NO318852B1 - Beholdere for parenterale vaesker - Google Patents

Description

Oppfinnelsens område

Oppfinnelsen angår fleksible polyrnerbeholdere med langtids-lagringsevne for slike følsomme, medisinske fluider som er beregnet for å tildeles parenteralt. Beholderne har evne til å motstå flere typer av avsluttende sterilisering etter at de er fylt med medisinske fluider og forseglet, i det vesentlige uten å miste sin barriereevne eller andre viktige egenskaper. Beholderen omfatter et ytre, forseglet, lufttett hylster og en indre beholder som er fylt av ett eller flere medisinske hjelpestoffer som har høy kompatibilitet også overfor lagrede, lipofile hjelpestoffer.

Bakgrunn for oppfinnelsen

Tradisjonelt er væsker som er beregnet for parenteral tildeling til blodstrømmen til pasienter, blitt pakket i glassbeholdere. Store industrielle anstrengelser er imidlertid blitt viet til å finne alternative, polymermaterialer som er mindre ressursforbrukende, og som er billigere og mer bekvemme å håndtere enn glass.

Slik som omtalt i f.eks. den internasjonale patentsøknad WO 94/19186 (i navnet Pharmacia AB og Wipak Vihury Oy), er det en betydelig mengde tekniske problemer som må løses før det oppnås et polymermateriale med tilfredsstillende egenskaper for lagring av parenteralt injiserbare fluider/væsker. Materialet og den av dette fremstilte beholder må være i stand til å tåle forskjellige steriliseringsteknikker uten å miste vesentlige egenskaper, så som dannelse av både en oksygenbarriere og en fuktighetsbarriere mot omgivelsene. De må være kompatible eller forenlige med væsker som skal lagres, selv etter lang tids lagring, og selv om væskene inneholder lipofile bestanddeler som kan føre til migrasjon og oppløsning av uønskede forbindelser fra polymergrunnmassen. Det må dessuten være mulig å sveise sammen materialene, og de må være trykkbare og opprettholde sin fleksibilitet og andre mekaniske egenskaper, såvel som sitt estetiske utseende (dvs. gjennomsiktighet) etter steriliseringsprosessen. Det er også et viktig krav at en slik beholder skal steriliseres som et avsluttende trinn, etter at den er fylt og montert, for å tilveiebringe høyest mulig sikkerhet for pasientene. Det har vist seg at selv ikke de høyst avanserte flerlagsfilmer ifølge den ovennevnte WO 94/19186 vil være helt i stand til å oppfylle de meget rigorøse krav til opprettholdelse av en oksygenbarriere, da man ønsker å lagre slike følsomme væsker som lipidemulsjoner som inneholder fterumettede fettsyrer, i så lang tid som flere måneder ved romtemperatur etter autoklavering i en eneste pakke.

Hittil er det imidlertid ikke blitt ansett som mulig å oppnå alle de ønskelige egenskaper kombinert i et eneste materiale, og komme frem til en billig, bekvem konstruksjon som også er miljøvennlig og mulig å resirkulere av fabrikanten. I US patent 5 176 634 (McGaw Inc.) er det eksempelvis vist en fleksibel beholder med tre kamre som er atskilt ved hjelp av skjøre forseglinger, og i hvilke fortynningsmidler og medikamenter er separat lagret inntil forseglingene brytes for å blande sammen innholdene for avgivelse til en pasient. Dersom det er nødvendig å danne en avskjermende barriere mot omgivelsesoksygen for et lagret produkt, foreslår dette patent innføring av en aluminiumsfolie som et komplement til det polymere flerlagsmateriale i beholderen. En slik blanding av metall og polymerer i samme pakning ville imidlertid ikke være ønskelig fra et miljøsynspunkt, da en gjeninnsamling og resirkulering av materialet ville være vanskelig. US patent 5 176 634 gir videre ikke spesielt anvisning på beholdere som kan dampsteriliseres etter montering og fylling av disse, hvilket er en forutsetning for beholdersystemer for langtidslagring av parenterale næringsstoffer, og som er ment å tre i stedet for glassflasker. Den beholder som er vist i US 5 176 634, vil åpenbart være mindre egnet for separat lagring av to eller flere dampsteirliserte, parenterale næringsstoffer.

US patent 4 997 083 (Vifor S.A.) viser en fleksibel trekammerpose for separat lagring av lipider, aminosyre og sukker som skal blandes i posen og benyttes parenteralt. For blanding av ingrediensene blir overføringspassasjer mellom kamrene åpnet av brukeren fra utsiden. Det er en ulempe ved denne type beholdere at blandingen vil være forholdsvis langsom og komplisert, særlig dersom alle kamre er fylt i høy grad og væske må skyves frem og tilbake gjennom passasjene for å fullføre blandingsprosessen. Dersom det nederste blandekammer er gjort tilstrekkelig stort til å omfatte volumet av alle tre bestanddeler under blandingen, må det nederste kammer være fylt med et stort topprom, hvilket gir ulemper under steriliseringen og lagringen av produktene og fører til en dårlig utnyttelse av det polymere pakningsmateriale. De polymeriserte materialer som er foreslått å utgjøre den fleksible pose i US 4 997 083, vil dessuten ikke være tilstrekkelige til å avholde næringsstoffene fra oksideringsforringelse etter langtidslagring.

Den internasjonale patentsøknad WO 95/26177 i navnet Fresenius AG viser en mer bekvem type av flerkammerpose i hvilken skilleveggen mellom kamrene er dannet ved hjelp av en svak sveis som det er mulig å bryte for umiddelbart å oppnå et stort blandetverrsnittsareal uten fare for å rive bort deler av den brytbare anordning. Selv om denne pose er fremstilt av en spesielt utformet flerlagsfolie med et tetningsmasselag som er i stand til å danne forskjellige typer av sveiser ved forskjellige temperaturer, vil den ikke være i stand til å danne en tilfredsstillende oksygenbarriere for å beskytte meget følsomme innhold under langtidslagring etter autoklavering. Også posens konstruksjon med påfyllingsrør i de permanente sømmer som forsegler kamrene, utgjør en fare for lekkasjer og kan forårsake problemer dersom man ønsker å ha et ytterligere lufttett innelukke. Denne beholder synes derfor mindre egnet som trekammerbeholder for felles, separat lagring av lipidemulsjon, karbohydrater og aminosyreoppløsninger. Dessuten ville den eksemplifiserte innlemmelse av en parafinolje i flerlagsmaterialet neppe være forenlig med lagringen av lipidemulsjon når man tar hensyn til faren for migrering.

Også det britiske patentskrift GB 2 134 067 i navnet CR. Bard Inc. viser en fleksibel trekammerpakning som har brytbare forseglinger mellom kamrene for å muliggjøre blanding før utlevering av dens innhold. Av materialgrunner vil imidlertid ikke denne pakning være egnet for parenterale, medisinske produkter, så som infuserbare næringsstoffer.

US patent 4 872 553 i navnet Material Technology Engineering viser en enkeltkammerbeholder som er fremstilt av polymerer og er egnet for lagring av en aminosyreoppløsning som er beregnet for parenteral ernæring, mens US patent 4 998 400, som er overdratt til det samme firma, viser en metode for fremstilling av en slik beholder. Det er vist hvordan man skal fylle og forsegle en indre primær beholder i en inert atmosfære, hvoretter denne innesluttes i et ytre hylster sammen med en oksygenfjerner og autoklaveres. Den indre beholder består av en lineær lavtetthets-polyetylen mens det ytre hylster består av en trelags laminert film som er dannet av et ytre nylonlag, et midtre lag av en etylenvinylalkohol-kopolymer og et indre polypropylenlag. Et slikt materiale vil imidlertid ikke være mulig å dampsterilisere med opprettholdt kvalitet ved 121 °C, slik det kreves av den Europiske Pharmacopoeia. Det er imidlertid sannsynlig at heller ikke en slik beholder vil være helt vellykket for å tilveiebringe en barriere for atmosfærisk oksygen etter autoklavering og under langtidslagring, opptil 12 måneder eller mer, av mer følsomme væsker, så som lipidemulsjoner basert på triglyseridoljer som er rike på flerumettede fettsyrer og visse aminosyrer. Læren ifølge US 4 998 400 indikerer at det ytre hylster risikerer å miste viktige egenskaper ved dampsterilisering. Ved én utførelse er det foreslått at bare den indre beholder skal autoklaveres. Den indre beholder blir derfor avkjølt i en inert atmosfære og til slutt innesluttet i det oksygenugjennomtrengelige hylster. En slik prosess er ikke fullstendig tilfredsstillende da det av rasjonelle grunner ikke er ønskelig å utføre steriliseirngstrinnet på den endelig fylte og sammensatte beholder. Ved en annen utførelse foreslås det at den endelig sammensatte og forseglede beholder autoklaveres. For å bevare oksygenbarrieren etter autoklaveringen, må imidlertid en ekstra tørkeprosess innføres for å fjerne absorbert fuktighet fra det ytre hylster.

Den europeiske patentsøknad EP 0 639 364 i navnet Otsuka Pharm. Factory Inc. viser en annen nyere, fleksibel flerkammerpose for lagring av oksygenfølsomme hjelpestoffer (agenser). Denne pose er fortrinnsvis nyttig for lagring av nedbrytbart pulverformet medikament og dets fortynningsmiddel i separate kamre. Det kammer som er fylt med det oksygenfølsomme pulver, er dekket av en oksygenbarriere som danner et hylster som er forseglet i en kontrollert atmosfære ved hjelp av sveiser til posen. En ulempe ved de beholdere som er eksemplifisert i denne søknad, er at de kanskje ikke vil tåle autoklavering etter sin endelige sammenstilling.

Den internasjonale patentsøknad WO 95/3365IA viser en fleksibel, gjennomsiktig beholder med særtrekkene ifølge innledningen til patentkrav 1.

