DE602004008952T2

DE602004008952T2 - Mehrlagige folie

Info

Publication number: DE602004008952T2
Application number: DE200460008952
Authority: DE
Inventors: Maurice Loretti; Raoul Chattot; Savka Djokic
Original assignee: B Braun Medical AG
Current assignee: B Braun Medical AG
Priority date: 2003-07-03
Filing date: 2004-07-02
Publication date: 2008-06-19
Anticipated expiration: 2024-07-03
Also published as: EP1493559A1; ATE372869T1; EP1675721A1; US20070048510A1; CN1816445A; EP1675721B1; WO2005002847A1; ES2293280T3; US8025977B2; CN100445090C; DE602004008952D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft eine mehrschichtige Folie für Behälter, die Lösungen, Suspensionen, Feststoffe oder Mischungen zur parenteralen oder enteralen Ernährung oder Sondenernährung enthalten.
Lösungen, Suspensionen, Feststoffe oder Mischungen zur parenteralen oder enteralen Ernährung oder Sondenernährung werden nach dem Stand der Technik üblicherweise unter sterilen Bedingungen in verschiedene Arten von Behältern gefüllt. Diese Behälter umfassen Glasflaschen, Kunststoffflaschen und Kunststoffbeutel. Im Stand der Technik finden Kunststoffbeutel verbreitet Anwendung.
Die einzelnen Inhalte werden teilweise vorgemischt und sind teilweise in räumlich getrennten Anordnungen vorhanden, so dass ein Mischen der Inhalte oft erst unmittelbar vor der Verwendung am Bett des Patienten erfolgt.
Diese Beutel enthalten Entnahmevorrichtungen, um die Inhalte unter Bedingungen zu entfernen, die so steril wie möglich sind.
Somit hat sich im Stand der Technik eine Außenverpackung oder Ummantelung aus Poly(vinylidenchlorid)-Copolymeren (PVDC) etabliert, die jedoch nicht geeignet ist, um eine Sterilität der Beuteloberfläche und der Entnahmevorrichtung zu gewährleisten. Ein Nachteil der Verwendung von Poly(vinylidenchlorid) ist jedoch der ökologisch unverträgliche Chlorgehalt des Poly(vinylidenchlorid)-Copolymers, das darüber hinaus mit üblichen Methoden nicht sterilisiert werden kann. Die hervorragenden Durchlässigkeiten gegenüber Gas, Wasserdampf, Aromen und Fetten unter trockenen und feuchten Bedingungen wogen in der Vergangenheit jedoch schwerer als die Recyclingprobleme.
Im Stand der Technik sind andere Materialien für entsprechende Sperrschichten (Sperrpolymere) bekannt. So sind in Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 5. Auflage, Band 11, Abschnitt 6.5.10, Poly(vinylalkohol) (PVOH) und ein Ethylen/Vinylalkohol-(EVOH-)Copolymer auch als Sperrschichten zusätzlich zu PVDC beschrieben.
Bei Ethylen/Vinylalkohol-Copolymeren ist die Feuchtigkeitsempfindlichkeit des Poly(vinylalkohols) durch eine Copolymerisation mit Ethylen vermindert. Der übliche Vinylalkoholgehalt beträgt 60 bis 82%, was einem Ethylengehalt von 18 bis 40% entspricht. In Abschnitt 6.5.12 sind Polymercomposite beschrieben. Weil bei vielen Anwendungen eine einzige Schicht eines Polymers die Anforderungen des zu verpackenden Guts nicht erfüllen kann, ist u.a. die Coextrusion verschiedener Polymere beschrieben, um beispielsweise die thermischen Eigenschaften oder die Sperreigenschaften zu verbessern.
WO 95/27268 beschreibt eine mehrschichtige Verbundfolie, die wenigstens eine Schichtabfolge umfasst, die eine Heterophasen-Polypropylen-(Co)Polymer/Verbindungsschicht/EVOH/Verbindungsschicht/Polyolefinschicht umfasst, wobei das Heterophasen-Polypropylen-(Co)Polymer aus einem Homopolymer von Propylen oder einem Copolymer von Propylen mit Ethylen und/oder einem α-Olefin besteht.
EP 0 774 348 A2 betrifft eine sterilisierbare schlauchförmige Folie zur Verwendung als Außenverpackung für medizinische Lösungen etc. Es wird eine sterilisierbare coextrudierte schlauchförmige Folie aus Polymercomposit zum Umwickeln von Behältern für Lösungen, Suspensionen, Feststoffe oder Mischungen zur parenteralen, enteralen oder Sondenernährung gegebenenfalls mit Inhalten in getrennten Kompartimenten beschrieben. Der Schlauch besteht wie folgt aus drei Schichten: (a) einem Polypropylen-Homopolymer (Homo-PP), (b) einem EVOH-Copolymer mit einem Ethylengehalt von 27 bis 38 mol-% und (c) einem einphasigen PP-Homo- oder Copolymer, das als das Innere eines Beutels für den inneren Behälter geeignet ist. Beansprucht sind auch (I) die Herstellung dieser schlauchförmigen Folie mittels Coextrusion und (ii) abziehbare, sterilisierte Pakete für Behälter aus dieser Folie. Vorzugsweise haben die Schichten (a), (b) bzw. (c) Dicken von 20–40 (vorzugsweise 25–35), 15–35 (vorzugsweise 20–30) bzw. 30–50 (vorzugsweise 35–45) μm. Das EVOH-Copolymer (b) hat vorzugsweise einen Ethylengehalt von 29–32 mol-%, und das PP-Copolymer ist ein Copolymer von Propylen und Ethylen.
