JPS63275346A

JPS63275346A - 輸液剤の包装体

Info

Publication number: JPS63275346A
Application number: JP62109712A
Authority: JP
Inventors: Naoki Hayakawa; 直樹早川; Hiroshi Uehara; 上原　弘; Kazuko Shibata; 和子柴田; Kazuo Okamoto; 和男岡本
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1987-05-07
Filing date: 1987-05-07
Publication date: 1988-11-14

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は輸液剤の包装体に関し、特に、アミノ酸、電解
質、糖アルコールおよび脂肪を含有した輸液剤を経時的
に安定に保存するための包装体に係る。

〔従来の技術〕

輸液治療は点滴とも呼ばれ、大量の薬液を直接静脈内に
投与するものである。この点滴治療に用いられる輸液製
剤には、非経腸的な栄養摂取を目的とした栄養輸液、主
に脱水症状の治療および体液改善を目的とした電解質輸
液、外科手術中の血圧維持を目的とした血漿増量剤輸液
などがある。

このうち、栄養輸液としては糖質輸液剤、アミノ酸輸液
剤、脂肪乳剤が広く用いられている。何れも外科手術に
おける術前術後の体力改善等に用いられ、特に経腸的な
食物摂取が不能な症例に適用して効果を上げている。

アミノ酸輸液は必須アミノ酸、準必須アミノ酸および非
必須アミノ酸を人体に最も利用され易い処方で配合した
注射液で、その処方としては、例えば人乳蛋白のアミノ
酸組成を基礎としたもの等、数種類が用いられている。

また、アミノ酸輸液剤にキシリトール等の糖アルコール
を配合した栄養輸液剤や、更に電解質を配合した栄養輸
液も用いられている。

脂肪乳剤は、主に大豆油等の植物油を生理的に許容し得
る適当な乳化剤を用いて０／Ｗ型のエマルジョンとした
ものである。従って、その栄養成分はバルミチン酸、ス
テアリン酸の飽和脂肪酸と、オレイン酸、リノール酸、
リルン酸の不飽和脂肪酸である。また、栄養学的に重要
な不飽和脂肪酸のうち、エイコサペンタエン酸やドコサ
ヘキサエン酸等の植物油中には含まれていないものを補
充添加した脂肪乳剤も知られている。

上記のような輸液剤は、従来バイヤル瓶、合成樹脂製の
ボトル、或いは合成樹脂フィルム製のバッグ等、適当な
医療用容器内に充填した包装形態で流通され、使用され
ている。これらの包装形態は夫々に長所および短所を有
しているが、包装コストが低い点および流通の際の破損
が少ない点において合成樹脂製のボトル又は合成樹脂フ
ィルム製のバッグが優れており、今後その使用量が増大
するものと考えられる。

ところで、上記輸液剤の容器に用いる合成樹脂には、そ
の用途の特殊性から次の性質が要求される。

■　水分を透過しないこと。

■　菌の侵入を完全に阻止できること ■　輸液剤の容器として充分な機械的強度を有すること
。

■　滅菌時の加熱に耐え得る耐熱性を有すること。

■　溶出による問題を生じないこと。

これらの条件を満たす合成樹脂材料として、ポリ塩化ビ
ニル樹脂または架橋されたエチレン−酢酸ビニル共重合
体樹脂（架橋ＥＶＡ樹脂）が従来使用されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

上記のアミノ酸、電解質、糖アルコール等を含有した輸
液剤および脂肪乳剤には、保存中に内容物が褐色に着色
して商品価値を喪失する問題（以下、褐変現象という）
がある。その原因は、輸液剤中の成分が溶存酸素の影響
を受け、保存中に反応を起こすためである。従って、単
に外観上の問題に止まらず、栄養成分であるアミノ酸や
脂肪の含有量が低下し、また人体にとって好ましくない
反応生成物を生じることになる。加えて、脂肪乳剤の場
合には不飽和脂肪酸が過酸化物を経てアルデヒド、ケト
ンまたはカルボン酸に分解されるため、ｐＨ値の低下や
特有の酸敗臭の発生をも伴う。

このような褐変現象は、合成樹脂製のボトルまたはバッ
グを容器とした場合に比較的著しい。その理由は、合成
樹脂製のボトルまたはバッグの材（１として従来使用さ
れている塩化ビニル樹脂、架１３　Ｅ　Ｖ　Ａ樹脂等は
何れも通気性を有しているからである。即ち、容器を通
して分子状酸素が輸液剤中に溶解するため、バイアル瓶
の場合よりも溶存酸素濃度が高くなるからである。