Det er åpenbart at konstruksjonen av en fleksible flerkammerbeholder som er beregnet å erstatte glassflasker for lagring av parenterale næringsstoffer, så som lipidemulsjoner, er en meget komplisert fremstillingsprosess. Det må tas omhyggelige hensyn til materialenes evne til å kunne autoklaveres med opprettholdte egenskaper, til deres evne til å tilveiebringe en barriere mot oksygen og vanndamp i omgivelsene, mens de på samme tid må være lette å behandle til en funksjonell flerkammerbeholder, f eks. med konvensjonell sveiseteknologi, og oppfylle kravene til at de skal kunne gjeninnsamles og resirkuleres i en eneste enkel prosess. For de deler av beholderen som er i kontakt med de lagrede, ofte lipofile stoffer, er det et krav at eventuelt farlige stoffer ikke må tillates å migrere inn i det parenterale produkt. Konvensjonelt benyttede polymerer i medisinske pakninger, så som polyvinylklorider (PVC), og andre polymerer som inneholder migrerende mykningsmidler, kan derfor ikke betraktes. Ikke desto mindre har disse polymermaterialer en høyere permeabilitet for oksygen enn glassflasker, hvilket gjør dem uegnet for langtidslagring av særlig følsomme fluider. Dessuten må materialet ha et estetisk attraktivt utseende med en gjennomsiktighet som ikke forringes etter sterilisering og lagring. Materialet må dessuten tillate trykking av instruksjoner og påfyllingsnivåer uten migrasjon eller vandring av trykksverten. Det er også viktig at materialet uavhengig opprettholder alle de mekaniske egenskaper, så som fleksibilitet og styrke, etter steriliseringen, dersom denne utføres ved hjelp av damp eller stråling. Foruten de viktige materialegenskaper må beholderen være bekvem å håndtere ved blanding av de lagrede produkter, og tilveiebringe en høy grad av sikkerhet for pasienten, både når man tar i betraktning fremstillingen av beholderen og dennes håndtering av brukeren, enten i hjemmet til en pasient eller på et sykehus.

Det er et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en fleksibel beholder som i det vesentlige er fremstilt av et polymermateriale med en forbedret barriere mot omgivelsesmessig oksygen og fuktighet, og som også er i stand til å motstå sterilisering ved hjelp av høytrykksdamp (autoklavering) eller bestråling, i hovedsaken uten å miste sådan barriereevne eller andre viktige egenskaper, deriblant fleksibilitet eller gjennomsiktighet, slik at også lagrede hjelpestoffer med høy oksygenfølsomhet kan lagres i lange tidsperioder med opprettholdt integritet.

Det er også et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en fleksibel beholder for atskilt langtidslagring av slike hjelpestoffer som er lett bedervelige når de lagres sammen i sin endelige, parenteralt tildelbare form, og å forsyne beholderen med midler for blanding av slike hjelpestoffer på aseptisk måte inne i beholderen til et injiserbart fluid.

Det er et spesielt formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en slik beholder for lagring av parenterale næringskomponenter separat, dvs. en lipidemulsjon, en karbohydratoppløsning og en aminosyreoppløsning, og senere, like før parenteral tildeling, å kombinere disse til en homogen, flytende ernæringsblanding.

Det er et annet spesielt formål med oppfinnelsen å forlenge den mulige lagringsperiode både i kalde omgivelser og ved romtemperatur for følsomme væsker som er beregnet for total, parenteral ernæring, for å overvinne problemet med kort holdbarhet for slike produkter.

Det er enda et annet formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en beholder med evne til separat lagring av flere komponenter som er fylt i en ferdiglaget innerbeholder som har et minimert antall mulige steder hvor lekkasjer kan opptre.

Det er et ytterligere formål med oppfinnelsen å tilveiebringe slike beholdere som er sikre og bekvemme å håndtere, og som minimerer farene for feilaktig behandling og forurensning under alle de trinn som er nødvendige for å oppnå en parenteralt tildelbar væske med forutbestemt kvalitet.

Det er enda et ytterligere formål med oppfinnelsen å tilveiebringe slike beholdere som er billige og miljøvennlige ved at de i høy grad er fremstilt av slike polymermaterialer som det er mulig å gjeninnsamle og resirkulere sammen uten en ubekvem atskillelse av forskjellige beholderdeler.

Det er også et formål med oppfinnelsen å tilveiebringe en fremgangsmåte for fremstilling av slike fylte beholdere som steriliseres som et siste trinn etter at de er montert og fylt, hvor påfyllingsprosessen utføres på en måte som unngår permanente, eventuelt lekkende påfyllingsporter.

Disse formål med oppfinnelsen så vel som andre åpenbare fordeler som skal demonstreres i teksten, oppnås ved hjelp av de etterfølgende krav.

Beskrivelse av oppfinnelsen

Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebrakt en beholder av den type som er angitt i innledningen til krav 1, og som er kjennetegnet ved de trekk som er angitt i den karakteriserende del av krav 1.

Den indre beholder kan være en enkeltkammer- eller flerkammerbeholder som er fylt med en eller flere parenteralt tildelbare stoffer. Ifølge en særlig viktig utførelse av oppfinnelsen er den indre hovedbeholder oppdelt i to eller flere kamre ved hjelp av en eller flere lekkasjetette forseglinger som det er mulig å bryte opp for hånd fra beholderens utside når innholdet av kamrene ønskes blandet til et homogent fluid og tildelt til en pasient ved infusjon eller injeksjon. Av denne grunn er den indre beholder i sin bunn forsynt med en fluidkommunikasjonsport gjennom hvilken det blandede produkt kan mottas og gjennom hvilken ytterligere stoffer kan suppleres enten til det blandede produkt eller til det stoff som er lagret i det nedre kammer. Porten kan fastgjøres til konvensjonelle infusjonsanordninger og andre anordninger som er nyttige for patentera! tildeling, og vil fortrinnsvis ha en separat åpning for innføring og oppsamling av flytende stoffer. Både den indre beholder og det forseglende hylster er dannet av spesielt utvalgte polymermaterialer som vil bli beskrevet nærmere nedenfor. Slik det også vil bli forklart nærmere nedenfor, forsegles hylsteret til slutt i en beskyttet atmosfære, og en oksygenrenser anbringes i rommet mellom hylsteret og den indre beholder.

De stoffer som lagres i beholderne ifølge oppfinnelsen, er fortrinnsvis oksygenfølsomme fluider eller pulvere som ellers taper aktivitet eller lider av forringelse under langvarig lagring. Et eksempel på slike stoffer er parenterale næringsstoffer, så som lipidemulsjoner som inneholder oksygenfølsomme, flerumettede fettsyrer, aminosyrer, så som cystein, og mange farmasøytiske stoffer som taper aktivitet når de lagres i oppløst eller fortynnet form, og følgelig må lagres som et fast pulver (lyofilisert) eller som et konsentrat som er atskilt fra et fortynningsmiddel. Et annet eksempel på stoffer som vil dra fordel av lagring i beholderne ifølge oppfinnelsen, er slike stoffer som må holdes atskilt under sterilisering ved hjelp av varme, så som oppløsninger av karbohydrater og oppløsninger av aminosyrer som sammen kan danne misfargende sammensetninger.

Flerkammerbeholderne ifølge oppfinnelsen fremstilles i overensstemmelse med en generell metode ved hvilken en poseformet, forseglet innerbeholder dannes av et fleksibelt polymermateriale ved å sveise sammen dens polypropyleninnholdende tetningslag. Valgfritt dannes minst to lekkasjetette kamre ved å sveise minst én avrivbar eller avskrellbar tetningssøm som det er mulig å rive opp for hånd fra beholderens utside. Den ene side av beholderen forsynes med midlertidige åpninger til kamrene som fylles med de parenteralt tildelbare væsker, hvoretter de midlertidige åpninger forsegles på nytt ved sveising av permanente sømmer. Den fylte og forseglede innerbeholder innesluttes i et oksygenbarrieredannende hylster sammen med en oksygenabsorbator som forsegles ved sveising i en kontrollert atmosfære. Den således endelig sammensatte beholder steriliseres ved hjelp av damp eller ved bestråling.

Den etterfølgende nærmere beskrivelse tar sikte på å beskrive foretrukne utførelser og spesielle eksempler på beholdere og fremgangsmåter for fremstilling av disse i overensstemmelse med oppfinnelsen, og samtidig illustrere passende alternativer. Disse eksempler er ikke ment å være begrensende for rammen av oppfinnelsen som er angitt i de etterfølgende krav.

Nærmere beskrivelse av oppfinnelsen

Fig. 1 viser skjematisk et grunnriss av en beholder ifølge en spesiell utførelse av oppfinnelsen, og fig. 2a og 2b viser skjematisk to eksempler på avrivbare forseglingssømmer ifølge oppfinnelsen.

Slik som tidligere omtalt, er det flere vesentlige krav som stilles til et materiale som er egnet for den indre beholder. Den må være dannet av et autoklaverbart eller strålingssteriliserbart polymermateriale som er forenlig med de lagrede produkter. Materialet må være mulig å sveise permanent til en pose og sveise til andre polymerdetaljer, så som det nevnte sadelformede portsystem, samtidig som det også gir mulighet for dannelse av brytbare, avskrellbare forseglingssømmer under modifiserte sveisebetingelser, sammenlignet med dannelsen av permanente sømmer. Videre bør materialet også være miljøvennlig og mulig å resirkulere med en enkel prosess. Materialet bør være i hovedsaken ugjennomtrengelig for vanndamp under dampsterilisering, men trenger ikke å være lufttett ifølge oppfinnelsen, når et ytre tetningshylster benyttes i kombinasjon med en oksygenrenser. Det ville snarere være en fordel dersom materialet kunne tillate en oksygenoverføring, slik at oksygenrenseren kan være i stand til å konsumere i hovedsaken alt restoksygen som er oppløst i de lagrede fluider. Dersom strålingssterilisering skal anvendes på vellykket måte på beholderen ifølge den internasjonale patentsøknad PCT/SE95/00684, må også restoksygenet som er oppløst i polymernettverket av materiale i innerbeholderen, fjernes. Materialet må ha et passende estetisk utseende og være klart gjennomsiktig og ikke ha tendens til å bli misfarget eller ugjennomsiktig etter sterilisering. Endelig må materialet opprettholde sin fleksibilitet og ikke bli skjørt eller sprøtt etter sterilisering og lagring.

