CN109195632A - 厌氧血液储存和病原体失活方法 - Google Patents
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Abstract
一种在病原体储存期间减少血液溶解和微粒形成的方法。氧气减少的血液组合物包含具有降低的溶血作用的SAGM和核黄素。氧气减少的血液组合物包含具有减少的微粒的SAGM和核黄素。氧气和病原体减少的血液组合物包含具有降低的溶血作用的CPAD和核黄素。氧气和病原体减少的血液组合物包含具有减少的微粒的SAGM和核黄素。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年5月27日提交的美国临时申请No.62/342,756和2017年1月11日提交的美国临时申请No.62/445,081的优先权。所有上述申请通过引用整体并入本文。
技术领域
本公开涉及用于改善用于输血医学的血液和血液产品的质量和安全性的方法。
背景技术
血液和血液成分用于输血是目前医学中的常见做法，但是对于暴露于免疫原性和致病性污染物的潜在可能性给患者带来风险。将收集的血液和血液成分储存长达数周的做法加剧了这种风险。通常通过过滤处理全血以除去白细胞(白细胞减少)，然后离心以分离血浆、血小板和红细胞的3种主要血液成分。然后将白细胞减少的包装红细胞(LRpRBC)悬浮在添加剂溶液中，例如美国的AS-1AS-3AS-5和AS-7或欧盟的SAGGM或PAGGSM，以延长冷藏期间的存储寿命长达42天。血浆通常在静脉切开和分离后24小时内冷冻(“新鲜冷冻血浆”--FFP或FP24)。FFP在使用前解冻，必须在解冻后5天内使用。通过单采血液成分术或通过汇集从多个全血单位分离的PLT级分来收集血小板(PLT)。通过单采血液成分术收集的PLT通常悬浮在添加剂溶液中，例如欧盟(尚未在美国)的PAS-C或PAS-FPLT在室温下保持搅拌以防止PLT活化，并且必须在收集后5至7天内使用。虽然由于储存条件，所有血液成分都易受供体病毒和细菌污染，但PLT比其他血液成分更容易受到细菌污染和增殖的影响。
本领域的最新进展已经提供了通过利用UV光在储存之前用光敏剂照射血液成分来灭活细菌和病毒病原体(参见例如基于补骨脂素的系统、基于核黄素的系统)，也没有光敏剂( UV-Platelet系统)。这些系统交联并灭活致病物种中的DNA，从而降低它们对患者造成的风险。系统使用氨托沙林HCl(一种合成的补骨脂素)和UV-A光，以3J/cm2的辐射照射交联以交联病原体DNA，并在处理后去除或减少残留的氨托沙林和光产物。系统使用核黄素和位于313nm附近的UV光来靶向核黄素-核苷酸复合物的吸收。没有光敏剂的系统通常使用254nm的UV-C光。一些光敏剂和光产物在这些系统中的长期影响仍有待确定。
本领域的其他进步包括使用S-303(Cerus Corporation、Concord、CA)，一种基于奎纳克芥子气的烷基化剂，其包括易碎的锚定基团、交联核酸并灭活感染性细菌和其他病原体(参见Henschler等人“Development of the S-303pathogen inactivationtechnology for red blood cell concentrates，”Transfus Med Hemother 38：33-42(2011)(“Henschler 2011”))。不受理论限制，认为有两种反应形成S-303病原体灭活过程的基础。第一反应是通过与S-303分子反应形成共价DNA和RNA加合物。该第一反应在约30分钟内完成。第二反应是将过量的S-303降解为毒性较小的副产物S-300。该分解与加合物反应同时发生，并在16-18小时内完成。
虽然不限于任何特定理论，但认为与S-303形成共价DNA和RNA加合物是基于分子与核酸聚合物(例如DNA或RNA)的嵌入。如目前所理解的，当将S-303加入到RBC中时，由于其两亲性特征，它迅速(在数秒至数分钟内)通过膜，包括细胞和病毒包膜的膜，并插入核酸的螺旋区域。假设分子上易碎锚的存在通过分子上带正电的胺基吸引DNA或RNA的核酸链中的负电荷而有助于插入过程。紧密接近的S-303分子允许快速发生热环加成反应，将S-303分子共价键合到DNA或RNA上。据信共价连接阻止了复制或翻译过程的发生，并进一步阻止了其他病原体的产生。在形成共价加合物的过程中，通过水解除去易碎锚，产生毒性较小的化合物S-300。
S-303自发分解为毒性较低的S300是病原体灭活过程中的第二反应。通常将过量的S-303(约0.2mM)加入到RBC中以提供足够的试剂以与样品中的所有DNA和RNA完全反应。但是，S-303是一种有毒化合物，因此为了安全地输送所得产品，必须除去残留的S-303。在Cerus病原体灭活过程中，这主要通过使S-303降解为S-300(一种毒性显着较低的化合物)来实现。降解过程通过水解发生；当S-303试剂最初与RBC混合时，S-303的水解由pH从低变高到高触发。残留S-303的分解动力学在高于10nM/L的浓度下快速，半衰期为约20分钟。
如目前所理解的，S-303还具有与RBC单元中的其他亲核试剂反应的潜力，包括诸如磷酸盐、水和诸如蛋白质的大分子的小分子。虽然不限于任何特定理论，但为了减少与蛋白质的这些非特异性相互作用，在病原体灭活过程中将20mM谷胱甘肽(GSH)同时添加到RBC中。(见Henschler2011)。谷胱甘肽(GSH)是天然存在的抗氧化剂，存在于大多数细胞中，细胞内浓度为约5mM。如目前所理解的，GSH仅在细胞外血浆空间中分布，而S-303在膜上扩散并在细胞内外平衡。这允许GSH淬灭S-303的细胞外反应而对病原体灭活没有显着影响(参见Olcina等人的Hypoxia and the DNA damage response.Hypoxia and Cancer inCancer Drug Discovery andDevelopment 2014；Chapter 2：21-30；Melillo G(ed))。
本领域的最新进展还包括在添加剂溶液中使用厌氧储存的包装红细胞以减少通常与使用较老血液相关的储存损伤的量(参见Bitensky等人，US 5,789,152；Bitensky等人，US 6,162,396；和Bitensky等人，US 8,071,282)。这些储存损伤被认为是源于在没有循环系统的正常生理环境的情况下储存血液所产生的代谢过程和副产物，并且去除或减少储存的血液中的有效氧可减少储存期间红细胞内有害氧化物质的产生。
溶血被认为是血液质量和安全性的重要指标。在储存期间，溶血水平随着时间的推移而增加，并且游离血红蛋白的存在表明血液已经超过其保质期。由此，制定了法规和指南，限制了可用于输血的血液产品单元的可接受存储时间。溶血对血液安全的重要性使欧洲在必须丢弃血液之前设定了0.8％的上限。FDA建议溶血水平不超过1.0％。因此，减少溶血的方法延长了血液的安全保质期，降低了成本并增加了血液可用性。
存储的血液健康和安全性的另一个指标是微粒。参见Cognasse等人，“The roleof microparticles in inflammation and transfusion：A concise review，”Transfus.Apher.Sci.53(2)：159-167(2015)。微粒(Mps)由红细胞、白细胞、血小板和内皮细胞产生。认为微粒是由于正常的生理学、细胞凋亡或细胞损伤而产生的。通常，它们被描述为小于1000nm的颗粒。较低的范围有时表示为50nm，但没有关于下限的明确定义或一致。通常，流式细胞仪结合荧光表面抗体用于定量，但是没有普遍接受的MP测量方法，并且测量可取决于所使用的仪器。参见Poncelet等人“Tips and tricks for flow cytometry-based analysis and counting of microparticles，”Transfus.Apher.Sci.53(2)：110-126(2015)。Mps的组成反映了衍生它们的亲本细胞，尽管在所得MP的表面上仅包括或暴露选择的分子。一些MP被认为是高度血栓形成的(尤其是血小板来源的MP)。通常，储存的RBC组分中的Mp对接受者有害，作为免疫调节、高凝血、一氧化氮清除(血液灌注不良)或同种异体免疫的发展的来源。因此，导致微粒水平降低的方法提供了改善的储存血液健康和安全性。
在这里，我们证明，当处理血液产品以减少致病病毒、细菌和多细胞寄生虫并减少白细胞时，全血中的氧气减少可以显着减少溶血量和微粒产生量。本说明书中提供的方法通过减少溶血来延长病原体减少的血液产品的使用寿命。
已开发出血液和血液产品的病原体灭活以提高其安全性。虽然可以灭活各种细菌、病毒和寄生虫，但研究表明它对血液成分有负面影响。目前，血浆和血小板浓缩物可用病原体灭活系统治疗；然而，红细胞治疗仍在开发中。捐献后全血的病原体灭活将提供以下优点：所有衍生的产物都是病原体灭活以及残留白细胞的破坏。然而，最近的研究表明，与未经处理的研究组相比，使用核黄素/紫外线技术(Mirasol，TerumoBCT)从全血照射得到的红细胞质量显着降低，如果它需要缩短的话。在标准储存条件下的保质期。这些分析的标志是溶血的加速发展，在血库储存的第30天达到目前的接受水平0.8％。在UV照射期间产生活性氧(ROS)是溶血的原因之一。
在这里，我们证明使用Mirasol系统在治疗病原体之前减少全血中的氧气可以改善血液质量。设计用于去除全血和红细胞浓缩物中的氧气与病原体减少相结合的HemanextTM系统(新健康科学)与在非氧气减少条件下的病原体减少相比导致改善的红细胞质量。HemanextTM处理结合Mirasol病原体减少处理导致在氧气减少的条件下储存42天后血液溶血小于0.8％。
发明概述
本发明提供通过下列步骤在储存期间灭活血液病原体并减少溶血的方法：从血液产品中除去氧气；添加核黄素至最终浓度为40至60μM；并使用265-400nm之间的紫外线辐射含有核黄素的血液产品。
本发明提供通过下列步骤减少微粒形成和灭活血液病原体的方法：从血液产品中除去氧气；添加核黄素至浓度为40至60μM；并使用265-400nm之间的紫外线辐射含有核黄素的血液产品。
本发明提供氧气减少的全血，包括在CPD中收集的全血，具有40至60μM的核黄素，具有小于25％的氧饱和度(SO2)，并且在37℃具有90mmHg或更低的pCO2，其中氧气减少的全血已经使用265至400nm之间的UV光辐射。
本发明提供氧气和二氧化碳减少的全血，包括在CPD中收集的全血，具有400至60μM的核黄素，具有小于25％的氧饱和度(SO2)，并且在37℃具有20mmHg或更低的p CO2，其中氧气减少的全血已经使用265至400nm之间的UV光辐射。
本发明提供通过下列步骤灭活血液病原体并减少溶血的方法：从血液产品中除去氧气；添加S-303至终浓度为0.2mM；和添加GSH至终浓度为2至20mM。
本发明提供通过下列步骤灭活血液病原体和减少微粒产生的方法：从血液产品中去除氧气和二氧化碳；添加S-303至终浓度为0.2mM；和添加GSH至终浓度为2至20mM。
本发明提供氧气减少的红细胞，最终浓度约为0.2mM的S-303，其氧饱和度(SO2)小于25％，在37℃下的p CO2为90mmHg或更低。
附图简述
参考附图公开了本公开，其中：
图1示出了说明根据本说明书的一个方面的血袋收集和存储系统的图。
图2呈现了说明根据本说明书的一个方面的不连续单采血液成分系统的图。
图3示出了说明根据本说明书的一个方面的不连续单采血液成分系统的图。
图4是显示根据本发明的实验结果的图，比较对照含有无菌盐水(lavg)的全血的平均溶血、对照含有核黄素(2avg)的全血、含有无菌盐水(3avg)的氧减少的包装RBC、含有核黄素(4avg)的氧还原的pRBC、含有无菌盐水(5avg)的氧气减少的全血、和含有核黄素(6avg)的氧气减少的全血。
图5是显示根据本发明的实验结果的图，比较对照含有无菌盐水(lavg)的全血的微粒的平均量、对照含有核黄素(2avg)的全血、含有无菌盐水(3avg)的氧减少的包装RBC、含有核黄素(4avg)的氧气减少的pRBC、含有无菌盐水(5avg)的氧气减少的全血、和含有核黄素(6avg)的氧气减少的全血。
图6A至6G是显示根据本发明的实验结果的图，其比较渗透脆性(6A)、钾(6B)、总血红蛋白(6C)、氧饱和度(6D)、葡萄糖(6E)、含有无菌生理盐水(1avg)的控制全血的乳酸(6F)和pH(6G)、含有核黄素(2avg)的控制全血、含有无菌盐水(3avg)的氧减少包装红细胞、含有核黄素(4avg)的氧减少包装pRBC、含有无菌盐水(5avg)的氧气减少的全血和含有核黄素(6avg)的氧气减少的全血。
