ES2910948T3 - Almacenamiento anaeróbico de sangre y procedimiento de inactivación de patógenos - Google Patents
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Abstract
Un procedimiento de reducción de patógenos en la sangre de un producto sanguíneo que comprende: eliminar el oxígeno de un producto sanguíneo para preparar un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno con un SO2 del 25% o menor; reducir los agentes patógenos de la sangre de dicho producto sanguíneo que comprende: añadir amustalina (S-303) a una concentración final de entre 0,1 y 0,5 milimolar (mM); añadir glutatión (GSH) a una concentración final de entre 2 y 20 mM; y incubar dicho producto sanguíneo oxigenado que comprende dicho S-303 y GSH en condiciones de oxígeno reducido durante un máximo de 9 horas, por lo que los patógenos residuales se reducen entre el 60 y el 100% y dicho nivel de concentración de S-303 se reduce a una concentración inferior a la de acridina (S-300).
Description
DESCRIPCIÓN
Almacenamiento anaeróbico de sangre y procedimiento de inactivación de patógenos
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
La presente solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional US n° 62/342.756, presentada el 27 de mayo de 2016, y la solicitud provisional US n.° 62/445.081, presentada el 11 de enero de 2017.
Campo de la invención
La presente divulgación se refiere a procedimientos para mejorar la calidad y la seguridad de la sangre y los productos sanguíneos para su uso en la medicina transfusional.
Antecedentes de la invención
El uso de sangre y componentes sanguíneos para transfusiones es una práctica común en la medicina actual, pero presenta un riesgo para los pacientes con respecto a la posible exposición a contaminantes inmunogénicos y patógenos. La práctica de almacenar la sangre y los componentes sanguíneos extraídos durante varias semanas agrava este riesgo. La sangre completa se procesa normalmente por filtración para eliminar los leucocitos (leucorreducción), y luego se centrifuga para separar los 3 componentes principales de la sangre: plasma, plaquetas y glóbulos rojos. A continuación, los glóbulos rojos empaquetados leucorreducidos (LRpRBC) suelen suspenderse en una solución aditiva, como AS-1 (Adsol®), As-3 (Nutricel®), AS-5 (Optisol®) y AS-7 (SOLX®) en los Estados Unidos, o SAGGM o PAGGSM en la UE, para prolongar la vida útil antes del almacenamiento refrigerado durante un máximo de 42 días. El plasma se suele congelar en las 24 horas siguientes a la flebotomía y a la separación ("Plasma fresco congelado" - PFC o FP24). El PFC se descongela antes de su uso y debe utilizarse en los 5 días siguientes a su descongelación. Las plaquetas (PLT) se recogen mediante aféresis o agrupando las fracciones de PLT separadas de múltiples unidades de sangre completa. Las PLT recogidas por aféresis suelen suspenderse en soluciones aditivas como PAS-C (Intersol®) o PAS-F (Isoplate®) en la UE (aún no en los Estados Unidos). Las PLT se mantienen agitadas a temperatura ambiente para evitar la activación de las PLT y deben utilizarse en los 5 a 7 días siguientes a su recogida. Si bien todos los componentes sanguíneos son susceptibles a la contaminación viral y bacteriana del donante, debido a las condiciones de almacenamiento, las p Lt son más susceptibles a la contaminación y proliferación bacteriana que otros componentes sanguíneos.
Los avances recientes en la técnica han permitido la inactivación de patógenos bacterianos y virales mediante la utilización de luz UV para irradiar los componentes sanguíneos con fotosensibilizadores antes del almacenamiento (véase, por ejemplo, el sistema INTERCEPT® basado en el psoraleno, el sistema MIRASOL® basado en la riboflavina), y también sin fotosensibilizadores (sistema THERAFLEX® UV-Platelet). Estos sistemas reticulan e inactivan el ADN de las especies patógenas, reduciendo así el riesgo que suponen para el paciente. El sistema INTERCEPT® utiliza amotosalen HCl (un psoraleno sintético) y luz UV-A suministrada a una exposición radiante de 3 J/cm2 para reticular el ADN del patógeno, con la eliminación o reducción del amotosalen residual y los fotoproductos después del tratamiento. El sistema Mirasol® utiliza riboflavina y luz ultravioleta centrada cerca de 313 nm para dirigir la absorción de los complejos riboflavina-nucleótido. Los sistemas sin fotosensibilizadores suelen utilizar luz UV-C a 254 nm. Los efectos a largo plazo de algunos fotosensibilizadores y fotoproductos en estos sistemas aún no se han establecido.
Otros avances en la técnica incluyen el uso de S-303 (Cerus Corporation, Concord, CA), un agente alquilante basado en mostaza de quinacrina que incluye un grupo de anclaje frangible, para reticular ácidos nucleicos e inactivar bacterias infecciosas y otros patógenos (véase Henschler et al. "Desarrollo de la tecnología de inactivación de patógenos S-303 para concentrados de hematíes", TransfusMed Hemother 38:33-42 (2011) ("Henschler 2011")). Para no estar limitado por la teoría, se cree que hay dos reacciones que forman la base del proceso de inactivación de patógenos S-303. La primera reacción es la formación de aductos covalentes de ADN y ARN por reacción con la molécula S-303. Esta primera reacción se completa en aproximadamente 30 minutos. La segunda reacción es la degradación del exceso de S-303 en el subproducto menos tóxico, S-300. Esta descomposición se produce al mismo tiempo que la reacción de aducción y se completa en 16-18 horas.
Aunque no se limita a ninguna teoría en particular, se cree que la formación de aductos covalentes de ADN y ARN con S-303 se basa en la intercalación de la molécula con un polímero de ácido nucleico(por ejemplo, ADN o ARN). Como se entiende actualmente, cuando el S-303 se añade a los glóbulos rojos, atraviesa rápidamente (entre segundos y minutos) las membranas, incluidas las de las células y las envolturas víricas, debido a su carácter anfipático y se intercala en las regiones helicoidales del ácido nucleico. La hipótesis es que la presencia de un ancla frangible en la molécula ayuda en el proceso de intercalación por la atracción de los grupos de amina con carga positiva en la molécula a las cargas negativas en las cadenas de ácido nucleico del ADN o ARN. La proximidad de la molécula de S-303 permite que se produzcan rápidamente reacciones de cicloadición térmica que unen covalentemente la molécula de S-303 al ADN o al ARN. Se cree que el enlace covalente impide que se produzcan los procesos de replicación o traducción y detiene además la producción de patógenos adicionales. Durante el
proceso de formación del aducto covalente, el ancla frangible se elimina por hidrólisis, dando lugar al compuesto menos tóxico S-300.
La descomposición espontánea del S-303 en el menos tóxico S300 es la segunda reacción en el proceso de inactivación de patógenos. Normalmente se añade un exceso de S-303 (aproximadamente 0,2 mM) a los glóbulos rojos para proporcionar suficiente reactivo para reaccionar completamente con todo el ADN y ARN de la muestra. Sin embargo, el S-303 es un compuesto tóxico, por lo que, para poder transfundir con seguridad el producto resultante, hay que eliminar el S-303 residual. En el proceso de inactivación de patógenos de Cerus, esto se consigue principalmente permitiendo que el S-303 se degrade a S-300, un compuesto con una toxicidad significativamente menor. El proceso de degradación se produce por hidrólisis; la hidrólisis del S-303 se desencadena por el cambio de pH de bajo a alto cuando el reactivo S-303 se mezcla inicialmente con los RBC. La cinética de descomposición del S-303 residual es rápida a concentraciones superiores a 10 nM/L con una vida media de aproximadamente 20 minutos.
Como se entiende actualmente, el S-303 también tiene el potencial de reaccionar con otros nucleófilos en una unidad de RBC, incluyendo pequeñas moléculas como fosfatos, agua y macromoléculas como proteínas. Aunque no se limita a ninguna teoría en particular, para reducir estas interacciones inespecíficas con las proteínas, se añaden simultáneamente 20mM de glutatión (GSH) a los glóbulos rojos durante el proceso de inactivación de los patógenos. (Véase Henschler 2011). El glutatión (GSH) es un antioxidante natural presente en la mayoría de las células en una concentración intracelular de aproximadamente 5mM. Como se entiende actualmente, el GSH se distribuye sólo en el espacio plasmático extracelular, mientras que el S-303 se difunde a través de las membranas y se equilibra dentro y fuera de las células. Esto permite que el GSH apague las reacciones extracelulares del S-303 sin un impacto significativo en la inactivación del patógeno (Véase Olcina et al. La hipoxia y la respuesta al daño del ADN. Hipoxia y cancer en el descrubrimirnto y desarrollo de fármacos contra el cancer 2014; Capítulo 2:21-30; Melillo G (ed)).
Los avances recientes en el técnica también incluyen el uso de glóbulos rojos empaquetados almacenados anaeróbicamente en solución aditiva para reducir la cantidad de lesiones por almacenamiento comúnmente asociadas con el uso de sangre más antigua (véase Bitensky, et al. Documento US 5.789.152; Bitensky, et al. Documento US 6.162.396 y Bitensky, et al. Documento Us 8.071.282). Se cree que estas lesiones por almacenamiento se derivan de los procesos metabólicos y los subproductos que resultan de almacenar la sangre sin el entorno fisiológico normal del sistema circulatorio, y que la eliminación o reducción del oxígeno disponible en la sangre almacenada reduce la creación de especies oxidativas perjudiciales dentro de los glóbulos rojos durante el almacenamiento.
La hemólisis está reconocida como un importante indicador de la calidad y seguridad de la sangre. Durante el almacenamiento, los niveles de hemólisis aumentan con el tiempo y la presencia de la hemoglobina libre es un indicador de que la sangre ha superado su vida útil. A partir de ahí, se han desarrollado normativas y directrices que limitan los tiempos de almacenamiento aceptables para las unidades de productos sanguíneos que pueden utilizarse para transfusiones. La importancia de la hemólisis para la seguridad de la sangre ha llevado a Europa a establecer un límite máximo del 0,8% antes de que la sangre deba ser desechada. La FDA recomienda que el nivel de hemólisis no supere el 1,0%. Por lo tanto, los procedimientos que reducen la hemólisis prolongan la vida útil segura de la sangre, disminuyendo los costes y aumentando la disponibilidad de la misma.
Otro indicador de la salud y seguridad de la sangre almacenada son las micropartículas. Véase, Cognasse et al., "El papel de las micropartículas en la inflamación y la transfusión: Una revisión concisa", Transfus. Apher. Sci.
53(2):159-167 (2015). Las micropartículas (Mps) son producidas por los glóbulos rojos, los leucocitos, las plaquetas y las células endoteliales. Se cree que las micropartículas se producen como resultado de la fisiología normal, la apoptosis o el daño celular. En general, se describen como partículas de menos de 1000nm. A veces se indica un rango inferior de 50 nm, pero no hay una definición clara ni un acuerdo sobre el límite inferior. Por lo general, se utiliza un citómetro de flujo junto con un anticuerpo de superficie fluorescente para la cuantificación, pero no existe un procedimiento generalmente aceptado para la medición de MP, y las mediciones pueden depender del instrumento utilizado. Véase Poncelet et al., "Consejos y trucos para el análisis basado en citometría de flujo y el recuento de micropartículas", Transfus. Apher. Sci. 53(2):110-126 (2015). La composición de las Mps refleja la célula madre de la que derivan, aunque sólo se incluyen o exponen moléculas seleccionadas en la superficie de las MP resultantes. Algunos de los MP se consideran altamente trombogénicos (especialmente los MP de origen plaquetario). Por lo general, las Mps en los componentes de los glóbulos rojos almacenados son perjudiciales para los receptores como fuentes de modulación inmunitaria, hipercoagulación, eliminación de óxido nítrico (mala perfusión sanguínea) o desarrollo de aloinmunidad. En consecuencia, los procedimientos que dan lugar a niveles reducidos de micropartículas proporcionan una mejora de la salud y la seguridad de la sangre almacenada.
En la presente memoria los inventores demuestran que la reducción de oxígeno en la sangre completa proporciona reducciones inesperadas en la cantidad de hemólisis y la producción de micropartículas cuando se tratan los productos sanguíneos para reducir los virus que causan enfermedades, las bacterias y los parásitos multicelulares, y reducir los glóbulos blancos. Los procedimientos proporcionados en la presente memoria permiten ampliar la vida útil de los productos sanguíneos reducidos en patógenos mediante la reducción de la hemólisis.
La inactivación de patógenos de la sangre y los productos sanguíneos se ha desarrollado para mejorar su seguridad. Aunque se pueden inactivar diversas bacterias, virus y parásitos, los estudios de investigación demuestran el impacto negativo en los componentes de la sangre. En la actualidad, los concentrados de plasma y plaquetas pueden tratarse con sistemas de inactivación de patógenos; sin embargo, el tratamiento de los glóbulos rojos aún está en fase de desarrollo. La inactivación de patógenos de la sangre completa después de la donación proporcionaría la ventaja de que todos los productos derivados están inactivados por patógenos junto con la destrucción de los glóbulos blancos residuales. Sin embargo, estudios recientes han demostrado que la calidad de los glóbulos rojos derivados de la iluminación de la sangre completa mediante la tecnología de riboflavina/luz UV (Mirasol, TerumoBCT) se reduce significativamente en comparación con el brazo de estudio no tratado, hasta el punto de que sería necesario acortar la vida útil en condiciones de almacenamiento estándar. El rasgo distintivo de estos análisis es el desarrollo acelerado de la hemólisis, que alcanza el nivel de aceptación actual del 0,8% en torno al día 30 de almacenamiento en el banco de sangre. La creación de especies reactivas de oxígeno (ROS) durante la iluminación UV es uno de los factores que contribuyen a la hemólisis. El documento WO2014194931 describe un tratamiento de reducción de patógenos. El documento US2012115124 describe la irradiación de glóbulos rojos y el almacenamiento anaeróbico y el documento US2003201160 describe la eliminación de adenina durante un proceso de reducción de patógenos en la sangre y sus componentes. El documento WO2009126786 describe un procedimiento para la inactivación de patógenos en los glóbulos rojos.
En la presente memoria los inventores demuestran que la reducción del oxígeno de la sangre completa antes del tratamiento de patógenos utilizando el sistema Mirasol mejora la calidad de la sangre. El sistema Hemanext™ (New Health Sciences), diseñado para eliminar el oxígeno de la sangre completa y de los concentrados de glóbulos rojos, combinado con la reducción de patógenos, da como resultado una mejor calidad de los glóbulos rojos en comparación con la reducción de patógenos en condiciones sin contenido reducido de oxígeno. El procesamiento Hemanext™ combinado con el tratamiento de reducción de patógenos Mirasol da como resultado una sangre con menos del 0,8% de hemólisis sanguínea tras 42 días de almacenamiento en condiciones de oxígeno reducido. Sumario de la invención
La invención se define en el conjunto de reivindicaciones adjunto. La descripción contiene información técnica adicional, que aunque no forma parte de la invención reivindicada, se proporciona para situar la invención en un contexto técnico más amplio y para ilustrar posibles desarrollos técnicos relacionados.
La invención proporciona un procedimiento para la reducción de patógenos en la sangre de un producto sanguíneo que comprende:
eliminar el oxígeno de un producto sanguíneo para preparar un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno con un SO2 del 25% o menor;
reducir los agentes patógenos de la sangre de dicho producto sanguíneo que comprende:
añadir amustalina (S-303) a una concentración final de entre 0,1 y 0,5 milimolar (mM);
añadir glutatión (GSH) a una concentración final de entre 2 y 20 mM; y
incubar dicho producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno que comprende dicho S-303 y GSH en condiciones de reducción de oxígeno durante un máximo de 9 horas, por lo que los patógenos residuales son reducidos entre el 60 y el 100% y dicho nivel de concentración de S-303 se reduce a una concentración inferior a la de acridina (S-300).
El procedimiento puede comprender además el almacenamiento de dicho producto sanguíneo con contenido reducido en patógenos y oxígeno en condiciones anaeróbicas. El procedimiento puede comprender además la reducción del dióxido de carbono de dicho producto sanguíneo. El producto sanguíneo puede ser sangre completa, sangre completa leucorreducida o concentrado de hematíes. El procedimiento puede comprender además la centrifugación de dicho producto sanguíneo después de dicha adición de S-303. El procedimiento puede comprender además la mezcla en una solución aditiva seleccionada del grupo que consiste en la solución aditiva-1 (AS-1), la solución aditiva-3 (AS-3), la solución aditiva-5 (AS-5), la solución aditiva-7 (AS-7), la solución salinaadenina-glucosa-manitol (SAGM), y el fosfato-adenina-glucosa-guanosina-salina-manitol (PAGGSM).
