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Vorliegende
Erfindung betrifft flexible polymere Behälter mit Langzeit-Lagerungsvermögen solcher empfindlicher
medizinischer Flüssigkeiten,
die zur parenteralen Verabreichung bestimmt sind. Die Behälter haben
die Fähigkeit,
verschiedenen Arten einer Endsterilisation zu widerstehen, nachdem
sie mit medizinischen Flüssigkeiten
gefüllt
und verschlossen sind, ohne im Wesentlichen ihr Sperrvermögen oder
andere wichtige Eigenschaften zu verlieren. Der Behälter umfasst
eine verschlossene luftdichte Außenhülle und einen Innenbehälter, der
mit einem oder mehreren medizinischen Mitteln gefüllt ist
und eine hohe Verträglichkeit
auch gegenüber
einem gelagerten lipophilen Mittel aufweist.
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HINTERGRUND
DER ERFINDUNG
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Traditionellerweise
wurden Flüssigkeiten,
die zur parenteralen Verabreichung an den Blutstrom von Patienten
bestimmt sind, in Glasbehältern
verpackt. Es wurden jedoch viele industrielle Anstrengungen dem Herausfinden
alternativer polymerer Materialien gewidmet, welche weniger Ressourcen
verbrauchen, billiger und bequemer als Glas zu handhaben sind.
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Wie
z. B. in der Internationalen Patenanmeldung WO 94/19186 (im Namen
von Pharmacia AB und Wipak Vihury Oy) diskutiert wird, gibt es eine
beträchtliche
Menge technischer Probleme, die gelöst werden müssen, bevor ein Polymermaterial
mit befriedigenden Eigenschaften zum Lagern parenteral injizierbarer
Flüssigkeiten
erhalten wird. Das Material und der hieraus hergestellte Behälter sollten
in der Lage sein, verschiedenen Sterilisationsverfahren zu widerstehen,
ohne wichtige Eigenschaften zu verlieren, wie z. B. das Bilden sowohl einer
Sauerstoffsperre als auch einer Feuchtigkeitssperre gegenüber der
Umgebung. Sie sollten mit den zu lagernden Fluiden verträglich sein,
auch nach einer Langzeitlagerung und sogar dann, wenn diese lipophile Bestandteile
enthalten welche, zur Wanderung und Lösung unerwünschter Verbindungen aus der
Polymermatrix enthalten. Ferner muss es möglich sein, die Materialien
zusammenzuschweißen,
und sie müssen
bedruckbar sein und ihre Flexibilität und andere mechanische Eigenschaften
aufrechterhalten, ebenso wie ihr ästhetisches Aussehen (d.h.
Transparenz) nach dem Sterilisationsverfahren. Ebenfalls ist ein
wichtiges Erfordernis, dass ein derartiger Behälter, nachdem er gefüllt und
zusammengesetzt ist, als Endstufe sterilisiert werden kann, um die
größtmögliche Sicherheit
für die
Patienten bereitzustellen. Es wurde gefunden, dass auch die in hohem
Maß ausgeklügelten Mehrschichtfilme
gemäß der zuvor
genannten Patentanmeldung WO 94/19186 nicht vollständig in
der Lage sind, die sehr strengen Erfordernisse der Aufrechterhaltung
einer Sauerstoffsperre zu erfüllen,
wenn es erwünscht
ist, derartige empfindliche Fluide wie Lipidemulsionen mit einem
Gehalt an mehrfach ungesättigten
Fettsäuren
während
einer solch langen Zeit, wie mehrere Monate bei Raumtemperatur nach
der Behandlung im Autoklaven in einer Einzelverpackung zu lagern.
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Bisher
wurde es jedoch als unmöglich
angesehen, all die erwünschten
Eigenschaften, vereint in einem einzigen Material zu erhalten und
mit einer kostengünstigen,
herkömmlichen
Konstruktion zu erreichen, die auch umweltfreundlich ist und ein
Recyceln durch ihren Hersteller ermöglicht. Beispielsweise ist
im U.S.-Patent 5.176.634 von McGaw Inc. ein flexibler Behälter, der
drei durch brechbare Verschlüsse
getrennte Kammern aufweist, offenbart, in denen Verdünnungsmittel
und Medikamente getrennt gelagert werden, bis die Verschlüsse zerrissen
sind, um die Inhalte miteinander zu vermischen, zur Abgabe an einen
Patienten.
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Wenn
es notwendig ist, eine schützende
Schranke gegen Umgebungssauerstoff für ein gelagertes Produkt zu
bilden, schlägt
dieses Patent die Einführung
einer Aluminiumfolie als Ergänzung
für das
mehrschichtige Polymermaterial des Behälters vor. Ein derartiges Gemisch
von Metall und Polymeren in ein und derselben Verpackung ist jedoch
unter dem Umweltgesichtspunkt nicht erwünscht, da eine Wiedergewinnung und
ein Recyceln des Materials schwierig ist. Ferner lehrt das U.S.-Patent 5.176.634
nicht speziell Behälter, die
mit Wasserdampf sterilisiert werden können, nachdem sie zusammengesetzt
und gefüllt
sind, was eine Vorbedingung für Behältersysteme
für eine
Langzeitlagerung parenteraler Nährstoffe
ist, die Glasflaschen ersetzen sollen. Der im U.S.-Patent 5.176.634
offenbarte Behälter
ist offensichtlich für
eine getrennte Lagerung von zwei oder mehreren dampfsterilisierten
parenteralen Nährstoffen
weniger geeignet.
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Das
U.S.-Patent 4.997.083 im Namen von Vifor S.A. offenbart einen flexiblen
Dreikammerbeutel zur getrennten Lagerung von Lipiden, Aminosäure und
Zucker, um im Beutel vermischt und parenteral verwendet zu werden.
Zum Vermischen der Bestandteile werden Übergangswege zwischen den Kammern
von der Außenseite
durch den Verbraucher geöffnet.
Ein Nachteil dieser Behälterart
ist, dass das Vermischen verhältnismäßig langsam
und kompliziert ist, insbesondere wenn alle Kammern in hohem Grad
gefüllt
sind, und Flüssigkeit
durch die Durchgänge
heraus und zurück
gedrückt
werden muss, um das Mischverfahren zu vervollständigen. Wenn die untere Mischkammer
groß genug
hergestellt ist, um das Volumen aller drei Bestandteile während des
Vermischens zu umfassen, muss die untere Kammer mit einem großen Luftraum
gefüllt
werden, was zu Nachteilen während
der Sterilisation und Lagerung der Produkte und zu einer schlechten
Ausnutzung des polymeren Verpackungsmaterials führt. Ferner reichen die polymerisierten
Materialien, die zur Bildung des flexiblen Beutels im U.S.-Patent
4.997.083 vorgeschlagen sind, nicht aus, die Nährstoffe vor einem oxidativen Abbau
nach einer Langzeitlagerung zu schützen.
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Die
Internationale Patentanmeldung WO 95/26177 der Fresenius AG offenbart
einen zweckmäßigeren Typ
eines Mehrkammerbeutels, in dem die Abtrennung zwischen den Kammern
durch eine schwache Schweißstelle
gemacht ist, die zerrissen werden kann, um unmittelbar einen Mischbereich
großer
Querschnittsfläche
zu erhalten, ohne das Risiko des Wegreißens von Teilen der brechbaren
Vorrichtung. Auch wenn dieser Beutel aus einer speziell entworfenen
Mehrschichtfolie mit einer Abdichtungsschicht hergestellt ist, welche
der Bildung von Schweißstellen
verschiedener Art bei verschiedenen Temperaturen fähig ist,
ist sie nicht fähig,
eine befriedigende Sauerstoffsperre zu bilden, um die hoch empfindlichen
Inhalte während einer
Langzeitlagerung nach der Behandlung im Autoklaven zu schützen. Auch
stellt seine Bauart mit Einfüllschläuchen in
den permanenten Nähten,
welche die Kammern verschließen,
ein Risiko für
Lecks dar und kann Probleme verursachen, wenn gewünscht wird,
eine zusätzliche
luftdichte Hülle
zu haben. Deshalb scheint dieser Behälter als Dreikammerbehälter zur
Verbindung einer getrennten Lagerung von Lipidemulsion, Kohlehydraten
und Aminosäurelösungen weniger
geeignet zu sein. Überdies
ist die beispielhafte Einarbeitung eines Paraffinöls in das
Mehrschichtmaterial schwerlich mit der Lagerung einer Lipidemulsion
verträglich,
wenn man das Risiko einer Wanderung in Betracht zieht.
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Auch
offenbart das Britische Patent
GB
2 134 067 von C. R. Bard Inc. eine flexible Dreikammerverpackung
mit aufreißbaren
Verschlüssen
zwischen den Kammern, um ein Vermischen zu ermöglichen, bevor ihre Inhalte
abgegeben werden. Diese Verpackung ist jedoch aus Materialgründen für parenterale
medizinische Produkte wie infundierbare Nährmittel nicht geeignet.
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Das
U.S.-Patent 4.872.553 der Material Technology Engineering lehrt
einen Einkammerbehälter
aus Polymeren, der zur Lagerung einer Aminosäurelösung, die für eine parenterale Ernährung bestimmt
ist, geeignet ist, während
das U.S.-Patent 4.998.400, das an die gleiche Firma abgetreten ist,
ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Behälters offenbart.
Es ist offenbart, wie ein innerer Primärbehälter in einer inerten Atmosphäre zu füllen und
verschließen
ist, woraufhin er in eine Außenhülle zusammen
mit einem Deoxidationsmittel eingeschlossen und einer Autoklavenbehandlung
unterzogen wird. Der Innenbehälter
besteht aus einem linearen Polyethylen niederer Dichte, während die
Außenhülle aus
einem laminierten Film mit drei Schichten besteht, der aus einer äußeren Nylonschicht,
einer mittleren Schicht aus einem Copolymeren von Ethylen und Vinylalkohol,
und einer Innenschicht aus Polypropylen gebildet ist. Es ist jedoch
nicht möglich,
ein derartiges Material mit Dampf zu sterilisieren, das bei 121°C seine Qualität aufrechterhält, wie
gemäß dem Europäischen Arzneimittelbuch
erforderlich ist. Auch ist es unwahrscheinlich, dass ein derartiger
Behälter
völlig
erfolgreich eine Sperre für atmosphärischen
Sauerstoff nach der Autoklavenbehandlung und während der Langzeitlagerung
bis zu 12 Monaten oder mehr von empfindlicheren Flüssigkeiten
wie Lipidemulsionen auf Basis von Triglyceridölen, die an mehrfach ungesättigten
Fettsäuren
und bestimmten Aminosäuren
reich sind, bereitstellt. Die Lehren des U.S.-Patents 4.998.400
zeigen, dass das Risiko besteht, dass die Außenhülle wichtige Eigenschaften
durch die Dampfsterilisation verliert. Bei einer Ausführungsform
wird vorgeschlagen, dass nur der Innenbehälter einer Behandlung im Autoklaven
unterzogen wird. Der Innenbehälter
wird danach in einer inerten Atmosphäre gekühlt und schließlich in
die Sauerstoff undurchlässige
Hülle eingeschlossen.
Ein derartiges Verfahren ist nicht völlig zufriedenstellend, da
es aus rationellen Gründen
erwünscht
ist, die Sterilisierungsstufe am endgültig gefüllten und zusammengebauten
Behälter
vorzunehmen. Bei einer anderen Ausführungsform wird vorgeschlagen,
dass der endgültig
zusammengefügte
und verschlossene Behälter
der Behandlung im Autoklaven unterzogen wird. Jedoch muss zur Beibehaltung
der Sauerstoffsperre nach der Autoklavenbehandlung ein Extratrockenverfahren
eingeführt
werden, um die absorbierte Feuchtigkeit von der äußeren Hülle zu entfernen.
