JP5840927B2 - 食欲改善剤及び血中ホモシステイン濃度上昇抑制剤 - Google Patents

Description

本発明は、糖液とアミノ酸液の２液からなり、水溶性ビタミン９種が配合された、末梢静脈投与される栄養状態改善剤及び食欲改善剤に関する。

経口的に栄養補給のできない、あるいは経口での栄養補給の不足している患者に、糖質、アミノ酸、電解質等の生命維持に必要な栄養素を補給するために、静脈を通して輸液を投与する経静脈栄養療法が広く行われている。経静脈栄養療法は、投与経路より、中心静脈栄養療法（ＴＰＮ）と末梢静脈栄養療法（ＰＰＮ）の二つに大別されている。高いカロリーを有する輸液を中心静脈から比較的長期間投与するＴＰＮと異なり、ＰＰＮは、ＴＰＮで投与されるカロリーに対して３０〜６０％程度のカロリーを有する栄養輸液を、末梢静脈から、投与期間として３日から２週間、１日量として５００ｍＬから２５００ｍＬが投与される。

ＰＰＮの投与期間が比較的短期間であることから、これまで、ＰＰＮ用の栄養輸液にビタミンを配合することについて、特に考慮されてこなかった。しかし、末梢静脈栄養療法中にビタミンＢ１濃度が低下することが報告され（非特許文献１）、ビタミンＢ１欠乏は、乳酸アシドーシスなどの重篤な副作用を引き起こす可能性があると考えられるようになってきたことから、安全性を高めるために、あらかじめ、ビタミンＢ１を配合した末梢静脈栄養輸液剤が報告されている（特許文献１）。また、幾つかの製剤が実用化されている（非特許文献２、３、４）。
最近では更に、末梢静脈栄養輸液の対象となる患者においても、ビタミンＢ１以外のビタミン類の潜在的欠乏があり、末梢静脈用輸液においても、特に糖及びアミノ酸の代謝に必要な複数のビタミンの配合を配慮すべきであるとの報告がなされている（特許文献２）。

しかし、還元糖、アミノ酸、電解質、及びビタミン類の各成分は十分な安定性や溶解性を示すｐＨ領域が異なる一方で、末梢静脈投与用栄養輸液においては、投与時の輸液のｐＨが酸性であると、静脈炎や血管痛が発生しやすく、ｐＨは中性にすることが望まれている。また更には、各成分は相互作用を生じるものがある。よって、この点を考慮した、ビタミン類をあらかじめ配合した安定な末梢静脈投与用栄養輸液が望まれている。

例えば、葉酸は糖電解質液の酸性領域中では濁りを生じ、アミノ酸液に配合した場合においてもビタミンＢ２やビタミンＣなどと共存すると配合変化を起こし、安定な製剤を得ることが困難であった。そのため、中心静脈栄養療法に用いられるビタミンを配合した中心静脈投与用輸液では、糖電解質やアミノ酸液と隔離された第３室を設けて葉酸を糖電解質液やビタミンＢ２及びビタミンＣと隔離させることにより安定化を図っている（特許文献３、非特許文献５、非特許文献６）。また、糖液とアミノ酸液の２液からなる中心静脈投与用輸液にビタミンを配合する方法も開示されているが、糖液及びアミノ酸液のｐＨがそれぞれ、３．５〜４．５及び５．０〜７．０であり、両液ともｐＨが酸性になっている（特許文献４、特許文献５）。また、末梢静脈投与用栄養輸液において、特許文献２には、ビタミンＢ１２を亜硫酸塩が含まれないアミノ酸液に配合し、ビタミンＢ１を糖液に配合する等、ビタミンＢ群を配合した末梢静脈投与用輸液が開示されている。しかし、ビタミンＣ、ビオチン及びパントテン酸等は、他のビタミンＢ群を分解することもあることから、投与直前に添加することが好ましいことが記載されている。

その他、パントテン酸が食欲の増進に効果があるとして、パントテン酸とタンパク質を含む食欲を増進する組成物が開示されている（特許文献６）。

特開２００３−５５１９５号公報 特開２００６−１３７７４５号公報 特開２００１−５５３２８号公報 特開平１０−２０３９５９号公報 特開２００４−１９００号公報 特表２００７−５１７０２６号公報

中村ら、「救急患者における末梢静脈栄養施行下の血中ビタミンＢ１濃度について」、外科と代謝・栄養、３６(６)、ｐ３０７（２００２） パレセーフ（商標登録）医療用医薬品の添付文書、２０１０年４月改訂 アミグランド（商標登録）医療用医薬品の添付文書、２００９年１０月改訂 ビーフリード（商標登録）医療用医薬品の添付文書、２００９年７月改訂 フルカリック（商標登録）医療用医薬品の添付文書、２００９年１０月改訂 ネオパレン（商標登録）医療用医薬品の添付文書、２００９年７月改訂

