CZ290977B6 - Ohebná průhledná nádoba pro zlepąené uskladnění na kyslík citlivých parenterálně aplikovatelných činidel a způsob její výroby - Google Patents

Ohebná průhledná nádoba pro zlepąené uskladnění na kyslík citlivých parenterálně aplikovatelných činidel a způsob její výroby Download PDF

Info

Publication number
CZ290977B6
CZ290977B6 CZ19983260A CZ326098A CZ290977B6 CZ 290977 B6 CZ290977 B6 CZ 290977B6 CZ 19983260 A CZ19983260 A CZ 19983260A CZ 326098 A CZ326098 A CZ 326098A CZ 290977 B6 CZ290977 B6 CZ 290977B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
container
container according
layer
film
oxygen
Prior art date
Application number
CZ19983260A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ326098A3 (cs
Inventor
Bo Gustafsson
Stefan Lundmark
Kjell Berglund
Catherine Brooling
Otto Skolling
Original Assignee
Fresenius Kabi Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20402129&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=CZ290977(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Fresenius Kabi Ab filed Critical Fresenius Kabi Ab
Publication of CZ326098A3 publication Critical patent/CZ326098A3/cs
Publication of CZ290977B6 publication Critical patent/CZ290977B6/cs

Links

Classifications

    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/06—Layered products comprising a layer of synthetic resin as the main or only constituent of a layer, which is next to another layer of the same or of a different material
    • B32B27/08—Layered products comprising a layer of synthetic resin as the main or only constituent of a layer, which is next to another layer of the same or of a different material of synthetic resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2093—Containers having several compartments for products to be mixed
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/30—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising vinyl (co)polymers; comprising acrylic (co)polymers
    • B32B27/306—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising vinyl (co)polymers; comprising acrylic (co)polymers comprising vinyl acetate or vinyl alcohol (co)polymers
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/32—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising polyolefins
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B27/00—Layered products comprising a layer of synthetic resin
    • B32B27/36—Layered products comprising a layer of synthetic resin comprising polyesters
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B7/00—Layered products characterised by the relation between layers; Layered products characterised by the relative orientation of features between layers, or by the relative values of a measurable parameter between layers, i.e. products comprising layers having different physical, chemical or physicochemical properties; Layered products characterised by the interconnection of layers
    • B32B7/02—Physical, chemical or physicochemical properties
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B7/00—Layered products characterised by the relation between layers; Layered products characterised by the relative orientation of features between layers, or by the relative values of a measurable parameter between layers, i.e. products comprising layers having different physical, chemical or physicochemical properties; Layered products characterised by the interconnection of layers
    • B32B7/04—Interconnection of layers
    • B32B7/12—Interconnection of layers using interposed adhesives or interposed materials with bonding properties
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B65—CONVEYING; PACKING; STORING; HANDLING THIN OR FILAMENTARY MATERIAL
    • B65D—CONTAINERS FOR STORAGE OR TRANSPORT OF ARTICLES OR MATERIALS, e.g. BAGS, BARRELS, BOTTLES, BOXES, CANS, CARTONS, CRATES, DRUMS, JARS, TANKS, HOPPERS, FORWARDING CONTAINERS; ACCESSORIES, CLOSURES, OR FITTINGS THEREFOR; PACKAGING ELEMENTS; PACKAGES
    • B65D81/00—Containers, packaging elements, or packages, for contents presenting particular transport or storage problems, or adapted to be used for non-packaging purposes after removal of contents
    • B65D81/24—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants
    • B65D81/26—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators
    • B65D81/266—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants
    • B65D81/268—Adaptations for preventing deterioration or decay of contents; Applications to the container or packaging material of food preservatives, fungicides, pesticides or animal repellants with provision for draining away, or absorbing, or removing by ventilation, fluids, e.g. exuded by contents; Applications of corrosion inhibitors or desiccators for absorbing gases, e.g. oxygen absorbers or desiccants the absorber being enclosed in a small pack, e.g. bag, included in the package
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/05—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes for collecting, storing or administering blood, plasma or medical fluids ; Infusion or perfusion containers
    • A61J1/10—Bag-type containers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
    • A61J1/00—Containers specially adapted for medical or pharmaceutical purposes
    • A61J1/14—Details; Accessories therefor
    • A61J1/20—Arrangements for transferring or mixing fluids, e.g. from vial to syringe
    • A61J1/2003—Accessories used in combination with means for transfer or mixing of fluids, e.g. for activating fluid flow, separating fluids, filtering fluid or venting
    • A61J1/202—Separating means
    • A61J1/2024—Separating means having peelable seals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2207/00—Methods of manufacture, assembly or production
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2307/00—Properties of the layers or laminate
    • B32B2307/40—Properties of the layers or laminate having particular optical properties
    • B32B2307/412—Transparent
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2307/00—Properties of the layers or laminate
    • B32B2307/70—Other properties
    • B32B2307/724—Permeability to gases, adsorption
    • B32B2307/7242—Non-permeable
    • B32B2307/7244—Oxygen barrier
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2323/00—Polyalkenes
    • B32B2323/04—Polyethylene
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2323/00—Polyalkenes
    • B32B2323/10—Polypropylene
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2367/00—Polyesters, e.g. PET, i.e. polyethylene terephthalate
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B32—LAYERED PRODUCTS
    • B32B—LAYERED PRODUCTS, i.e. PRODUCTS BUILT-UP OF STRATA OF FLAT OR NON-FLAT, e.g. CELLULAR OR HONEYCOMB, FORM
    • B32B2439/00—Containers; Receptacles

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Mechanical Engineering (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
  • Packages (AREA)
  • Laminated Bodies (AREA)
  • Wrappers (AREA)
  • Package Specialized In Special Use (AREA)
  • Bag Frames (AREA)
  • Tubes (AREA)
  • Addition Polymer Or Copolymer, Post-Treatments, Or Chemical Modifications (AREA)
  • Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)

Abstract

Ohebn pr hledn n doba pro zlep en uskladn n na kysl k citliv²ch parenter ln aplikovateln²ch inidel sest v z vnit°n , prim rn n doby (30) uzav°en ve vn j m obalu (10) nepropustn m pro kysl k s absorb rem (20) kysl ku, p°i em vnit°n prim rn n doba (30) je vyrobena z flexibiln ho polymern ho materi lu obsahuj c ho polypropylen kompatibiln s lipofiln mi inidly, schopn ho vytvo°it jak trval , tak i odn mateln t sn n . Obal (10) je vyroben² z flexibiln ho v cevrstvov ho polymern ho materi lu nepropustn ho pro vodu obsahuj c ho: prvn vn j pro vodu nepropustnou polymern f lii se schopnost vytvo°it bari ru proti pr niku kysl ku, spojenou s druhou, vnit°n polymern f li s dopl kovou schopnost vytvo°it bari ru proti kysl ku. Do rozsahu °e en n le i postup v²roby t to n doby.\

