JPWO2008146732A1 - 末梢静脈投与用輸液 - Google Patents
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Abstract
連通可能に構成された多室容器に、糖、一部の電解質およびビタミンB1を含有する糖液と、アミノ酸、一部の電解質、亜硫酸塩を含有するアミノ酸液が別々に収容された末梢静脈投与用輸液において、ビタミンB1およびアミノ酸を安定に維持できる配合組成を提供する。糖液はグルコン酸カルシウムを含有し、乳酸ナトリウムは1.4g/L以下であり、pHは4.0〜4.7であり、滴定酸度は2〜4であり、アミノ酸液は乳酸ナトリウムを4.0〜8.0g/L含有し、グルコン酸カルシウムを含有せず、pHは6.8〜7.2であり、システインとして遊離L−システインを含有し、それは亜硫酸水素ナトリウムを0.05〜0.2g/L含有し、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のpHが6.5〜7.1であり、滴定酸度が5〜10である末梢静脈投与用輸液とする。
Description
本発明は、連通可能に構成された多室容器に、糖、一部の電解質およびビタミンB1を含有する糖液と、アミノ酸、一部の電解質および亜硫酸塩を含有するアミノ酸液が別々に収容された、栄養補給用の末梢静脈投与用輸液に関する。
栄養補給用輸液は、中心静脈を経由して大量の栄養を大容量の静脈血に供給する中心静脈投与用輸液と、末梢静脈を経由して比較的少量の栄養を供給する末梢静脈投与用輸液に大別される。
中心静脈投与用輸液は、特に長期間の栄養不良状態や高度の侵襲時における2週間以上の栄養管理を必要とする場合に用いられる、糖質、電解質、アミノ酸を含有する高カロリー輸液であり、中心静脈の大容量の静脈血に注入される。
末梢静脈投与用輸液は、栄養状態の比較的良好な非侵襲あるいは軽度侵襲期にある患者の栄養状態を維持、改善することを目的として、前腕静脈等から末梢留置針等を用いて比較的短期間投与される。
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末梢静脈投与用輸液は、栄養状態の比較的良好な非侵襲あるいは軽度侵襲期にある患者の栄養状態を維持、改善することを目的として、前腕静脈等から末梢留置針等を用いて比較的短期間投与される。
輸液の場合、全ての成分を1つの容器に収納することが、使用の簡便さ、投与時の手違い防止の観点等から最も好ましい。しかし、アミノ酸と糖成分のブドウ糖を混合しておくとメイラード反応により変質するので、これを防止するため、混合液のpHを5程度に酸性化したものが開発されている。大容量の静脈血に注入する中心静脈投与用輸液の場合には、このように低いpHであっても大きな問題は起きない。しかし、末梢静脈投与用輸液の場合には、pHが低いとしばしば静脈炎、血管痛を起こす。このため、製剤の保存安定性を維持し、且つ混合後の輸液のpHを血液の生理的pH近傍に保つため、2室容器の一方の室に糖液を一部の電解質と共に収容し、他方の室にアミノ酸と一部の電解質を分離収容している。
中心静脈から投与される高カロリー輸液の場合には、ビタミンB1を補給することが必須であることは良く知られており、その対策が講じられている(特許文献1および2)。しかし、末梢静脈投与用輸液の場合であっても、静脈内に投与された糖が代謝される際にはビタミンB1が消費されるため、ビタミンB1をあらかじめ配合した末梢静脈投与用輸液、例えばパレセーフ(登録商標)、アミグランド(登録商標)、ビーフリード(登録商標)が販売されている。
ビタミンB1は酸性で安定であり、中性〜アルカリ性では不安定である。例えば、日本薬局方によるチアミン注射液のpH範囲は2.5〜4.5に設定されている。さらに、2室容器の一方の室に糖液を一部の電解質およびビタミンB1と共に収容し、他方の室にアミノ酸と一部の電解質を分離収容した末梢静脈投与用輸液の場合、アミノ酸の安定化剤として用いられる亜硫酸塩は、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液中のビタミンB1を不安定にするので少量であることが望ましい。
一方、輸液が投与される場合のpHが低いと静脈炎の発生原因となるので、投与される輸液のpHはできるだけ中性に保つこと、糖液とアミノ酸液に添加されるpH調節用の酢酸等の酸の総量を一定量以下とすること、混合後の輸液の滴定酸度を10以下好ましくは5〜10に保つことが必要となる。このため、ビタミンB1を添加する糖液は必要以上にpHを下げることができず、通常pH4〜5とする。
ビタミンB1の安定化を図るため糖液のpHを4〜5とする場合には、混合後の輸液のpHが中性となるように、アミノ酸液のpHを糖液よりも高く設定する必要がある。しかし、アミノ酸液のpHを高くしすぎるとL−システインのようなアミノ酸が不安定になるので、アミノ酸の安定化剤である亜硫酸塩を多く使用することが必要となる。しかし、多量の亜硫酸塩の使用は、糖液とアミノ酸液を混合した輸液中のビタミンB1を不安定にするので好ましくない。さらに、アミノ酸液のpHを設定する場合には、糖液とアミノ酸液に添加されるpH調節用の酢酸等の酸の総量を一定量以下とすること、混合後の輸液の滴定酸度を10以下に保つことの要件を満たす必要がある。このため、一方の室にビタミンB1を配合した糖液を入れ、他方の室にアミノ酸液を入れた、2室容器入り末梢静脈投与用輸液の組成に関する種々の検討がなされている(特許文献3および4)。
