TWI466666B - Dissolved oxygen reducing agent and its manufacturing method and dissolved oxygen content of the dissolved liquid storage body - Google Patents

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Tateishi Isamu
Mori Hitoshi
Morimoto Yasushi
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Description

溶存氧減低液劑及其製造方法暨溶存氧量經減低之藥液收容體
本發明有關於一種溶存氧經減低之液劑及其製造方法暨溶存氧量經減低之藥液收容體。
對於經口攝取困難的患者補充營養,通常係藉由經由靜脈投予含有糖類、胺基酸、維生素類、電解質、脂肪乳劑、微量金屬元素等之輸液而達成。該輸液中所含有之胺基酸、維生素類等係易於氧化之成分。又,作為輸液容器之形成材料而眾所周知之聚烯烴系樹脂,係易於使氧氣穿透之材料。因此,輸液存在有即使於保存時胺基酸、維生素類等易氧化性成分之氧化亦進行之虞。
另一方面,為了穩定地保存含易氧化性成分之輸液,專利文獻1中提出有「一種輸液劑之包裝體,其特徵在於:其係將由含有胺基酸之水溶液所構成之輸液劑填充於具有氣體穿透性之醫療用一次容器中,然後經填充於該醫療用一次容器中之輸液劑與脫氧劑一同收納於實質上不穿透氧氣之二次包裝容器內而形成」。又,專利文獻2中,提出有一種於塑膠薄膜之至少一面上形成無機化合物膜,氧穿透度為1 cc/m2 .24hr.atm以下、透濕度為1 g/m2 .24hr.atm以下、光線穿透率為80%以上、以及色相b值為5以下之藥品容器用薄膜。
進而,於專利文獻3中記載有「一種將具有氣體阻隔性之輸液容器與乾燥劑共存並以包裝體進行包裝者;該輸液容器之特徵在於:其係由具有至少形成有排出口之可撓壁的樹脂容器所構成;上述容器壁係以聚乙烯醇之中間層為界限劃分為內層與外層而形成多層,上述最內層係厚度為50至800 μm範圍之聚烯烴層,以上述外層之透濕量So(g/m2 24hrs:溫度40℃、90%RH)成為上述內層之透濕量Si(g/m2 24hrs:溫度40℃、90%RH)的2倍以上之方式,設置上述外層。利用該輸液容器,將外層之水蒸氣迅速釋放至外部。因此,於高壓釜滅菌處理後,可利用外部之乾燥劑而減低外層及與其鄰接之聚乙烯醇層之水蒸氣,其結果為可於24小時以內大致完全恢復聚乙烯醇層之氣體阻隔性。又,自輸液容器內部穿透最內層而到達聚乙烯醇層之水蒸氣,將通過外層而迅速地自聚乙烯醇層向外部漏出,因此聚乙烯醇層之氣體阻隔性不會降低(段落[0007])。
(專利文獻1)日本專利特開昭63-275346號公報(專利文獻2)日本專利特開平11-285520號公報(專利文獻3)日本專利特開平10-80464號公報
然而,如專利文獻1中記載之輸液劑之包裝體,於一次容器具有氧氣穿透性之情況下,無法藉由於將二次容器開封後放置一次容器,而防止一次容器內的輸液劑之氧化劣化。並且,例如於向一次容器內混注入其他藥劑之情況,存在有當錯誤地混入細菌時,由於來自一次容器外部之氧氣穿透而加速細菌增殖之虞。
專利文獻2中記載之藥品容器用薄膜係氧氣阻隔性優異之薄膜。因此,於頂部空間含有氧氣之狀態、或內容物之溶存氧量較多之狀態下密封藥品容器,反而變得無法防止內容物之氧化劣化或好氣性細菌之增殖等。再者,於容器之密閉前減低藥液溶存氧之處理、或將頂部空間以氮氣等惰性氣體進行置換之處理,將存在因較為費事而導致成本上升等之缺點。進而,上述藥品容器用薄膜因柔軟性並不充分,故存在有例如由於搬送藥品容器時之衝擊等而導致在薄膜上產生針孔之虞。
根據專利文獻3中記載之輸液容器,係如上所述,可利用外部之乾燥劑減低聚乙烯醇層之水蒸氣,維持其氣體阻隔性。然而,對於高壓釜滅菌處理後殘存於輸液容器內之氧,卻完全未加考慮,因而無法防止由於殘存於輸液容器內之氧所引起的內容物之氧化劣化、好氣性細菌之增殖等。
本發明之目的在於提供一種溶存氧量經減低、難以因氧化而產生變質、並且經時穩定性優異之液劑及其製造方法。
本發明之其他目的在於提供一種維持於藥液之溶存氧量較低之狀態、難以因氧化而產生變質、並且經時穩定性優異之藥液收容體。
用以達成上述目的之本發明之溶存氧減低液劑,其特徵在於:其係被收容、密封於由塑膠所構成之藥液容器中,該塑膠於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為200 cm3 /m2 .24h.atm以上,並且氧穿透度為穩定狀態時於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為100 cm3 /m2 .24h.atm以下;實施前述蒸氣滅菌處理或者前述熱水滅菌處理;於前述蒸氣滅菌處理或者前述熱水滅菌處理後前述塑膠的氧穿透度達到穩定狀態時,溶存氧濃度為2 ppm以下。
於上述溶存氧減低劑中,用以收容、密封液劑之藥液容器係由塑膠形成,該塑膠於實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內氧穿透度(溫度25℃、濕度60%RH)顯示200 cm3 /m2 .24h.atm以上之高值,並且於穩定狀態下氧穿透度顯示(溫度25℃、濕度60%RH)100 cm3 /m2 .24h.atm以下之低值。因此,自對藥液容器實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理起直至上述塑膠之氧穿透度達到穩定狀態之間,利用上述塑膠之高氧穿透度,可自藥液容器之外部實施用以減低溶存於液劑中的氧或殘存於藥液容器內的氧之處理。又,於上述塑膠之氧穿透度達到穩定狀態後,利用上述塑膠之氧穿透度變得極低之情況,可抑制液劑之溶存氧量上升。進而,利用上述溶存氧減低液劑,於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後,藉由將液劑之溶存氧量減低至2 ppm以下,或者藉由預先將液劑之溶存氧量減低至2 ppm以下,可將液劑之溶存氧量長期維持於極低值,從而可防止液劑因氧化而變質。
本發明之溶存氧減低液劑較佳為於前述蒸氣滅菌處理或者前述熱水滅菌處理後,於具備脫氧手段之環境下保存。
此時,於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後,亦即於形成上述藥液容器之塑膠的氧穿透度成為較高狀態時,利用上述脫氧手段自藥液容器之外部除去上述液劑之溶存氧或殘存於上述藥液容器內之氧。進而,藉由於具備脫氧手段之環境下保存上述藥液容器,可防止氧氣流入藥液容器中,並且可使形成藥液容器之塑膠的氧穿透度轉變成穩定狀態。
本發明之溶存氧減低液劑較佳為易氧化性液劑;更具體而言,較佳為例如自以含胺基酸之液、含維生素類之糖液、以及含脂溶性維生素之液所組成之群組中選擇之至少1種。
於本發明之溶存氧減低液劑中,較佳為前述含胺基酸之液含有自以L-白胺酸、L-異白胺酸、L-纈胺酸、L-離胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-甲硫胺酸、L-半胱胺酸、L-苯丙胺酸、L-酪胺酸、L-精胺酸、L-組胺酸、L-丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-甘胺酸、L-天冬胺酸、以及L-麩胺酸所組成之群組中選擇之至少1種胺基酸。
於本發明之溶存氧減低液劑中,較佳為前述含維生素類之糖液含有:糖類,與自以維生素B1 、維生素B2 、維生素B6 、維生素B12 、維生素C、葉酸、菸鹼、生物素、以及泛酸類所組成之群組中選擇之水溶性維生素。
於本發明之溶存氧減低液劑中,較佳為前述含脂溶性維生素之液含有自以維生素A、維生素D、維生素E、以及維生素K所組成之群組中選擇之至少1種脂溶性維生素。
用以達成上述目的之本發明之溶存氧減低液劑之製造方法,其特徵在於:將液劑收容、密封於由塑膠所構成之藥液容器中,該塑膠於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為200 cm3 /m2 .24h.atm以上,並且氧穿透度為穩定狀態時於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為100 cm3 /m2 .24h.atm以下;繼而,對前述藥液容器實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理;進而,於具備脫氧手段之環境下保存前述藥液容器直至前述塑膠之氧穿透度達到穩定狀態,並將前述液劑之溶存氧濃度減低至2 ppm以下。
於上述溶存氧減低液劑之製造方法中,用以收容、密封液劑之藥液容器係由塑膠形成,該塑膠於實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內氧穿透度(溫度25℃、濕度60%RH)顯示200 cm3 /m2 .24h.atm以上之高值,並且於穩定狀態下氧穿透度顯示(溫度25℃、濕度60%RH)100 cm3 /m2 .24h.atm以下之低值。因此,自對收容、密封有液劑之藥液容器實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理起直至上述塑膠之氧穿透度達到穩定狀態之間,亦即上述塑膠之氧穿透度為較高狀態之間,於具備脫氧手段之環境下保存上述藥液容器,藉此可自藥液容器之外部高效率地減低溶存於液劑中之氧量或殘存於藥液容器內之氧量。進而,於上述塑膠之氧穿透度達到穩定狀態後,利用上述塑膠之氧穿透度變得極低之情況,可抑制液劑之溶存氧量上升。又,利用上述溶存氧減低液劑之製造方法,可將收容、密封於上述藥液容器中之液劑的溶存氧量減低至2 ppm以下之極低值並且維持該值。
於本發明之溶存氧減低液劑之製造方法中,較佳為前述具備脫氧手段之環境係具備脫氧手段,並且由具有氧氣阻隔性之外裝體所密閉之環境。
此時,可更有效率地進行以下操作:利用上述脫氧手段,自藥液容器外部除去收容、密封於上述藥液容器內的液劑之溶存氧或殘存於上述藥液容器內之氧。
於本發明之溶存氧減低液劑之製造方法中,較佳係前述脫氧手段為脫氧劑。
用以達成上述目的之本發明之溶存氧量經減低之藥液收容體,其特徵在於:具備由塑膠所構成之藥液容器與收容、密封於前述藥液容器內之藥液,該塑膠於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為200 cm3 /m2 .24h.atm以上,並且氧穿透度為穩定狀態時於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為100 cm3 /m2 .24h.atm以下;前述藥液於收容、密封於前述藥液容器中後,實施前述蒸氣滅菌處理或者前述熱水滅菌處理,並且於前述蒸氣滅菌處理或者前述熱水滅菌處理後前述塑膠之氧穿透度達到穩定狀態時,實施脫氧處理以使溶存氧濃度成為2 ppm以下。