Description

Oblast techniky
Vynález se týká ohebné průhledné nádoby (zásobníku) pro zlepšené uskladnění na kyslík citlivých parenterálně aplikovatelných činidel a způsobu výroby této nádoby. Tyto nádoby mají schopnost snášet několik druhů konečné sterilizace, prováděných poté, co byly naplněny lékařskými tekutinami a uzavřeny, v podstatně bez ztráty jejich bariérové kapacity nebo jiné důležité vlastnosti. Tyto nádoby obsahují vnější vzduchotěsně uzavřený obal a vnitřní nádobu naplněnou jedním nebo několika lékařskými činidly, která mají rovněž vysokou kompatibilitu ve vztahu k uskladňovaným lipofilním činidlům.
Dosavadní stav techniky
Běžně se tekutiny určené pro parenterální podání do krevního řečiště pacientů uchovávají ve skleněných nádobách. V této oblasti je však věnováno mnoho technického úsilí pro nalezení vhodných alternativních polymemích materiálů, které jsou méně náročné na zdroje, levnější a vhodnější pro manipulaci než sklo.
Například v mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce WO 94/19186 (Pharmacia AB a Wipak Vihury Oy) je popisováno značné množství technických problémů, které musejí být vyřešeny před získáním polymemího materiálu s uspokojujícími vlastnostmi pro uskladňování parenterálně injekčně aplikovaných tekutin. Tento materiál a nádoba z něj vyrobená by měla být schopná vydržet různé sterilizační techniky bez ztráty důležitých vlastností, jako je například vytvoření bariéry proti působení kyslíku a bariéry proti vlhkosti z okolí. Tyto nádoby by měly být kompatibilní s tekutinami v nich uchovávanými i po dlouhodobém uskladnění, i když tekutina obsahuje lipofilní složky, které mohou vést k migraci a rozpouštění nechtěných sloučenin z polymemí základní hmoty. Dále, tyto materiály musí být schopné vzájemného spojení svařením, musí být potiskovatelné a musí si udržovat svojí ohebnost a další mechanické vlastnosti, stejně jako svůj estetický vzhled (to znamená průhlednost) po provedeném sterilizačním procesu. Důležitým požadavkem je také to, aby tato nádoba byla schopná procesu sterilizace provedenému jako poslední krok až po naplnění a sestavení nádoby, aby tím byla zajištěna nejvyšší možná bezpečnost pro pacienty. V tomto oboru bylo zjištěno, že ani vysoce dokonalé vícevrstvové fólie vyrobené podle výše uvedeného dokumentu WO 94/19186 nejsou kompletně schopny vyhovět vysoce přísným požadavkům týkajícím se kyslíkové bariéry v případech, kdy je požadováno uskladnění tak citlivých tekutin jako jsou emulze lipidů obsahující vícenásobně nenasycené mastné kyseliny, po dlouhé časové intervaly, jako je například několik měsíců při teplotě místnosti po autoklávování ve formě jednoho balení.
Dosud bylo pokládáno za nemožné dosáhnout všech výše uvedených požadovaných vlastností u jediného materiálu, který by byl současně levný, byl by vhodný pro konstruování nádob podobných typů a rovněž by splňoval požadavky životního prostředí a umožňoval recyklaci svým výrobcem. Například v patentu Spojených států amerických 5 176 634, přihlašovatel McGaw lne., se popisuje flexibilní nádoba, která má tři komory oddělené pomocí křehkých uzávěrů, v nichž jsou ředidla a léčiva uloženy odděleně až do okamžiku, kdy jsou tyto uzávěry protrženy pro vzájemné promíchání obsahů a podání výsledného produktu pacientovi. Jestliže je nezbytné vytvořit ochrannou izolaci proti působení okolního kyslíku pro uskladněné produkty, potom tento patent doporučuje zavést hliníkovou fólii jako součást vícevrstvého polymemího materiálu nádoby. Taková směs kovu a polymerů v jediném balení by však nemusela být žádoucí z hlediska požadavků životního prostředí, protože shromaždování a recyklace tohoto materiálu by bylo složité. Navíc se v tomto patentu Spojených států amerických 5 176 634 zejména
-1 CZ 290977 B6 nepopisují nádoby, které by mohly být sterilizovány párou po svém sestavení a naplnění, což je podmínka pro systém nádob pro dlouhodobé skladování parenterálních výživ, kdy je zamýšleno nahradit skleněné láhve. Tato nádoba popisovaná v patentu Spojených států amerických 5 176 634 je samozřejmě méně vhodná pro oddělené uskladnění dvou nebo více párou sterilizovaných 5 parenterálních výživ.
V patentu Spojených států amerických 4 997 083, přihlašovatel Vifor S.A., se popisuje flexibilní trojkomorový vak pro samostatné uskladnění lipidů, aminokyseliny a cukru pro smíchání ve vaku a pro parenterální použití. Pro zamíchání přísad uživatelem se zvenku otevřou přelévací průchody mezi komorami. Nevýhodou tohoto typu nádoby je to, že promíchávání je relativně pomalé a komplikované, speciálně jestliže všechny komory jsou hodně naplněny a tekutina musí být zatlačena zpět a protlačena průchody pro dokončení směšovacího procesu. Jestliže v nižší směšovací komoře je dostatek místa pro pojmutí objemu všech tří částí po dobu směšování, potom tato nižší komora musí mít při plnění velký homí prostor, což je nevýhodné z hlediska 15 doby sterilizace a uskladnění produktů a vede to rovněž k malé využitelnosti polymemího obalového materiálu. Navíc polymemí materiály doporučené k vytvoření vaku v tomto patentu Spojených států amerických 4 997 083 nedostatečně chrání výživné látky od oxidační degradace po dlouhou dobu uskladnění.
V mezinárodní zveřejněné patentové přihlášce WO 95/26117. přihlašovatel Fresenius AG. se popisuje příhodnější typ vícekomorového vaku, ve kterém části mezi komorami jsou vyrobeny pomocí slabého svaru schopného se porušit a tím okamžitě vytvořit velkou směšovací průřezovou plochu bez rizika vytržení části rozbitelných členů. I když tento vak je vyroben ze speciálně navržené vícevrstvové fólie, která má uzavírací vrstvu schopnou vytvořit různé typy 25 svarů při různých teplotách, není schopná vytvořit spolehlivou bariéru pro kyslík pro ochranu vysoce citlivého obsahu po dlouhou dobu uskladnění po autoklávování. Také její konstrukce, která má naplňovací trubičky švově sešité komory, vytváří riziko prosakování a může vyvolat problémy v případech, kdy je požadováno další vzduchotěsný uzávěr. Tato nádoba se zdá méně vhodná než trojkomorová nádoba pro spojení odděleně uskladněné emulze lipidů, uhlohydrátů a roztoků aminokyselin. Navíc ilustrativní vpravení parafínového oleje do vícevrstvého materiálu je ztěží kompatibilní s případy uchovávání emulze lipidů, neboť zde existuje nebezpečí rizika migrace.
Rovněž v popisné části patentu Velké Británie 2 134 067. přihlašovatel C.R. Bard lne., se popisuje flexibilní trojkomorový zásobník, který má porušitelné uzávěiy mezi komorami pro umožnění smíchání jeho obsahu před vydáváním. Tento zásobník však nebude z materiálních důvodů vhodný pro parenterální lékařské produkty, jako například infuzní výživu.
V patentu Spojených států amerických 4 872 553, přihlašovatel Materiál Technology 40 Engineering, se popisuje jednokomorová nádoba vyrobená z polymerů, vhodná pro uchovávání roztoků aminokyselin zamýšlených pro parenterální výživu, zatímco v patentu Spojených států amerických 4 998 400 stejné firmy se popisuje způsob výroby takovéto nádoby. Je zde popsáno jak naplnit a uzavřít vnitřní primární nádobu v inertní atmosféře, která je potom uzavřena ve vnějším obalu společně s dezoxidérem a potom je autoklávována. Tato vnitřní nádoba sestává 45 z lineárního polyethylenu o nízké hustotě, zatímco vnější obal sestává z trojvrstvé laminované fólie vytvarované z vnější nylonové vrstvy, střední vrstvy z kopolymeru ethylenu a vinylalkoholu a vnitřní polypropylenové vrstvy. Tento materiál ale není možno sterilizovat parou se zachováním požadované kvality při teplotě 121 °C. jak je požadováno vEuropean Pharmacopoeia. Avšak ani tato nádoba není pravděpodobně zcela spolehlivá pokud se týče 50 zajištění izolace před atmosférickým kyslíkem po autoklávování a v průběhu dlouhodobého uskladnění citlivějších tekutin, do 12 měsíců nebo více, jako například emulzí lipidů na bázi triglyceridických olejů bohatých na vícenásobně nenasycené mastné kyseliny a určité aminokyseliny. V patentu Spojených států amerických 4 998 400 se uvádí, že vnějšímu obalu hrozí ztráta důležitých vlastností při sterilizaci parou. Podle jednoho z provedení tohoto
-2CZ 290977 B6 zásobníku je doporučeno, aby pouze vnitřní nádoba byla autoklávována. Tato vnitřní nádoba je potom ochlazena v inertní atmosféře a nakonec uzavřena v obalu nepropouštějícím kyslík. Tento proces není zcela uspokojující, protože z racionálních důvodů je požadováno provést sterilizační stupeň po konečném naplnění a uzavření nádoby. Podle jiného uspořádání je doporučeno, aby byla autoklávována naplněná a uzavřená nádoba. Ovšem v tomto případě se pro zachování bariéry proti kyslíku po autoklávování musí provést zvláštní sušicí proces k odstranění absorbované vlhkosti z vnějšího obalu.
V evropském patentu EP 0 639 364, přihlašovatel Otsuka Pharm. Factory Inc., se popisuje jiný flexibilní vícekomorová nádoba pro uskladnění na kyslík citlivých činidel. Tento vak je přednostně použitelný pro uchovávání degradovatelných léků ve formě prášku, který je ředěn v oddělených komorách. Rozdělovači přepážky, které oddělují jednotlivé komory této nádoby jsou vytvořeny z přinejmenším jedné slabě těsnící části, která se snadno otevře stlačením komory, čímž vznikne zvýšený vnitřní tlak. Komora naplněná práškem citlivým na kyslík je překryta obalem vytvářejícím bariéru proti kyslíku, přičemž tento obal je uzavřen v kontrolované atmosféře pomocí svarů. Nevýhoda těchto nádob příkladně ilustrovaných v tomto dokumentu spočívá v tom, že nemůže vydržet autoklávování po jejím konečném sestavení.
Kromě toho existují řešení, například v patentu Spojených států amerických 5 378 428, které popisují uchovávání výrobků v komorách vytvářejících plynovou bariéru před působením kyslíku nebo vlhkosti. V těchto řešeních ale nejde o uchovávání parenterálních živin, které by vydržely autoklávování po svém finálním sestavení. Kromě toho se zde používají kovové materiály, resp. kompozitní fólie, což je pro skladování parenterálních živin zcela nepřípustné. Absorbér pro kyslík je přitom zabalen do materiálu permeabilního pro plyn.
Z výše uvedeného je jasné, že konstrukce flexibilní vícekomorové nádoby zamýšlené jako náhrada skleněné láhve pro uchovávání parenterálních výživ, jako například emulzí lipidů, je vysoce komplexní problém. V těchto případech je třeba zvažovat schopnost materiálů podrobit se autoklávování při zachování jejich vlastností a schopnost vytvářet bariéru proti působení vzdušného kyslíku a vodní páry, přičemž současně musí být snadné vyrobit tuto funkční několikakomorovou nádobu, například běžnými svařovacími technologiemi, a rovněž je třeba splnit požadavky týkající se opětného plnění a recyklování v jediném jednoduše prováděném procesu. V případě těch částí nádoby, které jsou v kontaktu s uskladněnými, často lipofilními, substancemi je nutno požadovat, aby potencionálně nebezpečná činidla nemohla migrovat do parenterálních produktů. Běžně používané polymery používané pro výrobu lékařských nádob, jako je například polyvinylchlorid (PVC) ajiné polymery obsahující migrující plastifíkátory, není možno vůbec uvažovat pro tyto účely. Vzhledem ktomu, že tyto polymemí materiály mají vyšší prostupnost pro kyslík než skleněné láhve, jsou tyto materiály nevhodné pro dlouhodobé uskladnění speciálně u citlivých tekutin. Navíc, tyto materiály musí mít esteticky atraktivní vzhled a být průhledné, a tyto vlastnosti nesmějí ztrácet sterilizací ani uskladněním. Dále tyto materiály musí umožňovat natištění instrukcí a plnicích hladin, aniž by docházelo k migraci tiskařské barvy. Je také důležité, aby si tyto materiály udržovaly své mechanické vlastnosti, jako například ohebnost a pevnost po sterilizaci nezávisle na tom, zda-li je použito páry nebo ozařování. Vedle těchto důležitých materiálových vlastností, tato nádoba musí být vhodná pro manipulaci v případě, kdy jsou uskladněné produkty promíchávány a musí rovněž zajišťovat vysoký stupeň bezpečnosti pro pacienty jak v případech, kdy je tato nádoba sestavována a je s ní manipulováno uživatelem v domácím prostředí pacienta, tak v nemocnici.
Podstata vynálezu
Cílem vynálezu je vytvořit ohebnou nádobu z podstatné části vyrobenou z polymerních materiálů s lepší bariérou proti vzdušnému kyslíku a vlhkosti, která je také schopná vydržet sterilizaci pomocí vysokotlaké páry (autoklávování) nebo ozařování bez podstatné ztráty jakékoliv
-3CZ 290977 B6 bariérové kapacity nebo jiných důležitých vlastností včetně ohebnosti nebo průhlednosti, tak aby i na kyslík vysoce citlivá uskladněná činidla mohla být v této nádobě uchovávána po dlouhé časové intervaly při zachování celistvosti této nádob}'.
Dalším cílem je vytvoření ohebné nádoby pro oddělené dlouhodobé uskladnění takových činidel, které snadno podléhají zkáze jestliže jsou uchovávána společně ve své konečné parenterálně podávané formě, a opatření této nádoby členem pro míchání těchto činidel asepticky v nádobě na tekutinu určenou pro injekce.
Dalším specifickým cílem předmětného vynálezu je vyvinout takovou nádobu pro oddělené uchovávání parenterálních výživných složek, to znamená emulzí lipidů, roztoku uhlohydrátu a roztoku aminokyseliny, a následovně spojování těchto látek do formy homogenní kapalné výživné směsi těsně před parenterálním podáním.
Cílem vynálezu je rovněž prodloužení možné doby uchovávání citlivých tekutin určených pro finální parenterální výživu jak v chladném prostředí a při teplotě místnosti celkovou a tím překonání problémů spojených s krátkou dobou životnosti těchto produktů.
Dalším cílem předmětného vynálezu je vytvoření nádob}, ve které by bylo možno odděleně uchovávat několika složek naplněných do snadno vyrobitelné vnitřní nádoby, která má minimalizovaný počet potenciálně prosakujících stran.
Dalším cílem vynálezu je vytvoření takové nádoby, která by byla bezpečná a vhodná pro manipulaci au které by bylo minimalizováno nebezpečí chybné manipulace a kontaminace během všech kroků nezbytných k obdržení parenterálně aplikovatelné tekutiny předem určeného složení.
Dalším cílem vynálezu je vytvoření takové nádoby, která by byla levná a přijatelná z hlediska požadavků životního prostředí vtom smyslu, že by byla vyrobena hlavně z takových polymemích materiálů, které je možné znovu plnit a recyklovat bez nežádoucího rozebírání rozličných částí této nádoby.
Cílem předmětného vynálezu je rovněž vyvinutí postupu výroby těchto naplněných nádob, které jsou sterilizované až jako poslední krok po sestavení a naplnění, kde plnicí proces je prováděn takovým způsobem, který vylučuje trvalé možné prosakování plnicích průchodů.
Vynález se týká ohebné průhledné nádoby pro zlepšené uskladnění na kyslík citlivých parenterálně aplikovatelných činidel sestávající z vnitřní, primární nádoby uzavřené ve vnějším obalu nepropustném pro kyslík s absorbérem kyslíku, jejíž podstata spočívá v tom, že (i) vnitřní nádoba je vyrobena z flexibilního polymemího materiálu obsahujícího polypropylen kompatibilní s lipofilními činidly, schopného vytvořit jak trvalé, tak i odnímatelné těsnění, (ii) obal je vyrobený z flexibilního vícevrstvového polymemího materiálu nepropustného pro vodu obsahujícího.
(a) první vnější pro vodu nepropustnou polymemí fólii se schopností vytvořit bariéru proti kyslíku, spojenou s (b) druhou, vnitřní polymemí fólií s doplňkovou schopností vytvořit bariéru proti kyslíku.
Vnitřní, primární nádoba je výhodně rozdělena do nejméně dvou komor nejméně jedním neprosakujícím snímatelným těsněním, schopným porušení rukou zvnějšku. Tato vnitřní primární nádoba je výhodně vyrobena z ohebné fólie, ve které první oblast této vnitřní primární
-4CZ 290977 B6 nádoby konstruovaná jako vnější má vyšší teplotu tání než druhá oblast této vnitřní primární nádoby zkonstruované jako její vnitřní těsnění. Vnitřní oblast s nižší teplotou tání výhodně vytváří jak trvalé, tak snímatelné těsnění při vystavení rozdílným svařovacím podmínkám.
Tato vnitřní, primární nádoba je ve výhodném provedení vyrobena z fólie o alespoň dvou vrstvách, kde alespoň vnitřní těsnicí vrstva obsahuje polypropylen a vytváří jak trvalé, tak snímatelné utěsnění při vystavení svařování buď při vyšší, nebo nižší teplotě. Tímto polypropylenem je výhodně kopolymer s ethylenem neboje smíšen s polyethylenem.
Fólie má výhodně vrstvu obsahující termoplastický elastomer. Rovněž je vhodné jestliže fólie má vnější vrstvu, která má vyšší teplotu tání než vnitřní těsnicí vrstva. Vnější vrstva je ve výhodném provedení potiskovatelná. Vnější vrstva výhodně obsahuje polyester nebo kopolyester.
Podle dalšího výhodného provedení nádoby podle vynálezu je vnitřní primární nádoba je vyrobena z vícevrstvé fólie obsahující:
(a) vnější vrstvu obsahující kopolyester, (b) vnitřní těsnicí vrstvu obsahující polypropylen, kopolymer propylenu s ethylenem nebo směs polypropylenu nebo polyethylenu a (c) střední vrstva obsahuje termoplastický elastomer.
Uvedená těsnicí vrstva dále obsahuje ve výhodném provedení termoplastický elastomer, přičemž tímto termoplastickým elastomerem je výhodně například styren-ethylen/butadien-styrenový blokový kopolymer.
Podle dalšího výhodného provedení nádoby podle vynálezu ohebná fólie sestává v podstatě nejméně z jednoho materiálu vybraného ze skupiny zahrnující polypropylen, propylenethylenové kopolymery a směsi polypropylenu a polyethylenu.
Podle dalšího výhodného provedení této nádoby podle vynálezu je uzavírací obal vyroben z ohebného vícevrstvého průhledného materiálu, který po sterilizaci parou při 121 °C zajišťuje bariéru proti kyslíku s průnikem kyslíku menším než 30 cm3/m2, 100 kPa za den, měřeno při specifické teplotě 25 °C a 60 % relativní vlhkosti.
Tento obal vytvářející vícevrstvý materiál výhodně sestává z první vnější pro vodu nepropustné fólie zahrnujíc polymerní vrstvu povlečenou oxidem kovu připojenou k druhé inertní fólii obsahující polymerní vrstvu vytvářející bariéru proti kyslíku.
V případě tohoto řešení nádoby podle vynálezu vnější fólie obsahuje polyethylentereftalátovou vrstvu povlečenou oxidem kovu, přičemž je výhodně vnější a vnitřní fólie spojena adhezním lepením. Vrstva vytvářející bariéru proti kyslíku druhé vnitřní fólie obsahuje výhodně polyethylenvinylalkohol. Rovněž je výhodné v případě tohoto řešení, jestliže druhá vnitřní fólie obsahuje alespoň jednu vrstvu obsahující polypropylen. Stejně tak je výhodné, jestliže první vnější fólie obsahuje druhou vrstvu z polyethylentereftalátu. Podle dalšího výhodného řešení tato první vnější fólie má První vnější vrstvu z polyethylentereftalátu, která má jednu stranu povlečenou oxidem kovu vázaným na druhou polyethylentereftalátovou vrstvu. Kromě toho je rovněž výhodné řešení, kdy tato první vnější polyethylen-tereftalátová vrstva je povlečena oxidem kovu z obou stran. Uvedený oxid kovu je výhodně vybrán z oxidů křemíku, oxidů hliníku a oxidů titanu.