La invención también proporciona un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno producido por dicho procedimiento que comprende una concentración final antes del almacenamiento de entre aproximadamente 0,1 y 0,5 milimolar (mM) de amustalina (S-303) y que además comprende una concentración final antes del almacenamiento de entre aproximadamente 2 a 20 mM de glutatión (GSH) y glóbulos rojos que tienen una saturación de oxígeno (SO2) menor del 25%, y que tienen una pCO2 de 90 mmHg o menor a 37°C.
El producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno puede comprender además mejoras tras el almacenamiento a 4 °C de al menos dos parámetros seleccionados del grupo que comprende un aumento del recuento sanguíneo completo (CBC), una disminución de la concentración de patógenos residuales, una reducción del porcentaje de hemólisis, una reducción de la formación de micropartículas, una reducción del % de SO2 y un aumento de la cinética de descomposición de S-303 en comparación con la sangre oxigenada inactivada por patógenos tras el almacenamiento a 4 °C. El producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno puede
comprender además un aumento de la deformabilidad en más de un 10% en comparación con la sangre oxigenada inactivada por patógenos tras su almacenamiento a 4°C. El producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno puede comprender además un aumento del trifosfato de adenosina (ATP) superior al 10% en comparación con la sangre oxigenada inactivada por patógenos tras su almacenamiento a 4°C. El producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno puede comprender además un aumento de 2,3-difosfoglicerato 2,3-DPG superior al 10% tras al menos una semana de almacenamiento en comparación con la sangre oxigenada inactivada por patógenos tras su almacenamiento a 4°C. Dicho nivel de formación de micropartículas puede reducirse en más de un 10% en comparación con un producto sanguíneo tratado con S-303 en condiciones de sin contenido reducido de oxígeno.
La invención también proporciona glóbulos rojos libres de patógenos y con contenido reducido en oxígeno que tienen una saturación de oxígeno (SO2) menor del 25%, que tienen una pCO2 de 90 mmHg o menor a 37 °C, y que tienen una concentración de acridina (S-300) mayor que la concentración de amustalina (S-303). Dicho S-300 puede ser un degradante no reactivo producido a partir de la hidrólisis del S-303.
Breve descripción de los dibujos
La presente divulgación se da a conocer con referencia a los dibujos adjuntos, en los que:
La figura 1 presenta un diagrama que ilustra un sistema de recogida y almacenamiento de bolsas de sangre según un aspecto de la presente memoria.
La figura 2 presenta un diagrama que ilustra un sistema de aféresis discontinua según un aspecto de la presente memoria.
La figura 3 presenta un diagrama que ilustra un sistema de aféresis discontinua según un aspecto de la presente memoria.
La figura 4 es un gráfico que presenta los resultados de un experimento según la presente divulgación, comparando la hemólisis media de la sangre completa de control con solución salina estéril (1 avg), la sangre completa de control con riboflavina (2 avg), los glóbulos rojos empaquetados reducidos con oxígeno con solución salina estéril (3 avg), los glóbulos rojos reducidos con oxígeno con riboflavina (4 avg), la sangre completa con contenido reducido con oxígeno con solución salina estéril (5 avg), y la sangre completa con contenido reducido con oxígeno con riboflavina (6 avg).
La figura 5 es un gráfico que presenta los resultados de un experimento según la presente divulgación, comparando la cantidad media de micropartículas de sangre completa de control con solución salina estéril (1 avg), sangre completa de control con riboflavina (2 avg), glóbulos rojos empaquetados con contenido reducido en oxígeno con solución salina estéril (3 avg), glóbulos rojos con contenido reducido en oxígeno con riboflavina (4 avg), sangre completa con contenido reducido en oxígeno con solución salina estéril (5 avg), y sangre completa con contenido reducido en oxígeno con riboflavina (6 avg).
Las figuras 6A a 6g son gráficos que presentan los resultados de un experimento según la presente divulgación, comparando la fragilidad osmótica (6A), el potasio (6B), la hemoglobina total (6C), la saturación de oxígeno (6D), la glucosa (6E), el lactato (6F) y el pH (6G) de la sangre completa de control con solución salina estéril (1 avg), sangre completa de control con riboflavina (2 avg), glóbulos rojos empaquetados con contenido reducido en oxígeno con solución salina estéril (3 avg), glóbulos rojos con contenido reducido en oxígeno con riboflavina (4 avg), sangre completa con contenido reducido en oxígeno con solución salina estéril (5 avg) y sangre completa con contenido reducido en oxígeno con riboflavina (6 avg).
Los caracteres de referencia correspondientes indican las partes correspondientes a lo largo de las distintas vistas. descripción detallada
En la presente memoria los inventores muestran que los efectos secundarios nocivos de la irradiación de muestras de sangre con luz UV pueden ser mitigados reduciendo la cantidad de oxígeno presente en la muestra. Para no limitarse a la teoría, se cree que la reducción de oxígeno disminuye la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS). Se cree que la reducción de las ERO aumenta los aspectos beneficiosos de la irradiación con luz UV para la inactivación de patógenos en las muestras de sangre, ya sea la muestra de sangre completa o de cualquier componente sanguíneo, como el plasma, las plaquetas o los glóbulos rojos.
De acuerdo con aspectos de la presente memoria que no forman parte de la invención reivindicada, un sistema de procesamiento y almacenamiento de sangre puede recoger, separar, desoxigenar e irradiar los componentes sanguíneos con luz UV antes del almacenamiento. El sistema de procesamiento de la sangre puede ser un sistema de bolsas por gravedad, como el que se utiliza habitualmente en la leucorreducción de sangre completa. En algunos aspectos que no forman parte de la invención reivindicada, el sistema de procesamiento de la sangre puede ser un sistema de aféresis del tipo de flujo continuo o discontinuo, como se conoce comúnmente en el técnica, en el que la sangre se recoge y se separa en componentes deseados y los componentes deseados se desoxigenan e irradian de acuerdo con la presente memoria antes del almacenamiento. En algunos aspectos que no forman parte de la invención reivindicada, la sangre se recoge y se desoxigena antes de la separación y la irradiación UV del componente sanguíneo deseado antes del almacenamiento. En algunos aspectos que no forman parte de la invención reivindicada, la sangre se recoge y se separa antes de la desoxigenación y la irradiación UV del componente sanguíneo deseado antes del almacenamiento. En algunos aspectos que no forman parte de la
invención reivindicada, la sangre se recoge, se desoxigena y se irradia con UV antes de la separación y el almacenamiento de los componentes sanguíneos deseados.
Un experto en la materia apreciará que los siguientes ejemplos y dibujos están pensados únicamente para ilustrar y no pretenden limitar el alcance de la invención. A efectos de la presente memoria y descripción, se entiende que las siguientes definiciones y términos tienen su significado común. El término "UV" se refiere a la luz ultravioleta, que tiene una longitud de onda de aproximadamente 220 nm a aproximadamente 400 nm, y generalmente incluye el pico de una lámpara de arco de mercurio a 405 nm. El término "muestra de sangre" se refiere a una muestra de sangre de un animal o de un ser humano, e incluye la sangre completa y los componentes de la sangre completa, incluidos los glóbulos rojos (RBC), las plaquetas (PLT), el plasma, los leucocitos, las proteínas que se encuentran comúnmente en la sangre, como la albúmina, las enzimas, los factores de coagulación, y también incluye las combinaciones de dichos componentes que se encuentran comúnmente en la sangre, como las fracciones parcialmente separadas de la sangre completa, los componentes recombinados previamente separados, e incluye las muestras de sangre recién recogidas o almacenadas. El término "aféresis" tiene su significado habitual en la técnica e incluye la extracción y separación de sangre por procedimientos tanto continuos como discontinuos, como se conoce habitualmente en la técnica. El término "sistema de aféresis" tiene su significado habitual en la técnica e incluye los dispositivos y sistemas para la recogida y separación de la sangre por procedimientos tanto continuos como discontinuos, como se conoce habitualmente en la técnica. El término "contenedor de sangre" se refiere a cualquier contenedor fabricado con materiales poliméricos con el fin de almacenar sangre, independientemente de la duración del almacenamiento, e incluye el término genérico "bolsa de sangre" como se utiliza comúnmente en la técnica. El término "PVC" se refiere al polímero compuesto por policloruro de vinilo, e incluye el PVC con cualquier material añadido, como plastificantes, estabilizadores, inhibidores y otros materiales comúnmente conocidos en la técnica y utilizados en la fabricación del PVC.
La figura 1 muestra un aspecto de la presente memoria que comprende una bolsa de recogida de sangre 1, una bolsa de procesamiento de sangre 4, una cámara de irradiación UV 10 y una bolsa de almacenamiento de sangre 13. La bolsa de recogida de sangre 1 es comúnmente conocida en la técnica y típicamente realizada de plástico flexible, como el cloruro de polivinilo (PVC), pero puede estar realizada de otros materiales poliméricos como el uretano, la silicona u otros materiales biocompatibles. La bolsa de recogida de sangre 1 tiene una línea de transferencia de sangre 3. La línea de transferencia de sangre 3 también está realizada de plástico flexible, como es comúnmente conocido en la técnica, y está típicamente realizada de PVC, pero también puede estar realizada de otros materiales poliméricos biocompatibles. El conducto de transferencia de sangre 3 está provisto de un dispositivo de control de flujo 2, como una pinza de pellizco, una pinza de trinquete o un sello frangible para impedir el flujo de sangre desde la bolsa de recogida 1 a través del conducto de transferencia 3 hacia la bolsa de procesamiento 4 hasta que se desee dicho flujo y transferencia de sangre. En algunos aspectos, el dispositivo de control de flujo está diseñado para controlar la tasa de flujo.
La bolsa de procesamiento 4 está compuesta por una bolsa de barrera exterior 5 y una bolsa de sangre interior 6, en la que la bolsa de barrera exterior 5 es sustancialmente impermeable al oxígeno. Los materiales adecuados para la construcción de la bolsa de barrera 5 son comúnmente conocidos en la técnica e incluyen láminas metálicas, como el papel de aluminio, películas de polímeros que tienen propiedades de barrera adecuadas, como el alcohol vinílico etílico (EVA), el alcohol polivinílico (PVA), el poliacrilonitrilo (Barex®), las poliolefinas cíclicas, el policlorotrifluoroetileno (PCTFE o Aclar®), cloruro de polivinilideno (PVDC), películas poliméricas con recubrimientos para proporcionar propiedades de barrera adecuadas, como por ejemplo, recubriendo una película de polietileno o nylon con un recubrimiento de óxido de silicio, óxido de aluminio, o películas multicapa que comprenden una combinación de películas poliméricas y/o recubrimientos para proporcionar propiedades de barrera adecuadas. En algunos aspectos, la bolsa de barrera está realizada de película RollPrint ClearFoil® Z o de película Renolit Solmed Wrapflex®. Se proporcionan procedimientos ejemplares para la producción de bolsas de procesamiento en la Solicitud de Patente Internacional no PCT/US2016/021794 (WO2016145210), presentada el 10 de marzo de 2016.
La bolsa de sangre interior 6 está realizada de materiales poliméricos flexibles con altas propiedades de transferencia de oxígeno que son comúnmente conocidos en la técnica, e incluyen PVC, uretanos, siliconas, polietileno, polipropileno, polietersulfona, fluoruro de polivinilideno (PVDF). En un aspecto, la bolsa de sangre interior 6 está realizada de silicona, como por ejemplo la película de silicona Wacker Silpuran® de 30 um de espesor. En otro aspecto, la bolsa de sangre interior 6 está realizada de membrana Millipore GVHP29325 PVDF. Un material absorbente de oxígeno 7 está dispuesto entre la bolsa de barrera exterior 5 y la bolsa de sangre interior 6. El material absorbente de oxígeno 7 es comúnmente conocido en la técnica y se compone típicamente de un material absorbente a base de hierro, como la serie Mitsubishi Ageless® de absorbentes de oxígeno, u otros materiales o sistemas absorbentes de oxígeno, como los sistemas de ascorbato/sal metálica, catalizadores metálicos como el platino, o polímeros absorbentes de oxígeno como el nylon MXD6. En algunos aspectos, la bolsa de barrera exterior 5 y la bolsa de sangre interior 6 pueden laminarse juntas con el material absorbente de oxígeno 7 dispuesto dentro de la estructura laminada, como la película Mitsubishi Ageless® OMAC®.
El material absorbente de oxígeno 7 está típicamente dispuesto en una bolsa transpirable y está adaptado para absorber el oxígeno en el espacio de cabeza de gas entre la bolsa de barrera exterior 5 y la bolsa de sangre interior 6. En algunos aspectos, el material absorbente de oxígeno 7 se fija a una estructura de malla de plástico (no
mostrada) para proporcionar un espacio entre las bolsas interiores y exteriores y así proporcionar una transferencia de gas mejorada en el espacio de cabeza de gas. En algunos aspectos, una pluralidad de bolsitas de absorción de oxígeno está dispuesta en el espacio de cabeza de gas. En algunos aspectos, el material absorbente de oxígeno 7 está formulado para ser de acción rápida y absorber rápidamente altos niveles de oxígeno, con capacidad para absorber todo el contenido de oxígeno de una unidad completa de sangre. En algunos aspectos, la capacidad de absorción de oxígeno del material absorbente de oxígeno 7 es de al menos 100 cm3 de oxígeno, y más preferiblemente de al menos 200 cm3. En algunos aspectos se dispone una pestaña indicadora de oxígeno (no mostrada) en el espacio de cabeza del gas para indicar por color la presencia o ausencia de oxígeno en un nivel particular, como por ejemplo el Tell-Tab® de Sorbent Systems. Detalles adicionales de las bolsas de procesamiento 4 y de las bolsas de sangre interiores 6 adecuadas para la presente memoria se proporcionan en la Solicitud de Patente Internacional no PCT/US2016/021794 (WO2016145210), presentada el 10 de marzo de 2016.
El recorrido del fluido de la bolsa de sangre interior 6 está conectado a la cámara de irradiación UV 10 por medio de una línea de transferencia de sangre 9 que tiene un dispositivo de control de flujo 8, como una abrazadera de pellizco, una abrazadera de trinquete o un sello frangible para evitar el flujo de sangre desde la bolsa de sangre interior 6 a través de la línea de transferencia 9 hacia la cámara de irradiación UV 10 hasta que se desee dicho flujo y transferencia de sangre. En algunos aspectos, el dispositivo de control de flujo está diseñado para controlar la tasa de flujo. La cámara de irradiación UV 10 está además conectada fluidamente a una bolsa de almacenamiento de sangre 13 mediante una línea de transferencia de sangre 12 que tiene un dispositivo de control de flujo 11, como una pinza de apriete, una pinza de trinquete o un sello frangible para evitar el flujo de sangre desde la cámara de irradiación UV 10 a través de la línea de transferencia 12 hacia la bolsa de almacenamiento de sangre 13 hasta que se desee dicho flujo y transferencia de sangre. En algunos aspectos, el dispositivo de control de flujo 11 está diseñado para controlar la tasa de flujo, y en algunos aspectos el dispositivo de control de flujo está en comunicación con la lámpara UV para proporcionar una exposición de irradiación controlada de la muestra de sangre contenida dentro de la cámara de irradiación UV, en la que la irradiación UV no forma parte de la invención reivindicada.
La cámara de irradiación UV 10 comprende además una lámpara UV (no mostrada) que está operativamente conectada a una fuente de energía (no mostrada), y proporciona la irradiación UV de la sangre contenida dentro o que pasa a través de la cámara, en la que la irradiación UV no es parte de la invención reivindicada. En algunos aspectos que no forman parte de la invención reivindicada, la cámara de irradiación UV está adaptada para recibir una sección de tubo de transferencia de sangre 9 e irradiar luz UV a través del tubo. Los expertos en la materia apreciarán que la mayoría de los plásticos absorben la luz ultravioleta a longitudes de onda más bajas y no son adecuados para utilizar luz ultravioleta de menor longitud de onda para el procesamiento, como la luz ultravioleta C a 254 nm, pero para ciertos fotosensibilizadores que absorben a longitudes de onda más altas, como la luz ultravioleta B (~290-320 nm) o la luz ultravioleta A (~320-400 nm) pueden ser adecuadas las secciones delgadas de plástico. Así, en algunos aspectos, una porción del tubo de transferencia de sangre 9 está adaptada para ser muy delgada en el grosor de la pared para adaptarse a la cámara de irradiación UV 10 para proporcionar una mayor penetración de la luz a través del tubo de plástico en la muestra de sangre, en la que la irradiación UV no es parte de la invención reivindicada. En algunos aspectos el grosor de la pared de la porción de tubo de transferencia en la cámara de irradiación UV es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1,0 mm, y en aspectos el grosor de la pared del tubo de transferencia es de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,5 mm de grosor, en los que la irradiación UV no forma parte de la invención reivindicada.