末梢静脈投与用輸液の場合、高クロル性アシドーシスを予防するため、電解質に由来する塩素イオンの量を抑えることが好ましい。このため、ナトリウム源としては、全量を塩化ナトリウムではなく、一部を乳酸ナトリウムとして添加する。市販のパレセーフ(登録商標)の場合、ビタミンB1を添加する糖液には、糖としてのブドウ糖に、電解質としての塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛が配合されている。この糖液中において、ビタミンB1の安定性を保つためにpHは、3.8〜4.8に設定しており、そのため、糖液にpH調節剤として、酢酸を多く添加している。一方、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のpHが低いと静脈炎の発生原因となるので、混合後の輸液のpHは中性付近であって、滴定酸度は10以下としている。つまり、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液に含まれるpH調節剤としての酢酸総量は一定量以下にする必要があり、糖液のpHを低く設定するために多量の酢酸を使用しているため、アミノ酸液に添加しうる酢酸量は必然的に少なくなっている。
市販のパレセーフ(登録商標)の場合、電解質を含む糖液350mLにビタミンB1を加えてpH4.3とするため、約7mEqの酢酸が添加されており、滴定酸度は20である。この糖液350mLはアミノ酸液150mLと混合される。両者を混合した場合の輸液の滴定酸度を10以下とするためには、輸液500mL中の酢酸量を9.5mEq程度に保つ必要がある。このため、アミノ酸液に添加しうる酢酸量は約2.5mEqとなり、酢酸でpH調整した後のアミノ酸液のpHは約8となる。ところが、アミノ酸液のpHが8前後の場合、有効成分のL−システインが不安定となり、特に加熱滅菌の際にその含量が低下するおそれがある。
特開平8−143459号公報
特開平9−59150号公報
特開2003−55195号公報
WO2004/103375号公報
本発明の課題は、複室容器の一室にビタミンB1を添加した糖液を収容し、他の一室にアミノ酸を収容した、複室容器入り末梢静脈投与用輸液において、比較的少ない量の酸で糖液のpHを低くしてビタミンB1を安定に維持し、かつアミノ酸液のpHを中性付近として、少量の亜硫酸塩でL−システインなどのアミノ酸を安定に配合し、糖液とアミノ酸液の混合後の輸液が中性付近となる、2室容器入り末梢静脈投与用輸液を供給することである。
本発明は、糖液にグルコン酸カルシウムを配合し、アミノ酸液に乳酸ナトリウムを配合することによって、少ない量の酸で糖液をビタミンB1が安定に存在するpHとすることができ、また、アミノ酸液のpHを7前後にしてL−システインの安定性を向上させ、安定化剤としての亜硫酸塩を減少させ、さらに、混合後の輸液を中性付近に保てることを見出した。
市販のパレセーフ(登録商標)の場合、糖液350mLには、塩酸チアミンのほか、電解質として塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛を含んでいる。一方のアミノ酸液150mLには、アミノ酸のほかに電解質としてのリン酸二カリウム、アミノ酸の安定剤である亜硫酸水素ナトリウムを含んでいる。この処方において、糖液に添加されていた乳酸ナトリウムの全部または主要部をアミノ酸液に移した場合、驚くべきことに、(1)糖液およびアミノ酸液の両方に加える酸の総量が同じであっても、糖液の滴定酸度を2〜4とし、かつ、ビタミンB1が安定なpH4.0〜4.7とし、アミノ酸液のpHをアミノ酸が安定な中性(pH6.8〜7.2)とすることができること、(2)このことによってアミノ酸液に添加する安定剤の亜硫酸水素ナトリウムの量を大幅に減らせることが判明した。パレセーフ(登録商標)においては、糖液とアミノ酸液の両方に加える酢酸総量を9.5mEqとした場合、糖液のpHを4.3とすると糖液の滴定酸度は20であり、アミノ酸液のpHは約8となっていた。ところが、乳酸ナトリウムの全部または主要部を糖液からアミノ酸液に移したことによって、同じ酢酸添加量であっても、糖液の滴定酸度が2〜4の範囲でpHを4.0〜4.7としかつアミノ酸液のpHを中性にすることができた。このことは、全く予想できなかったことである。アミノ酸液のpHを中性付近とすることができた結果、加熱滅菌時におけるアミノ酸の安定化のために添加する亜硫酸水素ナトリウムを、アミノ酸液150mLあたり、7.5〜30mg(アミノ酸液1L当たり0.05〜0.2g)とすることができた。つまり、パレセーフ(登録商標)において、アミノ酸液のpHが約8であるため、45mgの亜硫酸水素ナトリウム(アミノ酸液1L当たり0.3g)を添加しているのと比較すると、亜硫酸水素ナトリウムの添加量の減少を可能としたものである。アミノ酸の安定剤である亜硫酸水素ナトリウムは、糖液とアミノ酸液を混合した輸液中では、ビタミンB1を不安定にするので、その添加量が少ないことは、輸液中におけるビタミンB1の分解防止の観点で多大の効果を発揮する。
したがって、本発明は、連通可能に構成された多室容器に、糖、一部の電解質およびビタミンB1を含有する糖液と、アミノ酸、一部の電解質、亜硫酸塩を含有するアミノ酸液が別々に収容された末梢静脈投与用輸液であって、(1)糖液はグルコン酸カルシウムを含有し、乳酸ナトリウムは1.4g/L以下であり、pHは4.0〜4.7であり、滴定酸度は2〜4であり、(2)アミノ酸液は乳酸ナトリウムを4〜15g/L含有し、グルコン酸カルシウムを含有せず、pHは6.8〜7.2であり、システインとして遊離L−システインを含有し、亜硫酸水素ナトリウムを0.05〜0.2g/L含有し、(3)糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のpHが6.5〜7.1であり、滴定酸度が5〜10である、末梢静脈投与用輸液である。
本発明の末梢静脈投与用輸液の好ましい態様は、以下の(1)〜(5)である。
(1)糖液はグルコン酸カルシウムを含有し、乳酸ナトリウムを含有せず、pHは4.0〜4.5であり、滴定酸度は2〜4であり、アミノ酸液は乳酸ナトリウムを含有し、グルコン酸カルシウムを含有せず、pHは6.8〜7.2であり、システインとして遊離L−システインを含有し、それは亜硫酸水素ナトリウムを0.05〜0.2g/L含有し、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のpHが6.5〜7.1であり、滴定酸度が5〜10である、末梢静脈投与用輸液。
