JP2013525294A

JP2013525294A - インプラント骨結合を改善するための方法および組成物

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Publication number: JP2013525294A
Application number: JP2013504283A
Authority: JP
Inventors: ジャンカー，ウベ; クナイスル，ミカエラ; クレイマー，イナ; シュロティグ，ファルコ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2010-04-16
Filing date: 2011-04-14
Publication date: 2013-06-20
Also published as: KR20150028861A; RU2012148716A; MX2012012050A; WO2011128424A1; BR112012026098A2; US20130138221A1; CN102844033A; AU2011239935A1; CA2795886A1; EP2558106A1

Abstract

開示する方法、使用および物品は、整形外科用および歯科用インプラントの分野にある。特に、本開示は、このようなインプラントの骨結合を改善するための組成物および方法に関する。

Description

人体の硬組織および／もしくは軟組織の損傷されたまたはダメージを受けた部分は、自己硬組織および／もしくは軟組織を用いて最もよく回復されるかまたは機械的に補強される。しかし、これは常に可能ではないので、一時的（生分解性または術後除去可能）または永続的な置換材料として合成材料を用いることがある。

このようなインプラントは、事故、摩耗、遺伝子欠損もしくは病気によりダメージを受けた硬組織および／または軟組織を修復するために用いることがある。インプラントは、天然組織の役割を支持または肩代わりできる。例えば、股関節および膝関節の装具ならびに脊髄インプラントが長年にわたって用いられている［１、２］。しかし、インプラントの繋留およびインプラント表面と隣接組織との間の界面でのインプラント耐久力は、非常に重要である。

骨組織からのインプラントの緩みは、再建手術および関節置換術において問題の原因となっている。整形外科用および歯科用インプラントの骨結合は、植え込みの成功を決定するために用いられる重要な因子である［３］。骨結合の失敗は、手順の反復を必要とするので費用の影響を引き起こすだけでなく、このような失敗は、患者に痛みおよび苦しみも引き起こす。例えば、約８％の上顎骨および５％の下顎骨のインプラントが、正常集団において失敗する。長骨におけるネジの緩みが、３〜６．５％の範囲で報告されている。老齢患者の股関節においてネジの緩みが発生するならば、このような事象は、問題を是正するための２回目の手術の合併症による死を導くことがある［４］。

異なる材料を用いること（例えばチタンおよびその合金）、インプラントの表面を粗面化すること（例えばサンドブラストまたは酸エッチングによる）またはインプラントに生理活性コーティングを加えること（例えばリン酸カルシウム、ビスホスホネートまたはコラーゲン）のようなインプラントの骨結合を改善するための様々な方法が試みられている。しかし、未処理チタンインプラントと比較して全てが骨結合を明確に改善するこれらの様々な改変にもかかわらず、単一の際立った方法は存在せず、単純な粗面化は、生理活性コーティングと同様の改善をもたらす［５］。

よって、インプラントの骨結合を改善するためのさらなる方法に対する必要性が存在する。

骨インプラントの骨結合が、骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のようなビスホスホネート）と骨形成促進剤（例えば抗体１のような抗スクレロスチン抗体またはＰＴＨ）との組み合わせを用いることにより改善できることが見出された。骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のようなビスホスホネート）単独はさらなる骨喪失を妨げることができるが、これは、骨成長を能動的に助長しない。骨形成促進剤は新しい骨成長を引き起こすが、効果は迅速に減少し得る。しかし、骨形成促進剤の効果は、骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のようなビスホスホネート）の存在により増進され、拡張される。本発明の方法および組成物は、植え込みを容易にし、かつ／または骨インプラントの骨結合のために要する時間を低減し（すなわち手術／インプラントの装着の後の回復時間を低減する）、骨結合を増進し、インプラント拒絶および／または失敗を妨げ、骨成長および発達を促進するために用いることもできる。

よって、本開示は、なかでも、少なくとも１つの骨形成促進剤（例えば少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１またはＰＴＨ）と少なくとも１つの骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のような少なくとも１つのビスホスホネート）とを、骨インプラントを受容する患者に投与することを含む、骨インプラントの骨結合を改善する方法を提供する。

別の実施形態では、本開示は、骨インプラントの骨結合を改善するための少なくとも１つの骨形成促進剤（例えば少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１またはＰＴＨ）と少なくとも１つの骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のような少なくとも１つのビスホスホネート）との組み合わせを提供する。

一実施形態では、骨形成促進剤（例えば少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１またはＰＴＨ）は、全身投与され、骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のような少なくとも１つのビスホスホネート）は、全身投与される。一実施形態では、骨形成促進剤（例えば少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１またはＰＴＨ）は、全身投与され、骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のような少なくとも１つのビスホスホネート）は、局部投与される。一実施形態では、骨形成促進剤（例えば少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１またはＰＴＨ）は、局部投与され、骨吸収抑制剤（例えば少なくとも１つのビスホスホネート）は、全身投与される。一実施形態では、骨形成促進剤（例えば少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１またはＰＴＨ）は、局部投与され、骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のような少なくとも１つのビスホスホネート）は、局部投与される。

一実施形態では、骨形成促進剤（例えば少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１またはＰＴＨ）は、インプラントをコーティングする。一実施形態では、骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のような少なくとも１つのビスホスホネート）は、インプラントをコーティングする。一実施形態では、骨形成促進剤（例えば少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１またはＰＴＨ）と骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のような少なくとも１つのビスホスホネート）とはともに、インプラントをコーティングする。

これらがともに全身投与されるならば、骨形成促進剤（例えば少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１またはＰＴＨ）と骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のような少なくとも１つのビスホスホネート）とは、いずれの順序で投与してもよい。

骨形成促進剤（例えば少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１またはＰＴＨ）が局部投与されるならば、骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のような少なくとも１つのビスホスホネート）は、インプラントを適所に固定する前または後に投与してよい。同様に、骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のような少なくとも１つのビスホスホネート）が局部投与されるならば、骨形成促進剤は、インプラントを適所に固定する前または後に投与してよい。

局部投与は、局部注射、インプラントのコーティングにより、または局部デポー製剤を用いることにより達成してよい。よって、一実施形態では、局部投与は、骨の骨髄腔に直接（例えば関節置換術の場合）、または一旦植え込まれたインプラントの周囲に充填剤として用いてよい。

一実施形態では、本開示は、骨形成促進剤（例えば少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１またはＰＴＨ）および／または骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のような少なくとも１つのビスホスホネート）でコーティングされた骨インプラントを提供する。一実施形態では、本開示は、骨形成促進剤（例えば少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１またはＰＴＨ）と骨吸収抑制剤（例えばゾレドロン酸のような少なくとも１つのビスホスホネート）とでコーティングされた骨インプラントを提供する。

一実施形態では、骨吸収抑制剤は、ビスホスホネートである。一実施形態では、骨吸収抑制剤は、ＲＡＮＫＬ抗体（例えばデノスマブ）である。

一実施形態では、骨形成促進剤は、抗スクレロスチン抗体である。一実施形態では、抗スクレロスチン抗体は、ＷＯ０９０４７３５６（その内容は、参照により本明細書にその全体が組み込まれている）に開示されるような抗体１である。一実施形態では、骨形成促進剤は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）またはＰＴＨのフラグメントである。

一実施形態では、抗スクレロスチン抗体とビスホスホネートとは、インプラントとともに用いるための唯一の活性成分である。

開示の詳細な説明
骨吸収抑制剤
開示する方法およびインプラントにおいて用いるために適切な骨吸収抑制剤は、それらに限定されないが、ビスホスホネート（例えばＦｏｓａｍａｘ（商標）（アレンドロネート）、Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）（リセドロン酸ナトリウム）、Ｂｏｎｉｖａ／Ｂｏｎｖｉｖａ（商標）（イバンドロン酸）、Ｚｏｍｅｔａ（商標）（ゾレドロン酸）、Ａｃｌａｓｔａ（商標）／Ｒｅｃｌａｓｔ（商標）（ゾレドロン酸）、オルパドロネート、ネリドロネート、エチドロネート、クロドロネート、スケリッド（skelid）、ボネフォス）、選択的エストロゲン受容体調節剤（ＳＥＲＭ、例えばラロキシフェン、ラソフォキシフェン、バゼドキシフェン、アルゾキシフェン、ＦＣ１２７１、チボロン（Ｌｉｖｉａｌ（登録商標）））、エストロゲン、ラネリック酸ストロンチウムおよびカルシトニンを含む。一実施形態では、骨吸収抑制剤は、カルシトニン（例えばサケカルシトニン（ｓＣＴ）、例えばＭｉａｃａｌｃｉｎ（商標））である。まださらなる実施形態では、ｓＣＴは、Ｕ．Ｓ．５，７７３，６４７（本明細書に参照によりその全体が組み込まれている）に示されるもののような適切な経口担体、例えば５−ＣＮＡＣならびにその薬学的に許容される塩（例えば５−ＣＮＡＣの２ナトリウム塩）およびエステルと組み合わせて経口投与される。ある実施形態では、ｓＣＴは、ＰＴＨおよび５−ＣＮＡＣの２ナトリウム塩とともに投与してよい。一実施形態では、骨吸収抑制剤は、ＲＡＮＫＬ抗体である。一実施形態では、ＲＡＮＫＬ抗体は、デノスマブである。