En algunos aspectos que no forman parte de la invención reivindicada, la cámara de irradiación UV 10 está adaptada para tener una porción transparente a la radiación UV-C, como una sección de material de cuarzo (SO2) o zafiro (AhO3) en comunicación fluida con el tubo de transferencia de sangre 9 y el tubo de transferencia de sangre 12. En algunos aspectos, el conducto de transferencia de sangre 9 está adaptado para tener una porción transparente a los rayos UV-C, como una sección de tubo de cuarzo (SiO2) o de zafiro (AhO3) anidada entre el tubo de transferencia de sangre 9 y el tubo de transferencia de sangre 12, de manera que la porción transparente a los rayos UV-C pueda insertarse fácilmente en la cámara de irradiación UV 10, en la que la irradiación UV no forma parte de la invención reivindicada. En algunos aspectos, la cámara de irradiación UV 10 se fabrica a partir de un material transparente a los rayos UV-C, como el cuarzo (SO2) o el zafiro (AhO3), y se adapta de forma conectiva y en comunicación fluida con el tubo de transferencia de sangre 9 y el tubo de transferencia de sangre 12, en los que la irradiación UV no forma parte de la invención reivindicada. En algunos aspectos, la cámara de irradiación UV 10 se fabrica a partir de un material que no es transparente a los rayos UV-C, pero sí a las longitudes de onda UV-A y/o UV-B, como el vidrio o polímeros como el policarbonato, el acrílico, el PVC, el uretano y otros, y se adapta de forma conectiva y en comunicación fluida con el tubo de transferencia de sangre 9 y el tubo de transferencia de sangre 12, en los que la irradiación UV no forma parte de la invención reivindicada. En algunos aspectos, la cámara de irradiación UV 10 está fabricada con un material polimérico, como la silicona, que es suficientemente transparente a las longitudes de onda UV-C, UV-A y UV-B para ser eficaz en la transmisión de la luz UV al lumen de la cámara de irradiación, en la que la irradiación UV no forma parte de la invención reivindicada.
La bolsa de almacenamiento de sangre 13 está compuesta por una bolsa de barrera exterior 14 y una bolsa de sangre interior 15, en la que la bolsa de barrera exterior 14 es sustancialmente impermeable al oxígeno. Las bolsas de almacenamiento de sangre 13 adecuadas se describen en la solicitud de patente internacional no PCT/US2016/029069 (WO2016172645), presentada el 22 de abril de 2016. Brevemente, se proporcionan
materiales adecuados para la construcción de la bolsa de barrera exterior 14; la bolsa de barrera exterior 14 es sustancialmente equivalente a la bolsa de barrera exterior 5. La bolsa de sangre interior 15 es sustancialmente equivalente a la bolsa de recogida de sangre 1 descrita anteriormente, excepto que comprende además puertos de punción 17, en los que los puertos de punción 17 son comúnmente conocidos en la técnica de la medicina de transfusión y están adaptados para la conexión estéril de un punción de infusión para recibir la sangre contenida dentro de la bolsa de sangre interior 15 en el momento del uso del paciente. La bolsa de almacenamiento de sangre 13 comprende además un material absorbente de oxígeno 16 dispuesto entre la bolsa de barrera exterior 14 y la bolsa de sangre interior 15. En algunos aspectos, el material absorbente de oxígeno 16 está formulado para funcionar a temperaturas refrigeradas durante largos períodos de tiempo y absorber bajos niveles de oxígeno.
La figura 2 muestra un sistema de aféresis discontinua de tres líneas, en el que la sangre completa se extrae de un sujeto a través de un dispositivo de acceso venoso 110 que puede insertarse en el brazo del sujeto. La línea de extracción de sangre 120 conecta fluidamente el dispositivo de acceso venoso 110 con un dispositivo de separación de componentes sanguíneos 150 para la separación de los componentes sanguíneos. Una bomba de extracción 122 situada en el conducto de extracción 120 controla la dirección, la velocidad y la duración del flujo a través del conducto de extracción 120.
A medida que se extrae la sangre completa del sujeto, se puede añadir un anticoagulante a la sangre completa para evitar que la sangre se coagule dentro de las líneas o dentro del dispositivo de separación de componentes sanguíneos 150. Para ello, el sistema incluye una línea de anticoagulante 130 conectada fluidamente a una fuente de anticoagulante 134 (por ejemplo, una bolsa de anticoagulante) en un extremo, y el dispositivo de acceso venoso 110 (o la línea de extracción 120) en el otro extremo. Una bomba de anticoagulante 132, a través de la cual pasa la línea de anticoagulante 130, controla el flujo a través de la línea de anticoagulante 130 y la cantidad de anticoagulante introducida en la sangre completa. La bomba de anticoagulante 132 funciona de forma proporcional a la bomba de extracción 122 para garantizar que se añada la cantidad adecuada de anticoagulante a la sangre completa. El anticoagulante suele introducirse en la sangre completa lo más cerca posible del dispositivo de acceso venoso 110. Las líneas/conductos suelen incluir una válvula de pinza 164 para detener el flujo dentro de la línea. Una vez que la cantidad deseada de sangre completa anticoagulada se extrae del sujeto y se contiene dentro del dispositivo de separación de componentes sanguíneos 150, el dispositivo de separación de componentes sanguíneos separa la sangre completa en varios componentes sanguíneos, típicamente plasma, plaquetas, glóbulos rojos y, opcionalmente, glóbulos blancos.
Algunos aspectos del sistema de procesamiento de sangre 100 incluyen una bomba de transferencia 210 y una línea de dilución/extracción 160 conectada a la bolsa de plasma 158. La bomba de transferencia 210 y la línea de dilución/extracción 160 pueden utilizarse para diversos fines, incluida la dilución de la sangre extraída anticoagulada que se introduce en el dispositivo de separación de componentes sanguíneos. Por ejemplo, si el usuario desea que la sangre extraída tenga un mayor contenido de plasma, el sistema puede diluir la sangre extraída encendiendo la bomba de transferencia e introduciendo plasma de la bolsa de plasma 158 en la sangre extraída dentro de la línea de extracción 120. Adicional o alternativamente, la bomba de transferencia puede ser utilizada durante la elutriación de sobrecarga para introducir el plasma de la bolsa de plasma 158 en el dispositivo de separación de componentes sanguíneos 150 para extraer las plaquetas (u otro componente sanguíneo).
Después de que la muestra de sangre se separa en el dispositivo de separación de componentes sanguíneos 150 y los componentes deseados se extraen y almacenan en el contenedor de almacenamiento apropiado 156 o 158, el sistema devuelve los componentes no extraídos y/o no deseados de nuevo al sujeto a través de líneas dedicadas. La figura 3 muestra un aspecto de la presente memoria para su uso con un sistema de aféresis discontinua de tres líneas, en el que la porción mejorada se muestra dentro de las líneas discontinuas. En particular, el sistema de procesamiento de sangre de aféresis 100 comprende además la bomba de transferencia de fluidos 172, el dispositivo de desoxigenación 173, el depósito de procesamiento 174 y la cámara de irradiación UV 177, que están conectados fluidamente por la línea de transferencia 170 y la línea de recirculación 175. El control del flujo de fluido en la línea de transferencia 170 y la línea de recirculación 175 se mantiene mediante el control de las válvulas de control de flujo 171, 176, 178 y 179 que actúan en cooperación para dirigir el fluido hacia los dispositivos deseados. Una vez completada la separación de los componentes sanguíneos en el dispositivo de separación de sangre 150, el flujo del componente sanguíneo deseado se dirige a la línea de transferencia 170 de la presente memoria cerrando la válvula de control de flujo 179 y abriendo la válvula de control de flujo 171 de la presente memoria. Así, el componente sanguíneo deseado se dirige a la bomba de transferencia 172 de la presente memoria en lugar de a la línea de transferencia 152 y, en última instancia, a la bolsa de plasma 158 o a la bolsa de plaquetas 156. El flujo de fluido en la línea de transferencia 170 puede ser dirigido por el flujo de fluido de la bomba de transferencia 122 o la bomba de transferencia 210, o por la bomba de transferencia 172 de la presente memoria, o una combinación de las mismas.
El flujo de fluido en la línea de transferencia 170 es controlado por la válvula de control de flujo 171 y fluye hacia la bomba de transferencia 172 y continúa fluyendo hacia el dispositivo de desoxigenación 173 y el depósito de procesamiento 174, como se muestra por la flecha en el dibujo. Durante el proceso de desoxigenación las válvulas
de control de flujo 178 estarían cerradas y la válvula de control de flujo 176 dispuesta en la línea de recirculación 175 estaría abierta, permitiendo así que el fluido sea recirculado por la bomba de transferencia 172 a través del dispositivo de desoxigenación 173, el depósito de procesamiento 174 y la línea de recirculación 175 hasta que se alcance el nivel deseado de oxígeno en el fluido. En algunos aspectos, el dispositivo de desoxigenación 173 está compuesto por fibras porosas huecas comúnmente conocidas en la técnica y utilizadas para la desgasificación de fluidos, como los dispositivos Membrana Liqui-Cel® y MiniModule®, y para la oxigenación de la sangre en la perfusión de bypass cardiopulmonar, como los oxigenadores de la serie Affinity® de Medtronic y los oxigenadores de la serie Inspire® de Sorin. En algunos aspectos, el dispositivo de desoxigenación 173 está conectado de forma operable a un suministro de gas nitrógeno (no mostrado) para proporcionar a las fibras porosas huecas gas nitrógeno para eliminar el oxígeno de la sangre. En algunos aspectos el dispositivo de desoxigenación 173 está operablemente conectado a un medio de medición del contenido de oxígeno del fluido contenido en el mismo (no mostrado) para proporcionar un medio para determinar cuando la muestra de fluido ha sido desoxigenada a un nivel de aproximadamente 25% de oxígeno o menor, y en aspectos a aproximadamente 10% de oxígeno o menor. En algunos aspectos, la bomba de transferencia está conectada de forma operable a un medio de control para apagar la bomba después de un período de tiempo predeterminado que se ha demostrado experimentalmente que es eficaz para el volumen de fluido que se está tratando.
Después de que la muestra de fluido se haya desoxigenado adecuadamente, la muestra de sangre se bombea a través de la cámara de irradiación UV 177 mediante la bomba 172 abriendo las válvulas de control de flujo 178, en la que la irradiación UV no forma parte de la invención reivindicada. En aspectos que no forman parte de la invención reivindicada, la muestra de sangre se irradia con luz UV desde una fuente de luz UV adecuada (no mostrada). La fuente de luz UV puede estar contenida dentro de la cámara de irradiación UV 177 y conectada operativamente a una fuente de energía (no mostrada), o la fuente de luz UV puede estar conectada operativamente a la cámara de irradiación UV, como por ejemplo mediante un tubo de luz o un espejo (no mostrado) , donde la irradiación UV no forma parte de la invención reivindicada. La fuente de luz UV es conocida en la técnica y se selecciona en función de la salida espectral deseada y de la química implicada en el tratamiento del componente sanguíneo, y puede seleccionarse del grupo que comprende una lámpara de arco de mercurio, una lámpara de xenón, una lámpara de flash, una lámpara de deuterio, una lámpara halógena, una lámpara de tungsteno, una lámpara fluorescente y un LED emisor de UV, en el que la irradiación UV no forma parte de la invención reivindicada.
El flujo de fluido en la cámara de irradiación UV se controla preferentemente de manera que se logre una exposición radiante objetivo de luz UV en el fluido, ya sea mediante una irradiación UV temporizada de una muestra estática contenida dentro de la cámara de irradiación UV 177, o mediante el flujo controlado de una muestra dinámica que pasa a través de la cámara de irradiación UV 177 y se controla mediante válvulas de flujo 178, en la que la irradiación UV no forma parte de la invención reivindicada. En algunos aspectos que no forman parte de la invención reivindicada, la exposición radiante de la luz UV es de aproximadamente 1-8 J/cm2, y en algunos aspectos es de aproximadamente 3 J/cm2. El componente sanguíneo desoxigenado e irradiado con UV fluye posteriomente a través de la línea de transferencia 180 hacia la línea de transferencia 152 para su recogida y almacenamiento. Una vez tratado para reducir los patógenos y desoxigenado a un nivel inferior al 25% de oxígeno según la presente memoria, el componente sanguíneo se transfiere a una bolsa de almacenamiento de sangre. En algunos aspectos, la línea de transferencia 180 incluye un dispositivo de absorción de componentes (no mostrado) para proporcionar la reducción del exceso de fotosensibilizador y fotoproductos, como se utiliza con los fotosensibilizadores psoralénicos y es comúnmente conocido en el técnica.
La presente divulgación proporciona, e incluye, procedimientos que no forman parte de la invención reivindicada para la reducción de patógenos que tienen hemólisis reducida que comprenden la eliminación de oxígeno de un producto sanguíneo para preparar un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno, la reducción de patógenos sanguíneos del producto sanguíneo que comprende la adición de riboflavina a una concentración final de entre 40 a 60 pM, la irradiación de dicho producto sanguíneo que contiene riboflavina con luz UV entre 265 a 400 nm. En ciertos aspectos, el procedimiento incluye además el almacenamiento de dicho producto sanguíneo con contenido reducido en patógenos de oxígeno en condiciones anaeróbicas. También se incluyen y se prevén en la presente memoria procedimientos que no forman parte de la invención reivindicada para la reducción de patógenos con hemólisis reducida que comprenden la eliminación de oxígeno y dióxido de carbono de un producto sanguíneo para preparar un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono, la reducción de patógenos sanguíneos del producto sanguíneo que comprende la adición de riboflavina a una concentración final de entre 40 y 60 pM, la irradiación de dicho producto sanguíneo que contiene riboflavina con luz UV de entre 265 y 400 nm. Como se utiliza en el presente documento, las "condiciones anaeróbicas" incluyen tanto las condiciones que agotan el dióxido de carbono como las que lo contienen. En la mayoría de los aspectos, las condiciones anaeróbicas se refieren a las condiciones de almacenamiento sin oxígeno ni dióxido de carbono.
La presente divulgación proporciona, e incluye, procedimientos para la reducción de patógenos con hemólisis reducida que comprenden la eliminación de oxígeno de un producto sanguíneo para preparar un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno, la reducción de patógenos sanguíneos del producto sanguíneo que comprende la adición de S-303 a una concentración final de entre aproximadamente 0,1 a 0,5 mM y la adición de glutatión (GSH) a una concentración final de entre 2 a 20 mM. En ciertos aspectos, los procedimientos para la reducción de patógenos que tienen hemólisis reducida comprenden la eliminación del oxígeno de un producto sanguíneo para
preparar un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno antes de reducir los patógenos sanguíneos. En otros aspectos, los procedimientos para la reducción de patógenos que tienen hemólisis reducida comprenden la eliminación del oxígeno de un producto sanguíneo para preparar un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno después de reducir los patógenos sanguíneos. En otros aspectos, los procedimientos para la reducción de patógenos con hemólisis reducida comprenden la eliminación del oxígeno de un producto sanguíneo para preparar un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno al mismo tiempo que se reducen los patógenos sanguíneos. También se incluyen y se proporcionan en la presente memoria procedimientos para la reducción de patógenos que tienen hemólisis reducida que comprenden la eliminación de oxígeno y dióxido de carbono de un producto sanguíneo para preparar un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono, reduciendo los patógenos sanguíneos del producto sanguíneo que comprende la adición de S-303 a una concentración final de aproximadamente 0,2 mM y la adición de glutatión (GSH) a una concentración final de entre 5 y 20 mM. En otros aspectos, los procedimientos para la reducción de patógenos con hemólisis reducida comprenden la eliminación de oxígeno y dióxido de carbono de un producto sanguíneo para preparar un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono, y la reducción de patógenos sanguíneos del producto sanguíneo que comprende la adición de S-303 a una concentración final de entre aproximadamente 0,1 a 0,5 mM y la adición de glutatión (GSH) a una concentración final de entre 2 a 20 mM. En otro aspecto, los procedimientos para la reducción de patógenos con hemólisis reducida comprenden la eliminación de oxígeno y dióxido de carbono de un producto sanguíneo para preparar un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono, y la reducción de patógenos sanguíneos del producto sanguíneo que comprende la adición de S-303 a una concentración final de entre aproximadamente 0,1 a 0,4 mM y la adición de glutatión (GSH) a una concentración final de entre 5 a 20 mM. En otro aspecto, los procedimientos para la reducción de patógenos con hemólisis reducida comprenden la eliminación de oxígeno y dióxido de carbono de un producto sanguíneo para preparar un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono, y la reducción de patógenos sanguíneos del producto sanguíneo que comprende la adición de S-303 a una concentración final de entre aproximadamente 0,1 a 0,3 mM y la adición de glutatión (GSH) a una concentración final de entre 5 a 10 mM. En otro aspecto, los procedimientos de reducción de patógenos con hemólisis reducida comprenden la eliminación de oxígeno y dióxido de carbono de un producto sanguíneo para preparar un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono, y la reducción de patógenos sanguíneos del producto sanguíneo que comprende la adición de S-303 a una concentración final de entre aproximadamente 0,1 a 0,3 mM y la adición de glutatión (GSH) a una concentración final de entre 2 a 10 mM.
