JP2006104077A - 末梢静脈栄養輸液製剤 - Google Patents

Abstract

【課題】末梢静脈から充分な栄養源を投与でき、且つ、輸液投与に起因する血管痛の比較的発症し易いといわれている患者にあっても血管痛の発生が実質的にない脂肪乳剤を含まず、糖、アミノ酸および電解質を配合した末梢静脈栄養輸液製剤を提供すること。
【解決手段】本発明は、糖、アミノ酸および電解質からなり、脂肪乳剤を含まない末梢静脈栄養輸液製剤であって、カルシウム化合物もしくはリン酸化合物の少なくとも一方を含まず、該末梢静脈栄養輸液製剤のｐＨが６．８〜７．６、滴定酸度が５以下、糖が５〜１０ｗ／ｖ％、アミノ酸総量が２〜５ｗ／ｖ％である。さらに本発明は、糖および電解質を含有する溶液（Ａ）と、アミノ酸を含有する溶液（Ｂ）の２液からなり、脂肪乳剤を含まない末梢静脈栄養輸液製剤であって、混合時のｐＨが６．８〜７．６、滴定酸度が５以下、糖が５〜１０ｗ／ｖ％、アミノ酸総量が２〜５ｗ／ｖ％の末梢静脈栄養輸液製剤である。
【選択図】 図１

Description

本発明は、糖、アミノ酸及び電解質からなり、脂肪乳剤を含まない末梢静脈栄養輸液製剤に関する。より詳細には、血管痛の発生を少なくするために輸液製剤のｐＨを血液のｐＨに近くし、低栄養および術後患者のアミノ酸摂取不足を補うのに適した末梢静脈栄養輸液製剤に関するものである。

患者の栄養管理は静脈栄養療法および経腸栄養療法が普及し、これらの療法がすでに日常医療の一部となっている。特に、経口から栄養補給を行うことが困難な患者に対する栄養管理は静脈栄養療法によって行われている。静脈栄養療法には、中心静脈ルートを用いる高カロリー輸液（ＴＰＮ）療法と末梢静脈ルートを用いる末梢静脈栄養（ＰＰＮ）療法がある。ＴＰＮ療法は、非経口的に人体に必要な全ての栄養を長期間に亘り投与可能であるという利点を有するものであり、多大なメリットがある。その反面、デメリットもあり、短期間の投与であれば、できるだけＴＰＮ療法を行なわず、一般の点滴とほぼ同様に行うことができ、手技が簡単であり医療事故などの危険性が少ないＰＰＮ療法を行なおうとする傾向にある。
しかし、ＰＰＮ療法を行う場合、血管痛の発生は避けられない問題である。このため、ＰＰＮ療法を行っている医療現場では血管痛の発生を軽減させることを考えなければいけない。血管痛の発生の原因は、主に輸液製剤自身にあり、その浸透圧、ｐＨ、滴定酸度等が原因の一つとして考えられている。特に、ＰＰＮ療法においては、より多くのエネルギーを投与しようとすればするほど、輸液製剤の浸透圧が増し、血管痛が発生する傾向も増大する。
従来より、血管痛の発生の危険を回避するために、できるだけ浸透圧を高くせずに必要量のエネルギーを投与できるように、エネルギー源の一部に脂肪乳剤を用いた末梢静脈投与用総合輸液製剤も検討されてきている（例えば、特許文献１（特開平６−２７９２９０号公報）、特許文献２（特開平６−３１２９２３号公報））。
しかし、脂肪乳剤は投与速度が速すぎると肺に蓄積され、呼吸障害を引き起こす危険性があること、網内系に取り込まれて免疫機能低下を引き起こす可能性があることなどがあげられ、重症患者管理においては使用すべきではないとされている。また、糖尿病患者では、脂肪乳剤は血糖コントロールが不良な時期ではケトーシスを引き起こし易いのでその使用を避けることなどの課題がある。
そのため、脂肪乳剤を含まず、糖、アミノ酸および電解質からなり、血管痛の発生が可及的に起こらなく、低栄養および術後患者のアミノ酸摂取不足を補うのに適した末梢静脈栄養輸液製剤の開発が望まれていた。