ビスホスホネート
本発明の方法およびインプラントで用いるビスホスホネートは、骨吸収を阻害するものである。このような化合物は、例えば式Ｉ：

（式中、
Ｘは、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルカノイルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、
Ｒは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒｘは、場合によって置換されていてもよいヒドロカルビル基である）
の化合物およびその薬学的に許容される塩またはそれらの任意の水和物における、「Ｐ−Ｃ−Ｐ」構造を形成する単一炭素原子と結合した２つのホスホネート基を特徴的に含有する。

よって、例えば、開示する方法およびインプラントにおいて用いるための適切なビスホスホネートは、以下の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの任意の水和物を含み得る：３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（パミドロン酸）、例えばパミドロネート（ＡＰＤ）；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、例えばジメチル−ＡＰＤ；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸（アレンドロン酸）、例えばアレンドロネート；１−ヒドロキシ−エチデン−ビスホスホン酸、例えばエチドロネート；１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸（イバンドロン酸）、例えばイバンドロネート；６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ジホスホン酸、例えばアミノ−ヘキシル−ＢＰ；３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、例えばメチル−ペンチル−ＡＰＤ（＝ＢＭ２１．０９５５）；１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸、例えばゾレドロン酸；１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エタン−１，１−ジホスホン酸（リセドロン酸）、例えばリセドロネート（そのＮ−メチルピリジニウム塩、例えばＮＥ−１０２４４またはＮＥ−１０４４６のようなＮ−メチルピリジニウムヨウ化物を含む）；１−（４−クロロフェニルチオ）メタン−１，１−ジホスホン酸（チルドロン酸）、例えばチルドロネート；３−［Ｎ−（２−フェニルチオエチル）−Ｎ−メチル−アミノ］−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１，１−ジホスホン酸、例えばＥＢ１０５３（Ｌｅｏ）；１−（Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル）メタン−１，１−ジホスホン酸、例えばＦＲ７８８４４（Ｆｕｊｉｓａｗａ）；５−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３，３−ジホスホン酸テトラエチルエステル、例えばＵ−８１５８１（Ｕｐｊｏｈｎ）；１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸、例えばＹＭ５２９；ならびに１，１−ジクロロメタン−１，１−ジホスホン酸（クロドロン酸）、例えばクロドロネート；ＹＭ１７５。

一実施形態では、本発明の方法およびインプラントで用いるビスホスホネートは、Ｎ−ビスホスホネート、すなわち特徴的なジェミナルビスホスホネート部分（例えば「Ｐ−Ｃ−Ｐ」）に加えて、窒素含有側鎖を含む化合物、例えば式Ｉ’：

（式中、
Ｘは、水素、ヒドロキシル、アミノ、アルカノイルまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより一置換もしくは二置換されたアミノ基であり、
Ｒは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｒｘ’は、場合によって置換されていてもよいアミノ基を含有する側鎖または窒素含有複素環（芳香族窒素含有複素環を含む）である）
の化合物およびその薬学的に許容される塩またはそれらの任意の水和物である。

よって、例えば、開示する方法およびインプラントにおいて用いるための適切なＮ−ビスホスホネートは、以下の化合物もしくはその薬学的に許容される塩またはそれらの任意の水和物を含み得る：３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸（パミドロン酸）、例えばパミドロネート（ＡＰＤ）；３−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、例えばジメチル−ＡＰＤ；４−アミノ−１−ヒドロキシブタン−１，１−ジホスホン酸（アレンドロン酸）、例えばアレンドロネート；１−ヒドロキシ−３−（メチルペンチルアミノ）−プロピリデン−ビスホスホン酸、イバンドロン酸、例えばイバンドロネート；６−アミノ−１−ヒドロキシヘキサン−１，１−ジホスホン酸、例えばアミノ−ヘキシル−ＢＰ；３−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｎ−ペンチルアミノ）−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸、例えばメチル−ペンチル−ＡＰＤ（＝ＢＭ２１．０９５５）；１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸、例えばゾレドロン酸；１−ヒドロキシ−２−（３−ピリジル）エタン−１，１−ジホスホン酸（リセドロン酸）、例えばリセドロネート（そのＮ−メチルピリジニウム塩、例えばＮＥ−１０２４４またはＮＥ−１０４４６のようなＮ−メチルピリジニウムヨウ化物を含む）；３−［Ｎ−（２−フェニルチオエチル）−Ｎ−メチルアミノ］−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸；１−ヒドロキシ−３−（ピロリジン−１−イル）プロパン−１，１−ジホスホン酸、例えばＥＢ１０５３（Ｌｅｏ）；１−（Ｎ−フェニルアミノチオカルボニル）メタン−１，１−ジホスホン酸、例えばＦＲ７８８４４（Ｆｕｊｉｓａｗａ）；５−ベンゾイル−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラゾール−３，３−ジホスホン酸テトラエチルエステル、例えばＵ−８１５８１（Ｕｐｊｏｈｎ）；ならびに１−ヒドロキシ−２−（イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸、例えばＹＭ５２９。

一実施形態では、開示する方法およびインプラントにおいて用いるためのＮ−ビスホスホネートは、式ＩＩ：

（式中、
Ｈｅｔは、イミダゾール、オキサゾール、イソキサゾール、オキサジアゾール、チアゾール、チアジアゾール、ピリジン、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール、またはベンズイミダゾール基（これは、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、カルボキシル、アルキルもしくはアルカノイル基により場合によって置換されていてもよいアミノ基またはアルキル、ニトロ、アミノもしくはアミノアルキルにより場合によって置換されていてもよいベンジル基により場合によって置換されていてもよい）であり、
Ａは、１〜８炭素原子を含有する直鎖状または分岐鎖状で飽和または不飽和の炭化水素部分であり、
Ｘ’は、アルカノイルにより場合によって置換されていてもよい水素原子、アルキルもしくはアルカノイル基により場合によって置換されていてもよいアミノ基であり、
Ｒは、水素原子またはアルキル基である）
の化合物およびその薬理学的に許容される塩を含む。

さらなる実施形態では、開示する方法およびインプラントにおいて用いるためのビスホスホネートは、式ＩＩＩ：

（式中、
Ｈｅｔ’は、イミダゾリル、イミダゾリニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、オキサゾリニル、チアゾリル、チアゾリニル、トリアゾリル、オキサジアゾリルおよびチアジアゾリルからなる群から選択される置換または非置換の複素芳香族５員環（上記の環は、部分的に水素化でき、上記の置換基は、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、ハロゲンおよびアミノからなる群の少なくとも１つから選択され、Ｈｅｔの２つの隣接アルキル置換基は、一緒に第２の環を形成できる）であり、
Ｙは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルであり、
Ｘ”は、水素、ヒドロキシル、アミノまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルにより置換されたアミノ基であり、
Ｒは、水素またはＣ_１〜Ｃ_４アルキルである）
の化合物ならびにその薬理学的に許容される塩および異性体を含む。

まださらなる実施形態では、開示する方法およびインプラントにおいて用いるためのビスホスホネートは、式ＩＶ：

（式中、
Ｈｅｔ’’’は、イミダゾリル、２Ｈ−１，２，３−、１Ｈ−１，２，４−もしくは４Ｈ−１，２，４−トリアゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリルまたはチアジアゾリル基（これは、非置換であるかまたは低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル（これは次いで低級アルキル、低級アルコキシおよび／もしくはハロゲン、ヒドロキシ、二低級アルキルアミノ、低級アルキルチオならびに／またはハロゲンにより一置換あるいは二置換されてよい）によりＣ一置換もしくは二置換され、低級アルキルまたはフェニル−低級アルキル（これは次いでフェニル部分において低級アルキル、低級アルコキシおよび／もしくはハロゲンにより一置換または二置換されてよい）により置換可能なＮ原子にてＮ置換されている）であり、
Ｒ２は、水素、ヒドロキシ、アミノ、低級アルキルチオまたはハロゲンであり、
低級基は、７以下のＣ原子を有する）
の化合物またはその薬理学的に許容される塩を含む。

