteghez. A keveréket célszerű 60% polipropilénből és 40% KRATON-ból készíteni. Célszerű, ha nyeregszerű beömlőcsonkot alkalmazunk, amilyen ismert például az SE-9601540-9. számú szabadalmi bejelentés leírásából (bejelentő: Pharmacia AB).
A belső tartály célszerűen EXCEL filmből készülhet, amely kiváló tulajdonságokkal rendelkezik, jól sterilizálható autoklávokban a hagyományos parenterális szerekkel együtt. Továbbá, az EXCEL film meglepően kompatibilis a zsírban oldódó folyadékokhoz képest. Még akkor is, ha belső réteg polipropilén és SEBS-polimer fizikai keverékéből áll, a kísérletek során - amelyeknél tiszta szójabab-olajat alkalmaztunk (a fő lipid alkotó a kereskedelmi forgalomban beszerezhető lipidemulzió INTRALIP1D volt). Semmiféle jelét nem tapasztaltunk annak, hogy a potenciálisan mérgező szerek behatoltak volna.
Megjegyezzük azonban, hogy ennek az anyagnak viszonylag nagy az oxigén átengedést képessége, nevezetesen 1000-1600 cm3/m2/bar/nap, ha a méréseket 25 °C-os hőmérsékleten és 60%-os relatív nedvességtartalomnál végezzük. Ha eleget akarunk tenni a lipidemulziók és az aminosavoldatok hosszú időtartamú tárolási követelményeinek, akkor azt célszerű kombinálni külső légzáró burkolattal és oxigénabszorberrel.
Még akkor is, ha a találmány szerinti megoldás példakénti kiviteli alakjánál a belső tartályokat EXCELből készítjük, más poliolefm alapú filmek is szóba jöhetnek az alkalmazandó anyag további változataihoz az igényelt oltalmi körön belül, ha egyébként ezek az anyagok a fentebb említett követelményeknek megfelelnek. Éppen ezért fontos alternatív kivitelnek tekintjük az olyan megoldást, amelynél a belső tartályok flexibilis transzparens filmből készülnek, és ezek nagymértékben kompatibilisek a zsírban oldódó folyadékokkal.
Ezeknél tehát egy vagy több réteg lényegében vagy teljesen egy vagy több polimerből készülhet, amely polipropiléneket a következő csoportból választhatjuk, amely csoport tartalmaz: polipropilént, propilén- és etilén-kopolimereket, valamint polipropilén és polietilén keverékét. Például a rétegelt film anyaga tartalmazhat olyan belső tömitőréteget, amely propilén-etilén-kopolimemek elasztomerrel való keverékéből készült, így például SEBS-polimerből, amely kapcsolódik azután a tiszta polipropilénből készült külső réteghez, amely koronakezelést kapott, hogy megfelelően nyomtatható legyen.
A film belső rétege készülhet polipropilént tartalmazó etilénből, amely kapcsolódik tiszta koronakezelésű polipropilénréteghez, mégpedig módosított takticitású polipropilénen keresztül, ilyen lehet például a kereskedelmi forgalomban REXFLEX néven ismert termék (Rexene vagy Dow termék). De adott esetben alkalmazhatunk tiszta polipropilénrétegek kombinációját is, amelyek javított rugalmassággal és nyomtathatósággal rendelkeznek, ami annak tulajdonítható, hogy a molekuláris alakzatukat illetően módosítottak vagy ehhez megfelelő fizikai kezelést kaptak.
Például fémes típusú katalizátorok alkalmazásával a polipropilénláncok térbeli elrendezése magasabb szinten szabályozható, amint az ismertetésre kerül például Gauthier és társai: „Makromolekulák című dolgozatában (28. füzet, 1995., 3771-8. oldalak). Ezáltal az anyag fizikai tulajdonságainak mélyreható változásai érhetők el és például igen flexibilis és elasztomer polipropilének készíthetők, amelyek esetleg az EXCEL anyag további alternatíváit jelenthetik.
Az ilyen polipropilénalapú anyagok tehát a belső tartályhoz alkalmazandó anyagok további változatai lehetnek, ha azok egyébként megfelelnek a fentebb részletezett követelményeknek.
Amint arra fentebb már a belső tartály anyagának kiválasztási szempontjainál utaltunk, a belső tartályt körülvevő burkolat anyagának is egy sor követelményt kell kielégítenie ahhoz, hogy a találmány szerinti tartály valójában helyettesíteni legyen képes a hagyományos üvegtartályokat. Először is, fontos előfeltétel, hogy a légköri
HU 221 438 Bl oxigénnel szemben erős gátat kell képeznie, azaz az oxigénbejutásnak célszerűen 30 cm3/m2/bar/nap értéknél kisebbnek kell lennie, ha azt 25 °C-os hőmérsékleten és 60%-os relatív légnedvességnél mérjük, de még inkább előnyös, ha ez az érték kisebb, mint 15 cm3/m2/bar/nap, és különösen célszerű, ha ez az érték kisebb 5 cm3/m2/bar/nap értéknél, ha azt a fentiekben említett egyéb feltételek mellett mérjük.
A sterilizálást gőzzel kell végezni 121 °C-os hőmérsékleten és legalább 30 perces időtartamig, de megemlítjük, hogy adott esetben a sterilizálást besugárzással is végezhetjük. A hagyományos alumíniumfólia megfelel ezeknek a követelményeknek, de ennek az a hátránya, hogy nem átlátszó, így nem teszi lehetővé, hogy a tárolt anyag integritását és adott esetben az oxigénkijelző állapotát vizuálisan szemmel kísérjük.
Továbbá, a burkolat anyagának kellően erősnek és flexibilisnek kell lennie, nem szabad a környezetre károsnak lennie, csak olyan adalékokat tartalmazhat, amelyek a behatolás révén a tárolt anyagot a legkisebb mértékben is hátrányosan befolyásolják.
Az oxigéngátkénti előfeltétel teljesíthető például poli(vinilidén-klorid)-dal (PVDC), azonban ez gőzzel nem sterilizálható és nem felel meg a környezetbarát követelménynek. Amint az ismertetésre került, például a WO-94/19186. számú nemzetközi szabadalmi bejelentés leírásából, már megkíséreltek olyan többréteges filmet létrehozni, amely alkalmas parenterálisan alkalmazható szerek csomagolására és hőkezelésére. Ez a film segíti a poli(etilén)-vinil-alkohol-réteg (EVOH) oxigéngátló képességét azáltal, hogy vízálló és nedvességabszorbeáló külső szerkezete révén megvédi az EVOHréteget a gőzzel történő sterilizálás közben.
Sajnos a gyakorlati tapasztalatok szerint ez a többrétegű film sem volt alkalmas arra, hogy kellően hosszú ideig oxigéngátat képezzen a gőzzel történt sterilizálás után. Éppen ezért szükségessé vált javítani ezt a filmet azáltal, hogy az EVOH-réteghez védőszerkezetet adtunk, amely nemcsak gőzzel szemben 5 ellenálló, de egyúttal javítja az oxigéngátló funkciót is.
Felismertük, hogy meglepő módon az első külső, lényegében vízzáró polimer film az oxigéngátat képző tulajdonságával jól egyesíthető a második, belső polimer filmmel, amely viszonylag nagyobb oxigénzáróságú 25 °C-os hőmérsékleten és 60%-os relatív légnedvességnél. Az így nyert többrétegű anyag alkalmas arra, hogy külső tömítő burkolatot képezzen a találmány szerinti tartályhoz, amely ilyen nagymértékű oxigénzárásra képes, amelynek értéke lehet például kisebb, mint 5 ml oxigén/m2/bar/nap, a normál relatív páratartalom esetében. Ez az anyag tehát még az autoklávban végzett sterilizálás után is eleget tesz a fentiekben említett valamennyi követelménynek.
Célszerűen a külső film fém-oxiddal bevont polimer réteget foglal magában, amely már a második, belső filmhez kapcsolódik, ez utóbbi oxigéngátat képező polimer rétegből áll. Célszerű, ha a külső film magában foglal fém-oxidot, így például szilikon-oxidot és/vagy alumínium-oxidot és/vagy titán-oxidot, legalább egy polimer anyaggal együtt. A belső réteg viszont célszerűen
EVOH-rétegből készülhet. Előnyösen a külső film tartalmazhat polietilén-tereftalát réteget, amely fém-oxiddal van bevonva, viszont a belső réteg tartalmazhat legalább egy, polipropilént tartalmazó réteget. A külső film adott esetben tartalmazhat polietilén-tereftalátból (PÉT) készült második réteget is. Ilyen esetekben az első polietilén-tereftalátból (PÉT) készült külső réteg az egyik oldalán fém-oxiddal van bevonva, mégpedig azon az oldalán, amely kapcsolódik a második polietilén-tereftalát (PÉT) réteghez.
A találmány értelmében olyan speciális kiviteli alak is lehetséges, amelynél a PET-réteg mindkét oldala fémoxiddal van bevonva. A külső film előnyösen tartalmazhat olyan polietilén-tereftalát (PÉT) réteget, amely 10-30 pm, előnyösen 25 pm körüli vastagságú fémoxiddal van bevonva, amely kapcsolódik a belső filmhez, amelynek vastagsága lehet 50-200 pm közötti, előnyösen 100 pm körüli, és amely célszerűen tartalmazhat EVOH-réteget, amely kapcsolódik a körülvevő polipropilén (PP) alapú rétegekhez (amelyek készülhetnek polipropilénből, különböző propilén és etilén kopolimerekből vagy azok keverékéből). így tehát olyan többrétegű anyagot nyerünk, amelynek a fő szerkezete PETfém-oxid/ragasztó/PP/kötőréteg/EVOH/kötőréteg/PPből áll.
Ez az anyag oxigéngátképző EVOH-réteggel rendelkezik, amely hatásos védőpajzsot képez a gőzzel végzett sterilizálás vagy tárolás közben a polipropilénbe behatolni igyekvő nedvességgel szemben, ugyanakkor viszont az átlátszó külső film javítja az oxigéngátlási tulajdonságot. A szervetlen fém-oxid anyag állhat vékony fém-oxid rétegből, amelynek a vastagsága lehet például 200-1200 Á és ez felhordható a sima polimer felületre a hagyományos technológiákkal, például ilyet ír le az EP-0460796. számú szabadalmi leírás (bejelentő : E. I. Du Pont De Nemours & Co.). A fenti iratból megfelelő PÉT filmek ismertnek tekintendők. A fémoxid adott esetben a film mindkét oldalára felhordható, sőt adott esetben további PÉT réteget is alkalmazhatunk, így a film szerkezete adott esetben a következő lehet: üvegszerű PET-üvegszerű ragasztó/PP/EVOH/PP, vagy PET/ragasztó/PET/PP/EVOH/PP.
A két filmet összekötő ragasztó lehet bármely olyan hagyományos ragasztó, amelyet többrétegű polimer szerkezetek összeragasztására általában alkalmaznak, amelynek azonban kellően kis migrációs képessége van. Különösen megfelelő film alakítható ki PET-alumíniumoxid/ragasztó/PET/ragasztó/PP/kötőréteg/EVOH/kötőréteg/PP szerkezettel.
A következő leírásrészben azt bizonyítjuk, hogy a találmány szerinti tartály külső védőburkolatának készítéséhez olyan anyagot alkalmazunk, amely kiváló tulajdonságú a parenterálisan alkalmazandó tárolt szerek biztonságos tárolásához.
A találmány szerint oxigénabszorberként célszerűen vasat alkalmazhatunk, amelynek az oxigénfelvétele függ a víztartalomtól, amint az ismertetésre került például a PCT/SE95/00684. számú nemzetközi szabadalmi bejelentés leírásában (bejelentő: Pharmacia AB). Célszerű továbbá, ha a vasas oxigénabszorber bizonyos
HU 221 438 Βί mennyiségű hidrogénszulfid felvételére is képes, amely a tárolt oldatokban lévő kéntartalmú aminosavakból, például ciszteinből származik (erre utalás történik például a
DE-4233817. számú szabadalmi leírásban).