於上述溶存氧量經減低之藥液收容體中,用以收容、密封藥液之藥液容器係由塑膠形成,該塑膠於實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內氧穿透度(溫度25℃、濕度60%RH)顯示200 cm3 /m2 .24h.atm以上之高值,並且於穩定狀態下氧穿透度(溫度25℃、濕度60%RH)顯示100 cm3 /m2 .24h.at以下之低值。因此,自對藥液容器實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理起直至上述塑膠之氧穿透度達到穩定狀態之間,利用上述塑膠之高氧穿透度,可自藥液容器之外部實施用以減低溶存於藥液中的氧或殘存於藥液容器內的氧之處理。又,於上述塑膠之氧穿透度達到穩定狀態後,利用上述塑膠之氧穿透度變為極低之情況,可抑制藥液之溶存氧量上升。進而,利用上述溶存氧量經減低之藥液收容體,於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後,藉由將藥液收容體內之藥液的溶存氧量減低至2 ppm以下,或者藉由預先將收容於藥液收容體之藥液的溶存氧量減低至2 ppm以下,可將上述藥液之溶存氧量長期維持於極低值,從而可防止上述藥液因氧化而變質。
本發明之溶存氧量經減低之藥液收容體,較佳係於前述蒸氣滅菌處理或者前述熱水滅菌處理後,於具備脫氧手段之環境下保存。
此時,於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後,亦即於形成上述藥液容器之塑膠的氧穿透度成為較高狀態時,可利用上述脫氧手段自上述藥液收容體外部除去上述藥液之溶存氧或殘存於上述藥液收容體內之氧。進而,藉由於具備脫氧手段之環境下保存上述藥液收容體,可防止氧氣流入上述藥液收容體中,並且可使形成藥液容器之塑膠的氧穿透度向穩定狀態轉變。
本發明之溶存氧量經減低之藥液收容體,較佳係前述藥液含有易氧化性液劑;更具體而言,例如較佳為含有自以含胺基酸之液、含維生素類之糖液、以及含脂溶性維生素之液所組成之群組中選擇之至少1種液劑。
本發明之溶存氧量經減低之藥液收容體,較佳係前述藥液容器具備被可開通之隔離物區分之複數個收容部;收容於複數個前述收容部中的一個收容部內之藥液為含胺基酸之液,並且收容於除前述一個收容部以外的任意收容部內之藥液為糖液。
本發明之溶存氧量經減低之藥液收容體,較佳係前述藥液容器具有被可開通之隔離物區分之複數個收容部,複數個前述收容部中之一個收容部係其他任意收容部內部所具備之小袋。
此時,較佳係收容於前述小袋中之藥液為含脂溶性維生素之液或者脂肪乳劑,或者前述小袋被進一步區分為2個小收容部,收容於2個前述小收容部中的一個小收容部內之藥液係含脂溶性維生素之液,收容於另一個小收容部內之藥液係微量金屬元素液劑。
於本發明之溶存氧量經減低之藥液收容體中,前述含胺基酸之液較佳為含有自以L-白胺酸、L-異白胺酸、L-纈胺酸、L-離胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-甲硫胺酸、L-半胱胺酸、L-苯丙胺酸、L-酪胺酸、L-精胺酸、L-組胺酸、L-丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-甘胺酸、L-天冬胺酸、及L-麩胺酸所組成之群組中選擇之至少1種胺基酸;前述含維生素類之糖液較佳為含有糖類與自以維生素B1 、維生素B2 、維生素B6 、維生素B12 、維生素C、葉酸、菸鹼、生物素、以及泛酸類所組成之群組中選擇之至少1種水溶性維生素;前述含脂溶性維生素之液較佳為含有自以維生素A、維生素D、維生素E、以及維生素K所組成之群組中選擇之至少1種脂溶性維生素;又,前述微量金屬元素液劑較佳為含有自以鐵、錳、鋅、銅、硒、鉬、鈷、以及鉻所組成之群組中選擇之至少1種元素。
本發明之溶存氧量經減低之藥液收容體,較佳係被可開通之隔離物區分之複數個前述收容部為由挾持著前述可開通之隔離物而對向配置之2個收容部、與配置於2個前述收容部中的一個收容部內部之小袋所構成;前述小袋被進一步區分為2個小收容部;收容於2個前述收容部的一個收容部內之藥液,係含有自以L-白胺酸、L-異白胺酸、L-纈胺酸、L-離胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-甲硫胺酸、L-半胱胺酸、L-苯丙胺酸、L-酪胺酸、L-精胺酸、L-組胺酸、L-丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-甘胺酸、L-天冬胺酸、以及L-麩胺酸所組成之群組中選擇之至少1種胺基酸的含胺基酸之液;收容於2個前述收容部的另一個收容部內之藥液,係含有糖類與自以維生素B1 、維生素B2 、維生素B6 、維生素B12 、維生素C、葉酸、菸鹼、生物素、以及泛酸類所組成之群組中選擇之至少1種水溶性維生素的含維生素類之糖液;收容於前述小袋的一個小收容部內之藥液,係含有自以維生素A、維生素D、維生素E、以及維生素K所組成之群組中選擇之至少1種脂溶性維生素的含脂溶性維生素之液;收容於前述小袋的另一個小收容部內之藥液,係含有自以鐵、錳、鋅、銅、硒、鉬、鈷、以及鉻所組成之群組中選擇的至少1種元素之微量金屬元素液劑。
又,此時較佳為,將收容於2個前述收容部以及2個前述小收容部內之藥液加以混合而獲得之混合液,分別以下列比例含有:L-白胺酸0.4~20.0 g/L、L-異白胺酸0.2~14.0 g/L、L-纈胺酸0.1~16.0 g/L、L-離胺酸0.2~14.0 g/L、L-蘇胺酸0.1~8.0 g/L、L-色胺酸0.04~3.0 g/L、L-甲硫胺酸0.1~8.0 g/L、L-半胱胺酸0.01~2.0 g/L、L-苯丙胺酸0.2~12.0 g/L、L-酪胺酸0.01~2.0 g/L、L-精胺酸0.2~14.0 g/L、L-組胺酸0.1~8.0 g/L、L-丙胺酸0.2~14.0 g/L、L-脯胺酸0.1~10.0 g/L、L-絲胺酸0.1~6.0 g/L、L-甘胺酸0.1~12.0 g/L、L-天冬胺酸0.01~4.0 g/L、L-麩胺酸0~6.0 g/L、葡萄糖20~800 g/L、維生素A為400~6500 IU/L、作為膽鈣化固醇之維生素D為0.5~10.0 μg/L、作為乙酸生育酚之維生素E為1.0~20.0 mg/L、作為植物甲萘醌(phytonadion)之維生素K為0.2~4.0 mg/L、作為鹽酸噻胺之維生素B1 為0.4~30.0 mg/L、作為核黃素之維生素B2 為0.5~6.0 mg/L、作為鹽酸吡哆醇之維生素B6 為0.5~8.0 mg/L、作為氰鈷胺之維生素B12 為0.5~50.0 μg/L、作為菸鹼醯胺之菸鹼酸類5.0~80.0 mg/L、作為泛酸之泛酸類1.5~35.0 mg/L、葉酸50~800 μg/L、作為抗壞血酸之維生素C為12~200 mg/L、生物素5~120 μg/L、鈉離子10~160 mEq/L、鎂離子1~40 mEq/L、鉀離子5~80 mEq/L、鈣離子1~40 mEq/L、氯離子10~160 mEq/L、碘離子0~5 mEq/L、及磷酸離子1~40 mmol/L。
利用本發明之溶存氧減低液劑,可將液劑之溶存氧量維持於極低值。因此,可長期抑制液劑因氧化而變質,而提供經時穩定性優異之液劑。
利用本發明之溶存氧減低液劑之製造方法,可高效率地製造將溶存氧量減低至極低值、並且可長期維持溶存氧量極低之狀態之液劑。因此,可長期抑制收容、密封於藥液容器中之液劑因氧化而變質,可製造經時穩定性優異之液劑。
又,利用本發明之溶存氧量經減低之藥液收容體,可將藥液之溶存氧量維持於極低值。因此,可長期抑制藥液因氧化而變質,獲得經時穩定性優異之藥液收容體。
本發明之溶存氧減低液劑的特徵在於:其係被收容、密封於由塑膠所構成之藥液容器中,該塑膠於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為200 cm3 /m2 .24h.atm以上,並且氧穿透度為穩定狀態時於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為100 cm3 /m2 .24h.atm以下;實施前述蒸氣滅菌處理或者前述熱水滅菌處理;並且於前述蒸氣滅菌處理或者前述熱水滅菌處理後前述塑膠之氧穿透度達到穩定狀態時,溶存氧濃度為2 ppm以下。
於本發明之溶存氧減低液劑中,至於收容、密封於上述藥液容器中之液劑,可舉出各種液劑,尤其以含有易於氧化的藥劑(易氧化性藥劑)之液劑為佳。收容上述溶存氧減低液劑之藥液容器因係可高度抑制氧自外部侵入之容器,故即使為易氧化性藥劑亦可經時穩定地收容、保存。
易氧化性藥劑係含有易氧化成分之各種藥劑。至於易氧化成分,例如可舉出胺基酸、維生素類等。
至於胺基酸,例如可舉出:所謂必需胺基酸;其他胺基酸;該等胺基酸之鹽、酯以及N-醯化體等。具體而言,例如可舉出:L-白胺酸、L-異白胺酸、L-纈胺酸、L-離胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-甲硫胺酸、L-半胱胺酸、L-苯丙胺酸、L-酪胺酸、L-精胺酸、L-組胺酸、L-丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-甘胺酸、L-天冬胺酸、L-麩胺酸等胺基酸。該等胺基酸可為下列形態:例如L-精胺酸鹽酸鹽、L-半胱胺酸鹽酸鹽、L-麩胺酸鹽酸鹽、L-組胺酸鹽酸鹽、L-離胺酸鹽酸鹽等無機酸鹽;例如L-離胺酸乙酸鹽、L-離胺酸蘋果酸鹽等有機酸鹽;例如L-酪胺酸甲酯、L-甲硫胺酸甲酯、L-甲硫胺酸乙酯等酯體;例如N-乙醯基-L-半胱胺酸、N-乙醯基-L-色胺酸、N-乙醯基-L-脯胺酸等N-取代體;例如L-酪胺醯基-L-酪胺酸、L-丙胺醯基-L-酪胺酸、L-精胺醯基-L-酪胺酸、L-酪胺醯基-L-精胺酸等二肽類等形態。又,該等胺基酸可單獨含有,亦可將2種以上混合含有。
至於維生素類,可舉出各種維生素。具體而言可舉出:例如維生素A、維生素D、維生素E、維生素K等脂溶性維生素;例如維生素B1 、維生素B2 、維生素B6 、維生素B12 、維生素C、葉酸、菸鹼(菸鹼酸類)、生物素(維生素H)、泛酸類等水溶性維生素。
至於維生素A,例如可舉出:視網醇、視網醛、視網酸、視網醇之酯(例如十六酸視網醇酯、乙酸視網醇酯等),較佳為舉出十六酸視網醇酯。至於維生素D,例如可舉出:維生素D1 、維生素D2 (麥角鈣化固醇)、維生素D3 (膽鈣化固醇)、該等之活性型(羥基衍生物);較佳為舉出膽鈣化固醇。至於維生素E,例如可舉出:α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚(α-tocotrienol)、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚、該等之酯(例如乙酸酯、丁二酸酯等);較佳為舉出乙酸生育酚。至於維生素K,例如可舉出:維生素K1 (葉綠醌(phylloquinone);一般名植物甲萘醌(phytonadion))、維生素K2 (甲基萘醌類(menaquinone))、維生素K3 (甲萘醌,menadione)等;較佳為舉出維生素K1 (植物甲萘醌(phytonadion))。
至於維生素B1 ,可舉出噻胺、及噻胺之衍生物(例如鹽酸噻胺、prosultiamine、octotiamine等),較佳為舉出鹽酸噻胺。至於維生素B2 ,例如可舉出:核黃素、磷酸核黃素(核黃素之磷酸酯)及其鈉鹽、黃素單核苷酸、黃素腺嘌呤二核苷酸等;較佳為舉出磷酸核黃素。至於維生素B6 ,例如可舉出:吡哆醛、吡哆醇、吡哆胺、鹽酸吡哆醇等,較佳為舉出鹽酸吡哆醇。至於維生素B12 ,例如可舉出氰鈷胺等。至於維生素C,例如可舉出抗壞血酸、抗壞血酸鈉等,較佳為舉出抗壞血酸。至於菸鹼,例如可舉出菸鹼酸、菸鹼醯胺等。至於泛酸類,可舉出泛酸、其鈣鹽、作為還原體之泛醇等,較佳為舉出泛醇。至於維生素P,例如可舉出類黃酮類等。
上述維生素類可單獨含有,亦可將2種以上混合含有。又,上述水溶性維生素可單獨或者將2種以上混合而調配入含有胺基酸之液劑、或含有糖類之液劑中。