開示する方法およびインプラントにおいて用いるためのＮ−ビスホスホネートの例は：
２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
１−アミノ−２−（１−メチルイミダゾール−４−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
１−アミノ−２−（１−ベンジルイミダゾール−４−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（１−メチルイミダゾール−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（１−ベンジルイミダゾール−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（チアゾール−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（イミダゾール−２−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（２−メチルイミダゾール−４（５）−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（２−フェニルイミダゾール−４（５）−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸；
２−（４，５−ジメチルイミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、および
２−（２−メチルイミダゾール−４（５）−イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸、
およびその薬理学的に許容される塩である。

一実施形態では、開示する方法およびインプラントにおいて用いるためのＮ−ビスホスホネートは、２−（イミダゾール−１イル）−１−ヒドロキシエタン−１，１−ジホスホン酸（ゾレドロン酸）またはその薬理学的に許容される塩である。

薬理学的に許容される塩は、好ましくは、塩基との塩、簡便には、元素周期表のＩａ、Ｉｂ、ＩＩａおよびＩＩｂ族に由来する金属塩（アルカリ金属塩、例えばカリウムおよび特にナトリウム塩、またはアルカリ土類金属塩、好ましくはカルシウムまたはマグネシウム塩を含む）、およびアンモニアまたは有機アミンとのアンモニウム塩でもある。

例示的な薬学的に許容される塩は、ビスホスホン酸の酸性水素の１、２、３または４つ、特に１または２つが薬学的に許容されるカチオン、特にナトリウム、カリウムまたはアンモニウム、第１の例としてナトリウムにより置き換えられているものである。

薬学的に許容される塩のそのような例示的な群は、１つの酸性水素と１つの薬学的に許容されるカチオン、特にナトリウムを、それぞれのホスホン酸基中に有することを特徴とする。

上記のビスホスホン酸誘導体は、文献から公知である。これは、それらの製造を含む（例えばＥＰ−Ａ−５１３７６０、１３〜４８頁を参照されたい）。例えば、３−アミノ−１−ヒドロキシプロパン−１，１−ジホスホン酸は、米国特許第４，６３９，３３８号および第４，７１１，８８０号におけるような２ナトリウム塩とともに例えば米国特許第３，９６２，４３２号に記載されるようにして調製され、１−ヒドロキシ−２−（イミダゾール−１−イル）エタン−１，１−ジホスホン酸は、例えば米国特許第４，９３９，１３０号に記載されるようにして調製される。

上述のように、様々なビスホスホネートが、当該技術において既知であり、それらに限定されないが、Ｆｏｓａｍａｘ（商標）（アレンドロネート）、Ａｃｔｏｎｅｌ（商標）（リセドロン酸ナトリウム）、Ｂｏｎｉｖａ／Ｂｏｎｖｉｖａ（商標）（イバンドロン酸）、Ｚｏｍｅｔａ（商標）（ゾレドロン酸）、Ａｃｌａｓｔａ（商標）／Ｒｅｃｌａｓｔ（商標）（ゾレドロン酸）、オルパドロネート、ネリドロネート、エチドロネート、クロドロネート、スケリッド（skelid）およびボネフォスを含む。

一実施形態では、開示する方法およびインプラントにおいて用いるビスホスホネートは、窒素含有ビスホスホネートである。ビスホスホネートは、Ａｃｌａｓｔａ（商標）／Ｒｅｃｌａｓｔ（商標）のようなゾレドロン酸であることが好ましい。

ビスホスホネートを用いる投薬方法は、参考文献１８のような当該技術において開示されている。

骨形成促進剤
骨形成促進剤は、骨の吸収を阻害するよりもむしろ、新しい骨の能動的な構築を引き起こす物質である。

骨形成促進剤は、抗スクレロスチン抗体（以下に詳細に記載する）であってよい。代わりに、骨形成促進剤は、副甲状腺ホルモン（ＰＴＨ）、ＰＴＨフラグメントまたはＰＴＨ誘導体、例えばＰＴＨ（１−８４）（例えばＰｒｅｏｓ（商標））、ＰＴＨ（１−３４）（例えばＦｏｒｔｅｏ（商標））、ＰＴＨ（１−３６）、ＰＴＨ（１−３８）、ＰＴＨ（１−３１）ＮＨ２またはＰＴＳ８９３であってよい。ＰＴＨを骨形成促進剤として投与するならば、全身投与量は、典型的に、１日あたり約２０μｇまたは約４０μｇである。一実施形態では、ＰＴＨを１日１回投与で与える。さらなる実施形態では、ＰＴＨを１日２回投与で与える。ある実施形態では、ＰＴＨ（例えばＰＴＨ（１−３６）、ＰＴＨ（１−３８））は、Ｕ．Ｓ．５，７７３，６４７（本明細書に参照によりその全体が組み込まれている）に記載されるもの、例えばＮ−（５−クロロサリチロイル）−８−アミノカプリル酸（５−ＣＮＡＣ）ならびにその薬学的に許容される塩（例えば５−ＣＮＡＣの２ナトリウム塩）およびエステルのような適切な経口担体と組み合わせて経口投与される。

抗スクレロスチン抗体
様々な抗スクレロスチン抗体が、参考文献６１３（それらの内容は参照により本明細書にその全体が組み込まれている）に開示されている。これらの参考文献に開示される抗体のいずれも、開示する方法およびインプラントにおいて用いてよい。特に、参考文献１３の配列番号２４５、２４６および２４７を含む重鎖と配列番号７８、７９および８０を含む軽鎖とを含む抗体を、開示する方法およびインプラントにおいて用いてよい。開示する方法およびインプラントにおいて用い得るその他の抗スクレロスチン抗体は、ＡＭＧ１６７（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ００９０２３５６？ｔｅｒｍ＝ＡＭＧ１６７＆ｒａｎｋ＝１）およびＡＭＧ７８５（ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｒｅｓｕｌｔｓ？ｔｅｒｍ＝ＡＭＧ７８５）として既知のものを含む。

開示する方法およびインプラントとともに用いるための好ましい抗体は、参考文献１４（その完全な内容は、本明細書に参照により組み込まれている）に開示されるもののような抗スクレロスチン抗体である。特に好ましいものは、抗体１の抗体である。抗体１は、配列番号１のアミノ酸を有するＶ_Ｈドメインと、配列番号２のアミノ酸を有するＶ_Ｌドメインとを有する。本開示の方法およびインプラントで有用なその他の抗スクレロスチン抗体は、抗体１からの１または複数（１、２、３、４、５または６）のＣＤＲを含んでよい。重鎖中のＣＤＲは、配列番号３、４および５である。軽鎖中のＣＤＲは、配列番号６、７および８である。抗体１可変ドメインは、配列番号９および１０として発現して機能的抗体を得ることができ、抗体１のＶ_ＨＣＤＲは、Ｖ_Ｈフレームワーク領域（例えばＶ_Ｈヒトフレームワーク領域）とともに発現して機能的抗体を得ることができ、抗体１のＶ_ＬＣＤＲは、Ｖ_Ｌフレームワーク領域（例えばＶ_Ｌヒトフレームワーク領域）とともに発現して機能的抗体を得ることができ、抗体１のＶ_ＨおよびＶ_ＬＣＤＲは、Ｖ_ＨおよびＶ_Ｌフレームワーク領域（例えばＶ_ＨおよびＶ_Ｌヒトフレームワーク領域）とともに発現して機能的抗体（例えばヒトまたはヒト化）を得ることができる。