上記事情に鑑み、通気性の容器に充填した輸液剤を長期
間に亙って保存しても、褐変現象や過酸化物の発生を防
止することができる輸液剤の包装体を提供しようとする
ものである。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は輸液剤の褐変現象や過酸化物の生成が既述の原
因で発生することに告１１シ、気体透過性の容器に充填
した輸液剤において容器外からの酸素の侵入を妨げる二
次包装を施すことにより、褐変現象と過酸化物の生成を
防止したものである。

即ち、本発明による輸液剤の包装体は、アミノ酸等を含
有した水溶液からなる輸液剤または高度不飽和脂肪酸を
含有したＯ／Ｗ型エマルジョンからなる輸液剤が気体透
過性を有する医療用一次容器に充填され、該医療用一次
容器に充填された輸液剤を、脱酸素剤と共に気体難透過
性の二次包装容器内に収納したことを特徴とするもので
ある。

本発明の適用対象である輸液剤の一つはアミノ酸輸液で
ある。そのアミノ酸成分としては、Ｌ−イソロイシン、
Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン１Ｌ−メチオニン、　　Ｌ−
フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−バリン、Ｌ−
チロシン、Ｌ−）リプトファン、　Ｌ−アルギニン、Ｌ
−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、し
−アミノ酢酸、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン等が挙げられ
る。これらのアミノ酸を適当な処方で配合して用いても
よく、また特定のアミノ酸を単独で用いてもよい。更に
、キシリトール、ソルビトール等の糖アルコールを配合
してもよい。

本発明の他の適用対象は脂肪乳剤である。その脂肪成分
としては、大豆、サフラワー曲等の植物油、リノール酸
、リルン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン
酸等の不飽和脂肪酸、これら不飽和脂肪酸のトリグリセ
リドまたはアルキルエステル等のエステル類、イワシ浦
、タラ油等の精製魚油、その他の静脈内投与に適した脂
質が挙げられる。これら脂肪成分を水中に安定に分散さ
せるための乳化剤としては、精製卵黄レシチンまたは精
製大豆レシチン等を用いることができる。

輸液剤を直接充填して収納する気体透過性の医療用一次
容器としては、従来使用されているポリ塩化ビニル樹脂
または架橋されたエチレン−酢酸ビニル共重合体樹脂（
架橋ＥＶＡ）製のボトルまたはバッグを使用することが
できる。

上記の一次容器内に充填された輸液剤を、脱酸素剤と共
に収納する気体難透過性の二次包装容器としては、温度
２０℃、相対湿度６０％における酸素透過度が１．、Ｏ
ｃｃ／　ｍ　２／　２４時間以下のものが望ましい。例
えば、二軸延伸ビニロンフィルムを中間層とする三層ラ
ミネートフィルムが使用可能である。

脱酸素剤としては、既に脱酸素剤として市販されている
ものを含め、酸素吸収能を有する物質であればどのよう
なものでも使用できる。その例として、下記のものが挙
げられる。

■　炭化鉄、鉄カルボニル、酸化第一鉄、水酸化鉄、ケ
イ素鉄のうちの少なくとも一つをハロゲン化金属で被覆
したもの。

■　亜ニチオン酸塩と次の何れかとの混合物。

即ち、混合されるものはアルカリ土類金属の水酸化物若
しくは炭酸塩、活性炭と水、結晶水を有すル化合物、ア
ルカリ性物質またはアルコール類化合物。

■　アルカリ土類金属の亜硫酸塩と次の何れかとの混合
物。即ち、混合されるものは第一鉄化合物、遷移金属の
塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属またはアルカ
リ土類金属を含むアルカリ化合物、窒素を含むアルカリ
化合物またはアンモニウム塩。

■　Ｆｅ、Ｚｎの一つとＮａ２　ＳＯ４・Ｈ２０との混
合物。

■　Ｆｅ、Ｚｎの−ら、Ｎａ２　ＳＯ４・Ｈ２０及びハ
ロゲン化金属の混合物。

■　Ｆｅ、Ｃｕ、Ｓｎ、Ｚｎ、Ｎｉの一つ、Ｎａ２　Ｓ
Ｏ４・７Ｈ２０及びハロゲン化金属の混合物。

■　Ｆｅ、Ｃｕ、Ｓｎ、Ｚｎ、Ｎｉの一つ、Ｎａ２　Ｓ
Ｏ４・１０Ｈ２ｏ及びハロゲン化金属の混合物。

■　周期律表第４周期の遷移金属、Ｓｎまたはｓｂの内
の一つと水との混合物。

■　周期律表第４周期の遷移金属、Ｓｎ、Ｓｂの一つと
水とハロゲン化金属との混合物。

［相］　アルカリ金属若しくはアンモニウムの亜硫酸塩
、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩の一つ、遷移金属の塩類
またはアルミニウムの塩類の一つ及び水の混”合物。