Et polymermateriale for innerbeholderen som har alle de nevnte egenskaper, er fortrinnsvis en fleksibel film med et område med høyere smeltepunkt som betegnes som dets utside, og med et område med lavere smeltepunkt som betegnes som dens forseglingsinnside, og som kan forsegles til hverandre ved hjelp av konvensjonelle sveiseverktøyer til permanente eller avskrellbare (engelsk: peelable) forseglingssømmer. Det er underforstått at det indre område er ment å vende mot det eller de lagrede stoffer og kan danne både permanente sømmer og forskjellige avskrellbare forseglingssømmer når det utsettes for forskjellige sveisebeitngelser eller sveiseoperasjoner.

Det foretrekkes at filmen er fremstilt av minst to forskjellige polymerlag av hvilke i det minste det indre tetningsmiddellag er basert på polyolefiner, så som polyetylener eller polypropylener av forskjellige kvaliteter som er kjemisk inaktive overfor de lagrede fluider, som er autoklaverbare, sveisbare og mulige å resirkulere. Uttrykkene "polyetylener" og "polypropylener" er ment å omfatte både homopolymerer og kopolymerer som har de nevnte egenskaper, med mindre annet er angitt. Tetningsmiddellaget er fortrinnsvis basert på polypropylen omfattende dens kopolymerer med etylen (propylenetylen-kopolymer) og/eller dens blandinger med polyetylen.

Da imidlertid mange konvensjonelle polyolefiner, særlig polypropylener, ofte har en utilstrekkelig fleksibilitet og en viss skjørhet, er det ønskelig å kombinere disse med en polymer som har en elastisk egenskap. I en spesiell utførelse ifølge oppfinnelsen foretrekkes det derfor å kombinere polypropylenet med en supplerende elastomer for å forbedre dets fleksibilitet og elastisitet. Elastomeren kan være inneholdt i et tilgrensende lag av filmen eller være blandet med polypropylenet i tetningsmiddellaget. For flerlagsmaterialet foretrekkes det å ha et indre tetningsmiddellag som inneholder et høyt beløp av polypropylen for å dra fordel av dets evne til å være inaktivt overfor de lagrede fluider, og for å lette fremstillingen av en beholder ved hjelp av forskjellige sveiseteknikker. Det foretrekkes spesielt at dette lag kan danne både lekkasjetette, men kontrollerbart brytbare, avskrellbare tetningssømmer ved en forutbestemt temperatur, og permanente, meget gjennomførte sømmer når det sveises sammen ved forskjellige betingelser, så som forskjellige sveisetemperaturer eller sveisetrykk. Det er også ønskelig å innføre et fleksibelt polymermateriale med et høyt smeltepunkt som gir materialet en forbedret stabilitet ved de høye temperaturer som oppnås lokalt under sveisingen. Dersom et slikt materiale er inneholdt i en flerlagsfilm, bør det plasseres som et ytre frigjøringslag og dessuten være lett å trykke på uten vandring av trykksverten. Passende materialer kan finnes blant visse polyestere og kopolymerer av disse (kopolyestere) og spesielt sykloalifatiske polyestere.

Et foretrukket materiale for den indre hovedbeholder er dannet av en flerlagsfilm som omfatter a) et ytre lag som inneholder en kopolyester, b) et indre tetningsmiddellag som inneholder polypropylen, en propylenetylen-kopolymer eller en blanding av polypropylen eller polyetylen, og c) et indre lag som inneholder en termoplastisk elastomer. I en slik film kan tetningsmiddellaget videre omfatte en termoplastisk elastomer som kan være en styren-etylen/butadien-styren-blokkopolymer (SEBS) eller en passende alternativ elastomer med de hensiktsmessige, nevnte egenskaper. Et materiale som har vist seg å være særlig velegnet for denne type av innerbeholdere, er Excel® fra McGaw Inc., et flerlags polymermateriale med en tykkelse på ca. 200 im som er beskrevet i europeisk patentskrift 0 228 819. Excel® har en flerlags struktur som i det vesentlige omfatter: a) et indre tetningsmiddellag som vender mot det medisinske fluid og består av en blanding av en polyetylen/polypropylen-kopolymer (FINA Dypro Z 9450) og Kraton®

Gl652 fra Shell (en styren/etylen/butadien/styren (SEBS)-kopolymer),

b) et midtre bindelag av ren Kraton® Gl652, og

c) et ytre frigjørings- eller slipplag av Ecdel® 9965 (eller 9566 eller 9967) fra Eastman

Chemical Co., som er en sykloalifatisk, termoplastisk kopolyester (en kopoly(ester-eter), et kondensasjonsprodukt av transisomeren av 1,4-dimetyl-sykloheksandikarboksylat, av sykloheksandimetanol og hydroksy-avsluttet polytetrametylenglykol).

Det indre tetningsmiddellag består av en blanding av 80 % kopolymer av polyetylen og polypropylen med 20 % elastomer SEBS-kopolymer kombinert med mindre tilsetninger av antioksydanter og syrerensere. Kopolymeren av polyetylen og polypropylen danner et gjensidig infiltrerende nettverk med SEBS-kopolymeren som sørger for en sterk forsegling. Denne blanding tetter seg selv over et stort temperaturområde og er i stand til å danne avskrellbare tetningssømmer med varierende styrke, ved sveising i et intervall av valgte temperaturer fra ca. 85 til 120 °C. Det er blitt vist at sveising ved ca. 110 til 120 °C danner avskrellbare tetningssømmer som er lette å bryte for hånd. Den sørger også for en passende dampbarriere og vil, som vist nedenfor i den eksemplifiserende del, på tilfredsstillende måte motstå både kjemiske og fysiske prøver. Det midtre lag inneholder bare den meget fleksible kopolymer Kraton® med mindre mengder av antioksydanter. Den bidrar til filmens elastisitet og slagstyrke. Det ytre lag av Ecdel® er fleksibelt og trykkbart med et høyt smeltepunkt på 200 °C, og bidrar til en forbedring av sveisekapasiteten av den sammensatte film. Ved benyttelse av Excel® som materiale for den indre poseformede beholder, foretrekkes det at det sadelformede portsystem som skal festes til tetningsmiddellaget, også inneholder polypropylen og fortrinnsvis består av en blanding av polypropylen og Kraton® som kan sveises til det indre lag av Excel®-filmen. En passende blanding er ca. 60 % polypropylen og 40 % Kraton®. Det foretrekkes å benytte det sadelformede portsystem som er vist i den svenske patentsøknad 9601540-9, også i navnet Pharmacia AB.

En indre beholder som er fremstilt av den foretrukne Excel®-film, har utmerkede egenskaper for å autoklaveres sammen med konvensjonelle parenterale næringsstoffer. Dessuten er Excel®-filmen overraskende forenlig med lipofile fluider. Selv om dens indre lag består av en fysisk blanding av polypropylen og SEBS-polymeren, har prøver som innebærer at den utsettes for ren soyabønneolje (hovedlipid-bestanddelen av den kommersielle lipidemulsjon Intralipid®), ikke gitt noen grunn til å mistenke vandring av potensielt giftige stoffer. Den vil imidlertid ha en forholdsvis høy oksygenpermeabilitet på ca. 1000 til 1600 cm<3>/m<2>, atm, døgn, målt ved en spesifikk temperatur på 25 °C og 60 % relativ fuktighet, og for å oppfylle behovene for langtidslagring av lipidemulsjoner og vesentlige aminosyreoppløsninger, må den kombineres med et ytre omgivende, lufttett hylster og en oksygenabsorbator. Selv om indre beholdere som er fremstilt av Excel®, utgjør passende utførelser for den foreliggende oppfinnelse, må også andre polyolefmbaserte filmer betraktes som mulige alternativer for benyttelse innenfor rammen av oppfinnelsen, dersom de oppfyller de ovennevnte betingelser. Det er derfor et viktig alternativ å tilveiebringe innerbeholdere av en fleksibel, gjennomsiktig film med en høy grad av kompatibilitet med lipofile fluider av ett eller flere lag bestående i hovedsaken bare av eller fullstendig av en eller flere polymerer som er valgt fra en gruppe bestående av polypropylen, kopolymerer av propylen og etylen, blandinger av polypropylen og polyetylen. F.eks. er et lagdelt filrnrnateriale omfattende f.eks. et indre tettende lag av propylenetylenkopolymerer blandet med en elastomer, så som en SEBS-polymer som er festet til et ytre lag av rent, polypropylen som er koronabehandlet for å være trykkbart, et mulig alternativt materiale. Også en film bestående av et indre lag av etylen som inneholder polypropylen som er bundet til et rent, koronabehandlet polypropylenlag ved hjelp av en polypropylen med modifisert taktisitet, så som Rexflex® fra Rexene eller Dow, er et annet mulig alternativ, såvel som kombinasjoner av rene polypropylenlag som har forbedret elastisitet og trykkbarhet på grunn av modifikasjoner i deres molekylkonifgurasjoner eller som følge av fysisk behandling. F.eks. kan det med katalysatorer av metalosentype oppnås et høyere nivå av kontroll av stereoregulariteten av polypropylenkjeder, slik som vist i Macromolecules, Vol. 28, 1995, sidene 3771-8: WJ Gauthier et al. Dette kan gi dyptgående virkninger på materialets fysiske egenskaper og gi f.eks. meget fleksible eller elastomere polypropylener som kan innlemmes som fremtidige alternativer til Excel®. Alle slike polypropylenbaserte materialer må betraktes som alternative utførelser av materialer som velges for den indre beholder, dersom de oppfyller de ovenfor angitte betingelser.