本明細書で用いる場合、用語「抗体」は、上記のように、免疫グロブリン遺伝子からのフレームワーク領域またはエピトープ、例えばスクレロスチン上で見出されるエピトープと特異的に結合して認識するそのフラグメントを含むポリペプチドを意味する。よって、抗体との用語は、単鎖抗体全体を含む抗体全体（例えばモノクローナル、キメラ、ヒト化およびヒト抗体）およびその抗原結合フラグメントを含む。用語「抗体」は、単鎖抗体を含む抗原結合抗体フラグメントを含み、これは、可変領域単独を含むか、または以下のポリペプチド要素の全てもしくは一部分との組み合わせを含むことができる：抗体分子のヒンジ領域、ＣＨ_１、ＣＨ_２およびＣＨ_３ドメイン。可変領域とヒンジ領域、ＣＨ_１、ＣＨ_２およびＣＨ_３ドメインとの任意の組み合わせも定義に含まれる。抗体フラグメントは、例えば、それらに限定されないが、Ｆａｂ、Ｆａｂ’およびＦ（ａｂ’）_２、Ｆｄ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）、単鎖抗体、ジスルフィド連結Ｆｖ（ｓｄＦｖ）ならびにＶ_ＬまたはＶ_Ｈドメインのいずれかを含むフラグメントを含む。その例は、（ｉ）Ｆａｂフラグメント、Ｖ_Ｌ、Ｖ_Ｈ、Ｃ_ＬおよびＣＨ_１ドメインからなる１価フラグメント；（ｉｉ）Ｆ（ａｂ’）_２フラグメント、ヒンジ領域にてジスルフィドブリッジにより連結された２つのＦａｂフラグメントを含む２価フラグメント；（ｉｉｉ）Ｖ_ＨおよびＣＨ_１ドメインからなるＦｄフラグメント；（ｉｖ）抗体の単一の腕のＶ_ＬおよびＶ_ＨドメインからなるＦｖフラグメント、（ｖ）Ｖ_ＨドメインからなるｄＡｂフラグメント（Wardら、Nature 341：544〜546頁、1989；Muyldermansら、TIBS 24：230〜235頁、2001）；ならびに（ｖｉ）単離相補性決定領域（ＣＤＲ）を含む。用語「抗体」は、単一ドメイン抗体、マキシボディ、ミニボディ、イントラボディ、ダイアボディ、トリアボディ、テトラボディ、ｖ−ＮＡＲおよびビス−ｓｃＦｖ（例えばHollingerおよびHudson、Nature Biotechnology、23、9、1126〜1136頁（2005）を参照されたい）を含む。抗体の抗原結合部分は、フィブロネクチンＩＩＩ型（Ｆｎ３）のようなポリペプチドに基づく足場にグラフト化できる（例えばフィブロネクチンポリペプチドモノボディについて記載する米国特許第６，７０３，１９９号を参照されたい）。抗原結合部分は、タンデムＦｖセグメントの対（ＶＨ−ＣＨ１−ＶＨ−ＣＨ１）を含む単鎖分子に組み込むことができ、これは、相補的軽鎖ポリペプチドと一緒に、抗原結合領域の対を形成する（Zapataら、Protein Eng. 8（10）：1057〜1062頁（1995）；および米国特許第５，６４１，８７０号）。

開示する方法およびインプラントにおいて用いる抗体がスクレロスチンと結合でき、抗原結合特異性が、ＣＤＲ１、２および３領域により主にもたらされることに鑑みて、ＶＨＣＤＲ１、２および３配列ならびにＶＬＣＤＲ１、２および３配列は、「種々に組み合わせる」ことができる（すなわち、異なる抗体からのＣＤＲを種々に組み合わせることができる）が、各抗体は、他の抗スクレロスチン抗体を創出するためにＶＨＣＤＲ１、２および３ならびにＶＬＣＤＲ１、２および３を含有しなければならない。このような「種々に組み合わせた」抗体のスクレロスチン結合は、ＷＯ２００９／０４７３５６に記載される結合アッセイを用いて試験できる。ＶＨＣＤＲ配列を種々に組み合わせる場合、特定のＶＨ配列からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３配列は、構造的に類似するＣＤＲ配列（複数可）で置き換えるべきである。同様に、ＶＬＣＤＲ配列を種々に組み合わせる場合、特定のＶＬ配列からのＣＤＲ１、ＣＤＲ２および／またはＣＤＲ３配列は、構造的に類似するＣＤＲ配列（複数可）で置き換えるべきである。新規なＶＨおよびＶＬ配列は、１もしくは複数のＶＨおよび／またはＶＬＣＤＲ領域配列を、本開示の方法およびインプラントのモノクローナル抗体について本明細書で示すＣＤＲ配列からの構造的に類似する配列で置換することにより創出できることは、当業者にとって直ちに明らかである。

骨結合
骨結合との用語は、本出願において、骨結合および骨接合の両方のことをいうために用いる。典型的に、用語「骨結合」は歯科分野で用いる場合に用いられ、「骨接合」は、脊髄／長骨分野において用いる場合および置換関節（例えば股関節、膝、肩、脊椎）の一体化に言及する場合に用いられる。しかし、これらの用語はともに、周囲の骨組織へのインプラントの一体化のことをいう。

インプラントの骨結合のレベルは、いくつかの方法のうちの１つにより決定できる。例えば、インプラント部位周囲の骨塩量、骨／インプラント接触の面積、骨体積、インプラントを移動するために要する力、共鳴振動周波数分析およびインプラントを移動するために要するトルクは、全て、骨結合のレベルの指標である。

骨塩量
骨塩量を測定するための様々な方法が当該技術において既知であり、Ｘ線写真、２重エネルギーＸ線吸収法（ＤＥＸＡ）、末梢骨２重エネルギーＸ線吸収法（Ｐ−ＤＥＸＡ）、２重光子吸収法（ＤＰＡ）、超音波、定量的コンピュータ断層撮影法（ＱＣＴ）およびレントゲン立体写真法分析（ＲＳＡ）（これは、タンタルビーズを有するインプラントを「目印」として用いてインプラントの微細動を研究するために用いることができる）を含む。骨形成促進剤または骨吸収抑制剤が存在しない対照インプラントと比較してインプラント部位の周囲の骨塩量が増加する場合に、骨結合の改善が観察されたと言える。

骨／インプラント接触面積
骨と接触しているインプラントの面積（骨／インプラント接触面積）は、例えばμＣＴ（マイクロコンピュータ断層撮影法）または組織形態計測を用いて計算できる。骨形成促進剤または骨吸収抑制剤が存在しない対照インプラントと比較して骨と接触しているインプラントの面積が増加する場合に、骨結合の改善が観察されたと言える。

骨体積
インプラントのネジ山（すなわちネジのピッチ間）またはリブをはさむように成長する骨の体積を測定できる。このようなネジ山またはリブをはさむ骨体積が大きいほど、インプラントの安定化がより大きい。このような骨体積は、例えばμＣＴを用いて計算できる。骨形成促進剤または骨吸収抑制剤が存在しない対照インプラントと比較してインプラントのこのようなネジ山またはリブをはさむ骨の体積が増加する場合に、骨結合の改善が観察されたと言える。

代替として、インプラントのある半径内で骨体積を測定できる。

インプラントを移動するために要するトルク
実験的設定においてのみ実現可能であるが、インプラントを移動するために要するトルクは、インプラントをトルクスパナで移動することにより測定できる。このような方法は、ネジまたはボルトについて特に用いられる。骨形成促進剤または骨吸収抑制剤が存在しない対照インプラントと比較してインプラントを移動するために要するトルクが増加する場合に、骨結合の改善が観察されたと言える。

インプラントを移動するために要する力
これもまた実験的設定においてのみ実現可能であるが、インプラントを骨から引くかまたは押すために要する力を測定できる。骨形成促進剤または骨吸収抑制剤が存在しない対照インプラントと比較してインプラントを移動するために要する力が増加する場合に、骨結合の改善が観察されたと言える。

共鳴振動周波数分析
インプラントの共鳴振動周波数を測定して、インプラントの安定性の相対的読出しを提供できる。一旦植え込まれると、インプラントは、音波または磁気インパルスにより刺激できる。インプラントの共鳴振動周波数を、次いで測定できる。より高い共鳴振動周波数は、より安定なインプラントを示す。このような測定デバイスの例は、ＯｓｓｔｅｌｌＩＳＱ（商標）である。骨形成促進剤または骨吸収抑制剤が存在しない対照インプラントと比較してインプラントの共鳴振動周波数が増加する場合に、骨結合の改善が観察されたと言える。

骨インプラント
本開示の目的のために、用語「骨インプラント」は、骨に侵入するインプラント（例えば骨ネジ）、骨の表面上でのみ見出される可能性があるもの（例えば骨折治癒の支援において用いるもののような骨プレート）、および骨がその中に成長し、経時的に骨を置き換えるもの（例えばコラーゲンベースのインプラント、例えばＩｎｆｕｓｅ（登録商標）骨グラフト（これは、ＢＭＰ２と組み合わせた脊髄インプラントである））の全てのことをいうとみなす。

様々なタイプの骨インプラントが当該技術において既知であり、骨プレート、骨ネジ、歯科用インプラント、脊髄インプラントならびにそれらに限定されないが、膝関節、股関節、足首関節、肩関節、肘関節、手首関節および指関節を含む置換関節を含む。