Az oxigénabszorbemek alkalmasnak kell lennie arra is, hogy ellenálljon a sterilizálási műveletnek, függetlenül attól, hogy a sterilizálást gőzzel vagy besugárzással végezzük. Az oxigénabszorber adott esetben magában a tartályban helyezkedhet el betétként, de adott esetben az része lehet a többréteges filmnek.
Célszerű olyan oxigénabszorbert alkalmazni, amelynek tehát a vasas oxigénmentesítő keveréke egy vagy több zacskóban vagy tálcaszerű hordozóelemen van elrendezve, és a belső feltöltött tartály nyeregszerű nyakrészénél van elrendezve. Ez az elrendezés történhet előnyösen akkor, amikor a tartályt burkoljuk a légzáró burkolattal, szabályozott légállapotok mellett. Az oxigénabszorber célszerű kiviteli alakjához célszerűnek tartjuk, ha vízforrás van jelen, mégpedig vagy az oxigénmentesítő kompozícióban, vagy máshol a térben, és ahol az képes a hatását kifejteni.
Bizonyos oxigénabszorberek igényelnek legalább 80%-os relatív páratartalmat a maximális aktivitásukhoz (25 °C-os léghőmérsékleten), és éppen ezért a belső tartály és a burkolat közötti zárt térben igényelnek bizonyos nedvességet ahhoz, hogy feladatukat kellőképpen elláthassák, ami annyit jelent, hogy a találmány szerinti tartályokban 60%-os páratartalomra van szükség. Az ilyen típusú nedvességfüggő oxigénabszorberek tehát különösen előnyösek a találmány szerinti tartályhoz. A szakma átlagos szakembere számára természetesen nem okozhat semmiféle nehézséget a megfelelő oxigénabszorberek kiválasztása a szükséges mennyiségben, a találmány szerinti tartály megtervezésekor.
A szükséges minőség és mennyiség meghatározása egyszerűen elvégezhető abból, hogy mekkora annak az előre meghatározható oxigénigénye a tartály adott térfogatához képest, például a tárolt anyag térfogata és a burkolat oxigéngátló képessége ismeretében. Például, ha az oxigénabszorber teljes kapacitását tiszta oxigénre legalább 100 ml-re választjuk, ez az érték feltétlenül nagyobb, mint az a mennyiség, amelyet figyelembe kell venni a burkolaton áthatolásnál, mégpedig egy bizonyos idő alatt és egy bizonyos burkolatfelületen, ha a burkolatot olyan anyagból készítjük, amelynek az oxigénátbocsátási képessége nem haladja meg az 5 ml oxigén/m2/bar/nap értéket, a normál viszonylagos páratartalom mellett.
A találmány szerinti tartályhoz példaként említjük megfelelő oxigénabszorberként a kereskedelmi forgalomban AGELESS FX 200 PA néven ismert terméket (gyártó: Mitsubishi).
Az 1. ábrán a találmány szerinti flexibilis tartály példakénti kiviteli alakja látható, amelynek külső tömítő 10 burkolata és belső, a jelen esetben háromkamrás 30 tartálya van, amely három különböző parenterálisan alkalmazható folyadékkal van töltve. A külső 10 burkolat és a belső 30 tartály között az 1. ábra alsó részén 20 oxigénabszorber van elrendezve. Ebben a térben adott esetben oxigénindikátor is elrendezhető, amely mutatja, ha véletlenül oxigén szökik meg a tömítetlenségeken keresztül, valamint itt elrendezhető olyan kijelző is, amely jelzi a megfelelő sterilizálás elvégzését, vagy bármely más üzemi feltétel meglétét. Az ilyen kijelzők természetesen olyan kialakításúak, hogy azoknak kellően ellen kell állniuk a sterilizálási műveletnek, függetlenül attól, hogy azt gőzzel vagy besugárzással végezzük, továbbá semmiféle olyan anyagot nem tartalmazhatnak, amely potenciálisan veszélyt jelenthet a tárolt anyagokra.
Az 1. ábra szerinti kiviteli alaknál tehát a belső 30 tartály flexibilis tömlószerű kialakítású, amely a jelen esetben három, egymástól elkülönített 31, 32 és 33 kamrával rendelkezik. Ezek térfogata lehet azonos, vagy különböző, attól függően, hogy azokban milyen mennyiségű anyagot kívánunk tárolni. A belső 30 tartály az 1. ábra felső részén 34 fogantyúval van ellátva, amely ennél fogva a használathoz adott esetben fel is függeszthető. A belső 30 tartály alsó része 35 csonkegységgel van ellátva, amely önmagában ismert és hagyományos módon nyeregszerűen kialakítható hegesztéssel a tartályanyagból a gyártás során.
A 35 csonkegységnek a jelen esetben 36 kiömlőcsonkja van, amelyen keresztül a folyadék kiadagolható a páciens számára, ha folyadékterápiát alkalmazunk, például a hagyományos infúziókészülékekhez, ezekre azonban nem térünk ki részletesebben. A 35 csonkegységnek a jelen esetben 37 beömlócsonkja is van, amelyen keresztül a belső tartályban tárolt folyadékhoz bármely megkívánt időpontban járulékos szereket adagolhatunk. Ilyen járulékos szerek lehetnek például a kiegészítő gyógyszerek, tápszerek, vagy mikrotápszerek, amelyek nem tárolhatók együtt a 30 tartályban lévő folyadékokkal.
Az 1. ábra szerinti kiviteli alaknál tehát a 31, 32 és 33 kamrák három különböző, parenterálisan alkalmazandó szerrel vannak feltöltve, amelyeket az alkalmazásuk előtt például a páciensnek homogén keverékké kell összekeverni, és így együttesen a keveréket kell TPN-oldatként használnia. A keveréshez azonban a 31, 32 és 33 kamrák közötti válaszfalakat meg kell szüntetni, amelyeket a jelen esetben feltéphető hegesztési 50 és 50’ varratok képeznek. Ezek olyan hegesztési varratok, amelyeket a használó a 30 tartály külső részét megfogva könnyen fel tudja tépni. A hegesztési 50 és 50’ varratok tehát olyan szétfejthetó varratokként vannak kialakítva a belső 30 tartályban, amelyek egyébként teljesen tömörek, viszont a használó által viszonylag könnyen szétszakíthatok.
Az ilyen széttéphető tömítések, vagy úgynevezett gyenge hegesztések a szakmában önmagában ismertek és a polimerekkel kapcsolatos feldolgozási technológiákban a szakma átlagos szakembere számára kézenfekvőek, egyébként ezekkel kapcsolatos részletes ismertetés található például az US-5128414., az EP-444900. és EP-345774. számú szabadalmi leírásokban, amelyekre referenciaként utalunk. Az 50 és 50’ varratok különösen előnyös célszerű kiviteli alakját az alábbiakban ismertetjük részletesebben.
HU 221 438 Bl
Az 1. ábra szerinti kiviteli alak olyan háromkamrás belső 30 tartállyal rendelkezik, amelynél az egyik kamra glükóztartalmú karbohidrát-oldatot, a másik kamra lipidemulziót foglal magában, amely tartalmaz 10-30 tömeg% lipidet [ilyen lehet például a kereskedelemben INTRALIPID néven ismert termék (gyártó: Pharmacia AB)], továbbá a harmadik kamra aminosavoldatot tartalmaz, ilyen lehet például a kereskedelemben VAMIN néven ismert termék (gyártó: Pharmacia AB), adott esetben tartalmazhat illő aminosavakat. Ilyen parenterálisan alkalmazható szerek és azok megfelelő adalékai és/vagy kiegészítő szerek alkalmazása ismert különböző nyomtatványokból, így például az EP-510687. számú szabadalmi leírásból (bejelentő: Green Cross Corp., amelyre teljes egészében mint referenciára hivatkozunk).
Klinikai célokra a fenti szerek tartalmazhatnak további alkotókat, így például nyomelemeket, elektroliteket, vitaminokat, energia-szubsztrátumokat, kiegészítő terápikus szereket, valamint olyan szereket, amelyek segítik a tárolt anyagok metabolizációját. Megjegyezzük azonban, hogy minden alkotórészt gondosan meg kell vizsgálni abból a szempontból is, hogy az melyik kamrában tárolandó ahhoz, hogy megtartsa az integritását és minimális hatást gyakoroljon a tárolt alapanyagra.
A három fentebb említett parenterálisan alkalmazandó szer befogadására kialakítandó 31, 32, 33 kamrák megtervezéséhez gondosan elemezni kell a biztonsági és egyéb szempontokat. így például, ha aminosavoldatot vagy lipidemulziót akarunk tárolni az alsó 33 kamrában, akkor ügyelni kell arra, hogy előfordulhat olyan sikertelen alkalmazás, amikor a kezelő nem tudja a kívánt keveréket előállítani és a tiszta aminosavoldat vagy a lipidemulzió jut véletlenszerűen a páciensre, vagy kerül kapcsolatba a tiszta glukózoldattal, ami nem kívánatos mellékhatásokat eredményezhet, például olyan páciensnél, aki diabéteszben szenved. Éppen ezért célszerű a karbohidrát-oldatot a felső 31 kamrába tölteni, mivel ez viszonylag nagyobb mennyiségben használható, és így viszonylag könnyű előállítani azt a szükséges nyomást, amely ahhoz szükséges, hogy az összekeveréshez az 50 varrat szétszakadjon.
Az 1. ábra szerinti példaként! kiviteli alaknál a középső 32 kamrába lipidemulziót töltöttünk, így ez vizuális vagy optikai szivárgásdetektorként is működik a 31, 32,33 kamrák között elhelyezkedő 50, 50’ varratok bármelyikénél, azaz kijelzi a szivárgást. A jelen esetben az alsó 33 kamrában aminosavoldat helyezkedik el és ez van a legközelebb a 35 csonkegységhez. Olyan kivitel is lehetséges, amelynél az alsó 33 kamra kisebb mennyiségben tartalmaz lipidemulziót. Ezáltal a feltöltött 31, 32, 33 kamráknak hasonló alakjuk lesz, így például a gőzzel végzett sterilizáció közben a hő behatolása is hasonló lesz, amivel elérjük, hogy a 31,32,33 kamrákban hasonló hőmérsékleti gradiensek legyenek.
Megjegyezzük azonban, hogy a találmány szerinti megoldás bizonyos kiviteli alakjainál a kamrák közötti folyadékátadáshoz való nyílások kialakításánál elsőbbséget élveznek a feltéphető hegesztési varratok. Adott esetben kívánatos lehet, hogy a felső kamrában lévő nagy mennyiségű folyadékban lévő komponenst használjuk ahhoz, hogy szétszakítsuk a tömítő hegesztési varratokat. Hangsúlyozzuk azonban, hogy az 1. ábrától eltérő módon is kialakíthatók a tartályon belüli kamrák, azoknak nem feltétlenül kell egymással lényegében párhuzamosan elhelyezkedni, hanem az igényelt oltalmi körön belül sok más kamraelrendezés is lehetséges.
A parenterálisan alkalmazható tápszerek mellett a találmány szerinti tartályban különféle más parenterálisan alkalmazandó termék is tárolható, ilyenek lehetnek például más folyóképes anyagok, így például porított vagy liofílizált anyagok, amelyeket a hígítószerekkel vagy más parenterális folyadékokkal együtt kell tárolni stabilitási okokból.
A találmány szerinti tartály célszerűen a jelen találmány szerinti eljárással gyártható, amelynél flexibilis polimerből készült többrétegű anyagot vezetünk a tartályformázó állomásra, ahol a zsákszerű alakzatot úgy hozzuk létre, hogy például hegesztéssel tömítetten lezáijuk a tartály széleit és összehegesztjük a polipropilént tartalmazó tömítőréteggel. Ezt követően legalább két kamrára osztjuk a tartály belső felét hegesztéssel, amelyek közül legalább az egyik tömítő hegesztés alacsonyabb hőmérsékleten is feltéphető.