Como se utiliza en la presente memoria, los patógenos incluyen virus, parásitos y bacterias. También como se utiliza en la presente memoria, los niveles bajos de leucocitos que permanecen después de la leucorreducción se consideran patógenos. Por lo tanto, los procedimientos de reducción de patógenos pueden prever además la reducción de los leucocitos que puedan quedar después de la reducción de los leucocitos.
Como se utiliza en la presente memoria, el término "reducir", "reducción" o "reducido" se refiere a una cantidad final inferior a una cantidad inicial o inferior en relación con una muestra de control. Un nivel reducido de un patógeno significa que el nivel de patógenos se reduce en al menos un orden de magnitud en comparación con una muestra similar no tratada. Por lo general, a efectos de la medicina transfusional, los niveles de patógenos se reducen en al menos 1,8 logs. En un aspecto de la presente divulgación, los niveles de patógenos se reducen en al menos 3 logs. En otro aspecto, los niveles de patógenos se reducen en al menos 4 logs. En otro aspecto, los niveles de patógenos se reducen entre 3 y 10 logs. En otro aspecto, los niveles de patógenos se reducen en al menos 7 logs.
Como se utiliza en el presente documento, "reducir el oxígeno" o "reducir la saturación de oxígeno" se refiere a la reducción de la saturación de oxígeno de los glóbulos rojos al 25% o menor. Como se utiliza en la presente memoria, "reducir el dióxido de carbono" se refiere a reducir el dióxido de carbono a 90 mmHg o menor cuando se mide a 37°C. Un producto sanguíneo empobrecido en oxígeno tiene una saturación de oxígeno inferior al 25%, generalmente inferior al 10%, y puede tener aproximadamente un 5% de SO2. Un producto sanguíneo empobrecido en dióxido de carbono es un producto sanguíneo que tiene un nivel de dióxido de carbono inferior a 20 mmHg cuando se mide a 37°C.
Como se utiliza en la presente memoria, el "producto sanguíneo" incluye la sangre completa o cualquier componente derivado de la sangre completa, incluidos los glóbulos rojos, las plaquetas, el plasma y los glóbulos blancos.
Como se utiliza en la presente memoria, la "sangre completa" incluye los glóbulos blancos (WBC), las plaquetas suspendidas en el plasma, e incluye electrolitos, hormonas, vitaminas, anticuerpos, etc. En la sangre completa, los glóbulos blancos están normalmente presentes en un rango de entre 4,5 y 11,0 *109 células/L, y el rango normal de glóbulos rojos a nivel del mar es de 4,6-6,2 *1012/L para los hombres y de 4,2-5,4 *1012/L para las mujeres. El hematocrito normal, o el porcentaje de volumen celular empaquetado, es de aproximadamente del 40-54% para los hombres y de aproximadamente del 38-47% para las mujeres. El recuento de plaquetas es normalmente de 150-450 *109/L tanto en hombres como en mujeres. La sangre completa se extrae de un donante de sangre y suele combinarse con un anticoagulante. La sangre completa, cuando se recoge, está inicialmente a aproximadamente 37°C y se enfría rápidamente a aproximadamente 30°C durante y poco después de la recogida, pero se enfría lentamente hasta alcanzar la temperatura ambiente durante unas 6 horas. La sangre completa puede procesarse
según los procedimientos de la presente divulgación en el momento de la recogida, a partir de 30-37 °C, o a temperatura ambiente (normalmente a aproximadamente 25 °C).
Como se utiliza en el presente documento, los "glóbulos rojos" (RBC), los glóbulos rojos almacenados, los glóbulos rojos con contenido reducido en oxígeno y los glóbulos rojos con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono, incluyen los glóbulos rojos presentes en la sangre completa, los glóbulos rojos con contenido reducido en leucocitos, los glóbulos rojos con contenido reducido en plaquetas, los glóbulos rojos con contenido reducido en leucocitos y plaquetas y los glóbulos rojos empaquetados (pRBC). Los glóbulos rojos humanos in vivo se encuentran en un estado dinámico. Los glóbulos rojos contienen hemoglobina, la proteína que contiene hierro y que transporta el oxígeno por todo el cuerpo y da el color a la sangre roja. El porcentaje del volumen sanguíneo compuesto por glóbulos rojos se denomina hematocrito. Como se utiliza en la presente memoria, a menos que se limite a lo contrario, los glóbulos rojos también incluyen los glóbulos rojos empaquetados (pRBC). Los glóbulos rojos empaquetados se preparan a partir de la sangre completa mediante técnicas de centrifugación comúnmente conocidas en la técnica. Como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique lo contrario, el hematocrito de los pRBCs es de aproximadamente el 70%. Como se utiliza en el presente documento, los glóbulos rojos con contenido reducido en oxígeno (OR-RBC) pueden incluir glóbulos rojos con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono (OCR-)
Como se utiliza en la presente memoria, la "sangre completa leucorreducida" (LRWB) incluye la sangre completa con anticoagulante que ha sido tratada para eliminar los glóbulos blancos y las plaquetas, normalmente por filtración o centrifugación. La sangre completa leucorreducida tiene niveles de glóbulos blancos reducidos en al menos 5 logs.
Como se utiliza en el presente documento, la "sangre completa leucorreducida en oxígeno" (OR-LRWB) puede incluir la sangre completa leucorreducida en oxígeno y dióxido de carbono (OCR-LRWB).
Como se utiliza en el presente documento, los "glóbulos rojos empaquetados leucorreducidos" (LRpRBC) incluyen los glóbulos rojos empaquetados con sangre completa con contenido reducido en oxígeno (OR-) que ha sido tratada para eliminar los glóbulos blancos. Como se utiliza en la presente memoria, los glóbulos rojos empaquetados leucorreductores con contenido reducido en oxígeno (OR-LRpRBC) pueden incluir glóbulos rojos empaquetados leucorreductores con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono (OCR-LRpRBC).
De acuerdo con aspectos de la presente memoria, los virus reducidos por los procedimientos recitados incluyen virus con envoltura. En otros aspectos, los procedimientos prevén la reducción de los virus sin envoltura. En aspectos de la presente memoria, los patógenos virales que se reducen incluyen uno o más de los siguientes: VIH-1, VIH-2, virus de la hepatitis B (VHB), virus de la hepatitis C (VHC), virus linfotrópico T humano I y II (HTLV-1 y -II), citomegalovirus asociado a las células (CMV), virus de la diarrea vírica bovina (VDB), virus de la hepatitis B del pato (VHB), virus de la pseudorabia (VPR), virus del Nilo Occidental, Virus de la corona humana, Virus Chikungunya, Virus de la gripe, Herpesvirus del suido (SuHV-1), Virus de la estomatitis vesicular (VSV), Virus Sindbis, Virus del herpes simple (HSV), Virus de Epstein-Barr (EBV), Virus de la pseudorabia porcina (PPRV), Virus de la pseudorabia (PRV) o Virus del bosque Semliki (SLFV). En algunos aspectos, los virus inactivados incluyen virus sin envoltura que comprenden el virus de la lengua azul, el calicivirus, el adenovirus humano 5, el parvovirus porcino (PPV), el virus de la encefalomiocarditis (EMCV), el virus de la hepatitis A (HAV), el virus Coxsackie y el virus de la polio. Se entenderá que los procedimientos de reducción de parásitos virales incluyen todos los virus y no se limitan a los listados anteriormente. Un experto en la materia reconocería que los procedimientos de inactivación se dirigen al material genético de los diversos patógenos, mientras que la reducción del oxígeno reduce, por ejemplo, la hemólisis del componente de los glóbulos rojos del producto sanguíneo, y mejora de otro modo la calidad de la sangre.
En aspectos según la presente memoria, los procedimientos proporcionan una hemólisis reducida y la inactivación de los parásitos. En algunos aspectos de la presente memoria, los parásitos inactivados incluyen Plasmodium falciparum (malaria), Trypanosoma cruzi (enfermedad de Chagas), Leishmania mexicana, Leishmania major, Leishmania infantum (leishmaniosis), Babesia microti y Babesia divergens (babesiosis). En algunos aspectos las bacterias patógenas inactivadas pueden incluir Bacillus cereus, Clostridium perfringens, Escherichia coli, Enterobacter cloacae, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Propionibacterium acnes, Serratia marcescens, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Pseudomonas fluorescens, Listeria monocytogenes, Streptococcus pyogenes y Acinetobacter baumannii.
Los procedimientos de la presente divulgación, prevén, e incluyen, la reducción de la hemólisis de los glóbulos rojos después del tratamiento con patógenos. Los procedimientos de reducción de patógenos aplicados a la sangre con contenido reducido en oxígeno o a la sangre con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono dan como resultado niveles significativamente reducidos de hemólisis. Los procedimientos de reducción de patógenos aplicados a la sangre con contenido reducido en oxígeno o a la sangre con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono dan como resultado niveles significativamente reducidos de micropartículas. La incorporación de un paso adicional de reducción de oxígeno a los procedimientos de reducción de patógenos da lugar a mejoras en la calidad de la sangre almacenada, lo que conlleva una mayor vida útil. Es importante destacar que la aplicación de los procedimientos de reducción de oxígeno en sangre a los procedimientos existentes de reducción de patógenos da lugar a mejoras significativas. Así, los procedimientos de la presente memoria pueden aplicarse a los procedimientos de reducción de patógenos conocidos en la técnica. Los procedimientos adecuados para la eliminación de
patógenos compatibles con la inactivación de patógenos con oxígeno reducido incluyen, pero no se limitan a los procedimientos analizados porWagner et al., "Desarrollo de tecnologías de reducción de patógenos para suspensiones de glóbulos rojos" en Vox Sanguinis, 100:112-121 (2011), Pidcoke et al., "Capacidad hemostática primaria de la sangre total: un análisis exhaustivo de la reducción de patógenos y los efectos de la refrigeración a lo largo del tiempo" en Transfusion, 53:137-149 (2013), Henschler et al., "Desarrollo de la tecnología de inactivación de patógenos S-303 para concentrados de glóbulos rojos" en Transfusion Medicine and Hemotherapy, 38:33-42 (2011), Guignard et al., "Impacto clínico y biológico de las nuevas tecnologías de inactivación de patógenos en los concentrados de plaquetas" en Blood Reviews, 28: 235-241 (2014), Picker et al., "Métodos actuales para la reducción de patógenos transmitidos por la sangre: una revisión exhaustiva de la literatura" en Blood Transfusion, 11:343-348 (2014), Irsch et al., "Inactivación de patógenos de componentes sanguíneos plaquetarios y plasmáticos para transfusión utilizando el sistema™ sanguíneo INTERCEPT™ " en Transfusion Medicine and Hemotherapy, 38:19-31 (2010), y Patente US n° 5.120.659, concedida el 9 de junio de 1992, a King et al.
Los procedimientos proporcionan reducciones en la hemólisis que permiten extender el tiempo de almacenamiento permisible después de la inactivación del patógeno, manteniendo los niveles de hemólisis por debajo del 0,8% o, en ciertos aspectos, por debajo del 1,0%. En un aspecto, la hemólisis no es superior al 0,2% tras 14 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En un aspecto, la hemólisis no es superior al 0,4% tras 21 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la hemólisis no es superior al 0,5% tras 28 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la hemólisis no es superior al 0,8% tras 35 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otros aspectos, la hemólisis no es superior al 0,8% tras 42 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otros aspectos, la hemólisis no es superior al 0,8% tras 49 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En algunos aspectos, la hemólisis no es superior al 1,0% tras 35 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otros aspectos, la hemólisis no es superior al 1,0% tras 42 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otros aspectos, la hemólisis no es superior al 1,0% tras 49 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la hemólisis no es superior al 0,1% tras 14 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la hemólisis está entre el 0,01 y el 0,2% tras 14 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En un aspecto, la hemólisis está entre el 0,2 y el 0,4% tras 21 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En un aspecto, la hemólisis está entre el 0,05 y el 0,4% después de 21 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la hemólisis no es superior al 0,6% tras 28 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la hemólisis está entre el 0,1 y el 0,4% tras 28 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la hemólisis está entre el 0,1 y el 0,5% tras 28 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la hemólisis no es superior al 0,4% tras 35 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la hemólisis está entre el 0,1 y el 0,8% tras 35 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la hemólisis está entre el 0,2 y el 1,0% tras 35 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la hemólisis está entre el 0,2 y el 0,8% tras 42 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la hemólisis está entre el 0,2 y el 1,0% tras 42 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la hemólisis está entre el 0,2 y el 0,8% tras 49 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la hemólisis está entre el 0,2 y el 1,0% tras 49 días de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. Los procedimientos de contenido reducido en patógenos utilizando productos sanguíneos con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono proporcionan las reducciones de hemólisis previstas anteriormente.
Como se proporciona en el presente documento, los procedimientos proporcionan la reducción del nivel de hemólisis en los glóbulos rojos sin contenido reducido en oxígeno tratados con patógenos en comparación con los glóbulos rojos sin contenido reducido en oxígeno. En un aspecto, la reducción de patógenos en condiciones de contenido reducido en oxígeno da como resultado alrededor del 30% de los niveles de hemólisis observados en la reducción de patógenos en preparaciones sin contenido reducido en oxígeno. En un aspecto, se observa una reducción de al menos un 30% tras 21 días de almacenamiento anaeróbico. En un aspecto, la reducción de aproximadamente del 30% en la hemólisis se observa a los 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de aproximadamente del 30% se observa a los 42 días de almacenamiento anaeróbico.
Como se proporciona en el presente documento, los procedimientos proporcionan una reducción del nivel de hemólisis en la sangre completa leucorreductora tratada con patógenos y con contenido reducido con oxígeno (OR-LRWB) en comparación con la sangre completa leucorreductora sin contenido reducido en oxígeno (LRWB). En un aspecto, la reducción de patógenos en condiciones de contenido reducido en oxígeno da como resultado aproximadamente del 30% de los niveles de hemólisis observados en la reducción de patógenos en preparaciones sin reducción de oxígeno. En un aspecto, se observa una reducción de al menos un 30% tras 21 días de almacenamiento anaeróbico. En un aspecto, la reducción de aproximadamente del 30% en la hemólisis se observa a los 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de aproximadamente del 30% se observa a los 42 días de almacenamiento anaeróbico.
En algunos aspectos, la reducción de la hemólisis en comparación con los procedimientos convencionales de reducción de patógenos es de al menos un 20%. En un aspecto, la reducción de al menos el 20% se observa después de 21 días de almacenamiento anaeróbico. En un aspecto, la reducción de al menos el 20% de la hemólisis se observa a los 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 20% se observa a los 42 días de almacenamiento anaeróbico. En algunos aspectos, la reducción de la hemólisis en
comparación con los procedimientos convencionales de reducción de patógenos es de al menos un 25%. En un aspecto, la reducción de al menos el 25% se observa después de 21 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 25% se observa tras 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 25% se observa tras 42 días de almacenamiento anaeróbico. En algunos aspectos, la reducción de la hemólisis en comparación con los procedimientos convencionales de reducción de patógenos es de al menos un 35%. En un aspecto, la reducción de al menos el 35% se observa después de 21 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 35% se observa tras 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos un 35% se observa tras 42 días de almacenamiento anaeróbico. En algunos aspectos, la reducción de la hemólisis en comparación con los procedimientos convencionales de reducción de patógenos es de al menos un 40%. En un aspecto, la reducción de al menos el 40% se observa después de 21 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 40% se observa tras 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 40% se observa tras 42 días de almacenamiento anaeróbico.