在几个视图中，相应的附图标记表示相应的部分。这里列出的实施例说明了本说明书的各方面，但不应解释为以任何方式限制本说明书的范围。
发明详述
在这里，我们表明，通过减少样品中存在的氧气量，可以减轻用紫外线照射血液样本的有害副作用。不受理论的限制，认为氧的减少减少了活性氧(ROS)的产生。认为ROS的减少增加了UV光辐射对血液样品中病原体灭活的有益方面，无论样品是全血还是任何血液成分，例如血浆、血小板或红细胞。
根据本说明书的方面，血液处理和储存系统可以在储存之前用UV光收集、分离、脱氧和照射血液成分。血液处理系统可以是重力驱动的袋系统，例如通常用于全血白细胞减少的系统。在一些方面，血液处理系统可以是连续或不连续流动类型的单采血液成分系统，如本领域公知的，其中血液被收集并分离成所需的组分，然后根据需要对所需的组分进行脱氧和照射。在存储之前使用本说明书。在一些方面，在储存之前，在分离和UV辐射所需血液成分之前收集血液并脱氧。在一些方面，在储存之前，在所需血液成分的脱氧和UV辐射之前收集和分离血液。在一些方面，在分离和储存期望的血液成分之前，收集血液、脱氧和UV照射。
本领域普通技术人员将理解，以下实施例和附图仅用于说明而不意味着限制本发明的范围。出于本说明书和描述的目的，以下定义和术语被理解为具有其共同含义。术语“UV”是指具有约220nm至约400nm波长的紫外光，并且通常包括来自水银弧光灯在405nm处的峰。术语“血液样本”是指来自动物或人的血液样本，包括全血和全血成分，包括红细胞(RBC)，血小板(PLT)，血浆，白细胞，蛋白质在血液中发现的，例如白蛋白，酶，凝血因子，并且还包括通常在血液中发现的这些组分的组合，例如全血的部分分离的部分，先前分离的重组组分，并且包括新鲜收集或储存的血液样品。术语“单采血液成分术”意在具有其在本领域中的共同含义，并且包括通过连续和不连续方法收集和分离血液，如本领域公知的。术语“血液成分分离系统”意在具有其在本领域中的共同含义，并且包括用于通过连续和不连续方法收集和分离血液的装置和系统，如本领域公知的。术语“血液容器”是指由聚合物材料制成的用于储存血液的任何容器，无论储存的持续时间如何，并且包括本领域常用的通用术语“血袋”。术语“PVC”是指由聚氯乙烯组成的聚合物，并且包括具有任何添加材料的PVC，例如增塑剂、稳定剂、抑制剂和本领域公知的用于制造PVC的其他材料。
图1示出了本说明书的一个方面，包括血液采集袋1、血液处理袋4、UV辐射室10和血液储存袋13。血液采集袋1在本领域中是公知的并且通常由柔性塑料，例如聚氯乙烯(PVC)，但也可以由其他聚合物材料制成，例如聚氨酯、硅树脂或其他生物相容性材料。血液采集袋1具有血液传输线3。.血液传输线3也由本领域公知的柔性塑料制成，并且通常由PVC制成，但也可以由其他生物相容的聚合物材料制成。血液传输线3装配有流量控制装置2，例如夹紧夹、棘轮夹或易碎密封件，以防止血液从收集袋1通过传输线3流入处理袋4，直到需要这种流动和血液转移。在一些方面，流量控制装置设计成控制流速。
处理袋4由外隔离袋5和内血袋6组成，其中外隔离袋5基本上不透氧。适用于构造阻隔袋5的材料在本领域中是公知的，并且包括金属箔，例如铝箔，具有合适阻隔性能的聚合物膜，例如乙基乙烯醇(EVA)，聚乙烯醇(PVA)，聚丙烯腈环状聚烯烃，聚三氟氯乙烯(PCTFE或)，聚偏二氯乙烯(PVDC)，具有涂层的聚合物薄膜，以提供合适的阻隔性能，例如通过涂覆氧化硅，氧化铝或多层涂层的聚乙烯或尼龙薄膜包含聚合物膜和/或涂层的组合的薄膜，以提供合适的阻隔性能。在一些方面，阻隔袋由RollPrint Z薄膜或Renolit Solmed 薄膜制成。2016年3月10日提交的国际专利申请No.PCT/US2016/021794中提供了用于生产加工袋的示例性方法，该专利申请通过引用整体并入本文。
内血袋6由本领域公知的具有高氧传递性能的柔性聚合物材料制成，包括PVC、聚氨酯、硅酮、聚乙烯、聚丙烯、聚醚砜、聚偏二氟乙烯(PVDF)。在一个方面，内部血袋6由硅树脂制成，例如Wacker 30-μm厚的硅树脂膜。在另一方面，内血袋6由MilliporeGVHP29325PVDF膜制成。吸氧吸附剂材料7设置在外阻挡袋5和内血袋6之间。吸氧吸附剂材料7在本领域中是公知的，并且通常由铁基吸附剂材料构成，例如Mitsubishi 系列氧气吸收剂，或其他氧气吸收材料或系统，如抗坏血酸盐/金属盐系统，金属催化剂如铂，或氧气吸收聚合物如尼龙MXD6。在一些方面，外隔离袋5和内血袋6可以与设置在层压结构内的氧吸收材料7层压在一起，例如Mitsubishi 薄膜。
吸氧吸附剂材料7通常设置在透气小袋中，并适于吸收外阻挡袋5和内血袋6之间的气体顶部空间中的氧气。在一些方面，吸氧吸附剂材料7固定在塑料网结构(未示出)提供内袋和外袋之间的间隔，从而在气体顶部空间中提供增强的气体传递。在一些方面，多个氧吸收小袋设置在气体顶部空间中。在一些方面，氧气吸收吸附剂材料7被配制成快速起作用并快速吸收高水平的氧气，具有吸收全部血液单位的全部氧气含量的能力。在一些方面，氧气吸收吸附剂材料7的氧气吸收能力为至少100cc氧气，更优选至少200cc。在一些方面，氧气指示器接头(未示出)设置在气体顶部空间中，以通过颜色指示特定水平的氧气的存在或不存在，例如Sorbent Systems 在2016年3月10日提交的国际专利申请No.PCT/US2016/021794中提供了适用于本说明书的处理袋4和内部血袋6的其他细节。
内血袋6的流体路径通过血液传输线9连接到UV辐射室10，血液传输线9具有流量控制装置8，例如夹紧钳、棘轮夹或易碎密封件，以防止血液从内部血袋6通过传输线9流入UV辐射室10，直到需要流动和转移血液为止。在一些方面，流量控制装置设计成控制流速。UV辐射室10通过血液传输管线12进一步流体连接到血液存储袋13，血液传输管线12具有流量控制装置11，例如夹紧钳、棘轮夹或易碎密封件，以防止血液从UV辐射室10通过传输线12流入血液储存袋13，直到需要血液流动和血液转移。在一些方面，流量控制装置11设计成控制流速，并且在一些方面，流量控制装置与UV灯连通，以提供包含在UV辐射室内的血液样本的受控辐射暴露。
UV辐射室10还包括UV灯(未示出)，其可操作地连接到电源(未示出)，并提供包含在室内或通过室的血液的UV辐射。在一些方面，UV辐射室适于接收一段血液传输管9并通过管道照射UV光。本领域普通技术人员将理解，大多数塑料吸收较低波长的UV光并且不适合使用较低波长的UV光进行处理，例如254nm的UV-C光，但是对于某些光敏剂吸收在较高波长下，例如UV-B(～290-320nm)或UV-A(～320-400nm)，塑料的薄部分可能是合适的。因此，在一些方面，血液转移管9的一部分适于非常薄的壁厚，以适应UV辐射室10，以提供通过塑料管进入血液样品的增强的光穿透。在一些方面，UV辐射室中的输送管部分的壁厚为约0.1至约1.0mm，并且在一些方面，输送管壁厚度为约0.2至约0.5mm厚。
在一些方面，UV辐射室10适于具有UV-C透明部分，例如与血液转移管9和血液转移管12流体连通的石英(SiO2)或蓝宝石(Al2O3)材料的一部分。在一些方面，血液传输线9适于具有UV-C透明部分，例如嵌套在血液传输管9和血液传输管12之间的石英(SiO2)或蓝宝石(Al2O3)管的一部分，使得UV-C透射部分可以容易地插入UV辐射室10中。在一些方面，UV辐射室10由UV-C透明材料制成，例如石英(SiO2)或蓝宝石(Al2O3)，并且UV辐射室10与血液传输管9和血液传输管12连接地适配并且流体连通。在一些方面，UV辐射室10由对UV-C不透明但对UV-A和/或UV-B波长透明的材料制成，例如玻璃或聚合物如聚碳酸酯，丙烯酸，PVC，聚氨酯等，并且UV辐射室10与血液传输管9和血液传输管12连接地适配并且流体连通。在一些方面，UV辐射室10由聚合物材料制成，例如对UV-C、UV-A和UV-B波长足够透明的硅树脂，以有效地将UV光传输到辐射室的内腔中。
血液储存袋13包括外部隔离袋14和内部血液袋15，其中外部隔离袋14基本上不透氧。合适的血液储存袋13描述于2016年4月22日提交的国际专利申请No.PCT/US2016/029069中，并且其全部内容通过引用并入本文。简而言之，提供了适合于构造外部阻挡袋14的材料；外部隔离袋14基本上等同于外部隔离袋5。内部血液袋15基本上等同于上述采血袋1，除了它还包括钉口17，其中钉口1717在输血医学领域中是公知的，并且适于在输注患者使用时无菌连接输液钉以接收内血袋15中包含的血液。血液储存袋13还包括设置在外部隔离袋14和内部血液袋15之间的氧气吸收材料16。在这些方面，氧气吸收材料16被配制成在冷藏温度下长时间起作用并吸收低水平的氧气。
图2显示了不连续的三线单采血液成分系统，其中全血通过可插入受试者臂的静脉进入装置110从受试者取出。抽血管线120将静脉进入装置110流体连接到血液成分分离装置150，以分离血液成分。位于牵引线120上的牵引泵122控制通过牵引线120的流动的方向、速率和持续时间。
当全血从受试者体内抽出时，可以将抗凝血剂添加到全血中以防止血液在线内或血液成分分离装置150内凝结。为此，该系统包括在一端流体连接到抗凝血剂源134(例如，一袋抗凝血剂)的抗凝血剂管线130，以及另一端的静脉进入装置110(或抽吸管线120)。抗凝血剂管线130穿过的抗凝血泵132控制通过抗凝血剂管线130的流量和引入全血的抗凝血剂的量。抗凝血泵132与抽吸泵122成比例地操作，以确保将适量的抗凝血剂添加到全血中。通常将抗凝血剂尽可能靠近静脉进入装置110引入全血中。管线/导管通常包括夹持阀164以阻止管线内的流动。
一旦从受试者取出所需量的抗凝全血并包含在血液成分分离装置150内，血液成分分离装置将全血分离成若干血液成分，通常是血浆、血小板、红细胞，并且任选地是白血细胞。
血液处理系统100的一些方面包括输送泵210和连接到血浆袋158的稀释/提取管线160。输送泵210和稀释/提取管线160可用于多种目的，包括将抗凝的抽出血液稀释到血液成分分离装置中。例如，如果使用者希望抽取的血液具有较高的血浆含量，则系统可以通过打开输送泵并将血浆从血浆袋158引入抽取管线120内的抽出的血液中来稀释抽出的血液。另外或者或者，可以在浪涌淘洗期间使用输送泵将血浆从血浆袋158引入血液成分分离装置150中以提取血小板(或其他血液成分)。
在血液成分分离装置150中分离血液样本并且移除所需的成分并将其存储在适当的存储容器156或158中之后，系统通过专用线路将未提取的和/或不需要的成分返回到受试者。
图3示出了与不连续三线单采血液成分系统一起使用的本说明书的一个方面，其中改进部分在虚线内示出。特别地，血液分离血液处理系统100还包括流体输送泵172、脱氧设备173、处理储存器174和UV辐射室177，它们通过输送管线170和再循环管线175流体连接。通过控制流量控制阀171、176、178和179来控制输送管线170和再循环管线175中的流体流动，流量控制阀171、176、178和179协同作用以将流体引导到所需的装置中。
在血液分离装置150中的血液成分分离完成后，通过关闭本说明书的流量控制阀179和打开流量控制阀171，将所需血液成分的流动引导到本说明书的输送管线170中。因此，期望的血液成分被引导到本说明书的输送泵172而不是输送管线152并且最终被输送到血浆袋158或血小板袋156。输送管线170中的流体流可以通过来自输送泵122或输送泵210的流体流动，或通过本说明书的输送泵172或其组合来引导。
输送管线170中的流体流动由流量控制阀171控制并流入输送泵172并继续流入脱氧设备173和处理储存器174，如图中箭头所示。在脱氧过程期间，流量控制阀178将关闭，并且设置在再循环管线175上的流量控制阀176将打开，从而允许流体通过输送泵172再循环通过脱氧装置173，处理储存器174和再循环管线175，直到在流体中达到所需的氧气水平。在一些方面，脱氧设备173包括本领域公知的中空多孔纤维并用于流体脱气，例如Membrana和设备，以及用于体外循环灌注的血液氧合，例如Medtronic系列充氧器和Sorin 系列充氧器。在一些方面，脱氧设备173可操作地连接到氮气供应源(未示出)，以向中空多孔纤维提供氮气以从血液中除去氧气。在一些方面，脱氧设备173可操作地连接到测量其中包含的流体的氧含量的装置(未示出)，以提供用于确定何时将流体样品脱氧至约25％氧气或更低的水平的装置，并且在约10％或更低的氧气方面。在一些方面，输送泵可操作地连接到控制装置，用于在经过实验证明对待处理的流体体积有效的预定时间段之后关闭泵。
