CN100445090C - 多层膜 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于包含胃肠外营养或肠营养或管饲用溶液、悬浮液、固体或混合物并选择性地空间分开布置内容物的容器的可灭菌的多层膜，所述多层膜具有三层结构：与容器内容物接触的内层、中间层和面向环境的外层，所述各层选择性地通过连接层和/或粘结层连接，其中：由中间层的氧气透过测定的在23℃下穿过多层膜的氧气透过率小于0.7ml/m2d，所述内层的厚度为30到120μm，所述中间层的厚度为5到35μm并且所述外层的厚度为20到40μm，和使得在121℃进行灭菌之后由中间层在所述灭菌过程中吸收的水能够解吸。

Description

多层膜
本发明涉及用于容器的多层膜，所述容器容纳用于胃肠外营养或肠营养或管饲(tube feeding)的溶液、悬浮液、固体或混合物。
在现有技术中，通常将胃肠外营养或肠营养或管饲用溶液、悬浮液、固体或混合物在无菌条件下填充到多种容器中。这些容器包括玻璃瓶、塑料瓶和塑料袋。在现有技术中塑料袋得到广泛应用。
将单独内容物部分地预混合并部分地以空间单独布置的方式保存使得通常只在即将使用前在患者床边混合内容物。
那些袋包含用于在尽可能无菌条件下清除内容物的清除机构。
因此，现有技术中已经使用聚(偏氯乙烯)共聚物(PVDC)的外包装或封袋，然而，其同样不适于保证对袋表面和清除机构进行灭菌。使用聚(偏氯乙烯)的一个缺点在于聚(偏氯乙烯)共聚物的生态不相容性的氯含量，另外其不能使用常规方法灭菌。然而，其在干燥和湿润条件下对气体、水蒸汽、气味和脂类的优异的渗透性在过去比再生问题更重要。
在现有技术中，已知其它材料用于阻隔层(barrier layers)(阻隔用聚合物)。因此，在Ullmann′s Encyclopaedia of Industrial Chemistry，第5版，第11卷，第6.5.10节中，还描述了聚(乙烯醇)(PVOH)和乙烯/乙烯醇(EVOH)共聚物作为除了PVDC之外的阻隔层。
在乙烯/乙烯醇共聚物中，聚(乙烯醇)的湿度敏感性通过与乙烯的共聚作用降低。通常乙烯醇含量为60到82％，相当于18到40％的乙烯含量。在第6.5.12节中，描述了聚合物复合材料。因为对于许多应用，一个聚合物单层尤其不能满足待包装商品的要求，描述了不同聚合物的共挤出以改善例如热性质或阻隔性。
WO 95/27268描述了包括至少一种层顺序的多层复合片材，所述层顺序包括多相聚丙烯(共)聚合物/粘结层(bonding layer)/EVOH/粘结层/聚烯烃层，多相聚丙烯(共)聚合物包括丙烯的均聚物或丙烯与乙烯和/或α-烯烃的共聚物。
EP 0 774 348 A2涉及可灭菌管型膜用作医疗溶液等的外包装。描述了由聚合物复合材料制成的可灭菌的共挤出管型膜，用于非肠道、肠或胃管饲溶液、悬浮液、固体或混合物并选择性地在单独的隔室中容纳内容物的包装容器。管由如下的三个层构成：(a)聚丙烯均聚物(均聚PP)，(b)乙烯含量27到38mol％的EVOH共聚物和(c)适合用作内部容器用袋的内部的单相PP均聚物或共聚物。还要求保护(I)通过共挤出生产这种管型膜的方法；和(II)由这种膜制成的容器用可剥离型、经灭菌的包装。优选地，层(a)、(b)和(c)的厚度分别为20-40(优选25-35)、15-35(优选20-30)和30-50(优选35-45)μm。优选所述EVOH共聚物(b)的乙烯含量为29-32mol％，PP共聚物为丙烯和乙烯的共聚物。
EP 0 353 193 B1描述了由聚酰胺11制成的箔的多层片材，即在聚丙烯膜的至少一个表面结合11-氨基十一烷酸的聚酰胺。该材料通过所述聚酰胺与聚丙烯的共挤出得到。