EP 0 353 193 B1 beschreibt eine mehrschichtiges Bahnmaterial einer Folie, die aus einem Polyamid 11, d.h. dem Polyamid von 11-Aminoundecansäure, besteht, die auf wenigstens einer ihrer Flächen an eine Polypropylenfolie gebunden ist. Das Material wird durch eine Coextrusion des Polyamids und des Polypropylens erhalten.
EP 0 965 443 A1 offenbart eine sterilisierbare schlauchförmige coextrudierte Polymer-Verbundfolie zur Verwendung als Behälter für Lösungen, Suspensionen, Feststoffe oder Mischungen zur parenteralen oder enteralen Ernährung oder zur Sondenernährung gegebenenfalls mit einer speziell getrennten Anordnung der Inhalte mit einer dreilagigen Struktur der schlauchförmigen Folie mit der folgenden Schichtabfolge:

a) Polyamid 11 und/oder Polyether-Blockamid,
b) Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer mit einem Ethylengehalt von 27 bis 38 mol-% und
c) Homophasen-Polypropylen-Copolymer, das zur Bildung der Innenfläche des Behälters geeignet ist.

Vorzugsweise hat Schicht a) eine Dicke von 40 bis 100 μm (insbesondere von 45 bis 75 μm), Schicht b) von 5 bis 35 μm (insbesondere 10 bis 30 μm) und Schicht c) von 60 bis 100 μm (insbesondere 65 bis 85 μm).
Grundanforderungen für ein Kunststoffbeutelsystem für die pharmazeutische Industrie, insbesondere zur Verwendung als Behälter für Infusionsprodukte, PVR-, Dialyse-, Urologie- oder klinische Ernährungsprodukte umfassen eine minimierte Medikamentenabsorption auf der Innenseite, einen minimierten Verlust des Inhalts durch die Kunststofffolie, eine Sterilisierbarkeit des Inhalts und des Behälter-/Filmmaterials sowie einen maximierten Schutz des Inhalts gegen eine Oxidation durch Sauerstoff aus der Umwelt.
Physikalische Phänomene, die somit bei der Entwicklung von Kunststofffolien für Behälter zu berücksichtigen sind, sind demgemäß die Adsorption von Wasser und/oder Medikamenten aus dem Inhalt des Behälters in den Innenteil der Folie, eine Migration der Lösung in die Folie, eine Migration des Polymers und/oder von Polymerbestandteilen in die Lösung, eine Permeation von Wasser von der Innenseite in die Umgebung und umgekehrt, insbesondere während der Sterilisation, eine Permeation von Sauerstoff aus der Umgebung in die Lösung und eine Desorption von Lösungsmittel und/oder Wasser aus dem Außenteil (Außenseite) der Folie in die Umwelt.
Diese Phänomene bestimmen größtenteils die Gebrauchsfähigkeitsdauer des Produkts, bei dem es sich um eine roh sterilisierte Lösung oder eine gebrauchsfertige Medikamentenmischung handelt. In der Pharmaindustrie verwendete Kunststofffolien weisen gewöhnlich eine geringe oder keine Wasseradsorption aus der Umgebung auf und enthalten vor der Sterilisierung eine Lösung von 23°C. Bei der Sterilisation bei 121°C adsorbieren die Folien signifikante Mengen an Wasser sowohl aus der Umgebung als auch der Lösung, wodurch sich die Sauerstoffdurchlässigkeit der Folie drastisch erhöht.
Im Stand der Technik der parenteralen Ernährung werden Sauerstoff-Absorptionsmittel weithin eingesetzt, um den Inhalt vor Sauerstoff zu schützen. Beispielsweise ist unter der Marke "Ageless" ein adsorbierendes Material auf der Grundlage von Eisensalzen kommerziell erhältlich, das zusätzlich zu einer Verminderung des Sauerstoffgehalts den Hydrogensulfid-Gehalt, der von schwefelhaltigen Bestandteilen bei üblichen Sterilisierungsverfahren stammt, erniedrigt. Das Absorptionsmittel wird im Stand der Technik verwendet, wenn der Behälter mit einer zusätzlichen Umhüllung überverpackt wird.
EP 1 270 206 A1 beschreibt eine sauerstoffabsorbierende mehrschichtige Folie, die eine Außenschicht umfasst, die ein thermoplastisches Harz umfasst, eine Klebstoffschicht, die eine Epoxyharz-Zusammensetzung umfasst, eine sauerstoffabsorbierende Schicht, die ein thermoplastisches Harz und ein darin eingearbeitetes sauerstoffabsorbierendes Mittel auf der Grundlage von Eisen umfasst, und eine Heißsiegelschicht, die ein sauerstoffdurchlässiges, thermoplastisches Harz umfasst, wobei die Klebstoffschicht eine Mehrkomponenten-Gassperr-Epoxyharz-Zusammensetzung umfasst, die wenigstens 30 Gew.-% einer Xylylendiamin-Einheit enthält. Veranschaulichende mehrschichtige Folien gemäß EP 1 270 206 A1 umfassen wenigstens eine zusätzliche Schicht, wobei das thermoplastische harz der sauerstoffabsorbierenden Schicht vorzugsweise aus einer Gruppe von Thermoplasten mit niedrigen Sauerstoffsperreigenschaften ausgewählt ist. Weiterhin ermöglichen die mehrschichtigen Strukturen gemäß EP 1 270 206 A1 keine Desorption von Wasser, das während der Sterilisation in der Zwischenschicht absorbiert worden ist, weil das Sauerstoffsperrmaterial als Laminierungsklebstoff verwendet wird. EP 1 270 206 A1 offenbart keine dreischichtige Struktur, bei der die Zwischenschicht statt als Klebstoffschicht als Gassperre dient.