在流体样品已经充分脱氧后，通过打开流量控制阀178，通过泵172将血液样品泵送通过UV辐射室177。用来自合适的UV光源(未示出)的UV光照射血液样品。UV光源可以包含在UV辐射室177内并且可操作地连接到电源(未示出)，或者UV光源可以可操作地连接到UV辐射室，例如通过光管或镜子(不是示出)。UV光源在本领域中是已知的并且基于所需的光谱输出和血液成分处理中涉及的化学物质来选择，并且可以选自汞弧灯、氙灯、闪光灯、氘灯、卤素灯、钨灯、荧光灯和发射紫外线的LED。
优选地控制UV辐射室中的流体流动，或者通过UV辐射室177内包含的静态样品的定时UV辐射或者通过动态样品的受控流动通过UV辐射室177并由流量阀178控制，使得在流体中实现UV光的目标辐射曝光。在一些方面，UV光的辐射暴露为约1-8J/cm2，并且在一些方面为约3J/cm2。然后，脱氧和UV照射的血液成分通过输送管线180流入输送管线152以便收集和储存。根据本说明书，经过处理以减少病原体并脱氧至低于约25％氧的水平，将血液成分转移到血液储存袋中。在一些方面，传输线180包括组分吸收装置(未示出)以提供过量光敏剂和光产物的减少，例如与补骨脂素光敏剂一起使用并且是本领域公知的。
本公开内容提供并包括具有减少的溶血的病原体减少的方法，其包括从血液产品中除去氧气以制备氧气减少的血液制品，从血液产品中减少血液病原体包括添加核黄素至终浓度为40至60μM，用265至400nm之间的UV光照射含有所述核黄素的血液产品。在某些方面，该方法还包括在厌氧条件下储存所述氧气减少病原体减少的血液产品。本说明书中还包括和提供的用于减少溶血的病原体减少的方法包括从血液产品中除去氧气和二氧化碳以制备氧气和二氧化碳减少的血液产品，从血液中减少血液病原体包括添加核黄素至最终浓度为40至60μM，用265至400nm之间的UV光照射含有所述核黄素的血液产品。如本文所用，“厌氧条件”包括贫二氧化碳和含二氧化碳的条件。在大多数方面，厌氧条件是指氧气和二氧化碳耗尽的储存条件。
本公开内容提供并包括用于减少溶血的病原体减少的方法，减少溶血包括从血液产品中除去氧气以制备氧气减少的血液制品，从血液产品中减少血液病原体包括加入S-303至终浓度约0.1至0.5mM，加入谷胱甘肽(GSH)至终浓度为2至20mM。在某些方面，具有减少的溶血的病原体减少方法包括在减少血液病原体之前从血液产品中除去氧气以制备氧气减少的血液制品。在其他方面，具有减少的溶血的病原体减少方法包括在还原血液病原体后从血液产品中除去氧气以制备氧气减少的血液制品。在其他方面，具有减少的溶血的病原体减少方法包括在减少血液病原体的同时从血液产品中除去氧气以制备氧气减少的血液制品。本说明书中还包括和提供的用于减少溶血的病原体减少的方法包括从血液产品中除去氧气和二氧化碳以制备氧气和二氧化碳减少的血液产品，从血液产品中减少血液病原体包括添加S-303至最终浓度约为0.2mM，加入谷胱甘肽(GSH)至终浓度为5-20mM。在其他方面，减少溶血的病原体减少的方法包括从血液产品中除去氧气和二氧化碳以制备氧气和二氧化碳减少的血液产品，并且从血液产品中减少血液病原体包括添加S-303至最终浓度约0.1至0.5mM并加入谷胱甘肽(GSH)至终浓度为2至20mM。另一方面，具有减少的溶血的病原体减少方法包括从血液产品中除去氧气和二氧化碳以制备氧气和二氧化碳减少的血液产品，并且从血液产品中减少血液病原体包括加入S-303至终浓度为约0.1至0.4mM之间，加入谷胱甘肽(GSH)至终浓度为5至20mM。在另一方面，减少溶血的病原体减少的方法包括从血液产品中除去氧气和二氧化碳以制备氧气和二氧化碳减少的血液产品，并且从血液产品中减少血液病原体包括添加S-303至最终浓度约0.1至0.3mM并加入谷胱甘肽(GSH)至终浓度为5至10mM。在另一方面，具有减少的溶血的病原体减少方法包括从血液产品中去除氧气和二氧化碳以制备氧气和二氧化碳减少的血液产品，并且从血液产品中减少血液病原体包括添加S-303至终浓度为约0.1-0.3mM和加入谷胱甘肽(GSH)至终浓度为2-10mM。
如本文所用，病原体包括病毒、寄生虫和细菌。同样如本文所用，在白细胞减少后保留的低水平白细胞被认为是病原体。因此，病原体减少的方法可以进一步提供白细胞减少后可能保留的白细胞的减少。
如本文所用，术语“减少”、“降低”意指相对于对照样品低于初始量或更低的最终量。降低的病原体水平意味着与类似的未处理样品相比，病原体水平降低至少一个数量级。通常，出于输血医学的目的，病原体的水平降低至少1.8个对数。在本公开的一个方面，病原体的水平降低至少3个对数。在另一方面，病原体的水平降低至少4个对数。在另一方面，病原体的水平降低3至10个对数。在另一方面，病原体水平降低至少7个对数。
如本文所用，“还原氧”或“降低氧饱和度”是指红细胞的氧饱和度降低至25％或更低。如本文所用，“还原二氧化碳”是指在37℃下测量时将二氧化碳减少至90mmHg或更低。氧耗尽的血液产品的氧饱和度小于25％，通常小于10％，并且可以是约5％的SO2。二氧化碳耗尽的血液产品是在37℃下测量时具有低于20mmHg的二氧化碳水平的血液产品。
如本文所用，“血液产品”包括全血或源自全血的任何组分，包括红细胞、血小板、血浆和白细胞。
如本文所用，“全血”包括白细胞(WBC)、悬浮在血浆中的血小板、并且包括电解质、激素、维生素、抗体等。在全血中，白细胞通常存在于4.5和11.0×109细胞/L之间的范围内，男性的正常RBC范围为4.6-6.2×1012/L，女性为4.2-5.4×1012/L。正常血细胞比容或包装细胞体积百分比对于男性为约40-54％，对于女性为约38-47％。男性和女性的血小板计数通常为150-450×109/L。从血液供体收集全血，并且通常与抗凝血剂组合。收集的全血最初在约37℃并在收集期间和收集后不久快速冷却至约30℃，但在约6小时内缓慢冷却至环境温度。在收集时，可以在30-37℃开始或在室温(通常约25℃)下根据本公开的方法处理全血。
如本文所用，“红细胞”(RBC)，储存的红细胞，氧气减少的红细胞，氧气和二氧化碳减少红细胞，包括全血中存在的红细胞、白细胞减少的红细胞、血小板减少的红细胞、白细胞和血小板减少红细胞和包装的红细胞(pRBCs)。体内人体红细胞处于动态状态。红细胞含有血红蛋白，这种含铁蛋白质可以在整个身体内携带氧气，并为红血液提供颜色。由红细胞组成的血容量百分比称为血细胞比容。如本文所用，除非另有限制，否则RBC还包括包装的红细胞(pRBC)。使用本领域公知的离心技术从全血制备包装的红细胞。如本文所用，除非另有说明，否则pRBC的血细胞比容为约70％。如本文所用，氧还原的RBC(OR-RBC)可包括氧和二氧化碳还原(OCR-)RBC(OCR-RBC)
如本文所用，“白细胞减少的全血”(LRWB)包括具有抗凝血剂的全血，所述抗凝血剂通常通过过滤或离心处理以除去白细胞和血小板。白细胞减少的全血具有至少5个对数减少的白细胞水平。
如本文所用，“氧还原的白细胞减少的全血”(OR-LRWB)可包括氧和二氧化碳减少的白细胞减少的全血(OCRLRWB)。
如本文所用，“白细胞减少的包装的红细胞”(LRpRBC)包括已经过处理以除去白细胞的具有氧还原(OR-)全血的包装的红细胞。如本文所用，氧还原的白细胞减少的包装红细胞(OR-LRpRBC)可包括氧和二氧化碳减少的白细胞减少的包装的红细胞(OCR-LRpRBC)。
根据本说明书的方面，通过所述方法减少的病毒包括包膜病毒。在其他方面，该方法提供减少无包膜病毒。在本说明书的方面、减少的病毒病原体包括以下一种或多种：HIV-1、HIV-2、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、人T淋巴细胞病毒I和II(HTLV-1和-II)、细胞相关巨细胞病毒(CMV)、牛病毒性腹泻病毒(BVDV)、鸭乙型肝炎病毒(DHBV)、伪狂犬病病毒(PRV)、西尼罗河病毒、人冠状病毒、基孔肯雅病毒、流感病毒、疱疹病毒(SuHV-1)、水泡性口炎病毒(VSV)、辛德毕斯病毒、单纯疱疹病毒(HSV)、Epstein-Barr病毒(EBV)、猪伪狂犬病病毒(PPRV)、伪狂犬病病毒(PRV)或Semliki森林病毒(SLFV)。在一些方面，灭活病毒包括无包膜病毒，其包括蓝舌病毒、杯状病毒、人腺病毒-5、猪细小病毒(PPV)、脑心肌炎病毒(EMCV)、甲型肝炎病毒(HAV)、柯萨奇病毒和脊髓灰质炎病毒。应当理解，病毒寄生虫减少的方法包括所有病毒，并且不限于上述那些。本领域普通技术人员将认识到，灭活方法针对各种病原体的遗传物质，而氧气还原减少了例如血液产品的红细胞成分的溶血，并且另外改善了血液质量。
在根据本说明书的方面，该方法提供减少的寄生虫溶血和失活。在本说明书的一些方面，灭活的寄生虫包括恶性疟原虫(疟疾)、克氏锥虫(恰加氏病)、墨西哥利什曼原虫、主要利什曼原虫、婴儿利什曼原虫(利什曼病)，巴贝斯虫(Babesia microti)和巴贝斯虫(Babesia divergens)(巴贝虫病)。在一些方面，灭活的致病细菌可包括蜡状芽孢杆菌、产气荚膜梭菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、痤疮丙酸杆菌、粘质沙雷氏菌、金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、荧光假单胞菌、单核细胞增生李斯特氏菌、化脓性链球菌和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)。
本发明的方法提供并包括减少病原体处理后红细胞的溶血。应用于氧气减少血液或氧气和二氧化碳减少血液的病原体减少方法导致溶血水平显着降低。应用于氧气减少血液或氧气和二氧化碳减少血液的病原体减少方法导致微粒水平显着降低。在病原体减少方法中加入额外的氧还原步骤可以改善储存的血液质量，从而延长保质期。重要的是，将血氧还原方法应用于现有的病原体减少方法导致显着改善。因此，本说明书的方法可以应用于本领域已知的病原体减少方法。适合于减少氧气病原体灭活的病原体去除方法包括但不限于Wagner等人“Developing pathogen reduction technologies for RBC suspensions”in Vox Sanguinis，100：112-121(2011)，Pidcoke等人“Primary hemostatic capacity ofwhole blood：a comprehensive analysis of pathogen reduction and refrigerationeffects over time”in Transfusion，53：137-149(2013)，Henschler等人“Developmentof the S-303pathogen inactivation technology for red blood cell concentrates”in Transfusion Medicine and Hemotherapy，38：33-42(2011)，Guignard等人“Theclinical and biological impact 0f new pathogen inactivation technologies onplatelet concentrates”inBlood Reviews，28：235-241(2014)，Picker等人“Currentmethodsfor the reduction of blood-borne pathogens：a comprehensiVe literaturereview”inBlood Transfusion，11：343-348(2014)，Irsch等人“Pathogen inactivationof platelet and plasma blood componentsfor transfusion using the INTERCEPTBlood SystemTM”in Transfusion Medicine and Hemotherapy，38：19-31(2010)，以及1992年6月9日授予King等人的美国专利No.5,120,659中描述的方法。