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Die
Europäische
Patentanmeldung
EP 0 639 364 von
Otsuka Pharm. Factory Inc. offenbart einen anderen neuen flexiblen
Mehrkammerbeutel zur Lagerung von sauerstoffempfindlichen Mitteln.
Dieser Beutel ist vorzugsweise zum Lagern eines abbaubaren pulverförmigen Arzneimittels
und seiner Verdünnungsmittel
in getrennten Kammern brauchbar. Die mit dem Sauerstoff-empfindlichen
Pulver gefüllte
Kammer ist mit einer, eine Sauerstoffsperre bildenden Hülle bedeckt,
welche in einer kontrollierten Atmosphäre durch Anschweißen an den
Beutel verschlossen wird. Ein Nachteil der in dieser Anmeldung als
beispielhaft offenbarten Behälter ist,
dass sie einer Autoklavenbehandlung nach ihrem endgültigen Zusammenbau
nicht widerstehen können.
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Die
Internationale Patentanmeldung WO 95/33651 A offenbart einen flexiblen
transparenten Mehrkammerbehälter
mit einem Verschluss, der sich öffnen
lässt.
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Es
liegt auf der Hand, dass die Konstruktion eines flexiblen Mehrkammerbehälters, der
zum Ersatz von Glasflaschen für
ein Lagern parenteraler Nährstoffe
bestimmt ist, wie z. B. Lipidemulsionen, ein hoch komplexer Entwicklungsprozess
ist. Eine sorgfältige
Erwägung
muss hinsichtlich der Fähigkeit
von Materialien vorgenommen werden, im Autoklaven unter Aufrechterhaltung
ihrer Eigenschaften behandelt zu werden, ihrer Fähigkeit, eine Sperre gegenüber Sauerstoff
und Wasserdampf in der Umgebung bereitzustellen, während sie gleichzeitig
leicht zu einem funktionellen Mehrkammerbehälter, z. B. mit herkömmlichen
Schweißverfahren
zu verarbeiten sind und die Bedürfnisse
erfüllen,
in einem einzigen einfachen Verfahren aufgearbeitet und recycelt
werden zu können.
Für die
Teile des Behälters
in Berührung
mit den gelagerten oftmals lipophilen Substanzen ist es ein Erfordernis,
dass möglicherweise
gefährliche
Mittel nicht in das parenterale Produkt wandern dürfen. Herkömmlicherweise
können
deshalb in medizinischen Verpackungen benutzte Polymere, wie Polyvinylchloride
(PVC) und andere Polymere mit einem Gehalt an wandernden Weichmachern
nicht in Betracht gezogen werden. Dessen ungeachtet besitzen diese
Polymermaterialien eine höhere
Durchlässigkeit
für Sauerstoff als
Glasflaschen, was sie für
eine Langzeitlagerung speziell empfindlicher Flüssigkeiten ungeeignet macht. Ferner
muss dieses Material ein ästhetisch
attraktives Aussehen besitzen, mit einer Transparenz, die sich nach
Sterilisation und Lagerung nicht verschlechtert. Darüber hinaus
muss das Material ein Bedrucken mit Anweisungen und Füllniveaus
ohne Wanderung der Drucktinte ermöglichen. Auch ist es wichtig,
dass das Material alle mechanischen Eigenschaften, wie z. B. Flexibilität und Festigkeit,
unabhängig
nach der Sterilisation beibehält,
wenn diese durch Dampf oder Bestrahlung durchgeführt wird. Neben den wichtigen
Materialeigenschaften muss der Behälter zweckmäßig zu handhaben sein, wenn
die gelagerten Produkte vermischt werden, und einen hohen Sicherheitsgrad
für den
Patienten bereitstellen, sowohl in Anbetracht der Behälterherstellung als
auch seiner Handhabung durch den Verbraucher zu Hause beim Patienten
oder in einem Krankenhaus.
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Ein
Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines flexiblen
Behälters,
der im Wesentlichen aus einem Polymermaterial hergestellt ist, mit
einer verbesserten Sperre gegenüber
Umgebungssauerstoff und Feuchtigkeit, der auch in der Lage ist,
einer Sterilisation mittels Hochdruckdampf (Autoklavenbehandlung)
oder Bestrahlung widersteht, ohne im Wesentlichen eine derartige
Sperrfähigkeit
oder andere wichtige Eigenschaften, einschließlich Flexibilität oder Transparenz,
zu verlieren, so dass auch gelagerte Mittel hoher Sauerstoffempfindlichkeit
für lange
Zeiträume
unter Aufrechterhaltung ihrer Integrität gelagert werden können.
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Auch
ist ein Ziel vorliegender Erfindung, einen flexiblen Behälter für getrennte
Langzeitlagerung solcher Mittel zur Verfügung zu stellen, die leicht
verderblich sind, wenn sie zusammen in ihrer parenteral verabreichbaren
Endform gelagert werden, und den Behälter mit Mitteln bzw. Vorrichtungen
zum aseptischen Vermischen derartiger Mittel innerhalb des Behälters zu
einem injizierbaren Fluid bereitstellt.
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Ein
besonderes Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines
derartigen Behälters
zur getrennten Lagerung parenteraler Nährstoffkomponenten, wie z.
B. einer Lipidemulsion, einer Kohlehydratlösung und einer Aminosäurelösung, und
danach, kurz vor der parenteralen Verabreichung, sie zu einem homogenen Gemisch
eines fluiden Nährstoffs
zu kombinieren.
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Ein
anderes spezielles Ziel vorliegender Erfindung ist, den möglichen
Lagerungszeitraum sowohl in einer kalten Umgebung als auch bei Raumtemperatur
für empfindliche,
für eine
parenterale Gesamternährung bestimmte
Fluide zu verlängern,
um das Problem einer kurzen Betriebsdauer derartiger Produkte zu überwinden.
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Ein
weiteres Ziel vorliegender Erfindung ist auch die Bereitstellung
eines Behälters
mit der Fähigkeit eines
getrennten Lagerns verschiedener Komponenten, die in einen Konfektions-Innenbehälter abgefüllt sind, bereitzustellen,
der eine minimale Anzahl möglicher
Stellen aufweist, wo Lecks auftreten können.
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Noch
ein weiteres Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung
derartiger Behälter,
welche sicher und bequem zu handhaben sind und die die Risiken einer
fehlerhaften Handhabung und einer Verunreinigung während aller
Stufen minimiert, die erforderlich sind, um eine parenteral verabreichbare
Flüssigkeit
einer zuvor festgelegten Qualität
zu erhalten.
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Auch
ist ein Ziel vorliegender Erfindung, solche Behälter bereitzustellen, welche
kostengünstig
und umweltfreundlich sind, indem sie in einem hohen Ausmaß aus solchen
Polymermaterialien hergestellt sind, welche zusammen aufgearbeitet
und recycelt werden können,
ohne ein unbequemes Auseinandernehmen verschiedener Behälterteile.
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Ein
Ziel vorliegender Erfindung ist auch die Bereitstellung eines Verfahrens
zur Herstellung derartiger gefüllter
Behälter,
die in letzter Stufe sterilisiert werden, nachdem sie zusammengesetzt
und gefüllt
sind, wobei das Füllverfahren
auf eine Art und Weise, die permanente, möglicherweise undichte Füllöffnungen
vermeidet, durchgeführt
wird.
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Diese
Ziele der vorliegenden Erfindung sowie andere in vorliegender Beschreibung
belegte Vorteile werden durch die Patentansprüche erreicht.
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BESCHREIBUNG
DER ERFINDUNG
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Gemäß vorliegender
Erfindung wird ein Behälter
mit den Merkmalen des kennzeichnenden Teils des Patentanspruchs
1 bereitgestellt.
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Der
Innenbehälter
kann ein Einfach- oder Mehrfachkammerbehälter sein, gefüllt mit
einem oder mehreren parenteral verabreichbaren Mitteln. Gemäß einer
besonderen wichtigen Ausführungsform
vorliegender Erfindung ist der innere Primärbehälter in drei oder mehrere Kammern
durch leckdichte Verschlüsse
unterteilt, die von Hand von der Außenseite des Behälters aufgerissen
werden können,
wenn es erwünscht
ist, die Inhalte der Kammern zu einem homogenen Fluid zu vermischen
und einem Patienten durch Infusion oder Injektion zu verabreichen.
Aus diesem Grund ist der Innenbehälter mit einem Fluid-Verbindungsanschluss
an seinem Boden versehen, durch den das gemischte Produkt aufgenommen
werden kann, und durch den zusätzliche Mittel
entweder dem gemischten Produkt oder dem Mittel, das in der unteren
Kammer gelagert wird, ergänzend zugeführt werden
können.
Der Anschluss ist an herkömmlichen
Infusionsvorrichtungen und anderen zur parenteralen Verabreichung
brauchbaren Vorrichtungen anschließbar und besitzt vorzugsweise
eine getrennte Öffnung
zur Einführung
und zum Sammeln fluider Mittel. Der Innenbehälter und die Verschlusshülle sind
aus speziell ausgewählten
Polymermaterialien hergestellt, welche weiter unten in Einzelheiten
beschrieben werden. Wie auch in größerer Einzelheit nachfolgend
erklärt
wird, wird die Hülle
schließlich
in einer Schutzatmosphäre
verschlossen, und in den Raum zwischen dieser Hülle und dem Innenbehälter wird
ein Mittel zum Abfangen von Sauerstoff eingebracht.
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Die
in den erfindungsgemäßen Behältern gelagerten
Mittel sind sauerstoffempfindliche Fluide oder Pulver, welche sonst
ihre Aktivität
verlieren oder unter einem Abbau während eines ausgedehnten Lagerns
leiden. Beispiele für
derartige Mittel sind parenterale Nährstoffe wie Lipidemulsionen
mit einem Gehalt an sauerstoffempfindlichen mehrfach ungesättigten
Fettsäuren,
Aminosäuren
mit einem Gehalt an empfindlichen Aminosäuren wie Cystein sowie viele
pharmazeutische Mittel, die ihre Wirksamkeit verlieren, wenn sie
in gelöster oder
verdünnter
Form gelagert werden und deshalb als feste Pulver (gefriergetrocknet)
gelagert werden müssen
oder als ein von einem Verdünnungsmittel
getrenntes Konzentrat. Andere Beispiele für Mittel, die von einem Lagern
in den erfindungsgemäßen Behältern profitieren,
sind solche, die während
der Sterilisation mittels Wärme
getrennt gehalten werden müssen,
wie z. B. Lösungen
von Kohlehydraten und Lösungen
von Aminosäuren,
welche zusammen verfärbende
Komplexe bilden können.
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Die
erfindungsgemäßen Mehrkammerbehälter werden
nach einem allgemeinen Verfahren hergestellt, wobei ein beutelförmiger verschlossener
Innenbehälter
aus einem flexiblen Polymermaterial durch Zusammenschweißen seiner
polypropylenhaltigen Verschlussschichten gebildet wird. Gegebenenfalls
werden mindestens drei leckdichte Kammern durch Schweißen mindestens
einer lösbaren
Schweißnaht,
die von Hand von der Außenseite
des Behälters
aufgerissen werden kann, gebildet. Eine Seite des Behälters ist
mit vorübergehenden Öffnungen
zu den Kammern versehen, welche mit den parenteral verabreichbaren
Fluiden gefüllt
werden, wonach die vorübergehenden Öffnungen
abermals durch Schweißen
permanenter Nähte
verschlossen werden. Der gefüllte
und verschlossene Innenbehälter
wird in eine, eine Sauerstoffsperre bildende Hülle zusammen mit einem Sauerstoffabsorptionsmittel
eingeschlossen, welche durch Schweißen in einer kontrollierten
Atmosphäre
verschlossen wird. Der so endgültig
zusammengesetzte Behälter
wird mittels Wasserdampf oder durch Bestrahlen sterilisiert.