WO 99/02419 offenbart eine mehrschichtige Deckfolie, wobei die äußeren Schichten Hautschichten sind, die aus einem gasdurchlässigen Material bestehen, das eine Gassperrschicht einschließen, die u.a. vorzugsweise aus EVOH besteht. Die dem Inhalt gegenüberliegende Schicht kann gegebenenfalls aus Polypropylen bestehen, und die mehrschichtige Folie enthält eine sauerstoffabsorbierende Innenschicht, die vorzugsweise Fe-Salze einschließt. Dieses Dokument erwähnt PET als filmbildendes Material.
EP 0 884 173 A2 offenbart eine mehrschichtige Folie mit sauerstoffabsorbierenden und Gassperr-Eigenschaften, wobei das Absorptionsmittel auf der Grundlage von Eisen vorliegt, das in einer Schicht enthalten ist, die dem Inneren näher als die Gassperrschicht ist, wobei die der Innenseite gegenüberliegende Schicht vorzugsweise eine Polyolefinschicht ist und die äußere "Schutz"schicht gegebenenfalls entweder eine Polyamid-Schutzschicht oder eine PET-Schutzschicht oder beide umfassen kann. Für die Gassperrschicht werden verschiedene Materialien erwähnt, die die Anforderung einer Sauerstoffdurchlässigkeit von weniger als 100 cm³/m² × Tag × atm (23°C, RH = 100%) erfüllen, z.B. EVOH-Copolymere.
WO 96/18685 offenbart mehrschichtige Behälterstrukturen, die eine Sauerstoff abfangende Zusammensetzung mit einem Sauerstoff-Sperrmaterial und gegebenenfalls benachbarten (Zwischen-)PET-Kernen einschließt. In diesem Fall dient PET als Kern- oder Körpermaterial des Behälters und kann nicht als atmungsaktive Schicht dienen.
EP 0 083 826 B1 offenbart sauerstoffabsorbierende Strukturen in Form von laminierten mehrschichtigen Folien mit einer EVOH-Schicht als Sauerstoffsperre, die an eine Schicht laminiert ist, die ein sauerstoffabsorbierendes Material enthält, gefolgt von einer inneren Schicht beispielsweise aus Polypropylen. Diese mehrschichtige Folie weist notwendigerweise eine innere und eine äußere Schicht aus demselben Material auf.
WO 01/29116 A1 offenbart mehrschichtige Folien, die den Folien von EP 0 083 862 B1 ähnlich sind, außer, dass Chinone als sauerstoffabsorbierendes Material beschrieben werden.
Eine mehrschichtige Folie mit einer sauerstoffabsorbierenden Eigenschaft auf der Grundlage einer Einarbeitung von Chinonen ist auch in WO 01/88023 A1 beschrieben. Diese mehrschichtige Folie umfasst eine EVOH-Schicht als Gassperre.
Sauerstoffabsorbierende mehrschichtige Folien, die ein sauerstoffabsorbierendes Material auf der Grundlage von Eisen enthalten, sind weiterhin in EP 0 781 649 A2 , EP 0 812 677 A1 und EP 0 852 206 B1 offenbart.
WO 01/36518 A1 offenbart mehrschichtige thermoplastische Folien, die eine Schicht einschließen, die wenigstens ein oder mehrere Absorptionsmittel einschließen, die durch spezielle Zeolithe veranschaulicht sind. Gasdichte Laminierungsfolien, die herkömmliche Additive wie feste anorganische Teilchen enthalten können, sind in US 6,534,171 B1 offenbart.
Entsprechend offenbaren DE 43 42 618 A1 , US 6,517,920 B1 und US 6541,087 B1 mehrschichtige Folien mit einer Sauerstoff-Sperreigenschaft, die anorganische Teilchen wie Eisenoxide enthalten.
Somit besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung in der Bereitstellung einer verbesserten und vereinfachten sterilisierbaren mehrschichtigen Folie für Behälter, die Lösungen, Suspensionen, Feststoffe oder Mischungen für eine parenterale oder enterale Ernährung oder Sondenernährung gegebenenfalls in einer räumlich getrennten Anordnung der Inhalte enthalten, die dazu geeignet ist, die Inhalte dauerhaft vor atmosphärischem Sauerstoff zu schützen und eine niedrige Absorption von Wasser und Medikamenten zu gewährleisten und die gleichzeitig die vorteilhaften mechanischen Eigenschaften und die Verarbeitbarkeit von mehrschichtigen Folien mit einer geringen Anzahl von Schichten, z.B. die Biegsamkeit, Festigkeit und Wirtschaftlichkeit, erhält.