该方法提供溶血的减少，其通过将溶血水平维持在0.8％以下，或在某些方面，低于1.0％，延长病原体灭活后的可允许储存时间。在一个方面，在厌氧条件下储存14天后，溶血不大于0.2％。在一个方面，在厌氧条件下储存21天后，溶血不大于0.4％。另一方面，在厌氧条件下储存28天后，溶血不大于0.5％。在另一方面，在厌氧条件下储存35天后，溶血不大于0.8％。在其他方面，在厌氧条件下储存42天后，溶血不大于0.8％。在其他方面，在厌氧条件下储存49天后，溶血不大于0.8％。在一些方面，在厌氧条件下储存35天后，溶血不大于1.0％。在其他方面，在厌氧条件下储存42天后，溶血不大于1.0％。在其他方面，在厌氧条件下储存49天后，溶血不大于1.0％。另一方面，在厌氧条件下储存14天后，溶血不大于0.1％。另一方面，在厌氧条件下储存14天后溶血为0.01-0.2％。在一个方面，在厌氧条件下储存21天后，溶血在0.2至0.4％之间。在一个方面，在厌氧条件下储存21天后，溶血在0.05至0.4％之间。另一方面，在厌氧条件下储存28天后，溶血不大于0.6％。另一方面，在厌氧条件下储存28天后，溶血在0.1至0.4％之间。另一方面，在厌氧条件下储存28天后，溶血在0.1至0.5％之间。另一方面，在厌氧条件下储存35天后，溶血不大于0.4％。另一方面，在厌氧条件下储存35天后溶血为0.1-0.8％。另一方面，在厌氧条件下储存35天后，溶血在0.2至1.0％之间。在另一方面，在厌氧条件下储存42天后，溶血在0.2至0.8％之间。另一方面，在厌氧条件下储存42天后，溶血在0.2至1.0％之间。在另一方面，在厌氧条件下储存49天后，溶血在0.2至0.8％之间。另一方面，在厌氧条件下储存49天后，溶血在0.2至1.0％之间。使用氧气和二氧化碳减少的血液产品的病原体减少的方法提供如上所述的溶血减少。
如本文所提供的，与非氧气减少的红细胞相比，该方法提供了降低病原体处理的氧气减少的红细胞中的溶血水平。在一个方面，在氧减少的条件下病原体减少导致在非氧减少的制剂中在病原体减少中观察到约30％的溶血水平。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少约30％的减少。在一个方面，在厌氧储存35天时观察到溶血减少约30％。在另一方面，在厌氧储存42天时观察到约30％的减少。
如本文所提供的，与非氧减少的白细胞减少的全血(LRWB)相比，该方法提供降低病原体处理的氧减少的白细胞减少的全血(OR-LRWB)中的溶血水平。在一个方面，在氧减少的条件下病原体减少导致在非氧减少的制剂中在病原体减少中观察到约30％的溶血水平。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少约30％的减少。在一个方面，在厌氧储存35天时观察到溶血减少约30％。在另一方面，在厌氧储存42天时观察到约30％的减少。
在一些方面，与常规病原体减少方法相比，溶血的减少为至少20％。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少20％的减少。在一个方面，在厌氧储存35天时观察到溶血减少至少20％。在另一方面，在厌氧储存42天时观察到至少20％的减少。在一些方面，与常规病原体减少方法相比，溶血的减少为至少25％。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少25％的减少。在另一方面，在厌氧储存35天后观察到至少25％的减少。在另一方面，在厌氧储存42天后观察到至少25％的减少。在一些方面，与常规病原体减少方法相比，溶血的减少为至少35％。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少35％的减少。在另一方面，在厌氧储存35天后观察到至少35％的减少。在另一方面，在厌氧储存42天后观察到至少35％的减少。在一些方面，与常规病原体减少方法相比，溶血的减少为至少40％。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少40％的减少。在另一方面，在厌氧储存35天后观察到至少40％的减少。在另一方面，在厌氧储存42天后观察到至少40％的减少。
在一些方面，与常规病原体减少方法相比，溶血的减少至少为45％。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少45％的减少。在另一方面，在厌氧储存35天后观察到至少45％的减少。在另一方面，在厌氧储存42天后观察到至少45％的减少。在一些方面，与常规病原体减少方法相比，溶血的减少为至少50％。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少50％的减少。在另一方面，在厌氧储存35天后观察到至少50％的减少。在另一方面，在厌氧储存42天后观察到至少50％的减少。
如本文所提供的，与非氧气减少的红细胞相比，该方法提供降低病原体处理的氧和二氧化碳减少的红细胞中的溶血水平。在一个方面，在氧气和二氧化碳减少条件下的病原体减少导致在非氧气和二氧化碳减少的制剂中病原体减少中观察到的约30％的溶血水平。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少约30％的减少。在一个方面，在厌氧储存35天时观察到溶血减少约30％。在另一方面，在厌氧储存42天时观察到约30％的减少。
如本文所提供的，与非氧减少的白细胞减少的全血(LRWB)相比，该方法提供降低病原体处理的氧和二氧化碳减少的白细胞减少的全血(OR-LRWB)中的溶血水平。在一个方面，在氧气和二氧化碳减少的条件下病原体减少导致在非氧气减少的制剂中在病原体减少中观察到约30％的溶血水平。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少约30％的减少。在一个方面，在厌氧储存35天时观察到溶血减少约30％。在另一方面，在厌氧储存42天时观察到约30％的减少。
在一些方面，与常规病原体减少方法相比，减少氧气和二氧化碳耗尽的血液产品中的溶血至少为20％。在一个方面，观察到在厌氧储存21天后减少至少20％。在一个方面，在厌氧储存35天时观察到溶血减少至少20％。在另一方面，在厌氧储存42天时观察到至少20％的减少。在一些方面，与常规病原体减少方法相比，溶血的减少为至少25％。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少25％的减少。在另一方面，在厌氧储存35天后观察到至少25％的减少。在另一方面，在厌氧储存42天后观察到至少25％的减少。在一些方面，与常规病原体减少方法相比，溶血的减少为至少35％。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少35％的减少。在另一方面，在厌氧储存35天后观察到至少35％的减少。在另一方面，在厌氧储存42天后观察到至少35％的减少。在一些方面，与常规病原体减少方法相比，溶血的减少为至少40％。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少40％的减少。在另一方面，在厌氧储存35天后观察到至少40％的减少。在另一方面，在厌氧储存42天后观察到至少40％的减少。
在一些方面，与常规病原体减少方法相比，减少氧气和二氧化碳耗尽的血液产品中的溶血至少为45％。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少45％的减少。在另一方面，在厌氧储存35天后观察到至少45％的减少。在另一方面，在厌氧储存42天后观察到至少45％的减少。在一些方面，与常规病原体减少方法相比，溶血的减少为至少50％。在一个方面，在厌氧储存21天后观察到至少50％的减少。在另一方面，在厌氧储存35天后观察到至少50％的减少。在另一方面，在厌氧储存42天后观察到至少50％的减少。
由于溶血减少所表明红细胞的健康状况得到改善，通过在病原体灭活之前降低血液中的氧水平，可以延长病原体减少血液产品的安全储存期(例如，保质期)。不受理论的限制，认为储存的血液产品的安全性和有用性反映在许多可测量的参数中。参数之一是溶血的总体水平和微粒的水平。因此，使用本说明书的方法观察到的减少的溶血和减少的微粒形成可以反映未被表征或未知的对红血生理学的潜在改善。
由于通过在病原体处理之前减少血液中的氧气而提供的红细胞的初始健康状况得到改善，本说明书提供并包括延长病原体减少的血液产品的安全储存期(例如，保质期)。如本文所提供的，病原体减少的血液产品的保质期可以增加一周或更长。在一个方面，保质期可以增加两周。在其他方面，保质期可以增加三周，其中血液保持低于0.8％的溶血水平。
如上所述，多种病原体减少方法提供了一种或多种光敏剂，其在用一种或多种波长的光辐射之前加入到血液产品中。表1列出了许多合适的光敏剂。如本文所用，光敏剂包括产生反应产物的那些以及本身具有反应性的光敏剂(例如补骨脂素相关的光敏剂)。
表1：病原体减少光敏剂和方法
在根据本说明书的方面中，病原体减少方法可包括一种或多种光敏剂。在一个方面，光敏剂是核黄素。在本公开的一个方面，核黄素的最终浓度为40至60μM。在另一方面，核黄素的最终浓度为至少40μM。在另一方面，核黄素的最终浓度为至多60μM。在另一方面，核黄素的最终浓度为40至55μM。在另一方面，核黄素的最终浓度为45至55μM。在另一方面，核黄素的最终浓度为50至60μM。在一个方面，核黄素的最终浓度为50μM。
本公开提供并包括照射具有添加的光敏剂的氧气减少的血液制品以降低病原体水平。如本文所用，术语“辐射”是指使用可见光和紫外波长照射血液。
在本发明的一个方面，具有核黄素的氧气减少的血液制品在265至400nm之间照射。在另一方面，血液产品在300至400nm之间照射。在另一方面，血液产品在265至350nm之间照射。用于氧气减少的血液制品的辐射的合适波长是基于光敏剂确定的，例如表1中提供的。如本说明书所提供的，氧水平的降低导致溶血减少和微粒形成减少，这通常是由病原体减少过程引起的，并反映了病原体灭活血液产品中红细胞的健康状况的改善。
本说明书提供并包括照射具有核黄素的氧气减少的血液制品，其UV辐射曝光f在3.2至7.0J/cm2之间。在另一方面，用5至7.0J/cm2的UV辐射曝光照射含有核黄素的氧气减少的全血。在另一方面，用5至6.0J/cm2的UV辐射曝光照射含有核黄素的氧气减少的全血。在另一方面，用4至7.0J/cm2的UV辐射曝光照射含有核黄素的氧气减少的全血。在另一方面，用至少3.2J/cm2的UV辐射曝光照射含有核黄素的氧气减少的全血。在另一方面，用至少5J/cm2的UV辐射曝光照射含有核黄素的氧气减少的全血。在另一方面，用至多7.0J/cm2的UV辐射曝光照射含有核黄素的氧气减少的全血。
本公开提供并包括总剂量高达100J/mL。在一个方面，剂量为10至100J/mL。在另一方面，剂量为50至100J/mL。在另一方面，剂量为50至80J/mL。在其他方面，剂量小于150J/mL。一方面，剂量为至少25J/mL。其他合适的剂量可以确定。
本说明书提供并包括病原体灭活的方法，其降低储存的血液中的微粒水平。在根据本说明书的方面中，该方法包括获得氧气减少的血液制品，添加光敏剂，以及照射包含氧气减少的血液制品的所述光敏剂。在某些方面，该方法还包括将含有氧气减少的血液制品的经照射的光敏剂储存一段时间。在其他方面，含有氧气减少的血液制品的经照射的光敏剂在厌氧条件下储存一段时间。
如本文所提供的，在需氧或厌氧条件下储存期可长达9周，并提供减少的微粒形成。在一个方面，在需氧或厌氧条件下的储存期是2周。另一方面，在需氧或厌氧条件下的储存期为3周。在另一方面，在需氧或厌氧条件下的储存期为3周。本方法还提供在4周的需氧或厌氧条件下的储存期。在其他方面，病原体灭活后的储存期可以是5周。在其他方面，需氧或厌氧储存期为6周。在另一方面，需氧或厌氧储存期为6周。值得注意的是，随着储存期延长，观察到的血细胞质量的改善增加。不受理论的限制，认为微粒形成的减少是立即改善的红细胞质量的结果。也就是说，红细胞质量在储存之前得到改善，并且减少的微粒形成是这种改善的证据。据信，红细胞中其他未表征的变化可能是观察到的微粒减少的基础。