A tartályképzési eljárás közben a belső tartály oldalát legalább egy ideiglenes nyílással látjuk el, amelyen keresztül a belső tartály legalább egy parenterálisan alkalmazandó folyadékkal tölthető fel. Az ideiglenes nyílást a belső tartály oldalán célszerű kialakítani, amelyet aztán az állandó hegesztési varrattal lezárhatunk, és így a feltöltött és tömítetten lezárt belső tartályt oxigénzáró burkolattal és oxigénabszorberrel látjuk el, majd végül az így burkolt tartályt sterilizáljuk.
Célszerűen a belső tartályhoz használt polimer anyag vékony flexibilis lapként, illetve fóliaként van kialakítva, amely célszerűen az előre meghatározott méretre van leszabva és így vezetjük be a tartályformázó állomásra. A lapot először a tömített csonkegységhez rögzítjük a folyadékközlekedés miatt, célszerűen nyeregszerű kialakításban, amire fentebb már utaltunk, majd ezt követően a csonkegységet hozzáhegesztjük alaphoz. Amikor a csonkegységet rögzítjük, a lapot először bevezetjük megfelelő szerszámba, és egy vagy több nyílást alakítunk ki a lapban, amelyek megfelelnek a csonkegység nyílásai számának. Célszerűen két ilyen nyílást kell kialakítani, amelyek közül az egyik a beömlőcsonkhoz, a másik a pedig a kiömlőcsonkhoz való.
A tömlő alakú tömített belső tartálynak két egybevágó homlokoldala, feneke, teteje és két oldalrésze van. A fenékrészt összekapcsoljuk a csonkegységgel azáltal, hogy összehegesztjük a polipropiléntartalmú tömítőrétegekkel, mégpedig hagyományos hegesztőszerszámokkal. Ezáltal mindkét oldalon alul és felül kialakítjuk a hegesztési varratokat (lásd 1. ábra).
Jóllehet a fentiekben ismertetett tömlőszerű tartályt a találmány szerinti megoldás előnyös kiviteli alakjaként mutattuk be, olyan kivitelek is lehetségesek, amelynél alapanyagként tömlőszerű polimer anyagból indulunk ki, és ezt csupán az alsó és felső részén kell állandó hegesztési varratokkal lezárni, és ezzel egyúttal az alsó részen rögzíthetjük a csonkegysé10
HU 221 438 Bl get is. A töltőcsonkokat a kamrákhoz ennél a kivitelnél a hegesztési eljárás közben rögzíteni kell.
Az ilyen típusú gyártási eljárás alkalmas főleg olyan belső tartályokhoz, amelyek egy vagy két kamrával rendelkeznek, de talán kevésbé célszerű ez az eljárás, ha három vagy ennél több belső kamrájú tartályhoz kellene alkalmazni.
A gyártási eljárás olyan további példakénti foganatosítási módja is lehetséges, amelynél két lapból indulunk ki, amelyeket egymással négy hegesztési varrattal kötünk össze a kialakítandó tartály kerülete mentén, és így alakítjuk ki a belső tartályt, amelynek tömítetten lezárt csonkegysége van, amely az alsó varratba behegesztve biztosítja a szükséges folyadékközlekedést. Az ilyen belső tartály ellátható a tárolókamrák között széttéphető hegesztési varratokkal és adott esetben ideiglenes töltő nyíláscsonkokkal is, amire alább kitérünk még.
Ha két vagy több kamrára van szükség két vagy több szer elkülönített tárolásához, legalább egy könnyen feltéphető hegesztési tömítővarrat szükséges osztófalként a belső tartály két kamrája között. Ez a tömítővarrat kézzel egyszerűen feltéphető. Ezek a tömítő és feltéphető varratok speciális, alacsonyabb hőmérsékleten készítendők, mint a fentebb már említett állandó varratok. Amint arra majd alább térünk ki részletesebben, a feltéphető tömítő hegesztési varratok előre meghatározott szakaszban alakíthatók ki, ezáltal olyan kezdeti szakadási pontot kaphatunk, amely leegyszerűsíti a tömítővarrat nyitását akkor, ha a tartályon belül tárolt anyagokat egymással össze akarjuk keverni.
A belső tartály töltéséhez legalább egy ideiglenes töltőcsonkra van szükség a tartály oldalában, amely azután a teljes betöltés után tömítetten lezárható az állandó hegesztési varrattal. A feltöltést célszerű szabályozott légállapotok mellett végezni és inért gáz befűvását ajánlatos alkalmazni, ilyen inért gázként alkalmazhatunk nitrogént vagy héliumot, hogy eltávolítsuk a levegőt a belső tartályból.
A találmány szerinti eljárás első foganatosítási módjánál egy vagy több speciális ideiglenes töltőcsövet terveztünk egy vagy több szer betöltéséhez, és ezeket a hegesztés közben a belső tartály varrataival rögzítettük. A kamrák ezeken a töltőcsöveken keresztül feltölthetők a parenterálisan alkalmazható folyadékokon, mégpedig úgy, hogy ezeket tömítetten csatlakoztatjuk a hagyományos töltőgépek fúvókéihoz. Miután a feltöltést befejeztük, a varrattal körülvett töltőcsöveket levágjuk, és a végleges hegesztési varrattal az oldalakat tömítetten lezárjuk.
A találmány szerinti eljárás második foganatosítási módjánál a többkamrás belső tartály egyik oldalát gyenge hegesztési varrattal zárjuk le, amelyet azután a töltőberendezés alkalmazásakor feltépünk és így hozunk létre legalább egy ideiglenes nyílást az oldalvarratban. Célszerűen ezt a gyenge oldalsó varratot úgy hegesztjük, hogy legalább két nyílást alakítunk ki a lapok oldalsó széleinél és így a gyenge varratnál a töltőberendezés csatlakoztatásához megfelelő ideiglenes nyílásokat hozhatunk létre. Például a töltőberendezés ellátható egy vagy több csavarható rúddal, amely nyitja a hegesztési varratot a forgó lefejtő mozgatása révén és ezt követően egy vagy több töltőfúvóka vezethető be így az oldalvarratban kialakított nyílásokba.
Célszerű, ha szabályozott atmoszférában végezzük ezt a betöltést és ehhez ajánlatos inért gáz befúvatása, amelyre fentebb már utaltunk. A feltöltés befejezése után a töltőfúvókákat eltávolítjuk és a belső tartály oldalát az állandó hegesztési varrattal tömítetten lezárjuk. Megjegyezzük, hogy a feltéphető tömítővarrat nyitására sokféle más megoldás is szóba jöhet, hogy ezzel ideiglenes nyílást alakítsunk ki a betöltéshez. Például a töltőfúvókák kialakíthatók úgy, hogy azok maguk legyenek képesek az ilyen varratszétnyitó forgó vagy egyéb elmozdulásra. A töltés és a fúvókák eltávolítása után a belső tartály oldala az állandó varrattal tömítetten lezárandó.
A találmány szerinti eljárás harmadik példakénti foganatosítási módjánál legalább egy töltőnyílást alakítunk ki a tartály oldalvarratában, mégpedig ezt a nyílást olyan alakúra képezzük ki, amely pontosan megfelel a töltőberendezés töltőfúvókájának befogadásához. Ezáltal kellően tömített kapcsolatot biztosítunk a nyílás és a töltőfúvóka között a feltöltési művelet során. Ilyen töltőnyílások azonban kialakíthatók közvetlenül a flexibilis anyag alakításakor is, és az így kialakított nyílásnak is meg kell felelnie a töltőfúvókának, de adott esetben a belső tartály oldalán külön nyílás is kialakítható, amikor magát az oldalsó varratot készítjük.
A feltöltés során minden kamrában gondosan ügyelni kell a betöltött mennyiségre, azaz a feltöltési szintre, és ezt pontosan kell szabályozni. Célszerű, ha minden kamrában a feltöltési szint ha nem is azonos, de legalább olyan legyen, hogy egymáshoz képest közelítőleg a betöltött anyag hőfelvétele a hővel történő sterilizáció során azonos legyen. Szükség esetén a feltöltés szintjét úgy választhatjuk meg, hogy a nagy fejtérfogat, azaz az alacsony feltöltési szint ahhoz vezethet, hogy az érzékeny lipidemulzió részben károsodik, ha a tartályt akaratlanul rázzák a kezelés során. Ha túl kicsi fejtérfogatot, azaz nagy feltöltési szintet alkalmazunk, akkor viszont számítani kell azokra a problémákra, amelyekről már beszéltünk a tartályban lévő helyes folyadékszint megválasztásával kapcsolatosan.
A teljesen összeszerelt és feltöltött belső tartályt oxigéngátat képező burkolattal vesszük körül, és ellátjuk az oxigénabszorberrel és adott esetben egy vagy több vizuális indikátorral. Végül a teljesen összeszerelt tartályt tömítetten lezárjuk azáltal, hogy a burkolatot állandó hegesztési varratokkal lezárjuk, ennek során a szerszámműködtetést szabályozzuk szükség esetén és mindezt inért atmoszférában végezzük. Ezt követően a kész tartályt sterilizáljuk például gőzzel, 120 °C körüli hőmérsékleten autoklávban, vagy végezhetjük a sterilizálást gamma-sugárzással is.
A fentiekben ismertetett találmány szerinti eljárás igen előnyösen alkalmazható a parenterálisan alkalmazandó szerek gyári, azaz ipari méretű csomagolására és egyúttal minimálisra csökkenthető ezáltal a szabályozott atmoszféra és az inért gázok használatának
HU 221 438 Bl szükségessége csupán egy lépésre csökkenthető, nevezetesen csupán a belső tartály feltöltési lépésekor kell inért gázokat használni. Ezáltal jelentősen leegyszerűsödik a találmány szerinti eljárás alapján a gyártás és egyúttal a beruházás és üzemeltetési ráfordítás is. Továbbá, a töltés során ideiglenes nyílásokat alkalmazhatunk a tartály oldalsó részén, amivel minimálisra csökkentjük a hagyományos megoldásokhoz képest a szivárgás veszélyét. A találmány szerinti feltöltés azzal az előnnyel is jár, hogy kisebb burkolat alkalmazható és jóval rövidebb lehet az autoklávban végzendő sterilizálási program.
A fentiekben ismertetett széttéphető tömítő hegesztési varratok szivárgásmentes válaszfalakat képeznek a kamrák között a belső tartályban való tárolás közben, ugyanakkor ezeket viszonylag könnyen kézzel a használó nyithatja, egyszerűen úgy, hogy a tartály külső oldala felől, célszerűen a burkolat eltávolítása nélkül széttépi ezeket a kamraelválasztó hegesztési varratokat. A találmány értelmében a széttéphető tömítővarratok előnyösen olyan egyenes hegesztési varratok, amelyek gyengített szakítási szakasszal vannak ellátva.
A 2a. és 2b. ábrákon a találmány szerinti széttéphető tömítő hegesztési varratnak ezt a szakítási szakaszát jelöltük két különböző változatban. Az itt feltüntetett részleteken jól kivehető, hogy két egyenes varratszakasz egymással szögben találkozik. Hegyesszög esetén a használónak igen könnyű lenne a varratot szétszakítani, de ezzel egyidejűleg az a veszély is fennállhatna, hogy a tartály használata közben az akaratlanul is nyitottá válna. Az ilyen varrat meglepően könnyen széttéphető vagy széthúzható, ha a nyitóerőt az egymással szögben találkozó varratszakaszok csatlakozási pontjára koncentráljuk.
Ezzel szemben, ha túl nagy szöget alkalmazunk a varratszakaszok csatlakoztatásánál, ez jóval nehezebbé tenné a nyitást. Éppen ezért célszerű úgy megválasztani ezt a csatlakozási szöget, hogy a varratnak kellő kezdeti nyitási ellenállása legyen, viszont jelentősen csökkentett ellenállása legyen akkor, ha már a nyitás a tartály oldalai felé halad és ilyenkor az elkülönített folyadékok egymással kapcsolatba kerülnek.
