-
Die Erfindung betrifft die Verpackung
eines antiseptischen Vaginalrings. Solche Ringe werden mit Hormonen
beladen, üblicherweise Östrogene und/oder
Progestagene, und werden für
die Verhütung
und/oder Hormon-Ersatz-Therapie eingesetzt.
-
Bei der Verpackung von solchen Vaginalringen
müssen
mehrere Probleme überwunden
werden. Die Packung sollte fähig
sein, den Ring in einem nicht-kontaminierten Zustand zu halten.
Die Packung sollte Einflüsse
aus der Umgebung, wie Licht, Feuchtigkeit und Mikroorganismen von
dem Vaginalring fernhalten. Weiterhin sollte die Packung verhindern, dass
in dem Ring vorhandene Wirkstoffe in die Umgebung abgegeben werden.
Letzteres ist nicht nur während
des Transports und der Lagerung wesentlich, sondern tatsächlich durch
die ganze Lebensdauer des Vaginalrings hindurch. Ein Vaginalring
wird typischerweise im Privatbereich eingesetzt und könnte zur
Kontamination von Orten im Haus mit den Wirkstoffen oder kontaminierten
Flüssigkeiten
aus der Vagina führen
oder zu ungewolltem Kontakt mit Kindern. Die korrekte Handhabung
des Ringes nach dem Einsatz ist daher wesentlich. Auf der anderen Seite,
damit die Packung wirtschaftlich herstellbar, direkt einsetzbar
und einfach zu handhaben ist, sollte sie nicht von einer komplexen
Ausgestaltung sein und sollte einfach und in direktem Kontakt mit
dem Ring stehen, um diesen sowohl richtig zu umschliessen als auch
zu schützen,
nicht mehr und nicht weniger.
-
Solche Lösungen für Verpackungen für Vaginalringe
sind nicht im Stand der Technik beschrieben. Die
US 4,692,143 bezieht sich auf eine
Packung für einen
Vaginalschwamm. Die Offenbarung bezieht sich nicht auf eine Verpackung
eines Vaginalringes und liefert keine Lehre über eine sehr allgemeine Beschreibung
der Nutzung von undurchlässigen
Materialien hinaus.
-
Die
US
4,620,534 bezieht sich auf eine sterile Verpackung mit
einer Vorrichtung zum Einführen eines
intravaginalen Artikels. Die Beschreibung bezieht sich nicht auf
die Verpackung von den Artikeln selbst (diese sind in der Einführungsvorrichtung
enthalten), noch bezieht sie sich auf Vaginalringe. Darüber hinaus
kommt die Verpackung nicht direkt in Kontakt mit dem intravaginalen
Artikel. Es wird, abgesehen von der Tatsache, dass die Offenbarung
sich auf das Verpacken der Einführungsvorrichtung
bezieht, die den Artikel enthält,
und nicht auf die Verpackung des Artikels selber, gelehrt, dass,
falls die Kontaminierung ein Problem sein sollte, eine Hülle um den Artikel
vorgesehen werden sollte. Daher ist diese Offenbarung nicht für das Problem
der vorliegenden Erfindung einsetzbar, welche in der Suche nach
einer direkten Verpackungslösung
für einen
Vaginalring liegt, d.h. umfassend eine erste Verpackung, die in
direktem Kontakt mit dem. Ring steht.
-
Überraschenderweise
wird mit der Erfindung ein Typ von Verpackung angegeben, der von
der allgemein bekannten Klasse ist, der aber gleichzeitig alle oben
genannten Probleme löst.
Die Erfindung besteht somit im neuen Einsatz, zur Verpackung eines
Vaginalrings, aus einem Beutel, welcher aus einem Laminat besteht,
welches von der inneren Seite zur äusseren Seite gesehen eine
Schicht aus einem polymeren dichtenden Material, einer Sperrschicht und
einer vor Schaden schützenden
Schicht besteht, wobei die Schicht des polymeren dichtenden Materials
auf der Innenseite mit einem Streifen aus polymerem Material besteht,
welches fähig
ist, geöffnet
und wieder verschlossen zu werden, wie eine Nut-Feder-Verbindung.
