JP4101407B2 - 総合栄養輸液剤 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は総合栄養輸液剤に関する。さらに詳しくは、連通可能な隔離手段および連通用部材で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合可能な３室を有する輸液容器の、Ａ室にアミノ酸、ビタミンＢ2およびビタミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ1を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ12および葉酸を含有する輸液が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が含有されている、患者の生命の維持に必要な成分をすべて含み、熱および光に対する安定性が良好で、輸液フィルターを通過させることができ、使用時には簡単に混合して使用することができる総合栄養輸液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、患者の生命の維持のための経口栄養、経管栄養の補給が不可能あるいは不充分な状態であったり、またはそれらが可能ではあっても患者の消化吸収機能が著しく不良であったり、さらには食物が消化管を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態の場合には、栄養補給のために、静脈から輸液の投与が行なわれている。このような輸液剤としては、還元糖などを含有する糖輸液、必須アミノ酸などを含有するアミノ酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、各種ビタミンを含有する混合ビタミン剤などが市販されている。これらの輸液剤が患者の症状などに合わせて使用時に適宜混合して用いられている。
【０００３】
しかし、輸液剤の使用時における混合は作業従事者にとって煩雑な操作であるうえに、混合時に菌汚染の問題があり、還元糖、アミノ酸、ビタミンおよび電解質をすべて含む総合栄養輸液剤が求められている。
【０００４】
しかし、これら成分は安定に存在する条件が異なり、また、これらを混合すると種々の問題が生じ、輸液として使用できなくなる（医薬ジャーナル第１５巻第９号１１１〜１２３頁（１９７９年））。
【０００５】
たとえば、糖およびアミノ酸を溶解した輸液を加熱滅菌すると、メイラード反応により著しい着色を生じることが知られている。
【０００６】
ビタミンには水溶性のものと脂溶性のものとが存在し、単一の溶媒で全てを溶解することには困難が伴うとともに、ビタミンは一般に不安定であり、また、ある種のビタミン同士を組み合わせると分解などがおこる。たとえば、ビタミンＣはビタミンＢ12の分解を促進することなどが知られている。
【０００７】
さらに、電解質のうち、リン酸およびカルシウムを含む輸液は中性・アルカリ性では加熱滅菌する際にリン酸カルシウムの沈殿を生じ易いことも知られている。
【０００８】
かかる問題を解決する輸液として、特開平６−２０９９７９号公報には、第１室に脂肪乳剤、糖、ビタミンＣ、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを含有する輸液を収容し、第２室にアミノ酸、電解質、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12および葉酸を含有する輸液を収容する輸液剤が開示されており、使用時に第１室と第２室との間の隔離手段を取り除いて混合することにより、糖、アミノ酸、電解質およびビタミンとともに脂肪乳剤を含有する輸液を調製することが説明されている。
【０００９】
しかし、この輸液では、ビタミンＢ1とともに、脂溶性ビタミンを安定化するために脂肪乳剤が第１室に含まれているが、脂肪の分解による遊離脂肪酸の生成をさけるために、ビタミンＢ1の安定ｐＨが２．５〜５であるにもかかわらず、輸液のｐＨを中性域に設定する必要があった（特開平９−５９１５０号公報）。また、患者に輸液を投与する際、細菌が通過できない輸液フィルター（孔径：０．２０μｍ程度）を通して輸液を投与することが行なわれるが、脂肪乳剤はフィルターの目詰まりを生じるため、脂肪乳剤を含む前記輸液は実用化に至っていない（島田慈彦編著：輸液フィルター、２〜１６頁）。
【００１０】
また、特開平１０−２０３９５９号公報には、還元糖を含有する溶液とアミノ酸を含有する溶液の２液からなる輸液において、アミノ酸を含有する溶液にビタミンＢ2およびビタミンＣを含有させ、かつｐＨ５．０〜７．０にすることによって、ビタミン類を安定に含有させることが開示されている。
【００１１】
しかし、この特許出願では還元糖を含有する輸液とアミノ酸を含有する輸液の２液で輸液剤が構成されるが、ビタミンＢ12はアミノ酸を含有する輸液中に配合しても、ｐＨ４未満の輸液に配合しても分解されやすく、一方、ビタミンＢ1はｐＨ２〜４で最も安定であるため、アミノ酸、ビタミンＢ1およびビタミンＢ12をこの２つの輸液に配合させるには少なくとも何れかの成分の安定性をある程度犠牲にする必要があった。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、還元糖、アミノ酸、ビタミンおよび電解質をすべて含み、かつ、熱および光に対する安定性が良好で、長期間安定であるとともに、脂肪乳剤を含まず、輸液フィルターを通過する総合栄養輸液剤を提供するものである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、つぎの総合栄養輸液剤に関するものである。
【００１４】
連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の、
Ａ室にアミノ酸、ビタミンＢ2およびビタミンＣを含有する輸液、
Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ1を含有する輸液、
Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ12および葉酸を含有する輸液
が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が含有されていることを特徴とする総合栄養輸液剤（請求項１）、
Ａ室の輸液のｐＨが５〜８、Ｂ室の輸液のｐＨが２．５〜５、Ｃ室の輸液のｐＨが４〜８であり、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液のｐＨが４．０〜７．５である請求項１記載の総合栄養輸液剤（請求項２）、
ビタミンＫがＣ室の輸液に含有されており、パントテン酸類およびビタミンＨのそれぞれが、少なくともＡ室およびＣ室のいずれかの輸液に含有されており、ビタミンＢ6およびニコチン酸類のそれぞれが、少なくともＡ室、Ｂ室およびＣ室のいずれかの輸液に含有されている請求項１または２記載の総合栄養輸液剤（請求項３）、
パントテン酸類がＡ室の輸液に、ビタミンＢ6およびニコチン酸類がＢ室の輸液に、ビタミンＨがＣ室の輸液に含有されている請求項３記載の総合栄養輸液剤（請求項４）、
電解質のうちのリン供給源とカルシウム供給源が、Ａ室の輸液とＢ室の輸液とにそれぞれわけて含有されている請求項１、２、３または４記載の総合栄養輸液剤（請求項５）、
電解質のうちのカルシウム供給源がＡ室の輸液に、リン供給源がＢ室の輸液に含有されている請求項５記載の総合栄養輸液剤（請求項６）、
電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＡ室の輸液に含有されており、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液にマグネシウム供給源が含有されている請求項６記載の総合栄養輸液剤（請求項７）、
電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源が、Ａ室の輸液に含有されている請求項７記載の総合栄養輸液剤（請求項８）、
電解質のうちのリン供給源およびカルシウム供給源がＢ室の輸液に含有されている請求項１、２、３または４記載の総合栄養輸液剤（請求項９）、
