JPWO2008146731A1 - 末梢静脈投与用輸液の製造方法 - Google Patents
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Abstract
ビタミンＢ１を含有する糖液とアミノ酸液を、連通可能な多室容器に別々に収納した末梢静脈投与用輸液を、アミノ酸の分解の少ない方法で製造するために、連通可能に構成された多室容器に、糖、一部の電解質およびビタミンＢ１を含有する糖液と、アミノ酸、一部の電解質、亜硫酸塩を含有するアミノ酸液が別々に収容された末梢静脈投与用輸液を製造する際、高温滅菌に先立ちアミノ酸液に炭酸ガスを溶解させてアミノ酸液のｐＨを中性付近にし、高温滅菌した後、遮光性を有するガス非透過性外包装材で鉄系脱酸素剤と共に包装する。
Description
本発明は、連通可能に構成された多室容器に、糖、一部の電解質およびビタミンＢ１を含有する糖液と、アミノ酸、一部の電解質および亜硫酸塩を含有するアミノ酸液が別々に収容された、栄養補給用の末梢静脈投与用輸液の製造方法に関する。
栄養補給用輸液は、中心静脈を経由して大量の栄養を大容量の静脈血に供給する中心静脈投与用輸液と、末梢静脈を経由して比較的少量の栄養を供給する末梢静脈投与用輸液に大別される。
中心静脈投与用輸液は、特に長期間の栄養不良状態や高度の侵襲時における２週間以上の栄養管理を必要とする場合に用いられる、糖質、電解質、アミノ酸を含有する高カロリー輸液であり、中心静脈の大容量の静脈血に注入される。
末梢静脈投与用輸液は、栄養状態の比較的良好な非侵襲あるいは軽度侵襲期にある患者の栄養状態を維持、改善することを目的として、前腕静脈等から末梢留置針等を用いて比較的短期間投与される。
末梢静脈投与用輸液は、栄養状態の比較的良好な非侵襲あるいは軽度侵襲期にある患者の栄養状態を維持、改善することを目的として、前腕静脈等から末梢留置針等を用いて比較的短期間投与される。
輸液の場合、全ての成分を１つの容器に収納することが、使用の簡便さ、投与時の手違い防止の観点等から最も好ましい。しかし、アミノ酸と糖成分のブドウ糖を混合しておくとメイラード反応により変質するので、これを防止するため、混合液のｐＨを５程度に酸性化したものが開発されている。大容量の静脈血に注入する中心静脈投与用輸液の場合には、このように低いｐＨであっても大きな問題は起きない。しかし、末梢静脈投与用輸液の場合には、ｐＨが低いとしばしば静脈炎、血管痛を起こす。このため、製剤の保存安定性を維持し、且つ混合後の輸液のｐＨを血液の生理的ｐＨ近傍に保つため、２室容器の一方の室に糖液を一部の電解質と共に収容し、他方の室にアミノ酸と一部の電解質を分離収容した末梢静脈投与用輸液に対する需要は依然として高い。
中心静脈から投与される高カロリー輸液の場合には、ビタミンＢ１を補給することが必須であることは良く知られており、その対策が講じられている（特許文献１および２）。しかし、末梢静脈投与用輸液の場合であっても、静脈内に投与された糖が代謝される際にはビタミンＢ１が消費されるため、ビタミンＢ１をあらかじめ配合した末梢静脈投与用輸液、例えばパレセーフ（登録商標）、アミグランド（登録商標）、ビーフリード（登録商標）が販売されている。
ビタミンＢ１は酸性で安定であり、中性〜アルカリ性では不安定なので、ビタミンＢ１をあらかじめ配合するにはｐＨを２.５〜４.５の範囲としなくてはならない。さらに、２室容器の一方の室に糖液を一部の電解質と共に収容し、他方の室にアミノ酸と一部の電解質を分離収容した末梢静脈投与用輸液の場合、アミノ酸の安定化剤として用いられる亜硫酸塩はビタミンＢ１を分解する。
一方、輸液が投与される場合のｐＨが低いと静脈炎の発生原因となるので、投与される輸液のｐＨはできるだけ中性に保つこと、糖液とアミノ酸液に添加されるｐＨ調整用の酢酸等の酸の総量を一定量以下とすること、混合後の輸液の滴定酸度を１０以下好ましくは５〜１０に保つことが必要となる。このため、ビタミンＢ１はｐＨを４.０〜４.５にした糖液に添加される。
ビタミンＢ１の安定化を図るため糖液のｐＨを４.０〜４.５とする場合には、混合後の輸液のｐＨが中性となるように、アミノ酸液のｐＨを糖液よりも高くする必要がある。しかし、アミノ酸液のｐＨを高くしすぎるとＬ−システインのようなアミノ酸が不安定になるので、アミノ酸の安定化剤である亜硫酸塩を多く使用することが必要となる。しかし、多量の亜硫酸塩の使用は、糖液とアミノ酸液を混合した輸液中のビタミンＢ１を不安定にするので好ましくない。さらに、アミノ酸液のｐＨを調整する場合には、糖液とアミノ酸液に添加されるｐＨ調整用の酢酸等の酸の総量を一定とすること、混合後の輸液の滴定酸度を１０以下に保つことの要件を満たす必要がある。このための、一方の室にビタミンＢ１を配合した糖液を入れ、他方の室にアミノ酸液を入れた、２室容器入り末梢静脈投与用輸液の組成に関する種々の検討がなされている（特許文献３および４）。
末梢静脈投与用輸液の場合、高クロル性アシドーシスを予防するため、電解質に由来する塩素イオンの量を抑えることが好ましい。このため、ナトリウム源としては、全量を塩化ナトリウムではなく、一部を乳酸ナトリウムとして添加する。市販のパレセーフ（登録商標）の場合、ビタミンＢ１を添加する糖液には、糖としてのブドウ糖に、電解質としての塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、グルコン酸カルシウム、硫酸マグネシウム、硫酸亜鉛が配合されている。ビタミンＢ１をこの糖液中において安定に保つためには、ｐＨを４.０〜４.５に保つ必要があり、このためには、糖液にｐＨ調整剤としての酢酸を多く添加する必要が出てくる。一方、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液のｐＨが低いと静脈炎の発生原因となるので、混合後の輸液のｐＨは中性付近であって、滴定酸度は１０以下とすることが求められる。つまり、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液に含まれるｐＨ調節剤としての酢酸総量は一定に保つ必要があり、糖液のｐＨを下げるために多量の酢酸を使用した場合、アミノ酸液に添加しうる酢酸量は必然的に少なくなる。