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Nachfolgende
detaillierte Beschreibung hat zum Ziel, bevorzugte Ausführungsformen
und spezielle Beispiele für
Behälter
sowie Verfahren zu ihrer Herstellung gemäß vorliegender Erfindung zu
beschreiben, während
zweckmäßige Alternativen
veranschaulicht werden. Diese Beispiele sollen den durch die Patentansprüche festgelegten
Erfindungsumfang keineswegs begrenzen.
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Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
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1 zeigt
schematisch eine Draufsicht auf einen Behälter gemäß einer speziellen Ausführungsform vorliegender
Erfindung.
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2a und 2b zeigen
schematisch zwei Beispiele für
lösbare
Verschlussnähte
gemäß vorliegender
Erfindung.
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Wie
zuvor diskutiert wurde, gibt es verschiedene Anforderungen, die
an ein für
den Innenbehälter
geeignetes Material gestellt werden. Er muss aus einem Poly mermaterial
hergestellt sein, das im Autoklaven oder durch Bestrahlen sterilisierbar
ist und das mit den gelagerten Produkten verträglich ist. Es muss möglich sein,
das Material zu einem Beutel permanent zu verschweißen und
andere polymere Einzelheiten, wie z. B. das zuvor erwähnte sattelförmige Anschlusssystem,
anzuschweißen,
und auch die Möglichkeit
bereitstellen, aufreißbare
lösbare
Verschlussnähte
während
modifizierter Schweißbedingungen
im Vergleich zur Bildung dauerhafter Nähte zu bilden. Ferner sollte
das Material umweltfreundlich sein und das Recyceln mit einem einfachen
Verfahren ermöglichen.
Das Material sollte während
der Dampfsterilisation im Wesentlichen wasserundurchlässig sein,
braucht jedoch gemäß vorliegender
Erfindung nicht luftdicht sein, wenn eine äußere Verschlusshülle in Kombination
mit einem Sauerstoffabfangmittel benutzt wird. Es wäre eher
ein Vorteil, wenn das Material einen Sauerstofftransfer erlauben
würde,
so dass das Sauerstoffabfangmittel in der Lage sein kann, im Wesentlichen
sämtlichen
restlichen Sauerstoff, der in den gelagerten Fluidn gelöst ist,
zu verbrauchen. Wenn eine Bestrahlungssterilisation erfolgreich
in Übereinstimmung
mit der Internationalen Patentanmeldung PCT/SE95/00684 angewandt
wird, muss auch der im polymeren Netzwerk des Materials des Innenbehälters gelöste restliche
Sauerstoff entfernt werden. Das Material muss ein geeignetes ästhetisches
Aussehen besitzen und klar transparent sein und nicht dazu neigen,
nach der Sterilisation verfärbt
oder opak zu sein. Schließlich
muss das Material seine Flexibilität beibehalten und nach der
Sterilisation und Lagerung nicht zerbrechlich oder brüchig werden.
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Ein
Polymermaterial für
den inneren Behälter
mit all den erwähnten
Eigenschaften ist vorzugsweise ein flexibler Film mit einem als
seine Außenseite
bestimmten Bereich mit einem höheren
Schmelzpunkt und einem als seine Verschlussinnenseite bestimmten
Bereich mit niedrigerem Schmelzpunkt, die mittels herkömmlicher
Schweißwerkzeuge
zu dauerhaften oder lösbaren
Schweißnähten zusammen
verschlossen werden können.
Selbstverständlich
ist der Innenbereich dazu bestimmt, dem gelagerten Mittel oder den
gelagerten Mitteln gegenüber
zu stehen, und er kann sowohl dauerhafte als auch unterschiedliche
lösbare
Verschlussnähte
bilden, wenn er verschiedenen Schweißbedingungen oder -Arbeitsgängen unterzogen
wird.
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Es
wird bevorzugt, dass der Film aus mindestens zwei unterschiedlichen
Polymerschichten hergestellt ist, von denen zumindest die innere
Verschlussschicht auf Polyolefinen basiert, wie z. B. Polyethylen
oder Polypropylen verschiedener Qualitäten, die chemisch gegenüber den
gelagerten Fluiden inert, im Autoklaven behandelbar, schweißbar und
möglicherweise
recycelbar sind. Es ist beabsichtigt, dass die Begriffe „Polyethylene" und „Polypropylene" sowohl Homopolymere
als auch Copolymere mit den zuvor erwähnten Eigenschaften, wenn nicht
anders angegeben, umfassen. Vorzugsweise liegt der Verschlussschicht
Polypropylen einschließlich
seiner Copolymeren mit Ethylen (Propylen-Ethylen-Copolymer) und/oder
deren Gemische mit Polyethylen zugrunde.
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Jedoch
ist es erwünscht,
da viele herkömmliche
Polyolefine, insbesondere Polypropylene, oftmals eine unzureichende
Flexibilität
und eine bestimmte Brüchigkeit
besitzen, sie mit einem Polymer zu kombinieren, das eine elastische
Eigenschaft besitzt. In einer speziellen erfindungsgemäßen Ausführungsform
wird deshalb bevorzugt, das Polypropylen mit einem ergänzenden
Elastomeren zu kombinieren, und seine Flexibilität und Elastizität zu verbessern.
Das Elastomer kann von seiner Nachbarschicht des Films umfasst oder
mit dem Polypropylen in der Verschlussschicht kompoundiert sein.
Für mehrschichtige
Materialien wird es bevorzugt, dass sie eine innere Verschlussschicht
aufweisen, umfassend eine hohe Menge von Polypropylen, um den Vorteil
aus dessen Fähigkeit
zu ziehen, gegenüber
den gelagerten Fluiden inert zu sein, und zur Erleichterung der
Herstellung eines Behälters
mittels verschiedenen Schweißverfahren.
Insbesondere wird bevorzugt, dass diese Schicht Leckdichte, jedoch
kontrollierbar aufreißbare
lösbare
Verschlussnähte
bei einer zuvor festgelegten Temperatur und dauerhafte, in hohem
Maße reproduzierbare
Nähte bilden
kann, wenn man sie unter verschiedenen Bedingungen, wie z. B. unterschiedlichen
Schweißtemperaturen
oder Schweißdrucken, miteinander
verschweißt.
Auch ist es erwünscht,
ein flexibles Polymermaterial mit einem hohen Schmelzpunkt einzuführen, das
ein Material mit einer verbesserten Stabilität bei hohen Temperaturen bereitstellt,
die während des
Schweißens
lokal erreicht wer den. Wenn ein derartiges Material von einem Mehrschichtfilm
umfasst ist, sollte es als äußere Trennschicht
(release layer) angebracht werden und ferner ohne Wandern der Drucktinte leicht
bedruckbar sein. Geeignete Materialien können unter bestimmten Polyestern
und deren Copolymeren (Copolyester), insbesondere cycloaliphatischen
Polyestern, gefunden werden.
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Ein
bevorzugtes Material für
den inneren, primären
Behälter
ist aus einem Mehrschichtenfilm hergestellt, umfassend: a) eine
Außenschicht
mit einem Gehalt an einem Copolyester, b) eine innere Verschlussschicht
mit einem Gehalt an Polypropylen, einem Propylen-Ethylen-Copolymeren
oder einem Gemisch von Polypropylen oder Polyethylen und c) eine
innere Schicht mit einem Gehalt an einem thermoplastischen Elastomeren.
In einem derartigen Film kann die Verschlussschicht ferner ein thermoplastisches
Elastomer umfassen, das ein Styrol-Ethylen/Butadien-Styrol-Blockcopolymer
(SEBS) oder ein geeignetes alternatives Elastomer mit den geeigneten,
zuvor erwähnten
Eigenschaften sein kann. Ein Material, das sich für diese
Art von inneren Behältern
als besonders geeignet erwies ist Excel® der
Firma McGAW Inc., ein mehrschichtiges Polymermaterial mit einer
Dicke von etwa 200 Mikrometer, das im Europäischen Patent 0 228 819 beschrieben
ist. Excel® hat
eine Mehrschichtstruktur, die im Wesentlichen umfasst:
- a) eine innere, dem medizinischen Fluid gegenüberliegende
Verschlussschicht, bestehend aus einem Gemisch eines Polyethylen-Polypropylen-Copolymeren
(FINA Dypro Z 9450) und Kraton® G 1652 von Shell (ein
Styrol/Ethylen/Butadien/Styrol-(SEBS-)Copolymer,
- b) eine mittlere Verbindungsschicht aus reinem Kraton® G
1652, und
- c) eine äußere Trennschicht
aus Ecdel® 9965
(oder 9566 oder 9967) von Eastman Chemical Co., das ein cycloaliphatischer,
thermoplastischer Copolyester (ein Copoly(esterether), ein Kondensationsprodukt
des trans-Isomeren von 1,4-Dimethylcyclohexandicarboxylat, von Cyclohexandimethanol
und Polytetramethylenglycol mit Hydroxyendgruppen) ist.
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Die
innere Verschlussschicht besteht aus einem Gemisch von 80% Copolymer
aus Polyethylen und Polypropylen mit 20% des elastomeren Copolymeren
SEBS, kombiniert mit geringeren Additivmengen von Antioxidationsmitteln
und Säureabfängern. Das
Copolymer von Polyethylen und Polypropylen bildet ein ineinander
greifendes Netzwerk mit dem SEBS-Copolymeren, das einen starken
Verschluss bereitstellt. Dieses Gemisch verschließt sich
selbst über
einen breiten Temperaturbereich hinweg und ist der Bildung lösbarer Verschlussnähte unterschiedlicher
Stärken
fähig,
wenn in einem Zwischenraum ausgewählter Temperaturen von etwa
80% bis etwa 120°C
geschweißt
wird. Es wurde nachgewiesen, dass ein Schweißen bei etwa 110°C bis etwa
120°C lösbare Verschlussnähte bildet,
welche leicht von Hand aufzureißen
sind. Es stellt auch eine geeignete Dampfsperre zur Verfügung und
widersteht sowohl chemischen als auch physikalischen Tests, wie weiter
unten im Beispielteil gezeigt wird. Die mittlere Schicht enthält lediglich
das hoch flexible Copolymer Kraton® mit
geringen Mengen Antioxidationsmitteln. Sie trägt zur Elastizität und Schlagzähigkeit
des Films bei. Die Außenschicht
aus Ecdel® ist
flexibel und bedruckbar, hat einen hohen Schmelzpunkt von 200°C und trägt zu einer
Verbesserung der Schweißbarkeit
des Verbundfilms bei. Wenn Excel® als
Material für
den aus einem Innenbeutel gebildeten Behälter verwendet wird, wird bevorzugt,
dass das sattelförmige
Anschlusssystem, das an der Verschlussschicht befestigt wird, auch
Polypropylen enthält
und vorzugsweise aus einem Gemisch von Polypropylen und Kraton® besteht,
welches an die Innenschicht des Excel®-Films
anschweißbar
ist. Ein geeignetes Gemisch ist etwa 60% Polypropylen und 40% Kraton®.
