JP6766112B2

JP6766112B2 - 高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンｃの安定化方法

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Publication number: JP6766112B2
Application number: JP2018181240A
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Inventors: 和広安孫子; 利幸桂
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Priority date: 2010-05-07
Filing date: 2018-09-27
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Description

本発明は、糖液とアミノ酸液の２液からなり、ビタミンＢ群及びビタミンＣを配合した末梢静脈投与用栄養輸液に関する。

経口的に栄養補給のできない、あるいは経口での栄養補給の不足している患者に、糖質、アミノ酸、電解質等の生命維持に必要な栄養素を補給するために、静脈を通して輸液を投与する経静脈栄養療法が広く行われている。経静脈栄養療法は、投与経路より、中心静脈栄養療法と末梢静脈栄養療法の二つに大別されている。

中心静脈栄養療法は高いカロリーを有する輸液を中心静脈から比較的長期間投与するため、投与期間中に欠乏する恐れのあるビタミン類及び微量元素を適宜に添加する必要がある。医療現場では、輸液にビタミン製剤や微量元素製剤が混注により用時添加されている。しかし、混注は操作が煩雑であり、また、混注操作により細菌汚染や異物混入が危惧され、医療事故の一因となることもありえる。そこで、使用が長期にわたる中心静脈投与用の高カロリー輸液については還元糖、アミノ酸、電解質及びビタミンを含有し、無菌状態で溶液を混合できる製剤の開発が行われており、実用化されている。例えば、特許文献１、特許文献２、非特許文献１及び非特許文献２にビタミンを配合した中心静脈栄養用の輸液剤が開示されている。

一方、末梢静脈栄養療法は、中心静脈栄養療法で投与されるカロリーに対して、３０〜６０％程度のカロリーを有する栄養輸液を末梢静脈から投与する。投与期間は、３日から２週間という比較的短期間であり、当初は、ビタミンを配合することについて、特に考慮されていなかった。しかし、末梢静脈栄養療法中にビタミンＢ１濃度が低下することが報告され（非特許文献３）、ビタミンＢ１欠乏は、乳酸アシドーシスなどの重篤な副作用を引き起こす可能性が高いことから、安全を高めるために、あらかじめ、ビタミンＢ１を配合した末梢静脈栄養輸液剤が報告されている（特許文献３）。また、幾つかの製剤が実用化されている（非特許文献４、５、６）。

最近では更に、末梢静脈用輸液の対象となる患者においても、ビタミンＢ１以外のビタミン類の潜在的欠乏があり、末梢静脈用輸液においても、特に糖及びアミノ酸の代謝に必要な複数のビタミンの配合を配慮すべきであるとの報告がなされている（特許文献４）。

しかし、還元糖、アミノ酸、電解質、及びビタミン類の各成分は十分な安定性や溶解性を示すｐＨ領域が異なる一方で、末梢静脈投与用栄養輸液においては、投与時の輸液のｐＨが酸性であると、静脈炎や血管痛が発生しやすく、ｐＨは中性にすることが望まれている。また更には、各成分は相互作用を生じるものがある。よって、この点を考慮した、ビタミン類をあらかじめ配合した安定な末梢静脈投与用栄養輸液が望まれている。

例えば、葉酸は糖電解質液の酸性領域中では濁りを生じ、アミノ酸液に配合した場合においてもビタミンＢ２やビタミンＣなどと共存すると配合変化を起こし、安定な製剤を得ることが困難であった。そのため、中心静脈栄養療法に用いられるビタミンを配合した中心静脈投与用輸液では、糖電解質やアミノ酸液と隔離された第３室を設けて葉酸を糖電解質液やビタミンＢ２およびビタミンＣと隔離させることにより安定化を図っている（特許文献２、非特許文献１、非特許文献２）。また、糖液とアミノ酸液の２液からなる中心静脈投与用輸液にビタミンを配合する方法も開示されているが、糖液及びアミノ酸液のｐＨがそれぞれ、３．５〜４．５及び５．０〜７．０であり、両液ともｐＨが酸性になっている（特許文献５、特許文献６）。又、末梢静脈投与用栄養輸液において、特許文献４には、ビタミンＢ１２を亜硫酸塩が含まれないアミノ酸液に配合し、ビタミンＢ１を糖液に配合する等、ビタミンＢ群を配合した末梢静脈投与用輸液が開示されている。しかし、ビタミンＣ、ビオチン及びパントテン酸等は、他のビタミンＢ群を分解することもあることから、投与直前に添加することが好ましいことが記載されている。

特開平１１−１５８０６１号公報特開２００１−５５３２８号公報特開２００３−５５１９５号公報特開２００６−１３７７４５号公報特開平１０−２０３９５９号公報特開２００４−１９００号公報

