MX2012012050A - Metodos y composiciones para mejorar la oseointegracion de implantes. - Google Patents

Metodos y composiciones para mejorar la oseointegracion de implantes.

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Uwe Junker
Ina Kramer
Falko Schlottig
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Abstract

Los métodos, usos y artículos descritos están en el campo de implantes ortopédicos y dentales. En particular, la descripción se refiere a composiciones y métodos para mejorar la oseointegración de dichos implantes.

Description

METODOS Y COMPOSICIONES PARA MEJORAR LA OSEOINTEGRACION DE IMPLANTES i CAMPO DE LA INVENCION i Los métodos, usos y artículos descritos están en el campo de implantes ortopédicos y dentales. En particular, la descripción se refiere a composiciones y métodos para mejorar la oseointegración de dichos implantes. í ANTECEDENTES DE LA INVENCION Las partes lesionadas o dañadas del tejido duro y/o blando del cuerpo humano se restauran o refuerzan mecánicamente de mejor manera utilizando tejido duro y/o blando autólogo. Sin embargo, esto no siempre es posible, lo cual e$ la razón de que se pueda utilizar material sintético como un material de reemplazo temporal (biodegradable o que se puede remover en forma postoperatoria) o permanente. ! Dichos implantes se pueden utilizar! para reparar tejido duro y/o blando que ha sido dañado por accidente, abrasión, deficiencia genética o enfermedad. El implante puede soportar o tomar el papel del tejido natural. Por ejemplo, las prótesis de articulación de cadera y rodilla y los implantes de columna vertebral han sido utilizados durante muchos años [1, 2]. Sin embargo, el anclaje del implante y la tolerancia del implante1 en la interfaz entre la superficie del implante y el tejido circunvecino es de importancia crítica.
El aflojamiento de los implantes a partir de tejidos óseos ha sido una causa de problemas en cirugía reconstructiva y reemplazo de articulaciones. La oseointegración de implantes ortopédicos y dentales es el factor clave utilizado para determinar el éxito de la implantación [3]. La falla para1 oseointegración no solamente causa implicaciones de costos debido a la necesidad de repetir procedimientos, sino que dicha falla también provoca dolor y sufrimiento a los pacientes. Por ejemplo, aproximadamente 8% de los implantes maxilares y 5% de los implantes mandibulares fallan en la población normal. El aflojamiento de tornillos en huesos largos se reporta que está en el intervalo de 3-6.5%. Si dicho aflojamiento de tornillo ocurre en la cadera de un paciente de edad avanzada, dicho evento podría conducir a la muerte debido a las complicaciones de una segunda cirugía para remediar el problema [4].
Se han intentado varios métodos para mejorar la oseointegración de implantes tal como utilizar materiales diferentes (por ejemplo titanio y sus aleaciones), corrugación de la superficie del implante (por ejemplo mediante ráfaga de arena o grabado con ácido) o mediante la adición de revestimientos biioactivos al implante (por ejemplo fosfato de calcio, bisfosfonato '. o colágena). Sin embargo, a pesar de estas diversas modificaciones, de las cuales aparentemente todas mejoran la oseointegración en comparación con un implante de titanio no tratado, no hay un solo método sobresaliente, con corrugación simple que provea una mejora similar a la de los revestimientos bioactivos [5].
Por lo tanto, existe la necesidad de métodos adicionales para mejorar la oseointegración de implantes. ? BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha descubierto que se puede mejorar la oseointegración del implante óseo utilizando una combinación de un inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo, un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico) y un agente anabólico de hueso (por ejemplo, un anticuerpo anti-esclerostina, tal cpmo Anticuerpo 1, o PTH). Aunque un inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo, un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico) por sí, mismo podría evitar pérdida adicional de hueso, éste no fomentaría !de manera activa el i crecimiento de hueso. Aunque un agente anabólibo de hueso provoca crecimiento de hueso nuevo, el efecto puede disminuir rápidamente. Sin embargo, el efecto de un agente anabólico de hueso se mejora y prolonga mediante la presencia del inhibidor de! resorción de hueso (por ejemplo, un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico). Los métodos y composiciones de la invención también se pueden utilizar para facilitar la implantación y/o reducir el tiempo requerido para oseointegración de un implante óseo (es decir, paira reducir el tiempo de recuperación después de un procedimiento/colocación quirúrgica de un implante), incrementar la oseointegración,, evitar el rechazo y/o falla del implante, y promover el crecimiento y desarrollo de hueso.
Por lo tanto, la descripción provee, ¡entre otras cosas, un método para mejorar la oseointegración de u,n implante óseo que comprende administrar por lo menos un agente anabólico de hueso (por ejemplo, por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina, por ejemplo, Anticuerpo 1, o PTH) y por lo menos un inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo, por lo menos un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico) al paciente que recibe dicho implante.
En otra modalidad, la descripción provee una combinación de por lo menos un agente anabólico de hueso¡ (por ejemplo, por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina, por ejemplo, Anticuerpo 1, o PTH) y por lo menos un inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo, por lo menos un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico) para mejorar la oseointegración de un implante óseo. ' En una modalidad, el agente anabólico de hueso (por ejemplo, por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina, por ejemplo, Anticuerpo 1, o PTH) se administra sistémicamente y el inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo por lo menos; un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico) se administra sistémicamente. En una modalidad, el agente anabólico de hueso (por ejemplo, por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina, por ejemplo, Anticuerpo 1, o PTH se administra sistémicamente y el inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo, por lo menos un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico) se administra localmente. En una modalidad, el agente anabólico de hueso (por ejemplo, por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina, por ejemplo, Anticuerpo 1, o PTH) se administra localmente y el inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo, por lo menos un bisfosfonato) se administra sistémicamente. En una modalidad, jel agente anabólico de hueso (por ejemplo, por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina, por ejemplo, Anticuerpo 1, o PTH) se administra localmente y el inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo, por lo menos un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico) se administra localmente.
En una modalidad, el agente anabólico de hueso (por ejemplo, por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina, por ejemplo, Anticuerpo 1, o PTH) se aplica como revestimiento sobre el implante. En una modalidad, el inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo, por lo menos un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico) se aplica como revestimiento sobre el implante. En una modalidad, tanto el agente anabólico de hueso (por ejemplo, por loimenos un anticuerpo anti-esclerostina, por ejemplo, Anticuerpo 1, o PTH) como el inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo, por lo menos un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico) se aplican como revestimiento sobre el implante. i Si ambos se administran sistémicamente, el agente anabólico de hueso (por ejemplo, por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina, por ejemplo, Anticuerpo 1, o PTH) y el inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo, por lo menos, un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico) se pueden administrar en cualquier orden.
Si el agente anabólico de hueso (por ejemplo, por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina, por ejemplo, Anticuerpo 1, o PTH) se administra localmente, el inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo, por lo menos un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico) se puede administrar antes o después que el implante se fije en su lugar. De igual manera, si el inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo, por lo menos un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico) se administra localmente, el agente anabólico de hueso se puede administrar antes o después que el implante se fije en su lugar. 1 La administración local se puede 'lograr mediante una inyección local, revestimiento del implante o mediante aplicación de I una formulación de depósito local. Por lo tanto, en una modalidad, la administración local se puede aplicar directamente en la cavidad de la médula ósea del hueso (por ejemplo en el caso de reemplazos de articulaciones), o como un relleno alrededor del limpiante una vez que éste se implanta. | En una modalidad, la descripción proyee un implante óseo revestido con un agente anabólico de hueso (por ejemplo, por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina, por ejemplo, Anticuerpo 1, o PTH) y/o un inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo, por lo menos un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico). En una modalidad, la descripción provee un implante óseo revestido con un agente anabólico de hueso (por ejemplo por lo rpenos un anticuerpo anti-esclerostina, por ejemplo, Anticuerpo 1, o PTH) y un inhibidor de resorción de hueso (por ejemplo, por lo menos |un bisfosfonato, tal como ácido zoledrónico).
En una modalidad, el inhibidor de resorción de hueso es un bisfosfonato. En una modalidad el inhibidor :de resorción de hueso es un anticuerpo RANKL (tal como denosumab).' En una modalidad, el agente anabólico de hueso es un anticuerpo anti-esclerostina. En una modalidad, el anticuerpo anti-esclerostina es Anticuerpo 1, como se describe en el documento WO09047356, cuyos contenidos se incorporan ;para referencia en la presente solicitud en su totalidad. En una modalidad el agente anabólico de hueso es hormona paratiroidea (I TH), o un fragmento de PTH. ! En una modalidad, un anticuerpo anti-esclerostina y un bisfosfonato son los únicos ingredientes activos para ser utilizados con el implante.
BREVE DESCRIPCION DE LAS FIGURAS La Figura 1 describe valores de ; par de torsión de remoción (en N-mm) 2 semanas después ¡de la implantación (n = 8/grupo). Grupo 1 = grupo de ovariectomia ¡(OVX) que recibe el implante de control, 2 = grupo OVX que recibe ijn implante revestido con ácido zoledrónico; 3 = grupo OVX que recibe implante de control y tratamiento de anticuerpo anti-esclerostina intravenoso i semanalmente; 4 = grupo OVX que recibe implante revestido con ácido zoledrónico y tratamiento con anticuerpo anti-esclerostina intravenoso semanalmente; 5 = grupo Intacto que recibe implante de control; Media ± SEM, ANOVA, Dunnett, ** p < .01 contra control de OVX (grupo 1).