Gemäß der Erfindung wird die obige Aufgabe durch eine sterilisierbare mehrschichtige Folie für Behälter gelöst, die Lösungen, Suspensionen, Feststoffe oder Mischungen für eine parenterale oder enterale Ernährung oder Sondenernährung gegebenenfalls in einer räumlich getrennten Anordnung der Inhalte enthalten, mit einer dreischichtigen Struktur mit einer inneren, sich in Kontakt mit dem Inhalt des Behälters befindlichen Schicht, einer Zwischenschicht und einer äußeren, der Umgebung gegenüberliegenden Schicht, wobei die Schichten gegebenenfalls durch Verbindungsschichten und/oder Klebschichten verbunden sind, wobei
die Sauerstoffdurchlässigkeitsrate bei 23°C durch die mehrschichtige Folie, die anhand der Sauerstoffdurchlässigkeit der Zwischenschicht bestimmt wird, weniger als 0,7 ml/m²d beträgt,
die innere Schicht eine Dicke von 30 bis 120 μm hat,
die Zwischenschicht eine Dicke von 5 bis 35 μm hat und die äußere Schicht eine Dicke von 20 bis 40 μm hat und
die ein Polyethylenterephthalat-Homopolymer und/oder Polyethylenterephthalat-Copolymer umfasst oder im Wesentlichen daraus besteht.
Obwohl gemäß der vorliegenden Erfindung das Material der Zwischenschicht die Sauerstofftransmissionsrate durch die mehrschichtige Folie festlegt, weisen die innere und die äußere Schicht eine signifikant hohe Sauerstoffdurchlässigkeit auf. Somit ist bevorzugt, dass die Zwischenschicht die Haupt-Sauerstoffsperre der mehrschichtigen Folie darstellt.
Es ist gefunden worden, dass übliche EVOH-Schichten während der Sterilisation bei 121°C eine beträchtliche Menge an Wasser absorbieren. Gemäß der vorliegenden Erfindung hilft das Vorhandensein einer äußeren Schicht, die eine Desorption von Wasser ermöglicht, das während des Sterilisationsverfahrens von der Zwischenschicht absorbiert wurde, die spezifische Feuchtigkeit der Zwischenschicht zu vermindern, und verbessert somit die Sauerstoffsperrfunktion der Folie, indem sie die Sauerstoffdurchlässigkeit der Zwischenschicht signifikant vermindert. Eine spezifische Feuchtigkeit der Zwischenschicht nach einer Aufbewahrung der mehrschichtigen Folie in einer Umge bung mit einer relativen Feuchtigkeit beispielsweise von 70% bei 23°C führt zu einer Sauerstofftransmissionsrate bei 23°C durch die mehrschichtige Folie von weniger als 0,7 ml/m²d. Diese Beziehung zwischen der spezifischen Feuchtigkeit der Zwischenschicht, der Sauerstofftransmissionsrate durch die mehrschichtige Folie und der alterungsschützenden Auswirkung auf die Inhalte der Behälter ist im Stand der Technik bisher weder offenbart noch berücksichtigt worden.
1 veranschaulicht die Beziehung zwischen der Sauerstoffdurchlässigkeit und der relativen Feuchtigkeit der Umgebung einer mehrschichtigen Folie gemäß der vorliegenden Erfindung. Aus der Figur ist zu ersehen, dass eine mehrschichtige Folie, die eine innere Schicht aus Polypropylen (PP), eine Zwischenschicht aus EVOH und eine äußere Schicht aus Polyethylenterephthalat (PET) umfasst, die Anforderungen der Erfindung erfüllt (mehrschichtige Folie A1). Die spezifische Feuchtigkeit ihrer EVOH-Zwischenschicht entspricht einer relativen Feuchtigkeit der Umgebung von etwa 50%, und sie weist eine Sauerstoffdurchlässigkeit bei 23°C von weniger als 0,4 ml/m²d auf. Im Gegensatz dazu ermöglicht die mehrschichtige Folie A2 als Vergleichsbeispiel, die sich von A1 dahingehend unterscheidet, dass die äußere Schicht aus PP besteht, eine Desorption von Wasser in einem signifikant niedrigeren Ausmaß. Die spezifische Feuchtigkeit der Zwischenschicht entspricht einer relativen Feuchtigkeit nahe 80%, und ihre Sauerstoffdurchlässigkeit bei 23°C ist signifikant größer als 0,7 ml/m²d.
In einer bevorzugten Ausführungsform beträgt die Sauerstofftransmissionsrate bei 23°C durch die mehrschichtige Folie weniger als 0,4 ml/m²d. Die bevorzugte Rate kann erreicht werden, indem man eine Verminderung der spezifischen Feuchtigkeit der Zwischenschicht ermöglicht.
Die innere Schicht der erfindungsgemäßen mehrschichtigen Folie besteht im Wesentlichen vorzugsweise aus einem nichtpolaren polymeren Material. Diese Schicht bildet die Innenfläche des Behälters und befindet sich somit in direktem Kontakt mit dem Inhalt. Auch in diesem Fall muss ein Material mit einem hohen Erweichungspunkt, der sich oberhalb der üblichen Sterilisationstemperaturen befindet, verfügbar gemacht werden. Die innere Schicht hat zusätzlich die Funktion einer (Wasser)Sperrschicht zum Schutz der inneren Schicht vor Wasser des Behälterinhalts. Diese Schicht, die ein Polypropylen-Homopolymer und/oder Polypropylen-Copolymer umfasst oder vorzugsweise im Wesentlichen daraus besteht, schützt auch die Zwischenschicht, insbesondere eine Ethylen-Vinylalkohol-Fraktion, vor Feuchtigkeit und verleiht der Gesamtstruktur die gewünschte mechanische Beständigkeit.