EP 0 965 443 A1公开了可灭菌型共挤出聚合物复合材料管型膜，用作胃肠外营养或肠营养或管饲溶液、悬浮液、固体或混合物的并选择性地特意分开布置内容物的容器，管型膜具有以下层顺序的三层结构：
a)聚酰胺11和/或聚醚嵌段酰胺(blockamide)；
b)乙烯含量为27到38mol％的乙烯/乙烯醇共聚物；和
c)适合于形成容器内表面的同相聚丙烯共聚物。
优选地，层a)的厚度为40到100μm(特别是45到75μm)，层b)为5到35μm(特别是10到30μm)，层c)为60到100μm(特别是65到85μm)。
对于制药行业的塑料袋系统特别是用作输注产品、PVR、透析、泌尿学、或临床营养产品的容器的基本要求包括在内部侧的药物吸收最小化、内容物通过塑料膜的失水量最小化、内容物和容器/成膜物质的可灭菌性、以及对内容物免受环境氧氧化的保护最大化。
因此，在形成容器用塑料膜时要考虑的物理现象为水和/或药物从容器的内容物进入膜内层部分的吸附、溶液向膜中的移动、聚合物和/或聚合物的组分向溶液中的移动、水从内侧进入环境中和从环境进入内侧的渗透(特别是在灭菌过程中)、氧气从环境进入溶液的渗透、和溶剂和/或水从膜的外侧部分(外侧)进入环境的解吸。
这些现象基本上决定了作为未加工灭菌溶液或准备使用的药物混合物的产品的贮存期限。用于制药行业的塑料膜在灭菌之前在23℃通常表现出很少或几乎不从环境和包含的溶液中吸附水。在121℃灭菌过程中，膜从环境和溶液吸附大量的水，从而使膜的氧气渗透率显著增加。
在胃肠外营养的现有技术中，到目前为止已经广泛使用吸氧剂以保护内容物避免受到氧气的影响。例如商标为《Ageless》的基于铁盐的吸收性物质为市售的，在常用的灭菌方法中，其除了降低氧含量之外，还降低含硫组分由来的硫化氢含量。所述吸收剂在现有技术中在用附加封袋对容器进行外包装时使用。
EP 1 270 206 A1描述了吸氧多层膜，其包括：包括热塑性树脂的外层；包括环氧树脂组合物的粘结层；包括热塑性树脂和其中结合的铁系吸氧剂的吸氧层；和包括氧气渗透率热塑性树脂的热封层，其中所述粘结层包括含至少30重量％的苯二甲胺单元的多组分阻气性环氧树脂组合物。EP 1 270 206 A1举例说明的多层膜包括至少一个附加层，优选吸氧层的热塑性树脂选自具有低阻氧性的热塑性塑料。此外，由于使用阻氧性材料作为层叠粘合剂，EP 1 270 206 A1的多层结构不允许在灭菌过程中由中间层吸收的水解吸。EP 1 270 206 A1没有公开其中中间层而不是粘合剂层作为气体屏障的三层结构。
WO 99/02419公开了其中外层为由包封阻气层的透气性材料制成的表层的多层内衬片材，即优选由EVOH制成。面向内容物的层可选择性地由聚丙烯组成，多层膜包含吸氧性内层，优选包括铁盐。该文献提及PET作为成膜材料。
EP 0 884 173 A2公开了具有吸氧性和阻气性的多层膜，其中铁系吸收剂包含在比阻气层更接近内部的层中，优选面向内侧的层为聚烯烃层，外侧的“保护性”层可选择性地包括聚酰胺保护层和PET保护层中的一种或两种。对于阻气层，提及了满足氧气渗透率小于100cm3/m2×天×atm(23℃，RH＝100％)的要求的多种材料，如EVOH共聚物。
WO 96/18685公开了包括具有阻氧性材料和选择性的相邻(中间)PET核的氧气清除组合物的多层容器结构。在这种情况下，PET作为容器的核或主体材料，不能作为透气型层(breathable layer)。
EP 0 083 826 B1公开了具有层压多层膜形式的吸氧结构，层压多层膜为将作为氧气屏障的EVOH层层压到包含吸氧材料的层随后层压由例如聚丙烯制成的内层。这种多层膜必须具有同样材料的内层和外层。