本発明は、還元糖、アミノ酸及び電解質を含有し、更に全９種類の水溶性ビタミンを安定に含有し、栄養状態や食欲を改善し得る末梢静脈投与用の液剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、糖液とアミノ酸液の２液からなる末梢静脈投与用栄養輸液において、該２薬液に各ビタミンを振り分け、かつ該２薬液をそれぞれ特定のｐＨに調節することにより、各ビタミンを長期間安定に保持できることを見出した。更に、消化器外科手術後の患者等のような潜在的ビタミン欠乏状態が疑われる患者に対し、９種類の水溶性ビタミンを含有する末梢静脈投与用栄養輸液を投与することにより、栄養状態が改善され、食欲を増進させられることを見出し、本発明を完成させた。

すなわち、本発明は、以下の（１）〜（６）の食欲改善剤、及び（７）の血中ホモシステイン濃度上昇抑制剤を提供する。
（１） 還元糖を含有する糖液と、アミノ酸を含有するアミノ酸液の２液からなり、
前記糖液が更にビタミンＢ１、ビタミンＢ１２、パントテン酸類、及びビタミンＢ６を含有し、かつｐＨが４．７〜５．５であり、
前記アミノ酸液が更にビタミンＢ２、葉酸、ビタミンＣ、ビオチン、及びニコチン酸誘導体を含有し、かつｐＨが７．０〜７．５であり、
前記糖液と前記アミノ酸液を混合した後の混合液のｐＨが６．５〜７．４であり、かつ前記混合液中に、
ビタミンＢ１が１．９〜９．５ｍｇ／日、
ビタミンＢ２が１.２５〜６.７５ｍｇ／日、
ビタミンＢ６が１．２５〜６．７５ｍｇ／日、
ビタミンＢ１２が２．５〜１２．５μｇ／日、
パントテン酸類が３．７５〜１８．７５ｍｇ／日、
ニコチン酸誘導体が１０〜５０ｍｇ／日、
葉酸が１００〜５００μｇ／日、
ビオチンが２５〜１２５μｇ／日、及び
ビタミンＣが５０〜２５０ｍｇ／日となるように配合されており、
前記混合液が末梢静脈へ投与されることを特徴とする食欲改善剤。
（２） 前記還元糖がブドウ糖であり、前記糖液と前記アミノ酸液を混合した後の混合液中において、ブドウ糖濃度が４〜１０ｗ／ｖ％である前記の食欲改善剤。
（３） 前記アミノ酸液が更に亜硫酸塩２５〜１００ｍｇ／Ｌを含有する前記の食欲改善剤。
（４） 前記糖液がｐＨ調節剤として酢酸を含有し、かつ前記アミノ酸液がｐＨ調節剤としてクエン酸を含有する前記の食欲改善剤。
（５） 前記糖液と前記アミノ酸液を混合した後の混合液のクエン酸濃度が５〜１５ｍＥｑ／Ｌである前記の食欲改善剤。
（６） 前記糖液が更に塩化ナトリウムを０．５〜２ｇ／Ｌ、塩化カルシウム水和物を０．２〜１ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを２〜１５ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウム水和物を０．５〜２ｇ／Ｌ、硫酸亜鉛水和物を１〜４ｍｇ／Ｌ含有し、前記アミノ酸液がアミノ酸を遊離アミノ酸換算で５０〜３００ｇ／Ｌ含有し、前記糖液と前記アミノ酸液の体積比率が２〜３：１である前記の食欲改善剤。
（７） 還元糖を含有する糖液と、アミノ酸を含有するアミノ酸液の２液からなり、
前記糖液が更にビタミンＢ１、ビタミンＢ１２、パントテン酸類、及びビタミンＢ６を含有し、かつｐＨが４．７〜５．５であり、
前記アミノ酸液が更にビタミンＢ２、葉酸、ビタミンＣ、ビオチン、及びニコチン酸誘導体を含有し、かつｐＨが７．０〜７．５であり、
前記糖液と前記アミノ酸液を混合した後の混合液のｐＨが６．５〜７．４であり、かつ前記混合液中に、
ビタミンＢ１が１．９〜９．５ｍｇ／日、
ビタミンＢ２が１.２５〜６.７５ｍｇ／日、
ビタミンＢ６が１．２５〜６．７５ｍｇ／日、
ビタミンＢ１２が２．５〜１２．５μｇ／日、
パントテン酸類が３．７５〜１８．７５ｍｇ／日、
ニコチン酸誘導体が１０〜５０ｍｇ／日、
葉酸が１００〜５００μｇ／日、
ビオチンが２５〜１２５μｇ／日、及び
ビタミンＣが５０〜２５０ｍｇ／日となるように配合されており、
前記混合液が末梢静脈へ投与されることを特徴とする血中ホモシステイン濃度上昇抑制剤。

本発明の栄養状態改善剤、食欲改善剤及び血中ホモシステイン濃度上昇抑制剤は、還元糖、アミノ酸、電解質、及び全９種類の水溶性ビタミンを安定に含有し、かつ使用時ｐＨが末梢静脈投与に適した範囲であり、潜在的又は顕在的なビタミン欠乏状態のヒトに対して末梢静脈から投与することにより、血中ホモシステイン濃度を過度に上昇させることなく、栄養状態及び食欲を改善することができる。

本発明の栄養状態改善剤、食欲改善剤、及び血中ホモシステイン濃度上昇抑制剤（以下、まとめて「本発明の輸液剤」と呼ぶことがある。）は、還元糖を含有する糖液と、アミノ酸を含有するアミノ酸液の２液からなり、両液を混合した後の混合液が、末梢静脈へ投与される。