特開平６−２７９２９０号公報 特開平６−３１２９２３号公報

本発明の目的は、上述の状況に鑑みてなされたもので、末梢静脈から充分な栄養源を投与でき、且つ、輸液投与に起因する血管痛の比較的発症し易いといわれている患者にあっても血管痛の発生が実質的にない脂肪乳剤を含まず、糖、アミノ酸および電解質を配合した末梢静脈栄養輸液製剤を提供することにある。本発明者らは、上記目的より鋭意研究を重ね、これらについてその性状と血管痛の発生との関係を調査した結果、輸液製剤のｐＨをある一定範囲にしておけば血管痛の発生を軽減できる知見を得るに至った。

本発明者らは、前記目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、脂肪乳剤を含まず、糖、アミノ酸および電解質を配合した末梢静脈栄養輸液製剤において、前記成分混合時のｐＨを血液のｐＨ付近とし、滴定酸度を適切に調整することにより、従来よりも確実に、血管痛の発生を抑えることが可能な末梢静脈栄養輸液製剤が提供できることを見出した。このためには、カルシウム化合物もしくはリン酸化合物の少なくとも一方を含まず、また、２室容器の一室に糖および電解質を含有する溶液（Ａ）および他の室にアミノ酸を含有する溶液（Ｂ）を収納し、使用時前に混合することによりｐＨを血液のｐＨ付近になるようにすることにより、前記末梢静脈栄養輸液製剤を得ることを見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は、
（１）糖、アミノ酸および電解質からなり、脂肪乳剤を含まない輸液製剤において、カルシウム化合物もしくはリン酸化合物の少なくとも一方を含まず、ｐＨが６．８〜７．６、滴定酸度が５以下、糖が５〜１０ｗ／ｖ％、アミノ酸総量が２〜５ｗ／ｖ％である末梢静脈栄養輸液製剤。
（２）用時開放可能な隔離壁により２室に区画された輸液用容器の一方の室に糖液が、他方の室にアミノ酸液が、さらに該糖液および／またはアミノ酸液に適宜電解質が収容され、かつ加熱滅菌処理されてなる上記（１）に記載の末梢静脈栄養輸液製剤。
（３）前記加熱滅菌処理が高圧蒸気滅菌、熱水滅菌、熱水シャワー滅菌より選ばれる少なくとも１種以上を行うものである上記（２）に記載の末梢静脈栄養輸液製剤。
（４）前記糖液のｐＨが３．５〜５．５であり、前記アミノ酸液のｐＨが７．５〜８．５である上記（２）〜（３）のいずれかに記載の末梢静脈栄養輸液製剤。
（５）前記糖液のｐＨが４．０〜５．３、前記アミノ酸液のｐＨが７．７〜８．３であり、糖液とアミノ酸液を混合したときのｐＨが７．０〜７．５、滴定酸度が３以下である上記（２）〜（４）のいずれかに記載の末梢静脈栄養輸液製剤。

（６）ビタミン類を含む上記（１）〜（４）のいずれかに記載の末梢静脈栄養輸液製剤。
（７）ビタミン類がビタミンＢ１類である上記（６）に記載の末梢静脈栄養輸液製剤。
（８）ビタミンＢ１類がチアミン、フルスルチアミン、チアミンジスルフィド、コカルボキシラーゼ、プロスルチアミン、シコチアミン、チアミンモノホスフェイトジスルフィド、ビスベンチアミン、ベンフォチアミンおよびこれらの塩より選ばれる少なくとも１種以上を含有する上記（７）に記載の末梢静脈栄養輸液製剤。

（９）上記（１）〜（８）のいずれかに記載の末梢静脈栄養輸液製剤が充填されたガス透過性合成樹脂製の輸液用容器と、脱酸素剤と共にガスバリア性樹脂製包装材料によって包装された末梢静脈栄養輸液製剤包装体。
（１０）輸液用容器の材質がポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体およびこれらの各ポリマーのブレンドや積層体である上記（９）に記載の末梢静脈栄養輸液製剤。

以上述べたように、本発明の末梢静脈栄養輸液製剤は、輸液剤として十分な安定性を確保しながら、少なくとも使用時に血液のｐＨに近いｐＨとし、さらに滴定酸度を５以下にすることで、従来の末梢静脈投与用の栄養輸液製剤に比べて、血管痛を起こしにくくすることができる。さらに、隔離壁により用時開放可能な２室に区画された輸液用容器に糖液、アミノ酸液をそれぞれ分離収納することによって、加熱滅菌による影響も最小限に抑えられ、さらに優れた安定性を与えることができ、また処方設定の自由度も広げることができる。