Slik som omtalt i forbindelse med utvelgelsen av materialet for den indre beholder, må materialet i det omgivende hylster oppfylle en rekke krav for å erstatte glassflasker. Det må mest viktig tilveiebringe en høy barriere mot atmosfærisk oksygen, idet det tillater en oksygeninnstrømning som fortrinnsvis er mindre enn ca. 30 cm /m , atm, døgn, målt ved en spesifikk temperatur på 25 °C og 60 % relativ fuktighet, og mer foretrukket mindre enn 15 cm<3>/m<2>, atm, døgn, og mest foretrukket mindre enn 5 cm<3>/m<2>, atm, døgn, målt ved de samme betingelser. Det må være dampsteriliserbart ved 121 °C i minst 30 minutter, samtidig som det også har evne til å motstå sterilisering ved bestråling for å forbedre eksisterende aseptiske innhyllings- eller innpakkingsteknikker. En konvensjonell aluminiumsfolie ville oppfylle slike krav, men ville ha den ulempe at den ikke er gjennomsiktig for å muliggjøre visuell inspeksjon av integriteten av det lagrede materiale og f.eks. en oksygenindikator. Videre må innhyllings- eller hylstermaterialet være sterkt og fleksibelt, ha liten innvirkning på omgivelsene og bare inneholde slike tilsetninger som har lavest mulig tendens til å ødelegge eller forstyrre det lagrede materiale ved migrasjon. Kriteriet med dannelse av en barriere mot oksygen kan også oppfylles ved hjelp av polyvinylidenklorid (PVDC), men dette vil imidlertid ikke være mulig å sterilisere og vil ikke oppfylle kravene om å være miljøvennlig. Slik som tidligere omtalt i den internasjonale patentsøknad WO 94/19186, ble det forsøkt å konstruere en flerlags film for pakking og autoklavering av parenterale stoffer. Denne film var ment å understøtte oksygenbarirereevnen til et poly(etylen)-vinylalkohol-lag (EVOH) ved å innføre en vannresistent og fuktighetsabsorberende ytre struktur for å beskytte EVOH-laget under dampsteriliseringen. Dessverre var heller ikke denne flerlagsfilm i stand til å opprettholde en tilfredsstillende langtidsbarriere mot oksygen etter autoklavering av filmen. Det var derfor meget ønskelig å forbedre en slik film ved å tilføye til EVOH-laget en beskyttende struktur som ikke bare var dampugjennomtrengelig, men også kunne bidra til oksygenbarrieren.

I overensstemmelse med den foreliggende oppfinnelse er det overraskende blitt funnet at dersom en første ytre, i hovedsaken vannugjennomtrengelig polymerfilm med oksygenbarireredannende evne sammensettes med en andre, indre polymerfilm med en forholdsvis høyere oksygenbarireredannende evne ved 25 °C ved 60 % relativ fuktighet, oppnås det et flerlagsmateriale som er egnet for dannelse av et ytre, forseglende hylster for beholderen ifølge oppfinnelsen, som kan opprettholde en så høy oksygenbarriere som mindre enn 5 ml oksygen per m<2>, atm. og døgn ved normal relativ fuktighet, selv etter autoklavering, og likevel oppfylle de ovenfor angitte betingelser.

Den ytre film omfatter fortrinnsvis et metalloksidbelagt polymerlag som er forbundet med en andre, indre film som omfatter et oksygenbarireredannende polymerlag. Det foretrekkes at den ytre film omfatter et metalloksid, så som et oksid av silisium og/eller aluminium og/eller titan, sammen med minst ett polymermateriale, mens den indre film fortrinnsvis omfatter et EVOH-lag. Den ytre film omfatter fortrinnsvis et lag av polyetylenteraftalat som er belagt med metalloksidet, mens den indre film omfatter minst ett lag som inneholder polypropylen. Den ytre film kan bestå av et andre lag av polyetylenteraftalat (PET). I slike tilfeller er et første ytre lag av polyetylenteraftalat (PET) belagt på den ene side med et metalloksid som er bundet til et andre lag av polyetylenteraftalat (PET). Ifølge et spesielt alternativ er begge sider av et PET-lag belagt med metalloksid. Den ytre film kan passende inneholde et polyetylenteretfalat(PET)-lag som er belagt med et metalloksid med en tykkelse på ca. 10-30 nm, fortrinnsvis ca. 25 nm, som er bundet sammen med den indre film med en tykkelse på ca. 50-200 nm, fortrinnsvis ca. 100 nm, som fortrinnsvis inneholder et EVOH-lag som er bundet sammen for å gi polypropylenbaserte lag (PP-lag) (fremstilt av polypropylen, forskjellige kopolymerer av propylen og etylen eller blandinger av disse) på konvensjonell måte for å oppnå et flerlagsmateriale med den prinsipielle struktur PET-metalloksid/lim/PP/bindelag/EVOH/bindelag/PP. Dette materiale vil forsyne det oksygenbarireredannende EVOH-lag med en effektivt beskyttende skjerm mot fuktighet som trenger inn i polypropylenet under dampsteirlisering og lagring, hvilket ellers ville forringe dens senere barrieredannende evne. På samme tid vil den glassaktige, ytre film bidra til oksygenbarrieren. Det uorganiske, glassaktige metalloksidmateriale består av et tynt metalloksidlag med en tykkelse på ca. 200 til 1200 Å, og avsettes på en glatt polymeroverflate ved hjelp av konvensjonell teknologi, f.eks. beskrevet i europeisk patentskrift EP 0 460 796 (E.I. Du Pont De Nemours & Co.), hvor passende PET-plastfilmer er beskrevet. Metalloksidet kan også avsettes på begge sider av filmen, eller et ytterligere PET-lag kan tilføyes, slik at det oppnås filmer med strukturen glass-PET-glass-lim/PP/EVOH/PP eller PET-glass/lim/PET/PP/EVOH/PP. Limbindingen av de to filmer til hverandre er av en type som er konvensjonelt benyttet ved klebemiddelbinding av flerlags polymerstrukturer med en passende lav tendens til migrasjon. En særlig velegnet film er sammensatt av PET-aluminiumoksid/lim/PET/lim/PP/bindelag/EVOH-/bindelag/PP. I den etterfølgende eksemplifiserende del er det vist at denne har meget gode egenskaper for å utgjøre et beskyttende, ytre hylster i en beholder for sikker lagring av parenterale næringsstoffer.

Oksygenabsorbatoren ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis jern som inneholder og er avhengig av vann for sitt oksygenforbruk, slik som beskrevet i den internasjonale patentsøknad PCT/SE95/00684 i navnet Pharmacia AB. Det foretrekkes at ferro-oksygenabsorbatoren også kan forbruke en viss mengde hydrogensulfid som er omdannet fra svovelinnholdende aminosyrer, så som cystein i en lagret oppløsning som inneholder vesentlige aminosyrer, slik som vist i tysk patent DE 42 33 817. Oksygenabsorbatoren skal være i stand til å motstå en sterilasjonsprosess som er valgt fra dampsterilisasjon og sterilisasjon ved hjelp av bestråling, uten å forringes. Oksygenabsorbatoren kan enten være til stede i beholderen som en luktepose, eller den kan være innblandet som del av en flerlagsfilm. Det foretrekkes å benytte en oksygenabsorbator som har en jern-oksygen-rensende sammensetning innesluttet i en eller flere lukteposer eller trauliknende bærere som plasseres nær det sadelformede portsystem til den indre, fylte beholder under inneslutningen med et omgivende, lufttett hylster i en kontrollert atmosfære. For den foretrukne type av oksygenabsorbator er det derfor vesentlig at det er til stede en kilde for vann, enten i den oksygenrensende sammensetning eller et annet sted i rommet hvor den skal utøve sin aktivitet. Visse oksygenabsorbatorer krever en atmosfære på minst 80 % relativ fuktighet (ved 25 °C) for maksimal aktivitet, og ville derfor kreve en høy fuktighet i det lukkede rom mellom den indre beholder og hylsteret for å sikre riktig funksjon som typisk er over 60 % i beholdere ifølge oppfinnelsen. Denne type av fuktighetsavhengige oksygenabsorbatorer foretrekkes ifølge oppfinnelsen. En fagmann vil ikke ha noen vanskeligheter med å oppnå passende oksygenabsorbatorer i en hensiktsmessig mengde ved konstruksjon av en beholder ifølge oppfinnelsen. En beregning av en nødvendig kvalitet og mengde kan lett utføres ut fra dens forutbestemte, oksygenforbrukende evne ved gitte verdier for beholderen, f.eks. av volumet for det lagrede materiale og oksygenbarriereevnen til det omgivende hylster. Dersom f.eks. den totale kapasitet av oksygenabsorbatoren er minst 100 ml rent oksygen, må denne verdi være høyere enn den mengde som forventes å trenge gjennom hylsteret gjennom et gitt areal i løpet av en gitt tid dersom hylsteret er dannet av et materiale med en oksygenpermabilitet som ikke overskrider 5 ml oksygen per m<2>, atm. og døgn ved en normal relativ fuktighet. Et eksempel på en passende oksygenabsorbator ifølge den foreliggende oppfinnelse er Ageless® FX 200 PA som er tilgjengelig fra Mitsubishi.

I den spesielle utførelse som er vist på fig. 1, har beholderen et ytre forseglende hylster 10 og en indre trekammerbeholder 30 som er fylt med tre forskjellige parenterale væsker. I rommet mellom hylsteret og den indre beholder er det plassert en oksygenabsorbator 20. I dette rom kan det valgfritt også være plassert en oksygenindikator som viser utilsiktet inntrengt oksygen på grunn av lekkasjer, en indikator som viser riktig sterilisering og andre tilstander. Slike indikatorer må selvsagt være i stand til å motstå steriliseringstrinnet, enten med damp eller bestråling, og de må ikke forårsake migrasjon av toksiske eller eventuelt farlige stoffer inn til de lagrede produkter.

Den indre beholder som er vist på fig. 1, er poseformet og forsynt med tre parallelle kamre 31,32,33 som kan ha det samme eller forskjellige volumer avhengig av den ønskede mengde av det lagrede produkt. Den indre beholder er vist å være forsynt med en håndtaksdel 34 ved sin topp for å lette konvensjonell tildeling fra hengende stilling. Bunnen av beholderen er forsynt med et portsystem 35 som kan være en konvensjonelt formet sadelport som er sveiset til beholdermaterialet under fremstillingen.

Portsystemet har en utløpsport 36 gjennom hvilken væskekommunikasjon til en pasient i behov av væsketerapi kan etableres ved hjelp av konvensjonelle infusjonsanordninger som imidlertid ikke er nærmere beskrevet. Gjennom en utløpsport 37 i portsystemet er det mulig å innføre et tilleggsstoff til væskene i beholderen ved hvilket som helst ønsket tidspunkt. Slike stoffer er typisk supplerende medikamenter eller næringsstoffer eller mikronæringsstoffer som ikke kan lagres sammen med væsker i beholderen.