本発明の輸液剤における糖液は、還元糖を基本組成とし、好ましくは亜硫酸及びこの塩を含有しない。使用できる還元糖としては通常輸液剤に用いられる還元糖であれば特に制限はなく、例えば、ブドウ糖、フルクトース、マルトースが挙げられるが、生体利用率から特にブドウ糖が好ましい。糖液とアミノ酸液を混合した後の混合液中の還元糖の濃度は、４〜１０ｗ／ｖ％であることが望ましい。特に７〜８ｗ／ｖ％が好ましい。４ｗ／ｖ％以下である場合、異化作用が進行しやすく、また、１０ｗ／ｖ％を超える場合、混合液の浸透圧が高くなり、静脈炎や血管痛の原因となるため、好ましくない。

糖液は更にビタミンＢ１、ビタミンＢ１２、パントテン酸類、及びビタミンＢ６が配合される。これらのビタミンは、そのものであっても、その塩やその誘導体の形であってもよく、ビタミンＢ１には、例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミン、ベンフオチアミン及びこれらの塩などが含まれ、特にチアミン塩化物塩酸塩が好ましく；ビタミンＢ１２には、例えば、シアノコバラミンとその塩が含まれ、特にシアノコバラミンが好ましく；パントテン酸類には、例えば、パントテン酸又はそのカルシウム塩、パンテノールなどが含まれ、パンテノールが好ましく；ビタミンＢ６には、例えば、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン及びこれらの塩などが含まれ、塩酸ピリドキシンが好ましい。

糖液のｐＨは４．７〜５．５、より好ましくは４．９〜５．５に調整される。ｐＨ調節剤としては、通常用いられる有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を適宜使用して行うことができるが、特にビタミンＢ１の安定性を高めるために酢酸を使用することが好ましい。 ｐＨが４．７〜５．５では、製造時において、糖液中に残存する溶存酸素の影響を受けにくくなり、ビタミンＢ１をはじめとした各種ビタミンの高圧蒸気滅菌や加熱滅菌時の含量低下を抑制することができる。そのため、溶存酸素及び容器内空間部の残存酸素量を厳密に制御しなくとも安定的に製造することが可能になる。例えば約４ｐｐｍの溶存酸素が糖液に存在していても安定的な製造が可能である。

アミノ酸液に配合されるアミノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されているアミノ酸（必須アミノ酸及び非必須アミノ酸）が挙げられる。特に分岐鎖アミノ酸（Ｌ一ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン）を豊富に含む組成が好ましい。これらのアミノ酸は、通常、遊離アミノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態に限定されず、薬理的に許容される塩も用いることができ、更にその一部はＮ―アセチルＬ−システインといったアシル体やアラニルグルタミンといったペプチドの形態でも用いることができる。糖液とアミノ酸液を混合した後の混合液の含有するアミノ酸総量は、タンパク質の異化抑制や合成亢進のために、遊離アミノ酸換算で２０〜４０ｇ／Ｌであることが好ましい。

糖液とアミノ酸液を混合した後の混合液における好ましいアミノ酸の配合量（遊離アミノ酸換算）は以下の通りである:
Ｌ−イソロイシンを０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜６．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−ロイシンを０．４〜２０．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜１０．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−リジンを０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜５．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−メチオニンを０．１〜８．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．５〜５．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−フェニルアラニンを０．２〜１２．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜５．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−トレオニンを０．１〜８．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．５〜４．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−トリプトファンを０．０４〜３．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．２〜１．５ｇ／Ｌ、
Ｌ−バリンを０．１〜１６．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜６．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−アラニンを０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜６．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−アルギニンを０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜７．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−アスパラギン酸を０．０１〜４．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．１〜２．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−グルタミン酸を０．０１〜６．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．１〜２．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−ヒスチジンを０．１〜８．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．５〜５．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−プロリンを０．１〜１０．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．５〜５．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−セリンを０．１〜６．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．２〜３．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−チロシンを０．０１〜２．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．０５〜１．０ｇ／Ｌ、
グリシンを０．１〜１２．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜５．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−システインを０．０１〜２．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．１〜２．０ｇ／Ｌ。

アミノ酸液は、ビタミンとして、ビタミンＢ２、葉酸、ビタミンＣ、ビオチン及びニコチン酸誘導体が配合される。これらのビタミンも、そのものであってもよく、その塩やその誘導体の形で用いてもよく、ビタミンＢ２には、例えば、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル及びそのナトリウム塩、フラビンモノヌクレオチドが含まれ、特にリン酸リボフラビンナトリウムが好ましく；葉酸としては葉酸そのものが好ましく；ビタミンＣには、例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどが含まれ、特にアスコルビン酸が好ましく；ビオチンとしてはビオチンそのものが好ましく；ニコチン酸誘導体には、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ナトリウム塩、ニコチン酸メチルエステルが含まれ、好ましくはニコチン酸アミドである。