以下、本発明の末梢静脈栄養輸液製剤を詳細に説明する。
本発明で使用する糖としては、従来から、各種輸液に慣用されるものでよく、グルコース、フルクトースなどの単糖類、マルトース等の二糖類が例示される。その中でもグルコース、フルクトース、マルトースなどの還元糖が特に好ましい。また、糖と、グリセロールまたは糖アルコールなどの多価アルコールを共存した状態で含有させてもよい。糖アルコールとしては、ソルビトール、キシリトール、マンニトール等が挙げられる。これらの糖および多価アルコールは、単独でまたは２種以上を配合することができる。これらのうち、血糖管理の面などの点からブドウ糖を用いることが好ましい。
本発明の末梢静脈栄養輸液製剤に配合される糖量は、５〜１０ｗ／ｖ％に調整される。糖量が５ｗ／ｖ％に満たないと、栄養が不十分となり、１０ｗ／ｖ％を超えると、浸透圧比が高くなり、血管痛を起こしやすくなってしまう。

本発明に用いる電解質としては、一般の電解質輸液などに用いられる化合物と同様ものを使用でき、生体に必須の電解質であるナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、クロル、リン、亜鉛、鉄、銅、マンガンなどの無機成分の水溶性塩が挙げられる。具体的には、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、硫酸ナトリウム、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、乳酸カリウム、クエン酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カルシウム、グリセロリン酸ナトリウム、グリセロリン酸カリウム、グリセロリン酸カルシウム、グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、クエン酸カルシウム、塩化マグネシウム、硫酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、塩化亜鉛、硫酸亜鉛、硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄、硫酸銅、硫酸マンガンなどが使用でき、これらは水和物であってもよい。

なお、カルシウム化合物とリン酸化合物を配合するにあたっては、液のｐＨが高いと、具体的にはｐＨ６．８を越えると、両化合物による沈殿を生じることがあるために、少なくとも一方のみを配合することが好ましく、例えば、カルシウム化合物を配合した場合はリン酸化合物を配合せず、リン酸化合物を配合した場合はカルシウム化合物を配合しないことが好ましい。

本発明に用いるアミノ酸としては、輸液製剤の技術分野において使用されるアミノ酸であれば、特に限定されず、必須アミノ酸、非必須アミノ酸および／またはこれらのアミノ酸の塩、エステルまたはＮ−アシル体などがある。具体的には、Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロジン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、グリシン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸などが挙げられ、これらのアミノ酸は遊離アミノ酸のみならず種々の塩、例えばナトリウム、カリウムとの金属塩、酢酸、リンゴ酸との有機酸塩、塩酸、硫酸との鉱酸塩などを形成しているものであっても良く、さらには一部のアミノ酸をＬ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチルエステル等のエステル体、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリン等のＮ−置換体、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなどのペプチドにしても良い。
本発明のアミノ酸総量は、２〜５ｗ／ｖ％に調整される。アミノ酸総量が２ｗ／ｖ％に満たないと、栄養が不十分となり、５ｗ／ｖ％を超えると、浸透圧比が高くなり、血管痛を起こしやすくなってしまう。

本発明の末梢静脈栄養輸液製剤は、糖を主に含む糖液（以下、溶液（Ａ）と称することがある）と、アミノ酸を主に含むアミノ酸液（以下、溶液（Ｂ）と称することがある）とをそれぞれ調製した後、製造時あるいは使用直前に混合して使用することができる。この場合、糖液は、糖に加えて必要に応じ電解質を適宜含有する。そして、糖液のｐＨは、３．５〜５．５に、好ましくは４．０〜５．３に、より好ましくは４．５〜５．３に調整される。ｐＨが３．５より低くなると、アミノ酸液との混合後のｐＨが６．８以上になりにくくなり、５．５を越えると、糖の安定性が極端に悪くなる。一方、アミノ酸液は、アミノ酸に加えて必要に応じ電解質を適宜含有する。そして、アミノ酸液のｐＨは、７．５〜８．５に、好ましくは７．７〜８．３に調整される。ｐＨが７．５より低くなると、糖液との混合後のｐＨが６．８以上になりにくく、８．５を越えると、アミノ酸の安定性が極端に悪くなる。

上記溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）は、必要に応じてｐＨを調節することができ、本発明で用いるｐＨ調節剤は、医薬品添加物として使用できるものであれば制限を受けない。例えば、クエン酸、酢酸、酒石酸、炭酸、乳酸、フマル酸、プロピオン酸、ホウ酸、リン酸、硫酸およびそれらの化合物やアジピン酸、塩酸、グルコン酸、コハク酸、水酸化カリウム、水酸化カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、マレイン酸、リンゴ酸などのうちから選ばれる１種以上を混合することができる。