市販のパレセーフ（登録商標）の場合、電解質を含む糖液３５０ｍＬにビタミンＢ１を加えてｐＨ４.３とするため、酢酸は約７ｍＥｑの酢酸が添加されている。この糖液３５０ｍＬはアミノ酸液１５０ｍＬと混合される。両者を混合した場合の輸液の滴定酸度を１０以下とするためには、輸液５００ｍＬ中の酢酸量を９.５ｍＥｑ程度に保つ必要がある。このため、アミノ酸液に添加しうる酢酸量は約２.５ｍＥｑとなり、酢酸でｐＨ調製した後のアミノ酸液のｐＨは約８となる。ところが、アミノ酸液のｐＨが８前後の場合、有効成分のＬ−システインが不安定となり、加熱滅菌の際にその含量が低下するおそれがある。
Ｌ−システインの安定化とは関係ないが、還元糖を含む薬液に炭酸ガスを溶解させ該液のｐＨを一時的に低下させた状態で滅菌し、その後薬液からの炭酸ガスの放出を炭酸ガス吸収剤の利用により迅速に行わせ、加熱滅菌時の還元糖の分解を防止する方法が知られている（特許文献５）。
特開平８−１４３４５９号公報
特開平９−５９１５０号公報
特開２００３−５５１９５公報
ＷＯ２００４／１０３３７５公報
特開平１０−４３２７４号公報
ビタミンＢ１を添加した糖液のｐＨをビタミンＢ１が安定なｐＨ４.０〜４.５とした場合に、ｐＨが８付近となるアミノ酸液を製造時、特には加熱滅菌時においてのみｐＨ７付近とし、使用時にはアミノ酸液のｐＨを本来のｐＨ８付近に戻す、末梢静脈投与用輸液の製造方法を提供することである。
ｐＨが８付近となったアミノ酸液に炭酸ガスを通気（バプリング）してそのｐＨを中性付近（ｐＨ６.５〜７.０）に下げ、その後通常の末梢静脈投与用輸液の製造方法にしたがい、ろ過、充填、滅菌、包装を行う。包装では、外包装材としてガス非透過性フィルムを使用し、鉄を主成分とする脱酸素剤を包装内に入れ、窒素ガス置換して包装する。鉄を主成分とする鉄系脱酸素剤は、包装内を脱酸素して輸液製剤を安定化する以外に、液中に溶け込んでいる余剰の炭酸ガスをも吸収する。加熱滅菌前にアミノ酸液中に溶け込んだ炭酸ガスは、滅菌工程で主に外部に放出され、最終的には鉄系脱酸素剤によって除去される。したがって、アミノ酸液に吸収させた炭酸ガスは、製造時、特に加熱滅菌時のｐＨを中性付近に保ってアミノ酸を安定化する働きを示すが、使用時までにはアミノ酸液から除去されるので、輸液の成分には何らの変化をもたらさない。
したがって、本発明は、連通可能に構成された多室容器に、糖、一部の電解質およびビタミンＢ１を含有する糖液と、アミノ酸、一部の電解質、亜硫酸塩を含有するアミノ酸液が別々に収容された末梢静脈投与用輸液の製造方法であって、高温滅菌に先立ちアミノ酸液に炭酸ガスを溶解させてアミノ酸液のｐＨを中性付近にし、高温滅菌した後、遮光性を有するガス非透過性外包装剤で鉄系脱酸素剤と共に包装する末梢静脈投与用輸液の製造方法に関する。
本発明の末梢静脈投与用輸液の製造方法における糖液およびアミノ酸液の好ましい態様は、以下の（１）〜（５）である。
（１）糖液のｐＨが４.０〜４.５であり、炭酸ガスを溶解させる前のアミノ酸液のｐＨが７.５〜８.５であり、炭酸ガスを溶解させた後のアミノ酸液のｐＨが６.５〜７.０である。
（２）Ｌ−システインが遊離Ｌ−システインとして配合されている。
（３）糖液中にブドウ糖を５０〜２００ｇ／Ｌ、ビタミンＢ１をチアミン換算で１〜５ｍｇ／Ｌ、塩化ナトリウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを１.５〜６ｇ／Ｌ、グルコン酸カルシウムを１〜３ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、硫酸亜鉛を１〜４ｍｇ／Ｌ含有する。
（４）糖液の電解質組成が、Ｎａ+：３５〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃａ2+：５〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ2+：５〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｚｎ2+：５〜２０μｍｏｌ／Ｌ、Ｃｌ-：３５〜１５０ｍＥｑ／Ｌであり、アミノ酸液の電解質組成が、Ｋ+：１００〜３００ｍＥｑ／Ｌ、リン：５０〜２００ｍｍｏｌ／Ｌであり、糖液とアミノ酸液の体積比が２〜３：１である。
（５）アミノ酸液のアミノ酸組成が、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシン１０〜２０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン８〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン１〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン２〜６ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン４〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジン０.３〜１ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン７〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン５〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン２〜５ｇ／Ｌ、グリシン４〜９ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸０.５〜２ｇ／Ｌである。