-
Vom Standpunkt der Vermeidung der
Verschwendung von Materialien, der sicheren Handhabung und dem effizienten
täglichen
Einsatz liefert die vorliegende Erfindung eine integrierte Verpackungslösung, die
ein grosser Schritt nach vorne ist im Vergleich zu allen anderen
Arten von getrennten Schachteln oder Verpackungen, oder Verstecken,
die bis jetzt entworfen worden sind oder entworfen werden könnten, um
zu vermeiden, dass Wirkstoffe eines medizinischen intravaginalen
Artikels und dem benutzten Ring zugeordnete Kontaminate in die Umgebung
gelangen.
-
Es ist festzustellen, dass durch
ihre Zweckbestimmung selber Verpackungen, die dafür vorgesehen
sind, die Qualität
von aseptisch verpackten oder sterilen Produkten beizubehalten,
ihren Zweck nach der Öffnung
verlieren und direkt nach dieser weggeworfen werden. Es liegt daher
eine tatsächlich entgegengesetzte
Lösung
zu der vor, die im Stand der Technik üblich ist, eine aseptische
Verpackung mit Mitteln zu ihrer erneuten Verschliessung vorzusehen.
Es ist weiter festzustellen, dass es im Hinblick auf die aseptische
Natur des Vaginalringes ein wesentliches Ergebnis ist, dass sowohl
die Schicht aus abdichtendem Material als auch der Verschlussstreifen,
der auf dieser Schicht vorgesehen ist, beide jeweils auf der Innenseite
des Beutels vorgesehen sind und damit in direktem Kontakt mit dem
vaginalring stehen, aus einem pharmazeutisch verträglichen
Polymer-Material
bestehen, welches mit den im Ring vorhandenen Wirkstoffen kompatibel
ist.
-
So wird in einer unerwartet einfachen
Art und Weise eine Verpackung geschaffen, die nicht nur dem Zwecke
des Beibehaltens der aseptischen Qualität während des Lagerns und des Transportes
des aseptischen Vaginalringes dient, sondern auch die Möglichkeit
bietet, jeden Einfluss der Umwelt auf den Ring (oder umgekehrt) über die
Lebensdauer des Ringes zu vermeiden.
-
Daher liegt der zugrundeliegende
erfinderische Gedanke in der Erkenntnis, dass entgegengesetzt zu
den Basiserkenntnissen der aseptischen und sterilisierten Verpackung
eine wesentliche Verbesserung durch das Vorsehen eines wiederverschliessbaren
Merkmals (Verschlussmittel) in der Verpackung für eine bestimmte, nach dem
Einsatz stattfindende Funktion vorgesehen ist. Die Erfindung bezieht
sich bei einem bevorzugten Ausführungsbeispiel
auf die Verwendung eines bestimmten Typs einer wiederverschliessbaren
Verpackung, d.h. ein laminierter Folienbeutel mit einer Nut-und-Feder-Verschlussmöglichkeit
zur aseptischen Verpackung eines intravaginalen Artikels.
-
Eine Verpackung, die in direktem
Kontakt mit einem aseptischen Vaginalring ist, kann nicht einfach aus
irgendeinem zufällig
herausgewählten
Material hergestellt werden. Verschiedene, pharmazeutisch verträgliche Materialien,
im wesentlichen Kunststoffe, sind verfügbar, die im; allgemeinen Fachwissen des
Verpackungswesens als primäre
Verpackungsmaterialien eingesetzt werden. Aus diesen kann jedoch
kein geeigneter Beutel hergestellt werden. Alle diese Materialien
nehmen (absorbieren) Wirkstoffe aus dem medizinischen Artikel auf.
Falls eine relativ dünne
Schicht eingesetzt werden wurde, ist die Absorptionskapazität gering,
aber die Migrationsrate wird zu hoch sein, so dass es Wirkstoffen
möglich sein
wird, relativ schnell durch die Schicht. hindurchzuwandern. Eine
dicke Schicht wird eine geringere Migrationsrate ermöglichen
und somit wird eine längere
Zeitperiode notwendig sein, um durch das Material hindurchzutreten,
aber eine dicke Schicht hat eine höhere Kapazität, um Wirkstoffe
aus dem aseptischen intravaginalen Artikel aufzunehmen (tatsächlich zu
absorbieren), was dann zu einem noch grösseren Verlust des Wirkstoffes
führt.