Podle vynálezu je dále výhodná nádoba, u které materiál vytvářející obal sestává z fólie, která má strukturu polyethylentereftalát/oxid kovu/lepidlo/polyethylentereftalát adhezivně připojenou
-5CZ 290977 B6 k fólii sestávající ze struktury polypropylen/spojovací vrstva/polyethylenvinylalkohol/spojovací vrstva/ polypropylen.
Rovněž je podle vynálezu výhodná nádoba, která má alespoň tři komory obsahující vrchní komoru, alespoň jednu střední komoru a spodní komoru opatřenou vstupním systémem pro dávkování směsi tekutých produktů vyrobených z jejich uskladněných činidel a pro zavádění doplňkového činidla.
Tato vrchní komora je výhodně zkonstruována k naplnění činidlem, které má největší objem. Vnitřní nádoba má výhodně tři komory, z nichž každá je zkonstruována pro kapalnou parenterální výživu, přičemž spodní komora obsahuje buď emulzi lipidů nebo roztok aminokyselin. Podle dalšího výhodného provedená má vnitřní nádoba tři paralelní komory, z nichž vrchní komora je naplněna vodným roztokem obsahujícím uhlohydráty, střední komora emulzí lipidů a spodní komora vodným roztokem obsahujícím aminokyseliny.
Podle dalšího výhodného provedená má vnitřní nádoba tři paralelní komory, z nichž vrchní komora je naplněna vodným roztokem obsahujícím uhlohydráty, střední komora vodným roztokem obsahujícím aminokyseliny a spodní komora emulzí lipidů. Roztok uhlohydrátů výhodně obsahuje glukózu a roztok aminokyselin zahrnuje základní aminokyseliny.
Podle dalšího výhodného provedení nádoby podle vynálezu jsou snímatelné uzavírací švy rozdělující komory opatřeny porušitelnými oblastmi se sníženou pevností. Tato porušitelná oblast výhodně obsahuje bod, kde se dva rovné švy setkávají pod úhlem v rozmezí od 110° do 160°. Rovněž je výhodné, jestliže porušitelná oblast obsahuje alespoň jednu ohnutou část švu. Kromě toho je výhodné, jestliže slabý šev je přímý v porušitelné oblasti. Podle dalšího výhodného provedení nádoba obsahuje přinejmenším dvě paralelní snímatelné těsnicí švy (50, 50’).
Do rozsahu předmětného vynálezu rovněž náleží postup výroby nádoby podle vynálezu, jehož podstata spočívá v tom, že (a) se zavede ohebný polymemí vícevrstvový materiál a vytvoří se vnitřní uzavřená nádoba ve tvaru vaku společným svařením jejich polypropylen obsahujících těsnicích vrstev a popřípadě vytvoření alespoň dvou komor vytvořením alespoň jednoho rozdělujícího snímatelného těsnicího švu, (b) strana vnitřní nádoby se opatří alespoň jedním dočasným otvorem, (c) vnitřní nádoba se naplní alespoň jednou parenterálně aplikovatelnou tekutinou zmíněným dočasným otvorem, (d) tento dočasný otvor se uzavře na straně vnitřní nádoby svařením trvalých švů, (e) naplněná a uzavřená vnitřní nádoba se uzavře do obalu vytvářejícího izolaci bariéru proti kyslíku společně s absorbérem kyslíku, a (f) obal se uzavře svařením a nakonec sterilizaci nádoby.
Nádoba podle vynálezu je určena pro lepší uchovávání parenterálně aplikovatelných činidel citlivých na kyslík, přičemž obecně sestává z vnitřní primární nádoby uzavřené v podstatě pro kyslík nepropustným vnějším obalem s absorbérem kyslíku, který je schopný pohltit v podstatě všechen zbytkový kyslík po uzavření vnějšího obalu a po dostatečně dlouhou dobu také kyslík prostupující zmíněný obal. Jak vnitřní nádoba, tak uzavírající vnější obal jsou vyrobeny z ohebných a průhledných polymemích materiálů. Tato vnitřní nádoba je vyrobena z poly
-6CZ 290977 B6 propylenu obsahujícího ohebný polymerní materiál kompatibilní s lipofilními činidly, schopný vytvořit jak trvalý, tak oloupáním odstranitelný uzávěr a obal je vyroben ze v podstatě pro vodu nepropustného ohebného polymerního materiálu, složeného zvíce vrstev, zahrnujícího první vnější pro vodu v podstatě nepropustnou polymerní fólii se schopností vytvářet bariéru proti kyslíku, spojeného s druhou vnitřní polymerní fólií s doplňkovou schopností vytvořit bariéru proti kyslíku.
Důležitým znakem sestavené nádoby je to, že si v podstatě zachovává své schopnosti bariéry proti kyslíku a vlhkosti, stejně jako průhlednost a ohebnost po vystavení sterilizaci párou nebo ozařováním.
Vnitřní nádoba může být jednokomorová nebo vícekomorová, naplněná jedním nebo několika parenterálně aplikovatelnými činidly. Podle zvláště důležitého provedení podle vynálezu je vnitřní primární nádoba rozdělena do dvou nebo více komor pomocí jednoho nebo více neprosakujících uzávěrů, které je možno porušit rukou zvnějšku nádoby, když je potřeba obsah komor smíchat v homogenní tekutinu a podat pacientovi infuzí nebo injekčně. Z tohoto důvodu má vnitřní nádoba ve své spodní části zabudovaný tekutinový komunikační kanálek, kterým se může dosáhnout smíchaní produktu a kterým přídavná činidla mohou být doplněna buď do smíchaného produktu, nebo do činidla uchovávaného ve spodní komoře. Tento kanálek je připojitelný k běžným infuzním zařízením a jiným zařízením vhodným pro parenterální podávání a má přednostně oddělené hrdlo pro zavádění a shromažďování tekutých činidel. Jak vnitřní nádoba, tak uzavírající obal jsou vyrobeny ze zvláště vybraných polymerních materiálů, které budou blíže popsány níže. Jak také bude dále vysvětleno podrobněji, obal je v konečné fázi uzavřen v ochranné atmosféře a v prostoru mezi zmíněným obalem a vnitřní nádobou je umístěn absorbér kyslíku.
Činidla uložená v této nádobě jsou ve výhodném provedení tekutiny nebo prášky citlivé na kyslík, které jinak ztrácejí aktivitu nebo trpí degradací během delšího uchovávání. Příkladem těchto činidel jsou parenterální výživy, jako například emulze lipidů obsahující na kyslík citlivé vícenásobně nenasycené mastné kyseliny, aminokyseliny obsahující citlivé aminokyseliny jako například cystein a mnoho farmaceutických činidel, které ztrácejí aktivitu v případech, kdy jsou uchovávány v rozpuštěné nebo zředěné formě a následně musí být uchovávány ve formě pevného prášku (lyofilizovány) nebo jako koncentrát oddělený od ředidla. Jiným příkladem činidel, které jsou výhodná pro uchovávání v nádobě podle vynálezu, jsou taková činidla, která musí být udržována odděleně během sterilizace pomocí tepla, jako například roztoky uhlohydrátů a roztoky aminokyselin, které dohromady mohou vytvořit odbarvené komplexy.
Několikakomorová nádoba podle vynálezu se vyrobí obecně řečeno tak, že se vytvaruje uzavřená vnitřní nádoba ve tvaru vaku z ohebného polymerního materiálu a pomocí vzájemného svaření jejich polypropylen obsahujících uzavíracích vrstev. Pomocí svařování se vytvoří minimálně dvě neprosakující komory, přičemž zvnějšku nádoby je možno rukou narušit alespoň jeden odstranitelný šev. Jedna strana nádoby je opatřena dočasnými otvory ústícími do komor, které jsou plněny parenterálně aplikovatelnými tekutinami, přičemž tyto dočasné otvory jsou znovu uzavřeny svařením trvalých švů. Naplněná a uzavřená nádoba je potom uzavřena za vzniku bariéry proti kyslíku, vytvářející obal společně s absorbérem kyslíku, který je uzavřen svarem v regulované atmosféře. Tato konečná sestávaje sterilizována parou nebo ozařováním.
Následující detailní popis ilustruje výhodná provedení podle vynálezu a charakteristické příklady nádob a postupy jejich výroby, přičemž jsou zde uvedeny rovněž možné alternativy. Tento popis příkladných řešení nijak neomezuje rozsah předmětného vynálezu.
Přehled obrázků na výkresech
Na obr. 1 je schematicky zobrazen pohled na nádobu podle vynálezu v jednom ze svých specifických provedeních, a na obr. 2a a 2b jsou schematicky znázorněny dva příklady oddělitelných svařovaných švů podle předmětného vynálezu.
Jak bylo výše uvedeno, existuje zde několik důležitých požadavků, které musí splňovat materiál pro vnitřní nádobu. Musí být vyroben z autoklávovatelného nebo ozařováním sterilizovatelného polymemího materiálu, který je kompatibilní s uchovávanými produkty. Tento materiál musí být schopný být natrvalo svařen na vak a dále svařen s dalšími polymemími prvky, jako je například zmíněný sedlový plnicí systém, který také skýtá možnost při modifikaci podmínek svařování vytvoření porušitelného oddělitelného uzavíracího švu oproti vytvoření trvalých švů. Navíc, tento materiál by měl být také přijatelný pro životní prostředí a schopný recyklace jednoduchým procesem. Tento materiál by měl být v podstatě nepropustný pro vodní páru během parní sterilizace, ale není třeba aby byl vzduchotěsný ve smyslu předmětného vynálezu jestliže je vnější uzavírací obal použit v kombinaci s absorbérem kyslíku. Toto by mohla být spíše výhoda, jestliže materiál umožňuje pronikání kyslíku, protože absorbér kyslíku je takto schopen pohltit v podstatě všechen zbytkový kyslík rozpuštěný v uskladněných tekutinách. Jestliže je možné úspěšně použít sterilizaci nádoby ozařováním postupem podle mezinárodní patentové přihlášky PCT/SE95/00684, musí být odstraněn také zbytkový kyslík rozpuštěný v polymemí matrici materiálu vnitřní nádoby. Tento materiál musí mít vhodný estetický vzhled a musí být čistě průhledný, přičemž nesmí projevovat sklon kobarvování nebo zneprůhlednit po sterilizaci. V neposlední řadě si tento materiál musí zachovávat svou ohebnost a nesmí se stát lámavým nebo křehkým po sterilizaci a k uchovávání různých činidel.
Polymemí materiály pro vnitřní nádobu, které mají všechny zmíněné vlastnosti, jsou přednostně ohebné fólie, které mají oblasti s vysokou teplotou tání, určené pro vnější použití, a oblasti s nižší teplotou tání, určené jako uzavírací vnitřek, který může být uzavřen pomocí běžných svařovacích nástrojů trvalými nebo oddělitelnými uzavíracími švy. Je jasné, že vnitřní oblast je určena jako povrchová ve vztahu k uchovávanému činidlu nebo činidlům, přičemž může vytvářet jak trvalé švy, tak i různé oddělitelné švy, jestliže je tento materiál vystaven rozdílným svařovacím podmínkám nebo operacím.
Ve výhodném provedení je tato fólie vyrobena z alespoň dvou rozdílných polymemích vrstev, kde alespoň vnitřní uzavírací vrstva je na bázi polyolefínů, jako je například polyethylen nebo polypropylen o různé jakosti, které jsou chemicky inertní k uchovávaným tekutinám, autoklávovatelné, svařitelné a schopny recyklace. Termínem polyethyleny a polypropyleny se míní materiály zahrnující jak homopolymery, tak kopolymery, které mají tyto zmíněné vlastnosti, pokud nebylo uvedeno jinak. Ve výhodném provedení je uzavírací vrstva na bázi polypropylenu, přičemž tento termín zahrnuje kopolymery s ethylenem (kopolymer propylenu s ethylenem) a/nebo jejich směsi s polyethylenem.
Vzhledem ktomu, že mnoho běžných polyolefinů, a zejména polypropylenů, vykazuje často nedostatečnou ohebnost a jistou křehkost, je vhodné kombinovat tyto materiály s polymerem, který má elastické vlastnosti. Podle jednoho ze specifických provedení podle vynálezu je výhodné použít kombinaci polypropylenu a dalšího elastomeru, což zlepšuje ohebnost a pružnost těchto materiálů. Tento elastomer může být umístěn jako sousední vrstva fólie nebo může být zpracován s polypropylenem a tvořit uzavírací vrstvu. V případě vícevrstvových materiálů je výhodné vytvořit vnitřní uzavírací vrstvu obsahující vysoký podíl polypropylenu a využít tak inertnosti tohoto materiálu ve vztahu k uchovávaným tekutinám a pro umožnění výroby nádoby pomocí různých svařovacích technik. Podle vynálezu je maximálně výhodné jestliže tato vrstva vytváří neprosakující, ale kontrolovatelně otevřitelný oddělitelný uzavírací šev při předem
-8CZ 290977 B6 určené teplotě a trvale vysoce konzistentní šev, který je navařitelný za rozdílných podmínek, jako například při různých svařovacích teplotách nebo svařovacích tlacích. Také je vhodné zavést ohebný polymemí materiál s vysokou teplotou tání, který poskytne materiál s lepší stabilitou při vysokých teplotách, které lokálně vzrostou v průběhu svařování. Jestliže je tento materiál obsažen ve vícevrstvové fólii, měl by být umístěn jako vnější uvolňovací vrstva, přičemž dále by měl být tento materiál snadno potisknutelný aniž by docházelo k migraci tiskařské barvy. Vhodné materiály mohou být nalezeny mezi určitými polyestery ajejich kopolymery (kopolyestery) a zvláště mezi cykloalifatickými polyestery.
Výhodným materiálem pro primární nádobu je materiál vyrobený z vícevrstvé fólie obsahující :
(a) vnější vrstvu obsahující kopolyester, (b) vnitřní uzavírací vrstvu obsahující polypropylen kopolymer propylenu s ethylenem nebo směs polypropylenu a polyethylenu a (c) vnitřní vrstvu obsahující termoplastický elastomer.
V této fólii může uzavírací vrstva dále obsahovat termoplastický elastomer, kterým může být styren-ethylen/butadien-styrenový blokový kopolymer (SEBS) nebo jiný vhodný elastomer, který má vhodné zmíněné vlastnosti. Materiál, který byl vyzkoušen jako speciálně vhodný pro tento typ vnitřní nádoby je Excel(R) od společnosti McGaw lne., vícevrstvový polymemí materiál s tloušťkou kolem 200 pm, který je popsán v evropském patentu č. 0 228 819. Excel(R) má vícevrstvou strukturu a v podstatě obsahuje:
(a) vnitřní, uzavírací vrstvy, přicházející do styku s lékařskou tekutinou, která sestává ze směsi polyethylen/polypropylenového kopolymeru (FINA Dypro Z 9450) aKratonu(R) G 1652 firmy Shell (styren/ethylen/butadien/styrenový (SEBS) kopolymer);
(b) střední inkorporované vrstvy pouze z materiálu Kraton(R) G 1652 a (c) vnější, související vrstvy Ecdel(R) 9965 (nebo 9566 nebo 9967) firmy Eastman Chemical Co., což je cykloalifatický termoplastický kopolyester (kopoly(ester-ether)), kondenzovaný produkt trans-izomeru 1,4-dimethylcyklohexandikarboxylátu, cyklohexandimethanolu apolytetramethylenglykolu s koncovou hydroxyskupinou).
Tato vnitřní, uzavírací vrstva obsahuje směs 80 % kopolymeru polyethylenu a polypropylenu s 20 % elastomemího SEBS kopolymeru spolu s malými množstvími přísad antioxidantů a látek zachycujících kyselinu. Kopolymer polyethylenu a polypropylenu vytváří navzájem prostupující matrici s SEBS kopolymerem, kteiý zajišťuje silné uzavření. Tato směs uzavírá sebe sama při velkém rozmezí teplot aje schopná vytvoření oddělitelného uzávěru různé síly, jestliže je svařování provedeno v rozmezí teplot od asi 85 °C do asi 120 °C. Podle vynálezu bylo zjištěno, že svařování při asi od 110 do 120 °C vytváří oddělitelný uzávěr, který je snadné porušit rukou. Toto řešení také vytváří vhodnou bariéru proti páře a jak je ukázáno níže v příkladové části, vyhovuje jak chemickým, tak i fyzikálním testům. Střední vrstva obsahuje pouze vysoce ohebný kopolymer Kraton(R) s malým množstvím antioxidantů. Toto řešení přispívá k elasticitě a rázové houževnatosti fólie. Vnější vrstva Excel(R) je ohebná a potisknutelná, s vysokou teplotou tání 200 °C a přispívá ke zlepšení svařovací schopnosti této kombinované fólie. V případě, že se použij Excel(R) jako materiál pro vnitřní nádobu ve tvaru vaku, je výhodné, aby sedlový plnicí systém, který musí být připojen k uzavírací vrstvě, také obsahoval polypropylen a výhodně sestával ze směsi polypropylenu a Kratonu(R), který je přivařitelný k vnitřní vrstvě fólie Excelu<R). Vhodná směs je tvořena asi 60 % polypropylenu a 40 % Kratonu(R). Výhodné použití sedlového
-9CZ 290977 B6 plnicího systému je popsáno ve švédské patentové přihlášce č. 9601540-9, přihlašovatel Pharmacia AB.
Vnitřní nádoba vyrobená z výhodné fólie Excel(R) má vynikající vlastnosti pokud se týče možnosti autoklávování spolu s běžnou parenterální výživou. Dále je tato fólie Excel(R) překvapivě kompatibilní s lipofilními tekutinami. I když vnitřní vrstva tohoto materiálu sestává z fyzikální směsi polypropylenu a SEBS polymeru, testy, při kterých je tato část vystavena působení čistého sojového oleje (hlavní složka lipidu komerční lipidové emulze Intralipid(R)) neukazují jediný důvod, proč očekávat migraci potenciálně toxických činidel. Tento materiál však má relativně vysokou propustnost pro kyslík, kolem 1000 až 1600 cm3/m2 na 100 kPa a den, měřeno při charakteristické teplotě 25 °C a 60 % relativní vlhkosti, takže aby tento materiál splňoval požadavky pro dlouhodobé uchovávání emulzí lipidů a roztoků základních aminokyselin musí být použity v kombinaci s vnějším ochranným a vzduchotěsným obalem a absorbérem kyslíku. I když provedení, podle kterého jsou vnitřní nádoby vyrobené z Excelu(R), poskytuje vhodné řešení pro účely předmětného vynálezu, je třeba uvažovat rovněž i o jiných fóliích na bázi polyolefinů jako představitelné alternativy použitelné v rámci předmětného vynálezu, jestliže ovšem splňují výše zmíněné požadavky. Proto je důležité alternativní řešení, kdy jsou vnitřní nádoby z ohebné průhledné fólie s vysokým stupněm kompatibility s lipofilními tekutinami vytvořeny z jedné nebo několika vrstev sestávajících v podstatě pouze nebo výhradně z jednoho nebo několika polymerů vybraných ze skupiny zahrnující polypropylen, kopolymery propylenu a ethylenu nebo směsi polypropylenu a polyethylenu. Například je případně použitelným alternativním materiálem vrstvená fólie tvořená například vnitřní uzavírací vrstvou z kopolymeru propylenu a ethylenu smíšenou s elastomerem, jako například SEBS polymerem připojeným k vnější vrstvě polypropylenu, která je zpracována koranou, aby ji bylo možno potisknout. Další možnou alternativou je rovněž fólie sestávající z vnitřní propylenové vrstvy obsahující ethylen spojené s polypropylenovou vrstvou, zpracované koranou, pomocí polypropylenu s modifikovanou takticitou jako například Rexflex(R), Rexen nebo Dow, stejně jako kombinace polypropylenových vrstev, které mají lepší elasticitu a potiskovatelnost v důsledku modifikací v jejich molekulárním uspořádání nebo fyzikálním zpracování. Například při použití katalyzátorů metalocenového typu je možno dosáhnout vysokého stupně kontroly stereoregularity u polypropylenových řetězců, což je popisováno v publikaci Macromolecules. Vol. 28, 3771-3778, (1995), W. J. Gauthier a kol. Tato skutečnost může mít značný účinek na fyzikální vlastnosti materiálu v tom smyslu, že je možno vyrobit například vysoce flexibilní nebo elastomemí polypropyleny, které mohou být považovány za další alternativní materiály Excelu(R). Všechny tyto materiály na bázi polypropylenu by měly být brány jako alternativní varianty materiálů vybraných pro vnitřní nádoby, jestliže splňují požadavky zmíněné výše.