（１）糖液のｐＨが４.０〜４.５であり、炭酸ガスを溶解させる前のアミノ酸液のｐＨが７.５〜８.５であり、炭酸ガスを溶解させた後のアミノ酸液のｐＨが６.５〜７.０である。
（２）Ｌ−システインが遊離Ｌ−システインとして配合されている。
（３）糖液中にブドウ糖を５０〜２００ｇ／Ｌ、ビタミンＢ１をチアミン換算で１〜５ｍｇ／Ｌ、塩化ナトリウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを１.５〜６ｇ／Ｌ、グルコン酸カルシウムを１〜３ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、硫酸亜鉛を１〜４ｍｇ／Ｌ含有する。
（４）糖液の電解質組成が、Ｎａ+：３５〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃａ2+：５〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ2+：５〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｚｎ2+：５〜２０μｍｏｌ／Ｌ、Ｃｌ-：３５〜１５０ｍＥｑ／Ｌであり、アミノ酸液の電解質組成が、Ｋ+：１００〜３００ｍＥｑ／Ｌ、リン：５０〜２００ｍｍｏｌ／Ｌであり、糖液とアミノ酸液の体積比が２〜３：１である。
（５）アミノ酸液のアミノ酸組成が、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシン１０〜２０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン８〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン１〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン２〜６ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン４〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジン０.３〜１ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン７〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン５〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン２〜５ｇ／Ｌ、グリシン４〜９ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸０.５〜２ｇ／Ｌである。
本発明の末梢静脈投与用輸液の製造方法におけるより好ましい態様は以下のとおりである。
（１）糖液中にブドウ糖を５０〜２００ｇ／Ｌ、ビタミンＢ１をチアミン換算で１〜５ｍｇ／Ｌ、塩化ナトリウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを１.５〜６ｇ／Ｌ、グルコン酸カルシウムを１〜３ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、硫酸亜鉛を１〜４ｍｇ／Ｌ含有し、糖液のｐＨは４.０〜４.５であり、（２）アミノ酸液中に、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシンを１０〜２０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシンを６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−バリンを６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−リジンを８〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニンを２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファンを１〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニンを２〜６ｇ／Ｌ、Ｌ−システインを０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニンを４〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジンを０.