これらの脱酸素剤は、粉末であれば適当な通気性の小袋
に入れて用いるのが望ましい。また、錠剤化されている
ものであれば、包装せずにそのまま使用してもよい。

〔作用〕

本発明では上記合成樹脂製のボトルまたはバッグに充填
された輸液剤を、脱酸素剤と共に気体難透過性の二次包
装容器内に収納しているがら、該二次包装容器の内部は
低酸素状態に維持される。

このため、その中に収納されている輸液剤入り一次容器
が気体を透過させるものであっても、該容器内に侵入す
る酸素は極めて少なく、輸液剤中の分子状酸素濃度が高
くなることはない。従って、アミノ酸輸液剤または脂肪
乳剤を長期に亙って保存した場合にも、褐変現象や過酸
化物の生成は効果的に防止することができる。

なお、合成樹脂製のボトル又はバッグの材質として、気
体非透過性の樹脂を用いれば本発明と同様の作用および
効果を得ることができる。しかし、ボトルやバッグの材
料には既述した種々の条件を満たすことが必要とされる
ため、気体非透過性の条件だけで新たな材料を選択する
ことはできない。

即ち、本発明は従来用いられているのボトル又はバッグ
用の樹脂材料をそのまま使用し、且つ酸化反応による褐
変や過酸化物生成の防止を可能としたものとして評価さ
れる。

〔実施例〕

以下、実施例および試験結果に基づいて本発明を更に詳
細に説明する。

実施例１まず、下記の処方で配合した各成分を注射用蒸溜水に溶
解し、１０％水酸化ナトリウムを添加してｐＨ６，２に
調整した。

く処方〉Ｌ−インロイシン　　　　　　　　５．９７　ｇＬ−ロ
イシン　　　　　　　　　　１１．３８　ｇＬ−バリン
　　　　　　　　　　　　　８．９０　ｇＬ−メチオニ
ン　　　　　　　　　　４．３３　ｇＬ−フェニルアラ
ニン　　　　　　９．７４　ｇＬ−チロシン　　　　　
　　　　　　０゜５７　ｇＬ−スレオニン　　　　　　
　　　５．０４　ｇＬ−アラニン　　　　　　　　　　
　８．２１　ｇＬ−プロリン　　　　　　　　　　１０
．６３　ｇし一セリン　　　　　　　　　　　　４．８
７　ｇグリシン　　　　　　　　　　　１５．６８　ｇ
Ｌ−アスパラギン酸　　　　　　　２．０２　ｇＬ−グ
ルタミン酸　　　　　　　　　１．０２　ｇＬ−アルギ
ニン塩酸塩　　　　　　１４．８８　ｇＬ−ヒスチジン
塩酸塩　　　　　　７．０６　ｇ塩酸リジン　　　　　
　　　　　９．８０　ｇＬ−トリプトファン　　　　　
　　１．８７　ｇＬ−シスチン　　　　　　　　　　０
．２３　ｇ亜硫酸水素ナトリウム　　　　　０．５０　
ｇキシリトール　　　　　　　　　５０．００　ｇ次い
で、蒸溜水を追加して全量をＩＩ！とじ、ミリポアフィ
ルタ−で濾過した。これを架橋ＥＶＡ製の５００　ｊＩ
ｉ？輸液用バッグに分注し、密封した後、高圧蒸気を用
いて滅菌をした。冷却後にサンプルをオートクレーブか
ら取出し、容器表面の水滴を拭きとってから、次のよう
にして二次包装を行なった。

包装材料としては、厚さ１５ｍのナイロンフィルム、厚
さ１５ｐの二軸延伸ビニロンフィルム及び厚さ６０趨の
ポリエチレンフィルムをこの順序で積層した三層ラミネ
ートフィルム（ユニチカ社製）を使用した。第１図に示
すように、このラミネートフィルムを第１図に示す袋体
１とし、その中に上記のバッグ入り輸液剤２および脱酸
素剤３（「エージレスＰＸ−２００４三菱瓦斯化学社製
）を収納した。袋体１は、ラミネートフィルムをそのポ
リエチレン膜が内側に露出するようにして用い、周縁部
をヒートシール４で融青して形成されている。