電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＢ室の輸液に含有されており、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液にマグネシウム供給源が含有されている請求項９記載の総合栄養輸液剤（請求項１０）、
電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＢ室の輸液に含有されている請求項１０記載の総合栄養輸液剤（請求項１１）、
Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液の容積比が、２０〜２０００：１０〜２５００：１である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１記載の総合栄養輸液剤（請求項１２）、
加熱滅菌されてなる請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２記載の総合栄養輸液剤（請求項１３）、
連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の、
Ａ室に、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、ビタミンＢ2、ビタミンＣおよびパントテン酸類を含有するｐＨ５〜８の輸液、Ｂ室に、ブドウ糖、ビタミンＢ1、ビタミンＢ6およびニコチン酸類を含有するｐＨ２．５〜５の輸液、
Ｃ室に、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ12、葉酸、ビタミンＨおよび溶解補助剤を含有するｐＨ４〜８の輸液
が充填されており、かつ、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液に電解質が含有されており、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液のｐＨが４．０〜７．５であることを特徴とする総合栄養輸液剤（請求項１４）、
Ａ室の輸液にカルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源が含有されており、Ｂ室にリン供給源が含有されている請求項１４記載の総合栄養輸液剤（請求項１５）、
Ｂ室の輸液にカルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源、亜鉛供給源およびリン供給源が含有されている請求項１４記載の総合栄養輸液剤（請求項１６）、
Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液１０００ｍｌ中に含まれる各成分の量が次の範囲である請求項１１または１２記載の総合栄養輸液剤（請求項１７）、
【００１５】
【表２】
【００１６】
Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液の容積比が、２０〜２０００：１０〜２５００：１である請求項１４、１５、１６または１７記載の総合栄養輸液剤（請求項１８）、
加熱滅菌されてなる請求項１４、１５、１６、１７または１８記載の総合栄養輸液剤（請求項１９）、
輸液容器が、Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部内にＣ室が含有され、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通する連通用部材を有している請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９記載の総合栄養輸液剤（請求項２０）、
輸液容器が、Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部とは別に、Ａ室またはＢ室にＣ室が設けられており、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通する連通用部材を有している請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９記載の総合栄養輸液剤（請求項２１）、
Ａ室とＢ室の間の隔離壁が弱接着された隔離壁であり、Ｃ室が有する連通用部材は、Ｃ室と連通し得るＡ室またはＢ室内へ突出しており、輸液容器外部から破断し得る請求項２０または２１記載の総合栄養輸液剤（請求項２２）および
Ｃ室が有する連通用部材が破断されたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないための変形可能なカバー部材が設けられている請求項２２記載の総合栄養輸液剤（請求項２３）。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明は、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の、
Ａ室にアミノ酸、ビタミンＢ2およびビタミンＣを含有する輸液、
Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ1を含有する輸液、
Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ12および葉酸を含有する輸液
が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が含有されていることを特徴とする総合栄養輸液剤に関するものであり、
輸液容器が、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器であるため、使用混合時の菌汚染の問題がなくなる。
【００１８】
また、患者の生命の維持に必要な成分（アミノ酸、電解質、ビタミン、還元糖）を全て含有させながら、安定に存在させる条件が異なる成分を使用時まで隔離された３室に入れておけば、予め混合させて長期間保存した場合などに生ずる沈殿の生成、変質、着色などの種々の問題を回避することができる。
【００１９】
さらに、本発明の輸液剤は、１〜３室（Ａ〜Ｃ室）のいずれにも脂肪乳剤を含まないため、細菌が通過できない輸液フィルターにより除菌することができ、また、輸液剤を投与する場合に問題となる感染症の危険性をさらに減少させることができる。
【００２０】
成分同士の相互作用により問題が生じることがない成分の組み合わせの具体例としては、Ａ室にアミノ酸、ビタミンＢ2およびビタミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ1を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ12および葉酸を含有する輸液が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が含有されている総合輸液があげられる。
【００２１】
前記Ａ室に充填されるアミノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている各種アミノ酸（必須アミノ酸、非必須アミノ酸）があげられ、たとえば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−シスチンなどが例示される。これらのアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の形態で用いられる必要はなく、無機酸塩（たとえば、Ｌ−リジン亜硫酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩（１水和物）など）、有機酸塩（たとえば、Ｌ−システインリンゴ酸塩、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩など）、生体内で加水分解可能なエステル体（たとえば、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチルエステルなど）、Ｎ−置換体（たとえば、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンなど）などの形態で用いてもよい。また、同種または異種のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド類（たとえば、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなど）などの形態で用いてもよい。