La Figura 2 describe valores dé par de torsión de i remoción (en N-mm) 4 semanas después1 de la implantación (n = 8/grupo). Grupo 1 = grupo OVX que recibe implante de control, 2 = i grupo OVX que recibe implante revestido con ácido zoledrónico; 3 = grupo OVX que recibe implante de control y tratamiento con anticuerpo anti-esclerostina intravenoso semanalmente; 4 = grupo OVX que recibe implante revestido con ácido zoledrónico y tratamiento con anticuerpo anti-esclerostina intravenoso i semanalmente; 5 = grupo Intacto que recibe i implante de control; ANOVA, Dunnett, * p < .05, ** p < .01 contra cjontrol de OVX; x p < .05 tratamiento individual contra tratamiento de pombinación. i Inhibidor de resorción de hueso Los inhibidores de resorción de huéso apropiados para ser utilizados en los métodos e implantes descrieos incluyen, pero no se limitan a, bisfosfonatos (por ejemplo, Fosamax (alendronato), Actonel™ (risedronato sódico), Boniva/Bonviva™j (ácido ibandrónico), Zometa™ (ácido zoledrónico), AclastaTiy/Reclast™ (ácido zoledrónico), olpadronato, neridronato, etidronatb, clodronato, skelid, bonefos), Moduladores del Receptor de Estró.geno Seleccionados (SERMs por sus siglas en inglés, tales como ráloxifeno, lasofoxifeno, bazedoxifeno, arzoxifeno, FC1271, Tibolone (Livial ®)), estrógeno, ranelato de estroncio y calcitonina. En una modalidad, el inhibidor de resorción de hueso es calcitonina (por ejemplo, una calcitonina de salmón (sCT por sus siglas en inglés), tal como Miacalcin™). Incluso en una modalidad adicional, la sCT se administra por vía oral en combinación con un vehículo oral apropiado, ; tales como aquellos indicados en el documento U.S. 5,773,647' (incorporado en la presente solicitud para referencia en su totalidad), por ejemplo, 5-CNAC y sales farmacéuticamente aceptables 1 (por ejemplo, la sal disódica de 5-CNAC) y ésteres del mismo. En algunas modalidades, la sCT se puede administrar con PTH y la sal disódica de 5-CNAC. En una modalidad, el inhibidor de resorción de hueso es un anticuerpo RANKL. En una modalidad el anticuerpo RANKL es denosumab.
Bisfosfonato Los bisfosfonatos utilizados en los métodos e implantes de la presente invención son aquellos que inh;iben la resorción de hueso. Dichos compuestos característicamente contienen dos grupos fosfonato unidos a un solo átomo de, carbjono, formando una estructura "P-C-P", por eje de la fórmula I ? en la cual X es hidrógeno, hidroxilo, amino, alcanoilo, o un grupo amino monosustituido o disustituido con alquilo'de C†-C4; R es hidrógeno o alquilo de C^-0A y, Rx es un grupo hidrocarbilo opcionajmente sustituido, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo o cualquier hidrato del mismo.
I Por lo tanto, por ejemplo, los bisfosfonatos apropiados para uso en los métodos e implantes descritos pueden incluir los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier hidrato de los mismos: ácido 3-amino-1-hidroxipropan-1 , 1 -difosfónico (ácido pamidrónico), por ejemplo pamidronato (APD); ácido 3-(N,N-dimetilaminOj)-1 -hidroxipropan-1 ,1-difosfónico, por ejemplo ácido dimetil-APD¡; ácido 4-amino-1-hidroxibutan-1 , 1 -difosfónico (ácido alendrón¡ico), por ejemplo alendronato; ácido -hidroxi-etiden-bisfosfóhico, por ejemplo etidronato; ácido -hidroxi-3-(metilpentilamino)-propiliden-bisfosfónico, (ácido ibandrónico), por ejemplo ibandronato; ácido 6-amino-1 -hidroxihexan-1 , 1 -difosfónico, por ejemplo amino-hexil-BP; ácido 3-(N-metil-N-n-pentilamino)-1-hidroxipropan-1,1 -di-fosfónico, por ejemplo metil-pentil-APD ( = BM 21.0955); ácido 1-hidroxi-2- I (imidazol-1 -il)etan-1 , 1 -difosfónico, por ejemplo' ácido zoledrónico; ácido 1 -hidroxi-2-(3-piridil)etan-1 , 1 -difosfónico risedrónico), por ejemplo risedronato, incluyendo las sales de N-metilpiridinio de I los mismos, por ejemplo yoduros de N-metilpirid;inio tales como NE- 10244 o NE-10446; ácido 1-(4-clorofenilltio)metan-1 , 1 -difosfónico (ácido tiludrónico), por ejemplo tiludronato; ácido 3-[N-(2-feniltioetil)-N-metil-amino]-1-hidroxipropan- ,1-difosfónico; '. ácido 1-hidroxi-3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 , 1 -difosfónico, por ejemplo EB 1053 (Leo); ácido -(N-fenilaminotiocarbonil)metan-l ,1-difosfónico, por ejemplo FR 78844 (Fujisawa); éster tetraetílico del ; ácido 5-benzoil-3,4-dihidro-2H-pirazol-3,3-difosfónico, por ejempló U-81581 (Upjohn); ácido 1 -hidroxi-2-(imidazo[1 ,2-a]piridin-3-il)etan-1 ,1-difosfónico, por ejemplo YM 529; y ácido 1 , 1 -diclorometan-1, , 1 -difosfónico (ácido clodrónico), por ejemplo clodronato; YM175.
En una modalidad, los bisfosfonat'os utilizados en los métodos e implantes de la presente invención son N-bisfosfonatos, es decir compuestos que además de la porción de bisfosfonatos gemínales característica (por ejemplo "P-C-R") comprenden una cadena secundaria que co un compuesto de la fórmula G en la cual X es hidrógeno, hidroxílo, amino, alcanoilo, o un grupo amino monosustituido o disustituido con alquilo de C^C; R es hidrógeno o alquilo de C-^-C^ y Rx' es una cadena secundaria que contiene un grupo amino opcionalmente sustituido, o un heterociclo que contiene nitrógeno (incluyendo heterociclos aromáticos que contienen nitrógeno), y sales farmacéuticamente aceptables del mismo o cualquier hidrato del mismo.
Por lo tanto, por ejemplo, los N-bisfosfonatos apropiados para uso en los métodos e implantes descritos pueden incluir los siguientes compuestos o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier hidrato de los mismo!s: ácido 3-amino-1-hidroxipropan-1 ,1 -difosfónico (ácido pamidrónico), por ejemplo pamidronato (APD); ácido 3-(N,N-dimet¡lamino)-1 -hidroxipropan-1 ,1-difosfónico, por ejemplo dimetil-APD; ácido 4-ámino-1 -hidroxibutan-1 ,1-difosfónico (ácido alendrónico), por ejemplo alendronato; ácido 1-hidroxi-3-(metilpentilamino)-propiliden-b¡sfosfónico, ácido ibandrónico, por ejemplo ibandronato; ácido 6-a¡mino-1 -hidroxihexan- , -difosfónico, por ejemplo amino-hexil-BP; acido 3-(N-metil-N-n-pentilamino)-1 -hidroxipropan-1 , 1 -difosfónico, por; ejemplo metil-pentil-APD (= BM 21.0955); ácido 1 -hidroxi-2-(imidazol-1 -il)etan-1 , 1 -difosfónico, por ejemplo ácido zoledrónico; ácido 1 -hidrox¡-2-(3-piridil)etan-1 ,1 -difosfónico (ácido risedrónico), por ejemplo risedronato, incluyendo las sales de N-metilpiridinio de los mismos, por ejemplo yoduros de N-metilpiridinio tales como NE-10244 o NE-10446; ácido 3-[N-(2-feniltioetil)-N-metilamino]-1 - hidroxi-propan-1 , 1 -difosfónico; ácido 1 -hidroxi-3-(pirrolidin-1 -il)propan-1 , 1 -difosfónico, por ejemplo EB 1053 (Leo); ácido 1 -(N-fenilaminotiocarbonil)metan- 1 , 1 -difosfónico, por ejemplo FR 78844 (Fujisáwa); éster tetraetílico del ácido 5-benzoil-3,4-dihidro-2H-pirazolT3,3-difosfónico, por ejemplo U-8 581 (Upjohn); y ácido 1 -hidroxi-2r(imidazo[1 ,2-a]piridin- i 3-il)etan-1 , 1 -difosfónico, por ejemplo YM 529.
En una modalidad un N-bisfosfonato para uso en los métodos e implantes descritos comprende compuesto de Fórmula II en la cual Het es un radical imidazol, oxazol) isoxazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol, piridina, 1 ,2,3-triazol, 1 ,2,4-triazol o bencimidazol, el cual está opcionalmente sustituido con alquilo, alcoxi, halógeno, hidroxilo, carboxilo, un grupo amino opcionalnente sustituido con radicales alquilo o alcanoilo o un radical béncilo opcionalmente sustituido con alquilo, nitro, amino o aminoalquilb; A es una porción hidrocarburo 'de cadena recta o ramificada, saturado o insaturado que contiene de 1 a 8 átomos de carbono; i X' es un átomo de hidrógeno, opci'onalmente sustituido con alcanoilo, o un grupo amino opcionalrrt,ente sustituido con radicales alquilo o alcanoilo, y ' i R es un átomo de hidrógeno o un radical alquilo, I y las sales farmacológicamente aceptables del (mismo.