フルカリック（商標登録）医療用医薬品の添付文書、２００９年１０月改訂ネオパレン（商標登録）医療用医薬品の添付文書、２００９年７月改訂中村ら、「救急患者における末梢静脈栄養施行下の血中ビタミンＢ１濃度について」、外科と代謝・栄養、３６（６）、ｐ３０７（２００２）パレセーフ（商標登録）医療用医薬品の添付文書、２０１０年４月改訂アミグランド（商標登録）医療用医薬品の添付文書、２００９年１０月改訂ビーフリード（商標登録）医療用医薬品の添付文書、２００９年７月改訂

本発明は、還元糖を含有する糖液と、アミノ酸を含有するアミノ酸液とが、連通可能な隔壁で隔てられた複室容器の各室に収容された高圧蒸気滅菌済みのビタミンを配合した末梢静脈投与用栄養輸液において、ビタミンＣを安定に含有させる方法を提供するものである。

本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討した結果、糖液とアミノ酸液の２液からなる末梢静脈投与用栄養輸液において、該２薬液に各ビタミンを振り分け、かつ該２薬液をそれぞれ特定のｐＨに調節することにより、各ビタミンを長期間安定に保持できること、また、使用時において、糖液とアミノ酸液を混合した際にも、有効成分の含量低下が少ないことを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、以下の（１）〜（６）の高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法を提供する。
（１）還元糖を含有する糖液と、アミノ酸を含有するアミノ酸液とが、連通可能な隔壁で隔てられた複室容器の各室に収容された高圧蒸気滅菌済みのビタミンを配合した末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法であって、前記末梢静脈投与用栄養輸液は、脱酸素剤と共に遮光性を有するガス非透過性多層フィルムからなる外包装材に封入されており、かつ、前記糖液が収納された室と前記アミノ酸液が収納された室とのみを使用時に連通させて両液を混合してなり、前記糖液が更にビタミンＢ１、ビタミンＢ６、及びビタミンＢ１２を含有し、前記アミノ酸液が更にビタミンＣ、Ｎ−アセチルシステイン、及び亜硫酸塩２５〜１００ｍｇ／Ｌを含有し、前記隔壁を開通して前記糖液と前記アミノ酸液を混合した後の輸液はｐＨが中性であり、かつ当該輸液中において、水溶性ビタミン成分が下記の組成範囲となるように配合されており、前記糖液と前記アミノ酸液を混合した後の輸液中のクエン酸濃度が５〜１５ｍＥｑ／Ｌであり、前記糖液と前記アミノ酸液とを混合した後２４時間の時点における輸液中のビタミンＣの含量が、前記糖液と前記アミノ酸液の混合直後の輸液中のビタミンＣの含量の９０％以上であり、前記還元糖がブドウ糖であり、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液中において、ブドウ糖濃度が４〜１０ｗ／ｖ％であることを特徴とする、高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法：
ビタミンＢ１を１〜１０ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＢ２をリボフラビン換算として１〜５ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＢ６を１〜５ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＢ１２を１〜１０μｇ／Ｌ、
パントテン酸類を４〜１６ｍｇ／Ｌ、
ニコチン酸誘導体を１０〜４０ｍｇ／Ｌ、
葉酸を１００〜４００μｇ／Ｌ、
ビオチンを２５〜１００μｇ／Ｌ、
ビタミンＣを５０〜２００ｍｇ／Ｌ。
（２）前記アミノ酸液がクエン酸を含有する、前記（１）の高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法。
（３）前記糖液と前記アミノ酸液とを混合した輸液のｐＨが６．５〜７．４である、前記（１）又は（２）の高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法。
（４）糖液が更にパントテン酸類を含有する、前記（１）〜（３）のいずれかの高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法。
（５）前記アミノ酸液が更に葉酸及びニコチン酸誘導体を含有する、前記（１）〜（４）のいずれかの高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法。
（６）前記糖液と前記アミノ酸液を混合した後の輸液が、アミノ酸を遊離アミノ酸換算で２０〜４０ｇ／Ｌ含有する、前記（１）〜（５）のいずれかの高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法。

本発明のビタミンＣの安定化方法は、還元糖、アミノ酸、電解質、ビタミンＢ群及びビタミンＣを含有しており、かつ使用時ｐＨが末梢静脈投与に適した範囲である末梢静脈投与用栄養輸液において、ビタミンＣ欠乏の恐れの少ない栄養補給を簡便かつ安全に行うことを可能にする。