I denne utførelse er de tre kamre 31, 32 og 33 fylt med tre forskjellige parenteralt tildelbare næringsstoffer i flytende former som, like før deres tildeling til pasienten, skal blandes homogent med hverandre for å danne en total parenteral nærings-middeloppløsning (TPN-oppløsning). For å muliggjøre sådan blanding etter ønske, er kamrene oppdelt ved hjelp av slike sømmer som lett kan opprives av brukeren fra utsiden av beholderen. De to sømmer 50, 50' som atskiller kamrene, er typisk dannet av avrivbare/avskrellbare tetningssveiser i beholderen som er meget lekkasjetette, men muliggjør oppbryting ved hjelp av en forutbestemt bevegelse av brukeren. Avskrellbare forseglinger eller svake sveiser hører til velkjent teknikk på området behandling av polymerer, og forholdene rundt deres dannelse og egenskaper er beskrevet nærmere i US patent 5 128 414 eller de europeiske patentsøknader EP 0 444 900 og EP 0 345 774 som herved innlemmes som henvisninger. En særlig foretrukket konstruksjon av de sveisede, avskrellbare tetningssømmer, som er egnet for en beholder ifølge oppfinnelsen, vil bli beskrevet nærmere nedenfor.

I den spesielle utførelse av en beholder ifølge fig. 1 inneholder ett kammer en karbohydratoppløsning som omfatter glukose, ett kammer inneholder en lipidemulsjon som typisk omfatter 10-30 % (w/w) av et lipid så som Intralipid® fra Pharmacia AB, og ett kammer inneholder en aminosyreoppløsning, så som Vamin® fra Pharmacia AB, eventuelt omfattende de essensielle aminosyrer. Slike parenteralt tildelbare næringsstoffer og deres hensiktsmessige tilsetninger for å gi total parenteral ernæring og/eller komplementær medikamentterapi, er beskrevet nærmere i andre dokumenter, så som den europeiske patentsøknad 0 510 687 i navnet Green Cross Corp. som i sin helhet innlemmes som referanse. Når det er passende av kliniske grunner, kan hvert av disse næringsstoffer omfatte ytterligere bestanddeler, så som sporstoffer, elektrolytter, vitaminer, energisubstrater, supplerende terapeutiske stoffer og stoffer som understøtter metaboliseringen av de nevnte næringsstoffer. Det må imidlertid analyseres omhyggelig for hver bestanddel i hvilket kammer den skal lagres med opprettholdt integritet og minimal forstyrrelse av det utvalgte næringsstoff.

Utpekingen av kamrene 31, 32, 33 for de tre nevnte næringsstoffer er blitt foretatt etter omhyggelig overveielse av både bekvemmelighets- og sikkerhetsaspekter. Av denne grunn foretrekkes det at enten aminosyreoppløsningen eller lipidemulsjonen er inneholdt i det nedre kammer 33, på grunn av at dersom brukeren av en eller annen grunn ikke skulle lykkes i å utføre blandingsprosessen på riktig måte, etterlater infusjon av en ren aminosyreoppløsning eller en lipidemulsjon pasienten upåvirket, sammenliknet med en tilfeldig infusjon av ren glukoseoppløsning, hvilket kunne føre til uønskede sidevirkninger, f.eks. dersom pasienten lider av komplikasjoner som er knyttet til diabetes. Det foretrekkes derfor at det øvre kammer 31 er fylt med karbohydratoppløsningen, hvilket også er en fordel når man tar i betraktning at dets forholdsvis større volum kan benyttes til å utøve et visst trykk for å bryte den øvre avskrellbare forsegling 50 ved blanding av næringsstoffene.

Ifølge én utførelse inneholder det midtre kammer 32 lipidoppløsningen, slik at det kan tjene som en visuell eller optisk lekkasjedetektor dersom eventuelle lekkasjer i forseglingene mellom kamrene skulle opptre under lagringen, mens det nedre kammer 33, som vender mot portsystemet, er utpekt for aminosyreoppløsningen. Som en alternativ utførelse kan det nedre kammer 33 inneholde lipidemulsjonen som har det minste volum. Dette vil gi de fylte kamre en likt formet volumutvidelse og varmeinn-trenging under dampsteriliseringen, for å oppnå en lik temperaturgradient i alle de tre kamre.

Ved visse anvendelser er imidlertid bekvemmeligheten for åpning av kamrene for væskeoverføring ved oppbryting av en avskrellbar forsegling gitt prioritet. Man kan f.eks. ønske å ha bestanddelen med det største væskevolum utpekt for det øvre kammer, for å benytte dennes masse for oppbryting av de avskrellbare forseglings-sømmer, uten hensyn til kamrenes innhold. Man må også være klar over at andre kammerkonfigurasjoner enn de tre parallelle kamre som er vist på fig. 1, er tenkelige innenfor oppfinnelsens ramme.

I tillegg til parenterale næringsstoffer er det mulig å lagre et stort antall andre parenteralt tildelbare produkter i en beholder ifølge oppfinnelsen. Også slike produkter som er i faste pulverformer eller lyofiliserte former, kan lagres sammen med fortynningsmidler og andre parenterale væsker når det er hensiktsmessig av stabilitets-grunner.

En beholder ifølge oppfinnelsen fremstilles fortrinnsvis med en fremgangsmåte ved hvilken et fleksibelt, polymert flerlagsmateriale innføres i en poseformende stasjon hvor en poseformet, forseglet innerbeholder fremstilles ved å sveise sammen polypropyleninneholdende tetningslag av materialet, og hvor valgfritt minst to kamre dannes ved å fastsveise minst en oppdelende, avskrellbar forseglingssøm ved en lavere temperatur. Under poseformingsprosessen forsynes en side av den indre beholder med minst én midlertidig åpning, hvoretter den indre beholder fylles med minst én parenteralt tildelbar væske gjennom den midlertidige åpning. Den midlertidige åpning på siden av den indre beholder kan deretter forsegles ved sveising av permanente sømmer, og den fylte og forseglede innerbeholder innesluttes i et oksygenbarireredannende hylster sammen med en oksygenabsorbator, og den således endelig forseglede beholder steriliseres.

Polymermaterialet for den indre beholder er fortrinnsvis i form av en tynn fleksibel plate i en passende, forutbestemt størrelse når den introduseres for poseformingsprosessen. Platen fastgjøres først til et forseglet portsystem for væskekommunikasjon, fortrinnsvis av den sadelformede type som er beskrevet ovenfor, hvoretter portsystemet sveises til platen. Ved fastgjøring av portsystemet kan platen først gjennomtrenges av et passende verktøy, slik at det dannes en eller flere åpninger i platen svarende til antallet av åpninger i portsystemet. Det dannes fortrinnsvis to slike åpninger for å svare til en utløps- og en innløpsport. En poseformet, forseglet innerbeholder med to identiske overflater, en bunn, en topp og to sider formes rundt bunnen med det fastgjorte portsystem i sin bunn, ved å sveise sammen de polypropyleninneholdende tetningslag av materialet ved hjelp av konvensjonelle sveiseverktøyer, slik at det dannes to sidesømmer og en toppsøm.

Selv om den ovenfor beskrevne forming av posen foretrekkes ifølge oppfinnelsen, ville det ved visse anvendelser være mulig og bli betraktet som en del av oppfinnelsen, som et alternativ, å starte fremstillingen ut fra en blåst, rørformet søyle av polymermateriale, og ved å sveise formpermanente tetningssømmer i dens topp og bunn og sørge for fastgjøringen av et portsystem i dens bunnsømmer. Påfyllingsporter for kamrene må derved fastgjøres under sveiseprosessen. Denne type fremstillingsprosess er egnet for fremstilling av indre beholdere som har ett eller to kamre, men er mindre egnet dersom tre eller flere kamre foretrekkes. Som et annet alternativ kan fremstil-lingsprosessen starte ut fra to ark som sveises sammen med fire sømmer rundt for å danne en poseformet innerbeholder med et forseglet portsystem for væskekommunikasjon fastsveiset i dens bunnsøm. En slik innerbeholder kan forsynes med avskrellbare tetningssømmer mellom sine lagringskamre og alternative, midlertidige påfyllingsporter, slik som beskrevet nedenfor.

Dersom to eller flere kamre ønskes for separat lagring av to eller flere stoffer, dannes minst en lekkasjetett, avskrellbar tetningssøm som skillevegger mellom kamrene i den indre beholder, hvilke skillevegger kan opprives for hånd på forutbestemt måte. Ved å sveise ved en spesifikk, lavere temperatur sammenliknet med de tidligere nevnte, permanente sveiser, kan det dannes slike avskrellbare forseglinger. Slik det skal beskrives nærmere nedenfor, kan de avskrellbare tetningssømmer utføres med en spesielt utpekt sone for å oppnå et innledende opprivingspunkt for å lette manuell åpning av disse når man ønsker å blande det lagrede innhold i beholderen.

For å muliggjøre fylling av den indre beholder, er denne forsynt med minst én midlertidig påfyllingsport i siden av den poseformede, indre beholder, hvor porten etter fullstendig fylling forsegles med en permanent sveiset søm. Påfyllingen utføres fortrinnsvis i en kontrollert atmosfære og i forbindelse med innblåsing av en uvirksom gass, så som nitrogen eller helium, for å fjerne luft fra den indre beholder.

Ifølge en første utførelse av fremstillingsmetoden fastgjøres ett eller flere spesifikke, midlertidige påfyllingsrør som er beregnet for ett eller flere flytende stoffer, i sømmen til den indre beholder under sveisingen. Kamrene kan deretter fylles med en eller flere parenteralt tildelbare væsker gjennom de midlertidige påfyllingsrør ved hjelp av en tettende forbindelse til påfyllingsdyser i en konvensjonell påfyllingsutrustning. Etter at påfyllingen er fullført avskjæres den side som er forsynt med påfyllingsåpninger som er festet til sømmen, hvoretter siden forsegles på nytt med en permanent sveiset forsegling.