【００２２】
これらアミノ酸の含有比率としては、患者の生命の維持に必要な成分が含まれている限りとくに限定はなく、通常、この技術分野で既知の指標（▲１▼１９４４年ローズらが決定した必須アミノ酸必要量に基づくＶｕｊ−Ｎ処方のもの、▲２▼１９５７年ＦＡＯの特別委員会報告によるもの、▲３▼１９６５年ＦＡＯ／ＷＨＯの共同委員会報告による人乳または全卵アミノ酸組成に基づくもの、▲４▼血漿中アミノ酸組成のフィッシャー比など）にしたがって、種々の必須アミノ酸と非必須アミノ酸との比率（いわゆるＥ／Ｎ比）、あるいは全アミノ酸に対する必須アミノ酸の比率（いわゆるＥ／Ｔ比）を変化させ配合したもの、あるいは分岐鎖アミノ酸を、必須アミノ酸または非必須アミノ酸に対する比率を考慮しつつ、適宜含有させたものなどが用いられる。
【００２３】
かかるアミノ酸組成の具体例をあげるとすれば、たとえば、術後患者用アミノ酸組成（特開昭５５−３３４４６号公報、同５５−３６４５７号公報）、必須アミノ酸を多く含むアミノ酸組成（特開昭５６−８３１２号公報）、分岐鎖アミノ酸を２９〜３３％（重量％、以下同様）含み、新生児期に必須であるＬ−システインの含量を増やしたアミノ酸組成（特公平１−１９３６３号公報）、Ｌ−チロシンとＬ−フェニルアラニンの重量比が１：１２〜１７でＬ−リジンの配合量を全アミノ酸の９．５％以上と多くした新生児や肝機能低下患者用アミノ酸組成（特公平３−２８４０３号公報）、筋タンパクの崩壊を抑制するための分岐鎖アミノ酸のみの組成（特公平４−１４６４６号公報）などがあげられる。
【００２４】
これらのアミノ酸は、前記各特許公報に記載されている組成だけに限らず、これらに基づいて、アミノ酸のうちの数種の組成を改変したもの（たとえば、栄養学的に顕著な相違をもたらさない範囲で必須アミノ酸もしくは非必須アミノ酸を増減させたもの、あるいは必須アミノ酸と非必須アミノ酸の比を維持しつつ必須アミノ酸もしくは非必須アミノ酸を増減させたもの）、組成パターンを維持しつつ濃度やアミノ酸全量に対する比率をかえたもの、さらには栄養学的に等価と理解され得るアミノ酸を相互に置換したもの（たとえば、含硫アミノ酸におけるＬ−システイン、Ｌ−シスチン、Ｌ−メチオニン、芳香族アミノ酸におけるＬ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシンなど）であっても本発明において好適に使用することができる。
【００２５】
とりわけ、特公平１−１９３６３号公報や同３−２８４０３号公報には栄養学的にすぐれたアミノ酸輸液組成が記載されており、これらの特許公報中に具体的に記載されたアミノ酸組成やアミノ酸パターンをもつアミノ酸輸液、あるいはその栄養学的に同等な範囲で改変されたものを好適に使用することができる。
【００２６】
前記Ａ室に充填されるビタミンＢ2は、ビタミンＢ2そのものであってもよく、その誘導体およびその塩であってもよい。具体的には、ビタミンＢ2（リボフラビン）の誘導体であるリン酸リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチドなどや、これらの塩酸塩などの塩の形のものがあげられる。
【００２７】
前記Ａ室に充填されるビタミンＣは、ビタミンＣそのものであってもよく、その誘導体およびその塩であってもよい。具体的には、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩などがあげられる。
【００２８】
前記Ｂ室に充填される還元糖としては、生体内でカロリー源として代謝・利用されるものであればよく、とくに限定されないが、ブドウ糖、フルクトース、マルトースなどがあげられ、とくにブドウ糖はエネルギー源として最も生体に利用されやすいため、好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。さらに、必要に応じ、これらの還元糖にソルビトール、キシリトール、グリセリンなどを加えた混合物を用いてもよい。
【００２９】
前記Ｂ室に充填されるビタミンＢ1としては、従来から使用されているものは何れも使用可能であり、たとえばチアミンであってもよく、その誘導体、具体的には、プロスルチアミン、アクトチアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミンなどや、それらの塩、たとえば塩酸チアミン、硝酸チアミンなどであってもよい。
【００３０】
前記Ｃ室に充填されるビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ12および葉酸は、そのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。具体的には、ビタミンＡおよびその誘導体としては、ビタミンＡ1（レチノール）、ビタミンＡ2（３−デヒドロレチノール）、ビタミンＡ3（サブビタミンＡ）、レチネン（ビタミンＡアルデヒド）、ビタミンＡ酸、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどをあげることができる。ビタミンＤおよびその誘導体としてはビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ3（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ4、プロビタミンＤ2（エルゴステリン）、プロビタミンＤ3（デヒドロコレステリン）などをあげることができる。ビタミンＥおよびその誘導体としてはα−トコフェロール、酢酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールなどをあげることができる。ビタミンＢ12およびその誘導体としてはシアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミンなどをあげることができる。葉酸はナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩として用いることができる。
【００３１】
前記Ａ室および（または）Ｂ室にさらに充填される電解質としては、従来から輸液に用いられている各種水溶性塩があげられる。
【００３２】
たとえば、生体の機能や体液の電解質バランスを維持するうえで必要とされる無機成分（たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガンなどの金属イオン供給源；塩素、ヨウ素、リンなどの陰イオン供給源）があげられ、これらのうちから必要に応じて選択のうえ、適宜Ａ室および（または）Ｂ室の輸液に添加される。
【００３３】
電解質のうち、リン供給源であるリンの水溶性塩としては、リン酸またはそのエステルあるいはこれらの塩が好適に用いられる。
【００３４】
リン酸エステルの好ましい例としては、多価アルコールまたは糖のリン酸エステルをあげることができる。多価アルコールのリン酸エステルとしてはグリセロリン酸、マンニトール−１−リン酸、ソルビトール−１−リン酸などがあげられる。糖のリン酸エステルとしては、グルコース−６−リン酸、フルクトース−６−リン酸、マンノース−６−リン酸などがあげられる。これらのリン酸エステルの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩を用いることができ、アルカリ金属塩を好適に用いることができる。
【００３５】
リン酸の塩としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどのリン酸二水素アルカリ金属、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウムなどのリン酸水素アルカリ金属などがあげられる。
【００３６】
リン酸またはその塩を使用する場合、カルシウムイオン、マグネシウムイオンが存在すると、カルシウム塩、マグネシウム塩を形成し、中性・アルカリ性条件下では沈殿を形成し易いため、これらを配合する場合には、これらをＡ室とＢ室に分けて配合するか、両者をＢ室に含む場合には、その液性を酸性域（ｐＨ５以下）に調整する必要がある。
【００３７】
前記電解質成分のうち金属イオン供給源の好ましい具体例としては、下記のものがあげられる。