(2)糖液がブドウ糖を50〜200g/L、ビタミンB1をチアミン換算で1〜5mg/L、塩化ナトリウムを0.5〜2g/L、グルコン酸カルシウムを1〜3g/L、乳酸ナトリウムを0.0〜1.4g/L、硫酸マグネシウム水和物を0.5〜2g/L、硫酸亜鉛を1〜4mg/L含有し、アミノ酸液がアミノ酸を遊離アミノ酸換算で50〜200g/L、乳酸ナトリウムを4〜15g/L、リン酸二カリウムを3〜12g/L、亜硫酸水素ナトリウムを0.05〜0.2g/Lを含有し、糖液とアミノ酸液の体積比率が2〜3:1である末梢静脈投与用輸液。
(3)アミノ酸液のアミノ酸組成が、遊離アミノ酸換算で、L−ロイシン:10〜20g/L、L−イソロイシン6〜12g/L、L−バリン6〜12g/L、L−リジン8〜16g/L、L−トレオニン2〜10g/L、L−トリプトファン1〜3g/L、L−メチオニン2〜6g/L、L−システイン0.5〜2g/L、L−フェニルアラニン4〜10g/L、L−チロジン0.3〜1g/L、L−アルギニン7〜16g/L、L−ヒスチジン3〜8g/L、L−アラニン5〜12g/L、L−プロリン3〜8g/L、L−セリン2〜5g/L、グリシン4〜9g/L、L−アスパラギン酸0.5〜2g/L、L−グルタミン酸0.5〜2g/Lである末梢静脈投与用輸液。
(4)糖液の電解質組成が、Na+:9〜47mEq/L、Ca2+:5〜20mEq/L、Mg2+:5〜20mEq/L、Zn2+:5〜20μmol/L、Cl-:5〜35mEq/Lであり、アミノ酸液の電解質組成が、Na+:35〜150mEq/L、K+:30〜140mEq/L、リン:15〜70mmol/Lであり、糖液とアミノ酸液の体積比率が2〜3:1である末梢静脈投与用輸液。
(5)(i)糖液中にブドウ糖を50〜200g/L、ビタミンB1をチアミン換算で1〜5mg/L、塩化ナトリウムを0.5〜2g/L、乳酸ナトリウムを0.0〜1.4g/L、グルコン酸カルシウムを1〜3g/L、硫酸マグネシウム水和物を0.5〜2g/L、硫酸亜鉛を1〜4mg/L含有し、糖液のpHは4.0〜4.5であり、糖液の滴定酸度は2〜4であり、(ii)アミノ酸液中に、遊離アミノ酸換算で、L−ロイシンを10〜20g/L、L−イソロイシンを6〜12g/L、L−バリンを6〜12g/L、L−リジンを8〜16g/L、L−トレオニンを2〜10g/L、L−トリプトファンを1〜3g/L、L−メチオニンを2〜6g/L、L−システインを0.5〜2g/L、L−フェニルアラニンを4〜10g/L、L−チロジンを0.3〜1g/L、L−アルギニンを7〜16g/L、L−ヒスチジンを3〜8g/L、L−アラニンを5〜12g/L、L−プロリンを3〜8g/L、L−セリンを2〜5g/L、グリシンを4〜9g/L、L−アスパラギン酸を0.5〜2g/L、L−グルタミン酸を0.5〜2g/L、乳酸ナトリウムを4〜15g/L、リン酸二カリウムを3〜12g/L、亜硫酸水素ナトリウムを0.05〜0.2g/Lを含有し、システインを遊離のL−システインとして含有し、アミノ酸液のpHは6.8〜7.2であり、(iii)糖液とアミノ酸液の体積比率が7:3であり、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のpHが6.5〜7.1である末梢静脈投与用輸液。
(1)糖液はグルコン酸カルシウムを含有し、乳酸ナトリウムを含有せず、pHは4.0〜4.5であり、滴定酸度は2〜4であり、アミノ酸液は乳酸ナトリウムを含有し、グルコン酸カルシウムを含有せず、pHは6.8〜7.2であり、システインとして遊離L−システインを含有し、それは亜硫酸水素ナトリウムを0.05〜0.2g/L含有し、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のpHが6.5〜7.1であり、滴定酸度が5〜10である、末梢静脈投与用輸液。
(2)糖液がブドウ糖を50〜200g/L、ビタミンB1をチアミン換算で1〜5mg/L、塩化ナトリウムを0.5〜2g/L、グルコン酸カルシウムを1〜3g/L、乳酸ナトリウムを0.0〜1.4g/L、硫酸マグネシウム水和物を0.5〜2g/L、硫酸亜鉛を1〜4mg/L含有し、アミノ酸液がアミノ酸を遊離アミノ酸換算で50〜200g/L、乳酸ナトリウムを4〜15g/L、リン酸二カリウムを3〜12g/L、亜硫酸水素ナトリウムを0.05〜0.2g/Lを含有し、糖液とアミノ酸液の体積比率が2〜3:1である末梢静脈投与用輸液。
(3)アミノ酸液のアミノ酸組成が、遊離アミノ酸換算で、L−ロイシン:10〜20g/L、L−イソロイシン6〜12g/L、L−バリン6〜12g/L、L−リジン8〜16g/L、L−トレオニン2〜10g/L、L−トリプトファン1〜3g/L、L−メチオニン2〜6g/L、L−システイン0.5〜2g/L、L−フェニルアラニン4〜10g/L、L−チロジン0.3〜1g/L、L−アルギニン7〜16g/L、L−ヒスチジン3〜8g/L、L−アラニン5〜12g/L、L−プロリン3〜8g/L、L−セリン2〜5g/L、グリシン4〜9g/L、L−アスパラギン酸0.5〜2g/L、L−グルタミン酸0.5〜2g/Lである末梢静脈投与用輸液。
(4)糖液の電解質組成が、Na+:9〜47mEq/L、Ca2+:5〜20mEq/L、Mg2+:5〜20mEq/L、Zn2+:5〜20μmol/L、Cl-:5〜35mEq/Lであり、アミノ酸液の電解質組成が、Na+:35〜150mEq/L、K+:30〜140mEq/L、リン:15〜70mmol/Lであり、糖液とアミノ酸液の体積比率が2〜3:1である末梢静脈投与用輸液。