アミノ酸液のｐＨは、７．０〜７．５、特に好ましくは、７．０〜７．２に調整される。また、７．１〜７．５も好ましく、ここで特に７．１〜７．２も好ましい。ｐＨを７．０〜７．５にすることで、ビタミンＢ２、ビタミンＣ及び葉酸をアミノ酸液に安定的に配合することができる。更にビオチンも安定的に配合することができる。ｐＨが７未満では、特に葉酸が不安定であり、ｐＨが７．５を超えるとビタミンＢ２が不安定になる。アミノ酸液のｐＨ調節剤としては、生理的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を使用することができるが、特にクエン酸が好ましい。クエン酸を使用する場合、糖液及びアミノ酸液を混合した混合液中におけるクエン酸濃度として、５〜１５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは１０〜１５ｍＥｑ／Ｌにすることが好ましい。１５ｍＥｑ／Ｌを超えると、アミノ酸液のｐＨが７未満となり、葉酸等のビタミン安定性が低下する。５ｍＥｑ／Ｌ未満では、糖液とアミノ酸液を混合した混合液中におけるビタミンＣの安定性が低下する。

アミノ酸液は、安定化剤として、亜硫酸塩を添加することが好ましい。亜硫酸塩としては、亜硫酸水素ナトリウムが好ましく、アミノ酸液中に、２５〜１００ｍｇ／Ｌ、好ましくは２５〜７０ｍｇ／Ｌとなるように添加することが好ましい。亜硫酸塩が、２５ｍｇ／Ｌ未満では、製造時及び保存時におけるトリプトファンやＮ−アセチルＬ−システインといった易酸化性アミノ酸の安定性が低下し、１００ｍｇ／Ｌ以上では、アミノ酸液中に配合する葉酸の安定性が低下する。また、亜硫酸塩濃度に依存して、糖液及びアミノ酸液を混合した際に、ビタミンＢ１の分解が進行するため、亜硫酸塩濃度は、１００ｍｇ／Ｌ以下であることが好ましい。

電解質は、糖液及びアミノ酸液のいずれにも配合することができる。電解質としては、通常の電解質輸液などに用いられているものであれば特に制限されず、例えば、ナトリウムイオン（Ｎａ^＋）、塩化物イオン（Ｃｌ⁻）、マグネシウムイオン(Ｍｇ^２＋)、カリウムイオン（Ｋ^＋）、カルシウムイオン（Ｃａ^２＋)、リン酸イオン（より具体的には、リン酸水素イオン（ＨＰＯ_４ ^２-）又はリン酸二水素イオン（Ｈ_２ＰＯ_４ ⁻））、亜鉛イオン（Ｚｎ^２＋）などのイオンを供給する水溶性塩が挙げられる。

ナトリウムイオンを供給する水溶性塩としては、例えば、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ニナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
塩化物イオンを供給する水溶性塩には、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどが挙げられる。
マグネシウムイオンを供給する水溶性塩には、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウムなどが挙げられ、好ましくは、塩化マグネシウムが挙げられる。
カリウムイオンを供給する水溶性塩には、例えば、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素ニカリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは、塩化カリウムが挙げられる。
カルシウムイオンを供給する水溶性塩には、例えば、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウムなどが挙げられ、好ましくは、塩化カルシウムが挙げられる。
リン酸イオンを供給する水溶性塩には、例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素ニナトリウム、リン酸一水素マグネシウム、リン酸二水素マグネシウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウムなどが挙げられる。
亜鉛イオンを供給する水溶性塩には、例えば硫酸亜鉛などが挙げられる。
なお、本発明の輸液剤が含有する電解質としては、水和物等の形態の組成物を用いることもできる。

糖液とアミノ酸液を混合した後の混合液は、末梢静脈から投与される。血管痛や静脈炎の低減のため、混合液のｐＨは、中性、より具体的には６．５〜７．４であることが好ましい。また、同じく血管痛や静脈炎の防止のため、滴定酸度は１０以下であることが好ましい。本発明の輸液剤では、糖液ｐＨが４．７〜５．５、アミノ酸液ｐＨが７．０〜７．５の範囲であり、糖液とアミノ酸液に含有されるビタミンの安定性と、混合液のｐＨ６．５〜７．４とを両立することができる。

糖液とアミノ酸液の体積比率は、アミノ酸液を１として糖液が２〜３であるのが好ましい。ここで、糖液が更に塩化ナトリウムを０．５〜２ｇ／Ｌ、塩化カルシウム水和物を０．２〜１ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを２〜１５ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウム水和物を０．５〜２ｇ／Ｌ、硫酸亜鉛水和物を１〜４ｍｇ／Ｌ含有するのが好ましく、また、アミノ酸液がアミノ酸を遊離アミノ酸換算で５０〜３００ｇ／Ｌ含有するのが好ましい。

本発明の輸液剤においては、各水溶性ビタミン成分はそれぞれ糖液又はアミノ酸液に、両液を混合した後の混合液における濃度が以下の範囲内となるように、適宜配合される：
ビタミンＢ１が１．９〜９．５ｍｇ／日、
ビタミンＢ２が１.２５〜６.７５ｍｇ／日、
ビタミンＢ６が１．２５〜６．７５ｍｇ／日、
ビタミンＢ１２が２．５〜１２．５μｇ／日、
パントテン酸類が３．７５〜１８．７５ｍｇ／日、
ニコチン酸誘導体が１０〜５０ｍｇ／日、
葉酸が１００〜５００μｇ／日、
ビオチンが２５〜１２５μｇ／日、及び
ビタミンＣが５０〜２５０ｍｇ／日。