Wenn Polypropylen-Copolymere zusätzlich zur Propylenkomponenten verwendet werden, kann das statistische Copolymer Ethylen enthalten, das insbesondere in Mengen von 2 bis 5 Gew.-% in den Copolymeren enthalten sein kann.
2 zeigt die Ergebnisse eines Kurzzeit-Experiments (50 h bei 23°C), wobei mit Lösungen von Ascorbinsäure (50 mg/l), einem wasserlöslichem Vitamin, mit gleichen Ausgangskonzentrationen (c₀) in Beuteln aus verschiedenen Kunststofffolien (A1, A3, A4 und A5) begonnen und die Konzentration der Ascorbinsäure in der Lösung als Funktion der Zeit überwacht wird. Die Kunststoff-Verbundfolie A1, die eine innere Schicht aus PP, eine Zwischenschicht aus EVOH und eine äußere Schicht aus PET umfasst, funktionierte am besten bei der Erhaltung hoher Ascorbinsäure-Konzentrationen, die nach einer Anfangsdauer der Absorption auf einer Höhe von beträchtlich mehr als 70 der c₀ stabil blieben. Die mehrschichtige Folie A3 unterschied sich von A1 dahingehend, dass keine Zwischenschicht vorhanden war und die äußere Schicht aus Polyamid (PA) bestand. Ihre Konservierungseigenschaft war immer noch akzeptabel, obwohl sie signifikant niedriger war. Nach 50 h war die verbliebene Ascorbinsäure-Konzentration niedriger, aber nahe 50% der c₀. Bei den Kunststofffolien A4 und A5 war der Inhalt der Lösung einem mehr oder weniger polaren Material ausgesetzt. A4 hatte eine innere Schicht aus PP und SEES und eine äußere Schicht aus PET, während A5 eine gleichmäßige Folie aus EVA war. Diese Kunststofffilme wiesen hohe Absorptionsraten auf, und die Konzentration von Ascorbinsäure in der Lösung wurde innerhalb von 50 h auf praktisch null reduziert. Die Experimente veranschaulichen den überlegenen Effekt einer inneren Schicht aus einem nichtpolaren Material aufgrund der geringeren Absorption der Medikamente aus der Lösung. Dieser Effekt wird weiterhin durch eine mehrschichtige Struktur gemäß der vorliegenden Erfindung verbessert, die durch die mehrschichtige Folie A1 veranschaulicht ist. Nach dem Zumischen des Medikaments zur Basislösung kann die Absorption des Medikaments an der inneren Fläche der Behälterfolie ein wichtiger bestimmender Faktor der Wirksamkeit einer medizinischen Lösung sein. Innere Schichten aus PVC, EVA und PP + SEBS oder einem anderen polaren Material weisen eine hohe Absorption auf, während innere Schichten aus PP oder PE und/oder dergleichen gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ein niedriges Medikamenten-Absorptionsvermögen aus der Lösung aufweisen.
Zur Entwicklung einer optimalen Folie muss die gesamte Herstellungsgeschichte einschließlich der Sterilisation berücksichtigt werden. Die Zusammensetzung der inneren Schicht einer primären Verpackungsfolie bestimmt die Effizienz eines dem Patienten verabreichten Medikaments.
Die Zwischenschicht der mehrschichtigen Folie gemäß der Erfindung umfasst vorzugsweise eine Ethylen/Vinylalkohol-Copolymerschicht mit einem definierten Ethylengehalt von 27 bis 38 mol-% oder besteht im Wesentlichen daraus.
Wenn der Ethylengehalt nämlich zu hoch gewählt wird, wird die Zwischenschicht in der üblichen Dampfsterilisation zerstört und verliert ihre Gassperreigenschaften, insbesondere ihre Sauerstoffsperreigenschaften, so dass die Aufgabe der Erfindung nicht zufriedenstellend gelöst werden kann.
Experimente haben gezeigt, dass die gewünschten Produkteigenschaften bei einem Ethylengehalt von 29 bis 32 mol-% besonders ausgeprägt sind. Daher ist es gemäß der vorliegenden Erfindung besonders bevorzugt, den Ethylengehalt der Zwischenschicht innerhalb des Bereichs von 29 bis 32 mol-% einzustellen, weil dies in einer besonders niedrigen Gasdurchlässigkeit, insbesondere Sauerstoffdurchlässigkeit, resultiert. Darüber hinaus sind die Sterilisierbarkeit und die Stabilität der Kernschicht der erfindungsgemäßen Schichtstruktur in diesem Wertebereich besonders ausgeprägt.
Die Zwischenschicht kann mit der äußeren Schicht coextrudiert werden. Diese äußere Schicht schützt das Material der Zwischenschicht, z.B. Ethylen/Vinylalkohol, vor Feuchtigkeit und verleiht der Gesamtstruktur aufgrund des hohen Erweichungspunktes des Polymers, der so auszuwählen ist, dass er höher als die üblichen Sterilisationstemperaturen ist, die erforderliche Wärmebeständigkeit.
Gemäß der Erfindung muss die äußere Schicht, wenn ein Behälter sterilisiert wird, ein Verdampfen restlicher Feuchtigkeit ermöglichen, die in die mehrschichtige Struktur eingeführt wurde und daher die Zwischenschicht anfeuchtet.
Die äußere Schicht umfasst ein Polyethylenterephthalat-Homopolymer und/oder Polyethylenterephthalat-Copolymere oder besteht im Wesentlichen daraus. Brauchbare Copolymere wie der Ecdel^®-Typ von Eastman Chemical oder der Hytrel^®-Typ von DuPont sind kommerziell erhältlich.