以下、本発明の末梢静脈投与用栄養輸液（以下、「本発明の輸液剤」と呼ぶこともある）を詳細に説明する。
本発明の輸液剤における糖液は、還元糖を基本組成とし、好ましくは亜硫酸及びこの塩を含有しない。使用できる還元糖としては通常輸液剤に用いられる還元糖であれば特に制限はなく、例えば、ブドウ糖、フルクトース、マルトースが挙げられるが、生体利用率から特にブドウ糖が好ましい。糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液中の還元糖の濃度は、４〜１０ｗ／ｖ％であることが望ましい。特に７〜８ｗ／ｖ％が好ましい。４ｗ／ｖ％以下である場合、異化作用が進行しやすく、また、１０ｗ／ｖ％を超える場合、薬液の浸透圧が高くなり、静脈炎や血管痛の原因となるため、好ましくない。

糖液には、ビタミンＢ１、ビタミンＢ１２及びパントテン酸類が配合される。これらのビタミンは、そのものであっても、その塩やその誘導体の形であってもよく、ビタミンＢ１には、例えば、チアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミン、ベンフォチアミン及びこれらの塩などが含まれ、特にチアミン塩化物塩酸塩が好ましく；ビタミンＢ１２には、例えばシアノコバラミンとその塩が含まれ、特にシアノコバラミンが好ましく；パントテン酸類には、例えば、パントテン酸又はそのカルシウム塩、パンテノールなどが含まれ、好ましくはパンテノールである。

また、更に糖液は、ビタミンＢ６を配合することが好ましい。ここでビタミンＢ６も、そのものであってもよく、その塩やその誘導体の形で用いてもよく、ビタミンＢ６には例えば、ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサミン及びこれらの塩などが含まれ、塩酸ピリドキシンが好ましい。

糖液のｐＨは４．７〜５．５、より好ましくは４．９〜５．５に調整される。ｐＨ調節剤としては、通常用いられる有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を適宜使用して行うことができるが、特にビタミンＢ１の安定性を高めるために酢酸を使用することが好ましい。ｐＨが４．７〜５．５では、製造時において、糖液中に残存する溶存酸素の影響を受けにくくなり、ビタミンＢ１をはじめとした各種ビタミンの高圧蒸気滅菌や加熱滅菌時の含量低下を抑制することができる。そのため、溶存酸素及び容器内空間部の残存酸素量を厳密に制御しなくとも安定的に製造することが可能になる。例えば約４ｐｐｍの溶存酸素が糖液に存在していても安定的な製造が可能である。

アミノ酸液に配合されるアミノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されているアミノ酸（必須アミノ酸及び非必須アミノ酸）が挙げられる。特に分岐鎖アミノ酸（Ｌ−ロイシン、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−バリン）を豊富に含む組成が好ましい。これらのアミノ酸は、通常、遊離アミノ酸の形態で用いられるが、特に遊離形態に限定されず、薬理的に許容される塩も用いることができ、更にその一部はＬ−アセチルシステインといったアシル体やアラニルグルタミンといったペプチドの形態でも用いることができる。糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液の含有するアミノ酸総量は、タンパク質の異化抑制や合成亢進のために、遊離アミノ酸換算で２０〜４０ｇ／Ｌであることが好ましい。

糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液における好ましいアミノ酸の配合量（遊離アミノ酸換算）は以下の通りである：
Ｌ−イソロイシンを０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜６．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−ロイシンを０．４〜２０．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜１０．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−リジンを０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜５．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−メチオニンを０．１〜８．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．５〜５．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−フェニルアラニンを０．２〜１２．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜５．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−トレオニンを０．１〜８．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．５〜４．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−トリプトファンを０．０４〜３．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．２〜１．５ｇ／Ｌ、
Ｌ−バリンを０．１〜１６．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜６．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−アラニンを０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜６．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−アルギニンを０．２〜１４．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜７．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−アスパラギン酸を０．０１〜４．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．１〜２．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−グルタミン酸を０．０１〜６．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．１〜２．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−ヒスチジンを０．１〜８．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．５〜５．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−プロリンを０．１〜１０．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．５〜５．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−セリンを０．１〜６．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．２〜３．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−チロシンを０．０１〜２．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．０５〜１．０ｇ／Ｌ、
グリシンを０．１〜１２．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは１．０〜５．０ｇ／Ｌ、
Ｌ−システインを０．０１〜２．０ｇ／Ｌ、更に好ましくは０．１〜２．０ｇ／Ｌ。

アミノ酸液は、ビタミンとして、ビタミンＢ２、葉酸、ビタミンＣ及びビオチンが配合される。これらのビタミンも、そのものであってもよく、その塩やその誘導体の形で用いてもよく、ビタミンＢ２には例えば、リボフラビン、リボフラビンリン酸エステル及びそのナトリウム塩、フラビンモノヌクレオチドが含まれ、特にリン酸リボフラビンナトリウムが好ましく；葉酸としては葉酸そのものが好ましく；ビタミンＣには例えば、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウムなどが含まれ、特にアスコルビン酸が好ましく；ビオチンとしてはビオチンそのものが好ましい。