(5)(i)糖液中にブドウ糖を50〜200g/L、ビタミンB1をチアミン換算で1〜5mg/L、塩化ナトリウムを0.5〜2g/L、乳酸ナトリウムを0.0〜1.4g/L、グルコン酸カルシウムを1〜3g/L、硫酸マグネシウム水和物を0.5〜2g/L、硫酸亜鉛を1〜4mg/L含有し、糖液のpHは4.0〜4.5であり、糖液の滴定酸度は2〜4であり、(ii)アミノ酸液中に、遊離アミノ酸換算で、L−ロイシンを10〜20g/L、L−イソロイシンを6〜12g/L、L−バリンを6〜12g/L、L−リジンを8〜16g/L、L−トレオニンを2〜10g/L、L−トリプトファンを1〜3g/L、L−メチオニンを2〜6g/L、L−システインを0.5〜2g/L、L−フェニルアラニンを4〜10g/L、L−チロジンを0.3〜1g/L、L−アルギニンを7〜16g/L、L−ヒスチジンを3〜8g/L、L−アラニンを5〜12g/L、L−プロリンを3〜8g/L、L−セリンを2〜5g/L、グリシンを4〜9g/L、L−アスパラギン酸を0.5〜2g/L、L−グルタミン酸を0.5〜2g/L、乳酸ナトリウムを4〜15g/L、リン酸二カリウムを3〜12g/L、亜硫酸水素ナトリウムを0.05〜0.2g/Lを含有し、システインを遊離のL−システインとして含有し、アミノ酸液のpHは6.8〜7.2であり、(iii)糖液とアミノ酸液の体積比率が7:3であり、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のpHが6.5〜7.1である末梢静脈投与用輸液。
本発明の末梢静脈投与用輸液によれば、糖液を少量の酸でビタミンB1が安定なpH範囲であるpH4.0〜4.7に維持し、かつアミノ酸液を少量の亜硫酸水素ナトリウムでアミノ酸を安定化させることができるpH7付近に保つことができる。
以下、本発明の末梢静脈投与用輸液を詳細に説明する。本発明の要点は、糖液にグルコン酸カルシウムを配合し、アミノ酸液に乳酸ナトリウムの全部または主要部を配合する点である。本発明においては、この趣旨に沿う限りにおいて、これまでの公知技術を用いることができ、それに基づいて適当に変更することができる。
<糖液について>
本発明の静脈投与用輸液における、糖液は、糖、一部の電解質およびビタミンB1を基本構成とし、ビタミンB1の安定化を阻害する亜硫酸塩を含有しない。使用できる糖としては通常輸液に用いられる糖であれば特に制限はないが、例えば還元糖として、ブドウ糖、フルクトース、マルトースが、非還元糖としてはトレハロース、キシリトール、ソルビトール、グリセリンが挙げられる。前記の各種糖のうち、栄養効果の点からはブドウ糖を配合することが好ましい。ブドウ糖を用いる場合、ブドウ糖は糖液中において35〜150g/L、好ましくは70〜130g/L、特に好ましくは90〜120g/Lの濃度で使用される。糖液のpHは、ビタミンB1を安定に配合するため、pH4.0〜4.7、好ましくは4.0〜4.5、特に好ましくはpH4.3〜4.5とするのが望ましい。pH調節剤としては氷酢酸を用いるのが好ましい。
糖液に含有させるビタミンB1は、公知の如何なるビタミンB1も用いることができるが、例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、フルスルチアミンなどが挙げられる。特に好ましいビタミンB1は、塩酸チアミンである。ビタミンB1の量は糖液中において2〜3.5mg/Lで配合するのが望ましい。
糖液に添加する電解質は、塩化ナトリウム、グルコン酸カルシウム、乳酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛であることが望ましい。塩化ナトリウムの場合0.5〜2g/L、特に好ましくは1.14g/Lを添加する。グルコン酸カルシウムの場合、1〜3g/L、特に好ましくは1.6g/Lを添加する。乳酸ナトリウムの場合1.4g/L以下とし、特に好ましくは添加しない。硫酸マグネシウム水和物の場合、0.5〜2g/L、特に好ましくは0.89g/Lを添加する。硫酸亜鉛の場合、1〜4mg/L、特に好ましくは2mg/Lを添加する。
本発明の静脈投与用輸液における、糖液は、糖、一部の電解質およびビタミンB1を基本構成とし、ビタミンB1の安定化を阻害する亜硫酸塩を含有しない。使用できる糖としては通常輸液に用いられる糖であれば特に制限はないが、例えば還元糖として、ブドウ糖、フルクトース、マルトースが、非還元糖としてはトレハロース、キシリトール、ソルビトール、グリセリンが挙げられる。前記の各種糖のうち、栄養効果の点からはブドウ糖を配合することが好ましい。ブドウ糖を用いる場合、ブドウ糖は糖液中において35〜150g/L、好ましくは70〜130g/L、特に好ましくは90〜120g/Lの濃度で使用される。糖液のpHは、ビタミンB1を安定に配合するため、pH4.0〜4.7、好ましくは4.0〜4.5、特に好ましくはpH4.3〜4.5とするのが望ましい。pH調節剤としては氷酢酸を用いるのが好ましい。
糖液に含有させるビタミンB1は、公知の如何なるビタミンB1も用いることができるが、例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、フルスルチアミンなどが挙げられる。特に好ましいビタミンB1は、塩酸チアミンである。ビタミンB1の量は糖液中において2〜3.5mg/Lで配合するのが望ましい。
糖液に添加する電解質は、塩化ナトリウム、グルコン酸カルシウム、乳酸ナトリウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛であることが望ましい。塩化ナトリウムの場合0.5〜2g/L、特に好ましくは1.14g/Lを添加する。グルコン酸カルシウムの場合、1〜3g/L、特に好ましくは1.6g/Lを添加する。乳酸ナトリウムの場合1.4g/L以下とし、特に好ましくは添加しない。硫酸マグネシウム水和物の場合、0.5〜2g/L、特に好ましくは0.89g/Lを添加する。硫酸亜鉛の場合、1〜4mg/L、特に好ましくは2mg/Lを添加する。
<アミノ酸液について>