Diese atmungsaktiven Materialien sind besonders geeignet, um die Anforderungen der vorliegenden Erfindung zu erfüllen.
Eine Konservierung von empfindlichen Bestandteilen der Inhalte eines erfindungsgemäßen Behälters wird insbesondere durch eine EVOH-Schichtstruktur als Zwischenschicht der mehrschichtigen Folie in Kombination mit einer Außenschicht, die aus einem bevorzugten Material wie PET besteht, optimiert. Diese Kombination minimiert insbesondere die Oxidation der Bestandteile durch atmosphärischen Sauerstoff.
3 gibt die Ergebnisse eines Langzeit-Vergleichsbeispiels wieder, das die Oxidation von Lösungen von hochkonzentriertem (etwa 2,2 g/l) Vitamin C bei 23°C in Behältern aus verschiedenen mehrschichtigen Folien (die oben beschriebenen A1, A2 und A4) veranschaulicht. Ausgehend von gleichen Anfangskonzentrationen c₀ konservierte die Lösung, die in einem Kunststoffbeutel aus einer erfindungsgemäßen mehrschichtigen Folie enthalten war (A1: innere Schicht PP, Zwischenschicht EVOH, äußere Schicht PET) 60% der c₀ von Vitamin C sogar nach einem Zeitraum von 120 Tagen bei 23°C. Zu diesem Zeitraum enthielt die Lösung, die in einem Beutel aus einer mehrschichtigen Folie (A2) enthalten war, die sich von A1 dahingehend unterschied, dass die äußere Schicht aus PP statt PET bestand, wodurch ihre Desorption von Wasser weniger effektiv war, während des Verlaufs des Experiments nur 35% der C₀ von Vitamin C. Eine Lösung, die in einem Kunststoffbeutel aus einer Folie ohne Zwischenschicht enthalten war, der aus einer inneren Schicht aus PP und SEBS und einer äußeren Schicht aus PET (A4) bestand, hatte während des Verlaufs des Experiments praktisch ihren gesamten ursprünglichen Gehalt an Vitamin C verloren. Dadurch wird die Überlegenheit von erfindungsgemäßen mehrschichtigen Folien bei der Konservierung von oxidationsempfindlichen Lösungen veranschaulicht.
Die Sauerstoff-Durchgangsrate der mehrschichtigen Folie und folglich diejenige der Zwischenschicht hängt vom Feuchtigkeitsgehalt (spezifische Feuchtigkeit) innerhalb des Harzes ab. Daher regelt die Struktur der äußeren Schicht die Sauerstoff-Durchgangsrate indirekt mittels ihrer eigenen Wasserdampftransmissionsrate.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung enthält die mehrschichtige Folie wenigstens ein Sauerstoff-Absorptionsmittel in einer oder mehreren der Schichten oder zwischen wenigstens zwei Schichten. Dadurch werden die medikamentenerhaltenen Eigenschaften der mehrschichtigen Folie signifikant weiter verstärkt. Durch die Verwendung der mehrschichtigen Folie der Erfindung werden medizinische Beutel mit mehreren Kompartimenten, insbesondere Beutel mit drei oder mehr Kompartimenten erhalten.
Ein bevorzugtes erfindungsgemäßes Sauerstoff-Absorptionsmittel enthält Fe- oder Fe(II)-Salze, insbesondere Ageless^®, oder besteht daraus, und es ist besonders brauchbar, wenn es in der inneren Schicht aus der mehrschichtigen Folie enthalten ist. Dadurch wird die Lebensdauer des Sauerstoff-Absorptionsmittels verlängert und eine Sperre zwischen dem Absorptionsmittel und den durch die mehrschichtige Folie zu schützenden sauerstoffempfindlichen Gütern vermindert.
Das Sauerstoff-Absorptionsmittel kann vorzugsweise in einer Verbindungsschicht und/oder Klebschicht, die sich zwischen der inneren Schicht und der Zwischenschicht befindet, enthalten sein. Kurz- und Langzeitexperimente, die den Experimenten gemäß der 2 und 3 äquivalent waren, zeigten auf vergleichbare Weise die überlegenen Konservierungseigenschaften einer Kunststoff-Verbundfolie, die eine innere Schicht aus PP, eine Zwischenschicht aus EVOH und eine äußere Schicht aus PET umfasst, während die Verbindungsschicht zwischen der Zwischen- und der inneren Schicht das Sauerstoff-Absorptionsmittel Shelf Plus^® von Ciba Specialities enthielt.
Die besten konservierenden Ergebnisse werden erhalten, wenn das Sauerstoff-Absorptionsmittel in der jeweiligen Schicht/den jeweiligen Schichten der erfindungsgemäßen mehrschichtigen Folie in einer Menge von 1 bis 100 mg/g, insbesondere 5 bis 20 mg/g, bezogen auf das Gewicht der jeweiligen Schicht, oder 0,5 bis 2,0 mg/g, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Schichten, vorhanden ist.
Hohe Anforderungen an die Unversehrtheit und physikalische Anforderungen werden aufgrund von Synergieeffekten in Kombination mit verschiedenen Schichten und dem Konstruktionspotential nur von mehrschichtigen Strukturen erfüllt.
Das Verfahren der Wahl zur Herstellung der erfindungsgemäßen mehrschichtigen Folie ist das an sich bekannte Verfahren eines Mehrschicht Coextrusionsblasens.