Weiterhin muss die Verpackung in ausreichen der Weise stark sein, um
schädigenden
Effekten der Handhabung, des Transportes und der unsachgemässen Behandlung zu
widerstehen. Es ist herausgefunden worden, dass dieser Problemkomplex
durch eine geeignete Wahl der Kombination der Schichten in der Verpackung
gelöst
werden kann, d.h. eine Schicht aus einem abdichtenden Polymer-Material,
einer Sperrschicht und einer vor Beschädigungen schützenden
Schicht.
-
Solche laminierten Verpackungen an
sich sind bekannt und werden für
alle Arten von Produkten eingesetzt; wie Nahrungsmittel und Arzneimittel, die
teilweise; in wiederverschliessbaren Beuteln verpackt werden. Keine
dieser Offenbarungen aus dem Stand der Technik bezieht sich auf
eine aseptische Verpackung für
einen Vaginalring.
-
So beschreibt die
US 3,827,472 eine flexible Beutelstruktur
zur Verpackung von Nahrungsmitteln und ähnlichen Produkten, die eine
innere Polymerschicht umfasst, die mit einem integrierten wiederverschliessbaren
Merkmal aus Kunststoff in Nut-und-Feder-Technik ausgestaltet ist. Beispielsweise
werden hierfür
Zellophan und Papier erwähnt.
Die Offenbarung bezieht sich nicht auf die Verpackung von Vaginalringen
oder auf bestimmte Erfordernisse für die Schichten in dem Laminat
der vorliegenden Erfindung.
-
Die JP 07/223,653 beschreibt einen
laminierten Verpackungsbeutel mit einer Dichtung, die den Beutel
umgibt und einen aufschiebbaren Clipverschluss. Als Möglichkeit
für eine
Erstverpackung wird ein Laminat aus Aluminium und Polyäthylenschichten
beschrieben. Der Beutel hat keine vor Beschädigungen schützende Schicht,
die benötigt
wird für
die verlässliche
aseptische oder sterile Verpackung, und wird eingesetzt zum Verpacken
von Arzneimitteln und Nahrungsmitteln und nicht für einen
Vaginalring.
-
Weitere andere Offenbarungen existieren
in Bezug auf laminierte Verpackungsfilme für Nahrungsmittel, Arzneimittel,
Granulate oder Implantate, die explizit oder implizit eine Sperrschicht
und Hitzeschutzschichten wie Aluminium-/Polyäthylenfolien. aufweisen. Als
Beschreibungen zum Hintergrund des Standes der Technik werden in
diesem Zusammenhang erwähnt:
JP 09/142525,
EP 709 304 ,
JP 04/253645, JP 04/200549 und BE 690947. Keine dieser Offenbarungen
bezieht sich auf die Verpackung von Vaginalringen oder auf wiederverschliessbare Verpackungen.
-
Zur Verpackung von gefährlichen
Flüssigkeiten
und für
andere industrielle oder häusliche
Einsätze
sind mehrere wiederverschliessbare Verpackungen bekannt. Hierbei
wird Bezug genommen auf die
EP
239 319 , EP 515 985, US 5,172,980 und US 5,372,429 als
Veröffentlichungen
zum Hintergrund des Standes der Technik.
-
Der Fachmann ist ohne allzu grosse
Mühe fähig, die
verschiedenen Teile der vorliegenden Verpackung zusammenzubringen,
auch was die Herstellung der laminierten Folie und das Liefern des
wiederverschliessbaren Streifens umfasst. Dies gilt daher, da die
vorliegende Verpackung für
einen Vaginalring vom allgemeinen technischen Konzept ausgehend
einen geeigneten Gebrauch von Verfahren und Materialien macht, die
bereits vorher bekannt gewesen sind, beispielsweise aus den oben
genannten Veröffentlichungen.
Es liegt insbesondere in der Kombination der verschiedenen wesentlichen
Elemente der vorliegenden Erfindung, dass eine neue und überraschend
vorteilhafte Verpackung für
einen Vaginalring geliefert werden kann.
-
Bezüglich der verschiedenen Elemente
kann das Folgende gesagt werden.