Bevorzugt wird ein sattelförmiges
Anschlusssystem, wie in der Schwedischen Patentanmeldung 960150-9,
ebenfalls im Namen der Pharmacia AB, offenbart ist.
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Ein
aus dem bevorzugten Excel®-Film hergestellter Innenbehälter hat
hervorragende Eigenschaften, wenn er zusammen mit herkömmlichen
parenteralen Nährstoffen
einer autoklaven Behandlung unterzogen wird. Ferner ist der Excel®-Film überraschenderweise
mit lipophilen Fluiden verträglich.
Auch wenn seine Innenschicht ein physikalisches Gemisch von Polypropylen
und dem SEBS-Polymeren umfasst, ergaben Tests, welche sein Aussetzen
reinem Sojabohnenöl
(der Lipidhauptbestandteil der kommerziellen Lipidemulsion Intralipid®)
mit sich brachten, keine irgendwelche Gründe, die Wanderung möglicherweise
toxischer Mittel zu befürchten.
Jedoch hat er eine verhältnismäßig hohe
Sauerstoffdurchlässigkeit
von etwa 1.000–1.600
cm3/m2, atm., pro
Tag, wenn bei einer speziellen Temperatur von 25°C und einer relativen Feuchtigkeit
von 60% gemessen wird, und er muss mit einer ihn umgebenden luftdichten
Außenhülle und
einem Sauerstoffabsorptionsmittel kombiniert werden, um die Erfordernisse
für eine
Langzeitlagerung von Lipidemulsionen und Lösungen essentieller Aminosäuren zu
erfüllen.
Auch wenn Innenbehälter
aus Excel® geeignete
Ausführungsformen
für vorliegende
Erfindung bilden, müssen
auch andere Filme auf Polyolefinbasis als denkbare Alternativen
zur Verwendung innerhalb des Umfangs vorliegender Erfindung erachtet
werden, wenn sie die zuvor erwähnten Erfordernisse
erfüllen.
Es ist deshalb eine wichtige Alternative, Innenbehälter aus
einem flexiblen, transparenten Film mit einem hohen Verträglichkeitsgrad
mit lipophilen Fluiden zur Verfügung
zu stellen, der eine oder mehrere Schichten umfasst, die nur im
Wesentlichen oder ganz aus einem oder mehreren Polymeren bestehen,
ausgewählt
aus einer Gruppe, die aus Polypropylen, Copolymeren von Propylen
und Ethylen, Gemischen von Polypropylen und Polyethylen bestehen.
Beispielsweise ist ein mögliches
alternatives Material ein Schichtfilmmaterial, das z. B. eine innere
Verschlussschicht aus Polypropylen/Ethylen-Copolymer, vermischt mit einem Elastomeren
wie einem SEBS-Polymeren, die an einer Außenschicht aus reinem Polypropylen
befestigt ist, umfasst, das, um bedruckbar zu sein, mit einer Coronaentladung
behandelt ist. Auch ist eine andere denkbare Alternative ein Film,
der aus einer Innenschicht von Ethylen und mit einem Gehalt an Polypropylen
besteht, die an eine Corona-behandelte Polypropylenschicht durch
ein Polypropylen mit modifizierter Taktizität gebunden ist, wie z. B. an
Rexflex® der
Firmen Rexene oder Dow, ebenso wie Kombinationen von reinen Polypropylenschichten
mit verbesserter Elastizität
und Bedruckbarkeit infolge Modifizierungen in ihren molekularen
Anordnungen oder infolge physikalischer Bearbeitung. Beispielsweise
kann mit Katalysatoren vom Metallocentyp ein höheres Niveau der Steuerung
der Stereoregularität
von Polypropylenketten erhalten werden, wie in Macromolecules, Bd.
28, 1995, S. 3771-8: W. J. Gauthier u.a. offenbart. Dies kann zu
tiefgehenden Wirkungen auf die physikalischen Eigenschaften des
Materials führen,
wie z. B. bei hoch flexiblen oder elastomeren Polypropylenen, welche
als künftige
Alternativen zu Excel® einbezogen werden können. Alle
derartigen Materialien auf Polypropylenbasis sollten als alternative
Ausführungsformen
von Materialien angesehen werden, die für den inneren Behälter ausgewählt werden,
wenn sie die zuvor dargelegten Erfordernisse erfüllen.
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Wie
bezüglich
der Materialauswahl für
den Innenbehälter
diskutiert wurde, muss das Material für die umgebende Hülle eine
Anzahl von Bedingungen erfüllen,
um Glasflaschen zu ersetzen. Was am wichtigsten ist: es muss eine
hohe Sperre gegenüber
dem atmosphären
Sauerstoff bereitstellen, indem es ein Sauerstoffeinströmen vorzugsweise
von weniger als etwa 30 cm3/m2 atm.
pro Tag zulässt,
gemessen bei einer speziellen Temperatur von 25°C und einer relativen Feuchtigkeit
von 60%, bevorzugter weniger als 15 cm3/m2, atm. pro Tag, am meisten bevorzugt weniger
als 5 cm3/m2, atm.
pro Tag, gemessen unter den gleichen Bedingungen. Es muss bei 121°C mindestens
30 Minuten dampfsterilisierbar sein, während es auch die Fähigkeit
hat, einer Sterilisation durch Bestrahlen zu widerstehen, um vorhandene
aseptische Umhüllungsverfahren
zu verbessern. Eine herkömmliche
Aluminiumfolie erfüllt
zwar derartige Erfordernisse, hat jedoch den Nachteil, dass sie nicht
transparent ist, um eine visuelle Überprüfung der Integrität des gelagerten
Materials und z. B. eines Sauerstoffanzeigers zu ermöglichen.
Ferner muss das Hüllenmaterial
stark und flexibel sein, einen geringen Einfluss auf die Umgebung
haben und lediglich solche Additive enthalten, mit der geringst
möglichen
Tendenz, das gelagerte Material durch Wandern zu verderben oder
zu beeinträchtigen.
Das Kriterium der Bildung einer Sperre gegenüber Sauerstoff kann auch durch
Polyvinylidenchlorid (PVDC) erfüllt
werden, jedoch ist es unmöglich,
es mit Dampf zu sterilisieren, und es erfüllt nicht das Bedürfnis, umweltfreundlich
zu sein. Wie früher in
der Internationalen Patentanmeldung WO 94/19186 diskutiert, wurde
versucht, einen Mehrschichtfilm zum Verpacken und zur Behandlung
parenteraler Mittel im Autoklaven zu konstruieren. Dieser Film war
dazu bestimmt, die Sauerstoffsperrkapazität einer Schicht aus Poly(ethylen)vinylalkohol
(EVOH) durch Einführung
einer wasserbeständigen
und feuchtigkeitsabsorbierenden Außenstruktur zu unterstützen, um
die EVOH-Schicht
während
der Dampfsterilisation zu schützen.
Leider war auch dieser Mehrschichtfilm unfähig, eine befriedigende Langzeitsperre
gegenüber
Sauerstoff nach seiner Behandlung im Autoklaven aufrechtzuerhalten.
Infolgedessen war es in hohem Maße erwünscht, einen derartigen Film
durch Zugabe einer Schutzstruktur zur EVOH-Schicht zu verbessern,
die nicht nur dampfundurchlässig
war, sondern auch zur Sauerstoffsperre beitragen konnte.
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Es
wurde überraschenderweise
gefunden, dass, wenn ein erster äußerer, im
Wesentlichen wasserundurchlässiger
Polymerfilm mit einer Fähigkeit,
eine Sauerstoffsperre zu bilden, mit einem zweiten, inneren Polymerfilm
mit einer vergleichsweisen höheren
Fähigkeit
zur Bildung einer Sauerstoffsperre bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit
zusammengesetzt wird, ein Mehrschichtmaterial erhalten wird, das
zur Bildung einer äußeren Verschlusshülle für den erfindungsgemäßen Behälter geeignet
ist, die eine solche hohe Sauerstoffsperre, die weniger als 5 ml
Sauerstoff pro m2, atm. pro Tag bei normaler
relativer Feuchtigkeit beträgt, aufrecht
erhalten kann, auch nach der autoklaven Behandlung, und die die
weiter oben dargelegten Erfordernisse erfüllt.
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Vorzugsweise
umfasst der äußere Film
eine mit einem Metalloxid beschichtete Polymerschicht, die mit einem
zweiten inneren Film verbunden ist, der eine Polymerschicht umfasst,
welche eine Sauerstoffsperre bildet. Es wird bevorzugt, dass der äußere Film
ein Metalloxid, wie z. B. ein Oxid von Silicium und/oder Aluminium und/oder
Titan zusammen mit mindestens einem Polymermaterial umfasst, während der
innere Film vorzugsweise eine Schicht aus EVOH umfasst. Vorzugsweise
umfasst der äußere Film
eine Schicht aus Polyethylenterephthalat, beschichtet mit dem Metalloxid,
während
der innere Film mindestens eine Schicht mit einem Gehalt an Polypropylen
umfasst. Der äußere Film
kann eine zweite Schicht aus Polyethylenterephthalat (PET) umfassen.
In derartigen Fällen
ist eine erste Außenschicht
aus Polyethylenterephthalat (PET) auf einer Seite mit einem Metalloxid
beschichtet, die an eine zweite Schicht aus Polyethylenterephthalat
(PET) gebunden ist. Gemäß einer
speziellen Alternative sind beide Seiten einer PET-Schicht mit Metalloxid
beschichtet. Der äußere Film
kann in geeigneter Weise eine Polyethylenterepthalatschicht (PET-Schicht)
umfassen, die mit einem Metalloxid einer Dicke von etwa 10–30 μm, vorzugsweise
etwa 25 μm,
beschichtet ist, die zusammen am inneren Film einer Dicke von etwa
50–200 μm, vorzugsweise
etwa 100 μm,
gebunden sind, der vorzugsweise eine EVOH-Schicht enthält, die
zusammen an die umhüllenden
Schichten auf Polypropylenbasis (PP-)Basis (hergestellt aus Polypropylen,
verschiedenen Copolymeren von Propylen und Ethylen oder deren Gemischen) auf
herkömmliche
Weise gebunden sind, um ein Mehrschichtmaterial der Hauptstruktur
PET-Metalloxid/Klebstoff/PP//Bindeschicht/EVOH/Bindeschicht/PP zu
erhalten. Dieses Material stellt die eine Sauerstoffsperre bildende
EVOH-Schicht mit einem wirksamen Schutzschild gegen die Feuchtigkeit
zur Verfügung,
welche während
der Dampfsterilisation und der Lagerung in das Polypropylen eindringt,
was sonst seine Fähigkeit,
nachfolgend eine Sperre zu bilden, verschlechtert. Gleichzeitig
trägt der
glasartige Außenfilm
zur Sauerstoffsperre bei. Das anorganische glasartige Metalloxidmaterial
besteht aus einer dünnen
Metalloxidschicht einer Dicke von etwa 200–1.200 A und ist auf einer
glatten Polymerfläche
nach herkömmlichen
Verfahren abgelagert, wie z. B. im Europäischen Patent
EP 0460796 (E.I. Du Pont De Nemours & Co.) beschrieben,
worin geeignete PET-Glasfilme offenbart sind. Das Metalloxid kann
auch auf beiden Seiten des Films abgeschieden sein, oder es kann
eine weitere PET-Schicht zugefügt
werden, so dass Filme der Struktur Glas-PET-Glas-Klebstoff/PP/EVOH/PP oder PET-Glas/Klebstoff/PET/PP/EVOH/PP
erhalten werden.