至於含有上述易氧化性藥劑之液劑的具體例,例如可舉出:含胺基酸之液、含維生素類等之糖液(含維生素類之糖液)、含脂溶性維生素之液等。
至於含胺基酸之液,可舉出單獨或將2種以上混合而含有上述例示之胺基酸之液劑。又,含胺基酸之液亦可含有例如電解質、水溶性維生素等作為其任意成分。
至於含胺基酸之液中所含有之水溶性維生素,例如可舉出上述例示之水溶性維生素;其中較佳為舉出菸鹼醯胺以及葉酸。該等水溶性維生素係單獨或者將2種以上混合而含有於含胺基酸之液中。又,該等水溶性維生素係於與上述胺基酸之共存下相互穩定地存在。
至於含胺基酸之液中所含有之電解質,例如可舉出供給鈉離子(Na )、鎂離子(Mg2+ )、鉀離子(K )、鈣離子(Ca2+ )、氯離子(Cl )、碘離子(I )、磷酸離子(具體而言為磷酸氫離子(HPO4 2- )或者磷酸二氫離子(H2 PO4 ))、甘油磷酸離子(C3 H7 O3 PO3 2- )等離子之水溶性鹽。該等電解質係單獨含有或者將2種以上混合而含有。又,該等電解質係於與上述胺基酸之共存下相互穩定地存在。
作為鈉離子供給源之水溶性鹽中,例如可舉出:氯化鈉、乙酸鈉、檸檬酸鈉、乳酸鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、甘油磷酸鈉、硫酸鈉等。作為鎂離子供給源之水溶性鹽中,例如可舉出硫酸鎂、氯化鎂、乙酸鎂等,較佳為舉出硫酸鎂。作為鉀離子供給源之水溶性鹽中,例如可舉出:氯化鉀、碘化鉀、乙酸鉀、檸檬酸鉀、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、甘油磷酸鉀、硫酸鉀、乳酸鉀等,較佳為舉出乙酸鉀。作為鈣離子供給源之水溶性鹽中,例如可舉出:氯化鈣、葡萄糖酸鈣、泛酸鈣、乳酸鈣、乙酸鈣等,較佳為舉出氯化鈣。
作為氯離子供給源之水溶性鹽中,例如可舉出氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等,較佳為舉出氯化鈣。作為碘離子供給源之水溶性鹽中,例如可舉出:碘化鈉、碘化鎂、碘化鉀、碘化鈣等。作為磷酸離子供給源之水溶性鹽中,例如可舉出:磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸一氫鎂、磷酸二氫鎂、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸一氫鈣、磷酸二氫鈣等。作為甘油磷酸離子供給源之水溶性鹽中,例如可舉出甘油磷酸鈉、甘油磷酸鉀、甘油磷酸鈣等。
再者,含胺基酸之液中,較佳為並不使含鈣離子之水溶性鹽與含磷酸離子之水溶性鹽共存作為電解質。於同時投予鈣離子與磷酸離子兩者之用途中,較佳為使用具備2個以上收容部之複室容器作為藥液容器,將含鈣離子之水溶性鹽與含磷酸離子之水溶性鹽中之至少任一者收容於未收容含胺基酸之液之收容部中。
含胺基酸之液中,進而亦可含有例如抗氧化劑、pH調整劑等。至於抗氧化劑,例如可舉出亞硫酸氫鈉等。至於pH調整劑,可舉出:例如鹽酸、乙酸、乳酸、蘋果酸、丁二酸、檸檬酸等酸;或例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等鹼。該等pH調整劑之酸及鹼亦可作成為屬於電解質之離子供給源的水溶性鹽而加以調配。
含胺基酸之液之pH值例如係適當使用pH調整劑等加以調整,以使pH值成為較佳為2.5~10、更佳為5~8。
含胺基酸之液於與糖液混合而保存之情況,其經時穩定性受損。因此,於同時投予含胺基酸之液與糖液之用途中,係例如使用具有2個以上收容部之複室容器作為藥液容器,將含胺基酸之液與糖液分離而收容。
至於含維生素類之糖液,例如可舉出含有糖類與水溶性維生素之液劑。
至於含維生素類之糖液中所含有之糖類,可舉出各種輸液中所慣用者,並無特別限定,例如可舉出:葡萄糖、果糖、半乳糖等單糖類;麥芽糖、乳糖、蔗糖等雙糖類等;其中,較佳為舉出葡萄糖。該等糖類可單獨使用或者將2種以上混合使用。
至於含維生素類之糖液中所含有之水溶性維生素,可舉出上述例示之水溶性維生素;該等水溶性維生素係單獨含有或者將2種以上混合含有。該等水溶性維生素係於與上述糖液之共存下相互穩定地存在。
又,含維生素類之糖液中亦可含有電解質等作為任意成分。
至於含維生素類之糖液中所含有之電解質,例如可舉出供給鈉離子、鎂離子、鉀離子、鈣離子、氯離子、碘離子、磷酸離子、甘油磷酸離子等離子之水溶性鹽。該等電解質係單獨含有或者將2種以上混合含有。又,該等電解質係於與上述糖液之共存下相互穩定地存在。
作為鈉離子供給源之水溶性鹽中,可舉出與含胺基酸之液中所含有者相同者;較佳為舉出氯化鈉及乳酸鈉。作為鎂離子供給源之水溶性鹽中,可舉出與含胺基酸之液中所含有者相同者。作為鉀離子供給源之水溶性鹽中,可舉出與含胺基酸之液中所含有者相同者;較佳為舉出氯化鉀、碘化鉀及磷酸二氫鉀。作為鈣離子供給源之水溶性鹽中,可舉出與含胺基酸之液中所含有者相同者。
作為氯離子供給源之水溶性鹽,可舉出與含胺基酸之液中所含有者相同者;較佳為舉出氯化鈉及氯化鉀。作為碘離子供給源之水溶性鹽中,可舉出與含胺基酸之液中所含有者相同者,較佳為舉出碘化鉀。作為磷酸離子供給源之水溶性鹽中,可舉出與含胺基酸之液中所含有者相同者,較佳為舉出磷酸二氫鉀。作為甘油磷酸離子供給源之水溶性鹽中,可舉出與含胺基酸之液中所含有者相同者。
含維生素類之糖液中,亦可進一步含有例如pH調整劑、糖醇、丙三醇等。
至於pH調整劑,可舉出與上述相同者,該等pH調整劑之酸及鹼亦可作成為屬於電解質之離子供給源的水溶性鹽而加以調配。
至於糖醇,例如可舉出:山梨糖醇、木糖醇、麥芽糖醇、異麥芽糖醇(Palatinit)、乳糖醇、赤蘚糖醇等。
含維生素類之糖液之pH係例如適當使用pH調整劑等加以調整,以使pH值成為較佳為2~6、更佳為2.5~5。
再者,於上述說明中,至於含有易氧化性藥劑之液劑,例示有含維生素類之糖液;但糖類不必與維生素類混合,例如亦可作為僅含有糖類之液劑、或含有糖類與電解質之液劑而供給。
又,含有糖類之液劑(糖液)於與含胺基酸之液混合而保存之情況,其經時穩定性受損。因此,於同時投予糖液與含胺基酸之液之用途中,係例如使用具有2個以上收容部之複室容器作為藥液容器,將糖液與含胺基酸之液分離而收容。
至於含脂溶性維生素之液,可舉出單獨或者將2種以上混合而含有上述例示之脂溶性維生素之液劑。又,該含脂溶性維生素之液亦可含有維生素B2
又,含脂溶性維生素之液亦可含有例如用以使脂溶性維生素可溶解於水性媒體中之界面活性劑作為任意成分。又,於水性媒體中同時含有脂溶性維生素與上述界面活性劑之情況,進而視需要亦可進一步含有水溶性維生素。
至於界面活性劑,例如可舉出作為非離子界面活性劑之山梨糖醇酐脂肪酸酯(具體而言為聚山梨醇酯)等。
至於水溶性維生素,例如可舉出與上述同樣之水溶性維生素。
脂溶性維生素一般而言係缺乏在含胺基酸之液中或糖液中的分散性,並且於將含胺基酸之液與糖液混合保存之情況,存在有經時穩定性受損之虞。因此,於同時投予含有脂溶性維生素之含維生素之液與含胺基酸之液或糖液之用途中,係例如使用具有2個以上收容部之複室容器作為藥液容器,將含維生素之液與含胺基酸之液或糖液加以分離而收容。
至於本發明之溶存氧減低液劑之較佳態樣,可舉出將含胺基酸之液、含維生素類之糖液、含脂溶性維生素之液分別收容於具有3個以上收容部之複室容器中之態樣。
於上述態樣中,對於胺基酸、糖類、維生素類以及電解質之含量並無特別限定;於液劑整體中,亦即於將所有收容部之藥劑加以混合而實際用於經靜脈投予等之狀態下,較佳為以下範圍。再者,以下所示之值中,胺基酸之含量係以游離形態的胺基酸進行換算而得之值。
胺基酸
L-白胺酸:0.4~20.0 g/L,較佳為0.8~10.0 g/L。
L-異白胺酸:0.2~14.0 g/L,較佳為0.4~7.0 g/L。
L-纈胺酸:0.1~16.0 g/L,較佳為0.3~8.0 g/L。
L-離胺酸:0.2~14.0 g/L,較佳為0.5~7.0 g/L。
L-蘇胺酸:0.1~8.0 g/L,較佳為0.3~4.0 g/L。
L-色胺酸:0.04~3.0 g/L,較佳為0.08~1.5 g/L。
L-甲硫胺酸:0.1~8.0 g/L,較佳為0.2~4.0 g/L。
L-半胱胺酸:0.01~2.0 g/L,較佳為0.03~1.0 g/L。
L-苯丙胺酸:0.2~12.0 g/L,較佳為0.4~6.0 g/L。
L-酪胺酸:0.01~2 g/L,較佳為0.02~1.0 g/L。
L-精胺酸:0.2~14.0 g/L,較佳為0.5~7.0 g/L。
L-組胺酸:0.1~8.0 g/L,較佳為0.3~4.0 g/L。
L-丙胺酸:0.2~14.0 g/L,較佳為0.4~7.0 g/L。
L-脯胺酸:0.1~10.0 g/L,較佳為0.2~5.0 g/L。
L-絲胺酸:0.1~6.0 g/L,較佳為0.2~3.0 g/L。
L-甘胺酸:0.1~12.0 g/L,較佳為0.3~6.0 g/L。
L-天冬胺酸:0.01~4.0 g/L,較佳為0.03~2.0 g/L。
L-麩胺酸:0~6.0 g/L,較佳為0.1~3.0 g/L。
糖類
葡萄糖:20~800 g/L,較佳為50~400 g/L。
維生素類
維生素A:400~6500 IU/L,較佳為800~6500 IU/L,更佳為約800~4000 IU/L。
維生素D:作為膽鈣化固醇,0.5~10.0 μg/L,較佳為1.0~10.0 μg/L,更佳為1.0~6.0 μg/L。
維生素E:作為乙酸生育酚,1.0~20.0 mg/L,較佳為2.5~20.0 mg/L,更佳為2.5~12.0 mg/L。
維生素K:作為植物甲萘醌(phytonadion),0.2~4.0 mg/L,較佳為0.5~4.0 mg/L,更佳為0.5~2.5 mg/L。
維生素B1 :作為鹽酸噻胺,0.4~30.0 mg/L,較佳為0.8~30.0 mg/L,更佳為1.0~5.0 mg/L。
維生素B2 :作為核黃素,0.5~6.0 mg/L,較佳為1.0~6.0 mg/L,更佳為1.0~4.0 mg/L。
維生素B6 :作為鹽酸吡哆醇,0.5~8.0 mg/L,較佳為1.0~8.0 mg/L,更佳為1.0~5.0 mg/L。
維生素B12 :作為氰鈷胺,0.5~50.0 μg/L,較佳為1.0~20.0 μg/L,更佳為1.0~10.0 μg/L。
菸鹼酸類:作為菸鹼醯胺,5.0~80.0 mg/L,較佳為10.0~80.0 mg/L,更佳為10.0~50.0 mg/L。
泛酸類:作為泛酸,1.5~35.0 mg/L,較佳為3.0~30.0 mg/L。
葉酸:50~800 μg/L,較佳為100~800 μg/L,更佳為100~120 μg/L。
維生素C:作為抗壞血酸,12~200 mg/L,較佳為25~200 mg/L,更佳為25~120 mg/L。
生物素:5~120 μg/L,較佳為15~120 μg/L,更佳為15~70 μg/L。
電解質
鈉離子:10~160 mEq/L,較佳為20~80 mEq/L。
鎂離子:1~40 mEq/L,較佳為2~20 mEq/L。
鉀離子:5~80 mEq/L,較佳為10~40 mEq/L。
鈣離子:1~40 mEq/L,較佳為2~20 mEq/L。
氯離子:10~160 mEq/L,較佳為20~80 mEq/L。
碘離子:0~5 mEq/L,較佳為0.2~5 mEq/L。
磷酸離子:1~40 mmol/L,較佳為2~20 mmoI/L。
再者,於本發明中,視需要亦可將脂肪乳劑調配入上述液劑中,或者將脂肪乳劑與上述液劑同時收容於藥液容器中。
至於脂肪乳劑,可舉出公知的各種脂肪乳劑。又,該等脂肪乳劑可單獨含有,亦可將2種以上混合而含有。