骨および骨折治癒とともに用いる様々なタイプのプレート、ピンおよびネジが当該技術において既知であり、様々なタイプが参考文献１５にまとめられている。

装具（例えば装具の鼻、耳、脚、腕、指および母指）が人体に装着されることを可能にするインプラントも、開示する方法およびインプラントの範囲内に含まれる。このようなインプラントは、一方の端が骨に繋留され、他方の端が皮膚を通って突出する。

このようなインプラントの例は、ＤｅＰｕｙＳｐｉｎｅによるＡＥＧＩＳ（商標）前腰椎プレートシステム、ＢＥＮＧＡＬ（商標）積み重ね型ケージシステム、CHARITE（登録商標）人工ディスク、ＣＯＮＣＯＲＤＥ（商標）弾丸システム、ＤＩＳＣＯＶＥＲＹ（登録商標）ネジシステム、ＥＡＧＬＥ（商標）プラス前頸椎プレートシステム、ＥＸＰＥＤＩＵＭ（登録商標）４．５脊椎システム、ＥＸＰＥＤＩＵＭ（登録商標）６．３５脊椎システム、ＥＸＰＥＤＩＵＭ（登録商標）ＰＥＥＫロッドシステム、ＥＸＰＥＤＩＵＭ（登録商標）ＳＦＸ（商標）クロスコネクターシステム、ＭＯＮＡＲＣＨ（登録商標）５．５０Ｔｉ脊椎システム、ＭＯＳＳ（登録商標）ＭＩＡＭＩＳＩ脊椎システム、ＭＯＵＮＴＡＩＮＥＥＲ（商標）ＯＣＴ脊髄システム、ＳＫＹＬＩＮＥ（商標）前頸椎プレートシステム、ＳＵＭＭＩＴ（商標）ＳＩＯＣＴシステム、ＵＮＩＰＬＡＴＥ（商標）前頸椎プレートシステム、ＶＩＰＥＲ（商標）システム、ＶＩＰＥＲ（商標）２最小浸潤椎弓根ネジシステムおよびＸ−ＭＥＳＨ（商標）拡張性ケージシステム；ＤｅＰｕｙＯｒｔｈｏｐａｅｄｉｃｓによるＴＲＵＥＧＬＩＤＥ（商標）技術を用いるＰＩＮＮＡＣＬＥ（登録商標）股関節ソリューション、ＳＩＧＭＡ（登録商標）膝製品、ＧＬＯＢＡＬ（登録商標）肩製品およびＡＮＡＴＯＭＩＣＬＯＣＫＥＤＰＬＡＴＩＮＧＳＹＳＴＥＭＳ（Ａ．Ｌ．Ｐ．Ｓ．）；Ｚｉｍｍｅｒによる置換股関節、膝、肘、肩製品ならびに脊髄および外傷製品；Ｓｔｒｙｋｅｒによる置換股関節および膝製品ならびに手、脊髄および外傷製品；Ｓｙｎｔｈｅｓによる外傷製品、椎間板および固定システム；ならびにＭａｔｈｙｓによる股関節、膝、肩および指の装具を含む。

歯科用インプラントは、人工歯または補綴を装填または留めるために顎の中に導入される。

このようなインプラントの例は、ＴｈｏｍｍｅｎＭｅｄｉｃａｌからのＳＰＩ（登録商標）製品；ＮｏｂｅｌＢｉｏｃａｒｅからのＮｏｂｅｌＡｃｔｉｖｅ（商標）およびＮｏｂｅｌＲｅｐｌａｃｅ（商標）インプラントを含む様々なインプラント；ならびにＳｔｒａｕｍａｎｎからのＳｔｒａｕｍａｎｎ（登録商標）骨レベルインプラントを含む。

このようなインプラントは、様々な材料および材料の組み合わせから作製してよい。例えば、インプラントは、リン酸カルシウム系セラミクス、バイオガラス、グラスセラミクス、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、有機ポリマー、純粋チタン、チタン合金、コバルト−クロム合金、ステンレス鋼、コラーゲン、ゼラチン、酸化アルミニウム（ＡｌＯ_３）、二酸化ジルコニウム（ＺｒＯ_２）、ポリエーテル−エーテルケトン（ＰＥＥＫ）、超高分子量ポリエチレン（ＵＨＭＷＰＥまたは時折ＵＨＭＷと短縮される）、同種起源の材料、異種起源の材料、または上記の材料の複合物もしくは混合物から作製してよい。

インプラントは、隣接組織（例えば骨）との一体化を改善し、かつ／または治癒プロセスを速めるために、処理表面または粗面化表面を有してよい。このような表面を生成するための様々な方法が、例えば参考文献１６に開示されている。骨結合を改善するためにインプラント表面を化学改変するその他の方法は、既知であり、例えば参考文献１７に開示されている。

インプラント表面は、多孔性または非多孔性であってよい。

投与
全身投与
骨形成促進剤および／または骨吸収抑制剤の全身投与は、静脈内、筋内または皮下で達成してよい。骨形成促進剤および／または骨吸収抑制剤は、注射または注入により投与してよい。注入により投与するならば、注入剤は、１５分以上の期間にわたって投与してよい。いくつかの実施形態では、骨形成促進剤および／または骨吸収抑制剤は、経口送達してよい。

骨形成促進剤および骨吸収抑制剤は、別々の容器で提供し、別々に投与してよい（しかしやはり同時または逐次的に）。代わりに、骨形成促進剤および骨吸収抑制剤は、同じ容器で提供してよい。例えば、骨形成促進剤および骨吸収抑制剤は、例えば参考文献１８〜２１に記載されるように２または３区画注入セット（バッグ）で提供してよい。

骨形成促進剤および骨吸収抑制剤は、投与前に希釈するための予備濃縮物または即時使用可能溶液として独立して提供してよい。代わりに、骨形成促進剤および骨吸収抑制剤は、凍結乾燥物として提供してよい。さらに、骨吸収抑制剤がビスホスホネートであるならば、これは、脂質エマルジョンまたは分散体として提供してよい。希釈を要するならば、これは、薬学的に許容される希釈剤を用いて行うべきである。

骨形成促進剤および骨吸収抑制剤は、好ましくは、１または複数の熱滅菌可能なプラスチック容器で提供される。

投与および投与量の特定の形態は、必要に応じて患者の詳細、特に年齢、体重、生活様式、活動レベル、ホルモン状態（例えば閉経後）および骨塩量を考慮して、担当医師が調節してよい。

ビスホスホネートのような骨吸収抑制剤を全身投与するならば、用量は、約１ｍｇ／ｙｒから約１０ｍｇ／ｙｒまで、または約２ｍｇ／ｙｒ〜約８ｍｇ／ｙｒ、または約４ｍｇ／ｙｒ〜約６ｍｇ／ｙｒであってよい。このような投与量は、ゾレドロン酸のようなより効力が高いビスホスホネートを静脈内投与する場合に特に用いる。

ゾレドロン酸以外のビスホスホネートのようなその他の骨吸収抑制剤は、より効力が低い（参考文献２２の表１を参照されたい）が、より高い用量であるが（例えばゾレドロン酸は、エチドロネートより１０，０００倍効力が高い）、開示する方法の共処理において用いてよい。このような場合、用量は、約１ｍｇ／ｙｒ〜約５０，０００ｍｇ／ｙｒ、または約１０ｍｇ／ｙｒ〜約１００００ｍｇ／ｙｒ、または約１００ｍｇ／ｙｒ〜約１０００ｍｇ／ｙｒであってよい。

抗スクレロスチン抗体（例えば抗体１）を投与するならば、用量は、約１ｍｇ／ｋｇから約５００ｍｇ／ｋｇまで、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約４００ｍｇ／ｋｇ、または約１００ｍｇ／ｋｇ〜約３５０ｍｇ／ｋｇ、または約２００ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇであってよい。

抗体１について、用量は、約５ｍｇ／ｋｇ〜約３００ｍｇ／ｋｇ、または約１０ｍｇ／ｋｇ〜約２００ｍｇ／ｋｇ、または約２０ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ、または約３０ｍｇ／ｋｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇであってよい。好ましい実施形態では、抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１は、約２０ｍｇ／ｋｇとして投与してよい。いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１は、毎日、１週間に２回、週１回、２週間ごと、月１回、２ヶ月毎、年４回、６ヶ月毎または年１回投与される。いくつかの実施形態では、抗スクレロスチン抗体、例えば抗体１は、単回（すなわち１回だけ）または複数回投与される。

「ｍｇ／ｋｇ」は、処置される患者の体重１ｋｇあたりのｍｇの薬物を意味する。

一実施形態では、１年の経過にわたって患者に与えられる抗スクレロスチン抗体の合計用量は、約５００ｍｇ〜約５０，０００ｍｇ、または約１０００ｍｇ〜約１０，０００ｍｇであってよい。