En algunos aspectos, la reducción de la hemólisis en comparación con los procedimientos convencionales de reducción de patógenos es de al menos un 45%. En un aspecto, la reducción de al menos el 45% se observa después de 21 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 45% se observa tras 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos un 45% se observa tras 42 días de almacenamiento anaeróbico. En algunos aspectos, la reducción de la hemólisis en comparación con los procedimientos convencionales de reducción de patógenos es de al menos el 50%. En un aspecto, la reducción de al menos el 50% se observa después de 21 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 50% se observa después de 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 50% se observa tras 42 días de almacenamiento anaeróbico.
Como se proporciona en el presente documento, los procedimientos proporcionan la reducción del nivel de hemólisis en los glóbulos rojos contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono tratados con patógenos cuando se comparan con los glóbulos rojos sin contenido reducido en oxígeno. En un aspecto, la reducción de patógenos en condiciones de contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono da como resultado aproximadamente del 30% de los niveles de hemólisis observados en la reducción de patógenos en preparaciones sin contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono. En un aspecto, se observa una reducción de al menos un 30% tras 21 días de almacenamiento anaeróbico. En un aspecto, la reducción de aproximadamente del 30% en la hemólisis se observa a los 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de aproximadamente del 30% se observa a los 42 días de almacenamiento anaeróbico.
Como se proporciona en el presente documento, los procedimientos proporcionan una reducción del nivel de hemólisis en la sangre completa leucorreductora tratada con patógenos y con contenido reducido de dióxido de carbono (OR-LRWB) en comparación con la sangre completa leucorreductora sin contenido reducido en oxígeno (LRWB). En un aspecto, la reducción de patógenos en condiciones con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono da como resultado aproximadamente del 30% de los niveles de hemólisis observados en la reducción de patógenos en preparaciones sin reducción de oxígeno. En un aspecto, se observa una reducción de al menos un 30% tras 21 días de almacenamiento anaeróbico. En un aspecto, la reducción de aproximadamente del 30% en la hemólisis se observa a los 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de aproximadamente del 30% se observa a los 42 días de almacenamiento anaeróbico.
En algunos aspectos, la reducción de la hemólisis en productos sanguíneos agotados en oxígeno y el dióxido de carbono cuando se compara con los procedimientos convencionales de reducción de patógenos es de al menos un 20%. En un aspecto, la reducción de al menos el 20% se observa después de 21 días de almacenamiento anaeróbico. En un aspecto, la reducción de al menos el 20% de la hemólisis se observa a los 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 20% se observa a los 42 días de almacenamiento anaeróbico. En algunos aspectos, la reducción de la hemólisis en comparación con los procedimientos convencionales de reducción de patógenos es de al menos un 25%. En un aspecto, la reducción de al menos el 25% se observa después de 21 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 25% se observa tras 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 25% se observa tras 42 días de almacenamiento anaeróbico. En algunos aspectos, la reducción de la hemólisis en comparación con los procedimientos convencionales de reducción de patógenos es de al menos un 35%. En un aspecto, la reducción de al menos el 35% se observa después de 21 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 35% se observa tras 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos un 35% se observa tras 42 días de almacenamiento anaeróbico. En algunos aspectos, la reducción de la hemólisis en comparación con los procedimientos convencionales de reducción de patógenos es de al menos un 40%. En un aspecto, la reducción de al menos el 40% se observa después de 21 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 40% se observa tras 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 40% se observa tras 42 días de almacenamiento anaeróbico.
En algunos aspectos, la reducción de la hemólisis en productos sanguíneos agotados en oxígeno y el dióxido de carbono, en comparación con los procedimientos convencionales de reducción de patógenos, es de al menos un
45%. En un aspecto, la reducción de al menos el 45% se observa después de 21 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 45% se observa tras 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos un 45% se observa tras 42 días de almacenamiento anaeróbico. En algunos aspectos, la reducción de la hemólisis en comparación con los procedimientos convencionales de reducción de patógenos es de al menos el 50%. En un aspecto, la reducción de al menos el 50% se observa después de 21 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 50% se observa después de 35 días de almacenamiento anaeróbico. En otro aspecto, la reducción de al menos el 50% se observa tras 42 días de almacenamiento anaeróbico.
Debido a la mejora de la salud de los glóbulos rojos, indicada por la reducción de la hemólisis, al reducir el nivel de oxígeno en la sangre antes de la inactivación de los patógenos, se puede prolongar el período de almacenamiento seguro (por ejemplo, la vida útil) de un producto sanguíneo con reducción de patógenos. Para no quedar limitado por la teoría, se cree que la seguridad y la utilidad de un producto sanguíneo almacenado se reflejan en una serie de parámetros medibles. Entre los parámetros están los niveles globales de hemólisis y el nivel de micropartículas. En consecuencia, la reducción de la hemólisis y la reducción de la formación de micropartículas observadas utilizando los procedimientos de la presente memoria pueden reflejar mejoras subyacentes en la fisiología de la sangre roja que no están caracterizadas o son desconocidas.
Debido a la mejora de la salud inicial de los glóbulos rojos proporcionada por la reducción del oxígeno en la sangre antes del tratamiento de patógenos, la presente memoria prevé, e incluye, la ampliación del período de almacenamiento seguro (por ejemplo, la vida útil) de un producto sanguíneo con contenido reducido en patógenos. Como se ha previsto en el presente documento, la vida útil de un producto sanguíneo con contenido reducido en patógenos puede incrementarse en una semana o más. En un aspecto, la vida útil puede incrementarse en dos semanas. En otros aspectos, la vida útil puede incrementarse en tres semanas en las que la sangre conserva niveles de hemólisis inferiores al 0,8%.
Como se ha indicado anteriormente, una variedad de procedimientos de reducción de patógenos prevén la adición de uno o más fotosensibilizadores al producto sanguíneo antes de la irradiación con una o más longitudes de onda de luz. La tabla 1 presenta una serie de fotosensibilizadores adecuados. Como se utiliza en el presente documento, los fotosensibilizadores incluyen los que producen productos reactivos, así como los fotosensibilizadores que son en sí mismos reactivos (por ejemplo, los fotosensibilizadores relacionados con el psoraleno).
En aspectos según la presente memoria, los procedimientos de reducción de patógenos pueden incluir uno o más fotosensibilizadores. En un aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, el fotosensibilizador es la riboflavina. En un aspecto de la presente divulgación que no forma parte de la invención reivindicada, la concentración final de riboflavina está entre 40 y 60 pM. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la concentración final de riboflavina es de al menos 40 pM. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la concentración final de riboflavina es como máximo de 60 pM. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la concentración final de riboflavina está entre 40 y 55 pM. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la concentración final de riboflavina está entre 45 y 55 pM. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la concentración final de riboflavina está entre 50 y 60 pM. En un aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la concentración final de riboflavina es de 50 pM.
La presente divulgación prevé e incluye la irradiación de productos sanguíneos con contenido reducido en oxígeno con un fotosensibilizador añadido para reducir los niveles de patógenos. Como se utiliza en la presente memoria, el término "irradiación" se refiere a la iluminación de la sangre utilizando longitudes de onda visibles y ultravioletas.
En un aspecto de la presente divulgación que no forma parte de la invención reivindicada, un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno que tiene riboflavina se irradia entre 265 y 400nm. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, se irradia un producto sanguíneo entre 300 y 400 nm. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, se irradia un producto sanguíneo entre 265 y 350nm. Las longitudes de onda adecuadas para la irradiación de un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno se determinan en función del fotosensibilizador, por ejemplo, como se indica en la Tabla 1. Según la presente memoria, la reducción de los niveles de oxígeno da lugar a una disminución de la hemólisis y de la formación de micropartículas que normalmente resultan del proceso de reducción de patógenos y refleja la mejora de la salud de los glóbulos rojos en los productos sanguíneos inactivados por patógenos.
La presente memoria prevé, e incluye, aunque no forma parte de la invención reivindicada, la irradiación del producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno que tiene riboflavina con una exposición radiante UV f entre 3,2 y 7,0 J/cm2. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno que contiene riboflavina se irradia con una exposición radiante UV de entre 5 y 7,0 J/cm2. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno que contiene riboflavina se irradia con una exposición radiante UV de entre 5 y 6,0 J/cm2. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno que contiene riboflavina se irradia con una exposición radiante UV de entre 4 y 7,0 J/cm2. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno que contiene riboflavina se irradia con una exposición radiante UV de al menos 3,2 J/cm2. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno que contiene riboflavina se irradia con una exposición radiante UV de al menos 5 J/cm2. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno que contiene riboflavina se irradia con una exposición radiante UV de 7,0 J/cm2 como máximo.
La presente divulgación prevé, y no forma parte de la invención reivindicada, dosis totales de hasta 100 J/mL. En un aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la dosis está entre 10 y 100 J/mL. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la dosis está entre 50 y 100 J/mL. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la dosis está entre 50 y 80 J/mL. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la dosis es inferior a 150 J/mL. En un aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la dosis es de al menos 25 J/mL. Se pueden determinar otras dosis adecuadas,
La presente memoria prevé, e incluye, un procedimiento de inactivación de patógenos que reduce el nivel de micropartículas en la sangre almacenada. En aspectos según la presente memoria, el procedimiento comprende añadir un fotosensibilizador a un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno, e irradiar dicho fotosensibilizador que contiene el producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno. En ciertos aspectos, el procedimiento incluye además el almacenamiento del fotosensibilizador irradiado que contiene producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno durante un período de almacenamiento. En otros aspectos, el fotosensibilizador irradiado que contiene producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno se almacena en condiciones anaeróbicas durante un período de almacenamiento.
Según lo previsto en el presente documento, el período de almacenamiento puede ser de hasta 9 semanas en condiciones aeróbicas o anaeróbicas y permite reducir la formación de micropartículas. En un aspecto, el período de almacenamiento en condiciones aeróbicas o anaeróbicas es de 2 semanas. En otro aspecto, el período de almacenamiento en condiciones aeróbicas o anaeróbicas es de 3 semanas. En otro aspecto, el período de almacenamiento en condiciones aeróbicas o anaeróbicas es de 3 semanas. Los presentes procedimientos prevén además períodos de almacenamiento en condiciones aeróbicas o anaeróbicas de 4 semanas. En otros aspectos, el periodo de almacenamiento tras la inactivación del patógeno puede ser de 5 semanas. En otros aspectos, el período de almacenamiento aeróbico o anaeróbico es de 6 semanas. En un aspecto adicional, el período de almacenamiento aeróbico o anaeróbico es de 6 semanas. En particular, a medida que se prolonga el periodo de almacenamiento, aumenta la mejora observada en la calidad de las células sanguíneas. Para no limitarse a la teoría, se cree que la reducción de la formación de micropartículas es el resultado de una mejora inmediata de la calidad de
los glóbulos rojos. Es decir, la calidad de los glóbulos rojos mejora antes del almacenamiento y la disminución de la formación de micropartículas es una prueba de esa mejora. Se cree que otros cambios no caracterizados en los glóbulos rojos pueden ser la base de la reducción de micropartículas observada.
En aspectos según la presente memoria, los procedimientos de reducción de patógenos que proporcionan una formación reducida de micropartículas pueden incluir uno o más fotosensibilizadores. En un aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, el fotosensibilizador es la riboflavina. En un aspecto de la presente divulgación que no forma parte de la invención reivindicada, la concentración final de riboflavina está entre 40 y 60 pM. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la concentración final de riboflavina es de al menos 40 pM. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la concentración final de riboflavina es como máximo de 60 pM. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la concentración final de riboflavina está entre 40 y 55 pM. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la concentración final de riboflavina está entre 45 y 55 pM. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la concentración final de riboflavina está entre 50 y 60 pM. En un aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la concentración final de riboflavina es de 50 pM.
La presente divulgación prevé e incluye la irradiación de productos sanguíneos con contenido reducido en oxígeno con un fotosensibilizador añadido para reducir los niveles de patógenos y reducir la formación de micropartículas. Como se utiliza en la presente memoria, el término "irradiación" se refiere a la iluminación de la sangre utilizando longitudes de onda visibles y ultravioletas.
En un aspecto de la presente divulgación que no forma parte de la invención reivindicada, un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno que tiene riboflavina se irradia entre 265 y 400 nm para dar lugar a una formación reducida de micropartículas. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, se irradia un producto sanguíneo entre 300 y 400 nm. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, se irradia un producto sanguíneo entre 265 y 350 nm. Las longitudes de onda adecuadas para la irradiación de un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno se determinan en función del fotosensibilizador, por ejemplo, como se indica en la Tabla 1. Según la presente memoria, la reducción de los niveles de oxígeno da lugar a la disminución de la formación de micropartículas que normalmente resulta del proceso de reducción de patógenos y refleja la mejora de la salud de los glóbulos rojos en los productos sanguíneos inactivados por patógenos.
Las reducciones en la formación de micropartículas pueden medirse por procedimientos conocidos en la técnica. Entre los procedimientos adecuados para la formación de micropartículas se encuentran en Schubert et al. (Schubert, et al., "Sangre entera tratada con riboflavina y luz ultravioleta: Evaluación de la calidad de todos los componentes sanguíneos producidos por el procedimiento de capa leucocítica", Transfusion 55(4):815-823 (2015)). Aunque se pueden determinar valores absolutos del número de micropartículas, en general, la reducción de las micropartículas se determina en relación con una muestra de control. En la presente memoria, el control comprende un producto sanguíneo no con contenido reducido en oxígeno. Los valores absolutos pueden determinarse preparando un conjunto de normas.
Los procedimientos de la presente memoria permiten reducir la formación de micropartículas en la sangre almacenada. En algunos aspectos, la sangre almacenada se almacena en condiciones anaeróbicas, manteniendo así el estado de reducción de oxígeno obtenido para el proceso de inactivación de patógenos. En otros aspectos, la sangre almacenada se mantiene en condiciones de almacenamiento convencionales. Aunque las condiciones de almacenamiento convencionales permiten la entrada de oxígeno con el paso del tiempo y disminuyen las mejoras en el ATP y el 2,3-DPG, por ejemplo, el almacenamiento convencional puede disminuir los costes y reducir las interrupciones en las instalaciones de los bancos de sangre existentes. Sin embargo, en la mayoría de los aspectos, se espera que el almacenamiento se produzca en condiciones anaeróbicas, ya sea con o sin dióxido de carbono. Como se proporciona en el presente documento, la formación de micropartículas se disminuye reduciendo el oxígeno al 25% de SO2 o menor antes de completar los procedimientos de inactivación de patógenos. En un aspecto, las micropartículas se reducen aproximadamente de dos veces en las muestras con contenido reducido en oxígeno en comparación con las muestras aeróbicas tratadas de forma equivalente después de 2 días. Los procedimientos proporcionan además una reducción de al menos dos veces en las micropartículas después de una semana. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de cinco veces después de dos semanas de almacenamiento. En un aspecto, las micropartículas se reducen 9 veces después de 3 semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el número de micropartículas se reduce en 9 veces tras 6 semanas de almacenamiento. Los presentes procedimientos permiten reducir al menos dos veces la formación de micropartículas tras 9 semanas de almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otros aspectos, los procedimientos proporcionan una reducción de al menos dos veces en la formación de micropartículas después de 9 semanas de almacenamiento en condiciones aeróbicas.
Los presentes procedimientos también proporcionan reducciones en la formación de micropartículas de al menos tres veces en comparación con los procedimientos de reducción de patógenos realizados en presencia de oxígeno. Cuando se miden entre dos y seis semanas, el nivel de micropartículas sigue siendo al menos tres veces menor en comparación con las muestras que contienen oxígeno tratadas de forma similar. En otros aspectos, la reducción de
la formación de micropartículas se traduce en una reducción de al menos cinco veces tras dos semanas de almacenamiento.
En aspectos de la presente memoria, el nivel de formación de micropartículas se reduce a niveles de muestras no tratadas con patógenos. Por consiguiente, utilizando los procedimientos de la presente memoria, se invierte el aumento de la formación de micropartículas que resulta de la inactivación de patógenos.
La presente memoria proporciona, e incluye, composiciones sanguíneas mejoradas que tienen una vida útil prolongada. En un aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la presente divulgación proporciona e incluye, sangre completa con contenido reducido en oxígeno que comprende sangre completa recogida en CPD, que tiene entre 40 y 60 pM de riboflavina, que tiene una saturación de oxígeno (SO2) de 1 a 25%, y que tiene una pCO2 de 90 mmHg o menor a 37 °C, en la que dicha sangre completa con contenido reducido en oxígeno ha sido irradiada con luz UV entre 265 y 400 nm.