Ha kellően nagy szöget választunk, akkor a nyitóerő és a fóliák közel merőleges helyzetet vesznek fel a varrathoz képest, ami megkönnyíti a nyitási műveletet. Ha viszont túl kis szöget választunk, ez a varrat középső részében nyílás kialakulásához vezet, de tovább nem könnyű nyitni a varratot, mivel a nyitásponton az erővonalak tangenciális irányúak és nem segítik a maradék varratrész nyitását.
A 2a. és 2b. ábrákon látható kiviteli alakoknál hasonlóképpen alakítottuk ki az egymással találkozó varratszakaszokat és a végeik által bezárt szöget (vagy a varrat érintőjét, ha a varrat ívelt kialakítású). A varratszakaszok végei által bezárt szögnek a találmány szerint legalább 90°-osnak kell lennie. Célszerűen ez a szög kisebb, mint 170°, előnyösen 110-160° közötti. A találmány speciális példakénti kiviteli alakjánál ez a szög előnyösen megválasztható 120° és 140° közötti értékűre, amivel a kísérleteink során igen kedvező tapasztalatokat szereztünk. A 2a. és 2b. ábrákon látható feltépési szakaszok biztosítják, hogy helyileg csökkent a nyitóerő, ami jelentősen elősegíti a tömítővarratok kézi nyitását.
Amint a 2a. ábrán látható, a szakítási szakaszon a varrat ívelt résszel is rendelkezhet. Adott esetben célszerű lehet egy vagy több varratszakaszt lekerekíteni, hogy ezzel szabályozhassuk a feltépéshez szükséges kézi erők mértékét. A 2a. és 2b. ábrákon látható varratkialakítások könnyen feltéphető nyílásokat képeznek a tartályban.
Az ilyen tartály hossza lehet például 450 mm, beleértve a fogantyúrészt is, a szélessége pedig lehet 300 mm (lásd 1. ábra). Az ilyen varratok könnyen nyithatók különböző kezelési technikák alkalmazásával, amelyeket a tartály használati instrukcióinál meg kell adni. A tömítő hegesztési varratok felnyithatók, ugyanakkor a külső burkolat ilyenkor is védi a belső tartályt, ezzel tehát a tárolt anyagokat illetően fokozott védelmet nyújt a találmány szerinti megoldás.
A szakítási szakaszok célszerűen a varratok középső körzetében helyezkednek el, így a varratok a középtől az oldalak felé fokozatosan és könnyen feltéphetők, mivel ezeket a könnyen ismételhető nyitási műveleteket a használó kívülről egyszerűen elvégezheti. A szakítási szakasz mérete kisebb, mint a teljes varrat hosszának fele, előnyösen kisebb vagy egyenlő, mint a varrathossz 40%-a, különösen előnyös az olyan kivitel, amelynél ez a varrathossz egyharmadának megfelelő értékű.
A gyengített tömítővarratok szélessége általában 10 mm-nél kisebb, célszerűen 3 mm és 8 mm közötti. A 2a. és 2b. ábrákon látható kiviteli alakok esetében a varratszélességet 6 mm körüli értékűre választottuk. Természetesen a szakítási szakaszok sok más kiviteli alakja is lehetséges a 2a. és 2b. ábrákon feltüntetett két kiviteli alakon túlmenően, ezek azonban a szakmában jártas szakember számára a fenti ismertetésünk alapján kézenfekvőek.
Például a feltéphető tömítővarrat készülhet teljesen egyenes vonalúra, ennek készítése során a technológiai paramétereket változtathatjuk, például a hegesztési nyomást és/vagy hőmérsékletet csökkenthetjük, vagy adott esetben különböző alakú hegesztőszerszámokat alkalmazhatunk.
A feltéphető tömítő hegesztési varratok készítéséhez például a fentebb már említett EXCEL anyag alkalmazása esetén a belső tartályhoz alkalmazhatunk 106-121 °C közötti hőmérsékletet, a hegesztőszerszám nyomása lehet 315±20 N értékű, a nyomási időtartam pedig lehet 2-10 másodperc, 0,3 mm körüli hegesztőfej alkalmazásával. Az ilyen varratok teljesen szivárgásmentes, azaz tömör lezárást biztosítanak a hagyományos mechanikai csomagolási tesztek kísérleti eredményei alapján és igen egyszerűen nyithatók, miután a tartály körülbelül 20 perces gőzös sterilizáláson átesett 121 °C körüli hőmérsékleten.
A tartály nyitása során eljárhatunk úgy is, hogy finoman a tartályt a felső oldalára fordítjuk (a csonkegységgel szembefekvő oldalára), ezáltal a legna12
HU 221 438 BI gyobb térfogatú kamrát használjuk arra, hogy kellően nagy nyomást fejtsünk ki az alatta lévő tömítővarrat leggyengébb pontjára (ez a felső kamra például tartalmazhat glukózoldatot). így elérjük, hogy a leggyengébb ponttól kezdődően a varrat a tartály oldalai felé 5 szétszakad. A nyitás másik módja az lehet, hogy a belső tartály mellső és hátsó falait egymástól széthúzzuk igen óvatos húzási művelettel, ilyenkor repedés képződik a tömítővarrat leggyengébb helyén, következésképpen a varrat könnyen szétszakítható.
Ha a találmány szerinti tartályt használatra kész állapotba akarjuk hozni, akkor a széttéphető tömítővarratokat a fenti módon szét kell szakítani. Ilyenkor a belső tartály kamráiban tárolt parenterálisan alkalmazandó szerek a tartály teljes belső terében egymással 15 összekeverednek. Szükség esetén a tartály gyengén rázható és így homogén keveréket hozhatunk létre, amely az azonnali alkalmazásra kész. A külön-külön tárolt lipidemulzió, aminosavoldat és karbohidrát-oldat így összekeverhető TPN-oldattá, igen egyszerűen és könnyen.
A burkolat eltávolítható, ha kiegészítő szereket akarunk a csonkegységen keresztül a keverékhez adagolni. Ezt követően a belső tartály teljesen kész a használatra és szükség esetén az állványra függeszthe- 25 tő vagy másként rögzíthető addig, amíg a tartályra rácsatlakozik a páciens, például hagyományos infúziós készülék révén, amely a csonkegység kiömlőcsonkjára csatlakoztatható. A találmány szerinti tartály a legkülönbözőbb hagyományos infúziós készülékekhez alkalmazható, ezek részletezésére azonban nem térünk ki, mivel ezek nem tartoznak a találmány lényegéhez.
1. példa
Ebben a példában bemutatjuk 20%-os INTRALIPID anyag stabilitását, amelyet 500 ml-es térfogatú belső tartályban rendeztünk el, ezt EXCEL polimerből készítettünk. A belső tartályt körülvevő 10 burkolatot a következő rétegekből készítettük: PETalumínium-oxid/ragasztó/PP/EVOH/ PP, az ilyen rétegekből álló anyag kereskedelemben OXNIL néven ismert (Pharmacia & Upjohn AB). A tartályt oxigénabszorberrel is elláttuk (például AGELESS FX 100 típusú oxigénabszorberrel, gyártó Mitsubishi Gas Co.), valamint 20%-os INTRALIPID anyagot 500 ml-es üvegpalackban tárolva referenciaként használtunk az összehasonlító kísérleteink során.
A találmány szerinti tartályban tárolt 20%-os 20 INTRALIPID-et összehasonlítottuk az üvegpalackban tárolt 20%-os INTRALIPID-del, mégpedig 25 °C-os hőmérsékleten és 60% relatív nedvességtartalomnál, 18 hónapos időtartamon keresztül. A 18 hónapos tárolás után a pH-értékek és a szabad zsírsavak (FFA), valamint a lizo-foszfát-idil-kolin (LPC) értékeit vizsgáltuk. A fő cseppméretet mértük a hagyományos rutinvizsgálatokkal, amihez a gyógyszeriparban szokásos intravénás lipidemulziók gyártói által alkalmazott vizsgálatokat követtük. A kísérleti eredményeket az 1. táblázat tartalmazza:
1. táblázat
Tárolási hónap Peroxidok (mEq/1) PH LPC (mg/ml) FFA (mmol/1) Fő cseppméret (nm)
Üvegben tárolt emulzió 12 0,0 72 0,69 2,3 387
18 0,1 7,1 0,84 2,7 348
A találmány szerinti po- 12 0,0 7,5 0,74 2,2 334
limerben tárolt emulzió 18 0,0 7,3 0,83 2,7 335
(Az értekek öt-öt adag átlagának felelnek meg).
A kezdeti pH-értékek 8-8,4 között voltak, és a tárolás után csökkentek, amint az várható volt, hiszen a szabad zsírsavak (FFA) nőttek, és a trigliceridek és 50 foszfolipidek hidrolíziséből a lizo-foszfát-idil-kolin értéke is nőtt. Kis súlyveszteséget mértünk a polimer tartályoknál, nevezetesen 12 hónap után 0,6%-ot és 18 hónap után körülbelül 0,8%-ot.
A kísérleti mérés bizonyította, hogy a találmány 55 szerinti tartály kedvezően helyettesítheti a hagyományos üvegtartályokat, kellő védelmet nyújt az anyag degradációjával és fizikai változásaival szemben és megőrzi az emulzió minőségét. A találmány szerinti tartályban tárolt emulziók normál tárolási körűimé- 60 nyék között legalább 18 hónapig kifogástalan minőségben tárolhatók.
2. példa
Ennél a példánál a találmány szerinti belső tartályhoz választott burkolat anyagának az oxigéngátképző képességét vizsgáltuk.
A burkolat anyaga a jelen esetben többrétegű polimer szerkezetű volt és a következő rétegekből állt: PET-fém-oxid/ragasztó/PP/EVOH/PP, lényegében az
1. példánál említettel megegyezően. A PET-fém-oxid réteg, azaz az első film vizsgálata céljából azt összehasonlítottuk a hagyományos PP/EVOH/PP filmével,
HU 221 438 Bl amit az alábbiakban második filmként jelöltünk (PP=polipropilén, EVOH = ((poli)-etilén-vinil-alkohol), és mértük az oxigén-áteresztőképességét ml oxigénben, napra és m2-re vetítve, továbbá két különböző hőmérsékleten és 75%-os relatív nedvességtartalom mellett. Az oxigénátbocsátási teszteket a szabványos MOCON mérési módszerekkel végeztük. A kísérleti mérések eredményeit a 2. táblázat mutatja:
2. táblázat
1. Film (ml/nap,m2) 2. Film (ml/nap,m2)
25 °C 1,1 4
40 °C 2,9 23
Nyilvánvaló, hogy a PET-fém-oxidot tartalmazó első film eleget tesz annak a követelménynek, hogy az oxigénátbocsátás kisebb legyen, mint 5 ml/nap/m2.
A PET-fém-oxid filmet vegyi és mechanikai teszteknek is alávetettük a gőzzel végzett sterilizálás után, mégpedig az európai gyógyszeripari előírásoknak megfelelően és a sterilizálást 121 °C-os hőmérsékleten 60 percig végeztük. Ezt követően azt tapasztaltuk, 20 hogy az anyag teljes mértékben eleget tesz a fenti előírásoknak, ha figyelembe vesszük a film komponenseinek a tárolt anyagba való bejutását, továbbá, kiváló eredményeket kaptunk az abszorbeálást, savasságot/lúgosságot, oxidálható anyagokat és a tárolt oldat külső megjelenését illetően.
3. példa
Ezzel a példával az volt a célunk, hogy tanulmányozzuk a keverési tulajdonságokat a találmány szerinti tar- 30 tályban tárolt lipidemulzió egy adagjának biztonságosan alkalmazható TPN-oldatában, mégpedig 12 hónapon keresztül +5 °C és +25 °C-os hőmérsékleteken.