Jak bylo diskutováno výše v souvislosti s výběrem materiálu pro vnitřní nádobu, materiál pro ochranný obal musí splňovat řadu požadavků, aby nahradil skleněné láhve. Nejdůležitější je zajištění vysoké bariéry proti vzdušnému kyslíku, připouštějící přístupu kyslíku výhodně menší než 30 cm3/m2 na 100 kPa za den, při měření za specifické teploty 25 °C a 60% relativní vlhkosti a podle ještě výhodnějšího provedení méně než 15 cm3/m2 na 100 kPa za den a nejlépe méně než 5 cm3/m2 na 100 kPa za den při měření za stejných podmínek. Nádoba musí být sterilizovatelná parou při 121 °C po dobu alespoň 30 minut a musí být také schopná vydržet sterilizaci ozařováním pro vylepšení existujících aseptických přebalových technik. Běžná hliníková fólie by splňovala tyto požadavky, ale má nevýhodu vtom, že není průhledná pro umožnění vizuálního prohlédnutí neporušenosti uchovávaného materiálu a například indikátoru kyslíku. Navíc, obalový materiál musí být pevný a ohebný, musí odpovídat požadavkům na životní prostředí a musí obsahovat pouze přísadu s nejmenší možnou tendencí poškozovat nebo jinak nepříznivě ovlivňovat uchovávaný materiál migrací. Kritéria vytváření bariéry proti kyslíku může také splňovat polyvinylidenchlorid (PVDC), ale tento materiál neumožňuje sterilizaci parou a nesplňuje požadavek přijatelnosti z hlediska životního prostředí. Jak bylo dříve zmíněno v souvislosti s publikovanou mezinárodní patentovou přihláškou WO 94/19186, byl v této publikaci učiněn pokus o vytvoření vícevrstvé fólie pro uchovávání a autoklávování
- 10CZ 290977 B6 parenterálních činidel. Tato fólie je určena ktomu. aby podporovala vlastnost poly(ethylen)vinyl-alkoholové vrstvy (EVOH) jako bariéry proti průniku kyslíku pomocí zavedení vůči vodě odolné a vlhkost absorbující vnější struktury pro ochranu EVOH vrstvy během parní sterilizace. Bohužel ani tato vícevrstvá fólie není schopná vytvořit po uspokojivě dlouhou dobu bariéru proti kyslíku po svém autoklávování. Proto by bylo vysoce žádoucí vylepšení této fólie přidáním nějaké chránící struktury k této EVOH vrstvě, která by nebyla pouze pro páru nepropustná, ale také by mohla přispět jako bariéra proti kyslíku.
Podle předmětného vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že jestliže první vnější v podstatě pro vodu nepropustná fólie polymeru se schopnosti vytvářet bariéru proti kyslíku je spojena s druhou, vnitřní polymerní fólií s relativně větší schopností vytvářet bariéru proti kyslíku při teplotě 25 °C a 60 % relativní vlhkosti, získá se tak vícevrstvový materiál vhodný pro vytvoření vnějšího uzavíracího obalu pro nádobu podle vynálezu, který’ může udržet velkou bariéru proti kyslíku odpovídající méně než 5 ml kyslíku na m2 při 100 kPa za den při normální relativní vlhkosti, přičemž dokonce i po autoklávování bude ještě splňovat výše uvedené požadavky.
Ve výhodném provedení podle vynálezu obsahuje vnější fólie polymerní vrstvu potaženou oxidem kovu spojenou s druhou vnitřní fólií obsahující polymerní vrstvu vytvářející bariéru proti kyslíku. Podle výhodného provedení, jestliže vnější fólie obsahuje oxid kovu, jako například oxid křemíku a/nebo hliníku a/nebo titanu spolu s alespoň jedním polymemím materiálem, potom vnitřní fólie obsahuje EVOH vrstvu. Výhodně vnější fólie sestává z polyethylentereftalátu potaženého oxidem kovu, zatímco vnitřní fólie obsahuje alespoň jednu vrstvu obsahující polypropylen. Tato vnější fólie může obsahovat druhou vrstvu z polyethylentereftalátu (PET). V těchto případech je první vnější vrstva z polyethylentereftalátu (PET) potažena z jedné strany oxidem kovu, který je vázán k druhé vrstvě z polyethylentereftalátu (PET). Podle specifického alternativního provedení jsou obě strany PET-vrstvv potaženy oxidem kovu. Tato vnější fólie může vhodně obsahovat polyethylentereftalátovou (PET) vrstvu potaženou oxidem kovu o tloušťce asi 10 až 30 pm, výhodně kolem 25 pm, přičemž tloušťka dohromady s vnitřní fólií je kolem 50 až 200 pm, výhodně kolem 100 pm, která přednostně obsahuje EVOH vrstvu, spojenou dohromady s ochrannou vrstvou na bázi polypropylenu (PP) (vyrobenou z polypropylenu, různých kopolymerů polypropylenu a ethylenu nebo jejich směsí) běžným způsobem za vzniku vícevrstvého materiálu základní struktury PET-oxid kovu/lepidlo/PP/spojovací vrstva/EVOH/spojovací vrstva/PP. Tento materiál zajistí bariéru proti kyslíku vytvořenou EVOH vrstvou s dostatečně chránícím obalem proti vlhkosti pronikající polypropylenem během parní sterilizace a uskladnění, což jinak následně zhoršuje bariérové schopnosti. Současně sklovitá vnější fólie přispívá ke zlepšení bariéry proti kyslíku. Tento anorganický sklovitý materiál z oxidu kovu sestává z tenké vrstvy oxidu kovu, která má tloušťku od asi 20 do 120 nm a je umístěna na hladkém polymemím povrchu pomocí běžných technologií popsaných například v evropském patentu EP 0 460 796 (E. I. Du Pont De Nemours & Co.), ve kterém jsou popsány vhodné fólie PET-sklo. Tento oxid kovu může být také umístěn na obou stranách fólie nebo může být přidána další PET vrstva, takže se získají fólie se strukturou sklo-PET-sklolepidlo/PP/EVOH/PP nebo PET-sklo/lepidlo/PET/PP/EVOH/PP.
Lepidlo, které k sobě váže tyto dvě fólie je typu běžně používaného pro adhezivní spojování vícevrstvových polymemích struktur s vhodně nízkou tendencí k migraci. Zvláště vhodné fólie mají složení PET-oxid hliníku/sklo/ PET/sklo/PP/spojovací vrstva/EVOH/spojovací vrstva/PP. V následující příkladové části je ukázáno, že tato struktura má výborné vlastnosti pro vytvoření ochranného vnějšího obalu v nádobě pro bezpečné skladování parenterálních výživ.
Absorbérem kyslíku podle předmětného vynálezu je přednostně železo, jehož pohlcovací vlastnosti závisí na obsažené vodě, jak bylo popsáno v mezinárodní patentové přihlášce PCT/SE95/00684, podané Pharmacia AB. Podle vynálezu je výhodné, jestliže železnatý absorbér kyslíku může také pohltit jisté množství sirovodíku pocházející z aminokyselin obsahujících síru,
- 11 CZ 290977 B6 jako je například cystein, v uchovávaném roztoku obsahujícím základní aminokyseliny, jak bylo popsáno v německém patentu DE 42 33 817. Tento absorbér kyslíku musí být schopný bez poškození vydržet sterilizační proceduru, ať je to parní sterilizace, nebo sterilizace pomocí ozařování. Tento absorbér kyslíku může být přítomen v nádobě jako sáček nebo může být zahrnut jako část vícevrstvé fólie. V této souvislosti je výhodné použití absorbéru kyslíku, který obsahuje železnatou směs zachycující kyslík, uzavřenou v jednom nebo několika sáčcích nebo jako stopové nosné látky umístěné blízko k sedlovému plnicímu systému vnitřní naplněné nádoby během uzavírání ochranného vzduchotěsného obalu v kontrolované atmosféře. Pro výhodný typ absorbéru kyslíku je proto důležité, že je zde zdroj přítomné vody, buď ve směsi pohlcující kyslík, nebo kdekoli jinde v prostoru, kde musí uplatňovat svou aktivitu. Pro jisté absorbéry kyslíku je požadována atmosféra s alespoň 80 % relativní vlhkostí (při 25 °C) pro dosažení maximální účinnosti, a proto by byla vhodná vysoká vlhkost v uzavřeném prostoru mezi vnitřní nádobou a obalem k zajištění správné funkce, která je obvykle nad 60 % u nádob podle předmětného vynálezu. Tento typ absorbérů kyslíku závislých na vlhkosti je výhodný pro účely předmětného vynálezu. Pro každého odborníka pracujícího v daném oboru, který by navrhoval konstrukci nádoby podle předmětného vynálezu, bude snadné najít různé absorbéry kyslíku vhodné pro tyto účely. Předpokládaná nezbytná kvalita a množství může být snadno zjištěno z jejich předem určené kapacity pohlcování kyslíku a podle zadaných hodnot nádoby, například podle objem uskladněné tekutiny a bariérové kapacity proti pronikání kyslíku u obepínajícího obalu. Například jestliže je celková kapacita absorbéru kyslíku alespoň 100 ml čistého kyslíku, tato hodnota musí být vyšší než množství, o kterém se předpokládá, že pronikne obalem přes danou plochu během daného času, jestliže je obal vyroben z materiálu, který má propustnost pro kyslík nepřekračující 5 ml kyslíku na m2 při 100 kPa za den při normální relativní vlhkosti. Jako příklad vhodného absorbéru kyslíku pro účely předmětného vynálezu je možno uvést Ageless(R) FX 200 PA, od firmy Mitsubishi.
V typickém uspořádání ilustrovaném na obr. 1, má tato nádoba podle vynálezu vnější uzavírací obal 10 a vnitřní trojkomorovou nádobu 30 naplněnou třemi rozdílnými parenterálními tekutinami. V prostoru mezi obalem a vnitřní nádobou je umístěn absorbér 20 kyslíku. V tomto prostoru je také popřípadě umístěn indikátor kyslíku ukazující bezděčně proniknutý kyslík z úniků, indikátor ukazující správnou sterilizaci a jiné podmínky. Tyto indikátory musejí, samozřejmě, být schopny vydržet sterilizaci jak parou, tak ozařováním a nesmí způsobovat migraci toxických nebo potenciálně nebezpečných substancí do uložených produktů.
Vnitřní nádoba zobrazená na obr. 1 je ve tvaru vaku a je opatřena třemi paralelní komorami 31, 32, 33, které mohou mít stejné nebo rozdílné objemy v závislosti na požadovaném množství uskladněných produktů. Tato vnitřní nádoba je zobrazena jako opatřená manipulační částí 34 vjejí vrchní částí pro usnadnění běžného podávání ze zavěšené polohy. Spodek nádoby je opatřen vstupním systémem 35, který může být běžně tvarovaný sedlový plnicí systém, zavařený do materiálu nádoby během výroby. Upřednostňovaný vstupní systém, který je navržen pro snadnější sterilizování, je popsán v paralelní ještě nepublikované švédské patentové přihlášce.
Tento vstupní systém má vypouštěcí kanálek 36, kterým se tekutina se dostává k pacientovi, jenž potřebuje terapii tekutinami a může být připojen k běžným infuzním zařízením, která zde však nebudou podrobněji probírána. Přes vstupní kanálek 37 vstupního systému je možné přivést další činidlo do tekutin v nádobě v jakémkoli požadovaném okamžiku. Těmito činidly jsou obvykle podpůrná léčiva nebo výživné látky nebo stopové prvky, které nemohou být uskladněny s tekutinami v nádobě.
V tomto uspořádání tři komory 31, 32 a 33 jsou naplněny třemi rozdílnými parenterálně podatelnými výživami v tekuté formě, a právě před svým podáním pacientovi musí být homogenně promíchány dohromady do formy roztoku celkové parenterální výživy (TPN). Pro umožnění tohoto promíchání tyto komory jsou rozděleny takovými švy, které mohou být snadno porušeny uživateli zvnějšku nádoby. Dva švy 50, 50' oddělující komory jsou běžně vytvořeny
- 12 CZ 290977 B6 odloupatelnými uzavíracími svary v nádobě, které jsou \ysoce těsné proti prosakování, ale je možné je porušit předem určeným pohybem uživatele. Odloupatelné švy nebo slabé svary jsou ve zpracování polymerů dobře známé techniky, a podmínky pro jejich vytváření a jejich vlastnosti jsou detailněji popsány v patentu US 5 128 414 nebo v evropských patentových spisech EP 0 444 900 aEP 0 345 774, přičemž tyto dokumenty jsou včleněny pouze odkazem. Zejména upřednostňované konstrukce svařovaných od loupáte lných uzavíracích švů, vhodných pro nádobu podle s předmětného vynálezu, budou detailněji rozebrány dále.
V charakteristickém uspořádání nádoby v souladu sobr. 1, jedna komora obsahuje uhlohydrátový roztok obsahující glukózu, jedna komora obsahuje emulzi lipidů obvykle obsahující 10 až 30 % hmotnostních lipidů, jako je například Intralipid(R) vyráběný firmou Pharmacia AB, a jedna komora obsahuje roztok aminokyseliny jako je například Vamin(R) od firmy Pharmacia AB, jestliže je vhodné zahrnout tyto esenciální aminokyseliny. Tyto parenterálně aplikovatelné výživy a pro ně vhodné přísady pro podávání celkové parenterální výživy a/nebo doplňkové lékové terapie jsou popsány detailněji vjiných dokumentech, jako například v evropském patentu č. 0 510 687, s jménem Green Cross Corp., který je zde zahrnut jako literární odkaz. Při vhodných klinických důvodech, každá z těchto tří výživ může zahrnovat další složky, jako stopové prvky, elektrolyty, vitamíny, energetické substráty, doplňková terapeutická činidla a činidla, která podporují metabolizaci zmíněné výživy. Výživa však musí být pečlivě analyzována pro každou složku, ve které komoře musí být uschována při zachování integrity s minimálním ovlivňování s vybranými výživami.
Uspořádání komor 31, 32, 33 pro tři zmíněné výživj bylo navrženo po pečlivém zvážení užitečnosti a aspektů bezpečnosti. Pro tyto důvody je upřednostňováno, aby roztok aminokyselin nebo emulze lipidů byl obsažen ve spodní komoře 33. protože jestliže uživatel z nějakého důvodu by nebyl úspěšný ve správném provedení směšovacího postupu, infuze čistého roztoku aminokyselin nebo emulze lipidů zanechá pacienta nezasaženého, v porovnání k neúmyslné infuzi čistého roztoku glukózy, která by vedla k nechtěným vedlejším účinkům, například jestliže pacient trpí potížemi týkajícími se diabetes. Proto je zde upřednostňováno, aby roztokem uhlohydrátů byla naplněna vrchní komora 31, což je také výhoda, když je požadováno její relativně větší objem, který se může použít pro vyvinutí dostatečného tlaku pro porušení vrchního odloupatelného švu 50, když se míchají výživné látky.
V souladu s jedním uspořádáním střední komora 32 obsahuje emulzi lipidů, takže může sloužit jako vizuální nebo optický detektor prosakování, jestliže se během uskladnění ukáže jakékoliv prosakování ve švech mezi komorami, a pokud nižší komora 33, obrácená k plnicímu systému je určená pro roztok aminokyselin. V alternativním uspořádání spodní komora 33 může obsahovat emulzi lipidů, která má nejmenší objem. Toto umožní naplněným komorám rozšířit podobně tvarovaný objem a průnik tepla v průběhu sterilizace parou pro získání podobného teplotního gradientu ve všech třech komorách.
Pro jisté aplikace je však dávána přednost běžnému otevření komor pro předávání tekutin pomocí porušení odloupatelných švů. Například, může být požadováno mít složku s nejvyšší objemem tekutin navrženou pro vrchní komoru za účelem použití její hmoty pro porušení odloupatelných uzavíracích švů, bez ohledu na obsah komor. Má být také chápáno, že jiná uspořádání komor, než tři paralelní komory zobrazené na obr. 1, jsou možné v rozsahu vynálezu.
Kromě parenterálních výživ je možné uložení velkého počtu jiných parenterálně aplikovatelných produktů v nádobě podle s předmětného vynálezu, také takové, které jsou v pevné práškové nebo lypofilizované formě a které mohou být uloženy dohromady s ředidly a jinými parenterálními tekutinami, jestliže je to vhodné z hlediska stability.
Nádoba v souladu s předmětným vynálezem je přednostně vyrobena vynalezeným způsobem, ve kterém ohebný polymemí vícevrstvý materiál je zaváděn do stanice tvarující vak, ve které vnitřní
- 13 CZ 290977 B6 uzavřená nádoba ve tvaru vaku je vyrobena pomocí svaření dohromady uzavírací vrstvy materiálu obsahující polypropylen a kde jsou popřípadě vytvořeny alespoň dvě komory pomocí svaření alespoň jedním rozdělením odloupatelným uzavíracím švem při nižší teplotě. V průběhu procesu vytváření vaku strana zmíněné vnitřní nádoby se opatří alespoň jedním dočasným otvorem, načež vnitřní nádoba se naplní alespoň jednou parenterálně aplikovatelnou tekutinou zavedenou zmíněným dočasným otvorem. Tento dočasný otvor na straně zmíněné vnitřní nádoby může být uzavřen pomocí svařovaných trvalých švů a naplněná a uzavřená vnitřní nádoba je uzavřena do izolace proti kyslíku, kterou vytváří obal s absorbérem kyslíku a takto konečně uzavřená nádoba je sterilizována.
Přednostně, tento polymemí materiál pro vnitřní nádobu je ve formě tenkého ohebného listu o vhodné předem určené velikosti, který je zaveden do procesu vytváření vaku. Tento list je nejdříve připojen na uzavřený vstupní systém pro komunikaci tekutin, přednostně typu ve tvaru sedla popsaného výše, načež tento vstupní systém je přivařen k listu. Když se připojí vstupní systém, list může být poprvé penetrován vhodným nástrojem tak, že vytvoří jedno nebo několik hrdel v listu, které souhlasí s počtem hrdel vstupního systému. Výhradně jsou zhotovena dvě taková hrdla, která odpovídají vstupnímu a plnicímu kanálku.
Uzavřená vnitřní nádoba ve tvaru vaku s dvěma stejnými plochami, dnem a vrchem a dvěma stranami je vytvořena kolem dna s připojeným vstupním systémem ve svém dnu pomocí vzájemného svaření uzavírací vrstvy materiálu obsahující polypropylen pomocí běžných svařovacích nástrojů, takže vytvářejí dva postranní švy a vrchní šev.
I když výše popsané vytváření vaku je výhodné podle předmětného vynálezu, bude v jistých aplikacích možné a pokládané za část přítomného vynálezu, jako alternativa začít vyrábět vyfouknutím trubkového předlisku polymemího materiálu a pomocí svařování trvalými uzavíracími švy na jeho vrchu a dnu a opatřením připojení vstupního systému na jeho spodní části. Plnicí kanálek pro komory musí proto být připojen v průběhu zmíněného svařovacího procesu. Tento typ výrobního procesuje vhodný pro přípravu vnitřní nádoby mající jednu nebo dvě komory, ale je méně vhodný, jestliže jsou upřednostňovány tři nebo více komor. Tento výrobní proces může jako jiná alternativa vycházet ze dvou listů, které jsou svařeny dohromady čtyřmi švy kolem, pro vytvoření vnitřní nádoby ve tvaru vaku, která má připojený vstupní systém pro styk kapalin zavařený ve svém spodním konci. Tato vnitřní nádoba může být opatřena odloupatelným uzavíracím švem mezi skladovými komorami a alternativními přechodnými plnicími kanálky, jak je popsáno níže.
Jestliže jsou požadovány dvě nebo více komor pro oddělené uskladnění dvou nebo více činidel, je vytvořen alespoň jeden neprosakující odloupatelný uzavírací šev jako rozdělení mezi komorami vnitřní nádoby, který je možné porušit rukou předem určeným způsobem. Pomocí svařování při zvláštní, nižší teplotě v porovnání s dříve zmíněnými trvalými svary, můžou být vyrobeny takovéto odloupatelné uzavírací svary. Jak bude popsáno níže detailně, odloupateiné uzavírací švy mohou být vyrobeny ve specificky navržené oblasti pro obdržení počátečního bodu porušení k usnadnění manuálního otevření, když je požadováno smíchání uskladněného obsahu v nádobě.
Pro umožnění plnění vnitřní nádoby je nádoba opatřena alespoň jedním přechodným plnicím kanálkem po straně vnitřní nádoby ve tvaru vaku, který je následně po úplném naplnění uzavřen trvalým svařovaným švem. Toto naplnění je přednostně prováděno v řízené atmosféře a při připojení k silnému proudu inertního plynu, jako například dusíku nebo hélia, pro odstranění vzduchu z vnitřní nádoby.
Podle prvního uspořádání výrobní metody, jedna nebo několik zvláštních provizorních plnicích trubiček je určeno pro jedno nebo několik tekutých činidel, která jsou připojena do švu vnitřní nádoby během svařování. Tyto komory mohou být naplněny každá zvlášť parenterálně