３〜１ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニンを７〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジンを３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニンを５〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリンを３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−セリンを２〜５ｇ／Ｌ、グリシンを４〜９ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸を０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸を０.５〜２ｇ／Ｌ、リン酸二カリウムを３〜１２ｇ／Ｌ、亜硫酸水素ナトリウムを０.３〜０.６ｇ／Ｌを含有し、Ｌ−システインを遊離のＬ−システインとして含有し、アミノ酸液のｐＨは７.５〜８.５であり、（３）糖液とアミノ酸液が体積比率７：３で混合される末梢静脈投与用輸液の高温滅菌に先立ち、アミノ酸液に炭酸ガスを溶解させてアミノ酸液のｐＨを６.５〜７.０とし、高圧滅菌した後、遮光性を有するガス非透過性外包装材で鉄系脱酸素剤と共に包装する。
（１）糖液中にブドウ糖を５０〜２００ｇ／Ｌ、ビタミンＢ１をチアミン換算で１〜５ｍｇ／Ｌ、塩化ナトリウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを１.５〜６ｇ／Ｌ、グルコン酸カルシウムを１〜３ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、硫酸亜鉛を１〜４ｍｇ／Ｌ含有し、糖液のｐＨは４.０〜４.５であり、（２）アミノ酸液中に、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシンを１０〜２０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシンを６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−バリンを６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−リジンを８〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニンを２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファンを１〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニンを２〜６ｇ／Ｌ、Ｌ−システインを０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニンを４〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジンを０.３〜１ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニンを７〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジンを３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニンを５〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリンを３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−セリンを２〜５ｇ／Ｌ、グリシンを４〜９ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸を０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸を０.５〜２ｇ／Ｌ、リン酸二カリウムを３〜１２ｇ／Ｌ、亜硫酸水素ナトリウムを０.３〜０.６ｇ／Ｌを含有し、Ｌ−システインを遊離のＬ−システインとして含有し、アミノ酸液のｐＨは７.５〜８.５であり、（３）糖液とアミノ酸液が体積比率７：３で混合される末梢静脈投与用輸液の高温滅菌に先立ち、アミノ酸液に炭酸ガスを溶解させてアミノ酸液のｐＨを６.５〜７.０とし、高圧滅菌した後、遮光性を有するガス非透過性外包装材で鉄系脱酸素剤と共に包装する。
本発明の末梢静脈投与用輸液の製造方法によれば、輸液を加熱滅菌する場合のアミノ酸、とくにＬ−システインの分解を抑えることができる。
以下、本発明の末梢静脈投与用輸液の製造方法を詳細に説明する。本発明の要点は、加熱滅菌するに先立ちアミノ酸液に炭酸ガスを吸収させてｐＨを中性付近とする点にその特徴があり、それ以外の点はこれまでの公知技術に基づいて実施することができ、また適当に変更することができる。
＜糖液について＞
本発明の静脈投与用輸液における、糖液は、糖、一部の電解質およびビタミンＢ１を基本構成とし、ビタミンＢ１の安定化を阻害する亜硫酸塩を含有しない。使用できる糖としては通常輸液に用いられる糖であれば特に制限はないが、例えば還元糖として、ブドウ糖、フルクトース、マルトースが、非還元糖としてはトレハロース、キシリトール、ソルビトール、グリセリンが挙げられる。前記の各種糖のうち、栄養効果の点からはブドウ糖を配合することが好ましい。ブドウ糖を用いる場合、ブドウ糖はアミノ酸液との混合後の輸液において３５〜１５０ｇ／Ｌ、好ましくは７０〜１３０ｇ／Ｌの濃度で使用される。糖液のｐＨは、ビタミンＢ１を安定に配合するため、ｐＨ４.０〜４.５とするのが望ましい。ｐＨ調節には氷酢酸を用いるのが好ましい。
糖液に含有させるビタミンＢ１は、公知の如何なるビタミンＢ１も用いることができるが、例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、フルスルチアミンなどがあげられる。ビタミンＢ１の量は糖液とアミノ酸液を混合した輸液中において０.７〜３.５ｍｇ／Ｌで配合するのが望ましい。