【００３８】
ナトリウム供給源：塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アミノ酸ナトリウム塩
カリウム供給源：塩化カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、クエン酸カリウム、アミノ酸カリウム塩
カルシウム供給源：グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、酢酸カルシウム
マグネシウム供給源：硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、アミノ酸マグネシウム塩
亜鉛供給源：硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜鉛、酢酸亜鉛
鉄供給源：硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄
銅供給源：硫酸銅
マンガン供給源：硫酸マンガン
【００３９】
また、陰イオン供給源は、前記金属イオン供給源において金属イオンのカウンターイオンの形で供給することも、アミノ酸、ビタミンなどの塩に含まれる形で供給することもできる。また、塩酸、リン酸などの形で金属イオン供給源、アミノ酸、ビタミンと組み合わせることなく供給することもできる。
【００４０】
本発明の輸液剤においては、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液１０００ｍｌ中に含まれる各成分の量が、アミノ酸１０〜５５ｇ、ビタミンＢ2１〜１０ｍｇ、ビタミンＣ２５〜１３０ｍｇ、ビタミンＡ１０００〜５０００ＩＵ、ビタミンＤ２．５〜１５μｇ、ビタミンＥ５〜２０ｍｇ、ビタミンＢ12２．５〜２５μｇ、還元糖５０〜５００ｇ、ビタミンＢ1１〜５０ｍｇ、電解質としては、カルシウム３〜１５ｍＥｑ、リン１〜２０ｍｍｏｌ、亜鉛０〜３０μｍｏｌ、マグネシウム２〜１５ｍＥｑ、カリウム１０〜３５ｍＥｑ、ナトリウム１５〜７０ｍＥｑ、塩素０〜８０ｍＥｑの濃度で使用するのが好ましい。
【００４１】
前記Ａ室におけるアミノ酸、ビタミンＢ2およびビタミンＣは、いずれも水溶性であり、ｐＨ５〜８の中性領域で安定であり、１つの輸液中に溶解させても沈殿の生成、変質、着色などがおこらず、安定に存在する。
【００４２】
また、前記Ｂ室における還元糖およびビタミンＢ1は、いずれも水溶性であり、ｐＨ２．５〜５の領域で安定であるため、１つの輸液中に溶解させても沈殿の生成、変質、着色などがおこらず、安定に存在する。
【００４３】
さらに、前記Ｃ室におけるビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ12および葉酸は、いずれもｐＨ４〜８の領域で安定であり、また、相互作用による変性もないため、これらを１つの輸液に溶解させても沈殿の生成、変質などは生じない。これらのうち、ビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥは脂溶性ビタミンであり、必要に応じ、水に安定に溶解させるため、溶解補助剤を添加してもよい。溶解補助剤としては、ポリソルベート８０、２０などの界面活性剤、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどの親水性有機溶媒を単独または組み合わせて使用することができる。また、安定化剤として、デキストラン、ソルビトールなどの非還元糖を添加することもできる。前記脂溶性ビタミンは、プラスチック製容器の表面に吸着されやすく、脂溶性ビタミンを含有する輸液は、表面積の小さい容器に充填されることが好ましい。
【００４４】
電解質は前記Ａ室および（または）Ｂ室に含まれるが、いずれも水溶性が高いものであるため、各室輸液の成分、各室輸液のｐＨなどとの適合性も考慮のうえ、必要に応じて選択のうえ、Ａ室、Ｂ室の輸液のいずれか一方に全てを添加してもよく、Ａ室およびＢ室の輸液に適宜分散して添加してもよい。
【００４５】
また、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合した場合に、ｐＨ４．０〜７．５になるようにしておけば、混合時に沈殿形成、変質を生じず、また、患者に投与する際の疼痛を生じない点から好ましい。
【００４６】
前記各輸液のｐＨ調整に用いられるｐＨ調整剤としては、生理的に許容できるものであればとくに限定されず、各種の酸剤、たとえば有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を使用することができるが、有機酸が好適に用いられる。前記有機酸としては、たとえばクエン酸、酢酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸などがあげられ、無機酸としては塩酸、リン酸などをあげることができる。一方、有機塩基としてはクエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、マロン酸ナトリウムなどをあげることができ、無機塩基としては水酸化アルカリ金属などをあげることができる。
【００４７】
なお、Ｃ室の輸液にはビタミンＫが含まれていてもよく、Ａ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれる輸液に、パントテン酸類およびビタミンＨが含まれていてもよく、また、Ａ室、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれる輸液に、ビタミンＢ6およびニコチン酸類が含まれていてもよい。
【００４８】
前記パントテン酸類およびビタミンＨのＡ室およびＣ室への含まれ方にはとくに限定はなく、これら２種のビタミンが単独でまたは２種でＡ室およびＣ室の少なくとも１室に配合することができる。また、ビタミンＢ6およびニコチン酸類のＡ室、Ｂ室およびＣ室への含まれ方にもとくに限定はなく、これら２種のビタミンが単独でまたは２種でＡ室、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に配合することができる。ただし、パントテン酸類がＡ室の輸液に、ビタミンＢ6およびニコチン酸類がＢ室の輸液に、ビタミンＨがＣ室の輸液に配合されているのが好ましい。
【００４９】
前記Ｃ室に含まれるビタミンＫは、そのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。ビタミンＫおよびその誘導体としてはビタミンＫ1（フィロキノン、フィトナジオン）、ビタミンＫ2（ファルノキノン）、ビタミンＫ3（メナジオン）、ビタミンＫ4、ビタミンＫ5、ビタミンＫ6、ビタミンＫ7などをあげることができる。
【００５０】
前記Ａ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれ得るパントテン酸類およびビタミンＨ（ビオチン）も、そのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。具体的には、パントテン酸類の誘導体としては、パンテノールなどがあげられる。パントテン酸類およびビタミンＨはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩として用いることもできる。
【００５１】
また、前記Ａ室、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれ得るビタミンＢ6およびニコチン酸類も、そのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。具体的には、ビタミンＢ6（ピリドキシン）の誘導体としてはリン酸ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサシンなどがあげられる。また、ビタミンＢ6は塩酸塩などの塩の形で用いてもよい。ニコチン酸類としてはニコチン酸アミド、ニコチン酸などがあげられ、これらは塩の形で使用することもできる。
【００５２】
電解質のうち、リン酸、リン酸二水素アルカリ金属、リン酸水素二アルカリ金属などのリン供給源とカルシウム供給源とをＡ室の輸液とＢ室の輸液とに分けて含有させることができ、この場合には、カルシウム供給源をＡ室の輸液に、リン供給源をＢ室の輸液に含有させるのが好ましい。また、カルシウム供給源とリン供給源とを共に、ｐＨ２．５〜５としたＢ室の輸液に含有させることもできる。