- 14 CZ 290977 B6 aplikovatelných tekutin i pomocí dočasných plnicích trubiček, pomocí uzavíracích připojení k plnicím tryskám běžných plnicích zařízeních. Po tom, co je plnění ukončeno, strana opatřená plnicími trubičkami připojenými ke švu je odříznuta, a je znovu uzavřena trvalými svařenými švy.
Podle druhého uspořádání výrobní metody, jedna strana vícekomorové vnitřní nádoby je uzavřena pomocí slabého svaru, kteiý může být porušen pomocí plnicího zařízení pro vytvoření alespoň jednoho přechodného otvoru v postranním švu. Přednostně, slabý postranní šev je svařen jako dva listy, které jsou vytvořeny z hran listu z venku slabého švu pro umožnění, aby plnicí nástroj otevřel šev sloupnutím. Například plnicí nástroj může být opatřen každý zvlášť otočnými šlahouny, které otevírají šev pomocí odlupovacího pohybu ve spojení s jednou nebo několika plnicími tryskami, které jsou zavedeny do vnitřního zásobníku ze strany, přednostně v řízené atmosféře, ve spojení s prudce zaváděným inertním plynem, jak bylo zmíněno výše. Po naplnění jsou plnicí prvky odstraněny a strana vnitřní nádoby je znovu uzavřena trvalým svařovaným švem. Má být chápáno, že mohou být použity tyto alternativní členy pro otevření odloupatelných švů pro vytvoření přechodných otvorů k plnění. Například plnicí trysky můžou zajišťovat odlupování členů ve formě vysunovacích zařízení, která mohou vykonávat otočný, loupači pohyb. Po naplnění a odstranění trysek, strana vnitřní nádoby je svařena a uzavřena trvalým švem.
Podle třetího uspořádání, alespoň jedno plnicí hrdlo je vytvořeno v postraním švu nádoby s tvarem odpovídajícím plnicí trysce plnicího zařízení, za účelem zajištění uzavřeného spojení mezi hrdlem a tryskou v průběhu plnicího procesu. Tato plnicí hrdla mohou být vytvořena přímým tvarováním ohebného materiálu do hrdla, které má tvar odpovídající tryskám nebo připojením oddělených hrdel po straně vnitřní nádoby, když je vytvářen postranní šev.
Hladina naplnění nebo množství hlavového prostoru v každé komoře musí být pečlivě kontrolováno. Je žádoucí, když plnicí úroveň každé komory je, jestliže není identická, alespoň srovnatelná, což je výhodné k získaní pronikání tepla naplněnými produkty v průběhu tepelné sterilizace. Když je žádoucí hladina naplnění, musí být uvažováno stím, že velký objem hlavového prostoru od nízké úrovně naplnění může vést ktomu, že se citlivá emulze lipidů částečně poruší, jestliže je nádoba neúmyslně protřepána v průběhu manipulace s ní. Malý hlavový prostor od vysoké hladiny naplnění povede k obtížím v odečítání správné hladiny tekutin v nádobě.
Zcela sestavená a naplněná vnitřní nádoba je uzavřena do izolace proti kyslíku vytvářející obal, dohromady sabsorbérem kyslíku a popřípadě dohromady s jedním nebo několika vizuálními indikátory. Zcela sestavená nádoba nyní může být uzavřena pomocí trvale svařeného obalu dohromady s nástrojem pracujícím v řízené inertní atmosféře, jestliže je to požadováno. Tato nádoba nyní může být sterilizována pomocí páry o teplotě okolo 120 °C (autoklávována) nebo sterilizována gama zářením. Tento popsaný vynalezený způsob výroby je výhodný pro průmyslovou produkci parenterálních výživ a minimalizuje použití řízené atmosféry a použití inertního plynu je omezeno do jednoho kroku, kdy je vnitřní nádoba plněna, což je vysokým zdrojem úspory a záruky zjednodušeného procesu výroby. Dále, plnění používá dočasné otvory ve straně nádoby, což minimalizuje riziko unikání běžně se vyskytující ve spojení s trvale připojenými plnicími kanálky. Takovéto plnění také má výhody menšího obepínajícího obalu a kratšího autokiávovacího programu.
Tyto dříve popsané odloupatelné uzavírací švy sloužící jako neprosakující části mezi komorami během uskladnění ve vnitřní nádobě, musí jít ručně snadno otevřít uživatelem v jednoduchým, předem určeným způsobem zvenku nádoby, přednostně bez odstranění jejího obepínajícího obalu. Podle předmětného vynálezu tento odloupatelný šev je přednostně rovný šev opatřitelný poškoditelnou oblastí.
- 15CZ 290977 B6
V souladu s uspořádáními předvedenými na obr. 2a a obr. 2b, poškoditelná oblast takovéhoto odloupnutého švu obsahuje místo, kde se dva rovné švy setkávají pod úhlem. Malý, neboli ostrý úhel bude snadné poškodit uživatelem, ale současně se vytváří nebezpečí nechtěného otevření, jestliže je s nádobou manipulováno. Tento šev bude překvapivě snadné porušit nebo odloupnout 5 pomocí koncentrace otevíracích sil do jednoho bodu v úhlu švu, načež může být snadno odloupnut stranou. V protikladu k tomuto, velmi velké úhly budou zajišťovat šev, který je těžké otevřít. Je požadováno dostat optimální úhel, který dává počáteční otevírací odpor švu, zatímco zajišťuje úspěšné snížení odolnosti, jak otevírací proces pokračuje ke stranám nádob, když tekutina vnikne mezi fólie a oddělí je. Když se vyskytuje dostatečně velký úhel, otevírací síly ío a fólie se stanou skoro kolmé ke švu, co usnadňuje otevírací proces. Příliš malý úhel může také vést k vytvoření díry v prostředku švu, ale ne k dalšímu otevření švu, protože směry sil na otevíraném bodě budou mít tangenciální směr a nebudou přispívat k otevření zbylého švu. Pro uspořádání obr. 2a a 2b a podobně vytvořených švů, úhel švu (nebo průmět švů, když má křivky ve švu) je alespoň 90°. Přednostně, tento úhel je méně než 170° a výhodněji kolem 110° až 160°. 15 V souladu se zvláště upřednostňovaným uspořádáním, úhel je mezi asi 120° a 140° a v souladu s dvěma experimentálně dobře fungujícími uspořádáními je asi 120° nebo asi 140°. Obě dvě poškoditelné oblasti zobrazené na obr. 2a a 2b budou zajišťovat lokální snížení otevírací síly, které značně usnadnění manuální otevření sloupnutelných švů. Také jak je ukázáno na obr. 2a, porušitelná oblast může zahrnovat zakřivené části švů. Může být také výhodou zaoblit jednu 20 nebo několik ostrých částí švu za účelem řízení ručních sil potřebných pro proces porušení. Švy podle obr. 2 budou zajišťovat snadno odloupnutelné otvory v nádobě o délce 450 mm, včetně manipulační části, a šířce 300 mm, jako je zobrazeno na obr. 1. Tyto švy můžou být snadno otevřeny různými manipulačními technikami, které jsou zamýšleny být součástí instrukcí o nádobě. Tyto švy jsou vhodně otevřeny, i když stále mají vnější obepínající obal chránící 25 vnitřní nádobu, což je výhodné z hlediska prodloužení ochrany.
Tyto porušitelné oblasti jsou přednostně umístěny uprostřed švu, takže mohou být úspěšně otevřeny z prostředku směrem ke stranám, což může uživateli umožnit vysoce opakovatelnou otevírací proceduru zvnějšku vaku. Tyto porušitelné oblasti běžně mají rozsah méně než 30 poloviny celého švu, přednostně rovný nebo menší než asi 40 % švu a přednostněji méně než jednu třetinu délky švu. Šířka slabých uzavíracích švů je typicky méně než 10 mm a přednostně asi od 3 do 8 mm, jako na příklad asi 6 mm na švu zobrazeném na obr. 2a a 2b. Alternativní návrhy porušitelných oblastí oproti těm, které byly dány jako příklad na obr. 2a a 2b a zmíněny výše, si dokáže odborník představit, jestliže mohou splnit požadavek těsnosti během uskladnění 35 a transportu a jsou ještě snadno ručně otevíratelné podle snadných instrukcí. Například odloupatelný uzavírací šev může být vyroben v podstatě rovný a pomocí různých prostředků, jako například změnami svařovacího tlaku a/nebo teploty a rozdílně tvarovanými svařovacími nástroji.
Vhodné svařovací teploty pro odloupatelné švy pro výše zmíněný materiál Excel(R) ve vnitřní nádobě jsou v rozmezí od 106 do 121 °C s použitím síly 315±20 N použitím svařovacího nástroje po dobu 2 až 10 sekund, s použitím měřidla tloušťky asi 0,3 mm. Tyto švy se ukázaly být vhodně těsné po vystavení běžným mechanickým testům balíčků a jsou objektivně snadno otevíratelné, i po tom, co byla nádoba vystavena sterilizaci parou při 121 °C po dobu asi 20 minut.
První upřednostňovaný způsob otevření spočívá v opatrném svinutí nádoby s vrchní strany (naproti připojenému vstupnímu systému) a tím se použije objem největší komory, vhodně obsahující roztok glukózy pro vyvolání tlaku dostatečně velkého pro porušení uzávěrů na jejich nejslabším místě a odloupne se pryč šev směrem ke stranám nádoby. Jiný upřednostňovaný 50 způsob otevření uzávěru je vytáhnout přední a zadní stěny vnitřní nádoby pryč od sebe pomocí opatrného zatáhnutí, takže porušení je vyvoláno v nejslabším bodě uzávěru, který tím může být snadno odloupnut pryč.
- 16CZ 290977 B6
Při přípravě vynalezené nádoby pro použití, její odloupnutelné uzavírací švy mohou být porušeny předem určeným způsobem, jak bylo zmíněno výše. Uskladněná parenterální činidla mohou být tím smíchána ve směšovací komoře, kterou je celý prostor vnitřní nádoby. Jestliže je to nezbytné, nádoba se může jemně míchat do zisku homogenní tekutiny vhodné pro okamžité podání. Jako alternativa promíchání odděleně uskladněné emulze lipidů, roztoku aminokyselin a roztoku uhlohydrátů, může být snadné promíchání v TPN roztoku vysoce vhodným způsobem. Obepínající obal může být odstraněn ajestliže je požadováno podpůrná činidla mohou být zavedena vstupním systémem a přimíchána do nádoby. Vnitřní nádoba je nyní zcela připravená pro používání ajestliže je to potřebné, zavěšena na nosič pomocí členu nosiče nebo jiného běžného členu nádoby před připojením k pacientovi, například použitím běžných infuzních zařízení po otevření výstupního kanálku vstupního systému. Tato vynalezená nádoba je zamýšlena pro přizpůsobení velkému počtu běžných infuzních zařízení a tyto detaily zde nebudou dále blíže diskutovány, protože nejsou částí předmětného vynálezu.
Příklad 1
Tento příklad ukazuje stabilitu Intralipidu(R) 20 % v 500 ml vnitřní nádobě z polymeru Excel^ obalené do obepínacího obalu vyrobeného z vrstev PET-oxid hlinitý/ lepidlo/PP/EVOH/PP, dodávaného pod ochranou známkou Oxnil (Pharmacia & Upjohn AB), dohromady s absorbérem kyslíku (Ageless FX100 od firmy Mitsubishi Gas Co.). Intralipid(R) 20 % v 500 ml skleněné láhvi je použit jako srovnání.
Intralipid(R) 20 % uskladněný v nádobě v souladu s předmětným vynálezem, byl srovnán s Intralipidem(R) 20 % uschovaným ve skleněné láhvi při 25 °C a 60 % relativní vlhkosti po dobu 18 měsíců. Byly testovány hodnoty pH a množství volných mastných kyselin (FFA) a lysofosfatidylcholinu (LPC) po skladování během 18 měsíců. Střední velikost kapičky byla měřena
v souladu s běžnou praxí používanou při výrobě PH interavenozních emulzí lipidů Střední velikosti kapičky
farmaceutickém průmyslu. Peroxidy (mekv./l)
Měsíce uskladnění LPC (mg/ml) FFA (mmol/L)
Emulze uskladněná 12 0,0 7,2 0,69 2,3 287
ve skle 18 0,1 7,1 0,84 2,7 348
Emulze uskladněná 12 0,0 7,5 0,74 2,2 334
v polymemí nádobě 18 0,0 7,3 0,83 2,7 335
(Střední hodnoty pěti šarží)
Původní hodnoty pH byly kolem 8,0 až 8,4 a poklesly během uskladnění, jak by se dalo očekávat v souvislosti s růstem volných mastných kyselin (FFA) a lysofosfatidylcholinu z hydrolýzy triglyceridů a fosfolipidů. Malá ztráta hmotnosti byla naměřena u polymemích nádob kolem 0,6 % po 12 měsících a kolem 0,8 % po 18 měsících.
Tento test ukazuje že nádoba podle předmětného vynálezu vykazuje zcela porovnatelné skladovací vlastnosti v porovnání se skleněnými nádobami při ochranně proti rozkladu a fyzikálním změnám, které znehodnocují kvalitu emulze. Emulze uskladněné ve vynalezené nádobě bude mít v důsledku toho skladovací čas alespoň 18 měsíců, pokud je uskladněna za normálních podmínek.
- 17CZ 290977 Β6
Příklad 2
Je testována schopnost vytváření izolace proti kyslíku vybraných materiálů jak pro obal, tak pro naplňovanou vnitřní nádobu.
Obalový materiál se skládá z vícevrstvého polymeru struktury PET-oxid kovu/lepidlo/PP/EVOH/PP, jak bylo popsáno výše v příkladu 1.
Pro určení výhody vrstvy PET-oxid kovu, takováto fólie (fólie 1) je porovnána s běžnou fólií zPP/EVOH/PP (PP = polypropylen aEVOH = (poly)ethylen-vinylalkohol) (fólie 2) na propustnost kyslíku, měřenou v ml kyslíku pronikajícího za den na m2 při dvou rozdílných teplotách a 75 % relativní vlhkosti. Tyto testy propustnosti byly provedeny standardními měřeními propustnosti podle Mocona.
__Fólie 1 (ml/den, m2)___________________Fólie 2 (ml/den, m2)_____________ 25 °C 1,1 4 °C 2,9 23
Je zřejmé, že fólie sestávající se z PET-oxid kovu (fólie 1) vyhovuje požadavkům pro propustnost kyslíku menší než 5 ml/m2 za den. Tato fólie PET-oxid kovu byla také vystavena chemickým a mechanickým testům po sterilizaci parou podle evropského lékopisu a zveličujícím testu při 121 °C po dobu 60 minut. Bylo shledáno, že materiál také splňuje požadavky evropského lékopisu, kde je požadována migrace složek z fólie, stejně jako má výborné hodnoty v absorbanci, zásaditosti/kyselosti, oxidovatelnosti substancí a vzhledu uskladněného roztoku.
Příklad 3
Tento příklad pomáhá studovat směšovací vlastnosti bezpečně aplikovatelného TPN roztoku z jedné šarže emulze lipidů uskladněné v nádobě podle předmětného vynálezu po dobu 12 měsíců při +5 °C a +25 °C.
Intralipid(R) 20% naplněný ve vnitřní nádobě o objemu 500 ml, vyrobené zExcelu(R), je uskladněn sabsorbérem kyslíku v obepínajícím obalu vyrobeném z vrstev PET-oxid kovu/lepidlo/PP/EVOH/PP, jak bylo popsáno v příkladech 1 a 2.
Takto uskladněná emulze lipidů byla dána dohromady s 1000 ml roztoku aminokyselin (Vamin(R) 14 g.N/1) a 1000 ml roztoku glukózy (Glucose 20 %). 10 ml Addiphos<R) bylo přidáno do roztoku glukózy. Soluvit(R) rekonstituovaný v Vitalipidu(R) byl přidán do emulze lipidů a běžné elektrolyty (Addamel(R), Addex(R) NaCl. Addex<R) KCI a CaCl2 1M) do roztoku aminokyselin. Po jemném zamíchání, směs byla přenesena do 3-litrového IV vaku, ze kterého byl vytlačen vzduch a který byl důkladně míchán k zabezpečení vlastního smíchání. Část vaku byla umístěna ve skleněné láhvi pro analýzu v den 0 a 6.
IV vak se zbývajícím obsahem byl na plocho vodorovně uskladněn po dobu 6 dní při chladné teplotě, okolo +5 °C, následované jedním dnem při teplotě místnosti kolem +25 °C, kdy byl zavěšen svisle. Skleněné láhve byly uskladněny při teplotě místnosti po 7 dní a po respektive 24 hodin. Pro potvrzení fyzikální stability směsi musí být splněna prohlídka po 24 hodinách uskladnění při teplotě místnosti a 6-denním uskladnění při chladné teplotě následovaná jedním dnem při teplotě místnosti.
-18CZ 290977 B6
Střední velikost kapičky (pm) (D(4, 3), Malvemův mastersizer +5 °C +20 °C dnů 6+1 dnů fy37 039
0,37 0,38
Vzhled emulze byl potvrzen v souladu s běžnou vizuální kontrolou vykonanou běžným způsobem zkušenými výrobci emulzí. Koagulátová vrstva v rozmezí 1 a 3,5 mm byla přítomna ve všech směsích. Byla však snadno znovu dispergovaná jemným promícháním. Nebyly zde zřejmé změny ve střední velikosti kapičky nebo distribuci velikosti kapiček po 6 + 1 -denním uskladnění.
Frakce kapiček menší než 5,29 pm byly 100 % přítomny ve všech vzorcích, když bylo měřeno Malvemovým mastersizerem a nebyly kapičky větší než 8 pm v jakémkoliv vzorku podle vyšetřování mikroskopem rozlišujícím fáze.
Testy směšování byly uspokojivě z hlediska fyzikální stability v souladu se vzhledem emulze.
Příklad 4
Směšovací schopnosti Intralipidu(R) 20 % (20 % tuková emulze sójového oleje od firmy Pharmacia AB), naplněného a teplem sterilizovaného ve tří komorové vnitřní nádobě vyrobené zExcelu(R), byla porovnána s Intralipidem(R) 20% sterilizovaným teplem a uskladněným ve skleněné láhvi. Každá tří komorová nádoba byla dvakrát propláchnuta filtrovaným dusíkem těsně před naplněním a 500 ml nesterilního Intralipidu(R> bylo přeneseno do středního oddělení skleněné láhve. Další oddělení byla naplněna 614 a 1193 ml vody pro injekce. Tato naplněná a uzavřená nádoba byla umístěna do obalu vyrobeného z PET-oxid kovu/lepidlo/PP/EVOH/PP, jak bylo zmíněno v předchozích příkladech, s absorbérem kyslíku mezi vnitřním a vnějším kanálkem sedla vytvořeného vstupním systémem. Před uzavřením obalu, byl obal evakuován v Multivac a před tím, byl do obalu vstříknut dusík vhodného objemu plynu pro sterilizaci, načež byl uzavřen. Potom byla nádoba autoklávována způsobem odpovídajícím 17 až 20 minutám při
121,1 °C. Referenční skleněná láhev byla autoklávována způsobem odpovídajícím 12 minutám při 121,1 °C, v souladu s běžným výrobním procesem. Promíchávání bylo prováděno za aseptických podmínek stejným způsobem, jako kdyby promíchávání bylo prováděno v troj komorové nádobě. Roztok 17,2% glukózy byl přenesen do směšovací nádoby pod dusíkovou ochranou, načež emulze lipidů (Intralipid(R) 20 %) zpracovaná, jak bylo uvedeno výše, byla přidána a po jemném protřepání byl přimíchán a protřepán s roztokem aminokyselin (Vamin<R) 18 s elektrolyty). Tato směs byla vypuštěna do sterilních infuzních láhví pod ochranou dusíku. Po uzavření láhví, láhve byly uskladněny při teplotě místnosti (kolem 25 °C) po dva dny nebo kolem 5 °C po 6 dní, s následujícími 2 dny při 25 °C.
Směsi byly testovány na koagulaci (vizuální kontrola koagulované vrstvy), výskyt emulze (vizuální kontrola kapiček oleje na povrchu nebo na skleněných stěnách) a střední velikost kapiček a distribuci velikosti kapiček (Malvemův mastersizer).
Nebyly zjištěny zřejmé rozdíly ve výskytu koagulace nebo emulze mezi rozdílnými směsemi.
Byly zjištěny tyto střední velikosti kapiček v pm z promíchání s emulzí lipidů ze skleněné láhve a střední hodnoty ze tří rozdílných šarží uskladněných v polymemích nádobách:
- 19CZ 290977 B6
Doba uskladnění/teplota skleněná láhev nádoba z polymeru h při asi 25 °C 0,40 0,43 dní při 5 °C a 48 h při 25 °C 0,42 0,44
Výsledky ukazují, že emulze lipidů autoklávovaná v trojkomorových polymerních nádobách si zachovává své vlastnosti směsi a fyzikálně se nepoškozuje, jestliže se porovná s emulzí autoklávovanou ve skleněných láhvích.
Vysokou integritou uskladněných složek, jejich specifickým uspořádáním ve vícekomorovém ztělesnění a usnadněným vlastnostem směšování, nádoba značně zlepšuje jak bezpečnost, tak vhodnost pro pacienty závislé na dlouhodobých režimech podávání v porovnání s běžnými směšovacími systémy sestávajícími z jednotlivých skleněných láhví v porovnatelné s ohebné nádobě s kratším skladovacím časem. I nejvíce citlivé aminokyseliny nyní bude možné zahrnout během dlouhodobého uskladnění za použití vynalezených nádob. Tyto vynalezené nádoby jsou také vysoce vhodné, když jsou průmyslově vyráběné ve velkém množství tvarováním, plněním a způsobem uzavírání vnitřních nádob, které jsou následně sestaveny do konečné nádoby a uzavřeny do vnějšího obalu s minimálními požadavky na bezkyslíkatou atmosféru, před konečnou sterilizací a uskladněním.