Ehhez 500 ml-es térfogatú belső tartályokba 20%-os INTRALIPID anyagot töltöttünk. A tartályokat EXCEL 35 anyagból készítettük és ezeket tároltuk a beépített oxigénabszorberrel együtt a burkolatban. A burkolatot a következő rétegekből készítettük: PET-fém-oxid/ragasztó/PP/EVOH/PP, hasonlóképpen, mint az 1. és 2. példáknál.
Az így tárolt lipidemulziót egyesítettük 1000 ml aminosavoldattal (VAMIN 14 g N/I) és 1000 ml glükózoldattal (20%-os glükózzal). 10 ml ADDIPHOS néven ismert anyagot adagoltunk a glükózoldathoz. Ezután VITALIPID-del helyreállított SOLUVIT-et adagoltunk a lipidemulzióhoz és hagyományos elektroliteket (ADDAMEL, ADDEX NaCl, ADDEX KCI és CaCl2 1M néven ismert elektroliteket) adtunk az aminosavoldathoz. Enyhe rázás után a keveréket 3 literes IV tartályba töltöttük, annak levegőjének eltá25 volítása közben, majd azt alaposan átkeverve biztosítottuk a megfelelő keverést. A tartály egy részét üvegpalackba töltöttük, hogy 6 napon belül analizáljuk.
A IV tartályban a visszamaradt keveréket lelapított vízszintes helyzetben tároltuk 6 napig +5 °C körüli hőmérsékleten, majd ezt követően 1 napig a szobahőmérsékletét +25 °C-ra emeltük, és a tartályt függőlegesen felfüggesztettük. Az üvegpalackokat szobahőmérsékleten tároltuk 7 napig, illetve 24 óráig. A fizikailag stabil keverékeket megfigyeltük a szobahőmérsékleten való 24 órás tárolás, valamint az 1 napos szobahőmérsékletet követő 6 napos hideg tárolás után. A kísérleti eredmények a 3. táblázat szerint a következők voltak:
3. táblázat
Fő cseppméret (pm) (D (4,3) MALVERN mérőfej alkalmazásával P 6+1 nap
+5 °C 0,37 0,39
+20 °C 0,37 0,38
Az emulziók külső megjelenését a hagyományos vizuális ellenőrzéssel vizsgáltuk az emulziógyártók szabványos módszerével. Minden keveréken 1-3,5 mm vastagságú krémréteget találtunk. Ez azonban könnyed rázáskor gyorsan eltűnt. Nem tapasztaltunk jelentős változást a fő cseppméretben vagy a fő cseppméreteloszlásban a 6+1 napos tárolás után sem.
A mintákban a cseppek frakciója kisebb volt mint 5,29 pm, amelyeket a Maivem mérőkészülékkel mértük. Továbbá, nem voltak nagyobb cseppek 8 pm-nél a mintákban, a fáziskontrasztos mikroszkóppal végzett vizsgálataink alapján.
A vizsgált keverékek az emulzió külső megjelenése alapján kellő fizikai stabilitással rendelkeztek.
4. példa
Ennél a példánál 20%-os INTRALIPID keveredési tulajdonságait vizsgáltuk (20%-os szójababolaj zsí55 ros emulzió; a Pharmacia AB terméke), amelyet a találmány szerinti megoldás alapján EXCEL anyagból készített belső tartály három kamrájába töltöttük, majd sterilizáltuk, és ezt hasonlítottuk össze üvegpalackban tárolt és hővel sterilizált 20%-os INTRA60 LIPID-del.
HU 221 438 BI
A tartály mindhárom kamráját kétszer is tisztítottuk bevezetett nitrogénnel a betöltés előtt, majd ezt követően 500 ml sterilizálatlan INTRALIPID-et juttattunk az üvegpalack középső kamrájába. A további kamrákat 614 és 1193 ml injekcióhoz való vízzel töltöttük fel. A töltött és 5 lezárt tartályt az előbbi példáknál már említett burkolatba helyeztük (PET-fém-oxid/ragasztó/PP/EVOH/PP), elláttuk a nyeregszerű csonkegység beömlése és kiömlése között oxigénabszorberrel. Mielőtt a burkolatot tömítetten lezártuk volna, abból a levegőt eltávolítottuk Multivac ké- 10 szülékkel, majd nitrogént juttattunk a burkolatba, mégpedig a sterilizáláshoz megfelelő mennyiségben, majd ezután a burkolatot tömítetten lezártuk.
A kész tartályt ezután autoklávba helyeztük és a sterilizálást 17-20 perc közötti időtartamig 121,1 °C-os 15 hőmérsékleten végeztük. A referenciaként szereplő üvegpalackot 12 percig sterilizáltuk 121,1 °C-os hőmérsékleten a szokásos gyártási eljárás szerint. A keverést aszeptikus körülmények között azonos sorrendben végeztük, és a keverés foganatosítása a három kamrát 20 magában foglaló, teljes belső tartálytérben történt.
17,2%-os glükózoldatot juttattunk a keverőtérbe nitrogén védelme alatt, majd lipidemulziókat (20%-os
INTRALIPID-et) adagoltunk hozzá és könnyed rázás után aminosavoldatot kevertünk hozzá és összeráztuk (VAMIN 18-at elektrolitekkel).
Az így előállított keverékeket kiadagoltuk steril infúziós tartályokba, nitrogén védelem alatt. Miután a palackokat lezártuk, ezeket környezeti hőmérsékleten (körülbelül 25 °C-on) két napig tároltuk, vagy 5 °C-os hőmérsékleten 6 napig tároltuk a kétnapos 25 °C-os hőmérsékleten való tárolást követően.
A keverékeket ezután vizsgáltuk a krémképződést illetően (a krémréteg vizuális ellenőrzésével), vizsgáltuk az emulzió külső megjelenését (az olajcseppeknek az üvegpalack felületén való vizuális megfigyelésével) és vizsgáltuk a fő cseppméretet és a cseppméretek eloszlását (Maivem mérőkészülékkel).
A különböző keverékek között a krémképződést vagy az emulzió megjelenését illetően lényeges különbségeket nem tapasztaltunk.
A kísérleti méréseink során a következő fő cseppméreteket találtuk pm-ben az üvegpalackban tárolt lipidemulziós keverékeknél és a találmány szerinti polimer tartályban tárolt három különböző adag esetében a 4. táblázat szerint:
4. táblázat
Tárolási idő/hőmcrscklct Üvegpalack Polimer tartály
48 óra, körülbelül 25 °C-on 0,40 0,43
6 nap 5 °C-on és 48 óra 25 °C-on 0,42 0,44
Az eredmények azt mutatják, hogy a háromkamrás polimer tartályokban tárolt és autoklávban sterilizált lipidemulzió megtartotta a keveredési tulajdonságait, fizikailag nem változott, összevetve az üvegpalackokban tá- 35 rolt és hőkezelt emulziókkal.
A tárolt alkotók nagy integritása révén, a találmány szerinti többkamrás kiviteli alak speciális kamraképzése és a javított keverési körülmények miatt a találmány szerinti tartály jelentősen javítja a páciensek biztonságát és kényelmét a hagyományos keverésmódokhoz képest, mégpedig hosszú időtartamú alkalmazhatóságot lehetővé téve. Még az oxigénre leginkább érzékeny aminosavak is hosszú ideig tárolhatók a találmány szerinti tartályok alkalmazásával.
A találmány szerinti tartályok tehát kiválóan alkalmasak az ipari méretű gyártásra a formázás, töltés és a belső tartály tömített lezárási műveleteit is beleértve. A belső tartály részeinek összeállítása után a külső burkolattal kapja meg a végleges lezárt alakját, ezáltal minimálisra 40 csökkentettük az oxigénmentes atmoszférával kapcsolatos igényeket, mielőtt a feltöltött és lezárt tartályt sterilizálnak és tárolnak.

Claims (39)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Flexibilis tartály, főleg oxigénre érzékeny parenterálisan alkalmazandó szerekhez, amelynek belső tartálya (30) van, ezt lényegében oxigénzáró külső burkolat (10) veszi körül, valamint oxigénabszorberrel (20) van ellátva, azzal jellemezve, hogy a belső tartály (30) flexibilis polimer anyagot tartalmazó, állandó vagy feltéphető hegesztési tömítővarratok kialakítására alkalmas, olajálló polipropilénből van kialakítva; továbbá a külső burkolat (10) vízzáró flexibilis többrétegű polimer anyagból van kialakítva, amely magában foglal külső, vízzáró és oxigénzáró polimer filmet, valamint ezzel egyesített belső, kiegészítő oxigénzáró polimer filmet.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a belső tartály (30) legalább egy, szivárgásmentes, de feltéphető hegesztési varrat (50’) révén legalább két kamrára (32, 33) van osztva, ez a varrat (50’) kívülről felszakítható kialakítású.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a belső tartály (30) flexibilis filmből van kialakítva, ennek a külső oldalán magasabb olvadáspontú szakasza, a tömítő belső oldalán viszont alacsonyabb olvadáspontú szakasza van.
  4. 4. A 3. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy az alacsonyabb olvadáspontú belső szakasz állandó vagy felszakítható varrat (50’) kialakítására alkalmas kivitelű.
    HU 221 438 Β1
  5. 5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a belső tartály (30) legalább kétrétegű filmből van kialakítva, amelynél legalább a belső tömítőréteg tartalmaz polipropilént, és ez magasabb vagy alacsonyabb hegesztési hőmérsékletek esetén állandó, vagy feltéphető varratok (50, 50’) készítésére is alkalmas kialakítású.
  6. 6. Az 5. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a polipropilén propilén-etilén-kopolimert, vagy polietilénnel való keveréket tartalmaz.
  7. 7. Az 5. vagy 6. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a filmnek olyan rétege van, amely hőre lágyuló elasztomert tartalmaz.
  8. 8. A 4-7. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a filmnek olyan külső rétege van, amelynek olvadáspontja magasabb mint a belső tömítőrétegé.
  9. 9. A 8. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a külső réteg nyomtatható kialakítású.
  10. 10. A 9. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a külső réteg poliésztert, vagy kopoliésztert tartalmaz.
  11. 11. Az 5-9. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a belső tartály (30) többrétegű filmből van kialakítva, amely az alábbi rétegekből áll:
    a) külső rétegből, amely kopoliésztert tartalmaz;
    b) belső tömítőrétegből, amely tartalmaz polipropilént, vagy propilén-etilén-kopolimert, vagy polipropilén keveréket, vagy polietilén keveréket; és
    c) közbenső rétegből, amely hőre lágyuló elasztomert tartalmaz.
  12. 12. A 11. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a tömítőréteg hőre lágyuló elasztomert tartalmaz.
  13. 13. A 11. vagy 12. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a hőre lágyuló elasztomer sztirén-etilén/butadién-sztirén blokk-kopolimer.
  14. 14. A 3-6. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a flexibilis film egy vagy több olyan anyagot tartalmaz, amely polipropilént, propilénetilén-kopolimereket, polipropilén és polietilén keverékeit tartalmazó csoportból van választva.
  15. 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a külső burkolat (10) flexibilis többrétegű transzparens anyagból van kialakítva, ez gőzzel 121 °C-on végzett sterilizálás után is lényegében oxigénzáró tulajdonságú, amelynek az oxigénátbocsátó képessége 25 °C-os hőmérsékleten és 60% relatív nedvességtartalomnál mérve kisebb, mint 30 cm3/m2/bar/nap.
  16. 16. A 15. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a külső burkolatot (10) képező többrétegű anyag külső vízzáró filmet foglal magában, amely fémoxiddal bevont polimer réteget tartalmaz, ez belső filmhez kapcsolódik, amely oxigénzáró polimer rétegként van kialakítva.
  17. 17. A 15. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a külső film polietilén-tereftalát réteget tartalmaz, amely fém-oxiddal van bevonva.
  18. 18. A 16. vagy 17. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a külső és belső film egymással ragasztással van összekapcsolva.
  19. 19. A 16-18. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a belső film oxigénzáró rétege (poli)-etilén-vinil-alkoholt tartalmaz.
  20. 20. A 16-19. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a belső film legalább egy, polipropilént tartalmazó réteget foglal magában.