在根据本说明书的方面中，提供减少的微粒形成的病原体减少方法可包括一种或多种光敏剂。在一个方面，光敏剂是核黄素。在本公开的一个方面，核黄素的最终浓度为40至60μM。在另一方面，核黄素的最终浓度为至少40μM。在另一方面，核黄素的最终浓度为至多60μM。在另一方面，核黄素的最终浓度为40至55μM。在另一方面，核黄素的最终浓度为45至55μM。在另一方面，核黄素的最终浓度为50至60μM。在一个方面，核黄素的最终浓度为50μM。
本公开内容提供并包括照射具有添加的光敏剂的氧气减少的血液制品，以降低病原体水平并减少微粒形成。如本文所用，术语“辐射”是指使用可见光和紫外波长照射血液。
在本发明的一个方面，具有核黄素的氧气减少的血液制品在265-400nm之间照射，以导致微粒形成减少。在另一方面，血液产品在300至400nm之间照射。在另一方面，血液产品在265至350nm之间照射。用于氧气减少的血液制品的辐射的合适波长基于光敏剂确定，例如表1中提供的。如本说明书所提供的，氧气水平的降低导致微粒形成减少，这通常是由病原体减少过程引起的，并反映了病原体灭活血液产品中红细胞的健康状况的改善。
微粒形成的减少可以通过本领域已知的方法测量。用于微粒形成的合适方法包括Schubert等人，“Whole blood treated with riboflavin and ultraviolet light：Quality assessment 0f all blood components produced by the buffy coatmethod，”Transfusion 55(4)：815-823(2015))。虽然可以确定微粒数量的绝对值，但通常相对于对照样品确定微粒的减少。在本说明书中，对照包括非氧气减少的血液制品。可以通过准备一组标准来确定绝对值。
本说明书的方法提供了储存的血液中微粒形成的减少。在一些方面，储存的血液在厌氧条件下储存，从而维持为病原体灭活过程获得的氧气减少状态。在其他方面，储存的血液在常规储存条件下维持。虽然常规储存条件允许氧气随时间进入并且例如减少对ATP和2，3-DPG的改善，但是传统储存可以降低成本并减少对现有血库设施的破坏。然而，在大多数方面，预期储存将在厌氧条件下发生，有或没有二氧化碳。
如本文所提供的，在完成病原体灭活方法之前，通过将氧气还原至25％SO2或更低来降低微粒形成。在一个方面，与2天后等效处理的需氧样品相比，氧减少的样品中的微粒减少约两倍。该方法进一步提供一周后微粒的至少两倍减少。在一个方面，在储存两周后，微粒的水平降低了大于五倍。在一个方面，储存3周后微粒减少9倍。在另一方面，在储存6周后，微粒的数量减少了9倍。本方法在厌氧条件下储存9周后提供微粒形成至少两倍的减少。在其他方面，该方法在有氧条件下储存9周后提供微粒形成至少两倍的减少。
与在氧气存在下进行的病原体减少方法相比，本方法还提供微粒形式的减少至少三倍。当在2至6周测量时，与类似处理的含氧样品相比，微粒的水平保持至少三倍。在其他方面，减少的微粒形成在储存两周后导致至少五倍的减少。
在本说明书的方面中，微粒形成的水平降低至非病原体处理的样品的水平。因此，使用本说明书的方法，反转了由病原体灭活引起的微粒形成的增加。
本说明书提供并包括具有延长的保质期的改进的血液组合物。在一个方面，本公开内容提供并包括氧气减少的全血，其包含在CPD中收集的全血，具有40至60μM核黄素，具有1至25％的氧饱和度(SO2)，和在37℃下具有90mmHg或更低的pCO2，其中所述氧气减少的全血已经使用265至400nm之间的UV光辐射。
在根据本说明书的方面中，包含具有小于25％的氧饱和度(SO2)的全血的氧气减少的全血可具有小于20％的SO2。在其他方面，含有核黄素的病原体减少的血液可具有小于15％的SO2。在一个方面，含有氧气减少的血液制品的核黄素中的SO2水平可具有小于10％的SO2。在某些方面，含有核黄素的病原体减少的血液可具有5％的SO2。本说明书还提供了具有5％至20％的SO2的氧气减少的全血。在另一方面，SO2可以在5％至25％之间。在另一方面，SO2可以在5％至15％之间。在另一方面，SO2降低至5％至10％。
在根据本说明书的方面中，用3.2至7.0J/cm2的UV剂量照射含有核黄素的氧气减少的全血。另一方面，用5至7.0J/cm2的UV剂量照射含有核黄素的氧气减少的全血。另一方面，用5至6.0J/cm2的UV剂量照射含有核黄素的氧气减少的全血。在另一方面，用4至7.0J/cm2的UV剂量照射含有核黄素的氧气减少的全血。在另一方面，用至少3.2J/cm2的UV剂量照射含有核黄素的氧气减少的全血。在另一方面，用至少5J/cm2的UV剂量照射含有核黄素的氧气减少的全血。在另一方面，用至多7.0J/cm2的UV剂量照射含有核黄素的氧气减少的全血。
本说明书提供并包括具有延长的保质期的改进的血液组合物。在一个方面，本公开内容提供并包括氧气和二氧化碳减少的全血，其包含在CPD中收集的全血，具有40至60μM核黄素，具有1至25％的氧饱和度(SO2)，并且在37℃下具有20mmHg或更低的pCO2，其中所述氧气减少的全血已经使用265至400nm之间的UV光辐射。另一方面，包含在CPD中收集的全血的氧气和二氧化碳减少的全血具有40至60μM核黄素，氧饱和度(SO2)为1至25％，pCO2为37℃下20至40mmHg，其中所述氧气减少的全血已经使用265至400nm之间的UV光辐射。另一方面，包含在CPD中收集的全血的氧气和二氧化碳减少的全血具有40至60μM核黄素，具有1至25％的氧饱和度(SO2)，并且具有在37℃时40和70mmHg之间的pCO2，其中所述氧气减少的全血已经使用265至400nm之间的UV光辐射。另一方面，包含在CPD中收集的全血的氧气和二氧化碳减少的全血具有40-60μM核黄素，具有1至25％的氧饱和度(SO2)，并且具有在37℃时10至20mmHg之间的pCO2，其中所述氧气减少的全血已经使用265至400nm之间的UV光辐射。另一方面，包含在CPD中收集的全血的氧气和二氧化碳减少的全血具有40-60μM核黄素，具有1至25％的氧饱和度(SO2)，并且具有在37℃时小于15mmHg的pCO2，其中所述氧气减少的全血已经使用265至400nm之间的UV光辐射。
本说明书的方法提供并包括改进选自包括全血细胞计数(CBC)、残留病原体浓度、溶血百分比、ATP、2，3-DPG、可变形性、微粒形成、磷脂酰丝氨酸暴露于细胞膜表面、％SO2和S-303的分解动力学，以及当与在氧气存在下进行的病原体减少方法相比时它们在储存的血液中的组合。在一些方面，储存的血液在厌氧条件下储存，从而维持为病原体灭活过程获得的氧气减少状态。在其他方面，储存的血液在常规储存条件下维持。虽然常规储存条件允许氧气随时间进入并且例如减少对ATP和2，3-DPG的改善，但是传统储存可以降低成本并减少对现有血库设施的破坏。然而，在大多数方面，预期储存将在厌氧条件下发生，有或没有二氧化碳。
本说明书的方法提供血液产品溶血的减少，包括从血液产品中除去氧，添加S-303至终浓度为0.2mM，并且添加GSH至终浓度为2至20mM。另一方面，溶血的减少包括从血液产品中除去氧，添加S-303至终浓度为0.2mM，并添加GSH至终浓度为5-10mM。在其他方面，溶血的减少包括从血液产品中除去氧气和二氧化碳，添加S-303至终浓度为0.2mM，并且添加GSH至终浓度为2至20mM。在另一方面，溶血的减少包括从血液产品中除去氧，添加S-303至终浓度为0.2mM，添加GSH至终浓度为2至20mM，并在厌氧条件下储存。在另一个方面，减少血液产品的溶血包括将添加剂溶液与血液产品混合，从血液产品中除去氧气，添加S-303至终浓度为0.2mM，添加GSH至终浓度为2至20mM，并在厌氧条件下储存。本说明书的方法还通过将溶血水平维持在1.0％以下来减少S-303病原体灭活和氧气减少的血液制品中的溶血。在一个方面，溶血低于0.8％。在另一方面，溶血不大于0.2％。在另一方面，溶血不大于0.4％。在另一方面，溶血不大于0.6％。在另一方面，溶血在0.01至0.2％之间。在某些方面，溶血在0.2和0.8％之间。在其他方面，溶血在0.2和0.6％之间。在另一方面，溶血在0.5和1.0％之间。
本说明书的方法提供了具有减少的微粒形成的血液产品，包括从血液产品中除去氧，添加S-303至终浓度为0.2mM，以及添加GSH至终浓度为2至20mM。另一方面，微粒形成的减少包括从血液产品中除去氧，添加S-303至终浓度为0.2mM，并加入GSH至终浓度为2至10mM。在其他方面，微粒形成的减少包括从血液产品中除去氧气和二氧化碳，添加S-303至终浓度为0.2mM，并且添加GSH至终浓度为2至20mM。在另一方面，微粒形成的减少包括从血液产品中除去氧，添加S-303至终浓度为0.2mM，添加GSH至终浓度为2至20mM，并在厌氧条件下储存。在另一个方面，减少微粒形成的血液产品包括将添加剂溶液与血液产品混合，从血液产品中除去氧气，添加S-303至终浓度为0.2mM，添加GSH至终浓度为2至20mM，并在厌氧条件下储存。在另一方面，减少微粒形成的血液产品包括将添加剂溶液与血液产品混合，从血液产品中除去氧气，添加S-303至终浓度为0.2mM，添加GSH至终浓度为2至20mM，离心血液产品，并在厌氧条件下储存。本说明书的方法还通过在储存至少一周后将微粒水平降低大于5倍来提供S-303病原体灭活和氧气减少的血液制品中微粒形成的减少。在一个方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了大于四倍。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了三倍以上。在另一个方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了两倍以上。在一个方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低大于10％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低超过25％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低10％至50％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了20％至60％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低超过60％。在一个方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了60％至90％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了90％至100％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低大于80％。本说明书的方法还通过在储存至少三周后将微粒水平降低五倍以上来提供S-303病原体灭活和氧气减少的血液制品中微粒形成的减少。在一个方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低了大于四倍。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低了三倍以上。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低了两倍以上。在一个方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低大于10％。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低超过25％。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低了10％至50％。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低了20％至60％。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低超过60％。在一个方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低了60％至90％。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低了90％至100％。