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Die
Klebeverbindung der beiden Filme ist von einer herkömmlicherweise
bei der Klebeverbindung von mehrschichtigen Polymerstrukturen angewandten
Art, mit einer geeigneten geringen Tendenz zu wandern. Ein speziell
geeigneter Film setzt sich aus PET-Aluminiumoxid/Klebstoff/PET/Klebestoff/PP/Verbindungsteil/EVOH/-Verbindungsteil/PP
zusammen. Im folgenden Beispielteil wird belegt, dass er hervor ragende
Eigenschaften zur Bildung einer schützenden Außenhülle im Behälter für ein sicheres Lagern parenteraler
Nährstoffe
besitzt.
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Das
Sauerstoffabsorptionsmittel gemäß vorliegender
Erfindung ist vorzugsweise eisenhaltig und für seinen Sauerstoffverbrauch
von Wasser abhängig,
wie in der Internationalen Patentanmeldung PCT/SE95/00684 der Pharmacia
AB beschrieben. Es wird bevorzugt, dass das Eisen(II)-Sauerstoffabsorptionsmittel
auch eine gewisse Menge Schwefelwasserstoff verbrauchen kann, der
aus schwefelhaltigen Aminosäuren
wie Cystein in einer gelagerten Lösung, die essentielle Aminosäuren umfasst,
abgebaut ist, wie im Deutschen Patent
DE
42 33 817 offenbart. Das Sauerstoffabsorptionsmittel soll
in der Lage sein, einem Sterilisationsverfahren, ausgewählt aus
einer Dampfsterilisation und Sterilisation mittels Strahlen, zu
widerstehen, ohne verschlechtert zu werden. Das Sauerstoffabsorptionsmittel
kann entweder in dem Behälter
als ein Beutel vorliegen oder es kann als Teil eines Mehrschichtfilms
kompoundiert werden. Es wird bevorzugt, ein Sauerstoffabsorptionsmittel
mit einer Sauerstoff abfangenden Eisen(II)-Zusammensetzung zu verwenden,
das in einem oder mehreren Beuteln oder schaleartigen (tray-like)
Trägern
eingeschlossen ist, welche nahe dem sattelförmigen Anschlusssystem des
inneren, gefüllten
Behälters
während
des Einschließens
mit einer umgebenden luftdichten Hülle in kontrollierter Atmosphäre platziert
werden. Für
den bevorzugten Typ des Sauerstoffabsorptionsmittels ist es deshalb
wichtig, dass eine Wasserquelle vorhanden ist, entweder in der Sauerstoff
abfangenden Zusammensetzung oder irgendwo in dem Raum, in dem es
seine Wirkung ausüben
wird.
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Bestimmte
Sauerstoffabsorptionsmittel erfordern eine Atmosphäre mit mindestens
80%iger relativer Feuchtigkeit (bei 25°C) für eine maximale Wirksamkeit
und erfordern somit eine hohe Feuchtigkeit im abgeschlossenen Raum
zwischen dem Innenbehälter
und der Hülle,
um eine korrekte Funktion zu gewährleisten, die
typischerweise oberhalb von 60% in erfindungsgemäßen Behältern liegt. Diese Art von
feuchtigkeitsabhängigen
Sauerstoffabsorptionsmitteln sind gemäß vorliegender Erfindung bevorzugt.
Der Fachmann wird keine Schwierigkeiten haben, geeignete Sauerstoffabsorptionsmittel
in einer geeigneten Menge zu erhalten, wenn er einen Behälter gemäß vorliegender
Erfindung entwirft. Eine Abschätzung
einer erforderlichen Qualität
und Menge aus seiner vorbestimmten Sauerstoffverbrauchsfähigkeit
kann leicht durchgeführt
werden, wenn Werte des Behälters,
z. B. das Volumen des gelagerten Materials und die Sauerstoffsperrfähigkeit
der umgebenden Hülle,
gegeben sind. Beispielsweise muss, wenn die Gesamtkapazität des Sauerstoffabsorptionsmittels
mindestens 100 ml reiner Sauerstoff ist, dieser Wert höher als
die Menge sein, welche erwartungsgemäß die Hülle durch eine gegebene Fläche während einer
gegebenen Zeit durchdringt, wenn die Hülle aus einem Material hergestellt
ist, das eine Sauerstoffdurchlässigkeit
aufweist, die 500 ml Sauerstoff pro m2,
atm. und Tag bei einer normalen relativen Feuchtigkeit nicht überschreitet.
Ein Beispiel für
ein geeignetes Sauerstoffabsorptionsmittel gemäß vorliegender Erfindung ist
Ageless® FX
200 PA, erhältlich
von Mitsubishi.
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In
der in 1 veranschaulichten speziellen Ausführungsform
hat der Behälter
eine äußere Verschlusshülle 10 und
einen inneren Dreikammerbehälter 30,
der mit drei verschiedenen parenteralen Fluiden gefüllt ist.
In dem Raum zwischen der Hülle
und dem Innenbehälter
ist ein Sauerstoffabsorptionsmittel 20 platziert. In diesem
Raum können
auch ein Sauerstoffindikator, der versehentlich aus Undichtigkeiten
eingedrungenen Sauerstoff angibt, ein Indikator, der eine korrekte
Sterilisation und andere Bedingungen nachweist, gegebenenfalls platziert
sein. Derartige Indikatoren müssen
selbstverständlich
in der Lage sein, der Sterilisationsstufe, sei es mit Wasserdampf
oder durch Bestrahlung zu widerstehen, und sie dürfen keine Wanderung toxischer
oder möglicherweise
gefährlicher
Substanzen zu den gelagerten Produkten verursachen.
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Der
in 1 gezeigte Innenbehälter ist beutelförmig und
mit drei parallelen Kammern, 31, 32, 33 versehen,
welche das gleiche Volumen oder unterschiedliche Volumina je nach
der gewünschten
Menge des gelagerten Produkts aufweisen können. Der Innenbehälter ist
so veranschaulicht, dass er mit einem Handhabungsteil 34 an
seiner Oberseite versehen ist, um eine herkömmliche Verabreichung aus einer
Hängestellung zu
erleichtern. Der Boden des Behälters
ist mit einem Anschlusssystem 35 versehen, das ein herkömmlicherweise
gebildeter Sattelanschluss sein kann, welcher an das Behältermaterial
während
der Herstellung angeschweißt
wird. Ein bevorzugtes Anschlusssystem, das entworfen ist, um leichter
sterilisiert zu werden, ist in einer noch unveröffentlichten Schwedischen Parallel-Patentanmeldung
beschrieben. Das Anschlusssystem hat eine Auslassöffnung 36,
durch die eine Fluidverbindung zum Patienten, der der Flüssigkeitstherapie
bedarf, durch herkömmliche
Infusionsvorrichtungen erreicht werden kann, die jedoch nicht in
größeren Einzelheiten
diskutiert werden. Durch den Anschluss 37 des Anschlusssystems
ist es möglich,
ein zusätzliches
Mittel in die Fluide des Behälters
in irgendeinem gewünschten
Moment einzuführen.
Diese Mittel sind typischerweise ergänzende Arzneimittel oder Nährstoffe
oder aber Mikronährstoffe,
welche nicht zusammen mit den Flüssigkeiten
des Behälters
gelagert werden können.
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Bei
dieser Ausführungsform
sind die drei Kammern
31,
32 und
33 mit
drei verschiedenen, parenteral verabreichbaren Nährstoffen in Fluidform gefüllt, welche
kurz vor ihrer Verabreichung an den Patienten zusammen homogen vermischt
werden, um eine vollständige
parenterale Nährlösung (TPN-Lösung) zu
bilden. Um ein derartiges Vermischen nach Belieben zu ermöglichen,
sind die Kammern durch solche Nähte
unterteilt, die leicht vom Verbraucher von der Außenseite
des Behälters
eingerissen werden können.
Die zwei Nähte
50,
50', welche die
Kammern trennen, sind typischerweise aus lösbaren Dichtungsverschweißungen im
Behälter
gebildet, die hoch leckfest sind, jedoch durch eine festgelegte
Bewegung des Benutzers aufreißen
können.
Lösbare
Dichtungen oder schwache Schweißungen
gehören
zu einer gut beschriebenen Technik der Polymerverarbeitung, und
die Bedingungen für
ihre Bildung und für
ihre Eigenschaften sind im U.S.-Patent 5.128.414 oder in den Europäischen Patentschriften
EP 0 444 900 und
EP 0 345 774 näher beschrieben;
diese Dokumente werden in vorliegende Beschreibung als Referenzen
einbezogen. Eine besonders bevorzugte Konstruktion der lösbaren Schweißnähte, die
für einen
erfindungsgemäßen Behälter geeignet
ist, wird weiter unten in größeren Einzelheiten
beschrieben.
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In
der speziellen Ausführungsform
eines Behälters
gemäß 1 enthält eine
Kammer eine Kohlehydratlösung,
umfassend Glucose, eine Kammer enthält eine Lipidemulsion, die
typischerweise 10–30%
(Gewicht/Gewicht) eines Lipids wie Intralipid® der
Pharmacia AB enthält,
und eine andere Kammer enthält
eine Aminosäurelösung wie
Vamin® der
Pharmacia AB, wenn sie geeignet ist, die essentiellen Aminosäuren zu
umfassen. Derartige parenteral verabreichbare Nährstoffe und ihre geeigneten
Additive, um eine parenterale Gesamternähung und/oder eine ergänzende Arzneimitteltherapie
zu ergeben, sind in größeren Einzelheiten
in einer anderen Dokumentation, wie z. B. der Europäischen Patentanmeldung
0 510 687 der Green Cross Corp. beschrieben, welche in ihrer Gesamtheit
als Referenz in vorliegende Beschreibung einbezogen wird. Wenn sie aus
klinischen Gründen
geeignet sind, kann jeder dieser drei Nährstoffe weitere Bestandteile
umfassen, wie z. B. Spurenelemente, Elektrolyte, Vitamine, Energiesubstrate,
ergänzende
therapeutische Mittel sowie Mittel zum Stützen des Stoffwechsels dieser
Nährstoffe.
Jedoch muss jeder Bestandteil sorgfältig überprüft werden, in welcher Kammer
er unter Beibehaltung seiner Integrität und minimaler Störung des
ausgewählten
Nährstoffs gelagert
wird.
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Die
Bestimmung der Kammern 31, 32, 33 für die drei
erwähnten
Nährstoffe
wurde nach sorgfältiger Erwägung der
Zweckmäßigkeits-
und Sicherheitsaspekte vorgenommen. Aus einem derartigen Grund wird
bevorzugt, dass entweder die Aminosäurelösung oder die Lipidemulsion
in der Bodenkammer 33 enthalten ist, da, wenn der Benutzer
aus irgendwelchem Grund nicht erfolgreich wäre, das Mischverfahren korrekt
durchzuführen,
die Infusion einer reinen Aminosäurelösung oder
einer Lipidemulsion den Patienten unbeeinflusst ließe im Vergleich
zu einer versehentlichen Infusion einer reinen Glucoselösung, welche
zu unerwünschten
Nebenwirkungen führen
könnte,
beispielsweise, wenn der Patient unter Komplikationen leidet, die
mit Diabetes verwandt sind. Deshalb wird bevorzugt, dass die oberste
Kammer 31 mit der Kohlehydratlösung gefüllt wird, was auch von Vorteil
ist, wenn man ihr relativ großes
Volumen in Betracht zieht, das zur Ausübung eines ausreichenden Drucks
zum Einreißen
des oberen lösbaren
Verschlusses 50 beim Vermischen der Nährstoffe genutzt werden kann.