I En una modalidad adicional un bisfosfonato para uso en los métodos e implantes descritos comprende! un compuesto de la Fórmula III 1 heteroaromático sustituido o no sustituido que se selecciona a partir del grupo que consiste de imidazolilo, imidazolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, oxazolinilo, tiazolilo, tiazolinilo, triazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo i en el cual dicho anillo puede estar parcialmente! hidrogenado y en el cual dichos sustituyentes se seleccionan a partir, de por lo menos uno i del grupo que consiste de alquilo de C†~C4, alc^oxi de CrC^, fenilo, ciclohexilo, ciclohexilmetilo, halógeno y aminó y en el cual dos sustituyentes alquilo adyacentes de Het pueden formar juntos un segundo anillo; j Y es hidrógeno o alquilo de C!-C ; ¡ X" es hidrógeno, hidroxilo, arrimo,; o un grupo amino sustituido con alquilo de C1-C4, y i R es hidrógeno o alquilo de C-\-C4; así como las sales farmacológicamente aceptables e isómeros del mismo. ¡ i Incluso en una modalidad adicionaj un bisfosfonato para uso en los métodos e implantes descritos comprende un compuesto de la Fórmula IV ' en la cual i Het"' es un radical imidazolilo, 2H-l|2,3-, 1H-1.2.4- o 4H- 1 ,2,4-triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isox^zolilo, oxadiazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo el cual no está sustituido p está monosustituido o disustituido en C con alquilo inferior, con alcoxi inferior, con fenilo el cual a su vez puede estar monosustituido o disustituido con alquilo inferior, alcoxi inferior y/o halógeno, con hidroxi, con di-(alquilo inferior)-amino, con alquiltio inferior y/o con ,halógeno y está N- sustituido en un átomo de N sustituible con alquilo inferior o con i fenil-alquilo inferior el cual a su vez puede estar! monosustituido o disustituido en la porción fenilo con alquilo inferior, alcoxi inferior y/o halógeno, y ! R2 es hidrógeno, hidroxi, amino, ¡ alquiltio inferior o halógeno, i ? I radicales inferiores que tienen hasta e incluyen 7 átomos de C, j o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Los ejemplos de N-bisfosfonatos para uso en los métodos e implantes descritos son: i Acido 2-(1 - metí limidazol-2-il)-1 - hidroxietan- ,1 -difosfónico; ¡ Acido 2-(1 -be ncilimidazol-2-il)-1 -hidroxietan-1 ,1 -difosfónico; ' Acido 2-(1 -metilimidazol-4-il)- -hidroxietan-1 ,1-difosfónico; i Acido 1 -amino-2-(1 - met¡l¡rnidazol-4-il)etan-1 ,1 -difosfónico; i Acido 1 -amino-2-(1 -bencilimidazol-4-il)etan-1 , 1 -difosfónico; Acido 2-(1 -metilimidazol-2-il)etan-1 ,1,-difosfónico; Acido 2-(1 -bencilimidazol-2-il)etan-1 ,:1 -difosfónico; Acido 2-(¡midazol-1 -il)-1 -hidroxietan-1 , 1 -difosfónico; Acido 2-(imidazol-1 -il)etan-1 , 1 -difosfónico; i Acido 2-(4H-1 , 2, 4-triazol-4i-il)-1 -hidroxietan-1 ,1 -difosfónico; Acido 2-(tiazol-2-il)etan-1 ,1-difosfónico; Acido 2-(imidazol-2-il)etan-1, -difosfónico; Acido 2-(2-metilimidazol-4(5)-il)etan-1 ,1-difosfónico; Acido 2- (2-f en i lim id azo 1-4(5)- i l)e tan- 1, -difosfónico; Acido 2-(4,5-dimetilimidazol-1†il)-1 -hidroxietan-1 ,1 - i difosfónico, y I Acido 2-(2-metilimidazol-4(5)-il)-1 -hidroxietan-1 ,1- i difosfónico, I y sales farmacológicamente aceptables de los mismos.
En una modalidad, el N-bisfosfonato para uso en los métodos e implantes descritos es ácido 2-(imidazol-1 -il)-1 -hidroxietan-1 , 1 -difosfónico (ácido zoledrónjico) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
Las sales farmacológicamente aceptables de preferencia son sales con bases, de manera conveniente sales de metal derivado de los grupos la, Ib, Ha y llb de la Tabla Periódica de los Elementos, i incluyendo sales de metal alcalino, por 'ejemplo, potasio y especialmente las sales de sodio, o sales de metal alcalinotérreo, de I preferencia las sales de calcio o magnesio, 'y también sales de i amonio con amoniaco o aminas orgánicas.
Las sales farmacéuticamente aceptalbles de ejemplo son aquellas en las cuales uno, dos, tres o cuatroj en particular uno o dos, de los hidrógenos ácidos del ácido bisfosfónico están reemplazados con un catión farmacéuticamente aceptable, en particular sodio, potasio o amonio, en primera instancia sodio.
Dicho grupo de ejemplo de sales! farmacéuticamente aceptables se caracteriza por tener un hidrógeno ácido y un catión farmacéuticamente aceptable, especialmente sodio, en cada uno de I los grupos de ácido fosfónico. ¡ I Los derivados de ácido bisfosfónico mencionados anteriormente son bien conocidos a partir de la literatura. Esto incluye su manufactura (véase por ejemplo EP-íA-513760, pp. 13-48). Por ejemplo, el ácido 3-amino-1 -hidroxipropan-1 ,1 -difosfónico se prepara como se describe por ejemplo en la patente E.U.A. 3,962,432 i así como la sal disódica como en las patentes E.U.A. 4,639,338 y 4,711,880, y el ácido 1 -hidroxi-2-(imidazol-1 -il)e tan-1 ,1-difosfónico se i la patente E.U.A.
I Como se indicó anteriormente, varios bisfosfonatos se conocen en la técnica e incluyen, pero no se limitan a, Fosamax™ (alendronato), Actonel™ (risedronato sódico), Boniva/Bonviva™ i (ácido ibandrónico), Zometa™ (áoido zoledrónico), Aclasta™/Reclast™ (ácido zoledrónico), olpaclronato, neridronato, etidronato, clodronato, skelid, y bonefos.
En una modalidad, el bisfosfona;to utilizado en los i métodos e implantes descritos es un bisfosfonato que contiene nitrógeno. Se prefiere que el bisfosfonato sea ácido zoledrónico, tal i como Aclasta™/Reclast™ . i Los métodos de dosificación con i bisfosfonatos están descritos en la técnica, tal como en la referencia; 18.
Agentes anabólicos de hueso Los agentes anabólicos de huesd son agentes que ocasionan la acumulación activa de hueso nuevo!, en vez de inhibir la resorción del hueso. ¡ El agente anabólico de hueso puede ser un anticuerpo anti-esclerostina (descrito con mayor detalle', más adelante). De manera alternativa, el agente anabólico de : hueso puede ser la hormona paratiroidea (PTH), un fragmento de PTH o un derivado de PTH por ejemplo PTH (1-84) (tal como Preos™)', PTH (1-34) (tal como Forteo™), PTH (1-36), PTH (1-38), PTH (1-31)ISIH2 o PTS 893. Si se administra PTH como el agente anabólico ' de hueso, la dosis sistémica típicamente será de aproximadamente 20 \jg o aproximadamente 40 pg por día. En una modalidad la PTH se administra en una sola dosis diaria. En una modalidad adicional, la PTH se administra en una dosis de dos vecéis al día. En algunas modalidades, la PTH (por ejemplo, PTH (1-36), PTH (1-38)) se administra por vía oral en combinación con un vehículo oral apropiado, tal como aquellos indicados en i el documento U.S. 5,773,647 (incorporado en la presente solicitud para referencia en su totalidad), por ejemplo, ácido N-(5-clorosaliciloil)-8-aminocaprílico (5- CNAC) y sales farmacéuticamente aceptables ¡(por ejemplo, la sal disódica de 5-CNAC) y ésteres del mismo. ¡ Anticuerpo anti-esclerostina Varios anticuerpos anti-esclerostina fian sido descritos en las referencias 613, cuyos contenidos se incorpioran para referencia en la presente solicitud en sus totalidades. ¡ En los métodos e i implantes descritos se puede utilizar cualquier^ de los anticuerpos descritos en estas referencias. En particular, $e puede utilizar un I i anticuerpo que comprende una cadena pesadá que comprende SEQ ID NOs: 245, 246 y 247 y una cadena ligera que comprende SEQ ID NOs: 78, 79 y 80 de la referencia 13 en los| métodos e implantes descritos. Otros anticuerpos anti-esclerostina que se pueden utilizar en los métodos e implantes descritos incluyen aquellos conocidos como ¡ AMG167 (www.clin¡caltrials.gov/ct2/show/NCT00902356?t.erm=AMG167&rank=l ) y AMG785 (www.clinicaltrials.gov/ct2/results?term=AMG785).
Un anticuerpo preferido para usoj con los métodos e implantes descritos es un anticuerpo anti-esclerostina tal como aquellos descritos en la referencia 14 (cuyos contenidos completos i se incorporan en la presente solicitud^ para referencia). Particularmente preferido es el anticuerpo Anticuerpo 1. El Anticuerpo 1 tiene un dominio VH con SEQ ID N¡0: 1 de aminoácido y un dominio VL con SEQ ID NO: 2 de aminoácido. Otros anticuerpos anti-esclerostina útiles con los presentes métodos e implantes descritos pueden incluir una o más (1, 2, ó 6) CDRs provenientes del Anticuerpo 1. Las CDRs en pesada son SEQ ID NOs: 3, 4 y 5. Las CDRs en la cadenia ligera son SEQ ID NOs: 6, 7 y 8. Los dominios variables del Anticuerpo 1 se pueden expresar como SEQ ID NOs: 9 y 10 para obtener un anticuerpo funcional, las CDRs de VH del Anticuerpo 1 se püeden expresar junto con las regiones de estructura base de VH (por ejemplo, regiones de estructura base humanas de VH) para obtener un anticuerpo i funcional, las CDRs de VL del Anticuerpo 1 se pueden expresar junto con las regiones de estructura base de VL (poj- ejemplo, regiones de estructura base humanas de VL) para obtener un anticuerpo funcional, y las CDRs de VH y VL del Anticuerpo] 1 se pueden expresar junto con las regiones de estructura base de VH y VL (por ejemplo, regiones de estructura base humanas de VH y VL) para obtener un anticuerpo funcional (por ejemplo, de humano o' humanizado).