Claims (35)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Ohebná průhledná nádoba pro zlepšené uskladnění na kyslík citlivých parenterálně aplikovatelných činidel, sestávající z vnitřní, primární nádoby (30) uzavřené ve vnějším obalu (10) nepropustném pro kyslík s absorbérem (20) kyslíku, vyznačující se tím, že (i) vnitřní primární nádoba (30) je vyrobena z flexibilního polymemího materiálu obsahujícího polypropylen kompatibilní s lipofilními činidly, schopného vytvořit jak trvalé tak i odnímatelné těsnění, (11) obal (10) je vyrobený z flexibilního vícevrstvového polymemího materiálu nepropustného pro vodu obsahujícího:
(a) první vnější pro vodu nepropustnou polymerní fólii se schopností vytvořit bariéru proti kyslíku, spojenou s (b) druhou, vnitřní polymerní fólií s doplňkovou schopností vytvořit bariéru proti kyslíku.
2. Nádoba podle nároku 1, vyznačující se tím, že vnitřní, primární nádoba (30) je rozdělena do nejméně dvou komor (32, 33) nejméně jedním neprosakujícím snímatelným těsněním, schopným porušení rukou z vnějšku.
3. Nádoba podle některého z nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že tato vnitřní primární nádoba (30) je vyrobena z ohebné fólie, ve které první oblast této vnitřní primární nádoby (30) konstruovaná jako vnější má vyšší teplotu tání než druhá oblast této vnitřní primární nádoby (30) zkonstruované jako její vnitřní těsnění.
-20CZ 290977 B6
4. Nádoba podle nároku 3, vyznačuj ící se t í m , že její vnitřní oblast s nižší teplotou tání vytváří jak trvalé, tak snímatelné těsnění (50') při vystavení rozdílným svařovacím podmínkám.
5. Nádoba podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že vnitřní, primární nádoba (30) je vyrobena z fólie o alespoň dvou vrstvách, kde alespoň vnitřní těsnicí vrstva obsahuje polypropylen a vytváří jak trvalé tak snímatelné utěsnění (50') při vystavení svařování buď při vyšší, nebo nižší teplotě.
6. Nádoba podle nároku 5, vyznačující se tím, že polypropylenem je kopolymer s ethylenem neboje smíšen s polyethylenem.
7. Nádoba podle nároku 5 nebo 6, vy zn ač u j í c í se t í m , že fólie má vrstvu zahrnující termoplastický elastomer.
8. Nádoba podle kteréhokoliv nároků 4 až 7, vyznačující se tím, že fólie má vnější vrstvu, která má vyšší teplotu tání než vnitřní těsnicí vrstva.
9. Nádoba podle nároku 8, v y z n a č u j í c í se t ím, že vnější vrstva je potiskovatelná.
10. Nádoba podle nároku 9, vyznačující se tím, že vnější vrstva obsahuje polyester nebo kopolyester.
11. Nádoba podle kteréhokoliv z nároků 5 až 9, vyznačující se tím, že vnitřní primární nádoba (30) je vyrobena z vícevrstvé fólie obsahující:
(a) vnější vrstvu obsahující kopolyester, (b) vnitřní těsnicí vrstvu obsahující polypropylen, kopolymer propylenu s ethylenem nebo směs polypropylenu nebo polyethylenu a (c) střední vrstva obsahuje termoplastický elastomer.
12. Nádoba podle nároku 11, vyznačující se tím, že těsnicí vrstva dále obsahuje termoplastický elastomer.
13. Nádoba podle nároku 11 nebo 12, vyznačující se tím, že termoplastickým elastomerem je styren-ethylen/butadien-styrenový blokový kopolymer.
14. Nádoba podle nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že ohebná fólie sestává v podstatě nejméně z jednoho materiálu vybraného ze skupiny zahrnující polypropylen, propylen-ethylenové kopolymery a směsi polypropylenu a polyethylenu.
15. Nádoba podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, vyznačující se t í m, že uzavírací obal (10) je vyroben z ohebného vícevrstvého průhledného materiálu, který po sterilizaci parou při 121 °C zajišťuje bariéru proti kyslíku s průnikem kyslíku menším než 30 cm3/m2,100 kPa za den, měřeno při specifické teplotě 25 °C a 60 % relativní vlhkosti.
16. Nádoba podle nároku 15, vyznačující se tím, že obal (10) vytvářející vícevrstvý materiál sestává z první vnější pro vodu nepropustné fólie zahrnující polymemí vrstvu povlečenou oxidem kovu připojenou k druhé inertní fólii obsahující polymemí vrstvu vytvářející bariéru proti kyslíku.
17. Nádoba podle nároku 15, vyznačující se tím, že vnější fólie obsahuje polyethylentereftalátovou vrstvu povlečenou oxidem kovu.
18. Nádoba podle nároku 16 nebo 17, vy z n a č uj í c í se t í m , že vnější a vnitřní fólie je spojena adhezním lepením.
19. Nádoba podle nároků 16 až 18, vyznačující se tím, že vrstva vytvářející bariéru proti kyslíku druhé vnitřní fólie obsahuje polyethylenvinylalkohol.
20 37. Způsob výroby nádoby podle kteréhokoliv z předchozích nároků 1 až 36, vyznačující se t í m , že (a) se zavede ohebný polymemí vícevrstvový materiál a vytvoří se uzavřená vnitřní primární nádoba (30) ve tvaru vaku společným svařením jejich polypropylen obsahujících těsnicích vrstev
20. Nádoba podle kteréhokoli znároků 16 až 19, vy zn ač uj í cí se t í m , že druhá vnitřní fólie obsahuje alespoň jednu vrstvu obsahující polypropylen.
21. Nádoba podle kteréhokoliv z nároků 16 až 20, v y z n a č u j í c í se t í m , že první vnější fólie obsahuje druhou vrstvu z polyethylentereftalátu.
-21 CZ 290977 B6
22. Nádoba podle nároku 21,vyznačující se tím, že první vnější fólie má první vnější vrstvu z polyethylentereftalátu, která má jednu stranu povlečenou oxidem kovu vázaným na druhou polyethylentereftalátovou vrstvu.
23. Nádoba podle nároku 22, vyznačující se tím, že první vnější polyethylentereftalátová vrstva je povlečena oxidem kovu z obou stran.
24. Nádoba podle nároku 20, vyznačující se tím, že materiál vytvářející obal (10) sestává z fólie, která má strukturu polyethylentereftalát/oxid kovu/lepidlo/polyethylentereftalát adhezivně připojenou k fólii sestávající ze struktury polypropylen/spojovací vrstva/polyethylenvinylalkohol/spojovací vrstva/ polypropylen.
25 a popřípadě vytvoření alespoň dvou komor (32, 33) vytvořením alespoň jednoho rozdělujícího snímatelného těsnicího švu (50'), (b) strana vnitřní primární nádoby (30) se opatří alespoň jedním dočasným otvorem,
25. Nádoba podle nároku 17, vyznačující se tím, že oxid kovu je vybrán z oxidů křemíku, oxidů hliníku a oxidů titanu.
26. Nádoba podle nároku 2, vyznačující se tím, že nádoba má alespoň tři komory (31, 32, 33) obsahující vrchní komoru (31), alespoň jednu střední komoru (32) a spodní komoru (33) opatřenou vstupním systémem pro dávkování směsi tekutých produktů vyrobených zjejich uskladněných činidel a pro zavádění doplňkového činidla.
27. Nádoba podle nároku 26, vyznačující se tím, že vrchní komora (31) je zkonstruována k naplnění činidlem, které má největší objem.
28. Nádoba podle nároku 27, vyznačující se tím, že vnitřní nádoba (30) má tři komory (31, 32, 33), z nichž každá je zkonstruována pro kapalnou parenterální výživu, přičemž spodní komora (33) obsahuje buď emulzi lipidů, nebo roztok aminokyselin.
29. Nádoba podle některého z nároků 26 až 28, vyznačující se tím, že vnitřní primární nádoba (30) má tři paralelní komory (31, 32, 33), z nichž vrchní komora (31) je naplněna vodným roztokem obsahujícím uhlohydráty, střední komora (32) emulzí lipidů a spodní komora (33) vodným roztokem obsahujícím aminokyseliny.
30 (c) vnitřní primární nádoba (30) se naplní alespoň jednou parenterálně aplikovatelnou tekutinou zmíněným dočasným otvorem, (d) tento dočasný otvor se uzavře na straně vnitřní primární nádoby svařením trvalých švů,
30. Nádoba podle některého z nároků 26 až 28, vyznačující se tím, že vnitřní primární nádoba (30) má tři paralelní komory (31, 32, 33), z nichž vrchní komora (31) je naplněna vodným roztokem obsahujícím uhlohydráty, střední komora (32) vodným roztokem obsahujícím aminokyseliny a spodní komora (33) emulzí lipidů.
-22CZ 290977 B6
31. Nádoba podle nároků 28 až 30, vy z n a č u j í c í se tím, že roztok uhlohydrátů obsahuje glukózu a roztok aminokyselin zahrnuje základní aminokyseliny.
32. Nádoba podle kteréhokoliv z nároků 2 až 31,vyznačující se tím, že snímatelné 5 uzavírací švy (50, 50') rozdělující komory (31, 32, 33) jsou opatřeny porušitelnými oblastmi se sníženou pevností.
33. Nádoba podle nároku 32, vyz n ač u j í c í se t í m, že porušitelná oblast obsahuje bod, kde se dva rovné švy setkávají pod úhlem v rozmezí od 110° do 160°.
to
34. Nádoba podle nároku 32 nebo 33, vyznačující se tím, že porušitelná oblast obsahuje alespoň jednu ohnutou část švu.
35. Nádoba podle nároku 32, vyznačující se tím, že slabý šev je přímý v porušitelné 15 oblasti.
36. Nádoba podle některého z nároků 32 až 35, vyznačující se tím, že obsahuje přinejmenším dvě paralelní snímatelné těsnicí švy (50, 50').
35 (e) naplněná a uzavřená vnitřní primární nádoba (30) se uzavře do obalu (10) vytvářejícího bariéru proti průniku kyslíku společně s absorbérem kyslíku (20), a (f) obal (10) se uzavře svařením a nakonec se ohebná průhledná nádoba sterilizuje.
CZ19983260A 1996-04-10 1997-04-09 Ohebná průhledná nádoba pro zlepąené uskladnění na kyslík citlivých parenterálně aplikovatelných činidel a způsob její výroby CZ290977B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9601348A SE9601348D0 (sv) 1996-04-10 1996-04-10 Improved containers for parenteral fluids