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Gemäß einer
Ausführungsform
enthält
die mittlere Kammer 32 die Lipidemulsion, so dass sie als
visueller oder optischer Undichtigkeitsdetektor dienen kann, wenn
irgendwelche Undichtigkeiten in den Verschlüssen zwischen den Kammern während der
Lagerung auftreten, während
die untere Kammer 33, die dem Anschlusssystem gegenüberliegt,
für die
Aminosäurelösung bestimmt
ist. Als alternative Ausführungsform
kann die untere Kammer 33 die Lipidemulsion enthalten,
welche das kleinste Volumen aufweist. Dies verleiht den gefüllten Kammern
eine ähnlich
geformte Volumenausdehnung und Wärmedurchdringung
während
der Dampfsterilisation, um einen ähnlichen Temperaturgradienten
in allen drei Kammern zu erhalten.
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Jedoch
wird bei bestimmten Anwendungen der Zweckmäßigkeit des Öffnens der
Kammern für
einen Fluidtransport durch Einreißen eines lösbaren Verschlusses Priorität eingeräumt. Beispielsweise
kann es erwünscht
sein, den Konstituenten mit dem größten Fluidvolumen für die oberste
Kammer zu bestimmen, um seine Masse zum Einreißen der lösbaren Verschlussnähte auszunutzen,
ungeachtet der Kammerinhalte. Es wird auch darauf hingewiesen, dass
andere Kammeranordnungen als die in 1 gezeigten
drei parallelen Kammern innerhalb des Erfindungsumfangs denkbar
sind. Neben parenteralen Nährstoffen
ist es denkbar, eine große
Anzahl anderer parenteral verabreichbarer Produkte in einem Behälter gemäß vorliegender
Erfindung zu lagern, auch solche, welche in fester Pulverform oder
gefriergetrockneter Form vorliegen, können zusammen mit Verdünnungsmitteln
und anderen parenteralen Fluiden gelagert werden, wenn sie aus Stabilitätsgründen geeignet
sind.
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Ein
erfindungsgemäßer Behälter wird
vorzugsweise nach einem Verfahren hergestellt, bei dem ein flexibles
polymeres Mehrschichtmaterial in eine, einen Beutel bildende Station
eingeführt
wird, wo ein beutelförmiger
verschlossener Innenbehälter
durch Zusammenschweißen
polypropylenhaltiger Verschlussschichten des Materials hergestellt
wird und wo gegebenenfalls mindestens drei Kammern durch Einschweißen mindestens
einer unterteilenden lösbaren
Verschlussnaht bei niederer Temperatur gebildet werden. Während des
den Beutel bildenden Verfahrens wird eine Seite des Innenbehälters mit
mindestens drei temporären Öffnungen versehen,
wonach der Innenbehälter
mit mindestens drei parenteral verabreichbaren Fluiden durch die
temporären Öffnungen
gefüllt
wird. Sodann können
die temporären Öffnungen
an der Seite des Innenbehälters durch
Schweißen
dauerhafter Nähte
verschlossen werden, und der gefüllte
und verschlossene Innenbehälter wird
in eine, eine Sauerstoffsperre bildende Hülle zusammen mit einem Sauerstoffabsorptionsmittel
eingeschlossen, und der so verschlossene Endbehälter wird sterilisiert.
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Vorzugsweise
liegt das Polymermaterial für
den Innenbehälter
in Form einer dünnen
flexiblen Folie in geeigneter, zuvor festgelegter Größe vor,
wenn es in das Verfahren zur Beutelbildung eingeführt wird.
Die Folie wird zuerst an einem verschlossenen Anschlusssystem zur
Fluidverbindung befestigt, vorzugsweise an dem zuvor beschriebenen
sattelförmigen
Typ, wonach das Anschlusssystem an die Folie angeschweißt wird.
Beim Befestigen des Anschlusssystems kann die Folie zuerst durch
ein geeignetes Werkzeug durchstochen werden, um eine oder mehrere Öffnungen
in der Folie zu bilden, die der Anzahl von Öffnungen des Anschlusssystems
entsprechen. Vorzugsweise werden zwei derartige Öffnungen gemacht, um einer
Auslass- und einer Einlassöffnung
zu entsprechen.
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Um
den Boden mit dem befestigten Anschlusssystem hierin wird ein beutelförmiger verschlossener
Innenbehälter
mit zwei identischen Flächen,
einem Boden, einer Oberseite und zwei Seiten durch Zusammenschweißen der
polypropylenhaltigen Verschlussschichten des Materials durch herkömmliche
Schweißwerkzeuge
gebildet, wodurch zwei Seitennähte
und eine obere Naht gebildet werden.
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Obgleich
die zuvor beschriebene Bildung des Beutels gemäß vorliegender Erfindung bevorzugt
wird, ist es in bestimmten Anwendungen denkbar, und wird als Teil
vorliegender Erfindung angesehen, als Alternative die Herstellung,
ausgehend von einem geblasenen schlauchartigen Vorformling aus Polymermaterial,
zu beginnen und durch Schweißen
permanente Verschlussnähte
an seiner Oberseite und am Boden zu bilden und die Befestigung eines
Anschlusssystems in seinen Bodennähten vorzunehmen. Während dieses Schweißverfahrens
müssen
hierbei Füllöffnungen
für die
Kammern angebracht werden. Diese Art des Herstellungsverfahrens
ist zur Herstellung von Innenbehältern
mit einer oder zwei Kammern geeignet, jedoch weniger geeignet, wenn
drei oder mehr Kammern bevorzugt werden. Als eine andere Alternative
kann das Herstellungsverfahren von zwei Folien, welche mit vier
Nähten
herum miteinander verschweißt
sind, ausgehen, um einen beutelförmigen
Innenbehälter
mit einem verschlossenem Anschlusssystem für die Fluidverbindung zu bilden,
das in seine Bodennaht eingeschweißt ist. Ein derartiger Innenbehälter kann
mit lösbaren
Verschlussnähten
zwischen seinen Lagerungskammern und alternativen temporären Füllöffnungen
versehen sein, wie weiter unten offenbart wird.
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Wenn
drei oder mehrere Kammern zur getrennten Lagerung von drei oder
mehreren Mitteln erwünscht sind,
werden leckdichte lösbare
Verschlussnähte
als Unterteilung zwischen den Kammern des Innenbehälters gebildet,
welche von Hand auf eine zuvor festgelegte Art und Weise eingerissen
werden können.
Durch Schweißen
bei einer speziellen niedrigeren Temperatur im Vergleich zu den
zuvor erwähnten
permanenten Schweißungen
können
derartige lösbare
Nähte hergestellt
werden. Wie weiter unten in größeren Einzelheiten diskutiert
wird, können
die lösbaren
Verschlussnähte
mit einer speziell entworfenen Zone hergestellt werden, um einen
Anfangsreißpunkt
zu erhalten, um deren manuelles Öffnen
zu erleichtern, wenn es erwünscht
ist, die innerhalb des Behälters
gelagerten Inhalte zu vermischen.
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Zur
Ermöglichung
des Füllens
des Innenbehälters
ist er mit mindestens einer temporären Füllöffnung in der Seite des beutelförmigen Innenbehälters versehen,
die nach dem vollständigen
Füllen
mit einer permanenten Schweißnaht
verschlossen wird. Das Füllen
wird vorzugsweise in einer kontrollierten Atmosphäre und im Zusammenhang
mit einem Einblasen eines Inertgases, wie z. B. Stickstoff oder
Helium, zur Entfernung von Luft aus dem Innenbehälter durchgeführt.
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Gemäß einer
ersten Ausführungsform
des Herstellungsverfahrens werden ein oder mehrere spezielle provisorische
Füllschläuche in
der Naht des Innenbehälters
während
des Schweißen
angebracht, die für
ein oder mehrere fluide Mittel bestimmt sind. Die Kammern können sodann
mit einem oder mehreren parenteral verabreichbaren Fluid durch die
provisorischen Füllschläuche gefüllt werden,
durch eine dichte Verbindung mit Fülldüsen einer herkömmlichen
Füllanlage.
Nach Abschluss des Füllens
wird die mit den an der Naht befestigten Füllschläuchen versehene Seite beschnitten,
wonach die Seite mit einer permanenten Schweißnaht wieder verschlossen wird.
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Gemäß der zweiten
Ausführungsform
des Herstellungsverfahrens wird eine Seite des Mehrfachkammer-Innenbehälters durch
ein schwaches Schweißen
verschlossen, das durch die Füllanlage
aufgerissen werden kann, um mindestens eine vorübergehende Öffnung in der Seitennaht zu
bilden. Vorzugsweise wird die schwache Seitennaht so geschweißt, dass
aus den Rändern
der Folie außerhalb
der schwachen Naht zwei Ärmel
(sleefes) gebildet werden, um zu ermöglichen, dass die Füllanlage
die Naht durch Lösen öffnet. Zum Beispiel
kann die Füllanlage
mit einer oder mehreren drehbaren Stangen versehen sein, welche
die Naht durch eine lösende
Bewegung öffnen;
in Zusammenhang hiermit werden eine oder mehrere Fülldüsen in den
Innenbehälter
von seiner Seite her, vorzugsweise in kontrollierter Atmosphäre unter
Einblasen eines Inertgases, wie zuvor erwähnt, eingeführt. Nach Abschluss des Füllens werden
die Fülldüsen entfernt,
und die Seite des Innenbehälters
wird mit einer permanenten Schweißnaht wieder verschlossen.
Selbstverständlich
können
alternative Mittel zum Öffnen
der lösbaren
Naht zur Bildung einer vorübergehenden
Einfüllöffnung benutzt
werden. Zum Beispiel können
die Fülldüsen eine
Lösungseinrichtung
in Form von herausragenden Einrichtungen aufweisen, welche eine
drehende Lösebewegung
durchführen.
Nach Füllen
und Entfernen der Düsen
wird die Seite des Innenbehälters
verschweißt
und durch eine permanente Naht verschlossen. Gemäß einer dritten Ausführungsform
wird mindestens eine Füllöffnung in
einer Seitennaht des Behälters
mit einer Form gebildet, welche einer Fülldüse der Füllanlage entspricht, um eine
dichte Verbindung zwischen der Öffnung
und der Düse
während
des Füllverfahrens
bereitzustellen. Derartige Füllöffnungen
können
durch direktes Formen des flexiblen Materials zu einer Öffnung mit
einer den Düsen
entsprechenden Form gebildet werden, oder durch Anbringen einer
getrennten Öffnung
auf der Seite des Innenbehälters,
wenn eine Seitennaht gebildet wird.
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Die
Füllhöhe, oder
das Ausmaß des
Luftraums in jeder Kammer muss sorgfältig gesteuert werden. Es ist
erwünscht,
dass die Füllhöhe jeder
Kammer, wenn nicht identisch, so doch zumindest vergleichbar ist,
was zum Erhalt der gleichen Wärmedurchdringung
der gefüllten
Produkte während
der Wärmesterilisation
vorteilhaft ist. Beim Einstellen des erwünschten Füllniveaus muss berücksichtigt
werden, dass ein großes
Luftraumvolumen, das sich aus einem geringen Einfüllniveau
ergibt, dazu führen
kann, dass eine empfindliche Lipidemulsion teilweise bricht, wenn
der Behälter
unabsichtlich während
seiner Handhabung geschüttelt
wird. Ein geringes Luftraumvolumen, das sich aus einem hohen Füllniveau
ergibt, führt
zu Schwierigkeiten beim Ablesen eines richtigen Flüssigkeitsniveaus
im Behälter.