至於形成脂肪乳劑之油脂,可舉出脂肪乳劑中所慣用者;具體而言可舉出:例如大豆油、棉籽油、紅花籽油、玉米油、椰子油、紫蘇油、白蘇油等植物油;例如鱈魚肝油等魚油等。該等油脂可單獨使用,亦可將2種以上混合使用。又,至於形成脂肪乳劑之乳化劑,可舉出脂肪乳劑等醫藥用製劑中所慣用者;具體而言,例如可舉出卵黃磷脂質、大豆磷脂質等。該等乳化劑可單獨使用,亦可將2種以上混合使用。
用以收容、密封上述溶存氧減低液劑之藥液容器,係由塑膠所構成者,該塑膠於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為200 cm3 /m2 .24h.atm以上,並且氧穿透度為穩定狀態時於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為100 cm3 /m2 .24h.atm以下。
上述藥液容器並非限定於此,例如為了可以儘可能減低頂部空間的體積之狀態來收容液劑,較佳為可視液劑之收容量而變形之具有可撓性或柔軟性之容器。
形成上述藥液容器之塑膠於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為200 cm3 /m2 .24h.atm以上,較佳為500 cm3 /m2 .24h.atm以上,更佳為700 cm3 /m2 .24h.atm以上。
若蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度低於上述範圍,則於蒸氣滅菌處理後或者熱水滅菌處理後,會變得難以自藥液容器中除去液劑之溶存氧或藥液容器之頂部空間中所含之氧,因而抑制液劑氧化之效果降低。對於蒸氣滅菌處理後或者熱水滅菌處理後之氧穿透度之上限並無特別限定,通常就用於形成藥液容器之塑膠的性質而言,該上限為1000 cm3 /m2 .24h.atm左右。
蒸氣滅菌處理之條件例如係處理溫度為100~121℃,處理時之環境為水蒸氣飽和狀態,處理時間為10~60分鐘,處理時之氣壓為常壓、或者氣壓4000 hPa以下之加壓。又,熱水滅菌處理之條件例如係處理時之氣壓為常壓或者加壓,熱水之溫度為100~120℃,處理時間為10~60分鐘。
形成上述藥液容器之塑膠於氧穿透度為穩定狀態時於溫度25℃、濕度60%RH下之氧穿透度為100 cm3 /m2 .24h.atm以下,較佳為70 cm3 /m2 .24h.atm以下,更佳為30 cm3 /m2 .24h.atm以下,更佳為10 cm3 /m2 .24h.atm以下。
若氧穿透度為穩定狀態時於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度超過上述範圍,則於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後,於藥液容器冷卻後,變得無法抑制氧氣透入藥液容器內、及與之相伴的液劑之氧化。氧穿透度為穩定狀態時之氧穿透度的下限較佳為0;但通常就用於形成藥液容器之塑膠的性質而言,該下限為5 cm3 /m2 .24h.atm左右,較佳為1 cm3 /m2 .24h.atm左右,更佳為0.5 cm3 /m2 .24h.atm左右。
所謂塑膠之氧穿透度之「穩定狀態」,係指對塑膠實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後,於特定條件(溫度25℃、濕度60%RH)下所測定之氧穿透度的經時性變化成為每1小時±5%以內、較佳為±3%以內之時(以下相同)。
塑膠之氧穿透度係依JIS K 7126-1987「塑膠薄膜及片材之氣體穿透度試驗方法」之B法(等壓法),作為氧穿透度(O2 GTR)而進行測定(以下相同)。至於氧穿透度之測定機器,例如可舉出:MOCON公司製造之商品名「OX-TRAN(註冊商標)」、LYSSY公司製造之商品名「OPT-5000」等。
形成藥液容器的塑膠之氧穿透度,可根據塑膠之種類、厚度等而設定為適當之值。又,於塑膠具有多層構造之情況,可根據層構成、各層之厚度等而適當設定氧穿透度。
至於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度、或氧穿透度為穩定狀態時於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度滿足上述範圍之塑膠,例如可舉出聚醇系樹脂,其中較佳為舉出乙烯-乙烯醇共聚物。
乙烯-乙烯醇共聚物中,例如乙烯含量較佳為10~45莫耳%,更佳為25~35莫耳%。若乙烯-乙烯醇共聚物之乙烯含量低於上述範圍,例如,則會產生即使於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後進行冷卻氧穿透度亦不會下降之虞、或無法確保可耐受蒸氣滅菌處理或熱水滅菌處理之充分耐水性之虞。另一方面,若乙烯-乙烯醇共聚物之乙烯含量超過上述範圍,則產生氧穿透度為穩定狀態時的氧穿透度變大,無法抑制氧氣透入藥液容器內之虞。進而,此時亦存在有由於蒸氣滅菌處理或熱水滅菌處理而使塑膠產生白化,容器之透明性顯著下降之虞。
為了提高藥液容器之耐熱性,可於聚醇系樹脂中任意調配入例如尼龍-6等聚醯胺系樹脂、或例如三(2,4-二第三丁基苯基)亞磷酸酯等磷系抗氧化劑。該等聚醯胺系樹脂或磷系抗氧化劑之調配量,可在對收容於藥液容器中之液劑並無影響的範圍內進行設定。
就維持作為藥液容器的基本性質之觀點而言,形成上述藥液容器之塑膠較佳為多層構造體,其係將由聚醇系樹脂所構成之層作為中間層,於比該中間層更靠近藥液容器內側面之側具有由聚烯烴系樹脂所構成之密封層(最內層),且於比上述中間層更靠近藥液容器外側面之側具有保護層(最外層)。
密封層(最內層)係例如於形成藥液容器時成為其溶著面之層,又,係配置於藥液容器內側且與藥液直接接觸之層。因此,要求形成密封層(最內層)之塑膠確立了例如熱密封性(具體而言,例如加熱溫度、加熱時間、壓力等熱密封條件;例如熱密封部之密封強度以及其經時穩定性等)、或對藥液之安全性等。
至於用以形成密封層(最內層)之塑膠之具體例,例如可舉出聚烯烴系樹脂。
至於聚烯烴系樹脂,例如可舉出:聚乙烯(乙烯均聚物)、乙烯.α-烯烴共聚物、聚丙烯(丙烯均聚物)、丙烯.α-烯烴無規共聚物、丙烯.α-烯烴嵌段共聚物等。又,至於上述乙烯.α-烯烴共聚物中之α-烯烴,例如可舉出:丙烯、1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、4-甲基-1-戊烯等碳數3~6之α-烯烴;至於上述丙烯.α-烯烴無規共聚物及丙烯.α-烯烴嵌段共聚物中之α-烯烴,可舉出:例如乙烯;或者例如1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、4-甲基-1-戊烯等碳數4~6之α-烯烴。該等聚烯烴系樹脂可單獨使用,亦可將2種以上混合使用。
密封層中所使用之聚烯烴系樹脂,於上述例示者中較佳可舉出聚乙烯、聚丙烯、該等之混合樹脂等。
又,例如於製作具備被具有易剝離性之隔離壁(易剝離密封部)區分的複數個收容部之袋狀藥液容器(所謂複室袋等)之情況,為了易於形成易剝離密封部,較佳為以聚乙烯與聚丙烯之混合樹脂形成密封層。
保護層(最外層)係成為藥液容器之外側面之層。因此,作為形成保護層(最外層)之樹脂,例如於蒸氣滅菌處理時或者熱水滅菌處理時,可自以聚醇系樹脂所構成之中間層不受水分直接影響之觀點、或可視藥液容器之形狀及用途等而保持特定強度之觀點考慮,進行適當選擇。
又,對於保護層(最外層)、或者於比上述多層膜之中間層更靠近藥液容器外側面之側所設置之層整體,不僅要求注意使由聚醇系樹脂所構成之中間層不受水分的直接影響,並且以本發明之作用效果上表現某程度的水蒸氣穿透性之方式進行設定。
作為保護層、或者於比上述多層膜之中間層更靠近藥液容器外側之側面所設置之層整體的水蒸氣穿透度,例如於溫度25℃、濕度90%RH下較佳為1~50 g/m2 .24h,更佳為3~30 g/m2 .24h,更佳為3~10 g/m2 .24h。水蒸氣穿透度係依JIS K 7129-1992「塑膠薄膜及片材之水蒸氣穿透度試驗方法(機器測定法)」中規定之A法(濕敏感測器法)進行測定(以下相同)。
至於用以形成保護層(最外層)之樹脂之具體例,例如可舉出聚烯烴系樹脂、聚醯胺系樹脂、聚酯系樹脂等。至於聚烯烴系樹脂,可舉出與上述相同者。又,至於聚醯胺系樹脂,例如可舉出尼龍-6、尼龍-6,6、尼龍-6,10之尼龍類等。至於聚酯系樹脂,例如可舉出聚對苯二甲酸乙二酯、聚對苯二甲酸丁二酯等。
於形成藥液容器之塑膠係多層膜之情況,至於其具體態樣,例如可舉出如上所述具有至少3層以上之積層結構的多層膜,其於成為藥液容器內側面之側之最內層上具有由聚烯烴系樹脂所構成之密封層,於成為藥液容器外側面之側之最外層上具有保護層,並且於密封層與保護層之間具有由聚醇系樹脂所構成之中間層。
又,多層膜較好的是於比中間層更靠近藥液容器內側面之側(密封層側),進一步具有由低吸水性樹脂所構成之低吸水性層。此時,可使由聚醇系樹脂所構成之中間層難以受藥液中之水分的影響。
至於低吸水性樹脂,例如可舉出聚環狀烯烴等。
聚環狀烯烴因吸水率極低,具體而言為0.01%以下,故就達成由聚醇系樹脂構成之中間層受水分的影響較少之目的而言,為適宜。吸水率係依JIS K 7209-2000「塑膠-吸水率之求法」中規定之B法(浸漬於沸水中後之吸水率)進行測定(以下相同)。
至於聚環狀烯烴之具體例,例如可舉出:乙烯與二環戊二烯系化合物之共聚物(或者其氫化物)、乙烯與降烯系化合物之共聚物(或者其氫化物)、環戊二烯系化合物之開環聚合物(或者其氫化物)、由2種以上環戊二烯系化合物(或者其氫化物)構成之開環共聚物等聚環狀烯烴。其中較佳為舉出:乙烯與降烯系化合物之共聚物之氫化物、1種以上環戊二烯衍生物之開環(共)聚合物之氫化物。又,該等聚環狀烯烴可單獨使用,亦可將2種以上混合使用。
進而,例如為了對藥液容器賦予柔軟性、透明性、耐衝擊性,可於上述多層膜上設置含有彈性體之彈性體層。
至於彈性體,可舉出:例如聚乙烯系彈性體、聚丙烯系彈性體等聚烯烴系彈性體;或例如苯乙烯-乙烯/丁烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEBS)、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SIS)、以順丁烯二酸等進行改質而得之改質SEBS、苯乙烯-乙烯/丙烯-苯乙烯嵌段共聚物(SEPS)、苯乙烯-乙烯/丁烯嵌段共聚物(SEB)、苯乙烯-乙烯/丙烯嵌段共聚物(SEP)等苯乙烯系彈性體等,其中,較佳為舉出聚乙烯系彈性體。
形成藥液容器之塑膠並非限定於此,例如藉由T型模頭法或充氣法等擠出成形法而成形為薄膜狀。藉由使用如此獲得之膜來形成藥液容器,可形成可撓性及柔軟性優異之藥液容器。
至於形成藥液容器之多層膜之較佳態樣,例如可舉出下述(I)~(Ⅲ)中揭示之態樣。
(I)7層構造之多層膜,其中,自藥液容器之內側面(最內層)側I至外側面(最外層)側O,依序具有:由聚乙烯與聚丙烯之混合樹脂構成之密封層1、由聚乙烯構成之層2、由聚環狀烯烴構成之低吸水性層3、由乙烯-乙烯醇共聚物構成之中間層4、由聚苯乙烯構成之保護層5;進而,於低吸水性層3與中間層4之間、以及於中間層4與保護層5之間,分別具有由接著性樹脂構成之2層接著層6、7(參照圖1)。
(Ⅱ)6層構造之多層膜,其中,自藥液容器之內側面(最內層)側I至外側面(最外層)側O,依序具有:由聚乙烯與聚丙烯之混合樹脂構成之密封層1、由聚乙烯構成之層2、由乙烯-乙烯醇共聚物構成之中間層4、由聚乙烯構成之保護層5;進而,於由聚乙烯構成之層2與中間層4之間、以及於中間層4與保護層5之間,分別具有由接著性樹脂構成之2層接著層8、7(參照圖2)。