Tal como se utiliza en la presenté solicitud, el término I "anticuerpo" significa un polipéptido que comprende una región de estructura base proveniente de un gen dé inmunoglobulina o I fragmentos del mismo que liga específicamente y reconoce un epítope, por ejemplo un epítope encontrado enüa esclerostina, como se describió anteriormente. Por lo tanto, el térmiino anticuerpo incluye anticuerpos completos (tales como anticuerpos monoclonales, quiméricos, humanizados y de humano), incluyendo anticuerpos enteros de cadena individual, y fragmentos dei unión a antígeno de los mismos. El término "anticuerpo" incluye fragmentos de anticuerpo i de unión a antígeno, incluyendo anticuerpos de cadena individual, los cuales pueden comprender las regiones variables solas, o en i combinación, con todo o una parte de los siguientes elementos polipeptídicos: región de gozne, dominios CH^ CH2l y CH3 de una molécula de anticuerpo. Dentro de la definición también están incluidas cualesquiera combinaciones de regiones variables y región de gozne, dominios CH-i, CH2, y CH3. Los fragmentos de anticuerpo incluyen, por ejemplo, pero no se limitan a, Fab, Fab' y F(ab')2, Fd, Fvs de cadena individual (scFv), anticuerpos de cadena individual, I Fvs ligados con puente de disulfuro (sdFv) y fragmentos que comprenden cualquiera de un dominio VL o VH. Los ejemplos i incluyen: (i) un fragmento Fab, un fragmento monovalente que consiste de los dominios VL, VH, CL y CH,; ( i i ) ' un fragmento F(ab')2, un fragmento bivalente que comprende dos fragmentos Fab ligados mediante un puente de disulfuro en la región de gozne; (iii) un i fragmento Fd que consiste de los dominios VH y CH^ (iv) un I fragmento Fv que consiste de los dominios VL y VH de un brazo i individual de un anticuerpo, (v) un fragmento dAb (Ward et al, Nature 341: 544-546, 1989; uyldermans et al, TIBS 24: 230-235, 2001), el I cual consiste de un dominio VH; y (vi) una región determinante de i complementariedad (CDR) aislada. El término1 "anticuerpo" incluye anticuerpos de dominio individual, maxicuerpos, minicuerpos, I intracuerpos, diacuerpos, triacuerpos, tetracuerpos, v-NAR y bis-scFv i (véase, por ejemplo, Hollinger & Hudson, Natu e Biotechnology, 23, 9, 1126-1136 (2005)). Las porciones de unióp a antígeno de los anticuerpos se pueden injertar en andamios basados en polipéptidos tales como Fibronectina tipo III (Fn3) (véase , Patente E.U.A. No. 6,703,199, la cual describe monocuerpos !de polipéptido de fibronectina). Las porciones de unión a antígeno se pueden i incorporar en moléculas de cadena individual qué comprenden un par de segmentos Fv en tándem (VH-CH 1 -VH-CH ) los cuales, junto con los polipéptidos de la cadena ligera complementarios, forman un par de regiones de unión a antígeno (Zapata et al., Protein Eng. 8(10):1057-1062 (1995); y Patente E.U.A. No. 5,6141,870).
I Dado que los anticuerpos utilizados en los métodos e implantes descritos se pueden unir a esclerostina y que la especificidad de unión al antígeno es provista principalmente por las regiones CDR1, 2 y 3, las secuencias de CDR¡1, 2 y 3 de VH y las secuencias de CDR1, 2 y 3 de VL se pueden "mezclar y acoplar" (es decir, las CDRs de diferentes anticuerpos se pueden mezclar y acoplar), aunque cada uno de los anticuerpos debe contener una CDR1, 2 y 3 de VH y una CDR1, 2 y 3 de :VL para crear otros anticuerpos anti-esclerostina. La unión a esblerostina de dichos anticuerpos "mezclados y acoplados" se puede evaluar utilizando las pruebas de unión descritas en el documento WO2009/047356. Cuando las secuencias de CDR de VH se mezclan y acoplan, la secuencia de CDR1, CDR2 y/o CDR3 de una secuencia de VH particular se deben reemplazar con una secuencia o secuencias de CDR estructuralmente similar(es). De igual manera, cuando las i secuencias de CDR de VL se mezclan y acoplan, la secuencia de CDR1, CDR2 y/o CDR3 de una secuencia de VÍL particular se debe reemplazar con una secuencia o secuencias de ÓDR estructuralmente similar(es). Será fácilmente evidente para el eixperto en la técnica que se pueden crear secuencias de VH y VL novedosas sustituyendo una o más de las secuencias de la región de CDR de VH y/o VL con secuencias estructuralmente similares de las secuencias de CDR i mostradas en la presente solicitud para los anticuerpos monoclonales de los presentes métodos e implantes descritos.
I ¡ Oseointegración ¡ I El término oseointegración se utiliza en esta solicitud para hacer referencia tanto a oseointegración como a osteointegración. Típicamente el término "oseointegración" se utiliza i cuando se usa en el campo dental y "osteointegración" se utiliza cuando se usa en el campo de huesos de la columna vertebral/largos i así como cuando se refiere a la integración de articulaciones de reemplazo (tal como, por ejemplo, cadera, rod'MIa, hombro, columna vertebral). Sin embargo, ambos términos se refieren a la integración del implante en el tejido óseo circundante. j El nivel de oseointegración de un implante se puede determinar mediante uno de varios métodos. Por ejemplo, la densidad mineral ósea alrededor de un sitio de implante;, el área de contacto de hueso/implante, volumen óseo, la fuerza requerida para retirar un i implante, análisis de frecuencia resonante y el par de torsión requerido para retirar el implante son todos indicadores del nivel de oseointegración. j i Densidad mineral ósea En la técnica se conocen varios métodos para medir la densidad mineral ósea e incluyen radiografías de rayos X, absorciometría de rayos X de energía dual (DEXA por sus siglas en inglés), absorciometría de rayos X de energí dual periférica (P- I DEXA por sus siglas en inglés), absorciometría1 de fotón dual (DPA i por sus siglas en inglés), ultrasonido, tomografía computarizada I I I i cuantitativa (QCT por sus siglas en inglés), y análisis de i estereofotogrametría de Roentgen (RSA por ¿us siglas en inglés)," los cuales se pueden utilizar para estudiar e¡l micromovimiento del implante utilizando implantes con glóbulos de tantalio como "marcas I de referencia". Se dice que se observa osepintegración mejorada i cuando la densidad mineral ósea alrededor del ¡sitio del implante está i incrementada en comparación con un implante; de control en el cual I no está presente el agente anabólico de hueso o el inhibidor de I resorción de hueso. 1 i ¡ i Area de contacto de hueso/implante i i El área de un implante que está en contacto con el hueso (área de contacto hueso/implante) se puede utilizando, por I ejemplo, µ?? (micro-tomografía por , computadora) o I histomorfometría. Se dice que se observa osepintegración mejorada I cuando el área del implante en contacto icón el hueso está i incrementada en comparación con un implante ¡de control en el cual no está presente el agente anabólico de h¡ueso o inhibidor de resorción de hueso.
Volumen óseo , Se puede medir el volumen del hues¡o que crece de modo i tal que éste se intercala con la cuerda de un tornillo (es decir entre el paso del tornillo) o costillas en un implante. Mientras mayor sea el volumen de hueso que se intercala con dicha cuerda o costillas, ? mayor será la estabilización del implante. Dicho volumen de hueso se i puede calcular utilizando, por ejemplo, µ??. Se dice que se observa oseointegración mejorada cuando el volumen de hueso que se intercala con dicha cuerda o costillas en un implante está incrementado en comparación con un implantei de control en el cual i no está presente el agente anabólico de huéso o el inhibidor de resorción de hueso.
Como una alternativa, se puede medir el volumen de hueso dentro de un cierto radio del implante.
Par de torsión requerido para retirar ¡un implante Aunque solamente es factible i en un escenario I experimental, se puede medir el par de torsión irequerido para retirar un implante retirando el implante con una llave jinglesa torsiométrica. Dicho método es particularmente utilizado para ¡tornillos o pernos. Se dice que se observa oseointegración mejorada cuando el par de torsión requerido para retirar el implante está incrementado en i comparación con un implante de control en el cual no está presente el agente anabólico de hueso o el inhibidor de re'sorción de hueso.
| Fuerza requerida para remover el implante i De nuevo, aunque solo es factible en un escenario experimental, se puede medir la fuerza requerida para jalar o empujar i un implante desde un hueso. Se dice que se observa oseointegración mejorada cuando la fuerza requerida para remover el implante está incrementada en comparación con un implante de control en el cual no está presente el agente anabólico de hueso o el inhibidor de resorción de hueso. ¡ Análisis de frecuencia resonante , Se puede medir la frecuencia resonante de un implante para proveer una lectura relativa de la estabilidad del implante. Una I vez implantado, el implante puede ser excitado mediante impulsos i sónicos o magnéticos. La frecuencia resonante del implante puede i entonces medirse. Una frecuencia resonante1 más alta indica un implante más estable. Un ejemplo de dicho dispositivo de medición es el Osstell ISQ™. Se dice que se observa oseóintegración mejorada i cuando la frecuencia resonante del implante está incrementada en comparación con un implante de control en el cual no está presente el agente anabólico de hueso o el inhibidor de rejsorción de hueso.