本発明の静脈投与用輸液における、糖液は、糖、一部の電解質およびビタミンＢ１を基本構成とし、ビタミンＢ１の安定化を阻害する亜硫酸塩を含有しない。使用できる糖としては通常輸液に用いられる糖であれば特に制限はないが、例えば還元糖として、ブドウ糖、フルクトース、マルトースが、非還元糖としてはトレハロース、キシリトール、ソルビトール、グリセリンが挙げられる。前記の各種糖のうち、栄養効果の点からはブドウ糖を配合することが好ましい。ブドウ糖を用いる場合、ブドウ糖はアミノ酸液との混合後の輸液において３５〜１５０ｇ／Ｌ、好ましくは７０〜１３０ｇ／Ｌの濃度で使用される。糖液のｐＨは、ビタミンＢ１を安定に配合するため、ｐＨ４.０〜４.５とするのが望ましい。ｐＨ調節には氷酢酸を用いるのが好ましい。
糖液に含有させるビタミンＢ１は、公知の如何なるビタミンＢ１も用いることができるが、例えば、塩酸チアミン、硝酸チアミン、フルスルチアミンなどがあげられる。ビタミンＢ１の量は糖液とアミノ酸液を混合した輸液中において０.７〜３.５ｍｇ／Ｌで配合するのが望ましい。
＜アミノ酸液について＞
アミノ酸液は、少なくとも必須アミノ酸を含むアミノ酸を溶解したものであり、糖液と混合後の輸液において、アミノ酸は遊離アミノ酸換算で１０〜７０ｇ／Ｌ、好ましくは１５〜４５ｇ／Ｌの濃度で含有される。アミノ酸は遊離のアミノ酸のみならず、種々の塩、例えばナトリウム、カリウムのような金属塩、酢酸などの有機酸との塩、塩酸などの無機酸との塩であってもよい。さらにその一部はアシル体やペプチドであってもよいが、栄養補給の観点からは、遊離のアミノ酸またはその塩であることが好ましい。特にＬ−システインは不安定であるのでＮ−アセチル体で配合することが分解防止の観点からは推奨されるが、遊離のＬ−システインとなるためには、代謝される必要があるので、栄養補給の観点では、遊離のＬ−システインを配合するのが良い。
アミノ酸液のｐＨは、７.５〜８.５であるが、加熱滅菌に先立って炭酸ガスをバブリングしてｐＨを６.５〜７.０にする。これはアミノ酸液の加熱殺菌時にアミノ酸、特に遊離のＬ−システインの含量低下を防止するためである。炭酸ガスの吸収を良くするため、アミノ酸液を冷却することもできるが、アミノ酸が結晶しないように留意すべきである。炭酸ガスを加圧して吸収させることも可能ではあるが、加圧装置の必要性がある。常温においてバブリングするだけでアミノ酸液のｐＨを７.０以下にすることが可能であり、実用的である。
アミノ酸液は、少なくとも必須アミノ酸を含むアミノ酸を溶解したものであり、糖液と混合後の輸液において、アミノ酸は遊離アミノ酸換算で１０〜７０ｇ／Ｌ、好ましくは１５〜４５ｇ／Ｌの濃度で含有される。アミノ酸は遊離のアミノ酸のみならず、種々の塩、例えばナトリウム、カリウムのような金属塩、酢酸などの有機酸との塩、塩酸などの無機酸との塩であってもよい。さらにその一部はアシル体やペプチドであってもよいが、栄養補給の観点からは、遊離のアミノ酸またはその塩であることが好ましい。特にＬ−システインは不安定であるのでＮ−アセチル体で配合することが分解防止の観点からは推奨されるが、遊離のＬ−システインとなるためには、代謝される必要があるので、栄養補給の観点では、遊離のＬ−システインを配合するのが良い。
アミノ酸液のｐＨは、７.５〜８.５であるが、加熱滅菌に先立って炭酸ガスをバブリングしてｐＨを６.５〜７.０にする。これはアミノ酸液の加熱殺菌時にアミノ酸、特に遊離のＬ−システインの含量低下を防止するためである。炭酸ガスの吸収を良くするため、アミノ酸液を冷却することもできるが、アミノ酸が結晶しないように留意すべきである。炭酸ガスを加圧して吸収させることも可能ではあるが、加圧装置の必要性がある。常温においてバブリングするだけでアミノ酸液のｐＨを７.０以下にすることが可能であり、実用的である。
＜電解質について＞
ナトリウムは、糖液、アミノ酸液の何れにも配合することができ、公知のナトリウム源であればどのようなものでも使用できる。高クロル性アシドーシスを発生させないようにするため、全てを塩化ナトリウムとしない方がよい。塩化ナトリウムと乳酸ナトリウムを混合して用いる糖液に処方することは良く知られている。糖液とアミノ酸液を混合した輸液中におけるナトリウムの濃度は、２０〜５０ｍＥｑ／Ｌであることが好ましい。
カリウムは糖液、アミノ酸液の何れにも配合することができ、公知のカリウム源であればどのようなものでも使用できる。糖液に配合するカリウム源は、塩化カリウム、硫酸カリウムが好ましい。アミノ酸液に配合するカリウム源は、塩化カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二カリウムなどがあげられるが、リン酸二カリウムはリン酸源ともなるので、特に好ましい。糖液とアミノ酸液を混合した輸液中における好ましいカリウムの濃度は、１０〜３０ｍＥｑ／Ｌである。
ナトリウムは、糖液、アミノ酸液の何れにも配合することができ、公知のナトリウム源であればどのようなものでも使用できる。高クロル性アシドーシスを発生させないようにするため、全てを塩化ナトリウムとしない方がよい。塩化ナトリウムと乳酸ナトリウムを混合して用いる糖液に処方することは良く知られている。糖液とアミノ酸液を混合した輸液中におけるナトリウムの濃度は、２０〜５０ｍＥｑ／Ｌであることが好ましい。