ＰＴＨを骨形成促進剤として全身投与するならば、投与量は、典型的に、１日あたり約２０μｇ〜約４０μｇ、例えば１日あたり約２０μｇまたは約４０μｇである。

局部投与
一実施形態では、骨形成促進剤および／または骨吸収抑制剤は、局部注射により投与してよい。

一実施形態では、インプラントは、骨形成促進剤および／または骨吸収抑制剤でコーティングされる。一実施形態では、コーティングは、ドライコーティングである。

さらなる実施形態では、骨形成促進剤は、局部デポーシステムにより投与してよい。例えば、骨形成促進剤は、ゲルもしくはゼリーまたは緩慢放出デポーシステムのその他の形態として処方して投与してよい。このようなゲルまたはゼリーで、インプラントの固定前にインプラントをコーティングしてよい。代わりに、ゲルまたはゼリーを、インプラントが固定される腔（例えば顎内の窩洞、大腿骨装具植え込み部位）に投与してよい。このようなゲルの例は、参考文献２３および米国仮特許出願第６１／３７９，５２２号（これらの内容は、本明細書に参照により組み込まれている）で見出される。さらなる実施形態では、骨形成促進剤は、凍結乾燥物として提供してよい。一実施形態では、骨形成促進剤は、参考文献２３および米国仮特許出願第６１／３７９５２２号に開示されるゲルとして処方された抗スクレロスチン抗体である。

インプラントコーティング
上で開示されるように、一実施形態では、インプラントは、骨形成促進剤（例えば抗スクレロスチン抗体）および／または骨吸収抑制剤（例えばビスホスホネート）でコーティングされてよい。骨形成促進剤／骨吸収抑制剤の量は、（ｉ）インプラントのサイズ、（ｉｉ）インプラントの表面積、（ｉｉｉ）インプラントが植え込まれる場所、（ｉｖ）患者が罹患しているさらなる複合因子（例えば患者が骨粗鬆症に罹患していることがある）を含むいくつかの因子の１または複数に依存して変動してよい。

コーティングは、活性剤（骨吸収抑制剤および／または骨形成促進剤）を、長期間または短期間にわたって放出してよい。よって、コーティングは、活性剤を、約６ヶ月以下、約３ヶ月以下、約１ヶ月以下、約２週間以下、約１週間以下、約３日以下または約２４時間以下で放出してよい。

もちろん、インプラントは、骨形成促進剤および骨吸収抑制剤が、異なる速度にてまたは異なる期間で放出されるように調製できる。例えば、骨形成促進剤は、骨吸収抑制剤よりも長い期間にわたって放出されてよい。

ビスホスホネートコーティング
ゾレドロン酸のようなビスホスホネートでインプラントをコーティングする方法は、参考文献２４および２５のように以前に記載されている。

一実施形態では、アミノ−ビスホスホネートの塩および長鎖カルボン酸または長鎖硫酸アルカンならびに上記のビスホスホネートポリマー塩を、水または例えばクロロホルムもしくはクロロホルム混液のような易揮発性有機溶媒中の微細分散懸濁物としてインプラントに塗布できる。このようなコーティングは、浸漬、噴霧または懸濁物をインプラントの非金属もしくは金属表面に滴下することによることができ、これにより良好な接着性のコーティングが形成される。

インプラントに一旦塗布されると、気流中または真空および／もしくは温度の上昇の使用によりコーティングを乾燥できる。コーティングは、予め温めたインプラントに塗布してもよい（例えばインプラントが約７０℃以上の温度の場合）。

一実施形態では、コーティングは、追加の支持体または追加の担体なしで存在するコーティングである。言い換えると、コーティングは、本質的にまたは完全にさえ上記の複合塩だけを含む。このことは、このようなインプラントの製造を著しく容易にする。よって、提案する複合塩は、追加の特定の支持体または担体を必要とすることなく、コーティングとして直接塗布できる。

別の実施形態では、コーティングは、ビスホスホネートと水溶性イオン性ポリマー成分とを含んでよい。コーティングは、両親媒性成分をさらに含んでよい。

両親媒性成分、またはビスホスホネートおよび水溶性イオン性ポリマー成分は、それぞれ、混合物として、好ましくは水に対する溶解性が低い複合塩（すなわち両親媒性成分もイオン性である）として存在する。両親媒性または水溶性イオン性ポリマー成分を用いることにより、インプラント材料上でのビスホスホネートの良好な接着が達成可能である。

一実施形態では、ビスホスホネートとの複合塩ではビスホスホネートの低い溶解性の原因である水溶性イオン性ポリマー成分は、遊離のアニオン基を有するポリマー成分、好ましくは生体適合性バイオポリマーに由来するポリマー成分である。よって、水溶性イオン性ポリマー成分は、天然多糖のカルボキシル化、カルボキシメチル化、硫酸化またはリン酸化誘導体であり得る。一実施形態では、水溶性イオン性ポリマー成分は、デキストラン、プルラン、キトサン、デンプンもしくはセルロースまたはそれらの混合物から選択される多糖である。

一実施形態では、ビスホスホネート（これは、アミノ−ビスホスホネートであり得る）と両親媒性成分（これは、硫酸アルキルまたはカルボン酸アルキルであり得る）とは、コーティング中に、約１０：１から約１：５の間のモル比で存在する。一実施形態では、モル比は、約２：１〜約１：２である。したがって、さらなる実施形態では、ビスホスホネート（例えばアミノ−ビスホスホネート）と水溶性イオン性ポリマー成分とは、コーティング中に、それぞれ、用いるアミノ基含有ビスホスホネートのアミノ基およびポリマー成分中に存在するアニオン基に対して、好ましくは約１０：１から約１：５の間のモル比、より好ましくは約２：１から約１：２の間のモル比で存在する。

このようなコーティングは、平ら（平坦）、多孔性および／または粗面化表面に塗布できる。表面構造は、機械的プロセス（例えばサンドブラスト）および／または化学的プロセス（例えば酸処理）により生成できる。

一実施形態では、コーティングは、約０．１〜約１０μｍ（すなわち約０．２〜約８μｍ、約０．３〜約６μｍ）の範囲の厚さを有する。一実施形態では、コーティングは、約０．５〜約５μｍの範囲の厚さを有する。

一実施形態では、コーティングは、ビスホスホネートを、約０．１〜約１００μｇ／ｃｍ^２（すなわち約１〜約５０μｇ／ｃｍ^２、約２〜約２０μｇ／ｃｍ^２または約５〜約１０μｇ／ｃｍ^２）の濃度で含む。例えば、参考文献５に記載される実験では、アレンドロネートで歯科用インプラントを１０μｇ／ｃｍ^２の濃度でコーティングした。

一実施形態では、インプラントは、約０．１〜約５０μｇのビスホスホネート（すなわち約１〜約２５μｇのビスホスホネート、約２〜約１０μｇのビスホスホネート、約４〜約６μｇのビスホスホネート）でコーティングされる。例えば、参考文献２６に記載される実験では、２．１μｇのゾレドロネートが３×５ｍｍのインプラントをコーティングするために計算され、参考文献２７では、３×５ｍｍチタンインプラントが、０．２、２．１、８．５または１６μｇのゾレドロネートでコーティングされた。一実施形態では、インプラントは、８．５μｇのゾレドロネートでコーティングされる。このような例示的なコーティング濃度は、本開示の方法および組成物において用いてよい。

コーティングに含まれるビスホスホネートの全てが、植え込みの後に周囲組織に放出されるわけではない。よって、一実施形態では、インプラントは、そのコーティングから、約０．１μｇ〜約５０μｇのビスホスホネート（すなわち約１μｇ〜約２５μｇのビスホスホネート、約２μｇ〜約１０μｇのビスホスホネート、約４〜約６μｇのビスホスホネート）を放出する。

インプラントをコーティングするビスホスホネートの量を決定するための２つの方法が、参考文献２８に開示されている（その内容は、参照により組み込まれている）。これらの方法は、インプラントをコーティングするビスホスホネートの量を、上清中のビスホスホネート残存濃度を測定した後に減法により計算した。

ゾレドロン酸のデポー製剤、ならびにデポー製剤に有用なゾレドロン酸の結晶形および塩（これもまた本開示において用いてよい）は、米国特許出願公開第２０１０−００５６４８１号および第２０１０−００４７３０６号（これらはともに、参照により本明細書にその全体が組み込まれている）に示される。