次いで、袋体１の開口部をもヒートシール４で密封する
ことにより、第１図に示した輸液剤の包装体を製造した
。

二次包装の材料としてラミネートフィルムを用いること
は、所期の気体難透過性を得易いたけでなく、上記のよ
うに熱融心性をＨする合成樹脂膜を含ませることでヒー
トシール加工が可能となる利点を有する。

実施例２二次包装を真空包装とした点を除き、実施例１と同様に
してアミノ酸輸液剤の包装体を製造した。

比較例に二次包装の際に脱酸素剤を用いなかった点を除き、実施
例１と同様にしてアミノ酸輸液剤の包装体を製造した。

比較例２真空包装による二次包装の際に脱酸素剤を用いなかった
点を除き、実施例２と同様にしてアミノ酸輸液剤の包装
体を製造した。

経時変化の比較試験１上記の実施例１，２及び比較例１，２で得た輸液剤の包
装体について、夫々の保存安定性を調べて比較した。保
存条件は空気中、４０℃とした。

また、評価は肉眼で外観を観察することにより行なった
。その結果を下記第１表に示す。なお、何れの例におい
ても、検体数は５である。

第　　１　　表実施例３５、＋１．１１，１４．１７−エイコサペンタエン酸エ
チルエステル２０　ｇ、精製大豆油３８０　ｇ、精製卵
黄シンチン４８ｇ１濃グリセリン１００　ｇ　、　ＩＮ
−苛性ソーダ４０ｍを配合し、ホモミキサーで分散させ
た後、注射用蒸溜水を加えて全液量を４ノとした。これ
を高圧ホモジェナイザーにて乳化し、脂肪のエマルジョ
ン液を調整した。得られたエマルジョン液を架橋ＥＶＡ
製の２００ｉｉ＋輸液用バツグに分注し、密封した後、
オートクレーブを用いて高圧蒸気滅菌を行なった。冷却
後にサンプルをオートクレーブから取出し、容器表面の
水滴を拭きとった後、実施例１と同様にして二次包装を
行なって脂肪乳剤の包装体を製造した。但し、脱酸素剤
としては「エージレス５０」（三菱瓦斯化学社製）を用
いた。

実施例４脱酸素剤として「エージレス１００Ｊ　　（三菱瓦斯化
学社製）を用いた点を除き、実施例３と同様にして脂肪
乳剤の包装体を製造した。

実施例５脱酸素剤として「エージレス　２００ｊ　　（三菱瓦斯
化学社製）を用いた点を除き、実施例３と同様にして脂
肪乳剤の包装体を製造した。

実施例６総脂肪酸中に５．８．１１．１４，１７−エイコサペン
タエン酸を１６％含有し、脂質量は第２表に示される高
度に精製されたいわし魚油１２０　ｇ　、精製大豆油２
８０ｇ精製卵黄レシチン４８ｇ　％濃グリセリンｔｏｏ
　ｇ　、　　Ｏ，ｌＮ−苛性ソーダ４０ＩＩＬｌを加え
、ホモミキサーで分散させた後、注射用蒸溜水を加えて
全液量を４ノとする。その後は実施例３と同様にして、
脂肪乳剤の包装体を製造した。

第　　２　　表実施例７脱酸素剤として「エージレス１ｏｌｌ　　（三菱瓦斯化
学社製）を用いた点を除き、実施例６と同様にして脂肪
乳剤の包装体を製造した。

実施例８脱酸素剤として「エージレス２００Ｊ　　（三菱瓦斯化
学社製）を用いた点を除き、実施例６と同様にして脂肪
乳剤の包装体を製造した。

比較例３脱酸素剤を用いなかった点を除き、実施例３と同様にし
て脂肪乳剤の包装体を製造した。

比較例４脱酸素剤を用いなかった点と、真空包装を行なった点と
を除き、実施例３と同［ｌにして脂肪輸液剤の包装体を
製造した。

経時変化の比較試験１上記の実施例３〜８及び比較例３．４で得た輸液剤の包
装体について、夫々の保存安定性を調べて比較した。保
存条件は温度４０℃、相対湿度７５％の空気中とした。

また、評価は肉眼で外観を観察すると共に、輸液剤のｐ
Ｈ値の変化を測定することにより行なった。既述のよう
に、脂肪乳剤では不飽和脂肪酸の過酸化物よりアルデヒ
ドまたはカルボン酸等を生じるため、輸液剤のＩ’ｌｌ
値が低下するからである。なお、何れの例においても、
検体数は５である。