糖液とアミノ酸液を混合した混合液中の成分は、安定化剤を除き、少なくとも混合後２４時間の安定性が保たれることが好ましい。具体的には、混合直後の含量と比較して、２４時間後の含量低下が１０％以下、特に好ましくは５％以下であることが好ましい。この場合、投与中におけるビタミン含量低下が抑制されるため、糖液とアミノ酸液を混合した混合液が投与されることにより得られる栄養状態改善効果及び食欲改善効果が、より充分に発揮される。

本発明の輸液剤を収納するための容器である、糖液とアミノ酸液が収納される各室が連通可能な隔壁で隔てられた複室容器としては、特に制限されず、例えば公知の容器を使用できる。材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン等が好ましく、必要に応じ、多層フィルムにすることができる。このうち隔壁が、易剥離シールで構成された輸液バッグが、投与時の連通作業が簡単なため、好ましい。

糖液とアミノ酸液の充填は、常法に従って行うことができる。各室の空間部は窒素ガスで置換することが好ましいが、置換率１００％といった厳密な置換率を要求するものではない。
薬液を充填した容器は、常法に従って、窒素下にて加熱滅菌を行い、滅菌後、脱酸素剤共に遮光性を有するガス非透過性多層フィルムからなる外包装材に封入し、包装される。

本発明の輸液剤は、還元糖、アミノ酸、電解質、及び全９種類の水溶性ビタミンを安定に含有しているため、投与により、各水溶性ビタミンの血中濃度が改善される。また、投与により、栄養状態が改善される。ここで、各水溶性ビタミンの血中濃度が改善するとは、本発明の輸液剤を投与した場合と、全９種類の水溶性ビタミンが含有されていない従来の末梢静脈投与用輸液を投与した場合と較べ、血中濃度が維持又は上昇することを意味する。

潜在的ビタミン欠乏状態は、ビタミン作用部位での初期的欠乏に留まらず血中尿中のビタミン濃度低下に進んだ生理学的欠乏状態であり、アシドーシス等のような顕性のビタミン欠乏症状の前段階として疲労感、倦怠感、食欲不振、抵抗力の低下などがもたらされる。また、栄養状態の悪化、合併症の悪化や新たな併発症の発現の引き金ともなり、感染症や悪性腫瘍など全身状態が悪化した患者においては生命の危機につながる可能性もある。

また、ＰＰＮ療法が適応となる患者、特に胃切除術や大腸切除術などの消化器外科手術後の患者等は、その病態や栄養摂取不良状態により、ＰＰＮ療法開始前に既に潜在的ビタミン欠乏状態を来たしており、ＰＰＮ療法施行後も欠乏状態が継続する。消化器外科手術後の侵襲期患者や高齢者等のような、ビタミン欠乏状態である又はそれが疑われる患者に対して、本発明の輸液剤が末梢静脈投与されることにより、特に、少なくとも、消化器外科手術後翌日から食事開始日の前日までの間に本発明の輸液剤が末梢静脈投与されることにより、当該患者の栄養状態、特に血中の各水溶性ビタミン濃度を改善することができる。

また、胃切除手術等の消化器外科手術を施術された患者においては、血中のホモシステイン濃度が食事開始時に術前を越えた上昇が認められる傾向がある。血中の総ホモシステイン量が増加すると、ホモシステインは自己酸化を起こし、酸化過程において生じた過酸化水素やスーパーオキシドラジカルなどの酸化ストレスが内皮細胞障害を起こすおそれがあり、好ましくない。術後から食事開始時まで、本発明の輸液剤を投与することにより、食事開始時における血中ホモシステイン濃度の上昇を抑制し得る。ホモシステインの代謝には補酵素としてビタミンＢ６、Ｂ１２、葉酸が関与しており、これらの水溶性ビタミンが充分に配合されている本発明の輸液剤を投与することにより、術後にホモシステイン代謝系が円滑に働くためと推察される。

また、栄養状態の改善のためには、食欲を向上させることが重要である。本発明の輸液剤を投与することにより、血中ビタミン濃度等を向上させられるのみならず、食欲も増進させることができる。よって、例えば、消化器外科手術後食事開始前のＰＰＮ療法時において、本発明の輸液剤を投与することにより、食事開始後の食欲を増進し、喫食率を向上させることができる。投与期間としては、手術後であればよく、例えば、手術後少なくとも手術翌日から食事開始日の前日までの全期間であってもよく、手術後１〜５日間であってもよい。