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Der
vollständig
zusammengesetzte und gefüllte
Innenbehälter
wird in eine, eine, eine Sauerstoffsperre bildende Hülle, zusammen
mit einem Sauerstoffabsorptionsmittel und gegebenenfalls zusammen
mit einer oder mehreren visuellen Indikatoren, eingeschlossen. Der
endgültig
zusammengesetzte Behälter
kann nun durch permanentes Zusammenschweißen der Hülle in einem Werkzeug in einer
kontrollierten, gegebenenfalls inerten Atmosphäre verschlossen werden. Der
Behälter
kann nun mittels Wasserdampf bei etwa 120°C (Behandlung im Autoklaven)
oder durch Sterilisieren mit Gammastrahlung sterilisiert werden.
Das beschriebene Herstellungsverfahren ist für eine industrielle Produktion
parenteraler Nährstoffe
vorteilhaft und minimiert die Verwendung einer kontrollierten Atmosphäre, und
die Verwendung von Inertgasen wird auf eine Stufe verringert, wo
der Innenbehälter
gefüllt wird,
was in hohem Maß Hilfsmittel
spart und ein einfaches Herstellungsverfahren gewährleistet.
Ferner benutzt das Füllen
provisorische Öffnungen
an der Seite des Behälters,
was das Risiko für
Undichtigkeiten, die herkömmlicherweise
im Zusammenhang mit permanent angebrachten Füllungsanschlüssen auftreten,
minimiert. Ein derartiges Füllen
führt auch
zu den Vorteilen einer kleineren Einschlusshülle und eines kürzeren Programms
der Behandlung im Autoklaven.
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Die
zuvor beschriebenen lösbaren
Verschlussnähte,
die als leckdichte Unterteilungen zwischen den Kammern im Innenbehälter während des
Lagerns dienen, müssen
durch den Benutzer auf eine einfache, zuvor festgelegte Art und
Weise von der Außenseite
des Behälters
her manuell zu öffnen
sein, vorzugsweise ohne dessen einschließende Hülle zu entfernen. Gemäß vorliegender
Erfindung sind die lösbaren
Verschlussnähte
vorzugsweise gerade Nähte,
die mit einer Aufreißzone
versehen sind.
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Gemäß den in 2a und 2b dargestellten
Ausführungsformen
umfasst die Reißzone
einer derartigen lösbaren
Verschlussnaht einen Punkt, wo zwei gerade Nähte sich in einem Winkel treffen.
Ein kleiner oder spitzer Winkel ist durch den Benutzer leicht aufzureißen, schafft
jedoch gleichzeitig ein Risiko für
ein unbeabsichtigtes Öffnen
bei der Handhabung des Behälters.
Eine derartige Naht ermöglicht
ein überraschenderweise
leichtes Aufreiß-
oder Löseverfahren
durch Bereitstellen einer Konzentration der Öffnungskräfte an einem einzigen Punkt
im Winkel der Naht, wonach sie leicht weggelöst werden kann. Im Gegensatz
hierzu stellt ein sehr großer
Winkel eine Naht bereit, die schwierig zu öffnen ist. Es ist erwünscht, einen
optimalen Winkel zu erhalten, der einen anfänglichen Öffnungswiderstand der Naht
ergibt, während
das Öffnen
in Richtung der Seiten des Behälters
fortschreitet, ein mach und nach verringerter Widerstand bereitgestellt
wird, wenn das Fluid zwischen die Folien eintritt und diese trennt.
Bei einem ausreichend großen
Winkel verlaufen die Öffnungskraft
und die Folien fast senkrecht zur Naht, was das Öffnungsverfahren erleichtert.
Ein zu kleiner Winkel kann auch zum Auftreten eines Lochs in der
Nahtmitte führen,
jedoch nicht zu einem weiteren Öffnen
der Naht, da die Kraftlinien am Öffnungspunkt
eine tangentiale Richtung haben und nicht zum Öffnen der restlichen Naht beitragen.
Für die
Ausführungsformen
der 2a und 2b und ähnlich gebildete
Nähte ist
der Nahtwinkel (oder in der Projektion der Nähte, wenn sie Biegungen in
der Naht besitzen) mindestens 90°.
Vorzugsweise ist der Winkel weniger als etwa 170°, bevorzugter zwischen etwa
110°–160°. Gemäß besonders
bevorzugten Ausführungsformen
liegt der Winkel zwischen etwa 120°–140°, und gemäß zwei experimentell gut funktionierenden
Ausführungsformen
etwa 120° oder
etwa 140°.
Beide Reißzonen,
die in 2a und 2b dargestellt sind,
stellen örtliche
Verringerungen der Öffnungskraft
zur Verfügung,
welche ein manuelles Öffnen
der lösbaren
Nähte beträchtlich
erleichtern. Wie auch in 2a gezeigt
wird, kann die Reißzone
einen gekrümmten
Teil der Naht umfassen. Es kann auch von Vorteil sein, einen oder
mehrere scharfe Abschnitte der Naht abzurunden, um die manuellen
Kräfte,
die zum Reißverfahren
erforderlich sind, zu steuern. Die Nähte gemäß 2 stellen
leicht lösbare Öffnungen
in einem Behälter
einer Länge
von 450 mm einschließlich
eines Handhabungsteils und einer Breite von 300 mm, wie in 1 veranschaulicht,
zur Verfügung.
Derartige Nähte
können
leicht durch verschiedene Handhabungsverfahren geöffnet werden,
welche dazu bestimmt, ein Teil der Instruktionen des Behälters zu
sein. Die Nähte
werden in geeigneter Weise geöffnet,
während
die einschließende
Außenhülle, welche
den Innenbehälter
schützt,
noch vorhanden ist, was den Vorteil eines verlängerten Schutzes ergibt.
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Die
Aufreißzonen
liegen vorzugsweise in der Mitte der Naht, so dass diese nach und
nach von der Mitte in Richtung der Seiten geöffnet werden kann, da dies
ein in hohem Maß reproduzierbares Öffnungsverfahren
durch den Benutzer von der Außenseite
des Beutels her ermöglichen
kann. Die Aufreißzone
hat typischerweise eine Ausdehnung von weniger als der Hälfte der
gesamten Naht, vorzugsweise weniger als oder gleich etwa 40% der
Naht, bevorzugter weniger als etwa 1/3 der Nahtlänge. Die Breite der schwachen
Verschlussnähte
ist typischerweise weniger als 10 mm, vorzugsweise etwa 3–8 mm, und
beträgt
etwa 6 mm in den als Beispiele in 2a und 2b gezeigten
Nähten.
Für den
Fachmann sind alternative Entwürfe
der Aufreißzone
zu denjenigen, die in 2a und 2b als
Beispiele dargestellt und weiter oben diskutiert wurden, denkbar,
wenn sie die Bedürfnisse,
während
des Lagerns und Transports, leckdicht zu sein, erfüllen können und
auch nach einfachen Anweisungen leicht manuell geöffnet werden
können.
Beispielsweise kann die lösbare
Verschlussnaht durch verschiedene Mittel, wie z. B. Veränderungen
des Schweißdrucks
und/oder der Schweißtemperatur
und durch verschieden geformte Schweißwerkzeuge völlig gerade
gemacht werden.
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Geeignete
Schweißtemperaturen
für einen
lösbaren
Verschluss aus dem zuvor erwähnten
Material Excel® im
Innenbehälter
liegen im Bereich von 106°–121°C unter Anwendung
eines Drucks von etwa 315 ± 20N
des Schweißwerkzeugs
für 2–10 Sekunden,
mit einem Spurmaßmesser
(gauge meter) von etwa 0,3 mm. Derartige Nähte erwiesen sich als geeignet
leckdicht, nachdem sie herkömmlichen
mechanischen Verpackungstests unterzogen wurden und sie sind objektiv
leicht zu öffnen,
auch nachdem der Behälter
der Dampfsterilisation bei 121°C
während
etwa 20 Minuten unterzogen wurde.
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Ein
erstes bevorzugtes Öffnungsverfahren
ist, den Behälter
von der oberen Seite (die Seite, welche dem angebrachten Anschlusssystem
gegenüberliegt,
sachte aufzurollen, und hierdurch vom Volumen der größten Kammer,
die geeigneterweise eine Glucoselösung enthält, Gebrauch zu machen, um
einen Druck auszuüben,
der groß genug
ist, den Verschluss an seinem schwächsten Punkt aufzureißen und
die Naht in Richtung der Behälterseiten
wegzulösen.
Ein anderer bevorzugter Weg des Öffnens
der Naht ist, die Stirnseite und die rückwärtigen Wände des Innenbehälters durch
eine sorgfältige
Ziehbewegung voneinander wegzuziehen, so dass am schwächsten Punkt
des Verschlusses ein Riss gebildet wird, der hierbei leicht aufgezogen werden
kann.
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Wenn
ein Behälter
gebrauchsbereit gemacht wird, können
seine lösbaren
Verschlussnähte
in einer zuvor festgelegten, weiter oben diskutierten Art und Weise
aufgerissen werden. Die gelagerten parenteralen Mittel können hierdurch
in einer Mischkammer vermischt werden, welche das Gesamtvolumen
des Innenbehälters ausmacht.
Erforderlichenfalls kann der Behälter
sachte zu einem homogenen Fluid geschüttelt werden, das für eine unverzügliche Verabreichung
geeignet ist. Für
die Alternative eines Vermischens einer getrennt gelagerten Lipidemulsion,
Aminosäurelösung und
Kohlehydratlösung
kann [sein Inhalt] leicht in eine TPN-Lösung, auf eine hoch zweckmäßige Art
und Weise eingemischt werden. Die umschließende Hülle kann entfernt werden, und
es können
gegebenenfalls ergänzende
Mittel durch das Anschlusssystem eingeführt werden, um dem Behälter zugemischt
zu werden. Der Innenbehälter
ist nunmehr vollständig
gebrauchsbereit und wird gewünschtenfalls
mittels der Aufhängung
oder einer anderen bereit gemachten Einrichtung des Behälters an
einem Gestell aufgehängt,
bevor er mit einem Patienten verbunden wird, beispielsweise unter
Verwendung einer herkömmlichen
Infusionsvorrichtung nach Durchstoßen der Auslassöffnung des
Anschlusssystems. Es ist beabsichtigt, den Behälter an eine große Anzahl
herkömmlicher
Infusionseinrichtungen anzupassen, und derartige Details werden
im Vorliegenden nicht in weiteren Einzelheiten diskutiert, da sie
kein Teil vorliegender Erfindung sind.
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BEIS PIEL 1
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Dieses
Beispiel zeigt die Stabilität
von Intralipid® 20%
in einem 500 ml Innenbehälter
aus dem Polymeren Excel®, der in eine anschließende Hülle, die
aus den Schichten PET-Aluminiumoxid/Klebstoff/PP/EVOH/PP des Handelsnamens
Oxnil (Pharmacia & Upjohn
AB), zusammen mit einem Sauerstoffabsorber (Ageless FX 100 von Mitsubishi
Gas Co.) eingehüllt
ist. Als Bezug wird Intralipid® 20% in einer 500 ml Glasflasche
verwendet.