(Ⅲ)4層構造之多層膜,其中,自藥液容器之內側面(最內層)側I至外側面(最外層)側O,依序具有:由聚乙烯構成之層2、由聚環狀烯烴構成之低吸水性層3、由乙烯-乙烯醇共聚物構成之中間層4、由聚乙烯構成之保護層5(參照圖3)。
於上述(I)及(Ⅱ)中所揭示之多層膜中,低吸水性層3與中間層4之接著、或中間層4與保護層5之接著,係藉由於各層間挾持著2層接著層6、7而達成。又,各層間之接著亦可藉由不挾持著接著層而僅於各上述層間塗佈接著劑之方法而達成。
於上述(Ⅲ)中所揭示之多層膜中,低吸水性層3與中間層4之接著、或中間層4與保護層5之接著,係藉由於各層間塗佈接著劑而達成。又,各層間之接著係與上述(I)及(Ⅱ)中所揭示之多層膜情況同樣,亦可藉由挾持著由接著性樹脂構成之接著層而達成。再者,於上述(Ⅲ)中所揭示之多層膜中,由聚乙烯構成之層2係最內層,成為密封層。
至於形成接著層之接著性樹脂,例如可舉出接著性聚烯烴;具體而言例如可舉出三井化學(股)製造之接著性聚烯烴(商品名「ADMER(註冊商標)」系列)等。
至於接著劑,例如可舉出聚胺基甲酸酯樹脂等,具體而言例如可舉出:三井化學聚胺酯(股)公司製造之聚胺基甲酸酯樹脂(商品名「TAKELAC(註冊商標)」系列、商品名「TAKENATE(註冊商標)」系列)等。
於上述多層膜中,對於各層之厚度並無特別限定,作為藥液容器整體,可以蒸氣滅菌處理後或者熱水滅菌處理後之氧穿透度、或穩定狀態下之氧穿透度滿足上述範圍之方式進行設定。
再者,並不限定於此,例如於將藥液容器形成為後述之袋型容器之情況,較佳為將中間層之厚度設為3~20 μm,將多層膜整體之厚度設為180~300 μm左右。
至於藥液容器之態樣,可舉出例如可撓性及柔軟性優異之扁平態樣,即所謂袋型者;或例如具有可撓性並且具有容器自身可維持其形狀的強度之態樣,即所謂瓶型者等。其中較佳可舉出袋型藥液容器。
對於該等藥液容器之形成方法並無特別限定,可視藥液容器之形態而適當選擇各種形成方法。
袋型藥液容器例如可為僅具有1個藥液收容部之藥液容器,亦可為具有被弱密封部區分之複數個收容部之所謂複室容器。
至於藥液容器之較佳態樣,例如可舉出圖4及圖5中所揭示之袋型藥液容器。
參照圖4,袋型藥液容器10具有:藉由將表面側薄膜與背面側薄膜之2張塑膠薄膜相互重疊,再將各上述塑膠薄膜之邊緣部分相互熱密封而形成之邊緣強密封部11;被該邊緣強密封部11區分之用以收容液劑之收容部12。又,於邊緣強密封部11之一部分上設置有夾持於表面側薄膜與背面側薄膜之間、且將收容部12與藥液容器10之外部連通之筒狀構件13;該筒狀構件13例如係由可刺穿中空針之彈性體所密封。
參照圖5,袋型藥液容器中之複室容器15具有:藉由將表面側薄膜與背面側薄膜的2張塑膠薄膜相互重疊,再將各上述塑膠薄膜之邊緣部分相互進行強熱密封而形成之邊緣強密封部16;及被該邊緣強密封部16區分之用以收容液劑之收容部。於邊緣強密封部16中,於沿與2張上述塑膠薄膜之長度方向垂直的寬度方向上相互隔開間隔而延伸之一對側向強密封部17之間,架設有沿上述寬度方向延伸之弱密封部18;上述收容部被上述弱密封部18區分為配置於前視圖下方之第1收容部19、與配置於前視圖上方之第2收容部20。
又,於第2收容部20之內部設置有用以將液劑收容於內部且前視圖大致為矩形狀之小袋21。小袋21具有:藉由將表面側薄膜與背面側薄膜的2張塑膠薄膜相互重疊,再將各上述塑膠薄膜之邊緣部分進行弱熱密封而形成之邊緣弱密封部22;及被該邊緣弱密封部22區分之液劑收容部,該收容部被邊緣弱密封部22與架設於邊緣弱密封部22的一對長邊23間之弱密封部24,區分為2個小收容部25、26。又,該小袋21中,小袋21的表面側薄膜與背面側薄膜之兩側薄膜分別固定在形成複室容器15之表面側薄膜及背面側薄膜上。
設置於第1收容部19與第2收容部20之間的弱密封部18,係藉由擠壓2個收容部19、20中之任一者,以收容於上述收容部19、20中之液劑施加液壓而予以開封。又,弱密封部18之開封與同時發生的2個收容部19、20間之開通互為聯動,而使小袋21之邊緣弱密封部22開封。藉此,將分別收容於第1收容部19、第2收容部20、小袋21之2個小收容部25、26中之液劑相互混合。
形成圖4所示之藥液容器之2張塑膠薄膜、或形成圖5所示之複室容器15之2張塑膠薄膜中,係使用由用以形成上述藥液容器的塑膠所構成之膜或多層膜。
又,至於形成圖5中所示之複室容器15的小袋21之2張塑膠薄膜,並不限定於此,較佳為舉出氧易穿透性塑膠。藉由以氧易穿透性塑膠形成小袋21,而使氧易於在小袋21與第2收容部20之間穿透,因此可與收容於2個收容部19、20中之液劑同樣地減低收容於小袋21內之液劑的溶存氧。
至於氧易穿透性塑膠,可舉出:安全性確立且廣泛用作醫療用容器之素材的聚乙烯、聚丙烯等聚烯烴以及聚環狀烯烴等。
再者,如圖5所示之複室容器15般具有配置於一個收容部內的小袋之藥液容器本身係眾所周知者;至於具體例,例如可舉出:國際公開WO2003/092574號小冊子中記載之醫療用複室容器、及日本專利特表2005-523772號中記載之醫療用複室容器等。
於如圖5所示之複室容器15般具有配置於一個收容部內的小袋之藥液容器並不限定於此,例如以將含脂溶性維生素之液等收容於小袋21內之態樣為宜。又,於將小袋區分為2個小收容部之情況,並不限定於此,例如以將含脂溶性維生素之液收容於一個小收容部25中,且將含微量金屬元素之液收容於另一收容部26中之態樣為宜。
上述溶存氧減低液劑如上所述,係被收容、密封於上述藥液容器中後,實施有蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理者;其特徵在於:進而於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後,上述塑膠之氧穿透度達到穩定狀態時之溶存氧濃度為2 ppm以下。
至於蒸氣滅菌處理之具體方法,例如可舉出高壓蒸氣滅菌(高壓釜)法等。又,至於熱水滅菌處理之具體方法,例如可舉出熱水浸漬滅菌法、熱水沖淋滅菌法等。
藉由對收容液劑之藥液容器(藥液收容體)實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理,而將藥液容器加熱特定時間,因此可提高形成藥液容器之塑膠的氧穿透度。具體而言,可將形成藥液容器之塑膠於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度設定為200 cm3 /m2 .24h.atm以上。
針對藥液容器之蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理之處理條件,例如可根據收容於藥液容器內之液劑的種類、量、形成藥液容器之塑膠的材質、厚度等加以適當設定。
因此,並無特別限定,例如可將蒸氣滅菌處理之處理條件設定為上述條件,較佳為將處理溫度設定為100~121℃,將處理時間設定為10~60分鐘,將處理時之氣壓設定為2000~3500 hPa之加壓。又,可將熱水滅菌處理之處理條件設定為上述條件。於熱水滅菌處理中,係將熱水向藥液容器進行噴射或者噴霧。
蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理較佳為於惰性氣體環境下進行。此時,蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理中,可利用惰性氣體將藥液容器之頂部空間進行某種程度之置換,從而可預先減低藥液容器內之氧量,亦即蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理中應自頂部空間除去之氧量。
對於惰性氣體並無特別限定,例如較佳為氮氣、氬氣等之使藥劑發生氧化分解及其他變質不易發生(較佳為不發生)之氣體。
對收容液劑之藥液容器(藥液收容體)實施上述蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後,直至形成藥液容器之塑膠的氧穿透度達到穩定狀態之間,係將收容液劑之藥液容器於具備脫氧手段之環境下保存。藉此,於形成藥液容器之塑膠的氧穿透度達到穩定狀態時,可將液劑之溶存氧濃度調整為2 ppm以下。
於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後,於塑膠之氧穿透度達到穩定狀態後,液劑之溶存氧濃度為2 ppm以下。
實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後,直至形成藥液容器之塑膠的氧穿透度達到穩定狀態為止,通常需要7日、較佳為10日、更佳為14日之時間。因此,為了減低收容於藥液容器中之液劑的溶存氧量、或藥液容器之頂部空間中的氧含量,可於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後,在整個上述期間內於具備脫氧手段之環境下保存藥液容器。
脫氧手段係用以與氧反應或者吸附氧而使密閉環境下的氧含量減低之手段,具體而言,例如可舉出脫氧劑。
至於脫氧劑,可舉出公知的各種脫氧劑;具體而言,例如可舉出:以氫氧化鐵、氧化鐵、碳化鐵等鐵化合物為有效成分之脫氧劑;以低分子酚及活性碳為有效成分之脫氧劑。至於市售品,例如可舉出:三菱氣體化學(股)製造之商品名「AGELESS(註冊商標)」、日本化藥(股)製造之商品名「MODULAN」、日本曹達(股)製造之「Sequle(註冊商標)」、王子化工(股)製造之「TAMOTSU(註冊商標)」、東亞合成化學工業(股)製造之商品名「VITALON」、Fine-tech(股)製造之商品名「SANSO-CUT」、東洋製罐(股)製造之商品名「OxyGuard」等。
利用脫氧手段之液劑溶存氧的減低處理,較佳為於使用具有氧氣阻隔性的外裝體之密閉環境下進行。
至於具有氧氣阻隔性之外裝體,可舉出鋁箔積層膜等。
本發明之溶存氧減低液劑之製造方法包括:將液劑收容、密封於由塑膠所構成之藥液容器中之液劑收容步驟,該塑膠於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為200 cm3 /m2 .24h.atm以上,並且氧穿透度為穩定狀態時於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為100 m3 /m2 .24h.atm以下;於液劑收容步驟後,對前述藥液容器實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理之滅菌處理步驟;於前述滅菌處理步驟後,於具備脫氧手段之環境下保存前述藥液容器直至前述塑膠之氧穿透度達到穩定狀態,並將前述液劑之溶存氧濃度減低至2 ppm以下之溶存氧減低步驟。
上述藥液容器與用以收容、密封本發明之溶存氧減低液劑之藥液容器相同。具體而言,例如藥液容器之態樣、製造方法等,例如形成藥液容器之塑膠或多層膜之物性(尤其是蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後之氧穿透度、穩定狀態下之氧穿透度)、形成材料、層構成等,均與上述相同。該藥液容器於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後之特定時間內,氧穿透度極高,故可自藥液容器外部減低藥液之溶存氧或殘存於藥液容器內之氧。進而,於穩定狀態下氧穿透度極低,故可高度抑制來自外部之氧的侵入,例如可經時穩定地收容、保存易氧化性藥劑。