En aspectos según la presente memoria, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno que comprende la sangre completa que tiene una saturación de oxígeno (SO2) inferior al 25% puede tener una SO2 inferior al 20%. En otros aspectos que no forman parte de la invención reivindicada, la sangre con contenido reducido por patógenos que contiene riboflavina puede tener una SO2 inferior al 15%. En un aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, el nivel de SO2 en los productos sanguíneos con contenido reducido en oxígeno que contienen riboflavina puede tener una SO2 inferior al 10%. En ciertos aspectos que no forman parte de la invención reivindicada, la sangre con contenido reducido por patógenos que contiene riboflavina puede tener una SO2 del 5%. La presente memoria prevé además que la sangre completa con contenido reducido en oxígeno tenga una SO2 de entre el 5 y el 20%. En otro aspecto, la SO2 puede estar entre el 5 y el 25%. En otro aspecto, la SO2 puede estar entre el 5 y el 15%. En otro aspecto, la SO2 se reduce entre el 5 y el 10%.
En aspectos según la presente memoria que no forman parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno que contiene riboflavina se irradia con una dosis de UV de entre 3,2 y 7,0 J/cm2 En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno que contiene riboflavina se irradia con una dosis de UV de entre 5 y 7,0 J/cm2. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno que contiene riboflavina se irradia con una dosis de UV de entre 5 y 6,0 J/cm2. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno que contiene riboflavina se irradia con una dosis de UV de entre 4 y 7,0 J/cm2. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno que contiene riboflavina se irradia con una dosis de UV de al menos 3,2 J/cm2. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno que contiene riboflavina se irradia con una dosis de UV de al menos 5 J/cm2. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno que contiene riboflavina se irradia con una dosis de UV de como máximo 7,0 J/cm2.
La presente memoria proporciona, e incluye, composiciones sanguíneas mejoradas que tienen una vida útil prolongada. En un aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la presente divulgación proporciona e incluye, sangre completa con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono que comprende sangre completa recogida en CPD, que tiene entre 40 y 60 pM de riboflavina, que tiene una saturación de oxígeno (SO2) de 1 a 25%, y que tiene una pCO2 de 20 mmHg o menor a 37 °C, en la que dicha sangre completa con contenido reducido en oxígeno ha sido irradiada con luz UV entre 265 y 400 nm. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono comprende sangre completa recogida en CPD, que tiene entre 40 y 60 pM de riboflavina, que tiene una saturación de oxígeno (SO2) de 1 a 25%, y que tiene una pCO2 de entre 20 y 40 mmHg a 37 °C, en la que dicha sangre completa con contenido reducido en oxígeno ha sido irradiada con luz UV entre 265 y 400 nm. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono comprende sangre completa recogida en CPD, que tiene entre 40 y 60 pM de riboflavina, que tiene una saturación de oxígeno (SO2) de 1 a 25%, y que tiene una pCO2 de entre 40 y 70 mmHg a 37 °C, en la que dicha sangre completa con contenido reducido en oxígeno ha sido irradiada con luz UV entre 265 y 400 nm. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono comprende sangre completa recogida en CPD, que tiene entre 40 y 60 pM de riboflavina, que tiene una saturación de oxígeno (SO2) de 1 a 25%, y que tiene una pCO2 de entre 10 y 20 mmHg a 37 °C, en la que dicha sangre completa con contenido reducido en oxígeno ha sido irradiada con luz UV entre 265 y 400 nm. En otro aspecto que no forma parte de la invención reivindicada, la sangre completa con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono comprende sangre completa recogida en CPD, que tiene entre 40 y 60 pM de riboflavina, que tiene una saturación de oxígeno (SO2) de 1 a 25%, y que tiene una pCO2 de menos de 15 mmHg a 37 °C, en la que dicha sangre completa con contenido reducido en oxígeno ha sido irradiada con luz UV entre 265 y 400 nm.
Los procedimientos de la presente memoria proporcionan e incluyen la mejora de parámetros seleccionados del grupo que comprende el recuento sanguíneo completo (CBC), la concentración de patógenos residuales, el porcentaje de hemólisis, el ATP, el 2,3-DPG, la deformabilidad, la formación de micropartículas, la exposición de fosfatidilserina en la superficie de la membrana celular, el % de SO2 y la cinética de descomposición del S-303, y una combinación de los mismos en la sangre almacenada cuando se compara con los procedimientos de reducción
de patógenos realizados en presencia de oxígeno. En algunos aspectos, la sangre almacenada se almacena en condiciones anaeróbicas, manteniendo así el estado de reducción de oxígeno obtenido para el proceso de inactivación de patógenos. En otros aspectos, la sangre almacenada se mantiene en condiciones de almacenamiento convencionales. Aunque las condiciones de almacenamiento convencionales permiten la entrada de oxígeno con el paso del tiempo y disminuyen las mejoras en el ATP y el 2,3-DPG, por ejemplo, el almacenamiento convencional puede disminuir los costes y reducir las interrupciones en las instalaciones de los bancos de sangre existentes. Sin embargo, en la mayoría de los aspectos, se espera que el almacenamiento se produzca en condiciones anaeróbicas, ya sea con o sin dióxido de carbono.
Los procedimientos de la presente memoria proporcionan reducciones en la hemólisis de un producto sanguíneo que comprende la eliminación de oxígeno de un producto sanguíneo, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM, y la adición de GSH a una concentración final de entre 2 y 20 mM.
En otro aspecto, la reducción de la hemólisis comprende la eliminación del oxígeno de un producto sanguíneo, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM y la adición de GSH a una concentración final de entre 5 y 10 mM. En otros aspectos, la reducción de la hemólisis comprende la eliminación de oxígeno y dióxido de carbono de un producto sanguíneo, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM y la adición de GSH a una concentración final de entre 2 y 20 mM. En otro aspecto, la reducción de la hemólisis comprende la eliminación del oxígeno de un producto sanguíneo, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM, la adición de GSH a una concentración final de entre 2 y 20 mM, y el almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la reducción de la hemólisis de un producto sanguíneo comprende mezclar una solución aditiva con el producto sanguíneo, eliminar el oxígeno de un producto sanguíneo, añadir S-303 a una concentración final de 0,2 mM, añadir GSH a una concentración final de entre 2 y 20 mM, y almacenar en condiciones anaeróbicas. Los procedimientos de la presente memoria también permiten reducir la hemólisis en los productos sanguíneos inactivados por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno, manteniendo los niveles de hemólisis por debajo del 1,0%. En un aspecto, la hemólisis es inferior al 0,8%. En otro aspecto, la hemólisis no es superior al 0,2%. En otro aspecto, la hemólisis no es superior al 0,4%. En otro aspecto, la hemólisis no es superior al 0,6%. En otro aspecto, la hemólisis está entre el 0,01 y el 0,2%. En ciertos aspectos, la hemólisis está entre el 0,2 y el 0,8%. En otros aspectos, la hemólisis está entre el 0,2 y el 0,6%. En otro aspecto, la hemólisis está entre el 0,5 y el 1,0%.
Los procedimientos de la presente memoria proporcionan una reducción de la formación de micropartículas de un producto sanguíneo que comprende la eliminación del oxígeno de un producto sanguíneo, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM y la adición de GSH a una concentración final de entre 2 y 20 mM. En otro aspecto, la reducción de la formación de micropartículas comprende la eliminación del oxígeno de un producto sanguíneo, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM y la adición de GSH a una concentración final de entre 2 y 10 mM. En otros aspectos, la reducción de la formación de micropartículas comprende la eliminación de oxígeno y dióxido de carbono de un producto sanguíneo, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM y la adición de GSH a una concentración final de entre 2 y 20 mM. En otro aspecto, la reducción de la formación de micropartículas comprende la eliminación del oxígeno de un producto sanguíneo, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM, la adición de GSH a una concentración final de entre 2 y 20 mM, y el almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la reducción de la formación de micropartículas de un producto sanguíneo comprende la mezcla de una solución aditiva con el producto sanguíneo, la eliminación del oxígeno de un producto sanguíneo, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM, la adición de GSH a una concentración final de entre 2 y 20 mM, y el almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la reducción de la formación de micropartículas de un hemoderivado comprende la mezcla de una solución aditiva con el hemoderivado, la eliminación del oxígeno del hemoderivado, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM, la adición de GSH a una concentración final de entre 2 y 20 mM, la centrifugación del hemoderivado y el almacenamiento en condiciones anaeróbicas. Los procedimientos de la presente memoria también proporcionan reducciones en la formación de micropartículas en productos sanguíneos inactivados por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno, reduciendo el nivel de micropartículas en más de cinco veces después de al menos una semana de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de cuatro veces después de al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de tres veces después de al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de dos veces después de al menos una semana de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 10% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 25% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 10 y un 50% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 20 y un 60% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 60% tras al menos una semana de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre el 60 y el 90% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre el 90 y el 100% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 80% tras al menos una semana de almacenamiento. Los procedimientos de la presente memoria también proporcionan reducciones en la formación de micropartículas en productos sanguíneos inactivados por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno, reduciendo el nivel de micropartículas en más de cinco veces después de al menos tres semanas de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce
en más de cuatro veces después de al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de tres veces después de al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de dos veces después de al menos tres semanas de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 10% tras al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 25% tras al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 10 y un 50% tras al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 20 y un 60% tras al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más del 60% después de al menos tres semanas de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre el 60 y el 90% después de al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre el 90 y el 100% tras al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más del 80% después de al menos tres semanas de almacenamiento. Los procedimientos de la presente memoria también proporcionan reducciones en la formación de micropartículas en productos sanguíneos inactivados por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno, reduciendo el nivel de micropartículas en más de cinco veces después de tres semanas de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de cuatro veces después de tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de tres veces después de tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de dos veces después de tres semanas de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más del 10% después de tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 25% tras tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 10 y un 50% después de tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 20 y un 60% tras tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más del 60% después de tres semanas de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre el 60 y el 90% después de tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre el 90 y el 100% después de tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más del 80% después de tres semanas de almacenamiento. Los procedimientos de la presente memoria también proporcionan reducciones en la formación de micropartículas en productos sanguíneos inactivados por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno, reduciendo el nivel de micropartículas en más de cinco veces después de al menos seis semanas de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de cuatro veces después de al menos seis semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de tres veces después de al menos seis semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de dos veces después de al menos seis semanas de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 10% tras al menos seis semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 25% tras al menos seis semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 10 y un 50% tras al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 20 y un 60% tras al menos seis semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 60% tras al menos seis semanas de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre el 60 y el 90% tras al menos seis semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre el 90 y el 100% tras al menos seis semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 80% tras al menos seis semanas de almacenamiento.
La presente memoria proporciona, e incluye, composiciones sanguíneas mejoradas que tienen una vida útil prolongada. En un aspecto, la presente divulgación proporciona e incluye, glóbulos rojos con contenido reducido en oxígeno que comprenden glóbulos rojos que tienen una concentración final de aproximadamente 0,2 mM S-303, que tienen una saturación de oxígeno (SO2) inferior al 25%, y que tienen una pCO2 de 90 mmHg o menor, a 37 °C. En otro aspecto, los glóbulos rojos con contenido reducido en oxígeno comprenden glóbulos rojos que tienen una concentración final de aproximadamente 0,2 mM de S-303 y una concentración final de entre aproximadamente 5 y 20 mM de GSH. En un aspecto, los glóbulos rojos con contenido reducido en oxígeno son también glóbulos rojos reducidos en dióxido de carbono que comprenden glóbulos rojos que tienen una concentración final de aproximadamente 0,2 mM de S-303, que tienen una saturación de oxígeno (SO2) inferior al 25%, y que tienen una pCO2 de 90 mmHg o menor, a 37 °C. En otro aspecto, los glóbulos rojos con contenido reducido en oxígeno y dióxido de carbono comprenden glóbulos rojos que tienen una concentración final de aproximadamente 0,2 mM de S-303 y una concentración final de entre aproximadamente 2 y 20 mM de GSH. La presente memoria también proporciona, e incluye, composiciones sanguíneas mejoradas que tienen una mejora en al menos uno, al menos dos, al menos tres, al menos cuatro o al menos cinco, parámetros seleccionados del grupo que consiste en CBC, concentración de patógeno residual, porcentaje de hemólisis, ATP, 2,3-DPG, deformabilidad, formación de micropartículas, exposición de fosfatidilserina en la superficie de la membrana celular, % de SO2 y cinética de descomposición de S-303. En un aspecto, las composiciones sanguíneas mejoradas presentan una mejora en dos parámetros seleccionados del grupo que consiste en el CBC, la concentración de patógeno residual, el porcentaje de hemólisis, el ATP, el 2,3-DPG, la deformabilidad, la formación de micropartículas, la exposición de fosfatidilserina en la superficie de la membrana celular, el % de SO2 y la cinética de descomposición del S-303. En otro aspecto, las composiciones sanguíneas mejoradas presentan una mejora en tres parámetros seleccionados del grupo que consiste en el CBC, la concentración de patógeno residual, el porcentaje de hemólisis, el ATP, el 2,3-DPG, la deformabilidad, la formación de micropartículas, la exposición de fosfatidilserina en la superficie de la membrana
celular, el % de SO2 y la cinética de descomposición del S-303. En otro aspecto, las composiciones sanguíneas mejoradas presentan una mejora en tres parámetros seleccionados del grupo que consiste en el CBC, la concentración de patógeno residual, el porcentaje de hemólisis, el ATP, el 2,3-DPG, la deformabilidad, la formación de micropartículas, la exposición de fosfatidilserina en la superficie de la membrana celular, el % de SO2 y la cinética de descomposición del S-303. En otro aspecto, las composiciones sanguíneas mejoradas presentan una mejora en cuatro parámetros seleccionados del grupo que consiste en el CBC, la concentración de patógeno residual, el porcentaje de hemólisis, el ATP, el 2,3-DPG, la deformabilidad, la formación de micropartículas, la exposición de fosfatidilserina en la superficie de la membrana celular, el % de SO2 y la cinética de descomposición del S-303. En otro aspecto, las composiciones sanguíneas mejoradas presentan una mejora en cinco parámetros seleccionados del grupo que consiste en el CBC, la concentración de patógeno residual, el porcentaje de hemólisis, el ATP, el 2,3-DPG, la deformabilidad, la formación de micropartículas, la exposición de fosfatidilserina en la superficie de la membrana celular, el % de SO2 y la cinética de descomposición del S-303. En otro aspecto, las composiciones sanguíneas mejoradas presentan una mejora en entre cinco y nueve parámetros seleccionados del grupo que consiste en el CBC, la concentración de patógeno residual, el porcentaje de hemólisis, el ATP, el 2,3-DPG, la deformabilidad, la formación de micropartículas, la exposición de fosfatidilserina en la superficie de la membrana celular, el % SO2 y la cinética de descomposición del S-303.
La presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas con inactivación de patógenos y reducción del contenido de oxígeno S-303 que tienen una concentración mejorada de patógenos residuales al reducir el nivel de patógenos en más de un 10%. En ciertos aspectos, la concentración de patógenos residuales se reduce en más de un 20%. En otros aspectos, la concentración de patógenos residuales se reduce en un 30%. En otro aspecto, la concentración de patógenos residuales se reduce en más de un 40%. En otro aspecto, la concentración de patógenos residuales se reduce en más del 60%. En otro aspecto, la concentración de patógenos residuales se reduce en más del 80%. En ciertos aspectos, la concentración de patógenos residuales se reduce entre un 10 y un 50%. En otros aspectos, la concentración de patógenos residuales se reduce entre el 50 y el 95%. En otro aspecto, la concentración de patógenos residuales se reduce entre un 60 y un 100%. En algunos aspectos, la presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas con inactivación de patógenos y reducción del contenido de oxígeno S-303 que tienen una concentración mejorada de patógenos residuales al tener también reducido el dióxido de carbono.
La presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas inactivadas por patógenos S-303 y reducidas del contenido en oxígeno que tienen niveles de hemólisis inferiores al 1,0%. En un aspecto, la hemólisis es inferior al 0,8%. En otro aspecto, la hemólisis no es superior al 0,2%. En otro aspecto, la hemólisis no es superior al 0,4%. En otro aspecto, la hemólisis no es superior al 0,6%. En otro aspecto, la hemólisis está entre el 0,01 y el 0,2%. En ciertos aspectos, la hemólisis está entre el 0,2 y el 0,8%. En otros aspectos, la hemólisis está entre el 0,2 y el 0,6%. En otro aspecto, la hemólisis está entre el 0,5 y el 1,0%. En algunos aspectos, la presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas inactivadas por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno que tienen una hemólisis mejorada al tener también un contenido de dióxido de carbono reducido.
La presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas inactivadas por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno que tienen una deformabilidad mejorada. En ciertos aspectos, la deformabilidad se incrementa en más de un 5%. En otros aspectos, la deformabilidad se incrementa en más de un 10%. En otro aspecto, la deformabilidad se incrementa entre un 10 y un 50%. En otros aspectos, la deformabilidad se incrementa en más de un 50%. En algunos aspectos, la presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas inactivadas por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno que tienen una deformabilidad mejorada al tener también del contenido reducido de dióxido de carbono.
La presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas inactivadas por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno que tienen niveles mejorados de ATP al tener niveles aumentados de ATP. En ciertos aspectos, el nivel de ATP se incrementa en más de un 10%. En otros aspectos, el nivel de ATP se incrementa entre un 5 y un 40%. En otro aspecto, el nivel de ATP aumenta tras una semana de almacenamiento. En otros aspectos, el nivel de ATP aumenta tras dos semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de ATP aumenta tras cuatro semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de ATP aumenta tras cinco semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de ATP aumenta tras 6 semanas de almacenamiento. En algunos aspectos, la presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas inactivadas por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno que tienen un nivel mejorado de ATP al tener también reducido el dióxido de carbono.
La presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas inactivadas por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno que tienen niveles mejorados de 2,3-DPG al tener niveles aumentados de 2,3-DPG. En ciertos aspectos, el nivel de 2,3-DPG se incrementa en más de un 10%. En otros aspectos, el nivel de 2,3-DPG se incrementa en más de un 20%. En otros aspectos, el nivel de 2,3-DPG se incrementa en más de un 30%. En otros aspectos, el nivel de 2,3-DPG se incrementa entre un 5 y un 40%. En otro aspecto, el nivel de 2,3-DPG aumenta tras una semana de almacenamiento. En otros aspectos, el nivel de 2,3-DPG aumenta tras dos semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de 2,3-DPG aumenta tras cuatro semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de 2,3-DPG aumenta tras cinco semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de 2,3-DPG
aumenta tras 6 semanas de almacenamiento. En algunos aspectos, la presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas inactivadas por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno que tienen un nivel mejorado de 2,3-DPG al tener también reducido el contenido en dióxido de carbono.
La presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas con inactivación de patógenos y reducción del contenido de oxígeno S-303 que tienen niveles mejorados de micropartículas al reducir los niveles de micropartículas en cinco veces después de al menos una semana de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de cuatro veces después de al menos una semana de almacenamiento.
En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de tres veces después de al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de dos veces después de al menos una semana de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 10% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 25% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 10 y un 50% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 20 y un 60% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 60% tras al menos una semana de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre el 60 y el 90% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre el 90 y el 100% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 80% tras al menos una semana de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 10% tras al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 25% tras al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 10 y un 50% tras al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 20 y un 60% tras al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más del 60% después de al menos tres semanas de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre el 60 y el 90% después de al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre el 90 y el 100% tras al menos tres semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más del 80% después de al menos tres semanas de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 10% tras al menos seis semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 25% tras al menos seis semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 10 y un 50% tras al menos seis semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 20 y un 60% tras al menos seis semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 60% tras al menos seis semanas de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre el 60 y el 90% tras al menos seis semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre el 90 y el 100% tras al menos seis semanas de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 80% tras al menos seis semanas de almacenamiento. En algunos aspectos, la presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas inactivadas por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno que tienen niveles mejorados de micropartículas al tener también un contenido reducido de dióxido de carbono.
La presente memoria también proporciona composiciones sanguíneas mejoradas inactivadas por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno que tienen una exposición mejorada de fosfatidilserina en la superficie de la membrana celular al mantener la distribución asimétrica de fosfatidilserina a lo largo de la superficie citosólica de la membrana celular. En ciertos aspectos, la expresión de fosfatidilserina puede medirse mediante el etiquetado de la membrana celular con anexina-V fluorescente y la cuantificación con citometría de flujo o microscopía. En algunos aspectos, la presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas con inactivación de patógenos y reducción de oxígeno S-303 que también tienen un contenido reducido de dióxido de carbono.
La presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas inactivadas por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno que tienen niveles mejorados de % de SO2 al tener un % de SO2 inferior al 30%. En un aspecto, el % de SO2 es inferior al 25%. En otro aspecto, el % de SO2 es inferior al 20%. En otro aspecto, el % de SO2 es inferior al 20%. En otro aspecto, el % de SO2 es inferior al 10%. En otro aspecto, el % de SO2 es inferior al 5%. En ciertos aspectos, el % de SO2 está entre el 5 y el 20%. En otros aspectos, el % de SO2 está entre el 3 y el 15%. En algunos aspectos, la presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas con inactivación de patógenos y reducción de oxígeno S-303 que también tienen un contenido reducido de dióxido de carbono.
La presente memoria proporciona composiciones sanguíneas mejoradas inactivadas por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno que tienen niveles reducidos de S-303 después del proceso de inactivación de patógenos de 3 horas. En un aspecto, los niveles de S-303 se reducen después del proceso de inactivación de patógenos de 6 horas. En otro aspecto, los niveles de S-303 se reducen después del proceso de inactivación de patógenos de 9 horas. En otro aspecto, los niveles de S-303 se reducen después del proceso de inactivación de patógenos de 12 horas. En otro aspecto, los niveles de S-303 se reducen después del proceso de inactivación de patógenos de 24 horas. En algunos aspectos, la presente memoria proporciona composiciones sanguíneas
mejoradas con inactivación de patógenos S-303 y reducción de oxígeno que también tienen un contenido de dióxido de carbono reducido.
Los procedimientos de la presente memoria proporcionan una mejora de la eficacia de la inactivación de patógenos del S-303 en un producto sanguíneo que comprende la eliminación del oxígeno de los glóbulos rojos, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM y la adición de GSH a una concentración final de entre 2 y 20 mM. En otro aspecto, la mejora de la eficacia de la inactivación de patógenos del S-303 en un producto sanguíneo comprende la eliminación del oxígeno de un producto sanguíneo, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM y la adición de GSH a una concentración final de entre 2 y 10 mM. En otros aspectos, la mejora de la eficacia de la inactivación de patógenos del S-303 en un producto sanguíneo comprende la eliminación del oxígeno y el dióxido de carbono de un producto sanguíneo, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM y la adición de GSH a una concentración final de entre 2 y 20 mM. En otro aspecto, la mejora de la eficacia de la inactivación de patógenos del S-303 en un producto sanguíneo comprende la eliminación del oxígeno de un producto sanguíneo, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM, la adición de GSH a una concentración final de entre 2 y 20 mM, y el almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En otro aspecto, la mejora de la eficacia de la inactivación de patógenos del S-303 en los glóbulos rojos comprende la mezcla de una solución aditiva con el producto sanguíneo, la eliminación del oxígeno de un producto sanguíneo, la adición de S-303 a una concentración final de 0,2 mM, la adición de GSH a una concentración final de entre 2 y 20 mM, y el almacenamiento en condiciones anaeróbicas. En ciertos aspectos, la mejora de la eficacia de la inactivación de patógenos del S-303 consiste en reducir la concentración de patógenos residuales en más del 10%. En ciertos aspectos, la concentración de patógenos residuales se reduce en más de un 20%. En otros aspectos, la concentración de patógenos residuales se reduce en un 30%. En otro aspecto, la concentración de patógenos residuales se reduce en más de un 40%. En otro aspecto, la concentración de patógenos residuales se reduce en más del 60%. En otro aspecto, la concentración de patógenos residuales se reduce en más del 80%. En ciertos aspectos, la concentración de patógenos residuales se reduce entre un 10 y un 50%. En otros aspectos, la concentración de patógenos residuales se reduce entre el 50 y el 95%. En otro aspecto, la concentración de patógenos residuales se reduce entre un 60 y un 100%.
En otro aspecto, la reducción de la formación de micropartículas de un producto sanguíneo comprende mezclar una solución aditiva con el producto sanguíneo, eliminar el oxígeno del producto sanguíneo, añadir S-303 a una concentración final de 0,2 mM, añadir GSH a una concentración final de entre 2 y 20 mM, centrifugar el producto sanguíneo y almacenarlo en condiciones anaeróbicas. En ciertos aspectos, la reducción de la formación de micropartículas en un producto sanguíneo comprende la reducción de los niveles de micropartículas en cinco veces después de al menos una semana de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de cuatro veces después de al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de tres veces después de al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de dos veces después de al menos una semana de almacenamiento. En un aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 10% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce en más de un 25% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 10 y un 50% tras al menos una semana de almacenamiento. En otro aspecto, el nivel de micropartículas se reduce entre un 20 y un 60% tras al menos una semana de almacenamiento.
La presente memoria proporciona composiciones de sangre inactivada por patógenos S-303 y con contenido reducido en oxígeno que tienen parámetros mejorados seleccionados del grupo que consiste en CBC, concentración de patógenos residuales, porcentaje de hemólisis, ATP, 2,3-DPG, deformabilidad, formación de micropartículas, exposición de fosfatidilserina en la superficie de la membrana celular, % de SO2, y cinética de descomposición de S-303 en sangre almacenada cuando se compara con una muestra de sangre agrupada. En ciertos aspectos, las mejoras en el CBC, la concentración de patógeno residual, el porcentaje de hemólisis, el ATP, el 2,3-DPG, la deformabilidad, la formación de micropartículas, la exposición de fosfatidilserina en la superficie de la membrana celular, el % de SO2 y la cinética de descomposición del S-303 en la sangre almacenada son las descritas anteriormente.
La presente memoria proporciona unidades de sangre inactivada con patógenos S-303 y con contenido reducido con oxígeno que tienen parámetros mejorados seleccionados del grupo que comprende el CBC, la concentración de patógenos residuales, el porcentaje de hemólisis, el ATP, el 2,3-DPG, la deformabilidad, la formación de micropartículas, la exposición de fosfatidilserina en la superficie de la membrana celular, el % de SO2 y la cinética de descomposición del S-303 en la sangre almacenada cuando se compara con unidades de sangre con procedimientos de reducción de patógenos realizados en presencia de oxígeno.
Los términos "comprende", "que comprende", "incluye", "que incluye", "que tiene" y sus conjugados significan "que incluye pero no se limita a"
El término "que consiste en" significa "que incluye y se limita a"
El término "consistente esencialmente en" significa que la composición, procedimiento o estructura puede incluir ingredientes, etapas y/o partes adicionales, pero sólo si los ingredientes, etapas y/o partes adicionales no alteran materialmente las características básicas y novedosas de la composición, procedimiento o estructura reivindicada. Como se utiliza en el presente documento, las formas singulares "uno", "una" y "el/la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Por ejemplo, el término "un compuesto" o "al menos un compuesto" puede incluir una pluralidad de compuestos, incluyendo mezclas de los mismos.
Aunque la presente divulgación se ha descrito con referencia a aspectos particulares, los expertos en la materia entenderán que se pueden realizar diversos cambios y sustituir elementos de la misma por otros equivalentes sin apartarse del alcance de la presente divulgación. Además, se pueden hacer muchas modificaciones para adaptar una situación o material particular a las enseñanzas de la presente divulgación sin apartarse del alcance de la misma.
Por lo tanto, se pretende que la presente divulgación no se limite a los aspectos particulares divulgados como el mejor modo contemplado para llevar a cabo la presente divulgación, sino que la presente divulgación incluirá todos los aspectos que caen dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.
Ejemplos
Ejemplo 1: recogida de sangre y preparación de la muestra
Se recolectan seis unidades de sangre completa con compatibilidad ABO, se juntan y se dividen en 6 muestras en tres pares como se indica en la Tabla 2. Se recogen seis unidades de sangre completa (450 mL 10 %) en CPD y se mantienen en bandejas de refrigeración hasta el tratamiento de inactivación de patógenos. El día de la donación (D0), estas seis unidades de sangre completa se reúnen y se dividen. La desoxigenación de la sangre completa se realiza como se describe a continuación. Las unidades son tratadas con suero fisiológico o riboflavina como se indica en la Tabla 2. Las muestras 3 y 4 son de oxígeno reducido después del tratamiento de patógenos y la separación de componentes y la preparación de glóbulos rojos empaquetados. Las muestras 5 y 6 están con contenido reducido en oxígeno en la fase de sangre completa y con contenido reducido en patógenos antes de la separación de los componentes y la preparación de los glóbulos rojos empaquetados. Las unidades que contienen riboflavina se transfieren a una bolsa de iluminación de sangre completa MIRASOL® y todas las unidades se colocan en una bandeja de refrigeración. Dentro de las 24 horas siguientes a la donación, las unidades de sangre completa se procesan por el procedimiento de la capa leucocítica y los concentrados de glóbulos rojos se almacenan después de añadir la solución aditiva SAGM. Los concentrados de hematíes con contenido reducido en oxígeno se preparan como se describe en el Ejemplo 2.
Tabla 2: Muestras para la reducción de patógenos con fotosensibilizador de riboflavina
Ejemplo 2: recogida, leucorreducción y desgasificación de la sangre completa
Las unidades de glóbulos rojos agrupadas y divididas ("unidades de sangre") en el CPD se leucorreducen según las instrucciones del fabricante tras el tratamiento con Mirasol y la separación de los componentes.
Cada unidad de sangre completa (muestra 5 y 6) se procesa para el agotamiento de oxígeno transfiriéndola a una bolsa de recogida de sangre completa conectada a un oxigenador de membrana Sorin D100 y a un flujo de 700 ml/minuto con una mezcla de gas 95%N2 y 5%CO2 para lograr un % de SO2 previo al almacenamiento inferior al 3% y una pCO2 de 70 mmHg (37°C). Para la muestra 6, el O2 de los desechables Mirasol® (sin incluir la solución de riboflavina) se purga de oxígeno antes del procesamiento. Inmediatamente después de la preparación de cada muestra, se determinan los niveles de gas en sangre del ABL90 según las instrucciones del fabricante para establecer los niveles de referencia de SO2 y pCO2 (porejemplo, T0). Para la muestra 6, la sangre con contenido
reducido en oxígeno se transfiere a la bolsa de tratamiento Mirasol. Tras añadir la riboflavina, se coloca en el dispositivo fotosensibilizador Mirasol y se expone a los rayos UV según las instrucciones del fabricante. Tras el tratamiento con Mirasol (muestra 6), el contenido se transfiere de nuevo a la bolsa de recogida de sangre original y luego se procesa el componente según el procedimiento estándar de la capa leucocítica. Los glóbulos rojos separados se leucorreducen con un filtro de leucorreducción adjunto y se almacenan en un recipiente anaeróbico. Para la muestra 5, se omiten las etapas del tratamiento Mirasol anteriormente mencionado.
Para las Muestras 3 y 4, una bolsa de glóbulos rojos separada y leucorreducida se conecta a un oxigenador de membrana Sorin D100 y a un flujo de 700 ml/minuto con una mezcla de gas 95% de N2 y 5%CO2 para lograr un % de SO2 de prealmacenamiento inferior al 3% y una pCO2 de 70 mmHg (37°C). Inmediatamente después de la preparación de cada muestra, se determinan los niveles de gas en sangre del ABL90 según las instrucciones del fabricante para establecer los niveles de referencia de SO2 y pCO2 (porejemplo, T0). Los glóbulos rojos con contenido reducido en O2 se transfieren de nuevo a la bolsa de almacenamiento de glóbulos rojos original y se almacenan en un recipiente anaeróbico.
Ejemplo 3: reducción de patógenos con Mirasol®
Las muestras se procesan con el iluminador Mirasol según las instrucciones del fabricante. El experimento se repite cinco veces para un total de n=5 muestras en cada punto de datos.
Ejemplo 4: almacenamiento de los productos de las pruebas anaeróbicas
La sangre con contenido reducido en oxígeno y oxígeno y dióxido de carbono en las bolsas de transferencia se envuelve en malla, se asegura con un elástico y se coloca en botes anaeróbicos con 4 bolsitas de sorbente (Mitsubishi, SS-300). Los botes se sellan y se purga el aire del bote con gas nitrógeno. La sangre anaeróbica y aeróbica se coloca en un refrigerador del Banco de Sangre a una temperatura de 1 a 6 °C. Los medidores de los recipientes se controlan diariamente para garantizar que indiquen 34,4±6,8 kPa. Los botes que caen por debajo de 13,7 kPa se ajustan.