Ifølge en andre utførelse av fremstillingsmetoden forsegles den ene side av den indre flerkammerbeholder ved hjelp av en svak sveis som kan brytes ved hjelp av påfyllingsutrustningen for å danne minst én midlertidig åpning i sidesømmen. Den svake sidesøm sveises fortrinnsvis slik at det dannes to hylser fra kantene av platen utenfor den svake søm, for å sette påfyllingsutrustningen i stand til å åpne sømmen ved avskrelling. F.eks. kan påfyllingsutrustningen være forsynt med en eller flere dreibare stenger som åpner sømmen ved hjelp av en avskrellende bevegelse i forbindelse med at ett eller flere påfyllingsmunnstykker innføres i den indre beholder fra dennes side, fortrinnsvis i en kontrollert atmosfære i forbindelse med en innblåsing av en uvirksom gass, slik som nevnt ovenfor. Etter at påfyllingen er fullført, fjernes påfyllingsmunnstykkene, og siden av den indre beholder forsegles på nytt med en permanent sveisforsegling. Man må være klar over at alternative anordninger kan benyttes for å åpne den avskrellbare søm for å danne en midlertidig åpning for påfylling. Påfyllingsmunnstykkene kan f.eks. være forsynt med en avrivingsanordning i form av utragende anordninger som kan utføre en vridende, avrivende bevegelse. Etter påfylling og fjerning av munnstykkene sveises og forsegles siden av den indre beholder med en permanent søm.

Ifølge en tredje utførelse dannes minst én påfyllingsåpning i en sidesøm av beholderen med den form som svarer til et påfyllingsmunnstykke av påfyllingsutrustningen, for å tilveiebringe en tettende forbindelse mellom åpningen og munnstykket under fyllingsprosessen. Slike påfyllingsåpninger kan dannes ved direkte å forme det fleksible materiale til en åpning med en form som svarer til munnstykkene, eller ved å feste en separat åpning til siden av den indre beholder ved forming av en sidesøm.

Påfyllingsnivået eller graden av fri høyde i hvert kammer må kontrolleres omhyggelig. Man ønsker at påfyllingsnivået i hvert kammer er i det minste sammen-liknbart, om ikke identisk, hvilket er fordelaktig for oppnåelse av den samme varmeinn-trengning i de påfylte produkter under vannesteriliseringen. Ved bestemmelse av påfyllingsnivået må det tas i betraktning at et stort frihøydevolum fra et lavt påfyllingsnivå kan føre til at en følsom lipidemulsjon delvis brytes opp dersom beholderen av vanvare ristes under håndteringen av denne. Et lite frihøydevolum fra et høyt påfyllingsnivå vil føre til vanskeligheter ved avlesing av riktig væskenivå i beholderen.

Den fullstendig sammensatte og fylte, indre beholder er innesluttet i et oksygenbarirereformende hylster sammen med en oksygenabsorbator og eventuelt sammen med en eller flere visuelle indikatorer. Den ferdig sammensatte beholder kan nå forsegles ved permanent sammensveising av hylsteret i et verktøy som arbeider i en kontrollert, om ønsket inaktiv atmosfære. Beholderen kan nå steriliseres ved hjelp av damp ved ca. 120 °C (autoklavering) eller ved hjelp av steriliserende gammastråling. Den beskrevne fremstillingsmetode er fordelaktig for industriell produksjon av parenterale næringsstoffer og minimerer anvendelse av en kontrollert atmosfære, og bruken av uvirksomme gasser reduseres til et trinn hvor den indre beholder fylles, hvilket er meget ressursbesparende og sikrer en forenklet produksjonsprosess. Videre anvender påfyllingen midlertidige åpninger på siden av beholderen, hvilket minimerer faren for lekkasjer som tradisjonelt oppleves i forbindelse med permanent festede påfyllingsporter. En slik påfylling gir også fordelene med et mindre, omsluttende hylster og et kortere autoklavprogram.

De tidligere beskrevne, avskrellbare forseglingssømmer, som tjener som lekkasjetette skillevegger mellom kamrene under lagring i den indre beholder, må være lette å åpne manuelt av brukeren på en enkel, forutbestemt måte fra beholderens utside, fortrinnsvis uten å fjerne dens omsluttende hylster. Ifølge den foreliggende oppfinnelse er de avskrellbare tetningssømmer fortrinnsvis rette sømmer som er forsynt med en bruddsone.

Ifølge de utførelser som er vist på fig. 2a og 2b, omfatter bruddsonen i en slik avskrellbar tetningssøm et punkt hvor to rette sømmer møtes i en vinkel. En liten eller spiss vinkel vil være lett å bryte av brukeren, men den vil på samme tid skape en fare for utilsiktet åpning ved håndtering av beholderen. En slik søm vil muliggjøre en overraskende lett oppbrytings- eller avskrellingsprosess ved tilveiebringelse av en konsentrasjon av åpningskreftene på et eneste punkt i sømmens vinkel, hvoretter sømmen lettvint kan rives fra hverandre. I motsetning til dette vil en meget stor vinkel tilveiebringe en søm som er vanskelig å åpne. Man ønsker å oppnå en optimert vinkel som gir innledende åpningsmotstand for sømmen samtidig som det tilveiebringes en gradvis redusert motstand etter hvert som åpningen fortsetter mot sidene av beholderen, når væsken strømmer inn mellom foliene og atskiller disse. Når man har en tilstrekkelig stor vinkel, vil åpningskraften på foliene bli nesten vinkelrett på sømmen, hvilket letter åpningsprosessen. En altfor liten vinkel kan også føre til opptreden av et hull i midten av sømmen, men ingen ytterligere åpning av sømmen, da kraftlinjene på åpningspunktet vil ha tangential retning og ikke bidra til åpningen av den gjenværende søm. For utførelsene ifølge fig. 2a og 2b og liknende utformede sømmer er sømmens vinkel (eller projeksjonen av sømmene når man har kurver i sømmen) minst 90°. Vinkelen er fortrinnsvis mindre enn ca. 170°, og mer foretrukket mellom ca. 110° og 160°. Ifølge spesielt foretrukne utførelser er vinkelen mellom ca. 120° og 140°, og ifølge to eksperimentelt godt virkende utførelser ca. 120° eller ca. 140°. Begge bruddsoner som er vist på fig. 2a og 2b, vil sørge for lokale reduksjoner i åpningskraften, hvilket i vesentlig grad letter en manuell åpning av de avskrellbare forseglinger. Slik som også vist på fig. 2a, kan bruddsonen omfatte en buet del av sømmen. Det kan også være fordelaktig å avrunde ett eller flere skarpe avsnitt av sømmen for å kontrollere de manuelle krefter som kreves for oppbrytingsprosessen. Sømmene ifølge fig. 2 vil tilveiebringe lett opprivbare åpninger i en beholder med en lengde på 450 mm innbefattet en håndtaksdel og en bredde på 300 mm, som vist på fig. 1. Slike sømmer kan lettvint åpnes ved hjelp av forskjellige håndteringsteknikker som er beregnet å inngå i bruksanvisningen for beholderen. Sømmene åpnes passende mens det ytre, innesluttende hylster fremdeles beskytter den indre beholder, hvilket gir fordelen med forlenget beskyttelse.

Bruddsonene er fortrinnsvis anbrakt i midten av sømmen, slik at den åpnes suksessivt fra midten mot sidene, da dette kan muliggjøre en i høy grad reproduserbar åpningsprosess utført av brukeren fra posens utside. Bruddsonen har typisk en utstrekning på mindre enn halvparten av hele sømmen, fortrinnsvis mindre enn eller lik ca. 40 % av sømmen, og mer foretrukket mindre enn en tredjedel av sømmens lengde. Bredden av de svake tetningssømmer er typisk mindre enn 10 mm, og fortrinnsvis ca. 3 til 8 mm, og eksemplifisert som ca. 6 mm i de sømmer som er vist på fig. 2a og 2b. Alternative utforminger av bruddsonen i forhold til det som er vist som eksempel på fig. 2a og 2b og omtalt ovenfor, er tenkelige for en fagmann på området, dersom de kan oppfylle kravene om å være lekkasjetette under lagring og transport, og likevel lettvint kan åpnes manuelt ifølge enkle instruksjoner. F.eks. kan den avskrellbare tetningssøm gjøres fullstendig rett og kan fremstilles ved hjelp av forskjellige midler, så som variasjoner i sveisetrykket og/eller sveisetemperaturen, og ved hjelp av forskjellig formede sveiseverktøyer.

Passende sveisetemperaturer for avskrellbare forseglinger for det ovennevnte Excel®-materiale i den indre beholder ligger i området 106-121 °C ved benyttelse av et trykk på ca. 315±20N av sveiseverktøyet i 2-10 sekunder med en tykkelsesmåler på ca. 0,3 mm. Slike sømmer har vist seg å være passende lekkasjetette etter å være utsatt for konvensjonelle, mekaniske innpakkingsprøver, og er objektivt sett lette å åpne, også etter at beholderen har vært utsatt for dampsteirlisering ved 121 °C i ca. 20 minutter.

En første foretrukket åpningsprosedyre er å rulle opp beholderen forsiktig fra oversiden (den side som er motsatt av det fastgjorte portsystem), og derved gjøre bruk av volumet av det største kammer, som hensiktsmessig inneholder en glukoseopp-løsning, til å utøve et trykk som er tilstrekkelig stort til å bryte forseglingen i dens svakeste punkt og rive fra hverandre sømmen i retning mot beholderens sider. En annen foretrukket måte for åpning av forseglingen er å trekke front- og bakveggene av den indre beholder bort fra hverandre ved hjelp av en forsiktig trekkebevegelse, slik at et brudd dannes på det svakeste sted av forseglingen som derved kan være lett å rive fra hverandre.