至於收容、密封於上述藥液容器中之液劑,可舉出各種液劑。其中,較佳為上述液劑含有易氧化性藥劑。又,收容、密封於藥液容器中之液劑中,可舉出與於上述溶存氧減低液劑中被收容、密封於藥液容器中之液劑相同者。具體而言,例如易氧化性藥劑之具體例(胺基酸、維生素類等),例如含胺基酸之液、含維生素之糖液、含脂溶性維生素之液等之調配成分、組成例等均與上述相同。
至於液劑收容步驟中將液劑填充於藥液容器中之填充方法,並無特別限定。液劑可依常法而填充於藥液容器中。
滅菌處理步驟係於液劑收容步驟後,對藥液容器實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理之步驟。至於蒸氣滅菌處理之具體方法,例如可舉出高壓蒸氣滅菌(高壓釜)法等。又,至於熱水滅菌處理之具體方法,例如可舉出熱水浸漬滅菌法、熱水沖淋滅菌法等。
針對藥液容器的蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理之處理條件、或該等滅菌處理中所使用之惰性氣體等係與上述相同。
溶存氧減低步驟係於滅菌處理步驟中,於具備脫氧手段之密閉環境下將藥液容器加以冷卻直至塑膠之氧穿透度達到穩定狀態,並將前述液劑之溶存氧濃度減低至2 ppm以下之步驟。於該溶存氧減低步驟中,對收容液劑之藥液容器實施上述蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後,直至形成藥液容器之塑膠的氧穿透度達到穩定狀態之間,係於具備脫氧手段之環境下保存,藉此於形成藥液容器之塑膠的氧穿透度達到穩定狀態時,可將液劑之溶存氧濃度調整為2 ppm以下。
蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後之保存方法、脫氧手段、利用脫氧手段之溶存氧之減低處理方法等係與上述相同。
根據上述溶存氧減低液劑以及其製造方法,可降低收容於藥液容器中之液劑的溶存氧量、或上述藥液容器之頂部空間中的氧含量,從而可抑制液劑之氧化劣化。因此,上述溶存氧減低液劑以及其製造方法,例如適宜作為用以使含胺基酸之液、含維生素類之糖液、含脂溶性維生素之液、脂肪乳劑等易氧化性藥劑長期穩定之液劑及其製造方法。
於本發明之溶存氧量經減低之藥液收容體中,用以收容藥液之藥液容器係由塑膠構成,該塑膠於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為200 cm3 /m2 .24h.atm以上,並且氧穿透度達到穩定狀態時於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為100 cm3 /m2 .24h.atm以下。
上述藥液容器與用以收容、密封本發明之溶存氧減低液劑之藥液容器相同。具體而言,例如藥液容器之態樣、製造方法等,例如形成藥液容器之塑膠或多層膜之物性(尤其是蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後之氧穿透度、穩定狀態下之氧穿透度)、形成材料、層構成等,均與上述相同。該藥液容器於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後之特定時間內,氧穿透度極高,故可自藥液容器外部減低藥液之溶存氧或殘存於藥液容器內之氧。進而,於穩定狀態下氧穿透度極低,故可抑制來自外部之氧的侵入,例如可經時長期穩定地收容、保存易氧化性藥劑。
於上述溶存氧量經減低之藥液收容體中,作為收容、密封於藥液容器中之藥液,可舉出各種藥液。其中,較佳為上述藥液含有易氧化性藥劑。又,收容、密封於藥液容器中之藥液,可舉出與於上述溶存氧減低液劑中被收容、密封於藥液容器中之液劑相同者。具體而言,有如易氧化性藥劑之具體例(胺基酸、維生素類等),例如含胺基酸之液、含維生素之糖液、含脂溶性維生素之液等之調配成分、組成例等,均與上述相同。
又,於上述溶存氧量經減低之藥液收容體中,藥液容器與收容、密封於該藥液容器中的藥液之組合,係和上述溶存氧減低液劑中之藥液容器與收容於該藥液容器中的液劑之組合相同。
於上述藥液收容體中,視需要可調配脂肪乳劑,或者於藥液容器內將脂肪乳劑與易氧化性液劑一同收容(例如分別收容於互不相同之收容部中)。
至於脂肪乳劑,可舉出公知的各種脂肪乳劑。又,該等脂肪乳劑可單獨含有,亦可將2種以上混合含有。
至於形成脂肪乳劑之油脂,可舉出脂肪乳劑中所慣用者;具體而言可舉出:例如大豆油、棉籽油、紅花籽油、玉米油、椰子油、紫蘇油、白蘇油等植物油;例如鱈魚肝油等魚油等。該等油脂可單獨使用,或者將2種以上混合使用。又,至於形成脂肪乳劑之乳化劑,可舉出脂肪乳劑等於醫藥用製劑中所慣用者;具體而言,例如可舉出卵黃磷脂質、大豆磷脂質等。該等乳化劑可單獨使用,亦可將2種以上混合使用。
至於溶存氧量經減低之藥液收容體之較佳態樣,係藥液容器具備被可開通之隔離物區分的複數個收容部,收容於複數個收容部中的一個收容部內之藥液為含胺基酸之液,並且收容於除上述一個收容部以外的任一收容部內之藥液為糖液之態樣。
至於具備被可開通之隔離物所區分的複數個收容部之藥液容器,可舉出上述袋型藥液容器等。
至於收容於複數個收容部中的一個收容部內之含胺基酸之液,可舉出與上述相同之含胺基酸之液;至於收容於除上述一個收容部以外的任一收容部內之糖液,可舉出上述含維生素類之糖液、及自上述含維生素類之糖液中除去維生素類者等。
又,至於本發明之溶存氧量經減低之藥液收容體之較佳態樣,可舉出:上述藥液容器具備被可開通之隔離物區分之複數個收容部,複數個上述收容部中之一個收容部係其他任一收容部內部所具有的小袋之態樣;或進而,上述小袋被區分為2個小收容部,收容於2個上述小收容部中的一個小收容部內之藥液係含脂溶性維生素之液,收容於另一個小收容部內之藥液係微量金屬元素液劑之態樣。
於複數個收容部中之一個收容部係其他任一收容部內部所具有之小袋之態樣中,作為小袋並不限定於此,可舉出上述小袋(參照圖5)等。
至於收容於小袋內之含脂溶性維生素之液,可舉出與上述相同之含脂溶性維生素之液。
又,至於收容於小袋內之微量金屬元素液劑,例如可舉出含有自以鐵、錳、鋅、銅、硒、鉬、鈷及鉻所組成之群組中選擇之至少1種元素的含微量金屬元素成分之液劑。
上述微量金屬元素成分,例如係用以改善對人實施高熱量輸液療法等時所產生的各種缺乏症狀之金屬元素。該等微量金屬元素根據成為對象之患者的狀態,可僅使用1種,亦可使用2種以上。微量金屬元素之填充量若在輸液領域之各種文獻中記載之作為每1日各微量金屬元素投予量(1日必需量)之一般範圍內,則無特別限定。較佳為將銅、錳、鋅溶解於水,且將鐵作為膠體而填充。其中,錳、鋅亦可與胺基酸液或者糖液混合後使用。
再者,鐵、銅等微量金屬元素其本身並非易氧化之成分,但有時會顯示作為使其他成分易於氧化之觸媒的作用。即,若將含微量金屬元素之液與含胺基酸之液、含維生素之液等混合後保存,則有促進胺基酸或維生素的氧化、變質之虞。因此,於將含微量金屬元素之液與含胺基酸之液、含維生素之液等同時投予之情況,就液劑穩定性之觀點而言,例如較佳為將含微量金屬元素之液與含胺基酸之液、含維生素之液等分離而收容於具備2個以上收容部之複室容器中。
含微量金屬元素之溶液係通常適當使用pH調整劑(例如,鹽酸、乙酸、乳酸、蘋果酸、檸檬酸等酸類或氫氧化鈉等鹼),將pH值調整至較佳為約4~8、更佳為約4.5~6。
進而,作為本發明之溶存氧量經減低之藥液收容體之較佳態樣,可舉出將含胺基酸之液、含維生素之糖液、及含脂溶性維生素之液分別收容於具有3個以上收容部之複室容器中之態樣。於此種態樣中,胺基酸、糖類、維生素類以及電解質之含量係與作為溶存氧減低液劑之較佳態樣而例示者相同。
於上述溶存氧量經減低之藥液收容體中,將藥液收容、密封於前述藥液容器中後,對其實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理,並且於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後前述塑膠之氧穿透度達到穩定狀態時,溶存氧濃度為2 ppm以下。
藉由對收容、密封藥液之藥液容器(藥液收容體)實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理,而將藥液容器加熱特定時間,因此可提高形成藥液容器之塑膠的氧穿透度。具體而言,可將形成藥液容器之塑膠於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下之氧穿透度設定為200 cm3 /m2 .24h.atm以上。
針對上述藥液容器之蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理之具體方法、處理條件、或該等滅菌處理中所使用之惰性氣體等係與上述相同。進而,針對上述藥液容器之蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後之保存方法、脫氧手段、利用脫氧手段之溶存氧減低處理方法等係如上所述。
利用上述溶存氧量經減低之藥液收容體,可減低收容於藥液容器中之液劑的溶存氧量、或藥液容器之頂部空間的氧含量,藉此可抑制收容於藥液容器中之液劑的氧化劣化。因此,上述溶存氧量經減低之藥液收容體,例如適宜作為用以收容及保存含胺基酸之液、含維生素類之糖液、含脂溶性維生素之液、脂肪乳劑等易氧化藥劑以及該等之組合的藥液收容體。
(實施例)
以下,舉出實施例及比較例來說明本發明。
<液劑之製備>
製劑例1(含胺基酸之液之製備)將下述胺基酸、下述電解質、及下述抗氧化劑溶解於注射用蒸餾水中,以丁二酸將pH值調整為6.8後,進行氮氣置換(鼓泡)。進而,調配下述水溶性維生素,進行無菌過濾而製備含胺基酸之液。
上述含胺基酸之液中所含成分係如下所述。再者,括弧內之值表示於含胺基酸之液300 mL中之含量。
胺基酸:L-白胺酸(4.2 g)、L-異白胺酸(2.40 g)、L-纈胺酸(2.40 g)、乙酸L-離胺酸(4.44 g;L-離胺酸為3.15 g)、L-蘇胺酸(1.71 g)、L-色胺酸(0.60 g)、L-甲硫胺酸(1.17 g)、N-乙醯基-L-半胱胺酸(0.40 g;L-半胱胺酸為0.30 g)、L-苯丙胺酸(2.10 g)、L-酪胺酸(0.15 g)、L-精胺酸(3.15 g)、L-組胺酸(1.50 g)、L-丙胺酸(2.40 g)、L-脯胺酸(1.50 g)、L-絲胺酸(0.90 g)、L-甘胺酸(1.77 g)、L-天冬胺酸(0.30 g)、以及L-麩胺酸(0.30 g)。
電解質:氯化鈣(0.37 g;Ca2+ 為5.03 mEq)、硫酸鎂(0.62 g;Mg2+ 為5.03 mEq)、以及乙酸鉀(1.08 g;K 為11.0 mEq)。
水溶性維生素:菸鹼醯胺(20 mg)、以及葉酸(0.2 mg)。
抗氧化劑:亞硫酸氫鈉(15 mg)。
製劑例2(糖液之製備)將下述糖、及下述電解質溶解於注射用蒸餾水中,以乙酸將pH值調整為4.0後,進行氮氣置換(氮氣鼓泡)。進而調配下述水溶性維生素,進行無菌過濾而製備糖液。
上述糖液中所含之成分係如下所述。再者,括弧內之值表示於糖液696 mL中之含量。
糖:葡萄糖(175 g)。
電解質:氯化鈉(2.05 g;Na 為35.0 mEq)、乳酸鈉(1.65 g;Na 為14.7 mEq)、氯化鉀(0.746 g;K 為10.0 mEq/L)、碘化鉀(0.083 g;K 為0.50 mEq)、以及磷酸二氫鉀(0.821 g;K 為6.03 mEq)。
水溶性維生素:鹽酸噻胺(1.95 mg)、鹽酸吡哆醇(2.45 mg)、氰鈷胺(2.5 μg)、以及泛醇(7.0 mg)。
製劑例3(含維生素之液之製備)調配下述脂溶性維生素、聚山梨醇酯80及聚山梨醇酯20(均為山梨糖醇酐脂肪酸酯,非離子性界面活性劑),將其溶解於注射用蒸餾水後,進而調配抗壞血酸及生物素,以檸檬酸及氫氧化鈉將pH值調整為6~6.5。繼而,調配磷酸核黃素鈉,進行無菌過濾而獲得含維生素之液。