以上、本発明の末梢静脈栄養輸液製剤の薬液について説明したが、本発明は、これらに限定されるものではなく、末梢静脈栄養輸液製剤に必要に応じて、他の製剤と合わせる目的で、ビタミン類、糖類、アミノ酸類、電解質成分類や添加剤などを添加してもよい。その中でも、ビタミン類は好ましく、特に、ビタミンＢ１類は好ましい。
本発明に用いるビタミンＢ１類は、従来使用されているものはいずれも可能であり、例えば、チアミン、フルスルチアミン、チアミンジスルフィド、コカルボキシラーゼ、プロスルチアミン、シコチアミン、チアミンモノホスフェイトジスルフィド、ビスベンチアミン、ベンフォチアミンなど、およびこれらの塩が挙げられる。これらのなかでもチアミンおよびこの塩が好ましい。
また、本発明の末梢静脈栄養輸液製剤には、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ硫酸ナトリウムなどの亜硫酸塩が安定剤として添加できる。但し、ビタミンＢ１類を配合する場合、亜硫酸塩は使用直前まで共存させないようにする必要がある。

このようにして調製された溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）の提供形態は、上述したように（１）あらかじめ混合され混合液の状態で製造され、使用に供する際にそのまま使えるような形態で提供されるものであっても、（２）それぞれの溶液を分離した状態で保存するよう製造され、使用に供する際にそれぞれの溶液を混合するような形態で提供されるものであってもよい。前者の場合、軟質輸液用容器に混合液の状態で存在させた後に滅菌してもよいが、該容器をクリップなどで２室に区画し、各室に溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）をそれぞれ収容し、滅菌した後、クリップを外すなどして１室に戻してから、製剤として提供してもよい。（３）溶液はまた、上述したように溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）を予めそれぞれ調整することなく、常法に従って一時期に本発明に係る製剤を調整してもよい。

本発明の末梢静脈栄養輸液製剤は、投与するときのｐＨが６．８〜７．６に調整されている。２室に分離収容された形態では、すべての液を混合したときのｐＨは６．８〜７．６、好ましくはｐＨ７．０〜７．５に、より好ましくはｐＨ７．３〜７．５調整される。混合液のｐＨが６．８に満たなかったり、ｐＨが７．６を超えると、血管痛を起こしやすくなる。
また、すべての液を混合したときの滴定酸度は５以下に、好ましくは３以下に、より好ましくは２以下に調整される。混合液の滴定酸度が５を超えると、血管痛を起こしやすくなる。
ここで、本発明の滴定酸度は、溶液１００ｍＬのｐＨを７．４（血液のｐＨ）にするために必要な０．１Ｎ水酸化ナトリウムの体積（ｍＬ）と定義する。
このようにして得られた末梢静脈栄養輸液製剤は、使用時に血液のｐＨに近いｐＨとなり、血管痛を起こしにくくすることができる末梢静脈栄養輸液製剤を提供することができる。

本発明において、末梢静脈栄養輸液製剤の調製法は常法に従う。
本発明の末梢静脈栄養輸液製剤を収容する容器としては特に限定されないが、医療用容器などに使用されている樹脂を適宜使用することができる。なお、該製剤を収納した容器を後述する脱酸素剤とともにガスバリア性包材にて包装する場合は、ガス透過性合成樹脂、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテン、ポリ塩化ビニル、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、エチレン・α−オレフィン共重合体、各種オレフィン系エラストマーやスチレン系エラストマー、または、これら各ポリマーのブレンドや積層体などの軟質合成樹脂材料で形成することが好ましい。このような包装形態を取らない場合は、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、エチレン・ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステル等のガスバリア性樹脂層や、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム、酸化珪素皮膜、酸化アルミ被膜等のガスバリア性を有する層を、なお、容器に透明性を要求されるときはこれらのうち透明なものを選んで、必要により適宜組み合わせて、フィルムの層成分として用いることが好ましい。この場合、さらに該ガスバリア性を有する層より容器内表面側であって、かつ内表面を構成しない層成分として脱酸素剤を有する層を設けても良い。