WO 01/29116 A1公开了类似于EP 0 083 862 B1的膜的多层膜，除了描述了使用醌类作为吸氧物质之外。
具有基于结合醌类吸氧性质的多层膜还在WO 01/88023 A1中有所描述。这种多层膜包括EVOH层作为气体屏障。
包含铁系吸氧物质的吸氧性多层膜另外还在EP 0 781 649 A2、EP0 812 677 A1和EP 0 852 206 B1中有所公开。
WO 01/36518 A1公开了包括含至少一种或多种吸收剂的层的多层热塑性薄膜，吸收剂如专用沸石(special zeolithes)。气密层压薄膜在US 6,534,171 B1中描述，其可包含常规的添加剂如固体无机粒子。
类似地，DE 43 42 618 A1、US 6,517,920 B1和US 6,541,087 B1公开了具有阻氧性的多层膜包含无机颜料如铁的氧化物。
因此，本发明的目的是提供改善的和简化的可灭菌型多层膜用于包含胃肠外营养或肠营养或管饲用溶液、悬浮液、固体或混合物并选择性地位于特意单独布置内容物的容器，所述多层膜适合于持久地保护内容物免受环境中氧气的影响并保证低的吸水性和药物吸收性，同时保持层数少的多层膜的机械性能和可加工性如挠性、强度和经济性。
根据本发明，通过用于包含胃肠外营养或肠营养或管饲的溶液、悬浮液、固体或混合物并选择性地为空间分开布置内容物的容器用可灭菌型多层膜实现上述目的，所述多层膜具有三层结构：与容器内容物接触的内层、中间层和面向环境的外层，所述各层选择性地通过连接层(tie layer)和/或粘结层连接，其中：
由中间层氧气透过测定的在23℃下穿过多层膜的氧气透过率小于0.7ml/m2d，
所述内层的厚度为30到120μm，
所述中间层的厚度为5到35μm并且所述外层的厚度为20到40μm，和
使得在121℃下进行灭菌之后由中间层在所述灭菌过程中吸收的水能够解吸。
根据本发明，虽然中间层的材料决定氧气穿过多层膜的透过率，但内层和外层表现出显著高的氧气渗透性。因此，优选所述中间层构成多层膜的主要氧气屏障。
已经发现在121℃下的灭菌过程中，普通EVOH层吸收相当量的水。根据本发明，使得由中间层在灭菌过程中吸收的水能够解吸的外层的存在有助于降低中间层的比湿度，从而通过显著降低中间层的氧气渗透率而改善膜的氧气屏障功能。在相对湿度为例如70％、23℃的环境中储存多层膜之后，中间层的比湿度产生在23℃下小于0.7ml/m2d的穿过多层膜的氧气透过率。在现有技术中从来没有公开过也没有考虑过中间层的比湿度、穿过多层膜的氧气透过率和对容器内容物的抗老化作用之间的这种关系。
图1说明了本发明的多层膜的氧气渗透率和环境相对湿度之间的关系。从图中可以看出，包括由聚丙烯(PP)制成的内层、由EVOH制成的中间层和由聚对苯二甲酸乙二酯(PET)制成的外层的多层膜满足本发明的要求(多层膜A1)。其中间的EVOH层的比湿度相当于约50％的环境相对湿度，并且其表现出在23℃下小于0.4ml/m2d的氧气渗透率。相比之下，作为比较例的多层膜A2，与A1的不同之处在于由PP构成的外层使水能够以显著更低的程度解吸。其中间层的比湿度相当于接近80％的相对湿度，并且在23℃的氧气渗透率显著地大于0.7ml/m2d。
在优选实施方案中，在23℃下穿过多层膜的氧气透过率小于0.4ml/m2d。所述优选的速率可以通过使中间层的比湿度降低而实现。
优选本发明多层膜的内层基本上由非极性聚合物材料构成。这种层形成容器的内表面并因此直接接触内容物。为此需要提供具有高于常用灭菌温度的高软化点的材料。所述内层另外具有用于保护中间层免受容器内容物的水的影响的(水)屏障功能。包括或优选基本上由聚丙烯均聚物和/或聚丙烯共聚物构成的这种层还保护所述中间层特别是乙烯-乙烯醇共聚物层免受潮气的影响，并赋予全体结构以所需的机械稳定性。