上述含維生素之液中所含成分係如下所述。再者,括弧內之值表示於含維生素之液4 mL中之含量。
脂溶性維生素:維生素A油(1650 IU(維生素A單位))、膽鈣化固醇(0.0025 mg)、乙酸生育酚(5.0 mg)、及植物甲萘醌(phytonadion)(1.0 mg)。
水溶性維生素:磷酸核黃素鈉(2.3 mg)、抗壞血酸(50 mg)、生物素(0.030 mg)。
非離子界面活性劑:聚山梨醇酯80(20 mg)、聚山梨醇酯20(4 mg)。
製劑例4(含微量金屬元素之液之製備)將膠體化劑(軟骨素硫酸鈉)、氯化鐵(Ⅲ)六水合物、及氫氧化鈉調配入注射用蒸餾水中,製備鐵膠體溶液。進而,於該鐵膠體溶液中,分別以溶解於注射用蒸餾水中之狀態調配特定量之硫酸銅五水合物、氯化錳、以及硫酸鋅,以氫氧化鈉將pH值調整為5.5~6。依常法將其過濾而製備含微量金屬元素之液。
上述含微量金屬元素之液中所含成分、及於含微量金屬元素之液4 mL中之含量係如下所述。
氯化鐵(Ⅲ)六水合物:4.730 mg氯化錳四水合物:0.09895 mg硫酸鋅七水合物:8.625 mg硫酸銅五水合物:0.624 mg
<藥液容器之形成>
構成藥液容器形成用塑膠之各成分係如下所述。
PE-1:乙烯.1-丁烯共聚物,密度為0.940 g/cm3 ,水蒸氣穿透度為7 g/m2 .24h(25℃、90%RH、20 μm),商品名「ULTZEX(註冊商標)4020B」、Prime Polymer(股)製造。
PE-2:乙烯.1-丁烯共聚物(密度為0.920 g/cm3 ,商品名「ULTZEX(註冊商標)2010」,Prime Polymer(股)製造)45重量%、乙烯.1-丁烯共聚物(密度為0.885 g/cm3 ,商品名「TAFMER(註冊商標)A0585X」,Prime Polymer(股)製造)50重量%、聚乙烯均聚物(密度為0.965 g/cm3 ,商品名「HI-ZEX(註冊商標)65150B」,Prime Polymer(股)製造)5重量%之混合物。
EVOH-1:乙烯-乙烯醇,乙烯含量為27莫耳%,商品名「EVAL(註冊商標)L101」,Kuraray(股)製造。
EVOH-2:乙烯-乙烯醇,乙烯含量為44莫耳%,商品名「EVAL(註冊商標)E105」,Kuraray(股)製造。
COP:降烯系開環聚合物氫化物,吸水率未滿0.01%,商品名「ZEONOR(註冊商標)1020R」,日本ZEON(股)製造。
PP:聚丙烯,密度為0.900 g/cm3 ,商品名「B355」,Prime Polymer(股)製造。
NY:尼龍-6,商品名「AMILAN(註冊商標)CM1017」,Toray(股)製造。
PE-PP:上述PE(1)85重量%與聚丙烯均聚物(密度為0.910 g/cm3 ,商品名「J103WA」,Prime Polymer(股)製造)15重量%之混合物。
Adherent PE:不飽和羧酸改質聚乙烯,密度為0.905 g/cm3 ,水蒸氣穿透度為10 g/m2 .24h(25℃、90%RH、20 μm),Prime Polymer(股)製造之接著性聚烯烴,商品名「ADMER(註冊商標)」。
PBT:聚對苯二甲酸丁二酯,水蒸氣穿透度為23 g/m2 .24h(25℃、90%RH、10 μm),三菱工程塑膠(股)製造。
(實施例1)(1)小袋之製作藉由共擠出成形,製作總厚度為50 μm之塑膠薄膜,其具備由COP構成之中間層(厚度為10 μm)、積層於上述中間層之厚度方向之一個側表面上的由PE-1構成之內側層(厚度為20 μm)、及積層於與上述一個側表面相對之側的另一個側表面上之由PE-PP構成之外側層(厚度為20 μm)。將所得3層構造之塑膠薄膜切成大致矩形狀。
繼而,參照圖5,藉由以相互的內側層相對之方式將大致矩形狀之上述3層構造之塑膠薄膜2張重疊,將其邊緣進行熱密封而形成邊緣弱密封部22,獲得扁平之可撓性小袋21。於該小袋之邊緣弱密封部22中,於一對長邊23之長度方向中央部形成架設於一對長邊之23間並與一對短邊平行延伸之弱密封部24,將小袋21內區分為2個小收容部25、26。
再者,於小袋21之邊緣弱密封部22的一對長邊23上各殘存有1處分別與各小收容部25、26連通之未密封部,將該未密封部作為向各小收容部25、26內填充液劑之填充口。
其次,將上述製劑例3中所製備之含維生素之液4 mL,自與一側的小收容部25連接之填充口填充入一側之小收容部25中,於氮氣環境下將上述填充口進行熱密封。進而,將上述製劑例4中製備之含微量金屬元素之液4mL,自與另一側的小收容部26連接之填充口填充入另一側之小收容部26中,於氮氣環境下將上述填充口進行熱密封。
(2)藥液容器及藥液收容體之製作藉由共擠出成形,製作具有下述表1中之樣品1中所示之層構成的7層構造之塑膠薄膜(參照圖1)。
其次,參照圖5,將上述7層構造之塑膠薄膜2張分別切成大致矩形狀,並以各塑膠薄膜之內側層相互相對之方式重疊,將其邊緣進行熱密封而形成邊緣強密封部16;進而,於邊緣強密封部16中,於沿塑膠薄膜之長度方向延伸之一對側向強密封部17之長度方向中央部,形成架設於一對側方強密封部17間之弱密封部18,將被邊緣強密封部16區分之收容部區分為第1收容部19與第2收容部20。
再者,於形成邊緣強密封部16之前,將上述(1)中獲得之小袋21插入第2收容部20之形成區域,藉由熱密封將小袋21之一長邊23近旁之外側表面、及第2收容部20的弱密封部18近旁之內側表面加以固定。
於邊緣強密封部16上,以分別與第1收容部19及第2收容部20相連之方式,各配置有1個液劑排出.注入用之筒狀構件13;以分別與第1收容部19及第2收容部20相連之方式,各殘存有1處未密封部;將該未密封部作為將液劑填充入第1收容部19及第2收容部20內之填充口。
其次,於氮氣環境下,將上述製劑例1中製備之含胺基酸之液300 mL填充於第1收容部19中,將上述製劑例2中製備之糖液696 mL填充於第2收容部20中,然後將上述未密封部進行熱密封,而獲得總量為1004 mL之藥液收容體。再者,將頂部空間之容量設為約30 mL,進行氮氣置換(約50%)以使其氧濃度成為10%。
(3)蒸氣滅菌處理以及溶存氧減低處理將上述(2)中獲得之藥液收容體置入滅菌釜中,於水蒸氣飽和狀態之氮氣環境(溫度110℃、壓力2700 hPa)中加熱30分鐘,藉此實施高壓蒸氣滅菌處理。將上述氮氣環境之氧濃度調節為2%以下。
繼而,將實施有蒸氣滅菌處理之藥液收容體與脫氧劑(三菱氣體化學(股)製造之商品名「AGELESS(註冊商標)」)一同收容於外層袋內,保管20日。
上述外裝袋係內側層由聚乙烯、中間層由聚乙烯醇、外側層由延伸聚丙烯構成之由3層構造的多層膜構成之袋體;係使用於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為0.1 cm3 /m2 .24h.atm以下且於溫度25℃、濕度90%RH下的水蒸氣穿透度為0.5 g/m2 .24h者。又,將上述外裝袋之內部空間的容積設為約300~500 mL,藉由氮氣置換將外裝袋內之氧濃度調整為2%以下。再者,將高壓蒸氣滅菌處理後直至將藥液袋收容於外裝袋內並進行密封之時間設為1小時以內。
(實施例2)藉由共擠出成形,製作具有下述表1中之樣品2中所示層構成的6層構造之塑膠薄膜(參照圖2)。
繼而,除使用上述6層構造之塑膠薄膜2張以外,以與實施例1之(2)同樣之方式製作藥液收容體,且以與實施例1之(3)同樣之方式實施蒸氣滅菌處理以及溶存氧減低處理。
(實施例3)藉由共擠出成形,製作具有下述表1中之樣品3所示之層構成的7層構造之塑膠薄膜(參照圖1)。再者,由該多層膜之保護層5與接著層7所構成之積層體的水蒸氣穿透度為4.1 g/m2 .24h(25℃、90%RH)。
繼而,除使用上述7層構造之塑膠薄膜2張以外,以與實施例1之(1)同樣之方式製作藥液收容體,且以與實施例1之(3)同樣之方式實施蒸氣滅菌處理以及溶存氧減低處理。
(實施例4)藉由共擠出成形,製作具有下述表2中之樣品4中所示之層構成的7層構造之塑膠薄膜(參照圖1)。再者,由該多層膜之保護層5與接著層7所構成之積層體的水蒸氣穿透度為7.0 g/m2 .24h(25℃、90%RH)。
繼而,除使用上述7層構造之塑膠薄膜2張以外,以與實施例1之(1)同樣之方式製作藥液收容體。
又,作為外層袋,係使用中間層由乙烯-乙烯醇共聚物、內側層及外側層由聚乙烯構成之由3層構造的多層膜所構成之袋體,其係於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為0.5 cm3 /m2 .24h.atm且於溫度25℃、濕度90%RH下的氧穿透度為3 cm3 /m2 .24h.atm者,除此以外,以與實施例1之(3)同樣之方式實施蒸氣滅菌處理以及溶存氧減低處理。
(實施例5)藉由共擠出成形,製作具有下述表2中之樣品5中所示之層構成的6層構造之塑膠薄膜(參照圖2)。再者,由該多層膜之保護層5與接著層7所構成之積層體的水蒸氣穿透度為5.1 g/m2 .24h(25℃、90%RH)。
繼而,除使用上述6層構造之塑膠薄膜2張以外,以與實施例1之(1)同樣之方式製作藥液收容體,且以與實施例1之(3)同樣之方式實施蒸氣滅菌處理以及溶存氧減低處理。
(實施例6)藉由共擠出成形,製作具有下述表2中之樣品6中所示之層構成的7層構造之塑膠薄膜(參照圖1)。再者,由該多層膜之保護層5與接著層7所構成之積層體的水蒸氣穿透度為3.2 g/m2 .24h(25℃、90%RH)。
繼而,除使用上述7層構造之塑膠薄膜2張以外,以與實施例1之(1)同樣之方式製作藥液收容體,且以與實施例1之(3)同樣之方式實施蒸氣滅菌處理以及溶存氧減低處理。
(比較例1)藉由共擠出成形,製作具有下述表3中之比較樣品1中所示之層構成的7層構造之塑膠薄膜(參照圖1)。
繼而,除使用上述7層構造之塑膠薄膜2張以外,以與實施例1之(1)同樣之方式製作藥液收容體,且以與實施例1之(3)同樣之方式實施蒸氣滅菌處理以及溶存氧減低處理。
(比較例2)藉由共擠出成形,製作具有下述表3中之比較樣品2中所示之層構成的不具有接著層之5層構造之塑膠薄膜。
繼而,除使用上述5層構造之塑膠薄膜2張以外,以與實施例1之(1)同樣之方式製作藥液收容體,且以與實施例1之(3)同樣之方式實施蒸氣滅菌處理以及溶存氧減低處理。
<針對溶存氧減低處理之評價試驗>
以約40℃之溫風對高壓蒸氣滅菌處理後之藥液收容體之表面進行1分鐘除水處理。進而,放置於溫度25℃、濕度60%RH之環境下,以非破壞氧濃度計(產品名「Fibox 3」,PreSens公司製造)測定藥液容器收容體中之液劑之氧濃度。氧濃度之測定首先係自蒸氣滅菌處理起經過6小時後實施,繼而自蒸氣滅菌處理起每經過1日實施。再者,氧穿透度之測定中使用MOCON公司製造之商品名「OX-TRAN(註冊商標)」。
其結果為,對於實施例以及比較例中之任一藥液收容體,亦可藉由收容、密封於外裝袋中後經過約7日,而將內容液的氧濃度減低至2 ppm以下。
上述實施例以及比較例中所使用之多層膜之氧穿透度之測定結果示於表1~3中。
表1~3中,「多層膜之層構成」欄之記載中,上半段表示形成各層之塑膠之種類,下半段(括弧內之數值)表示各層之厚度。又,「水蒸氣穿透度」之單位為[g/m2 .24h],「氧穿透度」之單位為[cm3 /m2 .24h.atm]。
再者,上述發明係作為本發明例示之實施形態而提供,但其僅為例示,不可作限定性解釋。由上述發明所屬之技術領域之業者所明瞭的本發明之變形例係包含於後述申請專利範圍中者。
(產業上之可利用性)