アミノ酸液は、少なくとも必須アミノ酸を含むアミノ酸を含有したものであり、アミノ酸を遊離アミノ酸換算で50〜200g/L、好ましくは75〜150/L、特に好ましくは100g/Lの濃度で含有する。アミノ酸は遊離のアミノ酸のみならず、種々の塩、例えばナトリウム、カリウムのような金属塩、酢酸などの有機酸との塩、塩酸などの無機酸との塩であってもよい。さらにその一部はアシル体やペプチドであってもよいが、栄養補給の観点からは、遊離のアミノ酸またはその塩であることが好ましい。特にL−システインは不安定であるのでN−アセチル体で配合することが分解防止の観点からは推奨されるが、遊離のL−システインとなるためには、代謝される必要があるので、栄養補給の観点では、遊離のL−システインを配合するのが良い。
アミノ酸液は、少なくとも必須アミノ酸を含むアミノ酸を含有したものであり、アミノ酸を遊離アミノ酸換算で50〜200g/L、好ましくは75〜150/L、特に好ましくは100g/Lの濃度で含有する。アミノ酸は遊離のアミノ酸のみならず、種々の塩、例えばナトリウム、カリウムのような金属塩、酢酸などの有機酸との塩、塩酸などの無機酸との塩であってもよい。さらにその一部はアシル体やペプチドであってもよいが、栄養補給の観点からは、遊離のアミノ酸またはその塩であることが好ましい。特にL−システインは不安定であるのでN−アセチル体で配合することが分解防止の観点からは推奨されるが、遊離のL−システインとなるためには、代謝される必要があるので、栄養補給の観点では、遊離のL−システインを配合するのが良い。
アミノ酸液のアミノ酸組成は、遊離アミノ酸換算で、L−ロイシン10〜20g/L、特に好ましくは14g/L、L−イソロイシン6〜12g/L、特に好ましくは8g/L、L−バリン6〜12g/L、特に好ましくは8g/L、L−リジン8〜16g/L、特に好ましくは10.49g/L、L−トレオニン2〜10g/L、特に好ましくは5.7g/L、L−トリプトファン1〜3g/L、特に好ましくは2g/L、L−メチオニン2〜6g/L、特に好ましくは3.9g/L、L−システイン0.5〜2g/L、特に好ましくは1g/L、L−フェニルアラニン4〜10g/L、特に好ましくは7g/L、L−チロジン0.3〜1g/L、特に好ましくは0.5g/L、L−アルギニン7〜16g/L、特に好ましくは10.5g/L、L−ヒスチジン3〜8g/L、特に好ましくは5g/L、L−アラニン5〜12g/L、特に好ましくは8g/L、L−プロリン3〜8g/L、特に好ましくは5g/L、L−セリン2〜5g/L、特に好ましくは3g/L、グリシン4〜9g/L、特に好ましくは5.9g/L、L−アスパラギン酸0.5〜2g/L、特に好ましくは1g/L、L−グルタミン酸0.5〜2g/L、特に好ましくは1g/Lである。
アミノ酸液には電解質として、乳酸ナトリウム、リン酸二カリウムを添加することが好ましい。乳酸ナトリウムの場合、4〜15g/L、特に好ましくは7.6g/Lを添加する。リン酸二カリウムの場合、3〜12g/L、特に好ましくは5.8g/Lを添加する。
アミノ酸液には、アミノ酸の安定化のために亜硫酸水素ナトリウムを0.05〜0.2g/Lの割合で添加する。亜硫酸水素ナトリウムは0.2g/Lより多くしても、糖液とアミノ酸液の処方が上記の場合には、アミノ酸の安定化効果はあまり変わらない。一方、糖液とアミノ酸液を混合した場合には亜硫酸塩がビタミンB1を不安定にするので、アミノ
酸の安定化に最適な範囲として0.05〜0.2g/Lを選択したものである。
酸の安定化に最適な範囲として0.05〜0.2g/Lを選択したものである。
<その他の成分について>
そのほか、必要に応じて各種ビタミン類、微量元素等を任意に配合することができる。
そのほか、必要に応じて各種ビタミン類、微量元素等を任意に配合することができる。
<糖液とアミノ酸液を混合した輸液について>
糖液とアミノ酸液は、使用時に外部からの押圧で、連通可能な仕切りを剥離して混合され輸液とする。この輸液は末梢静脈投与用であり、投与時に静脈炎や血管痛を起こさないよう、pHが6.5〜7.1、滴定酸度が5〜10の範囲となるようにするのが好ましい。糖液とアミノ酸液の体積比率は、2〜3:1、特に好ましくは7:3とするのが好ましい。
輸液中に含まれる電解質の量はNa+:17.5〜70mEq/L、好ましくは35mEq/L、K+:10〜40mEq/L、好ましくは20mEq/L、Mg2+:2.5〜10mEq/L、好ましくは5mEq/L、Ca2+:2.5〜10mEq/L、好ましくは5mEq、Cl-:17.6〜70.4mEq/L、好ましくは35.2mEq/L、Zn2+:2.4〜9.6μmol/L、好ましくは4.8μmol/L、リン:5〜20mmol/L、好ましくは10mmol/Lである。
糖液とアミノ酸液は、使用時に外部からの押圧で、連通可能な仕切りを剥離して混合され輸液とする。この輸液は末梢静脈投与用であり、投与時に静脈炎や血管痛を起こさないよう、pHが6.5〜7.1、滴定酸度が5〜10の範囲となるようにするのが好ましい。糖液とアミノ酸液の体積比率は、2〜3:1、特に好ましくは7:3とするのが好ましい。
輸液中に含まれる電解質の量はNa+:17.5〜70mEq/L、好ましくは35mEq/L、K+:10〜40mEq/L、好ましくは20mEq/L、Mg2+:2.5〜10mEq/L、好ましくは5mEq/L、Ca2+:2.5〜10mEq/L、好ましくは5mEq、Cl-:17.6〜70.4mEq/L、好ましくは35.2mEq/L、Zn2+:2.4〜9.6μmol/L、好ましくは4.8μmol/L、リン:5〜20mmol/L、好ましくは10mmol/Lである。
<輸液容器について>
連通可能に構成された多室容器としては、公知の如何なるものも使用できる。このうち隔壁が、易剥離シールで構成されている輸液バッグが、連通作業が簡単なために特に好ましい。輸液バッグの素材は、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテンのようなポリオレフィン、エチレン・プロピレン共重合体、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、これらの積層体等が適当である。