Mittels der vorliegenden Erfindung ist es möglich, röhrenförmigen Folien und daraus sterilisierbare Behälter, insbesondere Beutel, mittels eines Mehrschicht-Coextrusionsblasverfahrens herzustellen, das eine ökologisch verträgliche Entsorgung ermöglicht. Zusätzlich zur üblichen Sterilisation der mehrschichtigen Polymerfolie, die den Behälter bildet, ist es möglich, den Behälter zu sterilisieren. Die so erhaltenen Beutel sind heißsiegelbar.
Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung der obigen mehrschichtigen Folie zur Herstellung einer Pharmafolie insbesondere für abziehbare Behälter für Lösungen, Suspensionen, Feststoffe oder. Mischungen zur parenteralen oder enteralen Ernährung oder Sondenernährung gegebenenfalls in einer räumlich getrennten Anordnung der Inhalte.
Das bevorzugte Sterilisationsverfahren ist die Dampfsterilisation bei einer Temperatur von 121°C für einen Zeitraum, der die Sterilität in Autoklaven vom Dampftyp oder in einer Wasserkaskade oder die Sterilisation mit Ethylenoxid gewährleistet.
Das erfindungsgemäße mehrschichtige Folienmaterial ist heißsiegelbar und abziehbar, so dass die Behälter mit der erfindungsgemäßen mehrschichtigen Folie insbesondere durch Heißsiegeln hergestellt werden können.
Demgemäß sind abziehbare, sterilisierbare Behälter für Lösungen, Suspensionen, Feststoffe oder Mischungen zur parenteralen oder enteralen Ernährung oder Sondenernährung gegebenenfalls in einer räumlich getrennten Anordnung der Inhalte mit einer dreischichtigen Struktur der mehrschichtigen Folie der Verpackung ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen mehrschichtige Folien können vorzugsweise verwendet werden, um die Qualität von Produkten zur Infusion, zum Plasmavolumenersatz (PVR), zur Dialyse, Urologie und/oder klinischen Ernährung zu konservieren. Sie können insbesondere zur Minimierung der Oxidation und/oder Absorption der Bestandteile der Produkte verwendet werden.
Beispiele:

Mehrschichtige Folien gemäß Tabelle 1 und 2 sind untersucht worden. Tabelle 1:

	Beispiel 1	Vergleichsbeispiel 1	Vergleichsbeispiel 2
Aufbau	COPET Verbindungsschicht EVOH 32 Verbindungsschicht PPS + PPC	PA11 Verbindungsschicht PP-Copo	COPET Verbindungsschicht PP-Copo + SEBS
Wasserdurchlässigkeit	0,48 g/m²/d bei 23° Δ 85% RH	0,25 g/m²/d bei 23° Δ 85% RH	0,48 g/m²/d bei 23° Δ 85% RH
Gasdurchlässigkeit O₂	0,6 ml/m²/d bei 25°C/0% RH	150 ml/m²/d bei 25°C/0% RH	1475 ml/m²/d bei 25°C/0% RH
Allgemeine Eigenschaften	Weiche Folie/sterilisierbar bei 125°C	Steife Folie/sterilisierbar bei 125°C	Weiche Folie/sterilisierbar bei 121°C
Transparenz	25 Haze	35 Haze	6 Haze

Tabelle 2:

	Beispiel 2	Vergleichsbeispiel 3
Aufbau	COPET Verbindungsschicht EVOH 32 Verbindungsschicht* PPS + PPC *: einschließlich eines Absorptionsmittels Shelf Plus®	PP Verbindungsschicht* PP-Copo. Verbindungsschicht PPC *: kein Absorptionsmittel einschließend
Wasserdurchlässigkeit	0,48 g/m²/d bei 23° Δ 85% RH	0,25 g/m²/d bei 23° Δ 85% RH
Gasdurchlässigkeit O₂	0,6 ml/m²/d bei 25°C/0% RH	150 ml/m²/d bei 25°C/0% RH
Allgemeine Eigenschaften	Weiche Folie/sterilisierbar bei 125°C	Steife Folie/sterilisierbar bei 125°C
Transparenz	20 Haze	40 Haze

Beispiele 1 und 2: Folie (geblasen)

40 μm	COPET	Ecdel^® 9967
13 μm	Verbindungsschicht	Bynel^® XB787/Admer NF911E
15 μm	EVOH 32	Eval^® F171B oder Soarnol^® DC3202F
13 μm	Verbindungsschicht	Bynel^® 50E739/Orevac^® ppc; Beispiel 2: einschließlich 10 mg/g Shelf Plus^®
X	PP modifiziert	Adflex^® 7392XEP 25%
Y; X + Y = 100 μm	PP copo	PPR 3022 SM3 75%

In den Beispielen 1 und 2 dienen die Verbindungsschichten als Kleber, die für die Haftung der äußeren, der Zwischen- und der inneren Schicht aneinander verantwortlich sind. Während die äußere Schicht hauptsächlich für den Effekt der Atmungsaktivität verantwortlich ist und die Zwischenschicht hauptsächlich als Gassperre dient, ergibt die innere Schicht Weichheit und eine Sperre gegen ein Auslaugen und eine Wasserdampftransmission.