  21. 21. A 16-20. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a külső filmnek második, polietilén-tereftalátot tartalmazó rétege van.
  22. 22. A 21. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a külső filmnek külső, polietilén-tereftalátot tartalmazó rétege van, ennek az egyik oldala fém-oxiddal van bevonva, és polietilén-tereftalát rétegként kialakított második réteghez van kötve.
  23. 23. A 22. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a külső polietilén-tereftalát réteg mindkét oldalán fém-oxiddal van bevonva.
  24. 24. A 20. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a külső burkolatot (10) képező anyag olyan filmet foglal magában, amely polietilén-tereftalát/fémoxid/ragasztó/polietilén-tereftalát szerkezetű, ez ragasztással van kötve a következő, polipropilén/kötőréteg/(poli)-etilén-vinilalkohol/kötőréteg/polipropilén szerkezetű filmhez.
  25. 25. A 17. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a fém-oxid szilikon-oxid, vagy alumíniumoxid, vagy titán-oxid.
  26. 26. A 2. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a belső tartálynak (30) legalább három kamrája (31, 32, 33) van, ezek közül a felső kamrája (31), a legalább egy középső kamrája (32) és az alsó kamrája (33) egy-egy, kiadagoló és adott esetben kiegészítő szerek bejuttatására alkalmas csonkegységgel (35) van ellátva.
  27. 27. A 26. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a felső kamra (31) a legnagyobb térfogatú szer befogadására alkalmas kialakítású.
  28. 28. A 2. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a belső tartálynak (30) három kamrája (31, 32, 33) van, ezek mindegyike egy-egy, parenterálisan alkalmazandó szer befogadására alkalmas kialakítású, és ezek közül az alsó kamra (33) lipidemulziót, vagy aminosavoldatot fogad be.
  29. 29. A 26-28. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a belső tartálynak (30) három, egymással párhuzamos kamrája (31-33) van, ezek közül a felső kamra (31) szénhidrátot tartalmazó vizes oldattal, a középső kamra (32) lipidemulzióval, az alsó kamra (33) pedig aminosavat tartalmazó vizes oldattal van töltve.
  30. 30. A 26-28. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a belső tartálynak (30) három, egymással párhuzamos helyzetű kamrája (31-33) van, ezek közül a felső kamra (31) szénhidrátot tartalmazó vizes oldattal, a középső kamra (32) aminosavat tartalmazó vizes oldattal, az alsó kamra (33) pedig lipidemulzióval van töltve.
  31. 31. A 28-30. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a szénhidrátoldat glükózt, az aminosavoldat pedig illő aminosavakat tartalmaz.
    HU 221 438 Bl
  32. 32. A 2-31. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a kamrákat (31-33) egymástól elválasztó hegesztési varratok (50, 50’) csökkentett szilárdságú feltépési, illetve szakítást szakasszal vannak ellátva.
  33. 33. A 32. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a szakitási szakasz olyan pontot foglal magában, ahol két egyenes hegesztési varrat (50, 50’) egymással szögben találkozik.
  34. 34. A 32. vagy 33. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a szakítást szakasz legalább egy, íves varratrészt foglal magában.
  35. 35. A 32. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a szakitási szakaszban a gyengített varratrész egyenes vonalú kialakítású.
  36. 36. A 33. vagy 34. igénypont szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a két hegesztési varrat (50,50’) által bezárt szög legalább 90°-os.
  37. 37. A 32-36. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy legalább két, egymással párhuzamos helyzetű és feltéphető hegesztési varrattal (50, 50’) rendelkezik.
  38. 38. A 32-37. igénypontok bármelyike szerinti tartály, azzal jellemezve, hogy a feltéphető szakasz csökkentett nyomáson és/vagy hőmérsékleten van hegesztve.
  39. 39. Eljárás flexibilis tartály, főleg az 1-38. igénypontok bármelyike szerinti tartály készítésére, amelynél először flexibilis polimer többrétegű anyagot adagolunk be, és annak polipropilént tartalmazó tömítőrétegeit egymással összehegesztve zacskószerű tömített belső tartályt (30) készítünk, majd adott esetben a belső tartályt (30) legalább egy, válaszfalként kialakított feltéphető hegesztési varrattal (50’) legalább két kamrára osztjuk; majd a belső tartály (30) oldalán legalább egy ideiglenes nyílást alakítunk ki; ezután a belső tartályt (30) feltöltjük az ideiglenes nyíláson keresztül legalább egy parenterálisan alkalmazható szerrel, majd a belső tartály (30) oldalán kialakított ideiglenes nyílást hegesztési varrat készítésével lezáijuk, azzal jellemezve, hogy a feltöltött és tömítetten lezárt belső tartályt (30) - az oxigénabszorberrel (20) együtt - oxigénzáró burkolatba (10) helyezzük, majd a külső burkolatot (10) hegesztéssel tömítetten lezárjuk, és végül a kész tartályt sterilizáljuk.
HU9901653A 1996-04-10 1997-04-09 Improved containers especially for parenteral fluids and method for make the same HU221438B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9601348A SE9601348D0 (sv) 1996-04-10 1996-04-10 Improved containers for parenteral fluids
PCT/SE1997/000590 WO1997037628A1 (en) 1996-04-10 1997-04-09 Improved containers for parenteral fluids

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9901653A2 HUP9901653A2 (hu) 1999-09-28
HUP9901653A3 HUP9901653A3 (en) 1999-11-29
HU221438B true HU221438B (en) 2002-10-28

Family

ID=20402129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9901653A HU221438B (en) 1996-04-10 1997-04-09 Improved containers especially for parenteral fluids and method for make the same

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6007529A (hu)
EP (2) EP0893982B1 (hu)
JP (3) JP3379964B2 (hu)
KR (1) KR100351555B1 (hu)
CN (1) CN1116860C (hu)
AR (1) AR006575A1 (hu)
AT (2) ATE255874T1 (hu)
AU (1) AU719057B2 (hu)
BG (1) BG62847B1 (hu)
BR (1) BR9708630A (hu)
CA (2) CA2472608C (hu)
CZ (1) CZ290977B6 (hu)
DE (2) DE69726715T2 (hu)
DK (2) DK0893982T3 (hu)
EE (1) EE9800321A (hu)
ES (2) ES2215225T3 (hu)
HK (1) HK1019851A1 (hu)
HR (1) HRP970195A2 (hu)
HU (1) HU221438B (hu)
ID (1) ID19869A (hu)
IL (1) IL126380A (hu)
MY (1) MY129157A (hu)
NO (2) NO318852B1 (hu)
NZ (1) NZ331981A (hu)
PL (1) PL185005B1 (hu)
PT (2) PT1396249E (hu)
RO (1) RO117346B1 (hu)
RU (1) RU2183446C2 (hu)
SE (1) SE9601348D0 (hu)
SK (1) SK284443B6 (hu)
TR (1) TR199802031T2 (hu)
TW (1) TW397682B (hu)
UY (1) UY24513A1 (hu)
WO (1) WO1997037628A1 (hu)
YU (1) YU14197A (hu)
ZA (1) ZA972965B (hu)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5637094A (en) 1993-03-16 1994-09-22 Clintec Nutrition Company Peelable seal and container having same
US5928213A (en) * 1996-05-13 1999-07-27 B. Braun Medical, Inc. Flexible multiple compartment medical container with preferentially rupturable seals
CA2259928C (en) * 1996-07-19 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Ab Color composition comprising an agent containing pyrogallol entities, a salt of iron (ii) and an organic acid
SE9602818D0 (sv) * 1996-07-19 1996-07-19 Pharmacia & Upjohn Ab Colored composition
ZA978002B (en) * 1996-09-11 1998-03-02 Baxter Int Containers and methods for storing and admixing medical solutions.
DE19641909A1 (de) * 1996-10-11 1998-04-16 Braun Melsungen Ag Flexibler Kunststoffbehälter mit drei Kammern
US6720044B2 (en) 1997-02-20 2004-04-13 Pharmacia Ab Polyolefinic closures comprising penetrable plugs and annular channels
DE19709704C2 (de) * 1997-03-10 1999-11-04 Michael Georgieff Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie
DE19718543A1 (de) 1997-05-02 1998-11-05 Braun Melsungen Ag Flexibler, dichter Mehrkammerbeutel
US6764481B1 (en) 1997-10-27 2004-07-20 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Packaged ophthalmic perfusate and cleaning fluid bag
JPH11169432A (ja) * 1997-12-09 1999-06-29 Hosokawa Yoko:Kk 輸液バッグ及びその製造方法
AU762138B2 (en) * 1998-10-14 2003-06-19 Debiopharm S.A. Oxaliplatinum preparation packaging
KR100449453B1 (ko) * 1999-03-02 2004-09-18 쇼와 덴코 가부시키가이샤 복실(複室) 의료용 용기
AU5094200A (en) * 1999-06-05 2000-12-28 Cambridge Consultants Limited Liquid feed bottle
US6494865B1 (en) * 1999-10-14 2002-12-17 Becton Dickinson And Company Intradermal delivery device including a needle assembly
US20050194060A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-08 Vincent Houwaert Peelable seal closure assembly
US7678097B1 (en) 1999-11-12 2010-03-16 Baxter International Inc. Containers and methods for manufacturing same
DE19955578C1 (de) * 1999-11-18 2001-09-06 Fresenius Medical Care De Gmbh Mehrkammerbehälter, mit Glucosekonzentratkompartiment und Salzsäurekonzentratkompartiment
JP2002136570A (ja) * 2000-08-24 2002-05-14 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 医療用複室容器
SE519037C2 (sv) * 2001-01-24 2002-12-23 Carmel Pharma Ab Infusionspåse och infusionssystem
EP1243524A3 (en) 2001-03-16 2004-04-07 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical kit for oxygen-sensitive drugs
EP1241110A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs
EP1394071B1 (en) * 2001-06-07 2012-12-26 Mitsubishi Chemical Corporation Duplex container
KR100889908B1 (ko) * 2002-02-14 2009-03-20 가부시키가이샤 오츠카 세이야쿠 코죠 의료용 복실 용기
GB0212047D0 (en) * 2002-05-24 2002-07-03 Btg Int Ltd Generation of therapeutic microfoam
US7175614B2 (en) * 2002-10-17 2007-02-13 Baxter International Inc. Peelable seal
US7055683B2 (en) * 2002-12-20 2006-06-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Multiple compartment pouch and beverage container with smooth curve frangible seal
US20040136795A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-15 Sean Chen Laser centering mechanism of a drilling machine
US6933026B2 (en) * 2003-02-06 2005-08-23 Aradgim Corporation Method to reduce damage caused by irradiation of halogenated polymers
EP1493559A1 (en) 2003-07-03 2005-01-05 B. Braun medical AG Multilayer film
JP2005143707A (ja) * 2003-11-13 2005-06-09 Shimizu Pharmaceutical Co Ltd 医療用複室容器の開通方法
EP1755521B1 (en) * 2004-06-18 2015-09-09 Fresenius Medical Care Deutschland GmbH A medical fluid bag arrangement and a method of providing, arranging and treating medical fluids