カリウムは糖液、アミノ酸液の何れにも配合することができ、公知のカリウム源であればどのようなものでも使用できる。糖液に配合するカリウム源は、塩化カリウム、硫酸カリウムが好ましい。アミノ酸液に配合するカリウム源は、塩化カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二カリウムなどがあげられるが、リン酸二カリウムはリン酸源ともなるので、特に好ましい。糖液とアミノ酸液を混合した輸液中における好ましいカリウムの濃度は、１０〜３０ｍＥｑ／Ｌである。
カルシウムおよびマグネシウムは、リン酸と反応して沈殿が生じることがあるため、リン酸と一緒に配合しないことが望ましい。アミノ酸液にリン酸をリン酸二カリウムとして配合し、糖液にカルシウム源としてグルコン酸カルシウムを、マグネシウム源として硫酸マグネシウムを配合することが良く知られている。糖液とアミノ酸液を混合した輸液中における好ましいカルシウムおよびマグネシウムの濃度は、いずれも２〜８ｍＥｑ／Ｌである。糖液とアミノ酸液を混合した輸液中における好ましいリン酸の濃度は、５〜２０ｍｍｏｌ／Ｌである。
亜鉛は、硫酸亜鉛、塩化亜鉛として糖液に配合される。糖液とアミノ酸液を混合した輸液中における好ましい亜鉛の濃度は、２.５〜７.５μｍｏｌ／Ｌである。
亜鉛は、硫酸亜鉛、塩化亜鉛として糖液に配合される。糖液とアミノ酸液を混合した輸液中における好ましい亜鉛の濃度は、２.５〜７.５μｍｏｌ／Ｌである。
＜その他の成分について＞
アミノ酸の安定剤として亜硫酸塩、特に亜硫酸水素ナトリウムをアミノ酸液に添加することが良く知られている。そのほか、必要に応じて各種ビタミン類、微量元素等を任意に配合することができる。
アミノ酸の安定剤として亜硫酸塩、特に亜硫酸水素ナトリウムをアミノ酸液に添加することが良く知られている。そのほか、必要に応じて各種ビタミン類、微量元素等を任意に配合することができる。
＜糖液とアミノ酸液を混合した輸液について＞
糖液とアミノ酸液は、使用時に外部からの押圧で、連通可能な仕切りを破壊して混合され輸液とする。この輸液は末梢静脈投与用であり、投与時に静脈炎や血管痛を起こさないよう、ｐＨが６〜７.５、滴定酸度が５〜１０の範囲となるようにするのが好ましい。糖液とアミノ酸液の混合割合は、２〜３：１とするのが好ましい。
糖液とアミノ酸液は、使用時に外部からの押圧で、連通可能な仕切りを破壊して混合され輸液とする。この輸液は末梢静脈投与用であり、投与時に静脈炎や血管痛を起こさないよう、ｐＨが６〜７.５、滴定酸度が５〜１０の範囲となるようにするのが好ましい。糖液とアミノ酸液の混合割合は、２〜３：１とするのが好ましい。
＜輸液容器について＞
連通可能に構成された多室容器としては、公知の如何なるものも使用できる。このうち隔壁が、易剥離シールで構成されている輸液バッグが、連通作業が簡単なために特に好ましい。輸液バッグの素材は、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテンのようなポリオレフィン、エチレン・プロピレン共重合体、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、これらの積層体等が適当である。
連通可能に構成された多室容器としては、公知の如何なるものも使用できる。このうち隔壁が、易剥離シールで構成されている輸液バッグが、連通作業が簡単なために特に好ましい。輸液バッグの素材は、例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポリブテンのようなポリオレフィン、エチレン・プロピレン共重合体、架橋エチレン・酢酸ビニル共重合体、これらの積層体等が適当である。
＜外包装と鉄系脱酸素剤について＞
糖液、アミノ酸液を充填した輸液バッグは、常法により脱酸素剤とともに遮光性を有するガス非透過性の外包装材で包装する。遮光性を有するガス非透過性の外包装材としては、一般に汎用されている、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム等があげられる。また、透明性を有するガス非透過性の外包装材である、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、アルミナ蒸着フィルム、シリカ蒸着フィルム等を選択する場合は紫外線カット層を加えることで使用することができる。
脱酸素剤としては、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を主成分とするものが用いられる。市販品としては、エージレス（三菱ガス化学社製）、モジュラン（日本化薬社製）、セキュール（日本曹達社製）等があげられる。
輸液バッグと外包装容器の間の空間は窒素等の不活性ガスで充填されていることが好ましい。
糖液、アミノ酸液を充填した輸液バッグは、常法により脱酸素剤とともに遮光性を有するガス非透過性の外包装材で包装する。遮光性を有するガス非透過性の外包装材としては、一般に汎用されている、アルミ箔、アルミ蒸着フィルム等があげられる。また、透明性を有するガス非透過性の外包装材である、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、エチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、アルミナ蒸着フィルム、シリカ蒸着フィルム等を選択する場合は紫外線カット層を加えることで使用することができる。
脱酸素剤としては、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄等の鉄化合物を主成分とするものが用いられる。市販品としては、エージレス（三菱ガス化学社製）、モジュラン（日本化薬社製）、セキュール（日本曹達社製）等があげられる。
輸液バッグと外包装容器の間の空間は窒素等の不活性ガスで充填されていることが好ましい。