Ejemplo 5: análisis de muestras
En los días 2, 7, 14, 21, 28 y 42, se realizan las siguientes mediciones de cada una de las seis muestras preparadas según los Ejemplos anteriores. El experimento se repite cinco veces para un total de n=5 muestras en cada punto de datos.
a. Preparación de muestras
Estos procedimientos son conocidos por los expertos en la materia. El sobrenadante de glóbulos rojos se prepara para el recuento de MV de microvesículas siguiendo el procedimiento de Schubert et al. (Schubert, et al., "Sangre entera tratada con riboflavina y luz ultravioleta: Evaluación de la calidad de todos los componentes sanguíneos producidos por el procedimiento dela capa leucocítica", Transfusion 55(4):815-823 (2015)). El recuento de glóbulos rojos, el volumen corpuscular medio (VCM) y la hemoglobina total de las muestras individuales se determinan en un analizador de hematología (ADVIA 120, Siemens). El hematocrito se determina con el aparato HAEMATOKRIT 210 de Hettrich Zentrifugen según las instrucciones del fabricante. Los metabolitos (glucosa y lactato) y el potasio (K+) se cuantifican con un analizador de gases en sangre Gem Premier 3000 (Instrumentation Laboratories). El pH se mide con una sonda de pH Orion Ross Ultra Semi-Micro (Thermo Scientific). Después de las mediciones del día 1, se determina el estado de la hemoglobina y de los gases sanguíneos con el analizador de gases sanguíneos Gem Premier 3000 (Instrumentation Laboratories) (% de SO2, pCO2, pH, K+, glucosa, %Hb-O2, %Hb-CO, %met-Hb, %Hb). El grado de hemólisis se determina por el procedimiento Harboe de Han et. al, (2010) Vox Sang; 98:116-23). El nivel de ATP en los glóbulos rojos se cuantifica mediante HPLC tras la extracción de ácido perclórico de los mismos. Las pruebas bacterianas se realizan en el día 42 con el sistema BacT/ALERT (bioMérieux).
Los resultados de un análisis de hemólisis se presentan en el punto 4. Como se muestra en la Figura 4, la reducción de oxígeno antes de la reducción de patógenos reduce en gran medida la hemólisis en todos los puntos de tiempo. La mejora de la capacidad de almacenamiento de los glóbulos rojos se hace evidente a partir del día 14, aunque se observan mejoras en momentos anteriores.
Los resultados de un análisis de micropartículas que muestra la reducción relativa de las mismas se presenta en la Figura 5. Como se muestra en la Figura 5, la reducción de oxígeno antes de la reducción de patógenos reduce en gran medida la formación de micropartículas en todos los puntos temporales. La mejora de la capacidad de almacenamiento de los glóbulos rojos se hace evidente a partir del día 14, aunque se observan mejoras en momentos anteriores.
Los resultados de la fragilidad osmótica (6A), el potasio (6B), la hemoglobina total (6C), la saturación de oxígeno (6D), la glucosa (6E), el lactato (6F) y el pH (6G) de la sangre completa de control con solución salina estéril (1 avg), la sangre completa de control con riboflavina (2 avg) glóbulos rojos empaquetados con contenido reducido en oxígeno con solución salina estéril (3 avg), glóbulos rojos con contenido reducido en oxígeno con riboflavina (4 avg),
sangre completa con contenido reducido en oxígeno con solución salina estéril (5 avg) y sangre completa con contenido reducido en oxígeno con riboflavina (6 avg).
Ejemplo 6: procedimientos de inactivación de patógenos para la sangre con contenido reducido en oxígeno Una muestra de sangre que se va a tratar para la inactivación de patógenos se procesa primero para el agotamiento del oxígeno transfiriéndola a una bolsa de recogida de sangre completa conectada a un oxigenador de membrana Sorin D100 (Sorin Group, Arvada, CO) y bombeada a un caudal de 700 ml/minuto con una mezcla de gas 95% de N2 y 5% de CO2 para lograr un % de SO2 de preprocesamiento inferior al 25% y una pCO2 de aproximadamente 70 mmHg a aproximadamente 23°C. Para un componente sanguíneo deseado de sangre completa con anticoagulante (WB), se utiliza un volumen de 500 /- 50 mL; para un componente sanguíneo deseado de glóbulos rojos empaquetados leucorreducidos con solución aditiva (LRpRBC), se utiliza un volumen de 500 /- 50 mL; para un componente sanguíneo deseado de plaquetas en suspensión (PLT), se combinan las muestras para un volumen total de aproximadamente 400 /- 50 mL; para un componente sanguíneo deseado de plasma, se combinan dos unidades de aproximadamente 200 mL cada una para un volumen de 400 /-50 mL. La muestra de sangre se transfiere a una bolsa de iluminación de cloruro de polivinilo (Terumo BCT, Lakewood, CO) y la bolsa se infunde y se mezcla con la dosis calculada de agente reticulante. A continuación, se coloca la bolsa de iluminación en una bandeja y se ilumina con la fuente de iluminación adecuada según el agente reticulante, y se calcula la duración de la iluminación según la dosis requerida para el volumen y la dosis requerida para el agente reticulante dado, según la Tabla. La bandeja se agita suavemente durante la iluminación para proporcionar una exposición uniforme del contenido a la fuente de iluminación durante el período de exposición. Una vez finalizado el ciclo de iluminación, la muestra de sangre se transfiere de la bolsa de iluminación a una bolsa de almacenamiento anaeróbica para su almacenamiento refrigerado. Una muestra de sangre completa puede ser procesada posteriormente por centrifugación y separación en los componentes sanguíneos separados. Los procedimientos de inactivación de patógenos adecuados para los procedimientos de la presente memoria incluyen los procedimientos presentados en la Tabla 1
Ejemplo 7: recogida por aféresis y tratamiento con rayos UV de los componentes sanguíneos
Se accede a un donante de sangre con una punción venosa utilizando una aguja hipodérmica de calibre 17 y se conecta a un sistema de aféresis. Se aspiran aproximadamente 450 mL de sangre completa (WB) del donante en el sistema de aféresis y se mezclan con anticoagulante antes de centrifugar y separar los componentes sanguíneos. A continuación, los glóbulos rojos separados se mezclan con una solución aditiva y riboflavina, tras lo cual se pasan por una cámara de iluminación UV y se irradian con luz UV para inactivar los agentes patógenos y también los leucocitos residuales. Tras la irradiación UV, los glóbulos rojos se recogen en una bolsa de almacenamiento separada. A continuación, los PLT separados se mezclan con una solución aditiva de PLT y con riboflavina, tras lo cual se pasa por una cámara de iluminación UV y se irradia con luz UV para inactivar los patógenos. Tras la irradiación UV, los PLT se recogen en una bolsa de almacenamiento separada. A continuación, el plasma separado se mezcla con riboflavina, y luego se pasa por una cámara de iluminación UV y se irradia con luz UV para inactivar los agentes patógenos. Tras la irradiación Uv , el plasma se recoge en una bolsa de almacenamiento separada. Se devuelve al donante un volumen de líquido de reposición de solución salina al 0,9% y cristaloide antes de retirar la aguja de flebotomía.
Ejemplo 8: recogida por aféresis y tratamiento con rayos UV de la sangre completa
Se accede a un donante de sangre con una punción venosa utilizando una aguja hipodérmica de calibre 17 y se conecta a un sistema de aféresis. Se aspiran aproximadamente 450 mL de sangre completa (WB) del donante en el sistema de aféresis y se mezclan con anticoagulante y riboflavina antes de pasar por una cámara de irradiación e irradiar con luz ultravioleta para inactivar los patógenos, seguido de la centrifugación y la separación de los componentes sanguíneos. Tras el centrifugado y la separación de los componentes de la sangre, los glóbulos rojos se mezclan con una solución aditiva y se recogen en una bolsa de almacenamiento separada. A continuación, los PLT separados se mezclan con la solución aditiva de PLT recogida en una bolsa de almacenamiento separada. El plasma separado se recoge en una bolsa de almacenamiento separada. Se devuelve al donante un volumen de líquido de reposición de solución salina al 0,9% y cristaloide antes de retirar la aguja de flebotomía.
Ejemplo 9: examen de la calidad de los RBC tratados con inactivación de patógenos (S-303)
Se miden cinco unidades de glóbulos rojos empaquetados leucorreducidos con solución aditiva (por ejemplo, AS3) (LRpRBC) para el recuento sanguíneo completo (CBC) y el porcentaje de saturación de oxígeno (% de SO2). Las cinco unidades se juntan en una bolsa de sangre de 2-3 litros para crear un pool homogéneo. El CBC y el % de SO2 se determinan para los LRpRBCs agrupados. Se colocan alícuotas iguales de 300 mL de LRpRBC en 5 recipientes de almacenamiento, etiquetados de la A a la E, tratados como se indica en la Tabla 3, y almacenados dentro de un refrigerador estándar del banco de sangre a 4°C durante 42 días.
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 5, se recogen alícuotas de las muestras A a E en los días 0 (antes del almacenamiento), 7, 14, 21 y 42, y se analizan los siguientes parámetros: CBC, porcentaje de hemólisis, ATP, 2,3-DPG, deformabilidad mediante el MVA, micropartículas, exposición de fosfatidilserina (PS) en la membrana
de los glóbulos rojos, % de SO2, morfología de los glóbulos rojos y agregación de los mismos. La concentración de S-303 y S-300 se determina a partir de alícuotas de las muestras A a E recogidas a las 0, 3, 6, 9, 12 y 24 horas. El experimento se repite cinco veces para un total de n=5 muestras en cada punto de datos.
La tendencia central de los datos se mide con los valores de la media y la mediana y la dispersión de los datos se determina con la desviación estándar.
Tabla 3: Condiciones de tratamiento de LRpRBC
Ejemplo 10: examen de la eficacia de la inactivación de patógenos del s-303 en condiciones anaeróbicas Se miden cinco unidades de glóbulos rojos empaquetados leucorreducidos (LRpRBC) con solución aditiva AS3 para obtener recuentos sanguíneos completos (CBC) y saturación porcentual de oxígeno (% de SO2). Las cinco unidades se juntan en una bolsa de sangre de 2-3 litros para crear un pool homogéneo. El CBC y el % de SO2 se determinan para los LRpRBCs agrupados. La sangre agrupada se inyecta con un patógeno seleccionado o un virus modelo de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Se colocan alícuotas iguales de 300 mL de LRpRBC en 5 recipientes de almacenamiento, etiquetados de la A a la E, tratados como se indica en la Tabla 3. La muestra B se trata con aproximadamente 0,2 mM de S-303 y aproximadamente 2-20 mM de glutatión (GSH) en condiciones aeróbicas. Las muestras C y D se tratan con aproximadamente 0,2 mM de S-303 y aproximadamente 2-20 mM de GSH, antes y después de la reducción de oxígeno, respectivamente. La muestra E se trata con aproximadamente 0,2 mM de S-303 y aproximadamente 2-20 mM de g Sh durante la noche en un ORB. Tras el tratamiento descrito, todas las muestras se almacenan en el interior de un refrigerador de banco de sangre estándar a 4°C durante 42 días. Alternativamente, la cantidad residual de S-300 en las muestras se elimina por centrifugación y sustitución de AS3 fresco.
Utilizando los procedimientos descritos en el Ejemplo 5, se recogen alícuotas de las muestras A a E en los días 0 (antes del almacenamiento), 7, 14, 21 y 42, y se analizan los siguientes parámetros: CBC, concentración de patógeno residual, porcentaje de hemólisis, ATP, 2,3-DPG, deformabilidad mediante el MVA, micropartículas, exposición de fosfatidilserina (PS) en la membrana de los eritrocitos y % de SO2. La concentración de S-303 y S-300 se determina a partir de alícuotas de las muestras A a E recogidas a las 0, 3, 6, 9, 12 y 24 horas. El experimento se repite cinco veces para un total de n=5 muestras en cada punto de datos.
La tendencia central de los datos se mide con los valores de la media y la mediana y la dispersión de los datos se determina con la desviación estándar. Las diferencias entre las distintas condiciones de la muestra se analizan con las medidas repetidas del análisis de la varianza con la prueba de comparación múltiple de Neuman-Keuls y el nivel de probabilidad inferior a 0,05 se considera significativo.
Claims (14)
1. Un procedimiento de reducción de patógenos en la sangre de un producto sanguíneo que comprende:
eliminar el oxígeno de un producto sanguíneo para preparar un producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno con un SO2 del 25% o menor;
reducir los agentes patógenos de la sangre de dicho producto sanguíneo que comprende:
añadir amustalina (S-303) a una concentración final de entre 0,1 y 0,5 milimolar (mM);
añadir glutatión (GSH) a una concentración final de entre 2 y 20 mM; y
incubar dicho producto sanguíneo oxigenado que comprende dicho S-303 y GSH en condiciones de oxígeno reducido durante un máximo de 9 horas, por lo que los patógenos residuales se reducen entre el 60 y el 100% y dicho nivel de concentración de S-303 se reduce a una concentración inferior a la de acridina (S-300).
2. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además el almacenamiento de dicho producto sanguíneo con contenido reducido en patógenos por oxígeno en condiciones anaeróbicas.
3. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además reducir el dióxido de carbono de dicho producto sanguíneo.
4. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que dicho producto sanguíneo es sangre completa, sangre completa leucorreducida o glóbulos rojos empaquetados.
5. El procedimiento de la reivindicación 1, que comprende además centrifugar dicho producto sanguíneo después de dicha adición de S-303.
6. El procedimiento de la reivindicación 5, que comprende además mezclar en una solución aditiva seleccionada del grupo que consiste en la solución aditiva-1 (AS-1), la solución aditiva-3 (AS-3), la solución aditiva-5 (AS-5), la solución aditiva-7 (AS-7), la solución salina-adenina-glucosa-manitol (SAGM), y el fosfato-adenina-glucosaguanosina-salina-manitol (PAGGSM).
7. Producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno que comprende una concentración final antes del almacenamiento de aproximadamente 0,1 a 0,5 milimolar (mM) de amustalina (S-303) y que comprende además una concentración final antes del almacenamiento de aproximadamente 2 a 20 mM de glutatión (GSH) y glóbulos rojos que tienen una saturación de oxígeno (SO2) inferior al 25%, y que tienen una pCO2 de 90 mmHg o menor, a 37 °C.
8. El producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno de la reivindicación 7, que comprende además mejoras tras el almacenamiento a 4 °C de al menos dos parámetros seleccionados del grupo que comprende un aumento del recuento sanguíneo completo (CBC), una disminución en la concentración de patógenos residuales, una reducción del porcentaje de hemólisis, una reducción de la formación de micropartículas, una reducción del % de SO2 y un aumento de la cinética de descomposición del S-303 en comparación con la sangre oxigenada inactivada por patógenos tras el almacenamiento a 4 °C.
9. El producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno de la reivindicación 7, que comprende además un aumento de la deformabilidad superior al 10% en comparación con la sangre oxigenada inactivada por patógenos tras su almacenamiento a 4 °C.
10. El producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno de la reivindicación 7, que comprende además un aumento del trifosfato de adenosina (ATP) superior al 10% en comparación con la sangre oxigenada inactivada por el patógeno tras su almacenamiento a 4 °C.
11. El producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno de la reivindicación 7, que comprende además un aumento de 2,3-difosfoglicerato 2,3-DPG -superior al 10% después de al menos una semana de almacenamiento en comparación con la sangre oxigenada inactivada en patógenos tras su almacenamiento a 4 °C.
12. El producto sanguíneo con contenido reducido en oxígeno de la reivindicación 8 , en el que dicho nivel de formación de micropartículas se reduce en más de un 10% en comparación con un producto sanguíneo tratado con S-303 en condiciones sin contenido reducido en oxígeno.
13. Glóbulos rojos libres de patógenos y con contenido reducido en oxígeno, obtenidos por un procedimiento según la reivindicación 1, con una saturación de oxígeno (SO2) inferior al 25%, que tiene una pCO2 igual o inferior a 90 mmHg a 37 °C, y con una concentración de acridina (S-300) superior a la concentración de amustalina (S-303).
14. Los glóbulos rojos con contenido reducido en oxígeno de la reivindicación 13, en los que dicho S-300 es un degradante no reactivo producido a partir de la hidrólisis del S-303.
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