このような材料で形成される容器の形態的特徴としては、１室もしくは２室以上を有する容器が例示される。上記溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）の提供形態の（１）および（３）では、１室を有する輸液用容器を用いることができる。（２）では、２室を有する容器を用いることができ、この場合、室と室の間の隔離壁が用時隔離開放可能な弱シールで形成された軟質合成樹脂製輸液用容器であることが好ましい。該容器は、上記したガス透過性合成樹脂をはじめ、医療用容器などに使用されている各種樹脂で形成することができる。好ましくは、ポリエチレン、ポリプロピレン、あるいは、これらのブレンドや、それぞれなかで密度の異なるもののブレンド、それぞれにポリブテン、エチレン・α−オレフィン共重合体、各種オレフィン系エラストマーやスチレン系エラストマー、または、これら各ポリマーのブレンドを内表面を構成する樹脂として用い、さらに必要に応じて他の上記した医療用容器などに使用されている各種樹脂による積層体などの軟質合成樹脂材料から形成される。

これらの軟質合成樹脂材料を用いて図１に例示される輸液用容器を製造することができる。図１の溶液入り輸液用容器１は、溶液（Ａ）２と溶液（Ｂ）３とをそれぞれ収容する第１室４と第２室５とを有し、該第１室４と第２室５とは弱シールからなる隔離壁６により用時隔離開放可能に隔離され、第１室と第２室にはそれぞれ混注ポート７と排出ポート８が設けられている。輸液用容器１は、次のようにして製造される。まず、筒状の軟質合成樹脂製フィルムを扁平となるよう折りたたみ、フィルム開放上下端近傍の対向する面同士をヒートシール装置等によって混注ポートと排出ポートの挿入部分を未シール部として残してその他の部分を剥離不能に融着させ強シールした容器本体シール部９、１０を有する容器本体を作製する。続いて、該容器本体シール部９、１０間のフィルムの両端にわたる所定位置の対向する面同士を強シール部と同様にヒートシール装置などを用いて輸液用容器を２分する帯状の用時隔離開放可能な弱シールとすることにより隔離壁６を形成する。なお、この弱シールは、フィルム内表面の樹脂組成や、シール温度、圧力、時間などのシール条件を通常の完全に融着させる強シール（強シール部９、１０に対して行われるような）より弱いシール強度となるように調整することにより形成される。次いで、溶液（Ａ）２を第１室４に充填したのち混注ポート７を容器本体シール部９の未シール部に挿入してヒートシール装置などを用いて混注ポートと未シール部両端のそれぞれとの間に隙間などが生じないよう特に注意して液密に融着固定し、同時にあるいは前後して、溶液（Ｂ）３を第２室５に充填したのち排出ポート８を容器本体シール部１０の未シール部に挿入して混注ポート７と同様にして融着固定する。なお、懸垂孔１１は本製造工程における任意の時期に容器本体シール部９の所定の位置を円形、三角形等所望の形状に除去することにより設けることができる。なお、前述した弱シール強度の調整は、一方の室を掌などで押圧したり、両手で絞るように握ったりすることにより、隔離壁の隔離状態が開放され両室が連通可能な状態とすることができる程度のシール強度となるように適宜調整することにより行われる。以上の例では容器製造工程中で溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）をそれぞれ充填したが、これに限らず、例えば、各溶液の充填工程を省くとともに、各ポートのゴム栓を取り付けずにおいて、一旦空の輸液用容器を製造した後、各ポートから溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）を任意の順序でそれぞれ充填・ゴム栓取付を行うことによって製造することもできる。
このような手法により、弱シールが外からの応力によって、該隔離壁の全部または一部が開放され、溶液（Ａ）を充填した第１室４と溶液（Ｂ）を充填した第２室５とが用時連通可能な輸液用容器が製造される。

上記した溶液（Ａ）および溶液（Ｂ）の容器への充填・収容は常法に従って行うことができ、例えば、各液を不活性ガス雰囲気下で充填し、施栓（各ポート取付、あるいはポートへのゴム栓取付）し、加熱滅菌する方法が挙げられる。加熱滅菌方法は、高圧蒸気滅菌、熱水滅菌、熱水シャワー滅菌などの公知の方法で行い、末梢静脈栄養輸液製剤を得ることができる。また、滅菌方法の操作条件、例えば、滅菌時間、滅菌温度などは通常のこの種の滅菌操作条件などと同様のものとすることができる。さらに、上記加熱滅菌は、必要に応じて窒素などの不活性ガス雰囲気中で行うことができる。なお、本発明においては、加熱滅菌と同等の効果を示す他の滅菌手段、あるいは滅菌に代えて無菌充填による充填・収容を行うこともできる。