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ326098A3 CZ326098A3 (cs) 1999-04-14
CZ290977B6 true CZ290977B6 (cs) 2002-11-13

Family

ID=20402129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19983260A CZ290977B6 (cs) 1996-04-10 1997-04-09 Ohebná průhledná nádoba pro zlepąené uskladnění na kyslík citlivých parenterálně aplikovatelných činidel a způsob její výroby

Country Status (36)

Country Link
US (2) US6007529A (cs)
EP (2) EP0893982B1 (cs)
JP (3) JP3379964B2 (cs)
KR (1) KR100351555B1 (cs)
CN (1) CN1116860C (cs)
AR (1) AR006575A1 (cs)
AT (2) ATE255874T1 (cs)
AU (1) AU719057B2 (cs)
BG (1) BG62847B1 (cs)
BR (1) BR9708630A (cs)
CA (2) CA2472608C (cs)
CZ (1) CZ290977B6 (cs)
DE (2) DE69726715T2 (cs)
DK (2) DK0893982T3 (cs)
EE (1) EE9800321A (cs)
ES (2) ES2215225T3 (cs)
HK (1) HK1019851A1 (cs)
HR (1) HRP970195A2 (cs)
HU (1) HU221438B (cs)
ID (1) ID19869A (cs)
IL (1) IL126380A (cs)
MY (1) MY129157A (cs)
NO (2) NO318852B1 (cs)
NZ (1) NZ331981A (cs)
PL (1) PL185005B1 (cs)
PT (2) PT1396249E (cs)
RO (1) RO117346B1 (cs)
RU (1) RU2183446C2 (cs)
SE (1) SE9601348D0 (cs)
SK (1) SK284443B6 (cs)
TR (1) TR199802031T2 (cs)
TW (1) TW397682B (cs)
UY (1) UY24513A1 (cs)
WO (1) WO1997037628A1 (cs)
YU (1) YU14197A (cs)
ZA (1) ZA972965B (cs)

Families Citing this family (159)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU5637094A (en) 1993-03-16 1994-09-22 Clintec Nutrition Company Peelable seal and container having same
US5928213A (en) * 1996-05-13 1999-07-27 B. Braun Medical, Inc. Flexible multiple compartment medical container with preferentially rupturable seals
CA2259928C (en) * 1996-07-19 2005-10-18 Pharmacia & Upjohn Ab Color composition comprising an agent containing pyrogallol entities, a salt of iron (ii) and an organic acid
SE9602818D0 (sv) * 1996-07-19 1996-07-19 Pharmacia & Upjohn Ab Colored composition
ZA978002B (en) * 1996-09-11 1998-03-02 Baxter Int Containers and methods for storing and admixing medical solutions.
DE19641909A1 (de) * 1996-10-11 1998-04-16 Braun Melsungen Ag Flexibler Kunststoffbehälter mit drei Kammern
US6720044B2 (en) 1997-02-20 2004-04-13 Pharmacia Ab Polyolefinic closures comprising penetrable plugs and annular channels
DE19709704C2 (de) * 1997-03-10 1999-11-04 Michael Georgieff Verwendung einer flüssigen Präparation von Xenon zur intravenösen Verabreichung bei Einleitung und/oder Aufrechterhaltung der Anaesthesie
DE19718543A1 (de) 1997-05-02 1998-11-05 Braun Melsungen Ag Flexibler, dichter Mehrkammerbeutel
US6764481B1 (en) 1997-10-27 2004-07-20 Otsuka Pharmaceutical Factory, Inc. Packaged ophthalmic perfusate and cleaning fluid bag
JPH11169432A (ja) * 1997-12-09 1999-06-29 Hosokawa Yoko:Kk 輸液バッグ及びその製造方法
AU762138B2 (en) * 1998-10-14 2003-06-19 Debiopharm S.A. Oxaliplatinum preparation packaging
KR100449453B1 (ko) * 1999-03-02 2004-09-18 쇼와 덴코 가부시키가이샤 복실(複室) 의료용 용기
AU5094200A (en) * 1999-06-05 2000-12-28 Cambridge Consultants Limited Liquid feed bottle
US6494865B1 (en) * 1999-10-14 2002-12-17 Becton Dickinson And Company Intradermal delivery device including a needle assembly
US20050194060A1 (en) * 2004-03-03 2005-09-08 Vincent Houwaert Peelable seal closure assembly
US7678097B1 (en) 1999-11-12 2010-03-16 Baxter International Inc. Containers and methods for manufacturing same
DE19955578C1 (de) * 1999-11-18 2001-09-06 Fresenius Medical Care De Gmbh Mehrkammerbehälter, mit Glucosekonzentratkompartiment und Salzsäurekonzentratkompartiment
JP2002136570A (ja) * 2000-08-24 2002-05-14 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 医療用複室容器
SE519037C2 (sv) * 2001-01-24 2002-12-23 Carmel Pharma Ab Infusionspåse och infusionssystem
EP1243524A3 (en) 2001-03-16 2004-04-07 Pfizer Products Inc. Pharmaceutical kit for oxygen-sensitive drugs
EP1241110A1 (en) * 2001-03-16 2002-09-18 Pfizer Products Inc. Dispensing unit for oxygen-sensitive drugs
EP1394071B1 (en) * 2001-06-07 2012-12-26 Mitsubishi Chemical Corporation Duplex container
KR100889908B1 (ko) * 2002-02-14 2009-03-20 가부시키가이샤 오츠카 세이야쿠 코죠 의료용 복실 용기
GB0212047D0 (en) * 2002-05-24 2002-07-03 Btg Int Ltd Generation of therapeutic microfoam
US7175614B2 (en) * 2002-10-17 2007-02-13 Baxter International Inc. Peelable seal
US7055683B2 (en) * 2002-12-20 2006-06-06 E. I. Du Pont De Nemours And Company Multiple compartment pouch and beverage container with smooth curve frangible seal
US20040136795A1 (en) * 2003-01-13 2004-07-15 Sean Chen Laser centering mechanism of a drilling machine
US6933026B2 (en) * 2003-02-06 2005-08-23 Aradgim Corporation Method to reduce damage caused by irradiation of halogenated polymers
EP1493559A1 (en) 2003-07-03 2005-01-05 B. Braun medical AG Multilayer film
JP2005143707A (ja) * 2003-11-13 2005-06-09 Shimizu Pharmaceutical Co Ltd 医療用複室容器の開通方法
EP1755521B1 (en) * 2004-06-18 2015-09-09 Fresenius Medical Care Deutschland GmbH A medical fluid bag arrangement and a method of providing, arranging and treating medical fluids
JP2006043405A (ja) * 2004-07-01 2006-02-16 Otsuka Pharmaceut Factory Inc 医療用バッグ
US20070163917A1 (en) * 2004-07-16 2007-07-19 Pfizer Inc. Package and device for simultaneously maintaining low moisture and low oxygen levels
EP1621177A1 (en) 2004-07-29 2006-02-01 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Medical container with improved peelable seal
EP1621178A1 (en) * 2004-07-29 2006-02-01 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Flexible multi-chamber container for the preparation of medical mixed solutions
GB2417230B (en) * 2004-08-20 2008-01-09 Mars Inc Manufacture of packaged stabilized foodstuffs
US20060045944A1 (en) * 2004-08-31 2006-03-02 Kenneth Micnerski Multi-ply flexible container for wine and the like
US20060076536A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Barshied Scott R Oxygen scavenging pharmaceutical package and methods for making same
US7581899B2 (en) * 2004-11-30 2009-09-01 James Alexander Corporation Dispenser and process
US7146781B1 (en) 2004-12-06 2006-12-12 Nathan Albert Cole Apparatus and method for insertion of material into uncontaminated containers
JP4488907B2 (ja) * 2005-01-05 2010-06-23 株式会社大塚製薬工場 医療用二重包装製剤の製造方法および医療用二重包装製剤
JP4939405B2 (ja) 2005-04-28 2012-05-23 株式会社大塚製薬工場 薬液容器収容体およびその製造方法
JP2009503549A (ja) * 2005-08-02 2009-01-29 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 医療用製品における使用のための酸素インジケーター
CA2623843A1 (en) * 2005-09-29 2007-04-12 Alcon, Inc. Dual-chamber solution packaging system
WO2007038968A1 (en) * 2005-10-06 2007-04-12 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Medical packaging unit
JP5973118B2 (ja) * 2005-11-10 2016-08-23 田辺三菱製薬株式会社 ピラゾロン化合物含有水溶液が充填されたプラスチック容器
JP5118838B2 (ja) * 2006-03-31 2013-01-16 株式会社大塚製薬工場 複室容器
EP1958608A4 (en) * 2005-11-29 2013-01-23 Otsuka Pharma Co Ltd BAG WITH SEVERAL CHAMBERS AND GAS BARRIER FOIL
SG166800A1 (en) 2005-11-29 2010-12-29 Otsuka Pharma Co Ltd Method for reinforcing weak sealed portion of multi-chamber medical container
US7976234B2 (en) 2006-04-28 2011-07-12 James Alexander Corporation Multi-chambered dispenser and process
US9004761B2 (en) 2006-05-01 2015-04-14 Baxter International Inc. Multiple chamber container with mistake proof administration system
CN101453977A (zh) * 2006-05-23 2009-06-10 尼普洛株式会社 容器
JP5007742B2 (ja) * 2006-06-01 2012-08-22 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 易壊性シールを備えた複室パウチ
WO2007144427A2 (en) * 2006-06-15 2007-12-21 As Ldiamon Container, system and method for providing a solution
EP3450019A1 (en) * 2006-07-28 2019-03-06 Diagnostics for the Real World, Ltd Device and system for processing a sample
US20080077116A1 (en) * 2006-09-12 2008-03-27 Rosemary Dailey Container for intravenous fluids
GB0619060D0 (en) * 2006-09-27 2006-11-08 Glaxosmithkline Biolog Sa Novel process
PT2080501E (pt) * 2006-10-27 2015-07-31 Otsuka Pharma Co Ltd Solução de fármaco tendo um teor reduzido de oxigénio dissolvido, método de produção da mesma e unidade para conter a solução de fármaco tendo um teor reduzido de oxigénio dissolvido
US7776022B2 (en) * 2007-03-19 2010-08-17 Hemcon Medical Technologies Apparatus and methods for making, storing, and administering freeze-dried materials such as freeze-dried plasma
US8449520B2 (en) * 2007-03-19 2013-05-28 HemCon Medical Technologies Inc. Apparatus and methods for making, storing, and administering freeze-dried materials such as freeze-dried plasma
PE20090099A1 (es) * 2007-03-30 2009-02-13 Schering Corp Envase de multiples compartimientos
DE102007028733A1 (de) 2007-06-21 2008-12-24 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Behältnis zur Verwendung in der enteralen Ernährung
GB2456079B (en) 2007-08-17 2010-07-14 Diagnostics For The Real World Device, system and method for processing a sample
KR100847115B1 (ko) * 2007-10-16 2008-07-18 센트럴메디컬서비스(주) 수액제 이중포장용기
JP5177494B2 (ja) * 2007-11-20 2013-04-03 株式会社ジェイ・エム・エス 医療用容器及び医療用容器セット
US8403178B2 (en) 2007-12-18 2013-03-26 James Alexander Corporation Container assembly
US8910830B2 (en) 2007-12-18 2014-12-16 James Alexander Corporation Container assembly
US8100294B2 (en) 2007-12-18 2012-01-24 James Alexander Corporation Container assembly
AU2008341351B2 (en) * 2007-12-24 2011-07-14 Choongwae Corporation High barrier multilayer film for functional medical solution product
EP2231775B1 (en) 2007-12-24 2019-01-09 Choongwae Corporation Use of a multilayer film for medical solution container and a container comprising the same
US7837386B2 (en) * 2008-01-07 2010-11-23 MFC Technologies Italia S.p.A. Aseptic spoutless pouch and method for packaging food products
US8961448B2 (en) * 2008-01-28 2015-02-24 Peter Forsell Implantable drainage device
WO2009097428A1 (en) 2008-01-29 2009-08-06 James Alexander Corporation Dispenser and process
US20090238495A1 (en) * 2008-03-18 2009-09-24 Anderson Michael R Pouch dispenser
WO2010056317A2 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Teventi, Llc Beverage pouch and method of use
DE102008063592B4 (de) 2008-12-18 2012-01-12 Dirk Schindelhauer Multifunktionaler Laborprozessbeutel für die Reinherstellung von Biomolekülen
US20100247936A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Baxter International Inc. Non-pvc films with tough core layer
US20100247935A1 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Baxter International Inc. Non-pvc films having barrier layer
US20100247824A1 (en) * 2009-03-24 2010-09-30 Baxter International Inc. Non-pvc films having peel seal layer
KR101091528B1 (ko) 2009-04-06 2011-12-13 제이더블유생명과학 주식회사 의료용 다층 필름, 및 이의 용도
WO2010115932A1 (en) 2009-04-08 2010-10-14 Novartis Ag Combination for the treatment of bone loss
GB2471304B (en) 2009-06-24 2013-12-11 Oval Medical Technologies Ltd A pre-filled syringe or autoinjector
GB2471726B (en) * 2009-07-10 2013-09-11 Oval Medical Technologies Ltd A pre-filled syringe including an oxygen absorber
DE102009040783B4 (de) * 2009-09-09 2012-04-26 F. Holzer Gmbh Dosiervorrichtung zur dosierten Ausgabe von Flüssigpräparaten, Verfahren zur Befüllung sowie Verwendung einer erfindungsgemäßen Dosiervorrichtung
CA2781866C (en) 2009-10-12 2019-12-03 New Health Sciences, Inc. Blood storage bag system and depletion devices with oxygen and carbon dioxide depletion capabilities
US9199016B2 (en) 2009-10-12 2015-12-01 New Health Sciences, Inc. System for extended storage of red blood cells and methods of use
US11284616B2 (en) 2010-05-05 2022-03-29 Hemanext Inc. Irradiation of red blood cells and anaerobic storage
US12089589B2 (en) 2009-10-12 2024-09-17 Hemanext Inc. Irradiation of red blood cells and anaerobic storage
NZ599890A (en) 2009-10-12 2014-03-28 Univ Pittsburgh Oxygen depletion devices and methods for removing oxygen from red blood cells
DE102009058445B4 (de) * 2009-12-16 2016-09-15 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Mehrkammer-Beutel
US20130138221A1 (en) 2010-04-16 2013-05-30 Novartis Ag Methods and compositions for improving implant osseointegration
US9005343B2 (en) 2010-05-05 2015-04-14 New Health Sciences, Inc. Integrated leukocyte, oxygen and/or CO2 depletion, and plasma separation filter device
EP2386283A1 (en) 2010-05-10 2011-11-16 B. Braun Melsungen AG Filling
EP2386284A1 (en) 2010-05-10 2011-11-16 B. Braun Melsungen AG Shape
JP5632226B2 (ja) * 2010-07-30 2014-11-26 株式会社細川洋行 医療用多層チューブ、および医療用輸液バッグ
JP5930483B2 (ja) 2010-08-25 2016-06-08 ニュー・ヘルス・サイエンシーズ・インコーポレイテッドＮｅｗ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｉｎｃ． 保存中の赤血球の品質及び生存を高める方法
EP3539381B1 (en) * 2010-11-05 2023-05-24 Hemanext Inc. Irradiation of red blood cells and anaerobic storage
JP5594693B2 (ja) * 2011-03-04 2014-09-24 株式会社大塚製薬工場 薬液用包装具
ITMO20110058A1 (it) * 2011-03-16 2012-09-17 Biomed Device S R L Dispositivo per la preparazione di unita' di contenimento di liquidi biologici
US9067004B2 (en) 2011-03-28 2015-06-30 New Health Sciences, Inc. Method and system for removing oxygen and carbon dioxide during red cell blood processing using an inert carrier gas and manifold assembly
ES2390774B1 (es) * 2011-04-29 2013-10-21 Combino Pharm, S.L. Kit que comprende un envase multi-cámara
EP2537541A1 (en) * 2011-06-23 2012-12-26 Metpro AB Container and connector for providing a medical solution
DE102011106248A1 (de) * 2011-07-01 2013-01-03 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Behälter, Verwendung, Dialysegerät oder Zubereitungseinheit sowie Verfahren zur Herstellung eines Konzentrats
US8979817B2 (en) * 2011-07-14 2015-03-17 Fenwal, Inc. Multi-chamber container with seal breach detection
US9333288B2 (en) 2011-09-30 2016-05-10 Becton Dickinson France, S.A.S. Attachable plunger rod and associated packaging
WO2013057724A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Ranbaxy Laboratories Limited Packaging for alitretinoin
USD699343S1 (en) 2011-12-20 2014-02-11 Alcon Research, Ltd. Irrigation solution bag
DE102012007697A1 (de) 2012-04-19 2015-08-13 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Beutel mit Strömungsausgleich
GR20120100242A (el) * 2012-05-04 2014-01-02 Micrel Ιατρικα Μηχανηματα Α.Ε., Αντλια και προγεμισμενος ασκος/σετ αναλγησιας
RU2528647C2 (ru) * 2012-10-24 2014-09-20 Гаррий Дмитриевич Иващенко Устройство для экстракорпоральной обработки крови и эритроцитов
JP6114690B2 (ja) * 2012-12-28 2017-04-12 エイワイファーマ株式会社 複室容器
WO2014103411A1 (ja) * 2012-12-28 2014-07-03 味の素株式会社 複室容器
DE102013001845B3 (de) * 2013-02-04 2014-07-31 Norbert Reuter Verfahren zum Herstellen von Blisterverpackungen für einen Sauerstoffindikator
US9877476B2 (en) 2013-02-28 2018-01-30 New Health Sciences, Inc. Gas depletion and gas addition devices for blood treatment
BR112015021586B1 (pt) 2013-03-14 2023-01-31 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Formulação de morfina farmacêutica injetável e kit
US9061800B2 (en) * 2013-03-14 2015-06-23 Carolyn Kay Jons Bag for storage and removal of oxygen
PT2968729T (pt) 2013-03-14 2018-11-06 Fresenius Kabi Deutschland Gmbh Sistema de acondicionamento para fármacos sensíveis ao oxigénio
US9174771B2 (en) * 2013-03-15 2015-11-03 Sangart, Inc. Packaging system for preserving a nonoxygenated hemoglobin based oxygen therapeutic product
US20150045725A1 (en) * 2013-08-12 2015-02-12 Vanderbilt University Insufflation and co2 delivery for minimally invasive procedures
US9656016B2 (en) 2014-01-29 2017-05-23 Beckton, Dickinson And Company Syringe packaging system including oxygen absorber
DE102014202261A1 (de) 2014-02-07 2015-08-27 Eurozyto Gmbh Behältnis und Set zur Bereitstellung parenteraler Nahrung
DE102014005569A1 (de) 2014-04-16 2015-10-22 Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh Mehrkammerbeutelöffnungshilfe
CN104287964A (zh) * 2014-10-09 2015-01-21 华润双鹤药业股份有限公司 一种双层医用输液瓶及其制造方法
US10598673B2 (en) * 2014-12-22 2020-03-24 Eurotrol B.V. Container comprising haemoglobin fractions
CA2973083A1 (en) 2015-01-07 2016-07-14 Dr. Py Institute Llc Pouch with sealed fitment and method
DE102015200663B4 (de) 2015-01-16 2021-12-16 B. Braun Melsungen Aktiengesellschaft Geschlossenes Mehrkammerbehältnis und diätetisches Kit zur Anwendung bei der enteralen Ernährung
CN107530377B (zh) 2015-03-10 2021-09-03 新健康科学股份有限公司 氧减少一次性套件、装置及其使用方法
KR102661405B1 (ko) 2015-04-23 2024-04-25 헤마넥스트 인코포레이티드 혐기성 혈액 저장 용기
CN107735095B (zh) 2015-05-18 2022-06-14 希玛奈克斯特股份有限公司 储存全血的方法及其组合物
CN105644947A (zh) * 2016-04-12 2016-06-08 袁甜 一种仿生人体环境医学检验试样保存装置
AU2017271545C1 (en) 2016-05-27 2023-06-15 Hemanext Inc. Anaerobic blood storage and pathogen inactivation method
EP3290353A1 (en) * 2016-08-30 2018-03-07 Amcor Flexibles Kreuzlingen Ltd. Blister pack
EP3506955B8 (en) * 2016-09-02 2020-11-04 Coloplast A/S A layered film
JP6853019B2 (ja) * 2016-11-10 2021-03-31 カミ商事株式会社 包装体
FR3058638B1 (fr) * 2016-11-16 2022-01-14 Technoflex Poche a usage medical a deux compartiments comportant une languette
US10654632B2 (en) 2017-03-08 2020-05-19 B. Braun Medical Inc. Flexible containers and related methods
US10507165B2 (en) * 2017-05-31 2019-12-17 Adienne Pharma & Biotech Sa Multi chamber flexible bag and methods of using same
US10369077B2 (en) * 2017-05-31 2019-08-06 Adienne Pharma & Biotech Sa Multi chamber flexible bag and methods of using the same
WO2019028154A1 (en) * 2017-08-02 2019-02-07 Schur Star Systems, Inc. MULTI-ROOM BAG
TW201914634A (zh) 2017-09-14 2019-04-16 瑞士商隆薩有限公司 用於確定容器之柔性部件密封穩固性的方法、裝置及用途
JP7110360B2 (ja) 2017-10-09 2022-08-01 テルモ ビーシーティー バイオテクノロジーズ，エルエルシー 凍結乾燥方法
EP3804686B1 (en) * 2017-10-10 2023-08-30 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Intravenous infusion dosage form for pemetrexed
WO2019222673A2 (en) * 2018-05-18 2019-11-21 Baxter International Inc. Dual chamber flexible container, method of making and drug product using same
WO2020010156A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Instant Systems, Inc. Sample container with peelable seal and access port
JP2021533851A (ja) 2018-08-21 2021-12-09 フレゼニウス カービ ドイチュラント ゲーエムベーハー 輸液バッグ
ES1226226Y (es) * 2019-01-10 2019-05-31 Meta Cell Tech Sl Recipiente para tratamiento ex vivo de liquidos biologicos
JP7256023B2 (ja) 2019-02-06 2023-04-11 朝日インテック株式会社 包装体
JP7495426B2 (ja) 2019-03-14 2024-06-04 テルモ ビーシーティー バイオテクノロジーズ，エルエルシー 凍結乾燥容器用充填治具、システム及び使用方法
EP3725286A1 (en) * 2019-04-18 2020-10-21 B. Braun Melsungen AG Medicinal product comprising a container and an aqueous liquid containing bicarbonate
US10888534B2 (en) * 2019-04-26 2021-01-12 InfoRLife SA Storage stable ready-to-use norepinephrine aqueous solutions in flexible plastic bags
CN110370763A (zh) * 2019-08-13 2019-10-25 安徽双津实业有限公司 一种具有虚焊性能的聚丙烯热封薄膜
CA3183013A1 (en) 2020-05-13 2021-11-18 Hemanext Inc. Dehp-free blood storage and methods of use thereof
WO2021262677A1 (en) * 2020-06-24 2021-12-30 Nevakar Injectables Inc. Methods for reducing catecholamine-formaldehyde adducts
AU2022232296A1 (en) 2021-03-08 2023-09-28 Hemanext Inc. Methods for storing hematopoietic stem cells
US11890819B2 (en) 2021-03-24 2024-02-06 Instant Systems, Inc. Multi-chamber container for biological materials and compounded pharmaceuticals
WO2022261389A2 (en) 2021-06-11 2022-12-15 Instant Systems, Inc. Container for biological materials having multiple sealed portions
EP4416075A1 (en) * 2021-10-14 2024-08-21 Entegris, Inc. Integrated aseptic system and method of making the same
EP4223507A1 (de) 2022-02-04 2023-08-09 Fresenius Kabi Deutschland GmbH Sekundärverpackung für ein arzneimittelprodukt sowie verfahren zur herstellung eines arzneimittelprodukts