JP2006043405A (ja) * 2004-07-01 2006-02-16 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 医療用バッグ
US20070163917A1 (en) * 2004-07-16 2007-07-19 Pfizer Inc. Package and device for simultaneously maintaining low moisture and low oxygen levels
EP1621177A1 (en) 2004-07-29 2006-02-01 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Medical container with improved peelable seal
EP1621178A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-01 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Flexible multi-chamber container for the preparation of medical mixed solutions
GB2417230B (en) * 2004-08-20 2008-01-09 Mars Inc Manufacture of packaged stabilized foodstuffs
US20060045944A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Kenneth Micnerski Multi-ply flexible container for wine and the like
US20060076536A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Barshied Scott R Oxygen scavenging pharmaceutical package and methods for making same
US7581899B2 (en) * 2004-11-30 2009-09-01 James Alexander Corporation Dispenser and process
US7146781B1 (en) 2004-12-06 2006-12-12 Nathan Albert Cole Apparatus and method for insertion of material into uncontaminated containers
JP4488907B2 (ja) * 2005-01-05 2010-06-23 株式会社大塚製薬工場 医療用二重包装製剤の製造方法および医療用二重包装製剤
JP4939405B2 (ja) 2005-04-28 2012-05-23 株式会社大塚製薬工場 薬液容器収容体およびその製造方法
JP2009503549A (ja) * 2005-08-02 2009-01-29 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 医療用製品における使用のための酸素インジケーター
CA2623843A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Alcon, Inc. Dual-chamber solution packaging system
WO2007038968A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Medical packaging unit
JP5973118B2 (ja) * 2005-11-10 2016-08-23 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロン化合物含有水溶液が充填されたプラスチック容器
JP5118838B2 (ja) * 2006-03-31 2013-01-16 株式会社大塚製薬工場 複室容器
EP1958608A4 (en) * 2005-11-29 2013-01-23 Otsuka Pharma Co Ltd BAG WITH SEVERAL CHAMBERS AND GAS BARRIER FOIL
SG166800A1 (en) 2005-11-29 2010-12-29 Otsuka Pharma Co Ltd Method for reinforcing weak sealed portion of multi-chamber medical container
US7976234B2 (en) 2006-04-28 2011-07-12 James Alexander Corporation Multi-chambered dispenser and process
US9004761B2 (en) 2006-05-01 2015-04-14 Baxter International Inc. Multiple chamber container with mistake proof administration system
CN101453977A (zh) * 2006-05-23 2009-06-10 尼普洛株式会社 容器
JP5007742B2 (ja) * 2006-06-01 2012-08-22 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 易壊性シールを備えた複室パウチ
WO2007144427A2 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 As Ldiamon Container, system and method for providing a solution
EP3450019A1 (en) * 2006-07-28 2019-03-06 Diagnostics for the Real World, Ltd Device and system for processing a sample
US20080077116A1 (en) * 2006-09-12 2008-03-27 Rosemary Dailey Container for intravenous fluids
GB0619060D0 (en) * 2006-09-27 2006-11-08 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
PT2080501E (pt) * 2006-10-27 2015-07-31 Otsuka Pharma Co Ltd Solução de fármaco tendo um teor reduzido de oxigénio dissolvido, método de produção da mesma e unidade para conter a solução de fármaco tendo um teor reduzido de oxigénio dissolvido
US7776022B2 (en) * 2007-03-19 2010-08-17 Hemcon Medical Technologies Apparatus and methods for making, storing, and administering freeze-dried materials such as freeze-dried plasma
US8449520B2 (en) * 2007-03-19 2013-05-28 HemCon Medical Technologies Inc. Apparatus and methods for making, storing, and administering freeze-dried materials such as freeze-dried plasma
PE20090099A1 (es) * 2007-03-30 2009-02-13 Schering Corp Envase de multiples compartimientos
DE102007028733A1 (de) 2007-06-21 2008-12-24 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Behältnis zur Verwendung in der enteralen Ernährung
GB2456079B (en) 2007-08-17 2010-07-14 Diagnostics For The Real World Device, system and method for processing a sample
KR100847115B1 (ko) * 2007-10-16 2008-07-18 센트럴메디컬서비스(주) 수액제 이중포장용기
JP5177494B2 (ja) * 2007-11-20 2013-04-03 株式会社ジェイ・エム・エス 医療用容器及び医療用容器セット
US8403178B2 (en) 2007-12-18 2013-03-26 James Alexander Corporation Container assembly
US8910830B2 (en) 2007-12-18 2014-12-16 James Alexander Corporation Container assembly
US8100294B2 (en) 2007-12-18 2012-01-24 James Alexander Corporation Container assembly
AU2008341351B2 (en) * 2007-12-24 2011-07-14 Choongwae Corporation High barrier multilayer film for functional medical solution product
EP2231775B1 (en) 2007-12-24 2019-01-09 Choongwae Corporation Use of a multilayer film for medical solution container and a container comprising the same
US7837386B2 (en) * 2008-01-07 2010-11-23 MFC Technologies Italia S.p.A. Aseptic spoutless pouch and method for packaging food products
US8961448B2 (en) * 2008-01-28 2015-02-24 Peter Forsell Implantable drainage device
WO2009097428A1 (en) 2008-01-29 2009-08-06 James Alexander Corporation Dispenser and process
US20090238495A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Anderson Michael R Pouch dispenser
WO2010056317A2 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Teventi, Llc Beverage pouch and method of use
DE102008063592B4 (de) 2008-12-18 2012-01-12 Dirk Schindelhauer Multifunktionaler Laborprozessbeutel für die Reinherstellung von Biomolekülen
US20100247936A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Baxter International Inc. Non-pvc films with tough core layer
US20100247935A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Baxter International Inc. Non-pvc films having barrier layer
US20100247824A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Baxter International Inc. Non-pvc films having peel seal layer
KR101091528B1 (ko) 2009-04-06 2011-12-13 제이더블유생명과학 주식회사 의료용 다층 필름, 및 이의 용도
WO2010115932A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Novartis Ag Combination for the treatment of bone loss
GB2471304B (en) 2009-06-24 2013-12-11 Oval Medical Technologies Ltd A pre-filled syringe or autoinjector
GB2471726B (en) * 2009-07-10 2013-09-11 Oval Medical Technologies Ltd A pre-filled syringe including an oxygen absorber
DE102009040783B4 (de) * 2009-09-09 2012-04-26 F. Holzer Gmbh Dosiervorrichtung zur dosierten Ausgabe von Flüssigpräparaten, Verfahren zur Befüllung sowie Verwendung einer erfindungsgemäßen Dosiervorrichtung
CA2781866C (en) 2009-10-12 2019-12-03 New Health Sciences, Inc. Blood storage bag system and depletion devices with oxygen and carbon dioxide depletion capabilities
US9199016B2 (en) 2009-10-12 2015-12-01 New Health Sciences, Inc. System for extended storage of red blood cells and methods of use
US11284616B2 (en) 2010-05-05 2022-03-29 Hemanext Inc. Irradiation of red blood cells and anaerobic storage
US12089589B2 (en) 2009-10-12 2024-09-17 Hemanext Inc. Irradiation of red blood cells and anaerobic storage
NZ599890A (en) 2009-10-12 2014-03-28 Univ Pittsburgh Oxygen depletion devices and methods for removing oxygen from red blood cells
DE102009058445B4 (de) * 2009-12-16 2016-09-15 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Mehrkammer-Beutel
US20130138221A1 (en) 2010-04-16 2013-05-30 Novartis Ag Methods and compositions for improving implant osseointegration
US9005343B2 (en) 2010-05-05 2015-04-14 New Health Sciences, Inc. Integrated leukocyte, oxygen and/or CO2 depletion, and plasma separation filter device
EP2386283A1 (en) 2010-05-10 2011-11-16 B. Braun Melsungen AG Filling
EP2386284A1 (en) 2010-05-10 2011-11-16 B. Braun Melsungen AG Shape
JP5632226B2 (ja) * 2010-07-30 2014-11-26 株式会社細川洋行 医療用多層チューブ、および医療用輸液バッグ
JP5930483B2 (ja) 2010-08-25 2016-06-08 ニュー・ヘルス・サイエンシーズ・インコーポレイテッドＮｅｗ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 保存中の赤血球の品質及び生存を高める方法
EP3539381B1 (en) * 2010-11-05 2023-05-24 Hemanext Inc. Irradiation of red blood cells and anaerobic storage
JP5594693B2 (ja) * 2011-03-04 2014-09-24 株式会社大塚製薬工場 薬液用包装具
ITMO20110058A1 (it) * 2011-03-16 2012-09-17 Biomed Device S R L Dispositivo per la preparazione di unita' di contenimento di liquidi biologici
US9067004B2 (en) 2011-03-28 2015-06-30 New Health Sciences, Inc. Method and system for removing oxygen and carbon dioxide during red cell blood processing using an inert carrier gas and manifold assembly
ES2390774B1 (es) * 2011-04-29 2013-10-21 Combino Pharm, S.L. Kit que comprende un envase multi-cámara
EP2537541A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-26 Metpro AB Container and connector for providing a medical solution
DE102011106248A1 (de) * 2011-07-01 2013-01-03 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Behälter, Verwendung, Dialysegerät oder Zubereitungseinheit sowie Verfahren zur Herstellung eines Konzentrats
US8979817B2 (en) * 2011-07-14 2015-03-17 Fenwal, Inc. Multi-chamber container with seal breach detection
US9333288B2 (en) 2011-09-30 2016-05-10 Becton Dickinson France, S.A.S. Attachable plunger rod and associated packaging
WO2013057724A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Ranbaxy Laboratories Limited Packaging for alitretinoin
USD699343S1 (en) 2011-12-20 2014-02-11 Alcon Research, Ltd. Irrigation solution bag
DE102012007697A1 (de) 2012-04-19 2015-08-13 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Beutel mit Strömungsausgleich
GR20120100242A (el) * 2012-05-04 2014-01-02 Micrel Ιατρικα Μηχανηματα Α.Ε., Αντλια και προγεμισμενος ασκος/σετ αναλγησιας
RU2528647C2 (ru) * 2012-10-24 2014-09-20 Гаррий Дмитриевич Иващенко Устройство для экстракорпоральной обработки крови и эритроцитов
JP6114690B2 (ja) * 2012-12-28 2017-04-12 エイワイファーマ株式会社 複室容器
WO2014103411A1 (ja) * 2012-12-28 2014-07-03 味の素株式会社 複室容器
DE102013001845B3 (de) * 2013-02-04 2014-07-31 Norbert Reuter Verfahren zum Herstellen von Blisterverpackungen für einen Sauerstoffindikator
US9877476B2 (en) 2013-02-28 2018-01-30 New Health Sciences, Inc. Gas depletion and gas addition devices for blood treatment
BR112015021586B1 (pt) 2013-03-14 2023-01-31 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Formulação de morfina farmacêutica injetável e kit
US9061800B2 (en) * 2013-03-14 2015-06-23 Carolyn Kay Jons Bag for storage and removal of oxygen
PT2968729T (pt) 2013-03-14 2018-11-06 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Sistema de acondicionamento para fármacos sensíveis ao oxigénio