Implantes óseos ¡ Para los propósitos de esta descripción, el término i "implante óseo" se considera que se refiere tanto a aquellos implantes que penetran dentro del hueso (por ejemplo tornillos para hueso), aquellos que solamente se podrían 'encontrar sobre la superficie del hueso (por ejemplo placas paraj hueso, tales como i aquellas utilizadas para ayudar en la curación dei fracturas) así como aquellos en los que el hueso crece y los reemplaza con el tiempo (tal como los implantes basados en colágena - por ejemplo, el injerto de i hueso Infuse®, el cual es un implante para columna vertebral combinado con BMP2). ! Se conocen varios tipos de implantes óseos en la técnica e incluyen placas para hueso, tornillos p ra hueso, implantes dentales, implantes de columna vertebral ¡y articulaciones de reemplazo, incluyendo, pero sin limitarse a las articulaciones de i rodilla, cadera, tobillo, hombro, codo, muñeca yinudillos.
En la técnica se conocen varios tipos de placas, pernos y tornillos utilizados con la curación de hueso y fracturas de hueso, y varios tipos se presentan en forma resumida en la referencia 15.
Dentro del alcance de los métodos e implantes descritos también se incluyen aquellos implantes que perrhiten que las prótesis (tales como prótesis de nariz, oídos, piernas, brazos, dedos y pulgares) se unan al cuerpo humano. Dichos | implantes tienen un extremo anclado en el hueso, y el otro extremoise proyecta a través de la piel.
Los ejemplos de dichos implantes in'cluyen el sistema de placa lumbar anterior AEGIS™, el sistema', de jaula apilable BENGAL™, el disco artificial CHARITE®, el sistema de balas CONCORDE™, el sistema de tornillos DISCOVERY®, el sistema de placa cervical anterior EAGLE™ Plus, el s stema de columna vertebral EXPEDIUM® 4.5, el sistema de i columna vertebral EXPEDIUM® 6.35, el sistema de varilla EXPEDIUM® PEEK, el sistema conector transversal EXPEDIUM® SFX™, el sistema de columna vertebral MONARCH® 5.50 Ti, el siistema de columna I I vertebral MOSS® MIAMI SI, el sistema de columna vertebral i MOUNTAINEER™ OCT, el sistema de plajea cervical anterior SKYLINE™, el sistema SUMMIT™ SI OCT, ¡el sistema de placa i cervical anterior UNIPLATE™, el sistema VIF^ER™, el sistema de i tornillo de pedículo mínimamente invasivo VIPER™2 y el sistema de jaula expandible X-MESH™ de DePuy Spine;¡ las soluciones para i cadera PINNACLE® con tecnología TRUEGLIDE™, los productos para rodilla SIGMA®, los productos para hombro GLOBAL®, y los i sistemas de emplacado enganchado anatómióo (A.L.P.S. por sus siglas en inglés) de DePuy Orthopaedics; ¡ los productos para i reemplazo de cadera, rodilla, codo, hombro a^í como los productos para columna vertebral y para trauma de Zimmer; los productos de i reemplazo de cadera y rodilla así como los productos para manos, columna vertebral y trauma de Stryker; los productos para trauma, I discos intervertebrales y sistemas de fijación de Synthes; y las i prótesis para cadera, rodilla, hombro y dedos de¡ athys.
Los implantes dentales se introducen dentro de la mandíbula con el fin de montar o sujetarj dientes o prótesis artificiales. I i Los ejemplos de dichos implantes incluyen los productos SPI® de Thommen Medical; los diversos implantes incluyendo los implantes NobelActive™ y NobeIReplace™ de JMobel Biocare; y los implantes Straumann® Bone Level de Straumanni.
Dichos implantes se pueden elabo'rar a partir de una i variedad de materiales o combinaciones de materiales. Por ejemplo, los implantes se pueden elaborar a partir de i materiales cerámicos- i fosfato de calcio, biovidrio, vidrio-materiales cerámicos, carbonato de i calcio, sulfato de calcio, polímeros orgánicos, titanio puro, aleaciones de titanio, aleaciones de cobalto-cromo, acero inoxidable, colágena, i gelatina, óxido de aluminio (AI03), dióxido! de zirconio (Zr02), I poliéter-étercetona (PEEK), polietileno de peso molecular ultra-alto (UHMWPE por sus siglas en inglés o algunas veces abreviado como UHMW), materiales de origen alogénico, jnateriales de origen xenogénico o materiales mixtos o mezclas de dichos materiales.
El implante puede tener una ¡superficie tratada o i corrugada con el fin de mejorar la integración con el tejido i circunvecino (por ejemplo hueso) y/o para acelerar el proceso de curación. Varios métodos para producir dichas superficies se I describen en por ejemplo, la referencia 16. i Otros métodos para modificar químicamente la superficie del implante con el fin de i mejorar la oseointegración son conocidos y se describen en, por i ejemplo, la referencia 17. j La superficie del implante puede ser'iporosa o no porosa.
Administración j Administración sistémica La administración sistémica del anabólico de hueso y/o inhibidor de resorción de hueso se puede lograr por vía intravenosa, i intramuscular, o subcutánea. El anabólico de hueso y/o inhibidor de resorción de hueso se puede administrar miediante inyección o mediante infusión. Si se administra mediante infusión, la infusión se I I puede administrar a través de un periodo de 15 minutos o más. En algunas modalidades, el anabólico de hue¡so y/o inhibidor de resorción de hueso se puede suministrar por víá oral.
I El agente anabólico de hueso e inhibidor de resorción de hueso se pueden proveer en contenedores separados y administrar por separado (pero todavía en forma simultánea o secuencial). De I manera alternativa, el agente anabólico de hueso e inhibidor de resorción de hueso se pueden proveer en el mismo contenedor. Por i ejemplo, el agente anabólico de hueso e inhibidor de resorción de i hueso se pueden proveer en un equipo para infusión (bolsa) de dos o tres compartimientos tal como se describe en las referencias 18, ,,21. i El agente anabólico de hueso e inhibidor de resorción de hueso se pueden proveer de manera independiente como pre-concentrados que se van a diluir antes de la administración, o como soluciones listas para usar. De manera alternativa, el agente i anabólico de hueso e inhibidor de resorción de hueso se pueden proveer como liofilizados. Asimismo, si el inhibidor de resorción de hueso es un bisfosfonato, éste se puede proveer como una emulsión o una dispersión grasa. Si se requiere de dilución, entonces esto se debe hacer con un diluyente farmacéuticamente aceptable.
El agente anabólico de hueso y el irjhibidor de resorción de hueso de preferencia se proveen en uno o rriás contenedores de plástico susceptibles de esterilización por calor, i El modo particular de administracióri y la dosis pueden i ser ajustados por el médico encargado tomando en consideración los particulares del paciente, especialmente la edac|, peso, estilo de vida, i nivel de actividad, condición hormonal l(por ejemplo post- i menopáusico) y densidad mineral ósea según séa apropiado.
Si un inhibidor de resorción de ¡hueso, tal como un i bisfosfonato, se administra sistémicamente, la, dosis puede ser de i aproximadamente 1 mg/año hasta aproximadamente 10 mg/año, o aproximadamente 2 mg/año hasta aproximadamente 8 mg/año, o aproximadamente 4 mg/año hasta aproximadamente 6 mg/año. Dichas dosis se aplican particularmente a bisfosfonatos más potentes, tales i como ácido zoledrónico cuando se administran p,or vía intravenosa. i Otros inhibidores de resorción de hiueso, tales como los bisfosfonatos diferentes del ácido zoledrónico ison menos potentes (véase tabla 1 de la referencia 22), pero se pueden utilizar en el co-tratamiento de los métodos descritos, aunque a: dosis más altas (por ejemplo, el ácido zoledrónico es 10,000 veces¡ más potente que el etidronato). En tales casos la dosis puede ser de aproximadamente 1 i mg/año hasta aproximadamente 50,000 mg/año, o aproximadamente 10 mg/año hasta aproximadamente 10,000 mg/año, o aproximadamente 100 mg/año hasta aproximadamente 1,000 mg/año.
Si se administra un anticuerpo ajnti-esclerostina (por ejemplo, Anticuerpo 1), la dosis puede ser de¡ aproximadamente 1 mg/kg hasta aproximadamente 500 mg/kg, o aproximadamente 10 i mg/kg hasta aproximadamente 400 mg/kg, o aproximadamente 100 mg/kg hasta aproximadamente 350 mg/kg, o aproximadamente 200 i mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg. i Para el Anticuerpo 1, la dosis puede ser de aproximadamente 5 mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg, o aproximadamente 10 mg/kg hasta aproximadamente 200 mg/kg, o i aproximadamente 20 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg, o aproximadamente 30 mg/kg hasta aproximadamente 50 mg/kg. En las modalidades preferidas, el anticuerpo anti-esclerostina, por ejemplo, Anticuerpo 1, se puede administrar como aproximadamente 20 mg/kg.
En algunas modalidades, el anticuerpo anti-escl rostina, por ejemplo, i Anticuerpo 1, se administra diariamente, dos¡ veces por semana, i semanalmente, cada tercer semana, mensualm^nte, cada tercer mes, I trimestralmente, cada seis meses, o anualmente. En algunas i modalidades, el anticuerpo anti-esclerostina, pojr ejemplo, Anticuerpo 1, se administra en forma única (es decir, solamente una vez) o i multitud de veces. i "mg/kg" significa mg de fármaco porl kg de peso corporal i del paciente a ser tratado.