上記試験の結果、比較例３．４の輸液剤ではｆＩ′ｉ■
れも１５日目で伜かに着色したが、実施例３〜８の輸液
剤では全試験期間を通して外観に変化はなかった。また
、ｐＨ１ｆ１１１１１Ｊ定の結果は第２図に示す通りで
ある。同図において、Ｅ３〜Ｅ５は夫々実施例３〜５の
輸液剤についての試験結果を示し、Ｃ３およびＣ４は夫
々比較例３．４の輸液剤についての試験結果を示してい
る。第２図の結果からも、実施例の方が保存安定性に格
段優れていることが分る。また、実施例６〜８の輸液剤
においても同様の結果が得られた。

〔発明の効果〕以上詳述したように、本発明によれば気体透過性の一次
容器に充填したアミノ酸輸液剤や脂肪輸液剤の保存安定
性を向上し、褐変等の経時的変化を抑制することができ
る等、顕著な効果が得られるものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明の一実施例になるアミノ酸輸液剤の包
装体を示す正面図、第２図は本発明の他の実施例におけ
る保存安定性を調べた比較試験の結果を示す線図である
。１・・・袋体、２・・・バッグ入り輸液剤、３・・・脱
酸素剤、４・・・ヒートシール部出願人代理人　弁理士　鈴江武がＣ’Ｊ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　ｃｖｓ工Φ　　の　　さ　　Ｑ　　…　　く・手続補
正書１、事件の表示特願昭６２−１０９７１２号２、発明の名称輸液剤の包装体３、補正をする者事件との関係　　　特許出願人テルモ株式会社４、代理人東京都千代田区霞が関３丁目７番２号　ＵＢＥビル７、
補正の内容（１）願書の標題に「特許法第３８条たｋし書の定によ
る特許出願」を加入する。（２）願書の「発明の名称」の欄の次に、新たに「特許
請求の範囲に記載された発明の数」の欄を設けるととも
に、発明の数「２」を加入する。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）アミノ酸を含有した水溶液からなる輸液剤が気体
透過性を有する医療用一次容器に充填され、該医療用一
次容器に充填された輸液剤が脱酸素剤と共に、実質的に
酸素を透過しない二次包装容器内に収納されてなること
を特徴とする輸液剤の包装体。
（２）前記医療用一次容器が合成樹脂製のボトル又はバ
ッグであることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項
に記載の輸液剤の包装体。
（３）前記二次包装容器の温度２０℃、湿度６０％にお
ける酸素透過度が、１．０ｃｃ／ｍ＾２／２４時間以下
であることを特徴とする特許請求の範囲第（１）項又は
第（２）項に記載の輸液剤の包装体。
（４）前記二次包装容器が合成樹脂膜のラミネートフィ
ルムからなる袋体であり、その内側表面には熱融着性の
合成樹脂膜が露出していることを特徴とする特許請求の
範囲第（１）項、第（２）項または第（３）項に記載の
輸液剤の包装体。
（５）前記輸液剤が電解質を含有することを特徴とする
特許請求の範囲第（１）項〜第（４）項の何れか１項に
記載の輸液剤の包装体。
（６）前記輸液剤が糖アルコールを含有することを特徴
とする特許請求の範囲第（１）項〜第（５）項の何れか
１項に記載の輸液剤の包装体。
（７）高度不飽和脂肪酸を含有した水中油的型（Ｏ／Ｗ
型）エマルジョンからなる輸液剤が気体透過性を有する
医療用一次容器に充填され、該医療用一次容器に充填さ
れた輸液剤が脱酸素剤と共に、実質的に酸素を透過しな
い二次包装容器内に収納されてなることを特徴とする輸
液剤の包装体。
（８）前記医療用一次容器が合成樹脂製のボトル又はバ
ッグであることを特徴とする特許請求の範囲第（７）項
に記載の輸液剤の包装体。
（９）前記二次包装容器の温度２０℃、湿度６０％にお
ける酸素透過度が、１．０ｃｃ／ｍ＾２／２４時間以下
であることを特徴とする特許請求の範囲第（７）項又は
第（８）項に記載の輸液剤の包装体。
（１０）前記二次包装容器が合成樹脂膜のラミネートフ
ィルムからなる袋体であり、その内側表面には熱融着性
の合成樹脂膜が露出していることを特徴とする特許請求
の範囲第（７）項、第（８）項または第（９）項に記載
の輸液剤の包装体。