連通可能に構成された多室容器としては、公知の如何なるものも使用できる。このうち隔壁が、易剥離シールで構成されている輸液バッグが、連通作業が簡単なために特に好ましい。輸液バッグの素材は、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテンのようなポリオレフィン、エチレン・プロピレン共重合体、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、これらの積層体等が適当である。
<外包装と鉄系脱酸素剤について>
糖液、アミノ酸液を充填した輸液バッグは、常法により脱酸素剤とともに遮光性を有するガス非透過性の外包装材で包装する。遮光性を有するガス非透過性の外包装材としては、一般に汎用されている、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム等があげられる。また、透明性を有するガス非透過性の外包装材である、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、アルミナ蒸着フィルム、シリカ蒸着フィルム等を選択する場合は紫外線カット層を加えることで使用することができる。
脱酸素剤としては、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を主成分とするものが用いられる。市販品としては、エージレス(三菱ガス化学社製)、モジュラン(日本化薬社製)、セキュール(日本曹達社製)等があげられる。
輸液バッグと外包装容器の間の空間は窒素等の不活性ガスで充填されていることが好ましい。
糖液、アミノ酸液を充填した輸液バッグは、常法により脱酸素剤とともに遮光性を有するガス非透過性の外包装材で包装する。遮光性を有するガス非透過性の外包装材としては、一般に汎用されている、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム等があげられる。また、透明性を有するガス非透過性の外包装材である、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、アルミナ蒸着フィルム、シリカ蒸着フィルム等を選択する場合は紫外線カット層を加えることで使用することができる。
脱酸素剤としては、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を主成分とするものが用いられる。市販品としては、エージレス(三菱ガス化学社製)、モジュラン(日本化薬社製)、セキュール(日本曹達社製)等があげられる。
輸液バッグと外包装容器の間の空間は窒素等の不活性ガスで充填されていることが好ましい。
以下に実施例を示す。
[実施例1]
<アミノ酸液処方>
L−ロイシン 14g/L
L−イソロイシン 8g/L
L−バリン 8g/L
塩酸L−リジン 13.1g/L
L−トレオニン 5.7g/L
L−トリプトファン 2g/L
L−メチオニン 3.9g/L
L−システイン 1.1g/L
L−フェニルアラニン 7g/L
L−チロジン 0.5g/L
L−アルギニン 10.5g/L
L−ヒスチジン 5g/L
L−アラニン 8g/L
L−プロリン 5g/L
L−セリン 3g/L
グリシン 5.9g/L
L−アスパラギン酸 1g/L
L−グルタミン酸 1g/L
乳酸ナトリウム液50% 15.3g/L
リン酸二カリウム 5.8g/L
亜硫酸水素ナトリウム 0.05g/L
上記処方のアミノ酸および電解質成分を注射用水に溶解し、pH調節剤として氷酢酸を用いてpH7.0とした後、亜硫酸水素ナトリウムを溶解した。
<糖液処方>
ブドウ糖 107g/L
塩化ナトリウム 1.14g/L
グルコン酸カルシウム 1.6g/L
硫酸マグネシウム水和物 0.89g/L
硫酸亜鉛 2mg/L
塩酸チアミン 2.86mg/L
上記処方の糖、電解質、ビタミンB1を注射用水に溶解し、pH調節剤として氷酢酸を用いてpH4.3とした。
両液を無菌ろ過し、アミノ酸液150mLおよび糖液350mLをそれぞれ易剥離シールで仕切られたプラスチック製容器の各室に充填し、密封した後、窒素雰囲気下において高圧蒸気滅菌を行った。冷却乾燥後、鉄系脱酸素剤(商品名「エージレスZH」)と共にアルミ箔をバリア層とするガス非透過性の外包装材(大日本印刷(株)製)に窒素ガス下で包装し、末梢静脈投与用輸液を得た。
この糖液の滴定酸度は3であり、また、この糖液とアミノ酸液の混合後の輸液の滴定酸度は7であった。
[実施例1]
<アミノ酸液処方>
L−ロイシン 14g/L
L−イソロイシン 8g/L
L−バリン 8g/L
塩酸L−リジン 13.1g/L
L−トレオニン 5.7g/L
L−トリプトファン 2g/L
L−メチオニン 3.9g/L
L−システイン 1.1g/L
L−フェニルアラニン 7g/L
L−チロジン 0.5g/L
L−アルギニン 10.5g/L
L−ヒスチジン 5g/L
L−アラニン 8g/L
L−プロリン 5g/L
L−セリン 3g/L
グリシン 5.9g/L
L−アスパラギン酸 1g/L
L−グルタミン酸 1g/L
乳酸ナトリウム液50% 15.3g/L
リン酸二カリウム 5.8g/L
亜硫酸水素ナトリウム 0.05g/L
上記処方のアミノ酸および電解質成分を注射用水に溶解し、pH調節剤として氷酢酸を用いてpH7.0とした後、亜硫酸水素ナトリウムを溶解した。
<糖液処方>
ブドウ糖 107g/L
塩化ナトリウム 1.14g/L
グルコン酸カルシウム 1.6g/L
硫酸マグネシウム水和物 0.89g/L
硫酸亜鉛 2mg/L
塩酸チアミン 2.86mg/L
上記処方の糖、電解質、ビタミンB1を注射用水に溶解し、pH調節剤として氷酢酸を用いてpH4.3とした。