本發明之溶存氧減低液劑及其製造方法,例如適宜作為用以長期穩定地保存含胺基酸之液、含維生素類之糖液、含脂溶性維生素之液、脂肪乳劑等之液劑及其製造方法。又,本發明之溶存氧量經減低之藥液收容體,例如適宜用於將含胺基酸之液、含維生素類之糖液、含脂溶性維生素之液、脂肪乳劑等易於氧化之藥劑以及該等之組合加以收容保存之用途中。
1...密封層
2...由聚乙烯構成之層
3...低吸水性層
4...中間層
5...保護層
6、7、8...接著層
10、15...藥液容器
11、16...邊緣強密封部
12...收容部
13...筒狀構件
17...側向強密封部
18、24...可開通之間隔物(弱密封部)
19...第1收容部
20...第2收容部
21...小袋
22...可開通之間隔物(邊緣弱密封部)
23...長邊
25、26...小收容部
圖1係表示形成藥液容器之塑膠的一例之概略剖面圖。
圖2係表示形成藥液容器之塑膠的一例之概略剖面圖。
圖3係表示形成藥液容器之塑膠的一例之概略剖面圖。
圖4係表示藥液容器之一例之前視圖。
圖5係表示藥液容器之一例之前視圖。
15...藥液容器
16...邊緣強密封部
17...側向強密封部
18、24...可開通之間隔物(弱密封部)
19...第1收容部
20...第2收容部
21...小袋
22...可開通之間隔物(邊緣弱密封部)
23...長邊
25、26...小收容部

Claims (22)

  1. 一種溶存氧減低液劑,其特徵在於:其係被收容、密封於由塑膠構成之藥液容器中,該塑膠於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為200cm3 /m2 .24h.atm以上,並且氧穿透度為穩定狀態時於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為100cm3 /m2 .24h.atm以下;前述形成藥液容器之塑膠係包含:配置於前述藥液容器內側面之側之密封層、配置於前述藥液容器外側面之側之保護層、以及配置於前述密封層與前述保護層之間並由聚醇系塑膠所構成之中間層;實施前述蒸氣滅菌處理或者前述熱水滅菌處理;於前述蒸氣滅菌處理或者前述熱水滅菌處理後,於具備脫氧手段之環境下保存;以及於前述蒸氣滅菌處理或者前述熱水滅菌處理後,前述塑膠的氧穿透度達到穩定狀態時,溶存氧濃度為2ppm以下。
  2. 如申請專利範圍第1項之溶存氧減低液劑,其中,其係易氧化性液劑。
  3. 如申請專利範圍第1項之溶存氧減低液劑,其中,其係自含胺基酸之液、含維生素類之糖液、及含脂溶性維生素之液所組成之群組中選擇之至少1種。
  4. 如申請專利範圍第3項之溶存氧減低液劑,其中,前述含胺基酸之液含有自以L-白胺酸、L-異白胺酸、L-纈 胺酸、L-離胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-甲硫胺酸、L-半胱胺酸、L-苯丙胺酸、L-酪胺酸、L-精胺酸、L-組胺酸、L-丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-甘胺酸、L-天冬胺酸、及L-麩胺酸所組成之群組中選擇之至少1種胺基酸。
  5. 如申請專利範圍第3項之溶存氧減低液劑,其中,前述含維生素類之糖液中含有糖類與自以維生素B1 、維生素B2 、維生素B6 、維生素B12 、維生素C、葉酸、菸鹼、生物素、及泛酸類所組成之群組中選擇之水溶性維生素。
  6. 如申請專利範圍第3項之溶存氧減低液劑,其中,前述含脂溶性維生素之液中含有自以維生素A、維生素D、維生素E、及維生素K所組成之群組中選擇之至少1種脂溶性維生素。
  7. 一種溶存氧減低液劑之製造方法,其特徵在於:將液劑收容、密封於由包含配置於其內側面之側之密封層、配置於其外側面之側之保護層、及配置於前述密封層與保護層之間並由聚醇系塑膠所構成之中間層之塑膠所構成之藥液容器中,該塑膠於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為200cm3 /m2 .24h.atm以上,並且氧穿透度為穩定狀態時於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為100cm3 /m2 .24h.atm以下;繼而,對前述藥液容器實施蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理;以及進而,於具備脫氧手段之環境下保存前述藥液容器直至 前述塑膠之氧穿透度達到穩定狀態,將前述液劑之溶存氧濃度減低至2ppm以下。
  8. 如申請專利範圍第7項之溶存氧減低液劑之製造方法,其中,前述具備脫氧手段之環境係具備脫氧手段,並且由具有氧氣阻隔性之外裝體所密閉之環境。
  9. 如申請專利範圍第7項之溶存氧減低液劑之製造方法,其中,前述脫氧手段為脫氧劑。
  10. 一種溶存氧量經減低之藥液收容體,其特徵在於:具備由塑膠所構成之藥液容器與收容、密封於前述藥液容器中之藥液,該塑膠於蒸氣滅菌處理或者熱水滅菌處理後12小時以內於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為200cm3 /m2 .24h.atm以上,並且氧穿透度為穩定狀態時於溫度25℃、濕度60%RH下的氧穿透度為100cm3 /m2 .24h.atm以下;前述形成藥液容器之塑膠係包含:配置於前述藥液容器內側面之側之密封層、配置於前述藥液容器外側面之側之保護層、以及配置於前述密封層與前述保護層之間並由聚醇系塑膠所構成之中間層;於前述蒸氣滅菌處理或者前述熱水滅菌處理後,於具備脫氧手段之環境下保存;以及於將前述藥液收容、密封於前述藥液容器中後,實施前述蒸氣滅菌處理或者前述熱水滅菌處理,並且於前述蒸氣滅菌處理或者前述熱水滅菌處理後,前述塑膠之氧穿透度 達到穩定狀態時,實施脫氧處理以使溶存氧濃度成為2ppm以下。
  11. 如申請專利範圍第10項之溶存氧量經減低之藥液收容體,其中,前述藥液含有易氧化性液劑。
  12. 如申請專利範圍第11項之溶存氧量經減低之藥液收容體,其中,前述藥液係含有自以含胺基酸之液、含維生素類之糖液、及含脂溶性維生素之液所組成之群組中選擇的至少1種之液劑。
  13. 如申請專利範圍第10項之溶存氧量經減低之藥液收容體,其中,前述藥液容器具有被可開通之隔離物區分之複數個收容部;收容於複數個前述收容部中的一個收容部中之藥液係含胺基酸之液,並且收容於除前述一個收容部以外的任一收容部中之藥液係糖液。
  14. 如申請專利範圍第10項之溶存氧量經減低之藥液收容體,其中,前述藥液容器具有被可開通之隔離物區分之複數個收容部;複數個前述收容部中之一個收容部係其他任一收容部之內部所具備之小袋。
  15. 如申請專利範圍第14項之溶存氧量經減低之藥液收容體,其中,收容於前述小袋中之藥液係含脂溶性維生素之液或者脂肪乳劑。
  16. 如申請專利範圍第14項之溶存氧量經減低之藥液收容體,其中,前述小袋被進一步區分為2個小收容部; 收容於2個前述小收容部中的一個小收容部中之藥液係含脂溶性維生素之液;收容於另一個小收容部中之藥液係微量金屬元素液劑。
  17. 如申請專利範圍第12項之溶存氧量經減低之藥液收容體,其中,前述含胺基酸之液含有自以L-白胺酸、L-異白胺酸、L-纈胺酸、L-離胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-甲硫胺酸、L-半胱胺酸、L-苯丙胺酸、L-酪胺酸、L-精胺酸、L-組胺酸、L-丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-甘胺酸、L-天冬胺酸、及L-麩胺酸所組成之群組中選擇之至少1種胺基酸。
  18. 如申請專利範圍第12項之溶存氧量經減低之藥液收容體,其中,前述含維生素類之糖液中含有糖類與自以維生素B1 、維生素B2 、維生素B6 、維生素B12 、維生素C、葉酸、菸鹼、生物素、及泛酸類所組成之群組中選擇之至少1種水溶性維生素。
  19. 如申請專利範圍第12項之溶存氧量經減低之藥液收容體,其中,前述含脂溶性維生素之液中含有自以維生素A、維生素D、維生素E、及維生素K所組成之群組中選擇的至少1種脂溶性維生素。
  20. 如申請專利範圍第16項之溶存氧量經減低之藥液收容體,其中,前述微量金屬元素液劑中含有自以鐵、錳、鋅、銅、硒、鉬、鈷、及鉻所組成之群組中選擇之至少1種元素。
  21. 如申請專利範圍第13項之溶存氧量經減低之藥液 收容體,其中,被可開通之隔離物區分之複數個前述收容部,係由挾持著前述可開通之隔離物而對向配置之2個收容部、與配置於2個前述收容部中的一個收容部內部之小袋所構成;前述小袋被進一步區分為2個小收容部;收容於2個前述收容部的一個收容部中之藥液,係含有自以L-白胺酸、L-異白胺酸、L-纈胺酸、L-離胺酸、L-蘇胺酸、L-色胺酸、L-甲硫胺酸、L-半胱胺酸、L-苯丙胺酸、L-酪胺酸、L-精胺酸、L-組胺酸、L-丙胺酸、L-脯胺酸、L-絲胺酸、L-甘胺酸、L-天冬胺酸、及L-麩胺酸所組成之群組中選擇之至少1種胺基酸的含胺基酸之液;收容於2個前述收容部的另一個收容部中之藥液,係含有糖類與自以維生素B1 、維生素B2 、維生素B6 、維生素B12 、維生素C、葉酸、菸鹼、生物素、以及泛酸類所組成之群組中選擇之至少1種水溶性維生素的含維生素類之糖液;收容於前述小袋的一個小收容部中之藥液,係含有自以維生素A、維生素D、維生素E、以及維生素K所組成之群組中選擇之至少1種脂溶性維生素的含脂溶性維生素之液;收容於前述小袋的另一小收容部中之藥液,係含有自以鐵、錳、鋅、銅、硒、鉬、鈷、以及鉻所組成之群組中選擇的至少1種元素之微量金屬元素液劑。
  22. 如申請專利範圍第21項之溶存氧量經減低之藥液 收容體,其中,將收容於2個前述收容部及2個前述小收容部中之藥液加以混合而獲得之混合液,以下列比例分別含有:L-白胺酸0.4~20.0g/L、L-異白胺酸0.2~14.0g/L、L-纈胺酸0.1~16.0g/L、L-離胺酸0.2~14.0g/L、L-蘇胺酸0.1~8.0g/L、L-色胺酸0.04~3.0g/L、L-甲硫胺酸0.1~8.0g/L、L-半胱胺酸0.01~2.0g/L、L-苯丙胺酸0.2~12.0g/L、L-酪胺酸0.01~2g/L、L-精胺酸0.2~14.0g/L、L-組胺酸0.1~8.0g/L、L-丙胺酸0.2~14.0g/L、L-脯胺酸0.1~10.0g/L、L-絲胺酸0.1~6.0g/L、L-甘胺酸0.1~12.0g/L、L-天冬胺酸0.01~4.0g/L、L-麩胺酸0~6.0g/L、葡萄糖20~800g/L、維生素A 400~6500IU/L、作為膽鈣化固醇之維生素D為0.5~10.0μg/L、作為乙酸生育酚之維生素E為1.0~20.0mg/L、作為植物甲萘醌(phytonadion)之維生素K為0.2~4.0mg/L、作為鹽酸噻胺之維生素B1 為0.4~30.0mg/L、作為核黃素之維生素B2 為0.5~6.0mg/L、作為鹽酸吡哆醇之維生素B6 為0.5~8.0mg/L、作為氰鈷胺之維生素B12 為0.5~50.0μg/L、作為菸鹼醯胺之菸鹼酸類5.0~80.0mg/L、作為泛酸之泛酸類1.5~35.0mg/L、葉酸50~800μg/L、作為抗壞血酸之維生素C為12~200mg/L、生物素5~120μg/L、鈉離子10~160mEq/L、鎂離子1~40mEq/L、鉀離子5~80mEq/L、鈣離子1~40mEq/L、氯離子10~160mEq/L、碘離子0~5mEq/L、及磷酸離子1~40mmol/L。
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