如果除丙烯组分之外使用聚丙烯共聚物，则无规共聚物可包含乙烯，其可特别地以2到5重量％的量包含在共聚物中。
图2表示短期实验(在23℃下50小时)的结果，从由不同塑料膜(A1、A3、A4、和A5)制成的袋中具有相等起始浓度(C0)的抗坏血酸溶液(一种水溶性维生素，50mg/l)开始，随时间监控溶液中抗坏血酸的浓度。包括由PP制成的内层、由EVOH制成的中间层和由PET制成的外层的复合塑料膜A1在保持高浓度的抗坏血酸方面效果最好，高浓度的抗坏血酸在吸收起始阶段之后保持稳定，处在远远超过C0的70％水平。多层膜A3不同于A1，在于A3没有中间层并且外层由聚酰胺(PA)构成。其保持了仍然可接受的性能，但是显著较低。在50小时之后，抗坏血酸的剩余浓度更低，但接近C0的50％水平。塑料膜A4和A5使溶液的内容物接触到或多或少的极性物质。A4的内层由PP和SEBS制成，外层由PET制成，而A5为由EVA制成的均匀膜。这些塑料膜表现出高的吸收速率，溶液中抗坏血酸的浓度在50小时内实际降低到零。该实验说明由非极性材料制成的内层由于从溶液吸收较少药物而表现出优异作用。这种作用通过本发明的多层结构进一步改善，如多层膜A1举例说明的。在将药物与基本溶液混合之后，药物被容器内表面的吸收可为医疗溶液有效性的重要决定因素。根据本发明的优选实施方案，由PVC、EVA、和PP+SEBS或其它极性材料制成的内层表现出高吸收，而由PP或PE和/或其它等材料形成的内层表现出从溶液中被吸收出来的药物较低。
为了开发最佳的膜，必须考虑到包括灭菌的整个生产过程。初级包装膜内层的组成决定了递送到患者的药物的效力。
优选本发明多层膜的中间层包括具有限定的乙烯含量为27到38mol％的乙烯/乙烯醇共聚物层或基本上由其构成。即，如果选择的乙烯含量过高，则中间层在常用的蒸汽灭菌法中被破坏并失去其阻气性，特别是其阻氧性，使得不能令人满意地实现本发明的目的。
实验表明，所需产品的特性在乙烯含量为29到32mol％时特别显著。因此，根据本发明，特别优选调整中间层的乙烯含量为29到32mol％，因为这产生特别低的气体渗透率，特别是氧气渗透率。另外，在这种范围内时，层状结构的可灭菌性和芯层稳定性特别显著。
可将中间层与外层共挤出。这种外层保护中间层的材料如乙烯/乙烯醇免受潮气的影响并由于要选择的聚合物超过常用灭菌温度的高软化点而赋予整体结构以必要的热稳定性。
根据本发明，当对容器灭菌时，外层必须允许已经被引入到多层结构中的残留湿气蒸发并从而湿润中间层。本发明优选外层包括聚对苯二甲酸乙二酯均聚物和/或聚对苯二甲酸乙二酯共聚物或基本上由其构成。可用的共聚物为市售的，如得自Eastman Chemical的
Figure C20048001882000111
类型和得自DuPont的
Figure C20048001882000112
类型。
这些透气型材料特别适合于满足本发明的要求。
对本发明容器的内容物中敏感组分的保护通过EVOH层状结构特别得以优化，EVOH层状结构作为多层膜的中间层，与由优选材料如PET构成的外层组合。这种组合特别地使组分被环境氧气所氧化的程度最小化。
图3给出了长期比较试验的结果，该比较试验说明在由不同的多层膜(如上所述的A1、A2、和A4)制成的容器中，在23℃下高粘度(约2.2g/l)的维生素C的氧化。从相等的起始浓度C0开始，由本发明的多层膜(A1：内层PP，中间层EVOH，外层PET)制成的塑料袋中包含的溶液在23℃下即使在120天的时间段之后仍然保持60％C0的维生素C。这时，与A1不同之处在于由PP代替PET制成外层从解吸水的有效性较差的多层膜(A2)的袋中包含的溶液包含仅仅35％C0的维生素C。在没有中间层而由PP和SEBS制成的内层和由PET制成的外层而构成的膜(A4)所制成的塑料袋中包含的溶液在实验过程中实际上损失了其全部最初的维生素C含量。从而说明了本发明的多层膜在保存对氧化敏感的溶液方面的优越性。