次に実施例等を示して本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

［実施例１］
表１記載の量に従い、ブドウ糖及び電解質を注射用水に溶解後、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン及びパンテノールを溶解した。酢酸を用いてｐＨを５．１に調節後、全量を３５０ｍＬとし、メンブランフィルター（０．２μｍ）を用いて濾過し、糖液を調製した。
また、表２記載の量に従い、各アミノ酸を注射用水に溶解後、リン酸リボフラビンナトリウム、アスコルビン酸、葉酸、ビオチン及びニコチン酸アミドを溶解した。安定化剤として亜硫酸水素ナトリウムを溶解した。クエン酸を用いてｐＨを７．２に調節後、全量を１５０ｍＬとし、メンブランフィルター（０．２μｍ）を用いて濾過し、アミノ酸液を調製した。
上記の糖液、アミノ酸液を連通可能な隔壁で隔てられたポリエチレン製の複室容器の各室に、それぞれ３５０ｍＬと１５０ｍＬとを充填し、空間部を窒素置換後、密封した。充填・密封後の糖液における溶存酸素を測定したところ、約０．４ｐｐｍであった。常法に従い窒素下にて高圧蒸気滅菌を行った後、製剤を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）と共に遮光性を有するガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、本発明の輸液剤を得た。

調製された輸液剤を４０℃７５％ＲＨで３ケ月保存し、各ビタミンの残存率を測定した結果を表３に示す。なお、含量は配合量に対する百分率で示した。この結果から、本発明の輸液剤は、長期の保存に対して安定であると考えられた。

調製された輸液剤について、室温下にて、隔壁部を開通し、糖液とアミノ酸液をよく混合し、０時間後、２４時間後及び４８時間後にサンプリングを行い、各ビタミン及びＮ−アセチルＬ−システインの含量を測定した。なお、保存は遮光下にて行った。結果を表４に示す。混合直後の測定値を１００％とし、各測定時点の含量を百分率で示した。各成分とも混合後４８時間まで、安定であることが示された。

［実施例２］
開腹手術後のラットに本発明のＰＰＮ輸液剤を静脈投与し、喫食率や栄養状態に対する影響を調べた。
ＰＰＮ輸液剤として、ブドウ糖及びアミノ酸の配合量が同じであるビタミン未配合の輸液剤（第１群）、ビタミンＢ１のみを配合した輸液剤（第２群）、全９種の水溶性ビタミンを配合した輸液剤（第３群）を投与した。各ＰＰＮ輸液剤のブドウ糖、アミノ酸及び水溶性ビタミンの配合量を表５に示す。

まず、各群は６匹ずつの６週齢のオスのＳＤラットに対し、１５日間ビタミン未配合食を給餌した後、一晩絶食させた。その後、開腹手術をした後、静脈からＰＰＮ輸液剤を５日間投与（約２６０ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙ）した。その後ビタミン未配合食を７日間再給餌した。
ＰＰＮ開始時（０日目）から３日目及び５日目に、各ラットの体重を測定した。また、ＰＰＮ終了後食事開始時（５日目）から毎日、各ラットの体重及び１日当たりの摂餌量を測定した。さらに、７日間摂食後、肝臓、ヒフク筋及び精巣上体脂肪の重量を測定した。各群間の差の検定は、Ｔｕｋｅｙ検定で行った。

表６に各群のＰＰＮ施行期間における、０日目から３日目又は５日目までの体重変化量の平均値及び標準偏差（ＳＤ）を、表７に各群の再給餌期間における、５日目から１２日目までの一日当たりの体重変化量及び総体重変化量の平均値及びＳＤをそれぞれ示す。また、表８に各群の再給餌期間における一日当たりの摂餌量及び総摂餌量の平均値及びＳＤを示す。さらに、表９に、各群の再給餌期間終了時点における肝臓重量、ヒフク筋重量及び精巣上体脂肪重量の平均値及びＳＤを示す。表６〜９中、「＊」は第１群に対してｐ＜０．０５であったことを、「＃」は第２群に対してｐ＜０．０５であったことを、それぞれ示す。

この結果、第１群や第２群に比べて第３群は明らかに、輸液剤投与期間における体重の減少が少なかった。再給餌期間における体重の増加量や摂餌量は、第３群が最も大きかった。再給餌期間経過後のヒフク筋重量、肝臓重量、及び精巣上体脂肪の重量も、第３群が最も大きかった。すなわち、ＰＰＮにおいて、全９種類の水溶性ビタミンを含む輸液剤を服用することは、ＰＰＮ施行中の体重減少量を抑制し、またＰＰＮ施行後の食欲が増進し、喫食率が高まり、栄養状態の指標である体重、ヒフク筋重量、肝臓重量、及び精巣上体脂肪重量を改善することが明らかとなった。

［実施例３］
開腹手術後のラットに静脈投与されるＰＰＮ輸液剤中のビタミン配合種による、喫食率や栄養状態に対する影響を調べた。
ＰＰＮ輸液剤として、ブドウ糖及びアミノ酸の配合量が同じであるビタミン未配合の輸液剤（製品名：「ツインパル」、味の素製薬社製）（第１群）、全９種の水溶性ビタミンを配合した輸液剤（第２群）、全４種の脂溶性ビタミンを配合した輸液剤（第３群）、全９種の水溶性ビタミン及び全４種の脂溶性ビタミン（総合ビタミン１３種）を配合した輸液剤（第４群）を投与した。各ＰＰＮ輸液剤のブドウ糖、アミノ酸及びビタミンの配合量を表１０に示す。