また、アミノ酸液は、更に、ニコチン酸誘導体を配合することが好ましい。ここでニコチン酸誘導体には、例えば、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコチン酸ナトリウム塩、ニコチン酸メチルエステルが含まれ、好ましくはニコチン酸アミドである。

アミノ酸液のｐＨは、７．０〜７．５、特に好ましくは、７．０〜７．２に調整される。又、７．１〜７．５も好ましく、ここで特に７．１〜７．２も好ましい。ｐＨを７．０〜７．５にすることで、ビタミンＢ２、ビタミンＣ及び葉酸をアミノ酸液に安定的に配合することができる。更にビオチンも安定的に配合することができる。ｐＨが７未満では、特に葉酸が不安定であり、ｐＨが７．５を超えるとビタミンＢ２が不安定になる。アミノ酸液のｐＨ調節剤としては、生理的に許容できるものであれば特に限定されず、例えば有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を使用することができるが、特にクエン酸が好ましい。クエン酸を使用する場合、糖液及びアミノ酸液を混合した混合液中におけるクエン酸濃度として、５〜１５ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは、１０〜１５ｍＥｑ／Ｌにすることが好ましい。１５ｍＥｑ／Ｌを超えると、アミノ酸液のｐＨが７未満となり、葉酸等のビタミン安定性が低下する。５ｍＥｑ／Ｌ未満では、糖液とアミノ酸液を混合した混合液中におけるビタミンＣの安定性が低下する。

アミノ酸液は、安定化剤として、亜硫酸塩を添加することが好ましい。亜硫酸塩としては、亜硫酸水素ナトリウムが好ましく、アミノ酸液中に、２５〜１００ｍｇ／Ｌ、好ましくは２５〜７０ｍｇ／Ｌとなるように添加することが好ましい。亜硫酸塩が、２５ｍｇ／Ｌ未満では、製造時及び保存時におけるトリプトファンやＮ−アセチルシステインといった易酸化性アミノ酸の安定性が低下し、１００ｍｇ／Ｌ以上では、アミノ酸液中に配合する葉酸の安定性が低下する。また、亜硫酸塩濃度に依存して、糖液及びアミノ酸液を混合した際に、ビタミンＢ１の分解が進行するため、亜硫酸塩濃度は、１００ｍｇ／Ｌ以下であることが好ましい。

電解質は、糖液及びアミノ酸液のいずれにも配合することができる。電解質としては通常の電解質輸液などに用いられているものであれば特に制限されず、例えば、ナトリウムイオン（Ｎａ^＋）、塩化物イオン（Ｃｌ⁻）、マグネシウムイオン（Ｍｇ^２＋）、カリウムイオン（Ｋ^＋）、カルシウムイオン（Ｃａ^２＋）、リン酸イオン（より具体的にはリン酸水素イオン（ＨＰＯ_４ ^２−）又はリン酸二水素イオン（Ｈ_２ＰＯ^４−））、亜鉛イオン（Ｚｎ^２＋）などのイオンを供給する水溶性塩が挙げられる。

ナトリウムイオンを供給する水溶性塩としては、例えば、塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、重炭酸ナトリウムなどが挙げられ、好ましくは塩化ナトリウム、重炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムが挙げられる。
塩化物イオンを供給する水溶性塩には、例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム、塩化マグネシウムなどが挙げられる。
マグネシウムイオンを供給する水溶性塩には、例えば、硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、酢酸マグネシウムなどが挙げられ、好ましくは、塩化マグネシウムが挙げられる。
カリウムイオンを供給する水溶性塩には、例えば、塩化カリウム、ヨウ化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、乳酸カリウムなどが挙げられ、好ましくは、塩化カリウムが挙げられる。
カルシウムイオンを供給する水溶性塩には、例えば、塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウム、酢酸カルシウムなどが挙げられ、好ましくは、塩化カルシウムが挙げられる。
リン酸イオンを供給する水溶性塩には、例えば、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、リン酸一水素マグネシウム、リン酸二水素マグネシウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、リン酸一水素カルシウム、リン酸二水素カルシウムなどが挙げられる。
亜鉛イオンを供給する水溶性塩には、例えば硫酸亜鉛などが挙げられる。
なお、本発明の輸液剤が含有する電解質としては、水和物等の形態の組成物を用いることもできる。