多层膜的氧气透过率和相应的中间层的氧气透过率取决于树脂内部的含水量(比湿度)。因此，外层的结构通过其自身的水蒸气透过率间接地控制氧气透过率。
在本发明的优选实施方案中，多层膜在一个或几个层或在至少两个层中间包含至少一种吸氧剂。因此，多层膜的药物保存性能显著地得到进一步的增强。使用本发明的多层膜可提供具有优异的保存性质的多室形式的医疗袋，特别是三室或多室形式的袋。
本发明优选的吸氧剂包含Fe或Fe(II)盐或由其构成，特别是
Figure C20048001882000121
并且在其包含在多层膜的所述内层中时特别有用。这延长了吸氧剂的使用寿命并减少了在吸收剂和由多层膜保护的对氧敏感的产品之间的任何屏障。
吸氧剂可优选包含在位于所述内层和所述中间层之间的连接层和/或粘结层中。等价于图2和图3的短期实验和长期实验类似地表示了复合塑料膜优异的保存性质，所述复合塑料膜包括由PP制成的内层、由EVOH制成的中间层、和由PET制成的外层，而中间层和内层之间的连接层包含得自Ciba Specialities的吸氧剂
如果所述吸氧剂以相对于各层的重量为1到100mg/g，特别是5到20mg/g的量或相对于所有层的总重量为0.5到2.0mg/g的量包含在本发明的多层膜的各层中，则得到最好的保存结果。
只有通过不同的层和设计可能性组合的协同效果才能由多层结构满足高的完整性和物理要求。
选择用于制备本发明多层膜的方法本身是已知的多层共挤吹塑方法。
利用本发明，有可能通过多层共挤吹塑方法制备管型膜，并且由其制备能够进行生态学相容性处理的可灭菌容器，特别是袋。除了对形成容器的聚合物多层膜进行普通灭菌之外，有可能对容器进行灭菌。由此得到的袋可进行热封。
本发明的另一个方面为上述多层膜在制备药用膜(pharma film)中的应用，特别是用于胃肠外营养或肠营养或管饲用的溶液、悬浮液、固体或混合物所用的并选择性地空间分开布置内容物的可剥离型容器。
优选的灭菌方法为在蒸汽型压热锅中或水级联器(water cascade)中在121℃温度下蒸气灭菌持续保证灭菌的时间段，或用环氧乙烷灭菌。
本发明的多层膜材料可热封和可剥离，因此可使用本发明的多层膜制备容器，特别是通过热封。
因此，本发明的另一个方面为用于胃肠外营养或肠营养或管饲用溶液、悬浮液、固体或混合物并选择性地空间分开布置内容物的可剥离型的可灭菌容器，其具有三层结构的多层膜的包装。
优选本发明的多层膜可用于保存用于输注、血浆容量代替物(PVR)、透析、泌尿学和/或临床营养的产品的质量。它们可特别用于使所述产品组分的氧化和/或吸收程度最小化。
实施例：
研究了表1和2的多层膜。
表1：
  实施例1   比较例1   比较例2
  结构   COPET连接层EVOH 32连接层PPS+PPC   PA11连接层PP共聚物   COPET连接层PP共聚物+SEBS
  水渗透性   在23°Δ85％RH下为0.48g/m<sup>2</sup>/d   在23°Δ85％RH下为0.25g/m<sup>2</sup>/d   在23°Δ85％RH下为0.48g/m<sup>2</sup>/d
  气体渗透率O<sub>2</sub>   在25℃/0％RH下为0.6ml/m<sup>2</sup>/d   在25℃/0％RH下为150ml/m<sup>2</sup>/d   在25℃/0％RH下为1475ml/m<sup>2</sup>/d
  一般性质   软膜/可在125℃下灭菌   硬膜/可在125℃下灭菌   软膜/可在121℃下灭菌