骨形成促進コーティング
上述のように、骨形成促進剤は、ゲルとして処方し、次いで固定の前にインプラントをコーティングしてよい。

骨形成促進剤が抗スクレロスチン抗体のような抗体であるならば、ゲル中の抗体濃度が少なくとも約５０ｍｇ／ｍＬになる再構成が典型的であり、例えば＞約１００ｍｇ／ｍＬ、＞約１５０ｍｇ／ｍＬ、＞約２００ｍｇ／ｍＬ、＞約２５０ｍｇ／ｍＬなどである。

このようなゲル製剤は、典型的に濁っている。例えば、これらは、２５℃および大気圧にて測定した場合に約５００ＮＴＵ（比濁計濁度単位）より大きく、例えば≧約７５０ＮＴＵ、≧約１０００ＮＴＵ、≧約１２５０ＮＴＵなどであってよい。例えば、抗体１の抗体の有用なゲル製剤は、約１３５０ＮＴＵの濁度を有する。

代わりに、骨形成促進剤を、インプラントの製造中にインプラント上のコーティングに加えてよい。例えば、参考文献２９および３０は、インプラントをコーティングする方法について記載し、ここでは、様々な活性物質がコーティングに含まれ、そして放出される。これらの活性物質は、抗体を含む。さらに、参考文献３１は、インプラントをコーティングするための活性抗体を含有するポリウレタンヒドロゲルの使用を開示している。このようなコーティングは、１４μｇ／ｃｍ^２のＩｇＧを４時間後に放出できた。別のヒドロゲル（今回はヒアルロン酸から作製される）は、参考文献３２に開示され、生理活性ＩｇＧの放出を可能にする。参考文献３３は、ポリ（エチレン−ｃｏ−酢酸ビニル）（ポリＥＶＡ）のマトリクスからの抗体の制御放出について開示し、ここでは、放出速度が、用いるマトリクスの分子量に応じて適合できる。

一実施形態では、コーティングは、抗スクレロスチン抗体を含むポリマーコーティングである。一実施形態では、コーティングは、ヒドロゲルと抗スクレロスチン抗体とを含む。別の実施形態では、コーティングは、ポリＥＶＡと抗スクレロスチン抗体とを含む。

一実施形態では、インプラントは、凍結乾燥抗スクレロスチン抗体でコーティングされる。

一実施形態では、インプラントは、約０．０１ｍｇ〜約１０００ｍｇ（すなわち約０．１〜約５００ｍｇ、約１ｍｇ〜約２５０ｍｇ、約２ｍｇ〜約１００ｍｇ、約５ｍｇ〜約５０ｍｇまたは約１０ｍｇ〜約２０ｍｇ）の抗スクレロスチン抗体でコーティングされる。コーティングされる量は、インプラントのサイズ、インプラントの表面積およびコーティングの厚さに依存する。コーティングされる量は、所望のインプラントの用途および患者の健康状態（例えば彼らは低骨塩量に苦しんでいるか）にも依存し得る。

ＰＴＨは、インプラントコーティングにおいて用いてよい［３４］。ＰＴＨを用いるならば、これは、ポリエチレングリコールマトリクスの一部として（例えばゲルとして）用いてよい。一実施形態では、インプラントコーティングは、ＰＴＨを、約１μｇ／ｍｌ〜約５０μｇ／ｍｌ（例えば約５μｇ／ｍｌ〜約４０μｇ／ｍｌのＰＴＨ、約１０μｇ／ｍｌ〜約３０μｇ／ｍｌのＰＴＨ）の濃度で含む。一実施形態では、インプラントコーティングは、ＰＴＨを、約２０μｇ／ｍｌの濃度で含む。

患者群
一実施形態では、処置される患者は、肢（すなわち脚または腕）または関節（例えば膝または股関節）の骨折を有する。よって、一実施形態では、処置される患者は、上腕骨、頭蓋骨、骨盤、撓骨、尺骨、手根骨、中手骨、鎖骨、肩甲骨、大腿骨、寛骨、膝蓋骨、脛骨、腓骨、距骨、踵骨、足根骨、中足骨、坐骨もしくは回腸の１つまたは複数の骨折を有する。別の実施形態では、処置を受ける患者は、以下の関節の１つまたは複数の手術を受けたかまたは受けようとしている：膝、股関節、足首、肩、肘。このような手術は、股関節置換または膝置換を含む。一実施形態では、患者は、疾病もしくは遺伝子疾患による脊髄損傷または変形を有する。一実施形態では、患者は、脊髄固定術を要する患者である。

別の実施形態では、処置される患者は、歯科用インプラントを受容したかまたは受容しようとしている。

一実施形態では、処置される患者は、骨粗鬆症を罹患する危険があると同定された患者である。一実施形態では、処置される患者は、骨粗鬆症を有する（ステロイド誘発性骨粗鬆症および男性骨粗鬆症を含む）。一実施形態では、患者は、低い骨量（ＢＭ）への進展および／または骨折を導く骨代謝疾患を有する。一実施形態では、処置される患者は、骨形成不全症または低ホスファターゼ症を有する患者である。これらの実施形態は、（ｉ）骨折の危険がある患者および（ｉｉ）骨折の危険がない患者の両方を含む。このような患者は、例えば栄養摂取、家族歴、遺伝子マーカー、医療検査、血清学的骨バイオマーカーおよびＤＥＸＡによる骨塩量ならびにＦＲＡＸ（商標）による全体的な骨折評価を見ることにより同定できる。

一実施形態では、患者は、５歳未満、５〜１０歳、１０〜２０歳、２０〜３０歳または３０〜４０歳である。一実施形態では、患者は、４０歳以上、５０歳以上、６０歳以上または７０歳以上である。

一実施形態では、患者は、閉経後の女性である。

キット
一実施形態では、本開示は、骨インプラントと、骨形成促進剤と、骨吸収抑制剤と使用説明書とを含むキットを提供する。

骨形成促進剤および骨吸収抑制剤の一方または両方は、凍結乾燥形態で提供してよく、キットは、希釈剤および使用説明書をさらに含んでよい。

このようなキットは、場合によって、骨形成促進剤および骨吸収抑制剤を投与するために注入バッグまたはシリンジをさらに含んでよい。

さらなる実施形態では、本開示は、（ｉ）骨形成促進剤でコーティングされた骨インプラントと、（ｉｉ）全身投与のための骨吸収抑制剤と、（ｉｉｉ）使用説明書とを含むキットを提供する。

さらなる実施形態では、本開示は、（ｉ）骨吸収抑制剤でコーティングされた骨インプラントと、（ｉｉ）全身投与のための骨形成促進剤と、（ｉｉｉ）使用説明書とを含むキットを提供する。

さらなる実施形態では、本開示は、（ｉ）骨形成促進剤でコーティングされた骨インプラントと、（ｉｉ）局部投与のための骨吸収抑制剤と、（ｉｉｉ）使用説明書とを含むキットを提供する。

さらなる実施形態では、本開示は、（ｉ）骨吸収抑制剤でコーティングされた骨インプラントと、（ｉｉ）局部投与のための骨形成促進剤と、（ｉｉｉ）使用説明書とを含むキットを提供する。

さらなる実施形態では、本開示は、（ｉ）骨吸収抑制剤および骨形成促進剤でコーティングされた骨インプラントと、（ｉｉ）使用説明書とを含むキットを提供する。

組み合わせパッケージ
組み合わせパッケージは、インプラントと活性成分とが、送達前に活性成分でインプラントをコーティングすることを可能にする単一滅菌パッケージで提供されるものである。このような組み合わせパッケージの例は、参考文献３５に記載されている。

一実施形態では、本開示は、骨形成促進剤と、骨吸収抑制剤と、インプラントとを含む組み合わせパッケージを提供する。インプラントは、歯科用インプラントであってよい。一実施形態では、本開示は、骨形成促進剤と、骨吸収抑制剤と、インプラントとを含む組み合わせパッケージであって、骨吸収抑制剤が、インプラントを予めコーティングしており、骨形成促進剤が、インプラントをコーティングする準備ができた溶液として提供される組み合わせパッケージを提供する。一実施形態では、本開示は、骨形成促進剤と、骨吸収抑制剤と、インプラントとを含む組み合わせパッケージであって、骨形成促進剤が、インプラントを予めコーティングしており、骨吸収抑制剤が、インプラントをコーティングする準備ができた溶液として提供される組み合わせパッケージを提供する。