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Es
wurde Intralipid® 20%, gelagert in einem
erfindungsgemäßen Behälter, mit
Intralipid® 20%,
gelagert in einer Glasflasche, bei 25°C und 60% relativer Feuchtigkeit
während
18 Monaten, verglichen. Nach einem Lagern von 18 Monaten wurden
die pH-Werte und die Mengen freier Fettsäuren (FFA) und Lysophosphatidylcholin
(LPC) getestet. Die mittlere Tropfengröße wurde gemäß herkömmlichen
Routinever fahren gemessen, die von den Herstellern intravenöser Lipidemulsionen
in der pharmazeutischen Industrie benutzt werden.
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Die
pH-Anfangswerte waren etwa 8,0–8,4
und fielen nach Lagerung ab, wie infolge einer Zunahme freier Fettsäuren (FFA)
und Lysophosphatidylcholin aus Hydrolyse von Triglyceriden und Phospholipiden
zu erwarten war. Ein geringer Gewichtsverlust wurde an den Polymerbehältern von
etwa 0,6% nach 12 Monaten und etwa 0,8% nach 18 Monaten gemessen.
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Dieser
Test belegt, dass der Behälter
gemäß vorliegender
Erfindung eine völlig
vergleichbare Lagerungsfähigkeit
bezüglich
Glasbehältern
im Schutz gegenüber
Abbau und physikalischen Veränderungen
zeigte, welche die Emulsionsqualität verschlechtern. In dem erfindungsgemäßen Behälter gelagerte
Emulsionen haben somit eine Lagerungsbeständigkeit von mindestens 18
Monaten, wenn sie unter normalen Bedingungen gelagert werden.
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BEISPIEL 2
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Die
Fähigkeit
des als Hülle
für den
gefüllten
Innenbehälter
ausgewählten
Materials, eine Sauerstoffsperre zu bilden, wird getestet.
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Das
Hüllenmaterial
besteht aus einem Mehrschichtpolymeren der Struktur PET-Metalloxid/Klebstoff/PP/EVOH/PP,
wie zuvor in Beispiel 1 offenbart. Zur Bestimmung des Vorteils der
PET-Metalloxidschicht wird ein derartiger Film (Film 1) mit einem
herkömmlichen
PP/EVOH/PP-Film (PP=Polypropylen, und EVOH=((Poly)-ethylenvinylalkohol)-Film
(Film 2) auf die Sauerstoffdurchlässigkeit verglichen, gemessen
in ml Sauerstoff, der pro Tag und m2 eingedrungen
ist, und zwar bei zwei unterschiedlichen Temperaturen und einer relativen
Feuchtigkeit von 75%. Die Durchlässigkeitstests
wurden mit Mocon-Durchlässigkeitsstandardmessungen
durchgeführt.
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Es
ist offensichtlich, dass der PET-Metalloxid enthaltende Film (Film
1) die Erfordernisse, eine Sauerstoffdurchlässigkeit von weniger als 5
ml/Tag, m2 zu besitzen, erfüllt. Der
PET-Metalloxidfilm wurde auch chemischen und mechanischen Tests
unterzogen, nachdem er gemäß dem Europäischen Arzneimittelbuch dampfsterilisiert
war, und auch einem übertriebenen
Test bei 121°C
während
60 Minuten unterzogen. Es wurde gefunden, dass das Material auch
die Anforderung des Europäischen
Arzneimittelbuchs erfüllt,
wenn die Wanderung von Komponenten aus dem Film in Betracht gezogen
wurde, und er hatte hervorragende Werte hinsichtlich seines Absorptionsvermögens, seines
Verhältnisses
Alkalinität/Azidität, der oxidierbaren
Substanzen und des Aussehens der gelagerten Lösung.
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BEISPIEL 3
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Dieses
Beispiel beabsichtigt die Untersuchung der Mischeigenschaften in
einer sicher verabreichbaren TPN-Lösung eines Ansatzes, der in
einem erfindungsgemäßen Behälter während 12
Monaten bei + 5°C und
+ 25°C gelagerten
Lipidemulsion.
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In
einem 500 ml Innenbehälter
aus Excel® gefülltes Intralipid® 20%
wurde mit einem Sauerstoffabsorptionsmittel in einer einschließenden Hülle aus
den Schichten PET-Metalloxid/Klebstoff/PP/EVOH/PP, wie in den Beispielen
1 und 2 offenbart, gelagert.
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Die
derart gelagerte Lipidemulsion wurde mit 1.000 ml Aminosäurelösung (Vamin® 14
g N/l) und 1.000 ml Glucoselösung
(Glucose 20%) zusammengebracht, 10 ml Addiphos® wurden
der Glucoselösung
zugegeben. In Vitalipid® rekonstruiertes Soluvid® wurde
der Lipidemulsion zugegeben, und herkömmliche Elektrolyte Addamel®,
Addex® NaCl,
Addex® KCl
und CaCl2 1M) zu der Aminosäurelösung. Nach
sachtem Schütteln
wurde das Gemisch in einen 3-Liter-IV-Beutel, aus dem die Luft ausgetrieben
war und der sorgfältig
zur Gewährleistung
eines richtigen Vermischens geschüttelt wurde, übergeführt. Ein
Beutelteil wurde in eine Glasflasche zur Analyse am Tag 0 und Tag
6 abgefüllt.
Der IV-Beutel mit seinem Restgehalt wurde flach sechs Tage bei einer
kühlen
Temperatur von etwa + 5°C
horizontal gelagert, gefolgt von 1 Tag bei Raumtemperatur (etwa
+ 25°C),
wenn er vertikal hing. Die Glasflaschen wurden bei Raumtemperatur
7 Tage bzw. 24 Stunden gelagert. Um als physikalisch stabil angesehen
zu werden, müssen
die Gemische die Inspektion nach 24-stündiger Lagerung bei Raumtemperatur
und sechstätiger
Lagerung bei der kühlen
Temperatur, gefolgt von 1 Tag bei Raumtemperatur bestehen.
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Das
Aussehen der Emulsionen wurde gemäß der als Standardroutine durch
erfahrene Emulsionshersteller durchgeführten herkömmlichen visuellen Überprüfung gebilligt.
In allen Gemischen war eine zwischen 1 und 3,5 mm schwankende cremige
Schicht vorhanden. Sie wurde jedoch durch sachtes Schütteln leicht
wieder dispergiert. Es gab keine signifikante Veränderung
der mittleren Tropfengröße oder
Tropfengrößenverteilung
nach einer Lagerung von 6 + 1 Tagen.
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Die
Fraktion der Tröpfchen
von weniger als 5,29 μm
war in allen Proben 100%, gemessen mit einem Malvern-Mastersizer,
und es gab keine Tröpfchen
größer als
8 μm in
irgendeiner der Proben gemäß einer Überprüfung mit
einem Phasenkontrastmikroskop.
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Die
getesteten Gemische waren gemäß dem Aussehen
der Emulsion ausreichend physikalisch stabil.
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BEISPIEL 4
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Die
Vermischungseigenschaften von Intralipid® 20%
(20% Sojabohnenöl-Fettemulsion
der Pharmacia AB), abgefüllt
und dampfsterilisiert in dem Dreikammer-Innenbehälter aus Excel®, wurden
mit sterilisiertem und in einer Glasflasche gelagertem Intralipid® 20%
verglichen.
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Jeder
Dreikammerbehälter
wurde mit filtriertem Stickstoff zweimal unmittelbar vor dem Füllen gespült, und
500 ml nicht-steriles Intralipid® 20%
wurde in die mittlere Kammer aus Glasflaschen übergeführt. Die anderen Kammern wurden
mit 614 ml bzw. 1193 ml Wasser zur Injektion gefüllt. Der gefüllte und
verschlossene Behälter
wurde in eine Hülle
aus PET-Metalloxid/Klebstoff/PP/EVOH/PP, wie in den früheren Beispielen
erwähnt,
mit einem Sauerstoffabsorptionsmittel zwischen der Auslass- und
Einlassöffnung
des sattelförmigen Anschlusssystems
gefüllt.
Vor Verschließen
der Hülle
wurde in einem Multivac vor Einleiten des Stickstoffs in die Hülle auf
ein für
die Sterilisation geeignetes Gasvolumen evakuiert, wonach sie verschlossen
wurde. Der Behälter
wurde sodann entsprechend 17–20
Minuten bei 121,1°C
einer Autoklavenbehandlung unterzogen. Die Bezugsglasflasche wurde
entsprechend 12 Minuten bei 121,1°C
gemäß einem
regulären
Herstellungsverfahren im Autoklaven behandelt. Das Vermischen wurde
unter aseptischen Bedingungen in der gleichen Reihenfolge, wie wenn
das Vermischen in einem Dreikammerbehälter durchgeführt wurde,
vorgenommen. Eine 17,2%ige Glucoselösung wurde unter Stickstoffschutz
dem Mischgefäß zugeführt, worauf
wie zuvor behandelte Lipidemulsionen (Intralipid® 20%)
zugegeben wurden und nach einem sachten Schütteln eine Aminosäurelösung (Vamin®18
mit Elektrolyten) zugemischt und geschüttelt wurde. Die Gemische wurden
in sterile Infusionsflaschen unter Stickstoff abgefüllt. Nach
Verschließen
der Flaschen wurden sie bei Umgebungstemperatur (etwa 25°C) zwei Tage
oder bei etwa 5°C
6 Tage, gefolgt von 2 Tagen bei etwa 25°C, gelagert.
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Die
Gemische wurden auf ein Aufrahmen (visuelle Überprüfung der cremigen Schicht),
Aussehen der Emulsion (visuelle Überprüfungen von Öltröpfchen an
der Oberfläche
und Glaswänden)
und die mittlere Tröpfchengröße sowie
Tröpfchengrößenverteilung
(Malvern-Mastersizer) getestet.
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Beim
Aufrahmen und dem Aussehen der Emulsion konnte zwischen den verschiedenen
Gemischen kein offensichtlicher Unterschied gefunden werden. Für Gemische
mit einer Lipidemulsion aus einer Glasflasche wurden folgende mittlere
Tropfengrößen in μm bzw. Mittelwerte
aus drei verschiedenen Ansätzen
gefunden, die in dem Polymerbehälter
gelagert wurden.
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Das
Ergebnis zeigt, dass die in Dreikammerpolymerbehältern der Behandlung im Autoklaven
unterzogene Lipidemulsion ihre Vermischungseigenschaften beibehielt
und sich physikalisch nicht verschlechterte, im Vergleich zu Emulsionen,
die in Glasflaschen der Behandlung im Autoklaven unterzogen wurden.
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Aufgrund
seiner hohen Integrität
der gelagerten Bestandteile, seiner speziellen Kammeranordnung bei einer
Mehrfachkammer-Ausführungsform
verbessert der Behälter
sowohl die Sicherheit als auch die Zweckmäßigkeit für Patienten beträchtlich,
je nach Langzeitverabreichungsvorschriften und erleichterte das
Vermischen von Vorräten
im Vergleich zu herkömmlichen,
aus einzelnen Glasflaschen bestehenden Mischsystemen und zu vergleichbaren
flexiblen Behältern
mit einer kürzeren
Lagerungszeit. Sogar wird es nun möglich, die meisten sauerstoffempfindlichen
Aminosäuren
während
einer Langzeitlagerung unter Verwendung der erfindungsgemäßen Behälter einzubeziehen.
Die erfindungsgemäßen Behälter sind
auch in hohem Maße
geeignet, in großem
Maßstab
industriell gefertigt zu werden, durch ein Formungs-, Füll- und
Verschließverfahren
der Innenbehälter,
welche sodann zu dem Endbehälter
zusammengebaut und in einer Außenhülle verschlossen werden,
mit minimalen Erfordernissen einer sauerstofffreien Atmosphäre, bevor
sie schließlich
sterilisiert und gelagert werden.