En una modalidad, la dosis total ¡ de anticuerpo anti-esclerostina dada a un paciente a través del cuírso de un año puede i ser de aproximadamente 500 mg hasta aproximadamente 50,000 mg, o aproximadamente 1,000 mg hasta aproximadamente 10,000 mg.
Si se administra PTH sistérnicamehte como el agente anabólico de hueso, la dosis típicamente será 'de aproximadamente i 20 pg hasta aproximadamente 40 pg diariamente, por ejemplo, aproximadamente 20 pg o aproximadamente 40 p'g diariamente.
Administración local En una modalidad, el agente anabólico de hueso y/o i inhibidor de resorción de hueso se puede administrar mediante una inyección local. ¡ i En una modalidad, el implante se rjeviste con un agente anabólico de hueso y/o un inhibidor de resorción de hueso. En una i modalidad, el revestimiento es un revestimiento seco. i En una modalidad adicional, el agente anabólico de hueso se puede administrar mediante un sistema depósito local. Por ejemplo, el anabólico de hueso se puede formular y administrar como I un gel o gelatina u otra forma de sistema de d,epósito de liberación i lenta. Dicho gel o gelatina se puede aplicar como revestimiento sobre el implante antes de fijar el implante. De manera alternativa, el gel o gelatina se puede administrar a la cavidad dentro de la cual se va a fijar el implante (por ejemplo, una cavidad derital en la mandíbula, i sitio de implantación de prótesis de fémur). Los ejemplos de dichos geles se encuentran en la referencia 23 y en la! solicitud de patente provisional E.U.A. No. 61/379,522 (cuyos contenidos se incorporan en la presente para referencia). En una modalidad adicional, el agente anabólico de hueso se puede proveer colmo un liofilizado. En una modalidad, el agente anabólico de hueso e un anticuerpo anti- esclerostina formulado como un gel tal como se describe en la referencia 23 y en la solicitud de patente provisional E.U.A. No. 61/379522. i Revestimiento del implante Como se describió anteriormente, en una modalidad, el implante se puede revestir con el anabólico de hueso (tal como un anticuerpo anti-esclerostina) y/o un inhibidor qle resorción de hueso I (tal como un bisfosfonato). La cantidad de anabólico de i hueso/inhibidor de resorción de hueso puede variar dependiendo de uno o más de un número de factores que incliJyen: (i) el tamaño del implante, (ii) el área de superficie del implante,; (iii) la ubicación en la cual se va a implantar el implante, (iv) cualesquiera factores adicionales de complicación padecidos por el paciente (por ejemplo el paciente puede padecer de osteoporosis). ¡ i El revestimiento puede liberar losj agentes activos (el inhibidor de resorción de hueso y/o el agente anabólico de hueso) a través de un periodo largo o corto. Por lo tanto, el revestimiento puede liberar los agentes activos durante aproximadamente 6 meses o menos, aproximadamente 3 meses o menosj, aproximadamente 1 mes o menos, aproximadamente 2 semanas o menos, i aproximadamente 1 semana o menos, aproximadamente 3 días o i menos, o aproximadamente 24 horas o menos. 1 Desde luego, el implante se puede de modo tal I que el agente anabólico de hueso y el inhibidor de resorción de hueso se liberen a diferentes velocidades o durante períodos de tiempo diferentes. Por ejemplo, el agente anabólico de hueso se i puede liberar a través de un periodo más largó que el inhibidor de i resorción de hueso. ! Revestimiento de bisfosfonato , Los métodos para aplicar ¡bisfosfonatos como revestimiento, tales como ácido zoledrónico, so|bre los implantes han í sido previamente descritos tal como en las referencias 24 y 25.
En una modalidad, se pueden aplicar sales de amino-bisfosfonatos y ácidos carboxílicos de cadéna larga o alcano-sulfonatos de cadena larga, así como dichas s;ales de bisfosfonato-polímero a un implante como suspensiones finamente distribuidas de agua o solventes orgánicos, fácilmente volátiles, tal como por ejemplo de cloroformo o mezclas de cloroformo]. Dicho revestimiento se puede aplicar mediante goteo, aspersión o' escurrimiento de la i suspensión sobre superficies no metálicas o metálicas del implante, con lo cual éstos forman revestimientos con unaibuena adhesión. i Una vez aplicado al implante, el revestimiento se puede secar en una corriente de gas o mediante el uso de vacio y/o temperatura incrementada. El revestimiento también se puede aplicar a un implante pre-calentado (por ejemplo en don¡de el implante está a una temperatura de aproximadamente 70°C o más).
En una modalidad, el revestimiento ¡es un revestimiento que está presente sin un soporte adicional o véhículo adicional. En otras palabras, el revestimiento esencialmente o incluso completamente comprende solamente dichas sal^s de material mixto. í Esto facilita de manera significativa la producción de dichos implantes. Por lo tanto las sales de material ¡mixto sugeridas se pueden aplicar directamente como un revestimiento, sin la necesidad de un soporte o vehículo específico adicional, j En otra modalidad, el revestimientoj puede comprender un bisfosfonato y un componente polimérico iónicjo soluble en agua. El i revestimiento también puede comprender un componente anfifílico. componente anfifílico, bisfosfonato y el componente polimérico iónico soluble en agua, respectivamente, i están presentes como una mezcla, de preferencia como una sal mixta i (es decir el componente anfifílico también J es iónico) con una solubilidad baja en agua. Mediante el uso de un¡ componente anfifílico i o polimérico iónico soluble en agua, se puede legrar buena adhesión i del bisfosfonato en los materiales del implante. ! i En una modalidad, el componente polimérico iónico soluble en agua, el cual en la sal mixta con 'el bisfosfonato es la razón de una solubilidad reducida del bisfosfonato, es un componente polimérico con grupos aniónicos libres, de preferencia un componente polimérico, el cual se obtiene a partir de biopolímeros biológicamente compatibles. Por lo tanto, el componente poliméjrico iónico soluble en agua puede ser derivados carboxilados, carboximetilados, sulfatados, o fosforilados de polisacáridos naturales. En una modalidad, el componente polimérico iónico soluble en agua es un polisacárido que se selecciona a partir de dextrano, pululano, chitosán, almidón, o celulosa, o mezclas de los mismos.
En una modalidad, el bisfosfonato (< él cual puede ser un amino-bisfosfonato) y el componente anfifílico (Í el cual puede ser un alquil-sulfato o alquil-carboxilato), están presentes en el revestimiento en una relación molar de entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 1:5. En una modalidad, la 'relación molar es de aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente |1:2. Por consiguiente, en una modalidad adicional, el bisfosfonato j (tal como un amino-bisfosfonato) y el componente polimérico iótjiico soluble en agua están presentes en el revestimiento de preferencia en una relación molar entre aproximadamente 10:1 y aproximadamente 1:5, de i manera más preferida en una relación molar dej aproximadamente 2:1 hasta aproximadamente 1:2, cada uno con respecto a los grupos i amino del bisfosfonato que contiene grupo ámino utilizado y los | grupos aniónicos presentes en el componente polimérico. i Dicho revestimiento se puede aplicar a una superficie i uniforme (lisa), porosa y/o rugosa. La estructu a de la superficie se i puede producir mediante procedimientos mecánicos (por ejemplo i abrasión con ráfaga de arena) y/o mediante procedimientos químicos i (por ejemplo tratamiento con ácido). I i En una modalidad, el revestimiento tiene un espesor en el intervalo de aproximadamente 0.1 -aproximadamente 10 µ?t?, (es decir aproximadamente 0.2-aproximadamente 8 pm, aproximadamente 0.3-aproximadamente 6 pm). En una modalidad, el revestimiento tiene un espesor en el intervalo de aproximadamente 0.5-aproximadamente 5 pm. ' En una modalidad, el revestimiento comprende un bisfosfonato a una concentración de aproximadamente 0.1-aproximadamente 100 pg/cm2, (es decir aproximadamente 1 aproximadamente 50 pg/cm2, aproximadamente 2-aproximadamente 20 pg/cm2 o aproximadamente 5-aproximadamente 10 pg/cm2). Por ejemplo, en los experimentos descritos enj la referencia 5, el alendronato se aplica como revestimiento sobr^ un implante dental a una concentración de 10 pg/cm2. ¡ En una modalidad, el implan e se reviste con aproximadamente 0.1 -aproximadamente 50 de bisfosfonato (es decir aproximadamente 1 -aproximadamente pg de bisfosfonato, aproximadamente 2-aproximadamente 10 pjg de bisfosfonato, aproximadamente 4-aproximadamente 6 pg de bisfosfonato). Por i ejemplo, en los experimentos descritos en la referencia 26, se calcula que se van a aplicar como revestimiento 2.1 pg >de zoledronato sobre I un implante de 3 x 5 mm, mientras que en la referencia 27, implantes I de titanio de 3 x 5 mm se revisten con 0.2, ¡2.1, 8.5 ó 16 pg de zoledronato. En una modalidad, el implante se reviste con 8.5 pg de I zoledronato. Dichos ejemplos de concentraciones de revestimiento se i pueden utilizar en los métodos y composicic-nes de la presente descripción. ¡ No todo el bisfosfonato contenido dentro de un revestimiento puede ser liberado en los tejidos qircundantes después de la implantación. Por lo tanto, en una modalidad, el implante libera i desde su revestimiento aproximadamente^ 0.1 pg hasta aproximadamente 50 pg de bisfosfonato (es decif aproximadamente 1 pg hasta aproximadamente 25 pg de bisfosfonato, aproximadamente 2 pg hasta aproximadamente 10 pg ¡ de bisfosfonato, aproximadamente 4-aproximadamente 6 pg de bisfosfonato).