糖液とアミノ酸液を混合した後の混合液は末梢静脈から投与される。血管痛や静脈炎の防止のため、混合液のｐＨは、中性、より具体的には６．５〜７．４であることが好ましい。また、同じく血管痛や静脈炎の防止のため、滴定酸度は１０以下であることが好ましい。本発明の輸液剤では、糖液ｐＨが４．７〜５．５、アミノ酸液ｐＨが７．０〜７．５の範囲であり、糖液とアミノ酸液に含有されるビタミンの安定性と、混合液のｐＨ６．５〜７．４とを両立することができる。

糖液とアミノ酸液の体積比率は、アミノ酸液を１として糖液が２〜３であるのが好ましい。ここで、糖液が更に塩化ナトリウムを０．５〜２ｇ／Ｌ、塩化カルシウム水和物を０．２〜１ｇ／Ｌ、乳酸ナトリウムを２〜１５ｇ／Ｌ、硫酸マグネシウム水和物を０．５〜２ｇ／Ｌ、硫酸亜鉛水和物を１〜４ｍｇ／Ｌ含有するのが好ましく、又、アミノ酸液がアミノ酸を遊離アミノ酸換算で５０〜３００ｇ／Ｌ含有するのが好ましい。

本発明の輸液剤において、糖液とアミノ酸液を混合した後の混合液における水溶性ビタミン成分の濃度としては、それぞれ以下が好ましい：
ビタミンＢ１を１〜１０ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＢ２をリボフラビン換算として１〜５ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＢ６を１〜５ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＢ１２を１〜１０μｇ／Ｌ、
パントテン酸類を４〜１６ｍｇ／Ｌ、
ニコチン酸誘導体を１０〜４０ｍｇ／Ｌ、
葉酸を１００〜４００μｇ／Ｌ、
ビオチンを２５〜１００μｇ／Ｌ、
ビタミンＣを５０〜２００ｍｇ／Ｌ。

糖液とアミノ酸液を混合した混合液中の成分は、安定化剤を除き、少なくとも混合後２４時間の安定性が保たれることが好ましい。具体的には、混合直後の含量と比較して、２４時間後の含量低下が１０％以下、特に好ましくは５％以下であることが好ましい。この場合、投与中におけるビタミン含量低下が抑制されるため、患者がビタミン不足になるリスクを減少することができる。

本発明の輸液剤を収納するための容器である、糖液とアミノ酸液が収納される各室が連通可能な隔壁で隔てられた複室容器としては、特に制限されず、例えば公知の容器を使用できる。材質としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン等が好ましく、必要に応じ、多層フィルムにすることができる。このうち隔壁が、易剥離シールで構成された輸液バッグが、投与時の連通作業が簡単なため、好ましい。

糖液とアミノ酸液の充填は、常法に従って行うことができる。各室の空間部は窒素ガスで置換することが好ましいが、置換率１００％といった厳密な置換率を要求するものではない。

薬液を充填した容器は、常法に従って、窒素下にて加熱滅菌を行い、滅菌後、脱酸素剤と共に遮光性を有するガス非透過性多層フィルムからなる外包装材に封入し、包装される。

次に、実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１
表１記載の量に従い、ブドウ糖及び電解質を注射用水に溶解後、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン及びパンテノールを溶解した。酢酸を用いてｐＨを５．１に調節後、全量を３５０ｍＬとし、メンブランフィルター（０．２μｍ）を用いて濾過し、糖液を調製した。
隔壁で隔てられたポリエチレン製の複室容器の一方の室に、糖液３５０ｍＬを充填し、密封した。なお、薬液の窒素バブリング、容器の空間部は窒素置換を行わなかった。充填・密封後の薬液における溶存酸素を測定したところ、約４ｐｐｍであった。液が充填された容器を常法に従い、窒素置換下にて高圧蒸気滅菌を行った後、脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）と共に遮光性を有するガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、輸液剤を得た。

比較例１
ｐＨ調節剤として酢酸を用いてｐＨを４．５とした以外は実施例１と同様に輸液剤を得た。

試験例１：糖液ｐＨの設定
上記実施例１、比較例１で調製した輸液剤を２５℃６０％ＲＨの条件下に２週間及び１箇月間保存した後のチアミン含量を液体クロマトグラフ法により測定した。結果を表２に示す。なお、含量は配合量に対する百分率で示した。実施例１はビタミンＢ１が安定であることが示された。一方、比較例１は、ビタミンＢ１の含量低下が大きかった。

実施例２
表１記載の量に従い、ブドウ糖及び電解質を注射用水に溶解後、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン及びパンテノールを溶解した。酢酸を用いてｐＨを５．１に調節後、全量を３５０ｍＬとし、メンブランフィルター（０．２μｍ）を用いて濾過し、糖液を調製した。
隔壁で隔てられたポリエチレン製の複室容器の一方の室に、糖液３５０ｍＬを充填し、空間部を窒素置換後、密封した。充填・密封後の薬液における溶存酸素を測定したところ、約０．４ｐｐｍであった。液が充填された容器を常法に従い、窒素置換下にて高圧蒸気滅菌を行った後、脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）と共に遮光性を有するガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、輸液剤を得た。