さらに、本発明の末梢静脈栄養輸液製剤の酸化などの変質を確実に防止するために、該容器を脱酸素剤とともに実質的に酸素を透過しない外装容器で包装することができる。脱酸素剤としては、公知の各種のものが使用できる。例えば、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄などの鉄化合物を有効成分とするものを利用できる。市販品としてはエージレス（三菱ガス化学（株）製）、モジュラン（日本化薬（株）製）、バイタロン（（株）常盤産業製）およびセキュール（ニッソー樹脂（株）製）などが挙げられる。本発明の末梢静脈栄養輸液製剤の包装に適した実質的に酸素を透過しない外装容器の材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルムシートを使用することができる。例えば、ポリエチレンテレフタレート（ＰＥＴ）、ポリエチレンナフタレート（ＰＥＮ）、エチレン・ビニルアルコール共重合体（ＥＶＯＨ）、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ）、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステルなど、およびこれらの少なくとも１つを含むフィルムシートなどからの構成包装材、またこれらの素材に酸化ケイ素、酸化アルミ、アルミニウムなどのガスバリアー性物質を蒸着処理した包装材およびこれらの素材を組み合わせた多層フィルムから作成された包装材などが挙げられる。

次に、実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
（実施例１）
ブドウ糖３７．５ｇ、塩化カリウム０．８２ｇ、塩化マグネシウム０．１５ｇ、乳酸０．６６５ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．２０５ｍｇを注射用蒸留水に溶解し３５０ｍＬとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび氷酢酸を用いてｐＨ５．０として、糖・電解質液を調製し溶液（Ａ）とした。一方、Ｌ−イソロイシン１．１７ｇ、Ｌ−ロイシン１．８５５ｇ、塩酸Ｌ―リジン１．３７５ｇ、Ｌ−メチオニン０．６７５ｇ、Ｌ−フェニルアラニン１．０６ｇ、Ｌ−トレオニン０．６６ｇ、Ｌ−トリプトファン０．２２ｇ、Ｌ−バリン１．２３５ｇ、Ｌ−チロジン０．０７ｇ、Ｌ−アルギニン０．７４ｇ、Ｌ−塩酸アルギニン０．９５ｇ、Ｌ−ヒスチジン０．６４５ｇ、Ｌ−アラニン１．１８５ｇ、Ｌ−アスパラギン酸０．０７ｇ、グリシン０．７５５ｇ、Ｌ−プロリン０．９５ｇ、Ｌ−セリン０．５７５ｇ、リン酸二カリウム０．１３ｇ、乳酸ナトリウム液（５０％）２．８２ｇ、Ｌ−塩酸システイン０．０７５ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．０４５ｇを注射用蒸留水に溶解し１５０ｍＬとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび氷酢酸を用いてｐＨ７．９として、アミノ酸液を調製し溶液（Ｂ）とした。
以上のようにして調製した糖液である溶液（Ａ）３５０ｍＬおよびアミノ酸液である溶液（Ｂ）１５０ｍＬをそれぞれ弱シールで形成された隔離壁により２室とされたポリプロピレン製の容器の各室に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。この状態の概念図を図１に示す（第１室の最大室内長×室内幅＝１２ｃｍ×１８ｃｍ、第２室の最大室内長×室内幅＝１２ｃｍ×１８ｃｍ、隔離壁６の平坦部高さ×幅＝１．５ｃｍ×１８ｃｍ）。すなわち、図１において溶液（Ａ）２は第１室４に充填され、溶液（Ｂ）は第２室５に充填されている。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共にガス非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、末梢静脈栄養輸液製剤を得た。
末梢静脈栄養輸液製剤の糖・電解質液とアミノ酸液とを混合した後の液のｐＨは７．２であり、滴定酸度は１であった。

（実施例２）
実施例１において糖・電解質液のｐＨを４．３、アミノ酸液のｐＨを７．８にした以外は実施例１と全く同じ操作を繰り返して末梢静脈栄養輸液製剤を得た。なお、この糖・電解質液とアミノ酸液とを混合した後の液のｐＨは７．０であり、滴定酸度は３であった。