【００５３】
また、電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＡ室の輸液に含有されており、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液にマグネシウム供給源が含有されているのが好ましい。また、電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源のすべてをＡ室の輸液またはＢ室の輸液の一方に配合してもよい。
【００５４】
各室に収容される輸液には、加熱滅菌時および保存時の着色を防止するために着色防止剤（たとえば、チオグリセロール、ジチオスレオトールなど）を添加してもよい。着色防止剤の添加量は、輸液に対して、通常１％程度以下とするのが好ましい。
【００５５】
さらに、Ａ室および（または）Ｃ室に収容される輸液には、抗酸化剤として亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−リジン亜硫酸塩、亜硫酸ナトリウムなどを添加してもよい。これらの添加量は、輸液に対して０．００２〜５０００ミリモル／リットル程度とするのが好ましい。なお、Ｂ室にはビタミンＢ1が含有されているので、この分解を防ぐためにＢ室には亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどを添加することは好ましくない。また、Ｂ室に収容される輸液には、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの緩衝剤を添加してもよい。これらの添加量は、輸液に対して、通常１％程度以下である。
【００５６】
前記のごとき、本発明の総合栄養輸液剤を形成するＡ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液の容積比は、２０〜２０００：１０〜２５００：１、さらには８０〜３２０：１２０〜４８０：１であるのが好ましい。
【００５７】
前記のごときＡ室〜Ｃ室に充填される各輸液は、いずれも細菌の除去などのためにメンブランフィルターを使用して濾過したのち充填する。本発明の総合栄養輸液剤の各室に充填された輸液には脂肪乳剤が含まれないため、細菌が通過できない０．２μｍの孔径の輸液フィルターを使用して濾過したうえで本発明に用いる輸液容器に充填することができる。
【００５８】
さらにＡ室〜Ｃ室に各輸液剤が充填された本発明の総合栄養輸液剤は、加熱滅菌されているのが好ましく、また、Ａ室〜Ｃ室の輸液は予め加熱滅菌したものを各室に無菌的に充填・密封してもよいが、アルゴンガス、チッ素ガス、炭酸ガスなどの不活性ガス雰囲気下でＡ室〜Ｃ室に輸液を充填・密封後、加熱滅菌するのが効率的であるとともに、細菌の混入による弊害を防止することができる点から好ましい。加熱滅菌の方法としては、慣用の方法をいずれも使用することができ、たとえば、高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌などの方法により行なうことができる。
【００５９】
本発明の輸液剤は、充填前に加熱滅菌を行なう場合でも、充填後に加熱滅菌を行なう場合にも、Ａ室〜Ｃ室の輸液は沈殿の生成、変質、着色を生じず、また、含有成分の加熱処理による分解・減少も最小限に抑制することができる。
【００６０】
本発明の総合栄養輸液剤のさらに具体的な例として、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の、Ａ室に、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、ビタミンＢ2、ビタミンＣおよびパントテン酸類を含有するｐＨ５〜８の輸液、Ｂ室に、ブドウ糖、ビタミンＢ1、ビタミンＢ6およびニコチン酸類を含有するｐＨ２．５〜５の輸液、Ｃ室に、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ12、葉酸、ビタミンＨ、溶解補助剤および安定化剤を含有するｐＨ４〜８の輸液が充填されており、かつ、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液に電解質が含有されており、Ａ室、Ｂ室およびＣ室の輸液を混合したのちの輸液のｐＨが４．０〜７．５となる総合栄養輸液剤があげられる。
【００６１】
ここに、電解質としては、カルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源、亜鉛供給源およびリン供給源をあげることができ、Ａ室の輸液にカルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源を配合し、Ｂ室の輸液にリン供給源を配合するか、またはＢ室にカルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源、亜鉛供給源およびリン供給源のすべてを配合するかの何れかとするのが好ましい。
【００６２】
本発明の総合栄養輸液剤のより好ましい具体例としては、前記具体例においてＡ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液１０００ｍｌ中に各成分が次表記載の範囲となるように配合されている輸液剤をあげることができる。
【００６３】
【表３】
【００６４】
これら総合栄養輸液剤において、Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液およびＣ室の輸液の容積比が２０〜２０００：１０〜２５００：１であるのが好ましい。
【００６５】
さらに、これら具体的な本発明の総合栄養輸液剤はいずれも前述の方法により加熱滅菌されていてもよく、各室の輸液はメンブランフィルターにより除菌されたのち充填されていてもよい。
【００６６】
本発明の総合栄養輸液剤に使用する輸液容器としては、▲１▼Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部内にＣ室が含有され、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通可能な連通用部材を有している輸液容器、▲２▼Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部とは別に、Ａ室またはＢ室にＣ室が設けられており、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通する連通用部材を有している輸液容器などがあげられる。前記Ａ室とＢ室の間の隔離壁は弱接着された隔離壁であり、Ｃ室が有する連通用部材が破断されたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないための変形可能なカバー部材が設けられているのが好ましい。
【００６７】
つぎに、本発明の総合栄養輸液剤に使用する、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合可能な３室を有する輸液容器について具体的に説明する。
【００６８】
図１に、本発明に使用する輸液容器の一例を示す。図１において、１は本発明に使用する輸液容器、２はＡ室、３はＢ室、５はＡ室とＢ室とを、使用時に連通する隔離手段（以下、連通可能な隔離手段ともいう）、６はＣ室が有する連通用部材１１（図２を参照）を破断させたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないための変形可能なカバー部材、７はＣ室４（図２を参照）を含有する輸液供給部、８は懸垂孔、９、１０は密封シール部を表わす。
【００６９】