-
Die Schicht des dichtenden Materials
bildet die innere Schicht der Verpackung. Es soll die Eigenschaft
aufweisen, dergestalt dicht zu sein, dass an den Kanten der Verpackung
zwei gegenüberliegende Oberflächen der
Schicht untrennbar miteinander verbunden werden können. Im
Prinzip können
hierfür alle
kalt- oder heissdichtbaren Materialien eingesetzt werden, wobei
die heissdichtenden Materialien bevorzugt sind. Da das Material
in direktem Kontakt mit dem Vaginalring steht, muss es sich um ein
pharmazeutisch verträgliches
Polymer handeln. Geeignete heissdichtende Materialien umfassen Polyäthylen, Co-Polymere
oder Kombinationen mit Polyäthylen wie
Polyäthylen-Äthylenvinyl-Azetat,
Polyamide, Surlyns (Warenname für
eine Typgruppe von Polyäthylenen,
die als Ionomere bekannt sind). Es wird bevorzugt, Polyäthylene
einzusetzen, die jegliche Dichten haben können, geringe, mittlere und
hohe. Dies geschieht nicht nur zum Zwecke der Dichteigenschaften,
sondern auch, weil Polyäthylene
die Materialien sind, die die geringste; Absorption von Wirkstoffen aus
dem Vaginalring hervorrufen. Angesichts der vorteilhaften Absorptionscharakteristika
ist ein anderes bevorzugtes Material Äthylen-Vinyl-Azetat-Copolymer, insbesondere
mit einem relativ geringen Gehalt an Vinylazetat (vorzugsweise unter
10%, beispielsweise Evatane 1020 VN3 (9% Vinylazetat-Gehalt)).
-
Polyäthylene niedriger Dichte (LDPE
für low-density
polyethylene) ist das am meisten bevorzugte dichtende Material.
Es hat ausgezeichnete Dichteigenschaften, einen guten Schmelzfluss,
und es erzeugt eine hohe Bindungsstärke bei Temperaturen, die in
einfacher Weise durch normale Wärmedichtungsmaschinen
erreicht werden, die auf dem Prinzip des Einsatzes einer Stabdichtung
oder einer Umlaufdichtung. arbeiten. Der gute Schmelzfluss gewährleistet
eine gute Verteilung der Dichtschicht und eine gute Fusion der sich
berührenden
Oberflächen, die
die Dichtung erzeugen, um eine hermetische Dichtung zu erzeugen,
die gegenüber.
Mikroben und Bakterien undurchlässig
ist. Sobald eine Dichtung erzielt worden ist, ist es nahezu unmöglich, die
Materialien, die diese Verbindung bilden, zu trennen. Dies ist wesentlich,
um zu gewährleisten,
dass, sobald der Ring in dem Beutel verpackt worden ist, der Ring
von dem Moment der Verpackung an und über alle Stufen der Behandlung
und des Transportes hinweg von geringer Biobelastung verbleibt,
bis die Verpackung geöffnet
wird, um den Ring zu entnehmen. Der Begriff „Biolast" wird eingesetzt,
um sowohl auf das Niveau von Mikroorganismen oder Bakterien als
auch auf das Kontaminationsniveau von Mikroorganismen hinzuweisen,
das ausgelöst
werden kann. Darüber
hinaus ist für
das Material LDPE gefunden worden, dass es sich um eine exzellente
Wahl handelt, um in direktem Kontakt mit dem Vaginalring zu stehen.
Dieses Material fördert
nicht die Migration der Wirkstoffe aus dem Ring in die Dichtschicht
und der Absorptionsgrad der Wirkstoffe ist nahezu vernachlässigbar.
-
Die Dicke der Schicht des dichtenden
Materials wird im Allgemeinen zwischen 10 und 80 μm liegen
und vorzugsweise zwischen 30 und 60 μm. Als Regel kann angegeben
werden, dass eine Dicke unterhalb von 10 μm Probleme mit der Dichtigkeit
geben wird, während
eine Dicke von mehr a1s 80 μm
in einem zu grossen Absorptionsbehältnis für Wirkstoffe aus dem Ring resultiert.
-
Die Sperrschicht kann im Prinzip
aus jedem Metall enthaltenden Folienmaterial bestehen, wie Aluminiumfolie,
Zinnfolie, Goldfolie, metallisierte Beschichtungen auf Kunststofffilmen
und ähnlichem. Auch
sind Beschichtungen von Oxiden geeignet, wie Aluminiumoxide, Siliziumoxide
und Nitride auf Kunststoffsubstraten wie Polyesterfilme und ähnlichem. Die
Sperrschicht verhindert jede Möglichkeit,
dass Wirkstoffe durch die Schichten der primären Verpackung hindurchdiffundieren.