US9174771B2 (en) * 2013-03-15 2015-11-03 Sangart, Inc. Packaging system for preserving a nonoxygenated hemoglobin based oxygen therapeutic product
US20150045725A1 (en) * 2013-08-12 2015-02-12 Vanderbilt University Insufflation and co2 delivery for minimally invasive procedures
US9656016B2 (en) 2014-01-29 2017-05-23 Beckton, Dickinson And Company Syringe packaging system including oxygen absorber
DE102014202261A1 (de) 2014-02-07 2015-08-27 Eurozyto Gmbh Behältnis und Set zur Bereitstellung parenteraler Nahrung
DE102014005569A1 (de) 2014-04-16 2015-10-22 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Mehrkammerbeutelöffnungshilfe
CN104287964A (zh) * 2014-10-09 2015-01-21 华润双鹤药业股份有限公司 一种双层医用输液瓶及其制造方法
US10598673B2 (en) * 2014-12-22 2020-03-24 Eurotrol B.V. Container comprising haemoglobin fractions
CA2973083A1 (en) 2015-01-07 2016-07-14 Dr. Py Institute Llc Pouch with sealed fitment and method
DE102015200663B4 (de) 2015-01-16 2021-12-16 B. Braun Melsungen Aktiengesellschaft Geschlossenes Mehrkammerbehältnis und diätetisches Kit zur Anwendung bei der enteralen Ernährung
CN107530377B (zh) 2015-03-10 2021-09-03 新健康科学股份有限公司 氧减少一次性套件、装置及其使用方法
KR102661405B1 (ko) 2015-04-23 2024-04-25 헤마넥스트 인코포레이티드 혐기성 혈액 저장 용기
CN107735095B (zh) 2015-05-18 2022-06-14 希玛奈克斯特股份有限公司 储存全血的方法及其组合物
CN105644947A (zh) * 2016-04-12 2016-06-08 袁甜 一种仿生人体环境医学检验试样保存装置
AU2017271545C1 (en) 2016-05-27 2023-06-15 Hemanext Inc. Anaerobic blood storage and pathogen inactivation method
EP3290353A1 (en) * 2016-08-30 2018-03-07 Amcor Flexibles Kreuzlingen Ltd. Blister pack
EP3506955B8 (en) * 2016-09-02 2020-11-04 Coloplast A/S A layered film
JP6853019B2 (ja) * 2016-11-10 2021-03-31 カミ商事株式会社 包装体
FR3058638B1 (fr) * 2016-11-16 2022-01-14 Technoflex Poche a usage medical a deux compartiments comportant une languette
US10654632B2 (en) 2017-03-08 2020-05-19 B. Braun Medical Inc. Flexible containers and related methods
US10507165B2 (en) * 2017-05-31 2019-12-17 Adienne Pharma & Biotech Sa Multi chamber flexible bag and methods of using same
US10369077B2 (en) * 2017-05-31 2019-08-06 Adienne Pharma & Biotech Sa Multi chamber flexible bag and methods of using the same
WO2019028154A1 (en) * 2017-08-02 2019-02-07 Schur Star Systems, Inc. MULTI-ROOM BAG
TW201914634A (zh) 2017-09-14 2019-04-16 瑞士商隆薩有限公司 用於確定容器之柔性部件密封穩固性的方法、裝置及用途
JP7110360B2 (ja) 2017-10-09 2022-08-01 テルモ ビーシーティー バイオテクノロジーズ，エルエルシー 凍結乾燥方法
EP3804686B1 (en) * 2017-10-10 2023-08-30 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Intravenous infusion dosage form for pemetrexed
WO2019222673A2 (en) * 2018-05-18 2019-11-21 Baxter International Inc. Dual chamber flexible container, method of making and drug product using same
WO2020010156A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Instant Systems, Inc. Sample container with peelable seal and access port
JP2021533851A (ja) 2018-08-21 2021-12-09 フレゼニウス カービ ドイチュラント ゲーエムベーハー 輸液バッグ
ES1226226Y (es) * 2019-01-10 2019-05-31 Meta Cell Tech Sl Recipiente para tratamiento ex vivo de liquidos biologicos
JP7256023B2 (ja) 2019-02-06 2023-04-11 朝日インテック株式会社 包装体
JP7495426B2 (ja) 2019-03-14 2024-06-04 テルモ ビーシーティー バイオテクノロジーズ，エルエルシー 凍結乾燥容器用充填治具、システム及び使用方法
EP3725286A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-21 B. Braun Melsungen AG Medicinal product comprising a container and an aqueous liquid containing bicarbonate
US10888534B2 (en) * 2019-04-26 2021-01-12 InfoRLife SA Storage stable ready-to-use norepinephrine aqueous solutions in flexible plastic bags
CN110370763A (zh) * 2019-08-13 2019-10-25 安徽双津实业有限公司 一种具有虚焊性能的聚丙烯热封薄膜
CA3183013A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Hemanext Inc. Dehp-free blood storage and methods of use thereof
WO2021262677A1 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Nevakar Injectables Inc. Methods for reducing catecholamine-formaldehyde adducts
AU2022232296A1 (en) 2021-03-08 2023-09-28 Hemanext Inc. Methods for storing hematopoietic stem cells
US11890819B2 (en) 2021-03-24 2024-02-06 Instant Systems, Inc. Multi-chamber container for biological materials and compounded pharmaceuticals
WO2022261389A2 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Instant Systems, Inc. Container for biological materials having multiple sealed portions
EP4416075A1 (en) * 2021-10-14 2024-08-21 Entegris, Inc. Integrated aseptic system and method of making the same
EP4223507A1 (de) 2022-02-04 2023-08-09 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Sekundärverpackung für ein arzneimittelprodukt sowie verfahren zur herstellung eines arzneimittelprodukts

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5984719A (ja) * 1982-10-30 1984-05-16 テルモ株式会社 長期間変質することのない薬液入りプラスチツク容器の製造方法
SE8306400L (sv) 1983-01-24 1984-07-25 Bard Inc C R Blandningsforpackning med ett flertal fack
US4558605A (en) * 1983-03-11 1985-12-17 General Signal Corporation Valve actuator coupling
US4507114A (en) * 1983-10-21 1985-03-26 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Multiple chamber container having leak detection compartment
FR2570279A1 (fr) * 1984-09-18 1986-03-21 Haegy Jean Marie Poche d'alimentation parenterale en plastique
US5128414A (en) * 1985-06-28 1992-07-07 Shell Oil Company Polymer packaging film and sheet capable of forming peelable seals made from ethylenic and butene-1 polymers
JPS62221352A (ja) * 1986-03-22 1987-09-29 株式会社新素材総合研究所 酸素による薬液の変質を防止する薬液入りプラスチック容器の製造方法
US4998400A (en) 1986-03-22 1991-03-12 Material Engineering Technology Laboratory, Incorporated Medical fluid-filled plastic container and methods of making same
CH686778A5 (fr) * 1987-05-29 1996-06-28 Vifor Medical Ag Récipient destiné au stockage séparé de composés actifs et à leur mélange subséquent.
JP2675075B2 (ja) * 1988-06-10 1997-11-12 株式会社新素材総合研究所 内容物入り容器
JP2649280B2 (ja) * 1990-02-08 1997-09-03 生研化学株式会社 揮散性物質の包装体
EP0442406B1 (en) * 1990-02-14 1995-07-26 Material Engineering Technology Laboratory, Inc. Filled and sealed, self-contained mixing container
US5106917A (en) * 1990-02-28 1992-04-21 Shell Oil Company Peelable lidstock based on polybutylene block copolymer blends
CA2040638A1 (en) * 1990-04-20 1991-10-21 Gedeon I. Deak Barrier materials useful for packaging
CA2040993C (en) * 1990-04-25 2001-08-07 Yoshiaki Inoue Oxygen absorbent composition and method of preserving article with same
US5176634A (en) * 1990-08-02 1993-01-05 Mcgaw, Inc. Flexible multiple compartment drug container
RU2054366C1 (ru) * 1990-11-07 1996-02-20 Оцука Фармасьютикал Фэктори, Инк. Контейнер для раздельного размещения жидкости и порошка или твердого вещества
US5209347A (en) * 1990-12-05 1993-05-11 Clintec Nutrition Company Internal tear seal dual bag
EP0510687B1 (en) * 1991-04-26 2002-10-16 Mitsubishi Pharma Corporation Infusion preparation
KR100209830B1 (ko) * 1992-05-03 1999-07-15 오쯔카 아끼히코 다수의 챔버를 갖는 저장용기
JP3079403B2 (ja) * 1992-05-03 2000-08-21 株式会社大塚製薬工場 複室容器
JPH0628358U (ja) * 1992-09-18 1994-04-15 株式会社大金製作所 クラッチレリーズ用油圧シリンダ装置
DE4233817C1 (de) * 1992-10-07 1994-02-24 Kabi Pharmacia Gmbh Verpackungsmaterial für ein gasfreisetzendes Produkt
JP3091069B2 (ja) * 1992-12-28 2000-09-25 三井化学株式会社 樹脂積層体およびその用途
SE9300558D0 (sv) 1993-02-19 1993-02-19 Kabi Pharmacia Ab Autoclavable multilayer films
AU5637094A (en) * 1993-03-16 1994-09-22 Clintec Nutrition Company Peelable seal and container having same
US5462526A (en) * 1993-09-15 1995-10-31 Mcgaw, Inc. Flexible, sterile container and method of making and using same
DE4410876A1 (de) * 1994-03-29 1995-10-05 Fresenius Ag Medizinischer Mehrkammerbeutel und Verfahren zu seiner Herstellung
SE9401986D0 (sv) * 1994-06-08 1994-06-08 Pharmacia Ab New process for sterilization and articles sterilized thereby
JPH08100089A (ja) * 1994-09-30 1996-04-16 Chisso Corp 輸液用ポリプロピレン製容器
JP3419139B2 (ja) * 1995-04-11 2003-06-23 ニプロ株式会社 可撓性複室容器

Also Published As

Publication number Publication date
JP3379964B2 (ja) 2003-02-24
NO984743L (no) 1998-12-09
CZ326098A3 (cs) 1999-04-14
EP1396249B1 (en) 2006-11-02
NZ331981A (en) 1999-05-28
DK0893982T3 (da) 2004-04-13
AU2418497A (en) 1997-10-29
CA2472608A1 (en) 1997-10-16
MY129157A (en) 2007-03-30
HUP9901653A2 (hu) 1999-09-28
JP2000504956A (ja) 2000-04-25
UY24513A1 (es) 1997-10-02
HUP9901653A3 (en) 1999-11-29
TW397682B (en) 2000-07-11
EE9800321A (et) 1999-04-15
IL126380A (en) 2003-05-29
PT893982E (pt) 2004-04-30
CA2472608C (en) 2005-12-06
NO984743D0 (no) 1998-10-09
CN1116860C (zh) 2003-08-06
ATE343999T1 (de) 2006-11-15
DK1396249T3 (da) 2007-01-08
AR006575A1 (es) 1999-09-08
PL329293A1 (en) 1999-03-15
CA2250152C (en) 2004-08-31
NO318852B1 (no) 2005-05-18
RO117346B1 (ro) 2002-02-28
HRP970195A2 (en) 1998-04-30
ES2215225T3 (es) 2004-10-01
EP1396249A3 (en) 2004-04-07
CZ290977B6 (cs) 2002-11-13
NO327974B1 (no) 2009-11-02
JP2003205972A (ja) 2003-07-22
TR199802031T2 (xx) 1999-01-18
PL185005B1 (pl) 2003-01-31
RU2183446C2 (ru) 2002-06-20
YU14197A (sh) 1999-09-27
DE69736909D1 (de) 2006-12-14
BG62847B1 (bg) 2000-09-29
BR9708630A (pt) 1999-08-03
ID19869A (id) 1998-08-13
SE9601348D0 (sv) 1996-04-10
BG102824A (en) 1999-04-30
KR100351555B1 (ko) 2002-11-18
SK284443B6 (sk) 2005-04-01
DE69726715T2 (de) 2004-10-07
EP0893982A1 (en) 1999-02-03
US6398771B1 (en) 2002-06-04
KR20000005298A (ko) 2000-01-25
EP1396249A2 (en) 2004-03-10
HK1019851A1 (en) 2000-03-03
WO1997037628A1 (en) 1997-10-16
CN1218385A (zh) 1999-06-02
CA2250152A1 (en) 1997-10-16
US6007529A (en) 1999-12-28
ES2279055T3 (es) 2007-08-16
ZA972965B (en) 1998-08-14
DE69726715D1 (de) 2004-01-22
AU719057B2 (en) 2000-05-04
SK133798A3 (en) 1999-03-12
DE69736909T2 (de) 2007-05-24
JP2005000677A (ja) 2005-01-06
NO20044009L (no) 1997-10-13
PT1396249E (pt) 2007-02-28
ATE255874T1 (de) 2003-12-15
JP4328268B2 (ja) 2009-09-09
IL126380A0 (en) 1999-05-09
EP0893982B1 (en) 2003-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU221438B (en) Improved containers especially for parenteral fluids and method for make the same
JP5175323B2 (ja) 可撓容器を充填する充填方法および可撓容器
JP4796113B2 (ja) 柔軟な、多隔室の薬剤容器を形成する方法
KR100508317B1 (ko) 선택적으로 확대 가능한 구획을 가지는 가요성 약제 용기 및 그의 제조 방법
US5462526A (en) Flexible, sterile container and method of making and using same
CN101563057B (zh) 溶解氧减少的液体制剂的制备方法、以及溶解氧含量减少的药液收容体