両液を無菌ろ過し、アミノ酸液150mLおよび糖液350mLをそれぞれ易剥離シールで仕切られたプラスチック製容器の各室に充填し、密封した後、窒素雰囲気下において高圧蒸気滅菌を行った。冷却乾燥後、鉄系脱酸素剤(商品名「エージレスZH」)と共にアルミ箔をバリア層とするガス非透過性の外包装材(大日本印刷(株)製)に窒素ガス下で包装し、末梢静脈投与用輸液を得た。
この糖液の滴定酸度は3であり、また、この糖液とアミノ酸液の混合後の輸液の滴定酸度は7であった。
[実施例2]
アミノ酸液の処方において亜硫酸水素ナトリウムの濃度を0.1g/Lとした以外は実
施例1と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。
アミノ酸液の処方において亜硫酸水素ナトリウムの濃度を0.1g/Lとした以外は実
施例1と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。
[実施例3]
アミノ酸液の処方において亜硫酸水素ナトリウムの濃度を0.2g/Lとした以外は実
施例1と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。
アミノ酸液の処方において亜硫酸水素ナトリウムの濃度を0.2g/Lとした以外は実
施例1と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。
[実施例4]
実施例1のアミノ酸液の処方において、乳酸ナトリウム液50%の処方量を13.1g/Lとした。また、糖液の処方において、乳酸ナトリウム液50%を0.91g/L加え、pHを4.5とした以外は実施例1と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。
実施例1のアミノ酸液の処方において、乳酸ナトリウム液50%の処方量を13.1g/Lとした。また、糖液の処方において、乳酸ナトリウム液50%を0.91g/L加え、pHを4.5とした以外は実施例1と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。
[実施例5]
実施例1のアミノ酸処方において、乳酸ナトリウム液50%の処方量を9.0g/Lとした。また、糖液の処方において乳酸ナトリウム液50%を2.7g/L加え、pHを4.7とした以外は実施例1と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。
実施例1のアミノ酸処方において、乳酸ナトリウム液50%の処方量を9.0g/Lとした。また、糖液の処方において乳酸ナトリウム液50%を2.7g/L加え、pHを4.7とした以外は実施例1と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。
[参考例1]
アミノ酸液の処方から乳酸ナトリウム液50%を除外し、亜硫酸水素ナトリウムの濃度を0.3g/Lとし、そのpHを8.0とした。また、糖液の処方において、乳酸ナトリウム液50%を6.5g/L加えた以外は実施例1と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。
アミノ酸液の処方から乳酸ナトリウム液50%を除外し、亜硫酸水素ナトリウムの濃度を0.3g/Lとし、そのpHを8.0とした。また、糖液の処方において、乳酸ナトリウム液50%を6.5g/L加えた以外は実施例1と同様に末梢静脈投与用輸液を得た。
この結果から、アミノ酸液のpHを中性とした場合、亜硫酸水素ナトリウムの添加量は0.05〜0.2g/LでL−システインは滅菌時の分解を防止できることが分かった。
[試験2]
実施例1、実施例2、実施例3および参考例1の末梢静脈投与用輸液を40℃、75%の相対湿度で長期保存した場合の、アミノ酸液に含まれるL−システインの含量を測定した。添加したL−システイン量を100%とした場合の含量を表2に示す。
実施例1、実施例2、実施例3および参考例1の末梢静脈投与用輸液を40℃、75%の相対湿度で長期保存した場合の、アミノ酸液に含まれるL−システインの含量を測定した。添加したL−システイン量を100%とした場合の含量を表2に示す。
この結果から、実施例1、実施例2および実施例3の亜硫酸水素ナトリウムの添加量0.05〜0.2g/LでL−システインは長期保存において安定であることが分かった。
[試験3]
実施例1および参考例1の末梢静脈投与用輸液を40℃、75%の相対湿度で長期保存した場合の、糖液に含まれるビタミンB1の含量を測定した。添加したビタミンB1を100%とした場合の含量を表3に示す。
実施例1および参考例1の末梢静脈投与用輸液を40℃、75%の相対湿度で長期保存した場合の、糖液に含まれるビタミンB1の含量を測定した。添加したビタミンB1を100%とした場合の含量を表3に示す。
この結果から、実施例1および参考例1において、ビタミンB1が長期保存において安定であることが分かった。
[試験4]
実施例1、実施例2、実施例3および参考例1の末梢静脈投与用輸液について、糖液とアミノ酸液を混合し、得られた輸液について、室温、散光下において放置し、輸液中のビタミンB1の含量を経時的に測定した。混合直後におけるビタミンB1の含量を100%とした場合の含量を表4に示す。
実施例1、実施例2、実施例3および参考例1の末梢静脈投与用輸液について、糖液とアミノ酸液を混合し、得られた輸液について、室温、散光下において放置し、輸液中のビタミンB1の含量を経時的に測定した。混合直後におけるビタミンB1の含量を100%とした場合の含量を表4に示す。
この結果から、亜硫酸水素ナトリウム添加量を減らした実施例1、実施例2および実施例3は参考例1に比較して、ビタミンB1の安定性が向上していることが分かった。
[試験5]
実施例1、実施例4および実施例5の末梢静脈投与用輸液について、室温下で1箇月保存した場合の、糖液に含まれるビタミンB1の含量を測定した。添加したビタミンB1を100%とした場合の含量を表5に示す。