-
Aluminiumfolie ist die am meisten
bevorzugte Sperrschicht. Diese Folie hat optimale Eigenschaften
in Bezug auf die Undurchlässigkeit
gegenüber Licht,
Mikroorganismen, Gasen, Dämpfen
und Wirkstoffen, womit sie den bestmöglichsten Schutz für den Vaginalring
gegen Licht bietet und eine geringe Biolast bis zum Einsatz erhält. Aluminiumfolie
ist auch eine überraschend
vorteilhafte Wahl, sowohl in Bezug auf das Verhindern von Verlust
von Wirkstoffmaterial aus dem Ring gegenüber der Aussenseite der Verpackung,
als auch in Bezug auf das Kontaminationsrisiko der Aussenseite der
primären
Verpackung. So wird die Stabilität
und Konsistenz des Ringes beibehalten und jedermann, der den Beutel handhabt,
in dem der Ring aufbewahrt wird, ist dagegen geschützt, in
unabsichtlicher Weise mit den Wirkstoffen des Ringes. in Kontakt
zu treten.
-
Die Dichte der Sperrschicht wird
im Allgemeinen zwischen 7 und 25 μm
für Metallfolien,
und von 1 bis 2 μm
Metal für
metallisierte Beschichtungen auf Kunststofffolien und zwischen 0,1
und 1 μm
Oxide für Oxidbeschichtungen
liegen.
-
Die vor Beschädigungen schützende Schicht kann
aus allen blattförmigen
Materialien hergestellt werden, die eine ausreichende Stärke haben
und in ausreichender Weise gegen Zerreissen widerstandsfähig sind,
wie beispielsweise Polypropylen, Polyamid, Zellophan, Papier. Die
am meisten bevorzugte vor Beschädigungen
schützende
Schicht besteht aus Polyester (Polyäthylen-Terephthalat).
-
Es ist festzustellen, dass die laminierten
Verpackungen, die im Stand der Technik bekannt sind, nicht solche
zusätzlichen
vor Beschädigungen
schützende
Schichten enthalten. Beim Stand der Technik werden mit Metallfolien/Kunststoffdichtschichten
laminierte. Verpackungen eingesetzt für Produkte, bei denen das Niveau
der Biolast garantiert klein sein muss, womit das benutzte Laminat
in unüblicher
Weise dick sein sollte. Falls eine dicke Metallschicht eingesetzt
worden ist, wird die Packung auf üblichen Maschinen schwierig
herzustellen sein. Falls eine dicke Plastikdichtschicht eingesetzt
worden ist, würde das
oben erwähnte
Problem der Absorptionskapazität
von Wirkstoffen aus dem Ring in unnötigen und unakzeptierbaren
Ausmassen auftreten und die anfängliche Öffnung des
Beutels, um den Ring zu entfernen, würde nicht so einfach sein und
den Einsatz einer Hilfseinrichtung wie einer Schere oder ähnlichem
erfordern. Es ist dem Vorsehen einer getrennten gegen; Beschädigungen
schützenden
Schicht zu verdanken, dass sie in leichter Weise von Hand geöffnet werden
kann, so. dass alle Erfordernisse für die. Verpackung in eleganter
Weise berücksichtigt worden
sind.
-
Die Dicke der vor Beschädigungen
schützenden
Schicht wird im Allgemeinen zwischen 10 und 30 μm Kunststoff und zwischen 30
und 50 Gramm/m2 für Papier liegen.