輸液容器１は、ある程度の耐熱性のある軟質合成樹脂、たとえばポリオレフィン類（たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体、ポリプロピレンとポリエチレンまたはポリブテンとの混合物、前記ポリオレフィンの部分架橋物、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸エステル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸共重合体、エチレン−無水マレイン酸共重合体など）、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、フッ化エチレン−塩化ビニリデン共重合体、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート）、ナイロン、スチレン系エラストマーなどを単独でまたはこれら重合体を適宜混合して得られる混合物で形成されるシート、あるいはこれらシートを貼りあわせて形成される多層シートで袋状物を作製し、輸液供給部７を設けた密閉容器である。この容器に使用する耐熱性軟質合成樹脂としては、ポリプロピレンとスチレン系エラストマー（たとえば、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、水素添加スチレン−エチレン−ブタジエン共重合体、水素添加スチレン−イソプレン−スチレン共重合体）との混合物などを使用するのが好ましい。
【００７０】
輸液容器１から輸液供給部７をのぞいた容器本体は前記樹脂をブロー成形することにより形成したもの、前記樹脂から形成された２枚のシートの周縁部を融着して形成したもの、インフレーション成形機により前記樹脂を押し出し成形して筒状に成形したものの開口部を融着するなどすることにより製造したもののいずれでもよい。
【００７１】
Ａ室２とＢ室３との間に形成された破断などにより連通可能な隔離手段５は、使用時に隔離手段５で隔離された一方の室を、たとえば外部から押圧することによりシール部が剥離し、輸液が外気にふれることなく混合できるようになっている。
【００７２】
連通可能な隔離手段５は、Ａ室２またはＢ室３を外部から押圧したり握るなどして室内に内圧を生じさせた際に容器本体の周縁部のシール強度および容器本体を形成するシートの破断強度よりも弱い力で破壊または剥離するように輸液容器１を形成する樹脂の特性に応じてシール時の条件（熱シールの場合は金型の温度・押圧力・時間など）を調整して形成される。
【００７３】
Ａ室２とＣ室４との間に形成された連通可能な連通用部材（破断連通用部材）１１の連通前の状態を図２に、連通後の状態を図３にそれぞれ部分断面説明図として示す。
【００７４】
Ｃ室４は、Ａ室２および連通可能な隔離手段５で隔離されたＢ室３からなる筒状の容器本体のＡ室に設けられた輸液供給部７の先端開口を封止する膜１２と、輸液供給部７のＡ室２側に設けられた連通用部材１１に囲まれて形成されている。
【００７５】
連通用部材１１は、Ａ室２の中に突出している。この連通用部材１１は、薄肉脆弱部よりなる周状の破断部１３と、破断部１３の破断操作を行なうためのレバー１４とを有している。破断部１３は、Ｃ室４の縮径部１５とレバー１４の端部とを連結している。レバー１４をカバー部材６とともに把持して横方向に力を加えると、破断部１３が破断して縮径部１５に開口が形成され、Ｃ室４とＡ室２とが連通する。
【００７６】
輸液供給部７と連通用部材１１とは、別部材を接合したものでもよいが、一体に形成されているものが好ましい。
【００７７】
連通用部材１１は、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレートなどの硬質樹脂から形成されている。とくにポリプロピレンが好適に用いられる。連通用部材１１を破断したのち、レバー１４が浮遊しないようにするために変形可能なカバー部材６を設けるのが好ましい。なお、カバー部材６には、Ｃ室に含有される輸液とＡ室、Ｂ室に含有される輸液とが混合されるように、開口した連通部１７が設けられている。
【００７８】
輸液容器１に輸液が充填されたものの製造方法としては、たとえばつぎの方法があげられる。まず所定の大きさ、容量の輸液容器１を形成する部品を製造する。当初、連通可能な隔離手段（弱シール部）５を形成した容器本体の両端は密封シールをしない状態にしておき、Ｂ室３になる側に所定量の輸液を分注し、密封シール部９を密封シールするとともに懸垂孔８を形成する。ついで、Ａ室２側に所定量の輸液を分注し、前もってＣ室４を形成し、輸液を分注しておいた輸液供給部７を挿入し、密封シールをする。すなわち、Ｃ室４に予め輸液を分注しておき、Ｃ室４の先端側に膜１２（ポリプロピレンなどのプラスチック製、該先端に熱融着可能な材質があることが好ましい）を装着するとともに、Ａ室２側にカバー部材６を装着する。ついで輸液供給部７を形成するポリプロピレンなどのプラスチック製の硬質なチューブ１８に挿入するとともにブチルゴムやイソプレンゴムなどのゴム、あるいはスチレン系エラストマー（スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体など）やオレフィン系エラストマーなどからなる栓体１６を装着する。このようにして組み立てた輸液供給部７を容器本体の先端開口部の途中まで挿入し、そこを密封シールし、本発明の総合栄養輸液剤は完成する。
【００７９】
本発明においては、容器本体は、ポリプロピレンと水素添加スチレン−エチレン−ブタジエン共重合体の混合樹脂を押出成形により筒状に成形したものを使用するのが好ましい。Ｃ室４および連通用部材１１はポリプロピレン、ポリカーボネートなどの硬質樹脂を用いて一体に成形したものを使用するのが好ましい。また、膜１２もポリプロピレン、ポリカーボネートなどの硬質樹脂を用いるのが好ましい。
【００８０】
前記輸液容器１ではＡ室２にＣ室４を含有する輸液供給部７を設けたが、Ｂ室などほかの部分に設けてもよい。
【００８１】
また、図４に、本発明に使用する輸液容器の他の例を示す。図４において、１ａは本発明に使用する輸液容器、２ａはＡ室、３ａはＢ室、４ａはＣ室、５ａはＡ室とＢ室の間の連通可能な隔離手段、７ａは輸液供給部、８ａは懸垂孔、９ａ、１０ａは密封シール部を表わす。
【００８２】
輸液容器１ａにおけるＡ室２ａ、Ｂ室３ａ、連通可能な隔離手段５ａ、懸垂孔８ａ、密封シール部９ａおよび１０ａは図１の輸液容器１におけるＡ室２、Ｂ室３、連通可能な隔離手段５、懸垂孔８、密封シール部９および１０と同様のものである。Ｃ室４ａはＡ室２ａおよびＢ室３ａからなる筒状の容器本体のＢ室３ａ側に設けられ、輸液容器１におけるＣ室４がＡ室２と連通可能であると同様に、Ｂ室３ａと連通可能な形で形成されている。輸液供給部７ａはＡ室２ａおよびＢ室３ａからなる筒状の容器本体のＡ室２ａ側に設けられている。
【００８３】
Ｃ室４ａは、先端側における外部との境界が膜１２による密封シールおよび栓体１６である代わりに、硬質樹脂製のキャップであることを除き、輸液容器１におけるＣ室４を含有する輸液供給部７と同様のものである。
【００８４】
また、輸液供給部７ａは輸液容器１における輸液供給部７のような特殊な形状のものではなく、通常の輸液製剤に用いられるものである。
【００８５】
輸液容器１ａは輸液容器１と同様に製造することができ、Ｃ室４ａおよび輸液供給部７ａは、輸液容器１におけるＣ室４を含有する輸液供給部７と同様の素材を用いて製造することができる。
【００８６】
輸液容器１ａに輸液が充填されたものも、輸液容器１に輸液が充填されたものを製造する場合と同様に製造することができ、たとえば、連通可能な隔離手段（弱シール部）５ａを形成した容器本体の両端は密封シールしない状態にしておき、Ｂ室３ａになる側に所定量の輸液を分注後、予め輸液を分注し、連通用部材およびカバー部材を装着したＣ室４ａを容器本体の先端開口部の途中まで挿入して、密封シールするとともに懸垂孔８ａを形成する。一方、Ａ室２ａになる側にも所定量の輸液を分注し、輸液供給部７ａを先端開口部の途中まで挿入して、密封シールすることにより、製造することができる。
【００８７】
輸液容器１ａではＡ室２ａ側に輸液供給部７ａを、Ｂ室３ａ側にＣ室４ａを設けたが、逆に、Ｂ室３ａ側に輸液供給部７ａを、Ａ室２ａ側にＣ室４ａを設けてもよく、また、Ａ室２ａまたはＢ室３ａのいずれか一方の側にＣ室４ａおよび輸液供給部７ａを設けてもよい。
【００８８】
本発明の総合栄養輸液剤は、容器内の輸液の変質を防止するために、さらに酸素非透過性の膜材、紫外線遮断性の膜材、遮光性の膜材などで外包装してもよい。
【００８９】