実施例３、３−２、及び３−３
表３に示したｐＨ調節剤を用いて、設定したｐＨに調整した以外は、実施例２と同様に輸液剤を調製し、実施例３、実施例３−２及び実施例３−３を得た。

試験例２：糖液のｐＨ調節剤の設定
上記各実施例２、３、３−２、３−３で調製した輸液剤を４０℃７５％ＲＨの条件下に１ヶ月間保存した後のビタミンＢ１含量、ビタミンＢ６含量、ビタミンＢ１２含量を液体クロマトグラフ法により測定した。結果を表４に示す。なお、含量は配合量に対する百分率で示した。ｐＨ調節剤がクエン酸の場合、酢酸と比較して、ビタミンＢ１及びビタミンＢ１２で含量が低下する傾向が認められた。この傾向はｐＨ５．１で顕著であった。

実施例４
表５記載の量に従い、各アミノ酸を注射用水に溶解後、リン酸リボフラビンナトリウム、アスコルビン酸、葉酸、ビオチン及びニコチン酸アミドを溶解した。安定化剤として亜硫酸水素ナトリウムを溶解した。クエン酸を用いてｐＨを７．２に調節後、水を添加し、全量を１５０ｍＬとし、メンブランフィルター（０．２μｍ）を用いて濾過し、アミノ酸液を調製した。
隔壁で隔てられたポリエチレン製の複室容器の一方の室に、窒素置換下、アミノ酸液１５０ｍＬを充填し、密封した。液が充填された容器を常法に従い、窒素下にて高圧蒸気滅菌を行った後、脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）と共に遮光性を有するガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、輸液剤を得た。

実施例５及び比較例２、３
クエン酸を用いて、表６に示したｐＨに調整した以外は、実施例４と同様に輸液剤を調製し、実施例５、比較例２及び比較例３を得た。

試験例３：アミノ酸液ｐＨの設定
実施例４、５および比較例２、３で調製された輸液剤を２５℃６０％ＲＨで１２ヶ月保存し、６ヶ月保存時及び１２ヶ月保存時において、葉酸及びビタミンＢ２を測定した。結果を表７に示す。なお、含量は配合量に対する百分率で示した。ｐＨが７．０以上である実施例４、５は長期の保存後においても安定であることが確認された。一方、比較例２、３は葉酸の含量低下が大きく、ｐＨが６．５で顕著であった。

実施例６、７及び実施例７−２
表８に示した亜硫酸水素ナトリウム配合量にした以外は、実施例４と同様に輸液剤を調製し、実施例６、実施例７及び比較例６を得た。

試験例４：亜硫酸水素ナトリウム量の設定
実施例４、６、７及び実施例７−２で調製された輸液剤を６０℃で２１日間保存し、葉酸及びＮ−アセチルシステイン（ＮＡＣ）の残存率を測定した結果を表９示す。なお、含量は配合量に対する百分率で示した。実施例４、６及び７に比して、亜硫酸水素ナトリウム濃度が高い実施例７−２は葉酸の含量低下が大きかった。また、ＮＡＣは亜硫酸水素ナトリウム濃度２５ｍｇ／Ｌでも高い安定性を示した。

実施例８
表１記載の量に従い、ブドウ糖及び電解質を注射用水に溶解後、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン及びパンテノールを溶解した。酢酸を用いてｐＨを５．１に調節後、全量を３５０ｍＬとし、メンブランフィルター（０．２μｍ）を用いて濾過し、糖液を調製した。
又、表５記載の量に従い、各アミノ酸を注射用水に溶解後、リン酸リボフラビンナトリウム、アスコルビン酸、葉酸、ビオチン及びニコチン酸アミドを溶解した。安定化剤として亜硫酸水素ナトリウムを溶解した。クエン酸一水和物０．１７５ｇを添加し、更に酢酸を用いて、ｐＨを７．０に調節後、全量を１５０ｍＬとし、メンブランフィルター（０．２μｍ）を用いて濾過し、アミノ酸液を調製した。
上記の糖液、アミノ酸液を連通可能な隔壁で隔てられたポリエチレン製の複室容器の各室に、それぞれ３５０ｍＬと１５０ｍＬとを充填し、空間部を窒素置換後、密封した。充填・密封後の糖液における溶存酸素を測定したところ、約０．４ｐｐｍであった。液が充填された容器を常法に従い窒素下にて高圧蒸気滅菌を行った後、脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）と共に遮光性を有するガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、本発明の輸液製剤を得た。糖液とアミノ酸液を混合した際のｐＨは、６．８であった。