  透明性   25浊度   35浊度   6浊度
表2：
Figure C20048001882000151
实施例1和2：膜(吹塑)
Figure C20048001882000152
在实施例1和2中，所述连接层作为负责使外层、中间层和内层彼此粘合在一起的粘结剂。而外层主要负责透气作用，中间层主要作为气体屏障，内层提供柔软性和对抗浸出和水蒸气透过的屏障。
通过图4中举例说明的对比研究说明本发明的外层的透气作用的重要性和令人惊讶的意义。在实施例1容器中的灭菌后的维生素C浓度的保持在甚至没有外包装时比有PA外包装时好得多，甚至比有PP外包装时好得更多。在从2.5g/l的维生素C浓度开始在23℃下120天之后，由实施例1的多层膜制成的袋中包含的溶液仍然包含超过1.9g/l的维生素C。相同的溶液在具有由PA制成的外包装的相同的袋中在23℃下120天之后仅仅包含低于1.85g/l的维生素C，而由PP制成的外包装在23℃下120天之后得到甚至更低的浓度(低于1.7g/l)的维生素C。这是由于如果用具有较低渗透性的外包装保持容器与环境分离，则性能降低。因此，本发明特别优选没有外包装。

Claims (15)

1.可灭菌多层膜，该可灭菌多层膜用于包含胃肠外营养或肠营养或管饲用的溶液、悬浮液、固体或混合物并选择性地空间分开布置内容物的容器，所述多层膜具有三层结构：与容器内容物接触的内层、中间层和面向环境的外层，所述各层选择性地通过连接层和/或粘结层连接，其中：
由中间层氧气透过测定的在23℃下穿过多层膜的氧气透过率小于0.7ml/m2d，
所述内层的厚度为30到120μm并包括聚内烯均聚物和/或聚丙烯共聚物或基本上由所述聚丙烯均聚物和/或聚丙烯共聚物构成，
所述中间层的厚度为5到35μm并包括限定乙烯含量为27到38mol％的乙烯/乙烯醇共聚物或基本上由所述限定乙烯含量为27到38mol％的乙烯/乙烯醇共聚物构成，
并且所述外层的厚度为20到40μm并包括聚对苯二甲酸乙二酯均聚物和/或聚对苯二甲酸乙二酯共聚物或基本上由所述聚对苯二甲酸乙二酯均聚物和/或聚对苯二甲酸乙二酯共聚物构成。
2.权利要求1的多层膜，其中所述在23℃下的氧气透过率小于0.4ml/m2d。
3.权利要求1或2的多层膜，其具有基本上由非极性聚合材料构成的内层。
4.权利要求1或2的多层膜，其具有包括具有限定乙烯含量为29到32mol％的乙烯/乙烯醇共聚物的中间层或基本上由所述具有限定乙烯含量为29到32mol％的乙烯/乙烯醇共聚物构成的中间层。
5.权利要求1或2的多层膜，其特征在于多层膜在一个或几个层内包含至少一种吸氧剂。
6.权利要求5的多层膜，其中所述吸氧剂包含Fe或Fe(II)盐或由所述Fe或Fe(II)盐构成。
7.权利要求6的多层膜，其中所述吸氧剂包含在所述内层中。
8.权利要求7的多层膜，其中所述吸氧剂包含在位于所述内层和所述中间层之间的连接层和/或粘结层中。
9.权利要求8的多层膜，其中所述吸氧剂在各层中的含量相对于各层的重量为1到100mg/g。
10.权利要求9的多层膜，其中所述吸氧剂在各层中的含量相对于各层的重量为5到20mg/g。
11.权利要求6到10中任一项的多层膜，其中所述吸氧剂的含量相对于所有层的总重量为0.5到2.0mg/g。
12.经过蒸气灭菌的权利要求1到11中任一项的多层膜。
13.权利要求1到12中任一项的多层膜作为药用膜的应用。
14.权利要求13的应用，用于保持用于输注、PVR、透析、泌尿学和/或临床营养的产品的质量。
15.权利要求13或14的应用，用于使所述产品的组分的氧化和/或吸附最小化。
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