（実施例３）
窒素気流下、ブドウ糖３７．５ｇ、塩酸チアミン１ｇ、塩化カリウム０．８２ｇ、塩化マグネシウム０．１５ｇおよび乳酸０．６６５ｇを注射用蒸留水に溶解し３５０ｍＬとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび氷酢酸を用いてｐＨ３．５として、糖・電解質液を調製し溶液（Ａ）とした。一方、窒素気流下、Ｌ−イソロイシン１．１７ｇ、Ｌ−ロイシン１．８５５ｇ、塩酸Ｌ―リジン１．３７５ｇ、Ｌ−メチオニン０．６７５ｇ、Ｌ−フェニルアラニン１．０６ｇ、Ｌ−トレオニン０．６６ｇ、Ｌ−トリプトファン０．２２ｇ、Ｌ−バリン１．２３５ｇ、Ｌ−チロジン０．０７ｇ、Ｌ−アルギニン０．７４ｇ、Ｌ−塩酸アルギニン０．９５ｇ、Ｌ−ヒスチジン０．６４５ｇ、Ｌ−アラニン１．１８５ｇ、Ｌ−アスパラギン酸０．０７ｇ、グリシン０．７５５ｇ、Ｌ−プロリン０．９５ｇ、Ｌ−セリン０．５７５ｇ、リン酸二カリウム０．１３ｇ、乳酸ナトリウム液（５０％）２．８２ｇ、Ｌ−塩酸システイン０．０７５ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．０４５ｇを注射用蒸留水に溶解し１５０ｍＬとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび氷酢酸を用いてｐＨ８．０として、アミノ酸液を調製し溶液（Ｂ）とした。以上のようにして調製した糖液の３５０ｍＬおよびアミノ酸液の１５０ｍＬをそれぞれ弱シールで形成された隔離壁により２室とされた実施例１で用いたものと同じポリプロピレン製の容器の各室に実施例１と同様に充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共にガス非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、末梢静脈栄養輸液製剤を得た。
末梢静脈栄養輸液製剤の糖・電解質液とアミノ酸液とを混合した後の液のｐＨは７．１であり、滴定酸度は２であった。

（比較例１）
実施例３において糖・電解質液に塩化カルシウム０．１９ｇを加えた以外は実施例３と全く同じ操作を繰り返して糖・電解質液を調製し、末梢静脈栄養輸液製剤を得た。なお、この糖・電解質液とアミノ酸液とを混合した後の液のｐＨは７．１であり、滴定酸度は２であった。

（実施例４）
ブドウ糖３７．５ｇ、塩化カリウム０．８２ｇ、塩化マグネシウム０．１５ｇ、乳酸０．６６５ｇ、リン酸二カリウム０．１３ｇおよび乳酸ナトリウム液（５０％）２．８２ｇを注射用蒸留水に溶解し３５０ｍＬとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび氷酢酸を用いてｐＨ４．７として、糖・電解質液を調製し溶液（Ａ）とした。一方、Ｌ−イソロイシン１．１７ｇ、Ｌ−ロイシン１．８５５ｇ、塩酸Ｌ―リジン１．３７５ｇ、Ｌ−メチオニン０．６７５ｇ、Ｌ−フェニルアラニン１．０６ｇ、Ｌ−トレオニン０．６６ｇ、Ｌ−トリプトファン０．２２ｇ、Ｌ−バリン１．２３５ｇ、Ｌ−チロジン０．０７ｇ、Ｌ−アルギニン０．７４ｇ、Ｌ−塩酸アルギニン０．９５ｇ、Ｌ−ヒスチジン０．６４５ｇ、Ｌ−アラニン１．１８５ｇ、Ｌ−アスパラギン酸０．０７ｇ、グリシン０．７５５ｇ、Ｌ−プロリン０．９５ｇ、Ｌ−セリン０．５７５ｇ、Ｌ−塩酸システイン０．０７５ｇおよび亜硫酸水素ナトリウム０．０４５ｇを注射用蒸留水に溶解し１５０ｍＬとし、ｐＨ調節剤として微量の水酸化ナトリウムおよび氷酢酸を用いてｐＨ８．０として、アミノ酸液を調製し溶液（Ｂ）とした。以上のようにして調製した糖液の３５０ｍＬおよびアミノ酸液の１５０ｍＬをそれぞれ弱シールで形成された隔離壁により２室とされた実施例１で用いたものと同じポリプロピレン製２室容器の各室に実施例１と同様にし充填し、密封した後、窒素ガスを導入し高圧蒸気滅菌処理を行った。さらに、容器を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）１個と共にガス非透過性外装包材（アルミ蒸着フィルム、大日本印刷（株）製）に封入し、末梢静脈栄養輸液製剤を得た。
末梢静脈栄養輸液製剤の糖・電解質液とアミノ酸液をと混合した後の液のｐＨは７．３であり、滴定酸度は１であった。