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低大于80％。本说明书的方法还通过在储存三周后将微粒水平降低大于五倍来提供S-303病原体灭活和氧气减少的血液制品中微粒形成的减少。在一个方面，在储存三周后，微粒的水平降低了大于四倍。在另一方面，在储存三周后，微粒的水平降低了三倍以上。在另一方面，在储存三周后，微粒的水平降低了两倍以上。在一个方面，在储存三周后，微粒的水平降低大于10％。在另一方面，在储存三周后，微粒的水平降低了大于25％。在另一方面，在储存三周后，微粒的水平降低了10％至50％。在另一方面，在储存三周后，微粒的水平降低了20％至60％。在另一方面，在储存三周后，微粒的水平降低超过60％。在一个方面，在储存三周后，微粒的水平降低了60％至90％。另一方面，储存三周后，微粒的水平降低了90％至100％。在另一方面，在储存三周后，微粒的水平降低了大于80％。本说明书的方法还通过在储存至少六周后将微粒的水平降低大于五倍来提供S-303病原体灭活和氧气减少的血液制品中微粒形成的减少。在一个方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低了大于四倍。在另一方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低了三倍以上。在另一个方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低了两倍以上。在一个方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低大于10％。在另一方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低超过25％。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低了10％至50％。在另一方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低了20％至60％。在另一方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低超过60％。在一个方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低了60％至90％。在另一方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低了90％至100％。另一方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低了大于80％。
本说明书提供并包括具有延长的保质期的改进的血液组合物。在一个方面，本公开内容提供并包括氧气减少的红细胞，其包含具有约0.2mM S-303的终浓度的红细胞，其具有小于25％的氧饱和度(SO2)，并且具有pCO2在37℃下为90mmHg或更低。另一方面，氧气减少的红细胞包含红细胞，其终浓度为约0.2mM S-303，终浓度为约5-20mM GSH。在一个方面，氧气减少的红细胞也是二氧化碳还原的红细胞，其包含最终浓度约为0.2mM S-303的红细胞，其氧饱和度(SO2)小于25％，pCO2为37℃下90mmHg或更低。另一方面，氧和二氧化碳还原的红细胞包含红细胞，其终浓度为约0.2mM S-303，终浓度为约2-20mM GSH。本说明书还提供并包括改进的血液组合物，其具有至少一种、至少两种、至少三种、至少四种或至少五种参数的改善，所述参数选自CBC、残留病原体浓度、溶血百分比、ATP、2，3-DPG、可变形性、微粒形成、暴露于细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸、％SO2和S-303的分解动力学。在一个方面，改进的血液组合物在选自CBC、残留病原体浓度、溶血百分比、ATP、2，3-DPG、可变形性、微粒形成、暴露于细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸、％SO2和S-303的分解动力学的两个参数方面有所改善。另一方面，改进的血液组合物在选自CBC、残留病毒原子浓度、溶血百分比、ATP、2，3-DPG、可变形性、微粒形成、暴露于细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸、％SO2和S-303的分解动力学三个参数方面有所改善。在另一方面，改进的血液组合物在选自CBC、残留病原体浓度、溶血百分比、ATP、2，3-DPG、可变形性、微粒形成、暴露于细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸、％SO2和S-303的分解动力学的三个参数方面有所改善。在另一个方面，改进的血液组合物在选自CBC、残留病原体浓度、溶血百分比、ATP、2，3-DPG、可变形性、微粒形成、暴露于细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸、％SO2和S-303的分解动力学的四个参数方面具有改善。另一方面，改进的血液组合物在选自CBC、残留病毒原子浓度、溶血百分比、ATP、2，3-DPG、可变形性、微粒形成、暴露于细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸、％SO2和S-303的分解动力学的五个参数方面有所改善。另一方面，改进的血液组合物在选自CBC、残留病毒原子浓度、溶血百分比、ATP、2，3-DPG、可变形性、微粒形成、暴露于细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸、％SO2和S-303的分解动力学的5至9个参数中有改善。
本说明书提供了S-303病原体灭活和氧减少的改进的血液组合物，其通过将病原体水平降低大于10％而具有改善的残留病原体浓度。在某些方面，残留病原体浓度减少大于20％。在其他方面，残留病原体浓度减少了30％。在另一方面，残留病原体浓度减少大于40％。在另一方面，残留病原体浓度减少大于60％。在另一方面，残留病原体浓度减少大于80％。在某些方面，残留病原体浓度减少10％至50％。在其他方面，残留病原体浓度减少50％至95％。在另一方面，残留病原体浓度减少60％至100％。在一些方面，本说明书提供了S-303病原体灭活和氧减少的改进的血液组合物，其具有改善的残余病原体浓度，同时还具有减少的二氧化碳。
本说明书提供了S-303病原体灭活和氧减少的改进的血液组合物，其溶血水平低于1.0％。在一个方面，溶血低于0.8％。在另一方面，溶血不大于0.2％。在另一方面，溶血不大于0.4％。在另一方面，溶血不大于0.6％。在另一方面，溶血在0.01至0.2％之间。在某些方面，溶血在0.2和0.8％之间。在其他方面，溶血在0.2和0.6％之间。在另一方面，溶血在0.5和1.0％之间。在一些方面，本说明书通过还具有减少的二氧化碳提供S-303病原体灭活和氧减少的改善的血液组合物，其具有改善的溶血作用。
本说明书提供了具有改善的可变形性的S-303病原体灭活和氧还原改善的血液组合物。在某些方面，可变形性增加大于5％。在其他方面，可变形性增加大于10％。在另一方面，可变形性增加10％至50％。在其他方面，可变形性增加大于50％。在一些方面，本说明书提供了S-303病原体灭活和氧还原改善的血液组合物，其通过同时还具有减少的二氧化碳而具有改善的可变形性。
本说明书通过提高ATP水平提供S-303病原体灭活和氧减少改善的血液组合物，其具有改善的ATP水平。在某些方面，ATP水平增加大于10％。在其他方面，ATP水平增加5至40％。在另一方面，在储存一周后ATP水平增加。在其他方面，在储存两周后ATP水平增加。另一方面，储存四周后ATP水平增加。在另一方面，在储存五周后ATP水平增加。在另一方面，在储存6周后ATP水平增加。在一些方面，本说明书提供了S-303病原体灭活和氧减少的改进的血液组合物，其具有通过还具有减少的二氧化碳而改善的ATP水平。
本说明书提供了S-303病原体灭活和氧减少的改进的血液组合物，其通过具有增加的2，3-DPG水平而具有改善的2，3-DPG水平。在某些方面，2，3-DPG的水平增加大于10％。在其他方面，2，3-DPG的水平增加超过20％。在其他方面，2，3-DPG的水平增加超过30％。在其他方面，2，3-DPG的水平增加了5％至40％。在另一方面，在储存一周后2，3-DPG的水平增加。在其他方面，储存两周后2，3-DPG的水平增加。另一方面，储存四周后2，3-DPG的水平增加。在另一方面，在储存五周后2，3-DPG的水平增加。在另一方面，储存6周后2，3-DPG的水平增加。在一些方面，本说明书提供了S-303病原体灭活和氧减少的改进的血液组合物，其具有通过还具有减少的二氧化碳而改善的2，3-DPG水平。
本说明书提供了S-303病原体灭活和氧减少的改进的血液组合物，其通过在储存至少一周后将微粒水平降低五倍而具有改善的微粒水平。在一个方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了大于四倍。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了三倍以上。在另一个方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了两倍以上。在一个方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低超过10％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低超过25％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低10％至50％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低20％至60％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低超过60％。在一个方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了60％至90％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了90％至100％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了大于80％。在一个方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低大于10％。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低超过25％。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低了10％至50％。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低了20％至60％。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低超过60％。在一个方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低了60％至90％。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低了90％至100％。在另一方面，在储存至少三周后，微粒的水平降低大于80％。在一个方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低大于10％。在另一方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低超过25％。在另一方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低了10％至50％。在另一方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低了20％至60％。在另一方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低超过60％。在一个方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低了60％至90％。在另一方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低了90％至100％。在另一方面，在储存至少六周后，微粒的水平降低大于80％。在一些方面，本说明书提供了S-303病原体灭活和氧还原的改进的血液组合物，其通过同时还具有减少的二氧化碳而具有改善的微粒水平。