前記酸素非透過性の膜材としては、たとえばエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルムなどを中間層として含む３層ラミネートフィルム（たとえば外層がポリエステルフィルム、延伸ナイロンフィルム、延伸ポリプロピレンフィルムなどからなり、内層が未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）、アルミニウム層を含むラミネートフィルム（たとえばポリエステルフィルム−アルミニウム層−未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）、無機質蒸着フィルムを含むラミネートフィルム（たとえばポリエステルフィルム−ケイ素蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、延伸ナイロンフィルム−ケイ素蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム−アルミニウム蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、アルミナ蒸着ポリエステルフィルム−ポリ塩化ビニリデンフィルム−未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）などがあげられる。
【００９０】
前記外包装と総合栄養輸液剤との間に脱酸素剤を収容してもよく、さらに常法に準じて、真空包装、不活性ガス（たとえばチッ素ガス、アルゴンガス、炭酸ガスなど）充填包装などしてもよい。
【００９１】
前記脱酸素剤としては、たとえば、▲１▼炭化鉄、鉄カルボニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄またはケイ素鉄をハロゲン化金属で被覆したもの、▲２▼水酸化アルカリ土類金属もしくは炭酸アルカリ土類金属、活性炭と水、結晶水を有する化合物、アルカリ性物質またはアルコール類化合物と亜二チオン酸塩との混合物、▲３▼第一鉄化合物、遷移金属の塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含むアルカリ化合物、チッ素を含むアルカリ化合物またはアンモニウム塩と亜硫酸アルカリ土類金属との混合物、▲４▼鉄もしくは亜鉛と硫酸ナトリウム・１水和物との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、▲５▼鉄、銅、スズ、亜鉛またはニッケル；硫酸ナトリウム・７水和物または１０水和物；およびハロゲン化金属の混合物、▲６▼周期律表第４周期の遷移金属；スズもしくはアンチモン；および水との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、▲７▼アルカリ金属もしくはアンモニウムの亜硫酸塩、亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩；遷移金属の塩類またはアルミニウムの塩類；および水との混合物などを用いることができる。また、市販のものを好適に使用することができ、かかる市販の脱酸素剤としては、たとえば、エージレス（三菱瓦斯化学（株）製）、モデュラン（日本化薬（株）製）などがあげられる。
【００９２】
これら脱酸素剤は本発明の輸液剤に使用する容器に使用する耐熱性軟質合成樹脂に含有させた形で使用することもできる。
【００９３】
本件明細書において、輸液成分であるアミノ酸の量は、実施例を除き、遊離アミノ酸である場合にはその量を、アミノ酸の塩である場合には遊離アミノ酸に換算した量を、誘導体としている場合には誘導する前の元のアミノ酸の量を、ジペプチド類とした場合には、その構成成分であるアミノ酸のそれぞれに換算しなおした量をベースとするものである。また、輸液成分であるビタミンの量は、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫにはそれぞれに複数種のビタミンが知られているが、これら複数種ビタミンの総和の量をベースとし、各種ビタミンが誘導体として使用される場合には、誘導する前のビタミンの量を、塩として使用される場合には、遊離の形での量をベースとするものである。
【００９４】
【実施例】
つぎに本発明の総合栄養輸液剤を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９５】
実施例１
［総合栄養輸液剤の製造］
（１）次表に示すアミノ酸のうち、Ｌ−システイン塩酸塩を除くアミノ酸を約８０℃に加温した注射用水（所定量の８０％量）に溶解し、ついで電解質を溶解する。溶解後直ちに室温まで冷却し、Ｌ−システイン塩酸塩、リン酸リボフラビンナトリウム、アスコルビン酸、パンテノール、クエン酸および亜硫酸水素ナトリウムを溶解する。コハク酸を用いてｐＨを６．０に調整後全量を４００ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ａ室調合液）。
【００９６】
【表４】
【００９７】
（２）次表に示す成分のうち、ブドウ糖とリン酸二水素カリウムを約６０℃に加温した注射用水（所定量の７０％量）に溶解する。室温まで冷却したこの溶液に塩酸チアミン、塩酸ピリドキシンおよびニコチン酸アミドを溶解し、コハク酸を用いてｐＨ３．５に調整後全量を６００ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ｂ室調合液）。
【００９８】
【表５】
【００９９】
（３）次表に示す脂溶性ビタミン（パルミチン酸レチノール、エルゴカルシフェロール、酢酸トコフェロール、フィトナジオン）を所定量のポリソルベート８０（日光ケミカルズ（株）製のＴＯ−１０Ｍ）中に約７０℃で加温溶解する（Ａ液）。別に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で約ｐＨ８に調整した注射用水（所定量の６０％量）に葉酸、ビオチン、ビタミンＢ12およびプロピレングリコール（エイエス化成（株）製のプロピレングリコール日局品）を約７０℃で加温溶解する（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に撹拌しながら徐々に添加したのち、クエン酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨ６．０に調整後全量を２．５ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ｃ室調合液）。
【０１００】
【表６】
【０１０１】
なお、上記（１）〜（３）の工程の操作はすべてチッ素気流下で行なった。
【０１０２】
（４）Ａ室調合液とＢ室調合液は、ポリプロピレンと水素添加スチレン−エチレン−ブタジエンコポリマーの混合樹脂からなるソフトバッグの弱シール部で隔離された薬剤室にそれぞれ４００ｍＬ（Ａ室）と６００ｍＬ（Ｂ室）を充填する。Ｃ室調合液は環状ポリオレフィン製チューブに２．５ｍＬ充填後、Ａ室に設けた輸液供給部内に装着する。空間部をチッ素置換後、各室の開口部を融着密封シールする。密封後、１０５℃で１０分間熱水スプレー滅菌を行なう。
【０１０３】
（５）酸素非透過性膜材（外層が延伸ナイロン、内層がポリエチレン、中間層がエチレン−ビニルアルコール共重合体のラミネートフィルム）からなる外袋に（４）で調製した輸液入りソフトバッグおよび脱酸素剤（エージレス、三菱瓦斯化学（株）製）を入れたのち密封する。
【０１０４】
［Ａ室輸液剤〜Ｃ室輸液剤および３液混合輸液剤の安定性評価］
Ａ室輸液剤、Ｂ室輸液剤、Ｃ室輸液剤およびこれらを混合した混合輸液剤の安定性を下記方法によって評価する。結果を［表７］〜［表１２］に示す。
【０１０５】
（Ａ室輸液剤の熱安定性）
実施例１−（１）で得られたＡ室調合液をチッ素で置換したソフトバッグに充填し、脱酸素剤（エージレス、三菱瓦斯化学（株）製）とともに酸素非透過性膜材（外層が延伸ナイロン、内層がポリエチレン、中間層がエチレン−ビニルアルコール共重合体のラミネートフィルム）からなる外袋に入れ密封したサンプルを６０℃の恒温槽に所定の期間保存後、外袋を開封し、肉眼で外観を観察した。輸液の着色の指標として４５０ｎｍにおける吸光度を分光光度計により測定した。ｐＨはｐＨメーターにより測定した。リン酸リボフラビンナトリウムはルミフラビン蛍光法（化学大辞典（共立出版（株）より１９６０年発行）８６２頁）により、アスコルビン酸およびパンテノールは高速液体クロマトグラフ法により測定して定量した。
【０１０６】
【表７】
【０１０７】
（Ａ室輸液剤の光安定性）