以下に実施例を示す。
［実施例１］
＜アミノ酸液処方＞
Ｌ−ロイシン １４ｇ／Ｌ
Ｌ−イソロイシン ８ｇ／Ｌ
Ｌ−バリン ８ｇ／Ｌ
塩酸Ｌ−リジン １３.１ｇ／Ｌ
Ｌ−トレオニン ５.７ｇ／Ｌ
Ｌ−トリプトファン ２ｇ／Ｌ
Ｌ−メチオニン ３.９ｇ／Ｌ
Ｌ−システイン １.１ｇ／Ｌ
Ｌ−フェニルアラニン ７ｇ／Ｌ
Ｌ−チロジン ０.５ｇ／Ｌ
Ｌ−アルギニン １０.５ｇ／Ｌ
Ｌ−ヒスチジン ５ｇ／Ｌ
Ｌ−アラニン ８ｇ／Ｌ
Ｌ−プロリン ５ｇ／Ｌ
Ｌ−セリン ３ｇ／Ｌ
グリシン ５.９ｇ／Ｌ
Ｌ−アスパラギン酸 １ｇ／Ｌ
Ｌ−グルタミン酸 １ｇ／Ｌ
リン酸二カリウム ５.８ｇ／Ｌ
亜硫酸水素ナトリウム ０.３ｇ／Ｌ
［実施例１］
＜アミノ酸液処方＞
Ｌ−ロイシン １４ｇ／Ｌ
Ｌ−イソロイシン ８ｇ／Ｌ
Ｌ−バリン ８ｇ／Ｌ
塩酸Ｌ−リジン １３.１ｇ／Ｌ
Ｌ−トレオニン ５.７ｇ／Ｌ
Ｌ−トリプトファン ２ｇ／Ｌ
Ｌ−メチオニン ３.９ｇ／Ｌ
Ｌ−システイン １.１ｇ／Ｌ
Ｌ−フェニルアラニン ７ｇ／Ｌ
Ｌ−チロジン ０.５ｇ／Ｌ
Ｌ−アルギニン １０.５ｇ／Ｌ
Ｌ−ヒスチジン ５ｇ／Ｌ
Ｌ−アラニン ８ｇ／Ｌ
Ｌ−プロリン ５ｇ／Ｌ
Ｌ−セリン ３ｇ／Ｌ
グリシン ５.９ｇ／Ｌ
Ｌ−アスパラギン酸 １ｇ／Ｌ
Ｌ−グルタミン酸 １ｇ／Ｌ
リン酸二カリウム ５.８ｇ／Ｌ
亜硫酸水素ナトリウム ０.３ｇ／Ｌ
上記処方のアミノ酸、電解質成分および安定化剤を注射用水に溶解し、ｐＨ調節剤として氷酢酸を用いてｐＨ８.０とした後、常温において炭酸ガスをバブリングしてｐＨを６.９に調製してアミノ酸液を得た。
なお、Ｌ−システインは加熱滅菌時の減少を考慮して最終含量（１ｇ／Ｌ）の一割増しが配合されている。
なお、Ｌ−システインは加熱滅菌時の減少を考慮して最終含量（１ｇ／Ｌ）の一割増しが配合されている。
＜糖液処方＞
ブドウ糖 １０７ｇ／Ｌ
塩化ナトリウム １.１４ｇ／Ｌ
乳酸ナトリウム液５０％ ６.５４ｇ／Ｌ
グルコン酸カルシウム １.６ｇ／Ｌ
硫酸マグネシウム ０.８９ｇ／Ｌ
硫酸亜鉛 ２ｍｇ／Ｌ
塩酸チアミン ２.８６ｍｇ／Ｌ
ブドウ糖 １０７ｇ／Ｌ
塩化ナトリウム １.１４ｇ／Ｌ
乳酸ナトリウム液５０％ ６.５４ｇ／Ｌ
グルコン酸カルシウム １.６ｇ／Ｌ
硫酸マグネシウム ０.８９ｇ／Ｌ
硫酸亜鉛 ２ｍｇ／Ｌ
塩酸チアミン ２.８６ｍｇ／Ｌ
上記処方の糖、電解質、ビタミンＢ１を注射用水に溶解し、ｐＨ調整剤として氷酢酸を用いてｐＨ４.３とした。
両液を無菌ろ過し、アミノ酸液１５０ｍＬおよび糖液３５０ｍＬをそれぞれ易剥離シールで仕切られたプラスチック製容器の各室に充填し、密封した後、窒素雰囲気下において高圧蒸気滅菌を行った。冷却乾燥後、鉄系脱酸素剤（商品名「エージレスＺＨ」）と共にアルミ箔をバリア層とするガス非透過性の外包装材（大日本印刷(株)製）に窒素ガス下で包装し、末梢静脈投与用輸液を得た。
両液を無菌ろ過し、アミノ酸液１５０ｍＬおよび糖液３５０ｍＬをそれぞれ易剥離シールで仕切られたプラスチック製容器の各室に充填し、密封した後、窒素雰囲気下において高圧蒸気滅菌を行った。冷却乾燥後、鉄系脱酸素剤（商品名「エージレスＺＨ」）と共にアルミ箔をバリア層とするガス非透過性の外包装材（大日本印刷(株)製）に窒素ガス下で包装し、末梢静脈投与用輸液を得た。
［比較例１]
上記実施例１において、アミノ酸液の炭酸ガスによるｐＨ調整を行わなかった点を除き、実施例１と同様にして、比較例１の末梢静脈投与用輸液を得た。
上記実施例１において、アミノ酸液の炭酸ガスによるｐＨ調整を行わなかった点を除き、実施例１と同様にして、比較例１の末梢静脈投与用輸液を得た。
実施例１の製品と、比較例１の製品のアミノ酸液のｐＨ推移を測定し、その結果を表１に示した。
以上の結果から炭酸ガスバブリングによるｐＨの低下は滅菌時に殆ど消失し、その後徐々に消失することがわかった。
実施例１の製品と、比較例１の製品のアミノ酸液のＬ−システインの残存量を測定し、その結果を表２に示した。
以上の結果から、実施例１の製品は比較例１の製品と比較して、製造時のＬ−システインの含量低下が抑制された（約２％）。また、それぞれのサンプルを２５℃の条件下で３箇月まで保存を行ったが、Ｌ−システインの減少は認められなかった。
実施例１の製品と比較例１の製品の糖液、アミノ酸液および両液の混合後のｐＨを表３に示した。
本発明によれば、輸液を加熱滅菌する場合のアミノ酸、とくにＬ−システインの分解を抑えることができる、末梢静脈投与用輸液の製造方法を提供することが出来る。
Claims (7)
- 連通可能に構成された多室容器に、糖、一部の電解質およびビタミンＢ１を含有する糖液と、アミノ酸、一部の電解質、亜硫酸塩を含有するアミノ酸液が別々に収容された末梢静脈投与用輸液の製造方法であって、高温滅菌に先立ちアミノ酸液に炭酸ガスを溶解させてアミノ酸液のｐＨを中性付近にし、高温滅菌した後、遮光性を有するガス非透過性外包装材で鉄系脱酸素剤と共に包装する末梢静脈投与用輸液の製造方法。
- 糖液のｐＨが４.０〜４.５であり、炭酸ガスを溶解させる前のアミノ酸液のｐＨが７.５〜８.５であり、炭酸ガスを溶解させた後のアミノ酸液のｐＨが６.５〜７.０である請求項１記載の末梢静脈投与用輸液の製造方法。
- Ｌ−システインが遊離Ｌ−システインとして配合されている請求項１または２記載の末梢静脈投与用輸液の製造方法。
- 糖液中にブドウ糖を５０〜２００ｇ／Ｌ、ビタミンＢ１をチアミン換算で１〜５ｍｇ／Ｌ、塩化ナトリウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを１.５〜６ｇ／Ｌ、グルコン酸カルシウムを１〜３ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、硫酸亜鉛を１〜４ｍｇ／Ｌ含有する請求項１〜３のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液の製造方法。