En la referencia 28, cuyos contenidos se incorporan para i referencia, se describen dos métodos para determinar la cantidad de I bisfosfonato aplicado como revestimiento sobre un implante. Estos métodos calculan la cantidad de bisfosfojnato aplicado como revestimiento sobre un implante mediante sustracción, después de i medir la concentración residual de bisfosfonato ¡en el sobrenadante. í Las formulaciones de depósito de ^cido zoledrónico, así como las formas cristalinas y sales del ácido zojledrónico útiles en las i formulaciones de depósito, que también se pueden utilizar en la i presente descripción, se proveen en las solicitudes publicadas de I patente E.U.A. Nos. 2010-0056481 y 2010-00^7306, de las cuales I ambas se incorporan para referencia en la prejsente solicitud en su i totalidad. i Revestimiento de anabólico de hueso i Como se indicó anteriormente, el ¡agente anabólico de i hueso se puede formular como un gel y déspués aplicar como revestimiento sobre el implante antes de la fijación.
Si el agente anabólico de hueso es un anticuerpo, tal como un anticuerpo anti-esclerostina, la reconstitución para obtener una concentración de anticuerpo en un geli de por lo menos aproximadamente 50 mg/mL es típica por ejempló > aproximadamente 100 mg/mL, > aproximadamente 150 mg/mL, > aproximadamente 200 I mg/mL, > aproximadamente 250 mg/mL, etc. i i Dichas formulaciones de gel típicamente son turbias. Por ejemplo, éstas pueden tener una turbidez por encima de i aproximadamente 500 NTU (Unidades Nefelojnétricas de Turbidez) i por ejemplo > aproximadamente 750 NTU, > Aproximadamente 1000 i NTU, > aproximadamente 1250 NTU, etc. cua do se mide a 25°C y presión atmosférica. Por ejemplo, una formulación de gel útil del i anticuerpo Anticuerpo 1 tiene una turbidez de aproximadamente 1350 I NTU. ¡ De manera alternativa, el anabólico de hueso se puede agregar a un revestimiento en el implante durajnte la fabricación del i implante. Por ejemplo, las referencias 29 y 3,0 describen métodos ¡ para revestir implantes, en los cuales se pued$ incluir una variedad de agentes activos en el revestimiento y después son liberados.
Estos agentes activos incluyen anticuerpos. As¡¡mismo, la referencia i 31 describe el uso de un hidrogel de poliujretano que contiene anticuerpos activos para revestir implantes. Di'cho revestimiento es capaz de liberar 14 pg/cm de IgG después de horas. Otro hidrogel, esta vez elaborado a partir de ácido hialuróniqo, es descrito en la referencia 32 el cual permite la liberación de IgG bioactiva. La i referencia 33 describe la liberación controlada c|e anticuerpo a partir i de una matriz de poli(etileno-co-acetato de vinijlo) (poli EVA), en el cual se puede adaptar la velocidad de liberación! en función del peso molecular de la matriz utilizada. i En una modalidad, el revestimiento jes un revestimiento polimérico que comprende un anticuerpo anti-ésclerostina. En una modalidad, el revestimiento comprende un hidrogel y un anticuerpo i anti-esclerostina. En otra modalidad, el revestimiento comprende poli I EVA y un anticuerpo anti-esclerostina. ¡ i En una modalidad, el implante i está revestido con i anticuerpo anti-esclerostina liofilizado. j En una modalidad, el implante j está revestido con aproximadamente 0.01 mg hasta aproximadamente 1,000 mg (es decir aproximadamente 0.1-aproximadarhente 500 mg, i aproximadamente 1 mg hasta aproximadamente 250 mg, aproximadamente 2 mg hasta aproximadamente 100 mg, aproximadamente 5 mg hasta aproximadamente 50 mg o í aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 20 mg) de | anticuerpo anti-esclerostina. La cantidad aplicada como revestimiento i dependerá del tamaño del implante, el área de superficie del implante y del espesor del revestimiento. La cantidad aplicada como I revestimiento también puede depender de la aplicación deseada del i implante así como de la salud del paciente (por jejemplo, padecen de í baja densidad mineral ósea). ¡ I PTH se puede utilizar en un revestimiento para implante [34]. SI se utiliza PTH, ésta se puede aplicar; como parte de una matriz de polietilenglicol (por ejemplo, comq un gel). En una modalidad, el revestimiento para implante comprende PTH a una concentración de aproximadamente 1 pg/ml has'jta aproximadamente 50 pg/ml (por ejemplo, aproximadamente' 5 pg/ml hasta aproximadamente 40 pg/ml de PTH, aproximadamente 10 pg/ml hasta aproximadamente 30 Mg/ml de PTH). En una modalidad, el revestimiento para implante comprende PTH a una concentración de aproximadamente 20 pg/ml.
Grupos de pacientes i En una modalidad, el paciente a †er tratado tiene una fractura en una extremidad (es decir, pierna o] brazo) o articulación i (por ejemplo, rodilla o cadera). Por lo tanto, en una modalidad, el paciente que está siendo tratado tiene una fractura en uno o más del i húmero, cráneo, pelvis, radio, cubito, una jdel carpió, una del metacarpio, la clavícula, escápula, fémur, huesjo coxal, rótula, tibia, I peroné, astrágalo, calcáneo, una del tarso, una del metatarso, el isquion o el hueso iliaco. En otra modalidad, ¡el paciente que está siendo tratado ha experimentado, o se va a someter a cirugía en una I o más de las siguientes articulaciones: rodjilla, cadera, tobillo, hombro, codo. Dicha cirugía incluye de cadera y reemplazo de rodillas. En una modalidad., tiene una lesión de la columna vertebral o deformación debid'a a padecimiento o i enfermedad genética. En una modalidad, el placiente es uno que requiere cirugía de fusión de columna vertebral.
En otra modalidad, el paciente que es tá siendo tratado ha I recibido o va a recibir un implante dental. ¡ En una modalidad, el paciente que eátá siendo tratado es uno que ha sido identificado como en riesgo de padecer de osteoporosis. En una modalidad, el paciente que| está siendo tratado tiene osteoporosis (incluyendo osteoporosis inducida por esteroide y osteoporosis masculina). En una modalidad, leí paciente tiene una enfermedad metabólica de hueso que conducej a desarrollo de masa ósea baja (BM) y/o fracturas. En una modalidad,, el paciente que está I siendo tratado es uno que tiene osteogenesis imperfecta o hipofosfatasia. Estas modalidades incluyen t^nto (i) pacientes en riesgo de fracturas, y (ii) pacientes que no¡ están en riesgo de fracturas. Dicho paciente se puede identificar (mirando, por ejemplo, la ingesta nutricional, historial familiar, marcadores genéticos, examen médico, marcadores serológicos de tejido óseo, y densidad mineral ósea mediante DEXA, y la evaluación! general de fracturas mediante FRAX™. | En una modalidad, el paciente es de menos de 5 años de edad, 5-10 años de edad, 10-20 años de edad, _jo-30 años de edad, o 30-40 años de edad. En una modalidad, el paciénte es de 40 años de edad o mayor, 50 años de edad o mayor, 60 de edad o mayor, o 70 años de edad o mayor.
En una modalidad, el paciente ¿s una mujer post-menopáusica. ¡ ¡ Estuches i En una modalidad, la descripción provee estuches que í comprenden un implante para hueso, un agente! anabólico de hueso, un inhibidor de resorción de hueso e instrucciones para uso.
Uno o ambos del agente anabólico de hueso y el inhibidor de resorción de hueso pueden ser provistos forma liofilizada y el estuche puede comprender también un diluyele e instrucciones para i uso. I I Dichos estuches pueden cjomprender también I opcionalmente bolsas o jeringas para infusión para administrar el i agente anabólico de hueso y el inhibidor de resorción de hueso.
En una modalidad adicional, la descripción provee un estuche que comprende: (i) un implante para hueso revestido con un i agente anabólico de hueso, (ii) un inhibidor de resorción de hueso para administración sistémica, y (iii) instrucciones para uso. i En una modalidad adicional, la descripción provee un í estuche que comprende: (i) un implante para hiiieso revestido con un inhibidor de resorción de hueso, (ii) un anabólico de hueso para administración sistémica, y (iii) instrucciones para uso. i En una modalidad adicional, la descripción provee un I estuche que comprende: (i) un implante para hueso revestido con un i agente anabólico de hueso, (ii) un inhibidor de resorción de hueso i para administración local, y (iii) instrucciones pafa uso. i En una modalidad adicional, la descripción provee un estuche que comprende: (i) un implante para hueso revestido con un inhibidor de resorción de hueso, (ii) un agente! anabólico de hueso para administración local, y (iii) instrucciones par|a uso.
En una modalidad adicional, la descripción provee un í estuche que comprende: (i) un implante para hu^so revestido con un inhibidor de resorción de hueso y un agente anabólico de hueso, y (ii) i I instrucciones para uso. i i I I I Paquetes de combinación i i Los paquetes de combinación son aquellos en los cuales i el implante y los ingredientes activos están provistos en un paquete estéril individual que permite el revestimiento i del implante con los j ingredientes activos antes del suministro. Los! ejemplos de dichos i paquetes de combinación se describen en la referencia 35.