まず、各群は７匹ずつ（第１群のみ６匹）の５週齢のオスのＳＤラットに対し、１５日間ビタミン未配合食を給餌した後、一晩絶食させた。その後、開腹手術をした後、静脈から輸液剤を５日間投与（約２７０ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙ）した。その後ビタミン未配合食を７日間再給餌した。
ＰＰＮ開始時（０日目）から３日目及び５日目に、各ラットの体重を測定した。また、ＰＰＮ終了後食事開始時（５日目）から毎日、１日当たりの摂餌量を測定した。さらに、７日間摂食後、肝臓重量、ヒフク筋重量、及び精巣上体脂肪重量を測定した。各群間の差の検定は、Ｔｕｋｅｙ検定で行った。

表１１に各群のＰＰＮ施行期間における、０日目から３日目又は５日目までの体重変化量の平均値及びＳＤを、表１２に各群の再給餌期間における、５日目から１２日目までの一日当たりの体重変化量及び総体重変化量の平均値及びＳＤを、表１３に各群の再給餌期間における、一日当たりの摂餌量及び総摂餌量の平均値及びＳＤを示す。また、表１４に、各群の再給餌期間終了時点における肝臓重量、ヒフク筋重量及び精巣上体脂肪重量の平均値及びＳＤを示す。表１１〜１４中、「＊」は第１群に対してｐ＜０．０５であったことを、「＃」は第３群に対してｐ＜０．０５であったことを、それぞれ示す。

この結果、ビタミン未配合の輸液剤の第１群や脂溶性ビタミンのみを配合した輸液剤の第３群に比べて、水溶性ビタミンを配合した輸液剤の第２群や水溶性ビタミン及び脂溶性ビタミンを配合した輸液剤の第４群は、輸液剤投与期間における体重の減少が有意に小さかった。また、第２群及び第４群では、再給餌期間における体重の増加量や摂餌量も改善され、また、栄養指標である体重変化量、肝臓重量、ヒフク筋重量、精巣上体脂肪重量の改善も認められた。すなわち、ビタミン未配合輸液剤に対し、水溶性ビタミン又は水溶性ビタミンと脂溶性ビタミンを配合した輸液剤は、ＰＰＮ療法時の栄養状態や、ＰＰＮ終了後の食欲（喫食率）を有意に改善することが明らかとなった。一方で、脂溶性ビタミンのみを配合した輸液剤では、栄養状態改善効果や食欲増進効果はみられないことが明らかとなった。

［実施例４］
開腹手術後のラットに本発明のＰＰＮ輸液剤を静脈投与し、血中総ホモシステイン濃度に対する影響を調べた。
ＰＰＮ輸液剤として、ブドウ糖及びアミノ酸の配合量が同じであるビタミン未配合の輸液剤（第１群）、ビタミンＢ１のみを配合した輸液剤（第２群）、全９種の水溶性ビタミンを配合した輸液剤（第３群）を投与した。各ＰＰＮ輸液剤のブドウ糖、アミノ酸及び水溶性ビタミンの配合量を表１５に示す。

まず、各群は８匹ずつ（第２群のみ９匹）の６週齢のオスのＳＤラットに対し、１５日間ビタミン未配合食を給餌した後、一晩絶食させた。その後、開腹手術をした後、静脈からＰＰＮ輸液剤を５日間投与（約２６０ｍＬ／ｋｇ／ｄａｙ）した。また、正常値の把握のため、試験期間を通じ、標準食にて飼育し、開腹手術も施行しなかった無処置群（第４群、６匹）を設けた。輸液投与後に全ての動物から採血し、血漿中総ホモシステイン濃度を測定した。ＰＰＮ輸液剤を投与した第１群、第２群及び第３群間の差の検定は、Ｔｕｋｅｙ検定で行った。

表１６に、各群のＰＰＮ施行後の血漿中総ホモシステイン濃度の平均値及びＳＤをそれぞれ示す。表１６中、「＊」は第１群に対してｐ＜０．０５であったことを、「＃」は第２群に対してｐ＜０．０５であったことを、それぞれ示す。

この結果、第１群及び第２群は、第４群に比べて血漿中総ホモシステイン濃度が高い値を示した。これに対して、第１群及び第２群に比べて、第３群は明らかに輸液剤投与後の血漿中総ホモシステイン濃度が低値であった。すなわち、ＰＰＮにおいて、全９種類の水溶性ビタミンを含む輸液剤を服用することにより、血中ホモシステイン濃度の上昇を抑制できることが明らかとなった。

［参考例１］
パントテン酸単独の食欲に対する影響を調べた。
まず、６匹の５週齢のオスのＳＤラットに対し、１５日間ビタミン未配合食を給餌した後、一晩絶食させ、その後ビタミン未配合食にて１日飼育し、０日目とし、さらに、ビタミン未配合食を５日間再給餌した（第１群）。
一方で、各群につき４匹ずつの５週齢のオスのＳＤラットに対し、１５日間ビタミン未配合食を給餌した後、一晩絶食させた。その後、ビタミン未配合食にて１日飼育し、０日目にパンテノール２０００μｇ（第２群）又は全９種の水溶性ビタミンの混合液（第３群）を腹腔内投与した後、ビタミン未配合食を５日間再給餌した。第３群に投与した混合液中の各水溶性ビタミンの量は、実施例２において第２群に投与した輸液剤を５日間投与した場合に相当する量とした。