実施例1、実施例4および実施例5の末梢静脈投与用輸液について、室温下で1箇月保存した場合の、糖液に含まれるビタミンB1の含量を測定した。添加したビタミンB1を100%とした場合の含量を表5に示す。
この結果から、日本薬局方で記載されているビタミンB1注射液のpH上限であるpH4.5を超えるpH4.7においても、滴定酸度およびアミノ酸液のpHは変わらず、また、ビタミンB1は安定であることが分かった。
本発明の末梢静脈投与用輸液によれば、糖液を少量の酸でビタミンB1が安定なpH範囲であるpH4.0〜4.7に維持し、かつアミノ酸液を少量の亜硫酸水素ナトリウムでアミノ酸を安定化させることができるpH7付近に保つことができる。
Claims (6)
- 連通可能に構成された多室容器に、糖、一部の電解質およびビタミンB1を含有する糖液と、アミノ酸、一部の電解質、亜硫酸塩を含有するアミノ酸液が別々に収容された末梢静脈投与用輸液であって、(1)糖液はグルコン酸カルシウムを含有し、乳酸ナトリウムは1.4g/L以下であり、pHは4.0〜4.7であり、滴定酸度は2〜4であり、(2)アミノ酸液は乳酸ナトリウムを4〜15g/L含有し、グルコン酸カルシウムを含有せず、pHは6.8〜7.2であり、システインとして遊離L−システインを含有し、亜硫酸水素ナトリウムを0.05〜0.2g/L含有し、(3)糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のpHが6.5〜7.1であり、滴定酸度が5〜10である、末梢静脈投与用輸液。
- 連通可能に構成された多室容器に、糖、一部の電解質およびビタミンB1を含有する糖液と、アミノ酸、一部の電解質、亜硫酸塩を含有するアミノ酸液が別々に収容された末梢静脈投与用輸液であって、(1)糖液はグルコン酸カルシウムを含有し、乳酸ナトリウムを含有せず、pHは4.0〜4.5であり、滴定酸度は2〜4であり、(2)アミノ酸液は乳酸ナトリウムを含有し、グルコン酸カルシウムを含有せず、pHは6.8〜7.2であり、システインとして遊離L−システインを含有し、亜硫酸水素ナトリウムを0.05〜0.2g/L含有し、(3)糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のpHが6.5〜7.1であり、滴定酸度が5〜10である、末梢静脈投与用輸液。
- 糖液中にブドウ糖を50〜200g/L、ビタミンB1をチアミン換算で1〜5mg/L、乳酸ナトリウムを0〜1.4g/L、塩化ナトリウムを0.5〜2g/L、グルコン酸カルシウムを1〜3g/L、硫酸マグネシウム水和物を0.5〜2g/L、硫酸亜鉛を1〜4mg/L含有し、アミノ酸液がアミノ酸を遊離アミノ酸換算で50〜200g/L、乳酸ナトリウムを4〜15g/L、リン酸二カリウムを3〜12g/L、亜硫酸水素ナトリウムを0.05〜0.2g/Lを含有し、糖液とアミノ酸液の体積比率が2〜3:1である請求項1または2に記載の末梢静脈投与用輸液。
- アミノ酸液のアミノ酸組成が、遊離アミノ酸換算で、L−ロイシン10〜20g/L、L−イソロイシン6〜12g/L、L−バリン6〜12g/L、L−リジン8〜16g/L、L−トレオニン2〜10g/L、L−トリプトファン1〜3g/L、L−メチオニン2〜6g/L、L−システイン0.5〜2g/L、L−フェニルアラニン4〜10g/L、L−チロジン0.3〜1g/L、L−アルギニン7〜16g/L、L−ヒスチジン3〜8g/L、L−アラニン5〜12g/L、L−プロリン3〜8g/L、L−セリン2〜5g/L、グリシン4〜9g/L、L−アスパラギン酸0.5〜2g/L、L−グルタミン酸0.5〜2g/Lである請求項1〜3のいずれか1項に記載の末梢静脈投与用輸液。
- 糖液の電解質組成が、Na+:9〜47mEq/L、Ca2+:5〜20mEq/L、Mg2+:5〜20mEq/L、Zn2+:5〜20μmol/L、Cl-:5〜35mEq/Lであり、アミノ酸液の電解質組成が、Na+:35〜150mEq/L、K+:30〜140mEq/L、リン:15〜70mmol/Lであり、糖液とアミノ酸液の体積比率が2〜3:1である請求項1〜4のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液。
- (1)糖液中にブドウ糖を50〜200g/L、ビタミンB1をチアミン換算で1〜5mg/L、塩化ナトリウムを0.5〜2g/L、グルコン酸カルシウムを1〜3g/L、硫酸マグネシウムを0.5〜2g/L、硫酸亜鉛を1〜4mg/L含有し、糖液のpHは4.0〜4.5であり、糖液の滴定酸度は2〜4であり、(2)アミノ酸液中に、遊離アミノ酸換算で、L−ロイシンを10〜20g/L、L−イソロイシンを6〜12g/L、L−バリンを6〜12g/L、L−リジンを8〜16g/L、L−トレオニンを2〜10g/L、L−トリプトファンを1〜3g/L、L−メチオニンを2〜6g/L、L−システインを0.5〜2g/L、L−フェニルアラニンを4〜10g/L、L−チロジンを0.3〜1g/L、L−アルギニンを7〜16g/L、L−ヒスチジンを3〜8g/L、L−アラニンを5〜12g/L、L−プロリンを3〜8g/L、L−セリンを2〜5g/L、グリシンを4〜9g/L、L−アスパラギン酸を0.5〜2g/L、L−グルタミン酸を0.5〜2g/L、乳酸ナトリウムを4〜15g/L、リン酸二カリウムを3〜12g/L、亜硫酸水素ナトリウムを0.05〜0.2g/Lを含有し、システインを遊離のL−システインとして含有し、アミノ酸液のpHは6.8〜7.2であり、(3)糖液とアミノ酸液の体積比率が7:3であり、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のpHが6.5〜7.1であり、滴定酸度が5〜10である請求項1〜5のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液。
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