En una modalidad, la descripción provee un paquete de i combinación que comprende un agente anabólico de hueso, un i inhibidor de resorción de hueso y un implante. Ejil implante puede ser i un implante dental. En una modalidad, la descripción provee un i paquete de combinación que comprende un agente anabólico de hueso, un inhibidor de resorción de hueso y un iijnplante, en la cual el inhibidor de resorción de hueso se aplica! previamente como revestimiento en el implante y el agente anabólico de hueso se provee como una solución lista para aplicarse como revestimiento en el implante. En una modalidad, la descripción pj-ovee un paquete de i combinación que comprende un agente anabólico de hueso, un inhibidor de resorción de hueso y un implante, jen la cual el agente anabólico de hueso se aplica previamente como! revestimiento en el implante y el inhibidor de resorción de hueso ¾e provee como una i solución lista para aplicarse como revestimiento en el implante. i En una modalidad, la descripción provee un paquete de combinación que comprende un agente anabólico de hueso, un i ! i í inhibidor de resorción de hueso y un implante' en la cual el agente i anabólico de hueso se aplica previamente co o revestimiento en el implante en forma liofiiizada y el inhibidor de desorción de hueso se i provee como una solución lista para aplicarse cjomo revestimiento en I el implante. En dicha modalidad, la solución del inhibidor de resorción de hueso también reconstituye al anabólico de hueso liofilizado. En dicha modalidad, el agentje anabólico de hueso í puede ser un anticuerpo anti-esclerostina tal como Anticuerpo 1. i Dicho paquete de combinación Hípicamente también comprenderá instrucciones para uso. i i General ¡ i El término "que comprende" signifjica "incluyendo" así como "que consiste" por ejemplo una composición "que comprende" X i puede consistir exclusivamente de X o puede ¡ncluir algo adicional por ejemplo X + Y. I i El término "aproximadamente" con ¡relación a un valor numérico x significa, por ejemplo, x±10%.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Se preparan implantes tipo tornillo titanio (3 mm de longitud, 1-1.5mm de diámetro, auto-cortante) sea mediante (1) abrasión con chorro de arena y grabado con á,cido sin revestimiento i adicional, o (2) abrasión con chorro de arena Jy grabado con ácido, i después se reviste con 8.5 de zoledronato. ! El revestimiento se efectúa calentando los implantes y i después se revisten por inmersión con una ¡sal de estearato de zolendronato y después se deja secar a 80°C se describe para el revestimiento con ácido alendrónico en la referencia 36. El ciclo de i aspersión y secado se efectúa 3 veces. ¡ i Ratas Wistar vírgenes esqueléticamente maduras (6.5 i meses de edad, Harían laboratories, Suiza) se¡ privan de estrógeno mediante ovariectomía (OVX) bajo narcosis. Laj pérdida de densidad i mineral ósea se confirma en la metáfisis proximlal de la tibia (4.5 mm i distales del extremo proximal) tres meses despu' s de la ovariectomía I (en comparación con los controles intactos) mediante tomografía computarizada cuantitativa periférica como se describió previamente [37]. Los tornillos de titanio se implantan aproximadamente 3 mm distales al extremo proximal de la tibia izquierdea bajo narcosis. Los i animales reciben un implante de titanio de†vastado con arena i canteado con ácido con o sin revestimiento de iácido zoledrónico el i I cual se prepara como se indicó anteriormente. Los animales se i distribuyen en los siguientes grupos [n = 16/grupo ¡y punto de tiempo]: i 1. Grupo OVX que recibe implante dejcontrol i 2. Grupo OVX que recibe implante ¡revestido con ácido i zoledrónico ¡ i 3. Grupo OVX que recibe implante dejcontrol y anticuerpo i i anti-esclerostina Anticuerpo 1 (100 mg/kg) s|emanalmente por vía i intravenosa (iv). i i 4. Grupo OVX que recibe implanté revestido con ácido I zoledrónico y anticuerpo anti-esclerostina Antijcuerpo 1 (100 mg/kg) I semanalmente por vía intravenosa (iv). ! 5. Grupo Intacto que recibe implante] de control i Los animales se sacrifican 2 y 4 semanas después de la implantación. Las tibias izquierdas se extirpan para evaluaciones histomorfométricas y basadas en microtomogra'fía computarizada de oseointegración (n = 8) y análisis del par de ¡torsión de remoción biomecánico (n = 8) como se describió previamente [38, 39]. i El par de torsión de remoción es comparable entre los grupos OVX dos semanas después de la implantación (grupos 1-4, Figura 1). Como se esperaba el par de torsión de remoción es sustancialmente más alto (+86%) en los animalejs intactos, los cuales no han experimentado pérdida de hueso inducida por OVX (grupo 5, i Figura 1). Cuatro semanas después de la implantación el par de torsión de remoción se incrementa de manera no significativa 27% en I los animales que han recibido un implante ¡revestido con ácido í zoledrónico (grupo 2, Figura 2). Los animales qu¡3 han sido expuestos a tratamiento con anticuerpo anti-esclei|ostina intravenoso i semanalmente muestran un incremento significativo de 32% (grupo 3, Figura 2). La combinación de implante revestido con ácido zoledrónico con tratamiento de anticuerpo anti-ésclerostina da como i resultado un incremento en el par de torsión de remoción hasta el i I I I nivel del control intacto (grupo 4 +102 grupo 5 106% ¡ respectivamente, Figura 2). El par de toréión de remoción es i significativamente más alto en el grupo que jrecibe la combinación (grupo 4) en comparación con el tratamiento individual (grupos 2 y 3).
Se entenderá que los métodos e injiplantes descritos han i sido descritos a manera de ejemplo solamente y se pueden hacer i modificaciones mientras que se permanezca ¡dentro del alcance y campo de los métodos e implantes descritos. ¡ i I REFERENCIAS (cuyos contenidos ¡ se incorporan en la presente solicitud en su totalidad) I [1] US20100094426 i [2] B. Sanden 2001, Fixation of Spinal jmplants: Clinical and Experimental Studies on the Effects of Hyílroxyapatite Coating, Dissertation for the Degree of Doctor of Pl ilosophy (Faculty of i Medicine) in Orthopaedics presented at Uppsalá University, Sweden, 2001. ¡ i [3] Branemark et al. 2001, J. Reh^b. Res. and Dev. 38(2):175-181. [4] Procter. 2009, European Cells and\ Materials. 17, Supl. 1:4.
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Claims (20)

REIVINDICACIONES ?
1. - Un método para mejorar la o^eointegración de un i implante de hueso que comprende administrar por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina y por lo menos lun bisfosfonato a un paciente que recibe dicho implante. ¡
2. - Una combinación de por lo menos un anticuerpo anti- I esclerostina y por lo menos un bisfosfonato para mejorar la oseointegración de un implante de hueso en un paciente que recibe i dicho implante. j
3. - El método o combinación de i conformidad con la i reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina se administra sistémicamente y dicho por i lo menos un bisfosfonato se administra locaímente. i
4.- El método o combinación de ¡conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde dicho por lo menos un i anticuerpo anti-esclerostina se administra locaímente y dicho por lo menos un bisfosfonato se administra sistémicamente. i
5 - El método o combinación de ¡conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde d'i c h o por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina se administra locaímente y dicho por lo i menos un bisfosfonato se administra locaímente.1 i i
6.- El método o combinación dé conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en donde la administración local se logra mediante revestimiento del implanté.
7. - El método o combinación íde conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en do¡nde la administración local se logra mediante un depósito local. J
8. - El método o combinación 'de conformidad con i cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en donde dicho por lo menos i un anticuerpo anti-esclerostina y/o dicho ! por lo menos un I bisfosfonato se aplica directamente en la cavidad de la médula ósea.
9. - El método o combinación de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3-5, en donde dicho por lo menos í un anticuerpo anti-esclerostina y/o dicho I por lo menos un I bisfosfonato se utiliza como un relleno alrededor del implante una vez i que se ha implantado. i i
10. - El método o combinación de conformidad con cualquier reivindicación previa, en donde la adjministración de dicho por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina y (jlicho por lo menos un bisfosfonato es simultánea o secuencial, en cualquier orden.
11. - El método o combinación de conformidad con cualquier reivindicación previa, en donde dicho por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina y/o dicho por lo menos un bisfosfonato i se administra antes o después que el implante s'e fija en su lugar. i
12. - Un implante de hueso que comprende un implante I revestido con por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina.
13. - El implante de hueso de ¡conformidad con la reivindicación 12, en donde dicho implante esjtá revestido también con por lo menos un bisfosfonato. ! i
14. - El implante de hueso de! j conformidad con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, el cualjes un implante dental.
15. - El implante de hueso de ¡ conformidad con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, el ci|ial es una placa para hueso, tornillo para hueso, implante para espin'a dorsal o articulación de reemplazo, incluyendo, pero sin limitarse a las articulaciones de rodilla, cadera, tobillo, hombro, codo, muñeca y¡ nudillos.
16. - El método, combinación o irhplante de hueso de conformidad con cualquier reivindicación previá, en donde dicho por lo menos un bisfosfonato es ácido zoledrónico. I
17. - El método, combinación o ¡nhplante de hueso de conformidad con cualquier reivindicación previá, en donde dicho por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina es Anticuerpo 1.
18. - El método, combinación o irrplante de hueso de conformidad con la reivindicación 17, en doinde el Anticuerpo 1 comprende una cadena pesada que comprende SEQ ID NOs:245, 246 i y 247 y una cadena ligera que comprende SE() ID NOs:78, 79 y 80 del documento US7592429. ¡
19 - Un estuche que comprende un implante de hueso, por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina, j por lo menos un bisfosfonato e instrucciones para su uso. ; i
20.- Un paquete de combinación qijje comprende por lo menos un anticuerpo anti-esclerostina, por lo menos un bisfosfonato, por lo menos un implante de hueso, y opcionalmente instrucciones para su uso. ¡
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