Family Cites Families (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5984719A (ja) * 1982-10-30 1984-05-16 テルモ株式会社 長期間変質することのない薬液入りプラスチツク容器の製造方法
SE8306400L (sv) 1983-01-24 1984-07-25 Bard Inc C R Blandningsforpackning med ett flertal fack
US4558605A (en) * 1983-03-11 1985-12-17 General Signal Corporation Valve actuator coupling
US4507114A (en) * 1983-10-21 1985-03-26 Baxter Travenol Laboratories, Inc. Multiple chamber container having leak detection compartment
FR2570279A1 (fr) * 1984-09-18 1986-03-21 Haegy Jean Marie Poche d'alimentation parenterale en plastique
US5128414A (en) * 1985-06-28 1992-07-07 Shell Oil Company Polymer packaging film and sheet capable of forming peelable seals made from ethylenic and butene-1 polymers
JPS62221352A (ja) * 1986-03-22 1987-09-29 株式会社新素材総合研究所 酸素による薬液の変質を防止する薬液入りプラスチック容器の製造方法
US4998400A (en) 1986-03-22 1991-03-12 Material Engineering Technology Laboratory, Incorporated Medical fluid-filled plastic container and methods of making same
CH686778A5 (fr) * 1987-05-29 1996-06-28 Vifor Medical Ag Récipient destiné au stockage séparé de composés actifs et à leur mélange subséquent.
JP2675075B2 (ja) * 1988-06-10 1997-11-12 株式会社新素材総合研究所 内容物入り容器
JP2649280B2 (ja) * 1990-02-08 1997-09-03 生研化学株式会社 揮散性物質の包装体
EP0442406B1 (en) * 1990-02-14 1995-07-26 Material Engineering Technology Laboratory, Inc. Filled and sealed, self-contained mixing container
US5106917A (en) * 1990-02-28 1992-04-21 Shell Oil Company Peelable lidstock based on polybutylene block copolymer blends
CA2040638A1 (en) * 1990-04-20 1991-10-21 Gedeon I. Deak Barrier materials useful for packaging
CA2040993C (en) * 1990-04-25 2001-08-07 Yoshiaki Inoue Oxygen absorbent composition and method of preserving article with same
US5176634A (en) * 1990-08-02 1993-01-05 Mcgaw, Inc. Flexible multiple compartment drug container
RU2054366C1 (ru) * 1990-11-07 1996-02-20 Оцука Фармасьютикал Фэктори, Инк. Контейнер для раздельного размещения жидкости и порошка или твердого вещества
US5209347A (en) * 1990-12-05 1993-05-11 Clintec Nutrition Company Internal tear seal dual bag
EP0510687B1 (en) * 1991-04-26 2002-10-16 Mitsubishi Pharma Corporation Infusion preparation
KR100209830B1 (ko) * 1992-05-03 1999-07-15 오쯔카 아끼히코 다수의 챔버를 갖는 저장용기
JP3079403B2 (ja) * 1992-05-03 2000-08-21 株式会社大塚製薬工場 複室容器
JPH0628358U (ja) * 1992-09-18 1994-04-15 株式会社大金製作所 クラッチレリーズ用油圧シリンダ装置
DE4233817C1 (de) * 1992-10-07 1994-02-24 Kabi Pharmacia Gmbh Verpackungsmaterial für ein gasfreisetzendes Produkt
JP3091069B2 (ja) * 1992-12-28 2000-09-25 三井化学株式会社 樹脂積層体およびその用途
SE9300558D0 (sv) 1993-02-19 1993-02-19 Kabi Pharmacia Ab Autoclavable multilayer films
AU5637094A (en) * 1993-03-16 1994-09-22 Clintec Nutrition Company Peelable seal and container having same
US5462526A (en) * 1993-09-15 1995-10-31 Mcgaw, Inc. Flexible, sterile container and method of making and using same
DE4410876A1 (de) * 1994-03-29 1995-10-05 Fresenius Ag Medizinischer Mehrkammerbeutel und Verfahren zu seiner Herstellung
SE9401986D0 (sv) * 1994-06-08 1994-06-08 Pharmacia Ab New process for sterilization and articles sterilized thereby
JPH08100089A (ja) * 1994-09-30 1996-04-16 Chisso Corp 輸液用ポリプロピレン製容器
JP3419139B2 (ja) * 1995-04-11 2003-06-23 ニプロ株式会社 可撓性複室容器

Also Published As

Publication number Publication date
JP3379964B2 (ja) 2003-02-24
NO984743L (no) 1998-12-09
CZ326098A3 (cs) 1999-04-14
EP1396249B1 (en) 2006-11-02
NZ331981A (en) 1999-05-28
DK0893982T3 (da) 2004-04-13
AU2418497A (en) 1997-10-29
CA2472608A1 (en) 1997-10-16
MY129157A (en) 2007-03-30
HUP9901653A2 (hu) 1999-09-28
JP2000504956A (ja) 2000-04-25
UY24513A1 (es) 1997-10-02
HUP9901653A3 (en) 1999-11-29
HU221438B (en) 2002-10-28
TW397682B (en) 2000-07-11
EE9800321A (et) 1999-04-15
IL126380A (en) 2003-05-29
PT893982E (pt) 2004-04-30
CA2472608C (en) 2005-12-06
NO984743D0 (no) 1998-10-09
CN1116860C (zh) 2003-08-06
ATE343999T1 (de) 2006-11-15
DK1396249T3 (da) 2007-01-08
AR006575A1 (es) 1999-09-08
PL329293A1 (en) 1999-03-15
CA2250152C (en) 2004-08-31
NO318852B1 (no) 2005-05-18
RO117346B1 (ro) 2002-02-28
HRP970195A2 (en) 1998-04-30
ES2215225T3 (es) 2004-10-01
EP1396249A3 (en) 2004-04-07
NO327974B1 (no) 2009-11-02
JP2003205972A (ja) 2003-07-22
TR199802031T2 (xx) 1999-01-18
PL185005B1 (pl) 2003-01-31
RU2183446C2 (ru) 2002-06-20
YU14197A (sh) 1999-09-27
DE69736909D1 (de) 2006-12-14
BG62847B1 (bg) 2000-09-29
BR9708630A (pt) 1999-08-03
ID19869A (id) 1998-08-13
SE9601348D0 (sv) 1996-04-10
BG102824A (en) 1999-04-30
KR100351555B1 (ko) 2002-11-18
SK284443B6 (sk) 2005-04-01
DE69726715T2 (de) 2004-10-07
EP0893982A1 (en) 1999-02-03
US6398771B1 (en) 2002-06-04
KR20000005298A (ko) 2000-01-25
EP1396249A2 (en) 2004-03-10
HK1019851A1 (en) 2000-03-03
WO1997037628A1 (en) 1997-10-16
CN1218385A (zh) 1999-06-02
CA2250152A1 (en) 1997-10-16
US6007529A (en) 1999-12-28
ES2279055T3 (es) 2007-08-16
ZA972965B (en) 1998-08-14
DE69726715D1 (de) 2004-01-22
AU719057B2 (en) 2000-05-04
SK133798A3 (en) 1999-03-12
DE69736909T2 (de) 2007-05-24
JP2005000677A (ja) 2005-01-06
NO20044009L (no) 1997-10-13
PT1396249E (pt) 2007-02-28
ATE255874T1 (de) 2003-12-15
JP4328268B2 (ja) 2009-09-09
IL126380A0 (en) 1999-05-09
EP0893982B1 (en) 2003-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ290977B6 (cs) Ohebná průhledná nádoba pro zlepąené uskladnění na kyslík citlivých parenterálně aplikovatelných činidel a způsob její výroby
JP3947181B2 (ja) 柔軟な、多隔室の薬剤容器およびその製造および使用方法
AU639379B2 (en) Multi-chamber vessel
WO1997039952A1 (en) Improved medical containers
AU715663C (en) Improved medical containers
AU721838C (en) Flexible, multiple-compartment drug container and method of making and using same
AU4085100A (en) Flexible, multi-compartment drug container and method of making and using same

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20170409