（比較例２）
実施例４においてアミノ酸液にグルコン酸カルシウム０．５６ｇを加えた以外は実施例４と全く同じ操作を繰り返してアミノ酸液を調製し、末梢静脈栄養輸液製剤を得た。なお、末梢静脈栄養輸液剤の糖・電解質液とアミノ酸液とを混合した後の液のｐＨは７．３であり、滴定酸度は１であった。

（試験例１）
上記実施例１〜４および比較例１〜２の糖・電解質液（溶液（Ａ））とアミノ酸液（溶液（Ｂ））とをそれぞれ混合し、２４時間室温で放置した後の液１０ｍＬ中の５μｍ以上の粒子数を光遮へい型自動微粒子測定装置を用いて測定した。実施例１〜４の混合液の５μｍ以上の粒子数は、６〜１０であった。実施例１〜４では、混合後にリン酸カルシウムの析出が認められなかった。一方、比較例１の混合液の５μｍ以上の粒子数は、４３であった。また、比較例２の混合液の５μｍ以上の粒子数は、１０６であった。比較例１および２では、混合後にリン酸カルシウムの析出が認められた。
上記実施例１〜４および比較例1〜２に示した本発明にかかる各末梢静脈栄養輸液製剤の糖・電解質液（溶液（Ａ））側のｐＨ、アミノ酸液（溶液（Ｂ））側のｐＨ、両液混合後のｐＨおよび滴定酸度、さらに試験例１で測定した５μｍ以上の粒子数をまとめたものを表１に示す。

＊）糖量およびアミノ酸総量は混合液全量に対する量（ｗ／ｖ％）である。
＊＊）糖・電解質液とアミノ酸液とをそれぞれ混合し、２４時間室温で放置した後の液１０ｍＬ中の５μｍ以上の粒子数である。

本発明は、末梢静脈から栄養源を投与でき、且つ輸液投与に起因する血管痛の比較的発症し易いといわれている患者にあっても、血管痛の発生が実質的になく、糖、アミノ酸および電解質を配合することにより、低栄養および術後患者のアミノ酸摂取不足を補うのに適した末梢静脈栄養輸液製剤に関するものであって、産業上十分に利用できるものである。

本発明の末梢静脈栄養輸液製剤の充填済み容器を示す概念図である。

Claims (7)

1. 糖、アミノ酸および電解質からなり、脂肪乳剤を含まない輸液製剤において、カルシウム化合物もしくはリン酸化合物の少なくとも一方を含まず、ｐＨが６．８〜７．６、滴定酸度が５以下、糖が５〜１０ｗ／ｖ％、アミノ酸総量が２〜５ｗ／ｖ％であることを特徴とする末梢静脈栄養輸液製剤。
2. 用時開放可能な隔離壁により２室に区画された輸液用容器の一方の室に糖液が、他方の室にアミノ酸液が、さらに該糖液および／またはアミノ酸液に適宜電解質が収容され、かつ加熱滅菌処理されてなる請求項１に記載の末梢静脈栄養輸液製剤。
3. 前記糖液のｐＨが３．５〜５．５であり、前記アミノ酸液のｐＨが７．５〜８．５である請求項２に記載の末梢静脈栄養輸液製剤。
4. 前記糖液のｐＨが４．０〜５．３、前記アミノ酸液のｐＨが７．７〜８．３であり、糖液とアミノ酸液を混合したときのｐＨが７．０〜７．５、滴定酸度が３以下である請求項２または３に記載の末梢静脈栄養輸液製剤。
5. ビタミン類を含む請求項１〜４のいずれかに記載の末梢静脈栄養輸液製剤。
6. ビタミン類がビタミンＢ１類である請求項５に記載の末梢静脈栄養輸液製剤。
7. ビタミンＢ１類がチアミン、フルスルチアミン、チアミンジスルフィド、コカルボキシラーゼ、プロスルチアミン、シコチアミン、チアミンモノホスフェイトジスルフィド、ビスベンチアミン、ベンフォチアミンおよびこれらの塩より選ばれる少なくとも１種以上を含有する請求項６に記載の末梢静脈栄養輸液製剤。
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   
   

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