Når en beholder ifølge oppfinnelsen gjøres klar for bruk, kan dens avskrellbare forseglingssømmer brytes på en forutbestemt måte slik som omtalt ovenfor. De lagrede, parenterale stoffer kan derved blandes i et blandekammer som utgjør hele volumet av den indre beholder. Dersom det er nødvendig, kan beholderen rystes forsiktig til en homogen væske som er egnet for umiddelbar tildeling. For alternativet med blanding av en separat lagret lipidemulsjon, en aminosyreoppløsning og en karbohydratoppløsning, kan inneholdet lettvint blandes til en TPN-oppløsning på meget bekvem måte. Det omsluttende hylster kan fjernes, og dersom det ønskes, kan supplerende stoffer innføres gjennom portsystemet for å blandes i beholderen. Den indre beholder er nå helt klar for bruk og kan, dersom det ønskes, henges på et stativ ved hjelp av hengeren eller en annen klargjort anordning på beholderen før den tilkoples til en pasient, f.eks. ved å benytte en konvensjonell infusjonsanordning etter gjennomtrenging av portsystemets utløpsport. Beholderen er beregnet for tilpasning til et stort antall konvensjonelle infusjonssett, og slike detaljer vil ikke bli beskrevet nærmere her, da de ikke utgjør noen del av oppfinnelsen.

Eksempel 1

Dette eksempel viser stabiliteten av Intralipid® 20 % i en 500 ml Excel®-polymer-innerbeholder som er innhyllet i et omsluttende hylster dannet av lagene PET-aluniiniumoksid/lim/PP/EVOH/PP som har fått handelsnavnet Oxnil (Pharmacia & Upjohn AB), sammen med en oksygenabsorbator (Ageless FX 100 fra Mitsubishi Gas Co.). Intralipid® 20 % i en 500 ml glassflaske benyttes som referanse.

Intralipid® 20 % som var lagret i en beholder ifølge oppfinnelsen, ble sammenliknet med Intralipid® 20 % som var lagret i en glassflaske ved 25 °C og 60 % relativ fuktighet i 18 måneder. Etter 18 måneders lagring ble pH-verdiene og mengdene av frie fettsyrer (FFA) og lysofosfaitdylkolin (LPC) testet. Den midlere dråpestørrelse ble målt ifølge konvensjonelle rutiner som benyttes av fabrikanter av intravenøse lipidemulsjoner innen den farmasøytiske industri.

(Middelverdier av fem porsjoner)

De innledende pH-verdier var ca. 8,0-8,4 og avtok etter lagring, slik det kunne forventes som følge av en økning i frie fettsyrer (FFA) og lysofosfatidylkolin (LPC) ut fra hydrolyse av triglyserider og fosfolipider. Et mindre vekttap ble målt på polymerbeholderne på ca. 0,6 % etter 12 måneder og ca. 0,8 % etter 18 måneder.

Denne test viser at beholderen ifølge oppfinnelse oppviser en fullstendig sammenliknbar lagringskapasitet i forhold til glassbeholdere med hensyn til beskyttelse mot nedbrytning og fysiske endringer som forringer emulsjonskvaliteten. Emulsjoner som lagres i beholderen ifølge oppfinnelsen, vil følgelig ha en holdbarhet på minst 18 måneder når de lagres under normale betingelser.

Eksempel 2

Den oksygenbarireredannende evne til det materiale som ble valgt som hylster for den indre, fylte beholder, ble testet.

Hylstermaterialet består av en flerlags polymerstruktur av PET-metalloksid/lim/PP/EVOH/PP som angitt ovenfor i Eksempel 1.

For å bestemme fordelen med PET-metalloksidlaget, ble en slik film (Film 1) sammenliknet med en konvensjonell PP/EVOH/PP (PP=poIypropylen og EVOH=(poly)-etylenvinylalkohol)-film (Film 2) for oksygenpermeabilitet målt i ml oksygen gjennomtrengt per døgn og m<2>, ved to forskjellige temperaturer og ved 75 % relativ fuktighet. Temperaturprøvene ble utført med standard Mocon-permeabilitets-målinger.

Det er åpenbart at den PET-metalloksidinneholdende film (Film 1) oppfyller betingelsene om å ha en oksygenpermeabilitet på mindre enn 5 ml/døgn/m . PET-metalloksidfilmen ble også utsatt for kjemiske og mekaniske prøver etter å være dampsterilisert i overensstemmelse med den Europeiske Pharmacopoeia og overdreven prøve ved 121 °C i 60 minutter. Det ble funnet at materialet også oppfyller kravet til den Europeiske Pharmacopoeia når man tar i betraktning vandringen av komponenter fra filmen, og at den også har utmerkede verdier uttrykt ved absorbsjonsgrad, alkalitet/sur-het, oksiderbare stoffer og utseende av den lagrede oppløsning.

Eksempel 3

Dette eksempel har som formål å studere blandingsegenskapene til en sikkert tildelbar TPN-oppløsning av en porsjon av lipidemulsjon som er lagret i en beholder ifølge oppfinnelsen i 12 måneder ved +5 °C og +25 °C.

Intralipid® 20 % fylt i 500 ml innerbeholdere fremstilt av Excel®, ble lagret i en oksygenabsorbator i et omsluttende hylster dannet av lagene PET-metalloksid/lim/PP/EVOH/PP, som angitt i Eksemplene 1 og 2.

Den således lagrede lipidemulsjon ble brakt sammen med en 1000 ml aminosyreoppløsning (Vamin® 14 g N/l) og 1000 ml glukoseoppløsning (Glukose 20 %). 10 ml Addiphos® ble tilsatt til glukoseoppløsningen. Soluvit® som var rekon-disjonert i Vitalipid®, ble tilsatt til lipidemulsjonen og konvensjonelle elektrolytter (Addamel®, Addex® NaCl, Addex® KC1 og CaCl2 IM) til aminosyreoppløsningen. Etter forsiktig risting ble blandingen overført til en tre-liters IV-pose hvor luften var utdrevet og hvor posen ble ristet grundig for å sikre riktig blanding. En del av posen ble utlevert i en glassflaske for analyse dag 0 og dag 6.

IV-posen med sitt gjenværende innhold ble lagret flatt horisontalt i 6 dager ved en lav temperatur på ca. +5 °C etterfulgt av 1 dag i romtemperatur på ca. +25 °C hvor den ble hengt vertikalt. Glassflaskene ble lagret ved romtemperatur i henholdsvis 7 dager og 24 timer. For å bli betraktet som fysisk stabil, må blandingen passere inspeksjonen etter 24 timers lagring ved romtemperatur og 6 dagers lagring ved lav temperatur etterfulgt av 1 dag ved romtemperatur.

Utseendet av emulsjonene ble godkjent i overensstemmelse med en konvensjonell, visuell inspeksjon som ble utført som en standardrutine av erfarne emulsjonsfabrikanter. Et kremlag som varierte mellom 1 og 3,5 mm, var til stede i alle tilsetninger. Det ble imidlertid lett dispergert på nytt ved forsiktig rysting. Det var ingen vesentlig endring i midlere dråpestørrelse eller dråpestørrelsesfordeling etter 6+1 dags lagring. Brøkdelen av smådråper som var mindre enn 5,29 im, var 100 % i alle stikk-prøver målt med en Malvern Mastersizer, og ingen dråper var større enn 8 im i noen av stikkprøvene ifølge en undersøkelse med et fasekontrastmikroskop.

De testede tilsetninger var tilfredsstillende fysisk stabile ifølge emulsjonsutseendet.

Eksempel 4

Blandingsegenskapene til Intralipid® 20 % (20 % soyabønneolje-fettemulsjon fra Pharmacia AB), som var påfylt og dampsterilisert i indre trekammerbeholdere fremstilt av Excel®, ble sammenliknet med Intralipid® 20 % som var varmesterilisert og lagret i en glassflaske.

Hver trekammerbeholder ble renset med filtrert nitrogen to ganger umiddelbart før påfyllingen, og 500 ml ikke-steril Intralipid® ble overført til det midtre kammer fra glassflasker. De andre kamre ble fylt med henholdsvis 614 og 1193 ml vann for injeksjon. Den fylte og forseglede beholder ble plassert i et hylster fremstilt av PET-metalloksid/lim/PP/EVOH/PP, som nevnt i tidligere eksempler, med en oksygenabsorbator mellom utløps- og innløpsporten i det sadelformede portsystem. Før forsegling av hylsteret ble det evakuert i en Multivac før nitrogen ble spylt inn i hylsteret til et passende gassvolum for sterilisering, hvoretter det ble forseglet. Beholderen ble deretter autoklavert svarende til 17 til 20 minutter ved 121,1 °C. Referanseglassflasken ble autoklavert svarende til 12 minutter ved 121,1 °C, i overensstemmelse med en regulær fremstillingsprosess. Blandingen ble utført under aseptiske forhold i samme rekkefølge som dersom blanding ble utført i en trekammerbeholder. En 17,2 % glukoseoppløsning ble overført til blandingsbeholderen under nitrogenbeskyttelse, hvoretter lipidemulsjoner (Intralipid® 20 %) som var behandlet slik som ovenfor angitt, ble tilsatt, og etter lett risting ble aminosyreoppløsning (Vamin® 18 med elektrolytter) iblandet og ristet. Blandingene ble utlevert i sterile infusjonsflasker under nitrogenbeskyttelse. Etter forsegling av flaskene ble disse lagret ved omgivelsestemperatur (ca. 25 °C) i to dager eller ved ca. 5 °C i seks dager etterfulgt av to dager ved ca. 25 °C.

Blandingene ble testet for skumming (visuell inspeksjon av kremlaget), emulsjonsutseendet (visuelle inspeksjoner av oljedråper på overflate og glassvegger) og midlere dråpestørrelse og dråpestørrelsesfordeling (Malvern Mastersizer).

Ingen åpenbar forskjell kunne finnes i skumming eller emulsjonsutseende mellom de forskjellige blandinger.

De etterfølgende midlere dråpestørrelser i im ble funnet for blandinger med lipidemulsjon fra glassflaske, henholdsvis middelverdier fra tre forskjellige porsjoner som var lagret i polymerbeholderen:

Resultatene viser at lipidemulsjon som var autoklavert i trekammer-polymerbeholdere, opprettholder sine blandingsegenskaper og forringes ikke fysisk, sammenliknet med emulsjoner som var autoklavert i glassflasker.