本说明书还提供了S-303病原体灭活和氧还原的改进的血液组合物，其通过维持磷脂酰丝氨酸沿细胞膜的胞质表面的不对称分布而在细胞膜表面上具有改善的磷脂酰丝氨酸暴露。在某些方面，磷脂酰丝氨酸表达可以通过用荧光膜联蛋白-V标记细胞膜并用流式细胞术或显微镜定量来测量。在一些方面，本说明书提供了S-303病原体灭活和氧还原改善的血液组合物，其也具有减少的二氧化碳。
本说明书通过使％SO2小于30％来提供S-303病原体灭活和氧还原改善的血液组合物，其具有改善的％SO2水平。在一方面，％SO2小于25％。在另一方面，％SO2小于20％。在另一方面，％SO2小于20％。在另一方面，％SO2小于10％。在另一方面，％SO2小于5％。在某些方面，％SO2为5至20％。在其他方面，％SO2为3至15％。在一些方面，本说明书提供了S-303病原体灭活和氧还原改善的血液组合物，其也具有减少的二氧化碳。
本说明书提供S-303病原体灭活和氧减少的改进的血液组合物，其在3小时的病原体灭活过程后具有降低的S-303水平。在一个方面，在6小时的病原体灭活过程后，S-303的水平降低。另一方面，在9小时的病原体灭活过程后，S-303的水平降低。在另一方面，在病原体灭活过程12小时后，S-303的水平降低。在另一方面，在病原体灭活过程24小时后，S-303的水平降低。在一些方面，本说明书提供了S-303病原体灭活和氧还原改善的血液组合物，其也具有减少的二氧化碳。
本说明书的方法提供了改善血液产品中病原体灭活S-303的功效，包括从红细胞中除去氧，添加S-303至终浓度为0.2mM，并且添加GSH至终浓度为2至20mM。另一方面，对血液产品中S-303病原体灭活功效的改进包括从血液产品中除去氧，添加S-303至终浓度为0.2mM，并添加GSH至终浓度为2至10mM。在其他方面，血液产品中S-303病原体灭活功效的改善包括从血液产品中除去氧气和二氧化碳，添加S-303至终浓度为0.2mM，并且添加GSH至终浓度为2至20mM。在另一方面，对血液产品中S-303的病原体灭活功效的改进包括从血液产品中除去氧，添加S-303至终浓度为0.2mM，添加GSH至终浓度为2至20mM，并在厌氧条件下储存。在另一个方面，改善红细胞中S-303病原体灭活的功效包括将添加剂溶液与血液产品混合，从血液产品中除去氧气，添加S-303至终浓度为0.2mM，添加GSH至终浓度为2至20mM，并在厌氧条件下储存。在某些方面，S-303病原体灭活效力的改善是通过将残留病原体浓度降低大于10％。在某些方面，残留病原体浓度减少大于20％。在其他方面，残留病原体浓度减少了30％。在另一方面，残留病原体浓度减少大于40％。在另一方面，残留病原体浓度减少大于60％。在另一方面，残留病原体浓度减少大于80％。在某些方面，残留病原体浓度减少10％至50％。在其他方面，残留病原体浓度减少50％至95％。在另一方面，残留病原体浓度减少60％至100％。
在另一方面，减少微粒形成的血液产品包括将添加剂溶液与血液产品混合，从血液产品中除去氧气，添加S-303至终浓度为0.2mM，添加GSH至终浓度为2至20mM，离心血液产品，并在厌氧条件下储存。在某些方面，血液产品中微粒形成的减少包括在储存至少一周后将微粒水平降低五倍。在一个方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了大于四倍。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了三倍以上。在另一个方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低了两倍以上。在一个方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低大于10％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低超过25％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低10％至50％。在另一方面，在储存至少一周后，微粒的水平降低20％至60％。
本说明书提供了S-303病原体灭活和氧气减少的血液组合物，其具有与汇集的血液样本相比选自CBC、残留病毒原子浓度、溶血百分比、ATP、2，3-DPG、可变形性、微粒形成、暴露在细胞膜表面上的磷脂酰丝氨酸、％SO2和S-303的分解动力学的改进参数。在某些方面，CBC、残留病毒原子浓度、溶血百分比、ATP、2，3-DPG、可变形性、微粒形成、暴露在细胞膜表面上的磷脂酰丝氨酸、％SO2和储存的血液中的S-303的分解动力学的改善如上所述。
本说明书提供了具有改进参数的S-303病原体灭活和氧减少血液的单位，当与在氧气存在下进行的具有病原体减少方法的血液单位相比时，所述参数选自CBC、残留病毒原子浓度、溶血百分比、ATP、2，3-DPG、可变形性、微粒形成、暴露于细胞膜表面的磷脂酰丝氨酸、在储存的血液中的％SO2和S-303的分解动力学。
术语“包括”、“包含”、“具有”及其共轭意味着“包括但不限于”。
术语“由...组成”表示“包括但限于”。
术语“基本上由.....组成”是指组合物、方法或结构可包括其他成分、步骤和/或部分，但仅当附加成分、步骤和/或部分不会实质上改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本和新颖特征时。
如本文所用，单数形式“一”、“一个”和“该”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。例如，术语“化合物”或“至少一种化合物”可包括多种化合物，包括其混合物。
虽然已经参考特定方面描述了本公开，但是本领域技术人员将理解，在不脱离本公开的范围的情况下，可以进行各种改变并且可以用等同物替换其元件。另外，在不脱离本公开的范围的情况下，可以进行许多修改以使特定情况或材料适应本公开的教导。
因此，意图是本公开不限于作为预期用于实施本公开的最佳模式而公开的特定方面，而是本公开将包括落入所附权利要求的范围和精神内的所有方面。
实施例
实施例1：采集血液和样品制备
收集6个ABO匹配的全血单位，合并，并如表2所示分成3对中的6个样品。在CPD中收集6单位全血(450mL+10％)并保持在冷却盘上直至病原体灭活处理。在捐赠当天(D0)，将这六个全血单位汇集并分开。如下所述进行全血脱氧。如表2所示，对处理过的单位提供盐水或核黄素。样品3和4在病原体处理和成分分离以及填充的红细胞制备后减少氧气。样品5和6在全血阶段被氧还原，并且在成分分离和制备包装的红细胞之前病原体减少。含有核黄素的单位转移到全血照明袋中，所有单位都放在冷却盘上。在捐献的24小时内，通过血沉棕黄层法处理全血单位，并在添加SAGM添加剂溶液后储存红细胞浓缩物。如实施例2中所述制备氧还原的红细胞浓缩物。
表2：用核黄素光敏剂减少病原体的样品
| 治疗 | 样品1 | 样品2 | 样品3 | 样品4 | 样品5 | 样品6 |
| 氧气减少 | 否 | 否 | RBC | RBC | 全血 | 全血 |
| 核黄素(最终50μM) | 否 | 35ml | 否 | 35ml | 否 | 35ml |
| 无菌盐水 | 35ml | 否 | 35ml | 否 | 35ml | 否 |
| 在病原体减少之前去除O<sub>2</sub> | n/a | 否 | n/a | 否 | n/a | 是 |
实施例2：全血的采集、白细胞减少和气体消耗
在Mirasol处理和组分分离后，根据制造商的说明将CPD中的合并和分裂的红细胞单位(“血液单位”)进行白细胞减少。
每个全血单元(样品5和6)通过转移到与Sorin D100膜氧合器连接的收集袋中的全血进行处理以消耗氧气并且使用95％N2和5％CO2气体的混合物以700毫升/分钟的流速进行以实现预存储％SO2小于3％、pCO2小于70mmHg(37℃)。对于样品6，来自一次性用品(不包括核黄素溶液)的O2在加工前被吹扫氧气。在制备每个样品后，立即根据制造商的说明确定ABL90血气水平以建立基线SO2和pCO2水平(例如，T0)。时于样品6，然后将氧气减少的血液转移到Mirasol处理袋中。加入核黄素后，将其置于Mirasol光敏装置中，并根据制造商的说明暴露于紫外线。在Mirasol处理(样品6)后，将内容物转移回原始血液收集袋中，然后根据标准的上下血沉棕黄层涂覆方法处理组分。分离的RBC用附着的白细胞减少过滤器进行白细胞减少并储存在厌氧罐中。对于样品5，从上面省略了Mirasol处理步骤。
对于样品3和4，将分离的和白细胞减少的RBC袋与Sorin D100膜氧合器连接，并以700ml/分钟的流速与95％N2和5％CO2气体的混合物连接，以实现预存储％SO2小于3％、pCO2为70mmHg(37℃)。在制备每个样品后，立即根据制造商的说明确定ABL90血气水平以建立基线SO2和pCO2水平(例如，T0)。将O2还原的RBC转移回原始RBC储存袋中并储存在厌氧罐中。
实施例3：病原体减少
根据制造商的说明使用Mirasol Illuminator处理样品。将实验重复五次，在每个数据点总共n＝5个样品。
实施例4：厌氧测试产品的储存
减少氧气，氧气和二氧化碳减少转移袋中的血液被包裹在网状物中，用弹性固定并放入带有4个吸附剂小袋(Mitsubishi，SS-300)的厌氧罐中。罐密封，罐用氮气吹扫空气。将厌氧和需氧血液置于1至6℃的血库冰箱中。每天监测罐式压力表，确保其读数为5±1psi。调整低于2psi的罐。
实施例5：样本分析
在第2天、第7天、第14天、第21天、第28天和第42天，从根据上述实施例制备的六个样品中的每一个进行以下测量。将实验重复五次，在每个数据点总共n＝5个样品。
a.样品制备
这些方法是本领域技术人员已知的。使用Schubert等人的方法制备红细胞上清液用于微囊泡MV计数(Schubert等人，“Whole blood treated with riboflavin andultraviolet hght：Quahty assessment of all blood components produced by thebuffy coat method，”Transfusion 55(4)：815-823(2015))。在血液学分析仪(ADVIA 120，Siemens)中测定各个样品中的红细胞计数，平均小体积(MCV)和总血红蛋白。血细胞比容使用Hettrich Zentrifugen的HAEMATOKRIT 210装置根据制造商的说明确定。使用GemPremier 3000血气分析仪(Instrumentation Laboratories)定量代谢物(葡萄糖和乳酸)和钾(K+)。用Orion Ross Ultra Semi-Micro pH探针(Thermo Scientific)测量pH。第1天测量后，使用Gem Premier 3000血气分析仪(Instrumentation Laboratories)测定血红蛋白和血气状态(％SO2、pCO2、pH、K+、葡萄糖、％Hb-O2、％Hb-CO、％met-Hb、％Hb)。溶血程度由Han等的Harboe方法测定(2010)VoxSang：98：116-23)。在高氯酸提取红细胞后，通过HPLC定量红细胞中ATP的水平。使用BacT/ALERT系统(bioMérieux)在第42天进行细菌测试。
溶血分析的结果如4所示。如图4所示，病原体减少前的氧还原大大减少了所有时间点的溶血。从第14天开始，红细胞的可储存性的改善变得明显，尽管在较早时期可以看到改善。
显示微粒相对减少的微粒分析结果如图5所示。如图5所示，病原体减少前的氧还原大大减少了所有时间点微粒的形成。从第14天开始，红细胞的可储存性的改善变得明显，尽管在较早时期可以看到改善。