実施例９、１０、１０−２
アミノ酸液について、表１０記載の量に従い、クエン酸−水和物を添加し、更に記載されたｐＨ調節剤でｐＨを７．０に調整した以外は、実施例８と同様に輸液剤を調製し、実施例９、１０及び１０−２を得た。これら輸液剤の糖液とアミノ酸液を混合した際のｐＨは、６．８であった。

試験例５：アミノ酸液のｐＨ調節剤の設定
実施例８〜１０及び実施例１０−２で調製された輸液剤について、室温下にて、隔壁部を開通し、糖液とアミノ酸液をよく混合し、０時間後、１２時間後及び２４時間後にサンプリングを行い、ビタミンＣ含量を滴定法にて測定した。なお、保存は遮光下にて行った。結果を表１１に示す。混合直後の測定値を１００％とし、各測定時点の含量を百分率で示した。実施例８〜１０において、混合後２４時間後におけるビタミンＣ含量は９０％以上であった。

実施例１１
表１記載の量に従い、ブドウ糖及び電解質を注射用水に溶解後、塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、シアノコバラミン及びパンテノールを溶解した。酢酸を用いてｐＨを５．１に調節後、全量を３５０ｍＬとし、メンブランフィルター（０．２μｍ）を用いて濾過し、糖液を調製した。
又、表５記載の量に従い、各アミノ酸を注射用水に溶解後、リン酸リボフラビンナトリウム、アスコルビン酸、葉酸、ビオチン及びニコチン酸アミドを溶解した。安定化剤として亜硫酸水素ナトリウムを溶解した。クエン酸を用いてｐＨを７．２に調節後、全量を１５０ｍＬとし、メンブランフィルター（０．２μｍ）を用いて濾過し、アミノ酸液を調製した。
上記の糖液、アミノ酸液を連通可能な隔壁で隔てられたポリエチレン製の複室容器の各室に、それぞれ３５０ｍＬと１５０ｍＬとを充填し、空間部を窒素置換後、密封した。充填・密封後の糖液における溶存酸素を測定したところ、約０．４ｐｐｍであった。常法に従い窒素下にて高圧蒸気滅菌を行った後、製剤を脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）と共に遮光性を有するガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、本発明の輸液製剤を得た。

試験例６：各ビタミンの安定性
実施例１１で調製された輸液製剤を４０℃７５％ＲＨで３ヶ月保存し、各ビタミンの残存率を測定した結果を表１２に示す。なお、含量は配合量に対する百分率で示した。この結果から、本発明の輸液剤は、長期の保存に対して安定であると考えられた。

試験例７：混合液の安定性
実施例１１で得られた輸液製剤について、室温下にて、隔壁部を開通し、糖液とアミノ酸液をよく混合し、０時間後、２４時間後及び４８時間後にサンプリングを行い、各ビタミン及びＮ−アセチルシステインの含量を測定した。なお、保存は遮光下にて行った。結果を表１３に示す。混合直後の測定値を１００％とし、各測定時点の含量を百分率で示した。各成分とも混合後４８時間まで、安定であることが示された。

参考例１
ブドウ糖３７．５ｇ、グルコン酸カルシウム０．５６ｇ及び塩酸チアミン１．０ｍｇを注射用水に溶解した。酢酸を用いてｐＨを５．５に調節後、水を加えて全量を３５０ｍＬとし、メンブランフィルター（０．２μｍ）を用いて濾過し、糖液を調製した。
隔壁で隔てられたポリエチレン製の複室容器の一方の室に、糖液３５０ｍＬを充填し、密封した。なお、薬液の窒素バブリング、容器の空間部は窒素置換を行わなかった。充填密封後の薬液における溶存酸素を測定したところ、約４ｐｐｍであった。液が充填された容器を常法に従い、窒素置換下にて高圧蒸気滅菌を行った後、脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）と共にガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、輸液製剤を得た。

参考例２
ｐＨ調節剤として酢酸を用いてｐＨを５．０とした以外は参考例１と同様に輸液製剤を得た。

参考例３
ｐＨ調節剤として酢酸を用いてｐＨを４．５をとした以外は参考例１と同様に輸液製剤を得た。

参考例４
表１４記載の量に従い、ブドウ糖及び電解質を注射用水に溶解後、ビタミンＢ１（塩酸チアミン）を溶解した。酢酸を用いてｐＨを５．３に調節後、水を加えて全量を３５０ｍＬとし、メンブランフィルター（０．２μｍ）を用いて濾過し、糖液を調製した。
隔壁で隔てられた複室容器の一方の室に、糖液３５０ｍＬを充填し、密封した。なお、薬液の窒素バブリング、容器の空間部は窒素置換を行わなかった。充填・密封後の薬液における溶存酸素を測定したところ、約４ｐｐｍであった。液が充填された容器を常法に従い、窒素置換下にて高圧蒸気滅菌を行った後、脱酸素剤（エージレス、三菱ガス化学（株）製）と共にガス非透過性フィルムからなる外包装材に封入し、輸液製剤を得た。