-
Der wiederverschliessbare Streifen
kann auf jedem Öffnungs-/Verschlussmechanismus
basieren, bei dem eine oder mehrere Ansätze mit entsprechenden in Übereinstimmung
stehenden Ausnehmungen vorgesehen sind. Solche Streifen sind im
Stand der Technik bekannt. Das beste Beispiel ist eine Rippe oder
Feder und eine entsprechende Nut entlang der gesamten Länge des
Streifens. Für
die Feder und somit auch für
die Nut können
verschiedene unterschiedliche Profile ausgewählt werden. Es ist wesentlich,
dass der wiederverschliessbare Streifen aus einem polymeren oder
polymer-basierten oder elastomeren Material besteht, beispielsweise
hochdichtem Polyäthylen,
Polypropylen und ähnlichem,
die alle von pharmazeutisch verträglicher Qualität sein müssen. Dies
ist nicht nur aus Herstellungsgründen so
(im Prinzip ist es eine Standardtechnologie, eine Kunststoffverpackung
mit einem Kunststoffverschliessbaren Streifen zu versehen), sondern
auch weil der Streifen, als eine wesentliche Komponente des primären Verpackungsmaterials,
auf der Innenseite des Beutels angeordnet ist und von dem demgemäss Kanten
in Kontakt mit dem Vaginalring kommen können. Der wiederverschliessbare
Streifen, der von relativ wesentlicher Masse ist, wird in Bezug
auf das Potential zur Absorption von Wirkstoffen aus dem Vaginalring
vorzugsweise aus hochdichtem Polyäthylen gewählt, da dieses Material ein
im wesentlichen tiefes Niveau der Absorption von Wirkstoffen aus
dem Ring bietet und somit eine solche Absorption sogar eine weitere
Absorption vermeidet.
-
Die Produktion der Wände des
Beutels kann über übliche Laminierprozesse
geschehen. Der wiederverschliessbare Streifen kann aus kontinuierlicher Extrusion
hergestellt worden sein, kann aber auch mit anderen Verfahren wie
Formen, Spritzguss und ähnlichem
hergestellt worden sein. Beim Zusammenbau der laminierten Verpackung
und des wiederverschliessbaren Streifens können übliche Prozesse wie Wärmeabdichtung,
Ultraschallschweissen oder Einsatz von Klebstoffen vorgesehen sein.
Die Verpackung ist, nachdem sie mit dem verschliessbaren Streifen
versehen worden ist und nachdem sie in einen Beutel von geeigneten
Dimensionen zurechtgeschnitten und geformt worden; ist, bereit für die Aufnahme
eines Vaginalringes, wonach, wenn der Ring eingeführt worden
ist, der Beutel unter aseptischen Bedingungen verschlossen wird.
-
Die am meisten bevorzugte, da hervorragend
und dennoch einfache Verpackungslösung ist der Einsatz eines
Beutels, wie er aus der. Verpackung von Kaugummi bekannt ist, der
die oben genannten Verschlussmittel aufweist und in dem aufeinanderfolgend
Schichten von 35 bis 45 μm
(vorzugsweise 40 μm ± 4 μm) LDPE (auf
der Innenseite) als Dichtschicht, 8 bis 10 μm (bevorzugt 9 μm ± 0,7 μm) Aluminiumfolie
als Sperrschicht, und 10 bis 14 μm (bevorzugterweise
12 μm ± 1,2 μm) PET (auf
der Aussenseite) als vor Beschädigungen
schützende Schicht
folgen. Der Verschlussstreifen in diesen bevorzugten Beuteln besteht
aus LDPE und hat ein einzelnes Feder-Nut-Profil.
-
Die Erfindung wird nun im Folgenden
unter Bezugnahme auf die Zeichnungen näher beschrieben.
-
1 zeigt
eine Vorderansicht eines Beutels gemäss der Erfindung, wobei die
zu öffnende
Seite nach unten gerichtet ist. 2 ist
ein Querschnitt entlang der Linie A-A in der 1.
-
Der Beutel in der 1 ist dargestellt mit einer dichtenden
Kante B, wobei die gegenüberliegenden
inneren Schichten miteinander verbunden sind (normalerweise nachdem
der Ring eingesetzt worden ist), mit Seitendichtungen C, die durch
einen wärmeabdichtenden
Prozess aus gegenüberliegenden Schichten
des Materials vor der Füllung
ausgeformt worden sind, und mit einem gefalteten Abschnitt des Laminats
D, mit einem wiederverschliessbaren Streifen E und mit Kerben F.
Diese Kerben dienen zur vereinfachten Öffnung des ansonsten vor Beschädigungen
geschützten
und daher starken Materials an einem Ort jenseits des Teiles, der
durch das Mittel des wiederverschliessbaren Streifens C geöffnet und
wiederverschlossen werden kann.
-
In der 2 wird
die Falz D und der wiederverschliessbare Streifen E dargestellt,
wobei letzterer eine Rippe oder Feder G und eine Nut H aufweist.