一実施形態では、本開示は、骨形成促進剤と、骨吸収抑制剤と、インプラントとを含む組み合わせパッケージであって、骨形成促進剤が、凍結乾燥形態でインプラントを予めコーティングしており、骨吸収抑制剤が、インプラントをコーティングする準備ができた溶液として提供される組み合わせパッケージを提供する。このような実施形態では、骨吸収抑制剤溶液も、凍結乾燥された骨形成促進剤を再構成する。このような実施形態では、骨形成促進剤は、抗体１のような抗スクレロスチン抗体である。

このような組み合わせパッケージは、典型的に、使用説明書をさらに含む。

全般
用語「含む（comprising）」は、「含む（including）」とともに「からなる」を意味し、例えばＸを「含む（comprising）」組成物は、Ｘのみからなるかまたは何か追加のもの、例えばＸ＋Ｙを含んでよい。

数値ｘに関連する用語「約」は、例えばｘ±１０％を意味する。

植え込み２週間後の移動トルク値（Ｎ−ｍｍで）を開示する（ｎ＝８／群）。群１＝対照インプラントを受容した卵巣摘出（ＯＶＸ）群、２＝ゾレドロン酸でコーティングしたインプラントを受容したＯＶＸ群、３＝対照インプラントおよび週１回の静脈内抗スクレロスチン抗体処置を受容したＯＶＸ群、４＝ゾレドロン酸でコーティングしたインプラントおよび週１回の静脈内抗スクレロスチン抗体処置を受容したＯＶＸ群、５＝対照インプラントを受容したインタクト群；平均±ＳＥＭ、ＡＮＯＶＡ、Ｄｕｎｎｅｔｔ、^＊＊ｐ＜．０１対ＯＶＸ対照（群１）。植え込み４週間後の移動トルク値（Ｎ−ｍｍで）を開示する（ｎ＝８／群）。群１＝対照インプラントを受容したＯＶＸ群、２＝ゾレドロン酸でコーティングしたインプラントを受容したＯＶＸ群、３＝対照インプラントおよび週１回の静脈内抗スクレロスチン抗体処置を受容したＯＶＸ群、４＝ゾレドロン酸でコーティングしたインプラントおよび週１回の静脈内抗スクレロスチン抗体処置を受容したＯＶＸ群、５＝対照インプラントを受容したインタクト群；ＡＮＯＶＡ、Ｄｕｎｎｅｔｔ、^＊ｐ＜．０５、^＊＊ｐ＜．０１対ＯＶＸ対照；ｘｐ＜．０５単一処置対組み合わせ処置。

チタンネジ型インプラント（長さ３ｍｍ、直径１〜１．５ｍｍ、自己切断型）を、（１）サンドブラストおよび酸エッチング（さらなるコーティングなし）または（２）サンドブラストおよび酸エッチング、次いで８．５μｇのゾレドロネートでのコーティングのいずれかにより調製した。

コーティングは、参考文献３６においてアレンドロン酸コーティングについて記載されるようにして、インプラントを温め、ゾレドロン酸ステアリン酸塩を用いて浸漬コーティングし、次いで８０℃にて乾燥させることにより行った。噴霧および乾燥サイクルは３回行った。

骨格成熟未交尾Ｗｉｓｔａｒラット（６．５ヶ月齢、Ｈａｒｌａｎｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）を、昏睡の下に卵巣摘出（ＯＶＸ）によりエストロゲンを枯渇させた。骨塩量の喪失が、卵巣摘出の３ヶ月後に（インタクト対照と比較して）、以前に記載された［３７］末梢骨定量的コンピュータ断層撮影法により、近位脛骨骨幹端（近位端から４．５ｍｍ遠位）において確認された。チタンネジを、昏睡の下に、左脛骨の近位端からおよそ３ｍｍ遠位にて植え込んだ。動物に、上記のようにして調製した、ゾレドロン酸コーティングを有するかまたは有さないサンドブラスト処理酸エッチング処理チタンインプラントを与えた。動物は、以下の群に分配した［ｎ＝１６／群および時点］：
１．対照インプラントを受容したＯＶＸ群
２．ゾレドロン酸でコーティングしたインプラントを受容したＯＶＸ群
３．対照インプラントおよび週１回の静脈内（ｉｖ．）抗スクレロスチン抗体である抗体１（１００ｍｇ／ｋｇ）を受容したＯＶＸ群
４．ゾレドロン酸でコーティングしたインプラントおよび週１回のｉｖ．抗スクレロスチン抗体である抗体１（１００ｍｇ／ｋｇ）を受容したＯＶＸ群
５．対照インプラントを受容したインタクト群。

動物を、植え込みの２および４週間後に犠牲にした。左脛骨を、以前に記載された［３８、３９］組織形態計測およびマイクロコンピュータ断層撮影法に基づく骨結合の評価（ｎ＝８）ならびに生体力学的移動トルク試験（ｎ＝８）のために切り出した。

移動トルクは、植え込みの２週間後のＯＶＸ群間で同等であった（群１〜４、図１）。予測されたように、移動トルクは、ＯＶＸ誘発骨喪失を経験していないインタクト動物（群５、図１）において実質的により高かった（＋８６％）。植え込みの４週間後の移動トルクは、ゾレドロン酸でコーティングしたインプラントを受容した動物（群２、図２）において、有意でなく２７％増加した。週１回のｉｖ．抗スクレロスチン抗体処置に曝露された動物は、３２％の有意な増加を示した（群３、図２）。ゾレドロン酸でコーティングしたインプラントと抗スクレロスチン抗体処置との組み合わせは、インタクト対照のレベルまで移動トルクの増加をもたらした（それぞれ群４＋１０２％および群５１０６％、図２）。移動トルクは、単一処置（群２および３）と比較して、組み合わせを受容した群（群４）において有意により高かった。

開示する方法およびインプラントを、例によってのみ説明し、開示する方法およびインプラントの範囲および精神内に留まったまま改変を行うことができることが理解される。

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Claims

少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体と少なくとも１つのビスホスホネートとを、骨インプラントを受容する患者に投与することを含む、骨インプラントの骨結合を改善する方法。
骨インプラントの骨結合を前記インプラントを受容する患者において改善するための、少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体と少なくとも１つのビスホスホネートとの組み合わせ。
少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体が、全身投与され、少なくとも１つのビスホスホネートが、局部投与される、請求項１または請求項２に記載の方法または組み合わせ。
少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体が、局部投与され、少なくとも１つのビスホスホネートが、全身投与される、請求項１または請求項２に記載の方法または組み合わせ。
少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体が、局部投与され、少なくとも１つのビスホスホネートが、局部投与される、請求項１または請求項２に記載の方法または組み合わせ。
局部投与が、インプラントのコーティングにより達成される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法または組み合わせ。
局部投与が、局部デポーにより達成される、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法または組み合わせ。
少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体および／または少なくとも１つのビスホスホネートが、骨髄腔に直接用いられる、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法または組み合わせ。
少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体および／または少なくとも１つのビスホスホネートが、一旦植え込まれたインプラントの周囲に充填剤として用いられる、請求項３〜５のいずれか一項に記載の方法または組み合わせ。
少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体および少なくとも１つのビスホスホネートの投与が、同時または任意の順序で逐次的である、前記請求項のいずれかに記載の方法または組み合わせ。
少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体および／または少なくとも１つのビスホスホネートが、インプラントを適所に固定する前または後に投与される、前記請求項のいずれかに記載の方法または組み合わせ。
少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体でコーティングされたインプラントを含む骨インプラント。
前記インプラントが、少なくとも１つのビスホスホネートでさらにコーティングされている、請求項１２に記載の骨インプラント。
歯科用インプラントである、請求項１２または請求項１３に記載の骨インプラント。
骨プレート、骨ネジ、脊髄インプラントまたはそれらに限定されないが膝関節、股関節、足首関節、肩関節、肘関節、手首関節および指関節を含む置換関節である、請求項１２または請求項１３に記載の骨インプラント。
少なくとも１つのビスホスホネートが、ゾレドロン酸である、前記請求項のいずれかに記載の方法、組み合わせまたは骨インプラント。
少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体が、抗体１である、前記請求項のいずれかに記載の方法、組み合わせまたは骨インプラント。
抗体１が、ＵＳ７５９２４２９の配列番号２４５、２４６および２４７を含む重鎖と配列番号７８、７９および８０を含む軽鎖とを含む、請求項１７に記載の方法、組み合わせまたは骨インプラント。
骨インプラントと、少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体と、少なくとも１つのビスホスホネートと、使用説明書とを含むキット。
少なくとも１つの抗スクレロスチン抗体と、少なくとも１つのビスホスホネートと、少なくとも１つの骨インプラントと、場合により使用説明書とを含む組み合わせパッケージ。