Die Wichtigkeit und überraschende Signifikanz des Effekts der Atmungsaktivität der äußeren Schicht gemäß der vorliegenden Erfindung wird durch eine vergleichende Untersuchung veranschaulicht, die in 4 aufgeführt ist. Die Vitamin-C-Konzentration nach einer Sterilisierung in einem Behälter nach Beispiel 1 wurde in einem sehr viel höheren Ausmaß sogar ohne eine PA-Umwicklung oder in einem sogar noch höheren Ausmaß als bei einer PP-Umwicklung erhalten. Nach 120 Tagen bei 23°C, wobei von einer Vitamin-C-Konzentration von 2,5 g/l ausgegangen worden war, enthielt die Lösung, die in einem Beutel aus einer mehrschichtigen Folie nach Beispiel 1 enthalten war, immer noch mehr als 1,9 g/l Vitamin C. Die identische Lösung im identischen Beutel, der mit einer PA-Umwicklung versehen war, enthielt nach 120 Tagen bei 23°C jedoch weniger als 1,85 g/l Vitamin C, während eine PP-Umwicklung nach 120 Tagen bei 23°C in einer sogar noch geringeren Konzentration (weniger als 1,7 g/l) von Vitamin C resultierte. Dies ist auf die Tatsache zurückzuführen, dass die Eigenschaften verschlechtert werden, wenn eine Umwicklung mit niedrigeren Durchlässigkeitsmerkmalen den Behälter von der Umgebung getrennt hält. Demgemäß ist gemäß der vorliegenden Erfindung das Fehlen einer Umwicklung besonders bevorzugt.

Claims

Sterilisierbare mehrschichtige Folie für Behälter, die Lösungen, Suspensionen, Feststoffe oder Mischungen zur parenteralen oder enteralen Ernährung oder Sondenernährung gegebenenfalls in einer räumlich getrennten Anordnung der Inhalte enthalten, mit einer dreischichtigen Struktur mit einer inneren, sich in Kontakt mit dem Inhalt des Behälters befindlichen Schicht, einer Zwischenschicht und einer äußeren, der Umgebung gegenüberliegenden Schicht, wobei die Schichten gegebenenfalls durch Verbindungsschichten und/oder Klebschichten verbunden sind, wobei die Sauerstoffdurchlässigkeitsrate bei 23°C durch die mehrschichtige Folie, die anhand der Sauerstoffdurchlässigkeit der Zwischenschicht bestimmt wird, weniger als 0,7 ml/m²d beträgt, die innere Schicht eine Dicke von 30 bis 120 μm hat, die Zwischenschicht eine Dicke von 5 bis 35 μm hat und die äußere Schicht eine Dicke von 20 bis 40 μm hat und die ein Polyethylenterephthalat-Homopolymer und/oder Polyethylenterephthalat-Copolymer umfasst oder im Wesentlichen daraus besteht.
Mehrschichtige Folie nach Anspruch 1, wobei die Sauerstoffdurchlässigkeitsrate bei 23°C weniger als 0,4 ml/m²d beträgt.
Mehrschichtige Folie nach Anspruch 1 oder 2 mit einer inneren Schicht, die im Wesentlichen aus einem nichtpolaren polymeren Material besteht.
Mehrschichtige Folie nach Anspruch 3 mit einer inneren Schicht, die ein Polypropylen-Homopolymer und/oder Polypropylen-Copolymer umfasst oder im Wesentlichen daraus besteht.
Mehrschichtige Folie nach einem der Ansprüche 1 bis 4 mit einer Zwischenschicht, die ein Ethylen/Vinylalkohol-Copolymer mit einem definierten Ethylengehalt von 27 bis 38, insbesondere 29 bis 32 mol-% umfasst oder im Wesentlichen daraus besteht.
Mehrschichtige Folie nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die mehrschichtige Folie in einer oder mehreren der Schichten ein Sauerstoff-Absorptionsmittel enthält.
Mehrschichtige Folie nach Anspruch 6, wobei das Sauerstoff-Absorptionsmittel Fe- oder Fe(II)-Salze enthält oder daraus besteht.
Mehrschichtige Folie nach Anspruch 6 oder 7, wobei das Sauerstoff-Absorptionsmittel in der inneren Schicht enthalten ist.
Mehrschichtige Folie nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei das Sauerstoff-Absorptionsmittel in einer Verbindungs- und/oder Klebschicht enthalten ist, die sich zwischen der inneren Schicht und der Zwischenschicht befindet.
Mehrschichtige Folie nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei das Sauerstoff-Absorptionsmittel in der jeweiligen Schicht/den jeweiligen Schichten in einer Menge von 1 bis 100 mg/g, insbesondere 5 bis 20 mg/g, bezogen auf das Gewicht der jeweiligen Schicht, enthalten ist.
Mehrschichtige Folie nach einem der Ansprüche 6 bis 10, wobei das Sauerstoff-Absorptionsmittel in einer Menge von 0,5 bis 2,0 mg/g, bezogen auf das Gesamtgewicht aller Schichten, enthalten ist.
Dampfsterilisierte mehrschichtige Folie nach einem der Ansprüche 1 bis 11.
Verwendung der mehrschichtigen Folie nach einem der Ansprüche 1 bis 12 als Pharmafolie.
Verwendung nach Anspruch 13 zur Konservierung der Qualität von Produkten zur Infusion, PVR, Dialyse, Urologie und/oder klinischen Ernährung.
Verwendung nach Anspruch 13 oder 14 zur Minimierung der Oxidation und/oder Adsorption der Bestandteile der Produkte.