用无菌盐水(1avg)对照全血的渗透脆性(6A)、钾(6B)、总血红蛋白(6C)、氧饱和度(6D)、葡萄糖(6E)、乳酸(6F)和pH(6G)的结果，用核黄素(2avg)控制全血，用无菌盐水(3avg)控制氧气减少的红细胞，含有核黄素(4avg)的氧气减少pRBC，含有无菌盐水(5avg)的氧气减少的全血，和含有核黄素(6avg)的氧气减少的全血。
实施例6：氧气减少血液的病原体灭活方法
通过转移到与Sorin D100膜氧合器(Sorin Group，Arvada，CO)连接的全血采集袋，首先处理待处理用于病原体灭活的血液样品以进行氧消耗，用95％N2和5％CO2气体的混合物以700毫升/分钟的流速泵送，在约23℃下实现预处理％SO2小于25％和pCO2约70mmHg。对于具有抗凝血剂(WB)的全血的所需血液成分，使用500+/-50mL的体积：对于具有添加剂溶液(LRpRBC)的白细胞减少的包装红细胞的所需血液成分，使用500+/-50mL的体积：对于悬浮血小板(PLT)的所需血液成分，将样品合并，总体积为约400+/-50mL：对于所需的血浆血液成分，将两个约200mL的单位组合，体积为400+/-50mL。将血样转移到聚氯乙烯照明袋(Terumo BCT，Lakewood，CO)中并注入袋并与计算剂量的交联剂混合。根据表格，然后将照明袋放置在托盘上并根据交联剂用适当的照明源照射，并且根据给定交联剂所需的给定体积和剂量所需的剂量计算照射持续时间。在照射期间轻轻搅动托盘，以在曝光期间使内容物均匀地暴露于照明源。在完成照明循环后，将血样从照明袋转移到厌氧储存袋中以进行冷藏。可以通过离心进一步处理全血样品并分离成单独的血液成分。适用于本说明书的方法的病原体灭活方法包括表1中所示的方法。
实施例7：血液成分的单采收集和紫外线治疗
使用17号皮下注射针通过静脉穿刺接近献血者并连接到血浆分离系统。将约450mL全血(WB)从供体吸入到单采血液成分系统中并在离心和分离血液成分之前与抗凝血剂混合。然后将分离的红细胞(RBC)与添加剂溶液和核黄素混合，然后通过UV辐射室并用UV光辐射以灭活病原体并且还使任何残留的白细胞失活。UV辐射后，将RBC收集在单独的储存袋中。然后将分离的PLT与PLT添加剂溶液和核黄素混合，然后通过UV辐射室并用UV光辐射以灭活病原体。UV辐射后，将PLT收集在单独的储存袋中。然后将分离的血浆与核黄素混合，然后通过UV辐射室并用UV辐射射以灭活病原体。UV辐射后，将血浆收集在单独的储存袋中。在移除静脉切开针之前，将0.9％盐水和晶体的置换液体积返回到供体。
实施例8：整个血液的单采收集和紫外线治疗
使用17号皮下注射针通过静脉穿刺接近献血者并连接到血浆分离系统。将约450mL全血(WB)从供体吸入到单采血液成分系统中，并在通过辐射室之前与抗凝血剂和核黄素混合，并用UV光辐射以灭活病原体，然后离心并分离血液成分。离心并分离血液成分后，将RBC与添加剂溶液混合并收集在单独的储存袋中。然后将分离的PLT与在单独的储存袋中收集的PLT添加剂溶液混合。将分离的血浆收集在单独的储存袋中。在移除静脉切开针之前，将0.9％盐水和晶体的置换液体积返回到供体。
实施例9：检查病原体活性(S-303)治疗RBC的质量
测量五单位的具有添加剂溶液(例如AS3)(LRpRBC)的白细胞减少的包装红细胞的全血细胞计数(CBC)和百分比氧饱和度(％SO2)。将这五个单元汇集在一起，形成一个2-3升的血袋，形成一个同质的水池。确定合并的LRpRBC的CBC和％SO2。将等份的300mL LRpRBC置于5个储存容器中，标记为A至E，如表3所示进行处理，并在4℃下储存在标准血库冰箱内42天。
使用实施例5中描述的方法，在第0天(储存前)、7、14、21和42收集样品A至E的等分试样，并测试以下参数：CBC、溶血百分比、ATP、2，3-DPG、使用MVA的可变形性、微粒、暴露于红细胞膜的磷脂酰丝氨酸(PS)、％SO2、RBC形态和RBC聚集。S-303和S-300的浓度由在0、3、6、9、12和24小时收集的样品A至E的等分试样确定。将实验重复五次，在每个数据点总共n＝5个样品。
使用平均值和中值测量数据的中心趋势，并用标准偏差确定数据的扩散。
表3：LRpRBC的处理条件
实施例10：在厌氧条件下检查S-303病原体失活的效果
测量5单位的具有AS3添加剂溶液的白细胞减少的包装红细胞(LRpRBC)的全血细胞计算数(CBC)和百分比氧饱和度(％SO2)。将这五个单元汇集在一起，形成一个2-3升的血袋，形成一个同质的水池。确定合并的LRpRBC的CBC和％SO2。根据制造商的说明，将汇集的血液掺入选定的病原体或模型病毒。将等份的300mL LRpRBC等分试样放入5个储存容器中，标记为A至E，如表3所示进行处理。样品B在有氧条件下用约0.2mM S-303和约2-20mM谷胱甘肽(GSH)处理。在氧气还原之前和之后，分别用约0.2mM S-303和约2-20mM GSH处理样品C和D。在ORB中用约0.2mM S-303和约2-20mM GSH处理样品E。在概述的处理之后，将所有样品在4℃下储存在标准血库冰箱内42天。或者，通过离心和更换新鲜AS3除去样品中残留量的S-300。
使用实施例5中描述的方法，在第0天(储存前)、7、14、21和42收集样品A至E的等分试样，并测试以下参数：CBC、残留病原体浓度、溶血百分比、ATP、2，3-DPG、使用MVA的可变形性、微粒、暴露于红细胞膜的磷脂酰丝氨酸(PS)、和％SO2。S-303和S-300的浓度由在0、3、6、9、12和24小时收集的样品A至E的等分试样确定。将实验重复五次，在每个数据点总共n＝5个样品。
使用平均值和中值测量数据的中心趋势，并用标准偏差确定数据的扩散。使用Neuman-Keuls多重比较检验的方差分析的重复测量来分析各种样本条件之间的差异，并且认为小于0.05的概率水平是显着的。
Claims (47)
1.一种减少具有减少的溶血的血液病原体方法，包括：
从血液产品中除去氧气以制备氧气减少的血液制品；
从所述血液产品中减少血液病原体包括：
添加核黄素至终浓度为40至60μM；和
使用265-400nm之间的紫外光辐射含有所述核黄素的血液产品。
2.权利要求1所述的方法，还包括在厌氧条件下储存所述氧气减少病原体减少的血液产品。
3.权利要求1所述的方法，还包括从所述血液产品中减少二氧化碳。
4.权利要求1所述的方法，其中溶血在14天时小于0.2％，在21天时小于0.4％，在28天时小于0.5％，在35天时小于0.8％，或在42天时小于1.2％。
5.权利要求1所述的方法，其中所述血液产品是全血或白细胞减少的全血。
6.权利要求1所述的方法，其中含有所述核黄素的血液产品是氧气减少的血液制品。
7.权利要求1所述的方法，其中所述血液产品是在抗凝剂溶液柠檬酸盐磷酸盐葡萄糖(CPD)、柠檬酸盐磷酸盐双葡萄糖(CP2D)或柠檬酸盐磷酸盐右旋糖腺嘌呤(CPDA1)中收集。
8.权利要求1所述的方法，其中所述氧气减少病原体减少的血液产品是全血、白细胞减少的全血、或包装红细胞。
9.一种减少具有减少的微粒形成的血液病原体的方法，包括：
从血液产品中除去氧气以制备氧气减少的血液制品；
从所述血液产品中减少血液病原体包括：
添加核黄素至浓度为40至60μM；和
使用265-400nm的紫外光辐射含有所述核黄素的血液产品。
10.权利要求9所述的方法，还包括在厌氧条件下储存所述氧气减少病原体减少的血液产品。
11.权利要求9所述的方法，还包括从所述血液产品中减少二氧化碳。
12.权利要求11所述的方法，还包括在厌氧和二氧化碳减少的条件下储存所述氧气减少病原体减少的血液产品。
13.权利要求9所述的方法，其中相对于在氧气存在下处理的样品，微粒的数量在第14天减少至少两倍，在第21天减少至少2倍，或者在42天减少至少2倍。
14.权利要求9所述的方法，其中相对于在氧气存在下处理的样品，微粒的数量在14天时减少至少5倍，在21天时减少至少5倍，或者在42天时减少至少5倍。
15.权利要求9所述的方法，其中所述核黄素浓度为约50μM。
16.权利要求9所述的方法，其中所述血液产品是在柠檬酸盐磷酸盐葡萄糖(CPD)、柠檬酸盐磷酸盐双葡萄糖(CP2D)或柠檬酸盐磷酸盐右旋糖腺嘌呤(CPDA1)中收集。
17.权利要求9所述的方法，其中所述血液产品是全血或白细胞减少的全血。
18.权利要求9所述的方法，其中所述氧气减少病原体减少的血液产品是全血、白细胞减少的全血、或包装红细胞。
19.氧气减少的全血，包括在CPD中收集的全血，具有400至60μM的核黄素，氧饱和度(SO2)小于25％，并且在37℃具有90mmHg或更低的pCO2，其中所述氧气减少的全血已经使用265至400nm之间的UV光辐射。
20.权利要求19所述的氧气减少的全血，其中所述pCO2在37℃为5至90mmHg。
21.权利要求19所述的氧气减少的全血，其中所述pCO2在37℃为70mmHg。
22.氧气和二氧化碳减少的全血，包括在CPD中收集的全血，具有400至60μM的核黄素，具有小于25％的氧饱和度(SO2)，并且在37℃具有20mmHg或更低的pCO2，其中所述氧气减少的全血已经使用265至400nm之间的UV光辐射。
23.权利要求19所述的氧气和二氧化碳减少的全血，其中所述pCO2在37℃为5至20mmHg。
24.权利要求19所述的氧气减少的全血，其中所述pCO2在37℃为5mmHg。
25.权利要求19所述的氧气减少的全血，其中所述辐射包括3.2至7.0J/cm2的UV剂量。
26.一种减少溶血的血液病原体减少方法，包括：
从血液产品中除去氧气以制备氧气减少的血液制品；
从所述氧气减少的血液制品中减少血液病原体包括：
添加S-303至终浓度为0.2mM；和
添加GSH至终浓度为2至20mM。
27.权利要求26所述的方法，还包括在厌氧条件下储存所述氧气减少病原体减少的血液产品。
28.权利要求26所述的方法，还包括从所述血液产品中减少二氧化碳。
29.权利要求26所述的方法，其中所述血液产品是全血、白细胞减少的全血、或包装红细胞。
30.权利要求26所述的方法，还包括在所述添加S-303后离心所述血液产品。
31.权利要求30所述的方法，还包括在所述离心后在具有酸性pH的添加剂溶液中混合。
32.一种减少具有减少的微粒形成的血液病原体的方法，包括：
从血液产品中除去氧气以制备氧气减少的血液制品；
从所述血液产品中减少血液病原体包括：
添加S-303至终浓度为0.2mM；和
添加GSH至终浓度为2至20mM。
33.权利要求32所述的方法，还包括在厌氧条件下储存所述氧气减少病原体减少的血液产品。
34.权利要求32所述的方法，还包括从所述血液产品中减少二氧化碳。
35.权利要求32所述的方法，其中所述血液产品是全血、白细胞减少的全血、或包装红细胞。
36.权利要求32所述的方法，还包括在所述添加S-303后离心所述血液产品。
37.权利要求36所述的方法，还包括在所述离心后在具有酸性pH的添加剂溶液中混合。
38.氧气减少的红细胞，具有最终浓度约为0.2mM的S-303，其氧饱和度(SO2)小于25％，并且在37℃下的pCO2为90mmHg或更低。
39.权利要求38所述的氧气减少的红细胞，还包括最终浓度为约2至20mM的GSH。
40.权利要求38所述的氧气减少的红细胞，还包括改进选自包括全血细胞计数(CBC)、残留病原体浓度、溶血百分比、ATP、2，3-DPG、可变形性、微粒形成、％SO2和S-303的分解动力学的组中的至少两个参数。
41.权利要求40所述的方法，其中所述溶血百分比低于0.8％。
42.权利要求40所述的方法，其中所述可变形性与病原体灭活的含氧血液相比增加大于10％。
43.权利要求40所述的方法，其中所述ATP与病原体灭活的含氧血液相比增加大于10％。
44.权利要求40所述的方法，其中2，3-DPG与病毒体灭活的含氧血液相比在储存至少一周后增加大于10％。
45.权利要求40所述的方法，其中所述微粒形成与病毒体灭活的含氧血液相比在储存至少一周后减少大于4倍。
46.一种提高红细胞中S-303的病原体灭活效力的方法，包括：
从红细胞中除去氧气以制备氧气减少的血液制品；
添加S-303至终浓度为0.2mM；和
添加GSH至终浓度为2至20mM。
47.权利要求46所述的方法，还包括从所述血液产品中减少二氧化碳。
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