- 糖液の電解質組成が、Ｎａ+：３５〜１５０ｍＥｑ／Ｌ、Ｃａ2+：５〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｍｇ2+：５〜２０ｍＥｑ／Ｌ、Ｚｎ2+：５〜２０μｍｏｌ／Ｌ、Ｃｌ-：３５〜１５０ｍＥｑ／Ｌであり、アミノ酸液の電解質組成が、Ｋ+：１００〜３００ｍＥｑ／Ｌ、リン：５０〜２００ｍｍｏｌ／Ｌであり、糖液とアミノ酸液の体積比が２〜３：１である請求項１〜４のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液の製造方法。
- アミノ酸液のアミノ酸組成が、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシン１０〜２０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン８〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン１〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン２〜６ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン４〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジン０.３〜１ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン７〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン５〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン２〜５ｇ／Ｌ、グリシン４〜９ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸０.５〜２ｇ／Ｌである請求項１〜５のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液の製造方法。
- （１）糖液中にブドウ糖を５０〜２００ｇ／Ｌ、ビタミンＢ１をチアミン換算で１〜５ｍｇ／Ｌ、塩化ナトリウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを１.５〜６ｇ／Ｌ、グルコン酸カルシウムを１〜３ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウムを０.５〜２ｇ／Ｌ、硫酸亜鉛を１〜４ｍｇ／Ｌ含有し、糖液のｐＨは４.０〜４.５であり、（２）アミノ酸液中に、遊離アミノ酸換算で、Ｌ−ロイシンを１０〜２０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシンを６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−バリンを６〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−リジンを８〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニンを２〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファンを１〜３ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニンを２〜６ｇ／Ｌ、Ｌ−システインを０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニンを４〜１０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロジンを０.３〜１ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニンを７〜１６ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジンを３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニンを５〜１２ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリンを３〜８ｇ／Ｌ、Ｌ−セリンを２〜５ｇ／Ｌ、グリシンを４〜９ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸を０.５〜２ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸を０.５〜２ｇ／Ｌ、リン酸二カリウムを３〜１２ｇ／Ｌ、亜硫酸水素ナトリウムを０.３〜０.６ｇ／Ｌを含有し、Ｌ−システインを遊離のＬ−システインとして含有し、アミノ酸液のｐＨは７.５〜８.５であり、（３）糖液とアミノ酸液が体積比率７：３で混合される末梢静脈投与用輸液の高温滅菌に先立ち、アミノ酸液に炭酸ガスを溶解させてアミノ酸液のｐＨを６.５〜７.０とし、高圧滅菌した後、遮光性を有するガス非透過性外包装材で鉄系脱酸素剤と共に包装する請求項１〜６のいずれかに記載の末梢静脈投与用輸液の製造方法。
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