参考例５
ｐＨ調節剤として酢酸を用いてｐＨを５．１とした以外は参考例４と同様に輸液製剤を得た。

参考例６
ｐＨ調節剤として酢酸を用いてｐＨを４．９とした以外は参考例４と同様に輸液製剤を得た。

参考例７
ｐＨ調節剤として酢酸を用いてｐＨを４．７とした以外は参考例４と同様に輸液製剤を得た。

参考例８
ｐＨ調節剤として酢酸を用いてｐＨを４．５とした以外は参考例４と同様に輸液製剤を得た。

参考例９
ｐＨ調節剤として酢酸を用いてｐＨを４．３とした以外は参考例４と同様に輸液製剤を得た。

試験例８
上記各参考例１〜９で調製した輸液製剤を２５℃６０％ＲＨの条件下に２週間及び１箇月間保存した後のチアミン含量を液体クロマトグラフ法により測定した。結果を表１５に示す。なお、含量は配合量に対する百分率で示した。この結果より、ｐＨが４．７〜５．５において、溶存酸素の影響を受けず、ビタミンＢ１が安定であることが示された。

本発明は、還元糖、アミノ酸及び電解質を含有し、更にビタミンＢ群およびビタミンＣを安定に含有する末梢静脈投与用栄養輸液であって、ビタミン類欠乏の恐れの少ない末梢静脈投与用栄養輸液として医療用に用いることができる。

Claims

還元糖を含有する糖液と、アミノ酸を含有するアミノ酸液とが、連通可能な隔壁で隔てられた複室容器の各室に収容された高圧蒸気滅菌済みのビタミンを配合した末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法であって、
前記末梢静脈投与用栄養輸液は、脱酸素剤と共に遮光性を有するガス非透過性多層フィルムからなる外包装材に封入されており、かつ、前記糖液が収納された室と前記アミノ酸液が収納された室とのみを使用時に連通させて両液を混合してなり、
前記糖液が更にビタミンＢ１、ビタミンＢ６、及びビタミンＢ１２を含有し、
前記アミノ酸液が更にビタミンＣ、Ｎ−アセチルシステイン、及び亜硫酸塩２５〜１００ｍｇ／Ｌを含有し、
前記隔壁を開通して前記糖液と前記アミノ酸液を混合した後の輸液はｐＨが中性であり、かつ当該輸液中において、水溶性ビタミン成分が下記の組成範囲となるように配合されており、
前記糖液と前記アミノ酸液を混合した後の輸液中のクエン酸濃度が５〜１５ｍＥｑ／Ｌであり、
前記糖液と前記アミノ酸液とを混合した後２４時間の時点における輸液中のビタミンＣの含量が、前記糖液と前記アミノ酸液の混合直後の輸液中のビタミンＣの含量の９０％以上であり、
前記還元糖がブドウ糖であり、糖液とアミノ酸液を混合した後の輸液中において、ブドウ糖濃度が４〜１０ｗ／ｖ％であることを特徴とする、高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法：
ビタミンＢ１を１〜１０ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＢ２をリボフラビン換算として１〜５ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＢ６を１〜５ｍｇ／Ｌ、
ビタミンＢ１２を１〜１０μｇ／Ｌ、
パントテン酸類を４〜１６ｍｇ／Ｌ、
ニコチン酸誘導体を１０〜４０ｍｇ／Ｌ、
葉酸を１００〜４００μｇ／Ｌ、
ビオチンを２５〜１００μｇ／Ｌ、
ビタミンＣを５０〜２００ｍｇ／Ｌ。
前記アミノ酸液がクエン酸を含有する、請求項１に記載の高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法。
前記糖液と前記アミノ酸液とを混合した輸液のｐＨが６．５〜７．４である、請求項１又は２に記載の高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法。
前記糖液が更にパントテン酸類を含有する、請求項１〜３のいずれか一項に記載の高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法。
前記アミノ酸液が更に葉酸及びニコチン酸誘導体を含有する、請求項１〜４のいずれか一項に記載の高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法。
前記糖液と前記アミノ酸液を混合した後の輸液が、アミノ酸を遊離アミノ酸換算で２０〜４０ｇ／Ｌ含有する、請求項１〜５のいずれか１項に記載の高圧蒸気滅菌済み末梢静脈投与用栄養輸液におけるビタミンＣの安定化方法。