表１７に、各群の再給餌期間における、０日目から１〜６日目までの体重変化量の平均値及びＳＤを、表１８に、一日当たりの摂餌量の平均値及びＳＤを、それぞれ示す。この結果、パンテノールのみを単独で投与した第２群では、全９種の水溶性ビタミンを投与した第３群と異なり、摂餌量の改善はみられないことが明らかとなった。

本発明の輸液剤は、還元糖、アミノ酸、電解質に加え全９種類の水溶性ビタミンを含有し、使用時には末梢静脈投与に適したｐＨ範囲となり、かつ長期間安定な製剤であり、経口的に栄養補給のできない、あるいは経口での栄養補給の不足しているときに、糖、アミノ酸、電解質等の生命維持に必要な栄養素と共にビタミンを補給することによって、ビタミン欠乏状態を改善し、血中ホモシステイン濃度の上昇を抑制し、栄養素の代謝を改善し、栄養状態を改善し得る、さらには食欲を改善し、栄養摂取量を向上し、栄養状態を改善し得る末梢静脈投与用輸液剤として、医療用に用いることができる。

Claims (7)

1. 還元糖を含有する糖液と、アミノ酸を含有するアミノ酸液の２液からなり、
   前記糖液が更にビタミンＢ１、ビタミンＢ１２、パントテン酸類、及びビタミンＢ６を含有し、かつｐＨが４．７〜５．５であり、
   前記アミノ酸液が更にビタミンＢ２、葉酸、ビタミンＣ、ビオチン、及びニコチン酸誘導体を含有し、かつｐＨが７．０〜７．５であり、
   前記糖液と前記アミノ酸液を混合した後の混合液のｐＨが６．５〜７．４であり、かつ前記混合液中に、
   ビタミンＢ１が１．９〜９．５ｍｇ／日、
   ビタミンＢ２が１.２５〜６.７５ｍｇ／日、
   ビタミンＢ６が１．２５〜６．７５ｍｇ／日、
   ビタミンＢ１２が２．５〜１２．５μｇ／日、
   パントテン酸類が３．７５〜１８．７５ｍｇ／日、
   ニコチン酸誘導体が１０〜５０ｍｇ／日、
   葉酸が１００〜５００μｇ／日、
   ビオチンが２５〜１２５μｇ／日、及び
   ビタミンＣが５０〜２５０ｍｇ／日となるように配合されており、
   前記混合液が末梢静脈へ投与されることを特徴とする食欲改善剤。
2. 前記還元糖がブドウ糖であり、前記糖液と前記アミノ酸液を混合した後の混合液中において、ブドウ糖濃度が４〜１０ｗ／ｖ％である請求項１に記載の食欲改善剤。
3. 前記アミノ酸液が更に亜硫酸塩２５〜１００ｍｇ／Ｌを含有する請求項１又は２に記載の食欲改善剤。
4. 前記糖液がｐＨ調節剤として酢酸を含有し、かつ前記アミノ酸液がｐＨ調節剤としてクエン酸を含有する請求項１〜３のいずれか一項に記載の食欲改善剤。
5. 前記糖液と前記アミノ酸液を混合した後の混合液のクエン酸濃度が５〜１５ｍＥｑ／Ｌである請求項１〜４のいずれか一項に記載の食欲改善剤。
6. 前記糖液が更に塩化ナトリウムを０．５〜２ｇ／Ｌ、塩化カルシウム水和物を０．２〜１ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを２〜１５ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウム水和物を０．５〜２ｇ／Ｌ、硫酸亜鉛水和物を１〜４ｍｇ／Ｌ含有し、前記アミノ酸液がアミノ酸を遊離アミノ酸換算で５０〜３００ｇ／Ｌ含有し、前記糖液と前記アミノ酸液の体積比率が２〜３：１である請求項１〜５のいずれか一項に記載の食欲改善剤。
7. 還元糖を含有する糖液と、アミノ酸を含有するアミノ酸液の２液からなり、
   前記糖液が更にビタミンＢ１、ビタミンＢ１２、パントテン酸類、及びビタミンＢ６を含有し、かつｐＨが４．７〜５．５であり、
   前記アミノ酸液が更にビタミンＢ２、葉酸、ビタミンＣ、ビオチン、及びニコチン酸誘導体を含有し、かつｐＨが７．０〜７．５であり、
   前記糖液と前記アミノ酸液を混合した後の混合液のｐＨが６．５〜７．４であり、かつ前記混合液中に、
   ビタミンＢ１が１．９〜９．５ｍｇ／日、
   ビタミンＢ２が１.２５〜６.７５ｍｇ／日、
   ビタミンＢ６が１．２５〜６．７５ｍｇ／日、
   ビタミンＢ１２が２．５〜１２．５μｇ／日、
   パントテン酸類が３．７５〜１８．７５ｍｇ／日、
   ニコチン酸誘導体が１０〜５０ｍｇ／日、
   葉酸が１００〜５００μｇ／日、
   ビオチンが２５〜１２５μｇ／日、及び
   ビタミンＣが５０〜２５０ｍｇ／日となるように配合されており、
   前記混合液が末梢静脈へ投与されることを特徴とする血中ホモシステイン濃度上昇抑制剤。