Ved hjelp av dens høye integritet av de lagrede bestanddeler, dens spesielle karnmerutforming i flerkammerutførelse og lettede blandingsforholdsregler, forbedrer beholderen i betydelig grad både sikkerheten og bekvemmeligheten for pasienter som er avhengige av langtids-tildelingskurer, sammenliknet både med konvensjonelle blandingssystemer som består av individuelle glassflasker, og sammenliknbare, fleksible beholdere med kortere holdbarhet. Selv de mest oksygen-følsomme aminosyrer vil det nå være mulig å inneslutte under langtidslagring ved benyttelse av beholderne ifølge oppfinnelsen. Beholderne ifølge oppfinnelsen er også meget velegnet for å fremstilles industrielt i stor skala ved hjelp av en formings-, påfyllings- og forseglingsprosedyre av de indre beholdere som senere sammensettes til den endelige beholder og forsegles i et ytre hylster, med et minimum av behov for en oksygenfattig atmosfære, før de til slutt steriliseres og lagres.

Claims (36)

1. Fleksibel, gjennomsiktig beholder for lagring av oksygenfølsomme, parenteralt tildelbare stoffer, omfattende en indre, primær beholder (30) som er innesluttet i et oksygenugjennomtrengelig, ytre hylster (10) med en oksygenabsorbator (20), hvor den indre beholder (30) er dannet av et polypropyleninneholdende, fleksibelt polymermateriale som er forenlig med lipofile stoffer og er i stand å danne både permanente og avskrellbare forseglinger, karakterisert ved at hylsteret (10) er dannet av et vannugjennomtrengelig, fleksibelt, flerlags polymermateriale bestående av en første, ytre vannugjennomtrengelige film omfattende et metalloksidbelagt polymerlag som er forbundet med en andre, indre film omfattende et oksygenbarrieredannende polymerlag.

2. Beholder ifølge krav 1, karakterisert ved at den indre, primære beholder (30) er oppdelt i to eller flere kamre (32, 33) ved hjelp av en eller flere lekkasjetette, avskrellbare forseglinger (50') som kan oppbrytes for hånd fra utsiden.

3. Beholder ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den indre, primære beholder (30) er dannet av en fleksibel film hvor et område av den indre, primære beholder (30) som er betegnet som dens utside, har et høyere smeltepunkt enn et andre område av den indre primære beholder (30) som er betegnet som dens forseglende innside.

4. Beholder ifølge krav 3, karakterisert ved at det nevnte indre område med lavere smeltepunkt er i stand til å danne både permanente forseglinger og avskrellbare forseglinger(50') når det utsettes for forskjellige sveisebetingelser.

5. Beholder ifølge krav 3 eller 4, karakterisert ved at den indre, primære beholder (30) er dannet av en film av minst to lag, hvor i det minste det indre tetningsmiddellag inneholder polypropylen og er i stand til å danne både permanente forseglinger og avskrellbare forseglinger når det utsettes for sveising med henholdsvis en høyere og en lavere temperatur.

6. Beholder ifølge krav 5, karakterisert ved at polypropylenet er en kopolymer med etylen (propylen-etylenkopolymer) eller er blandet med polyetylen.

7. Beholder ifølge krav 5 eller 6, karakterisert ved at filmen har et lag som omfatter en termoplastisk elastomer.

8. Beholder ifølge ett av kravene 4-7, karakterisert ved at filmen har et ytre lag med et høyere smeltepunkt enn det indre tetningsmiddellag.

9. Beholder ifølge krav 8, karakterisert ved at det ytre lag er trykkbart.

10. Beholder ifølge krav 9, karakterisert ved at det ytre lag inneholder en polyester eller en kopolyester.

11. Beholder ifølge ett av kravene 5-9, karakterisert ved at den indre, primære beholder (30) er dannet av en flerlagsfilm som omfatter a) et ytre lag som inneholder en kopolyester, b) et indre tetningsmiddellag som inneholder en polypropylen, en propylenetylenkopolymer eller en blanding av polypropylen og polyetylen, og c) et indre lag som inneholder en termoplastisk elastomer.

12. Beholder ifølge krav 11, karakterisert ved at tetningsmiddellaget videre omfatter en termoplastisk elastomer.

13. Beholder ifølge krav 11 eller 12, karakterisert ved at den termoplastiske elastomer er en styren-etylen/butadien-styren-blokkopolymer.

14. Beholder ifølge krav 3-6, karakterisert ved at den fleksible film i det vesentlige består av ett eller flere materialer som er valgt fra en gruppe som består av polypropylen, propylen-etylen-kopolymerer og blandinger av polypropylen og polyetylen.

15. Beholder ifølge ett av kravene 1-14, karakterisert ved at tetningshylsteret er dannet av et fleksibelt, gjennomsiktig flerlagsmateriale som, etter dampsteirlisering ved 121 °C, tilveiebringer en oksygenbarriere med en oksygen-gjennomtrenging på mindre enn 30 cmVm2, atm, døgn, målt ved en spesifikk temperatur på 25 °C og 60 % relativ fuktighet.

16. Beholder ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at den ytre film omfatter et polyetylen-tereftalatlag som er belagt med et metalloksid.

17. Beholder ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at den ytre og den indre film er forbundet ved hjelp av klebemiddelbinding.

18. Beholder ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at det oksygenbarireredannende lag av den andre indre film omfatter (poly)-etylenviny lalkohol.

19. Beholder ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at den andre indre film omfatter minst ett lag som inneholder polypropylen.

20. Beholder ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at den første ytre film omfatter et andre lag av polyetylentereftalat

21. Beholder ifølge krav 20, karakterisert ved at den første ytre film har et første ytre lag av polyetylentereftalat som har den ene side belagt med et metalloksid som er bundet til et andre lag av polyetylentereftalat.

22. Beholder ifølge krav 21, karakterisert ved at det første ytre polyetylentereftalat-lag er belagt med metalloksid på begge sider.

23. Beholder ifølge krav 21, karakterisert ved at det hylsterdannende materiale består av en film med strukturen polyetylentereftalat/metalloksid/lim/- polyetylentereftalat som er klebemiddelbundet til en film bestående av strukturen polypropylenÆindelag/(poly)-etylenvinylalkohol/bindelag/polypropylen.

24. Beholder ifølge ett av de foregående krav, karakterisert ved at metalloksidet er valgt fra silisiumoksider, aluminiumoksider og titanoksider.

25. Beholder ifølge ett av kravene 2-24, karakterisert ved at beholderen har minst tre kamre (31, 32, 33) omfattende et øvre kammer (31), minst ett midtre kammer (32) og et nedre kammer (33) som er forsynt med et portsystem for utlevering av et blandet væskeprodukt som er dannet av dens lagrede stoffer, og for innføring av et supplerende stoff.

26. Beholder ifølge krav 25, karakterisert ved at det øvre kammer (31) er utpekt til å fylles med det stoff som har størst volum.

27. Beholder ifølge krav 26, karakterisert ved at den indre beholder (30) har tre kamre (31,32, 33) som hvert er utpekt for et flytende parenteralt næringsstoff, og av hvilke det nedre kammer (33) inneholder enten en lipidemulsjon eller en aminosyre-oppløsning.

28. Beholder ifølge ett av kravene 25-27, karakterisert ved at den indre beholder (30) har tre parallelle kamre (31, 32, 33) av hvilke det øvre kammer (31) kan fylles med en karbohydratinneholdende, vandig oppløsning, det midtre kammer (32) kan fylles med en lipidemulsjon og det nedre kammer (33) kan fylles med en aminosyreinneholdende, vandig oppløsning.

29. Beholder ifølge ett av kravene 25-27, karakterisert ved at den indre beholder (30) har tre parallelle kamre (31, 32, 33) av hvilke det øvre kammer (31) kan fylles med en karbohydratinneholdende, vandig oppløsning, det midtre kammer (32) kan fylles med en aminosyreinneholdende, vandig oppløsning, og det nedre kammer (33) kan fylles med en lipidemulsjon.

30. Beholder ifølge ett av kravene 25-29, karakterisert ved at karbohydratoppløsningen omfatter glukose og aminosyreoppløsningen omfatter de essensielle aminosyrer.

31. Beholder ifølge ett av kravene 2-30, karakterisert ved at de avskrellbare forseglingssømmer (50, 50') som oppdeler kamrene (31, 32, 33), er forsynt med en bruddsone med redusert styrke.

32. Beholder ifølge krav 31, karakterisert ved at bruddsonen omfatter et punkt hvor to rette sømmer møtes i en vinkel på mellom 110° og 160°.

33. Beholder ifølge krav 31 eller 32, karakterisert ved at bruddsonen omfatter minst én buet del av sømmen.

34. Beholder ifølge krav 31, karakterisert ved at den svake søm er rett i bruddsonen.

35. Beholder ifølge ett av kravene 31-34, karakterisert ved at den omfatter minst to parallelle, avskrellbare forseglingssømmer (50,50').

36. Fremgangsmåte for fremstilling av en beholder ifølge ett av de foregående krav, hvor fremgangsmåten omfatter de trinn a) å innføre et fleksibelt, flerlags polymermateriale og danne en poseformet, forseglet indre beholder (30) ved å sveise sammen dens polypropyleninneholdende tetningslag og valgfritt danne minst to kamre (32, 33) ved å danne minst én oppdelende, avskrellbar forseglingssøm (50'), b) å forsyne en side av den indre beholder (30) med minst én midlertidig åpning, c) å fylle den indre beholder (30) med minst ett parenteralt tildelbart fluid gjennom den midlertidige åpning, og d) å forsegle den midlertidige åpning på siden av den indre beholder (30) ved å sveise permanente sømmer, karakterisert ved de trinn e) å inneslutte den fylte og forseglede indre beholder (30) i et oksygenbarrieredannende hylster (10) sammen med en oksygenabsorbator (20), hvor hylsteret (10) er dannet av et vannugjennomtrengelig, fleksibelt, flerlags polymermateriale som består av en første, ytre vannugjennomtrengelig film omfattende et metalloksidbelagt polymerlag som er forbundet med en andre, indre film omfattende et oksygenbarrieredannende polymerlag, og f) å forsegle hylsteret (10) ved hjelp av sveising og til slutt sterilisere beholderen.