実施例１−（１）で得られたＡ室調合液をチッ素置換したソフトバッグに充填し、外袋包装を施した。この検体を褐色の遮光性フィルム（波長５００ｎｍ以下の透過率０％）で覆い、２５℃で１０００ルクスの蛍光灯で１２００時間照射したのち、外袋を開封し、肉眼で観察した。輸液の着色の指標として４５０ｎｍにおける吸光度を分光光度計により測定した。ｐＨはｐＨメーターにより測定した。アスコルビン酸およびパンテノールは高速液体クロマトグラフ法により、リン酸リボフラビンナトリウムはルミフラビン蛍光法により定量した。
【０１０８】
対照として、褐色の遮光性フィルムのかわりにアルミフィルム（完全遮光フィルム）で覆った検体を同様にして評価した。
【０１０９】
【表８】
【０１１０】
（Ｂ室輸液剤の熱安定性）
実施例１−（２）で得られたＢ室調合液をチッ素置換したソフトバッグに充填し、外袋包装を施したサンプルを６０℃の恒温槽に所定の期間保存後、外袋を開封し肉眼で外観を観察した。輸液の着色の指標として４００ｎｍの吸光度を分光光度計により測定した。ｐＨはｐＨメーターにより測定した。塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミドは高速液体クロマトグラフ法により定量した。
【０１１１】
【表９】
【０１１２】
（Ｂ室輸液剤の光安定性）
実施例１−（２）で得られたＢ室調合液をチッ素置換したソフトバッグに充填し、外袋包装を施した。この検体を褐色の遮光性フィルムで覆い、２５℃で１０００ルクスの蛍光灯で１２００時間照射したのち、外袋を開封し、肉眼で観察した。輸液の着色の指標として４００ｎｍにおける吸光度を分光光度計により測定した。ｐＨはｐＨメーターにより測定した。塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミドは高速液体クロマトグラフ法により定量した。
【０１１３】
対照として、褐色の遮光性フィルムのかわりにアルミフィルム（完全遮光フィルム）で覆った検体を同様にして評価した。
【０１１４】
【表１０】
【０１１５】
（Ｃ室輸液剤の安定性）
実施例１−（３）で得られたＣ室調合液をチッ素置換した環状ポリオレフィン製チューブに充填し、４０℃および５０℃の恒温槽に所定の期間保存後、Ｃ室を開封し、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、フィトナジオン、葉酸、ビタミンＨおよびビタミンＢ12含量を高速液体クロマトグラフ法により定量した。
【０１１６】
【表１１】
【０１１７】
（３液混合輸液剤の安定性）
実施例１−（５）で製造したサンプルの外袋を開封してＡ室輸液〜Ｃ室輸液を混合する。混合液の入ったソフトバッグを褐色の遮光性フィルムで覆い、蛍光灯散光下（約８００Ｌｕｘ）室温で保存した。２４時間後および４８時間後に外観を観察し、前記と同様の方法で吸光度、ｐＨおよびビタミン含量（塩酸チアミン、アスコルビン酸）を測定した。
【０１１８】
【表１２】
【０１１９】
実施例２〜６
［表１３］および［表１４］に記載の成分を実施例１と同様に処理してＡ室輸液〜Ｃ室輸液を製造し、本発明の総合栄養輸液剤を得る。
【０１２０】
【表１３】
【０１２１】
【表１４】
【０１２２】
実施例７〜１０
［表１５］および［表１６］に記載の成分を実施例１と同様に処理してＡ室輸液〜Ｃ室輸液を製造し、本発明の総合栄養輸液剤を得る。
【０１２３】
ただし、アミノ酸輸液の調製においては、Ｌ−リジン亜硫酸塩およびＬ−システインリンゴ酸塩以外のアミノ酸を先に溶解し、これに電解質を溶解後直ちに室温まで冷却し、Ｌ−リジン亜硫酸塩、Ｌ−システインリンゴ酸塩、リン酸リボフラビンナトリウム塩、アスコルビン酸、パンテノールなどを溶解し、実施例１と同様にｐＨを調整し、メンブランフィルターでの濾過を行なった。
【０１２４】
【表１５】
【０１２５】
【表１６】
【０１２６】
実施例１１
［総合栄養輸液剤の製造］
（１）次表に示すアミノ酸のうち、Ｌ−リジン亜硫酸塩およびＬ−システインリンゴ酸塩を除くアミノ酸を約８０℃に加温した注射用水（所定量の８０％量）に溶解する。溶解後直ちに室温まで冷却し、Ｌ−リジン亜硫酸塩、Ｌ−システインリンゴ酸塩、リン酸リボフラビンナトリウム、アスコルビン酸、パンテノールおよびクエン酸を溶解する。コハク酸を用いてｐＨを６．５に調整後全量を４００ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ａ室調合液）。
【０１２７】
【表１７】
【０１２８】
（２）次表に示す成分のうち、ブドウ糖と電解質を約６０℃に加温した注射用水（所定量の７０％量）に溶解する。室温まで冷却したこの溶液に塩酸チアミン、塩酸ピリドキシンおよびニコチン酸アミドを溶解し、コハク酸を用いてｐＨ４．５に調整後全量を７００ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ｂ室調合液）。
【０１２９】
【表１８】
【０１３０】
（３）次表に示す脂溶性ビタミン（パルミチン酸レチノール、エルゴカルシフェロール、酢酸トコフェロール、フィトナジオン）を所定量のポリソルベート８０（日光ケミカルズ（株）製のＴＯ−１０Ｍ）、ポリソルベート２０（日光ケミカルズ（株）製のＴＬ−１０）およびＤ−ソルビトールの混合物中に約７０℃で加温溶解する（Ａ液）。別に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で約ｐＨ８に調整した注射用水（所定量の６０％量）に葉酸、ビオチン、ビタミンＢ12を約７０℃で加温溶解する（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に撹拌しながら徐々に添加したのち、クエン酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨ６．０に調整後全量を２．５ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ｃ室調合液）。
【０１３１】
【表１９】
【０１３２】
なお、上記（１）〜（３）の工程の操作はすべてチッ素気流下で行なった。
【０１３３】
（４）Ａ室調合液とＢ室調合液は、ポリプロピレンと水素添加スチレン−エチレン−ブタジエンコポリマーの混合樹脂からなるソフトバッグの弱シール部で隔離された薬剤室にそれぞれ４００ｍＬ（Ａ室）と７００ｍＬ（Ｂ室）を充填する。Ｃ室調合液は環状ポリオレフィン製チューブに２．５ｍＬ充填後、Ａ室に設けた輸液供給部内に装着する。空間部をチッ素置換後、各室の開口部を融着密封シールする。密封後、１０５℃で１０分間熱水スプレー滅菌を行なう。
【０１３４】
（５）酸素非透過性膜材（外層が延伸ナイロン、内層がポリエチレン、中間層がエチレン−ビニルアルコール共重合体のラミネートフィルム）からなる外袋に（４）で調製した輸液入りソフトバッグおよび脱酸素剤（エージレス、三菱瓦斯化学（株）製）を入れたのち密封する。
【０１３５】
［Ａ室輸液剤〜Ｃ室輸液剤および３液混合輸液剤の安定性評価］
Ａ室輸液剤、Ｂ室輸液剤、Ｃ室輸液剤およびこれらを混合した混合輸液剤の安定性を実施例１と同様にして評価した。結果をそれぞれ［表２０］〜［表２４］に示す。
【０１３６】
なお、Ｌ−システインの定量は５，５′−ジチオビス−（２−ニトロ安息香酸）により発色させ、４１０ｎｍの吸収を測定して行ない、エルゴカルシフェロールの定量は高速液体クロマトグラフ法により行なった。
【０１３７】
【表２０】
【０１３８】
【表２１】
【０１３９】
【表２２】
【０１４０】
【表２３】
【０１４１】
【表２４】
【０１４２】
実施例１２〜１８
［表２５］および［表２６］に記載の成分を実施例１１と同様に処理してＡ室輸液〜Ｃ室輸液を製造し、本発明の総合栄養輸液剤を得る。
【０１４３】
【表２５】
【０１４４】
【表２６】
【０１４５】
【発明の効果】
本発明の総合栄養輸液剤は、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の各室に、アミノ酸、ビタミン、電解質および還元糖を特定の区分で配合することにより、患者の生命維持に必要なこれら成分全てを含むとともに、熱および光に対する安定性がよく、沈殿の生成、変質、着色を生じず、成分の分解・減少も最小限に抑制され、長期間安定に保存することができる。
【０１４６】
かかる本発明の総合栄養輸液剤は、患者に投与する前に、連通可能な隔離手段で区画されたＡ室〜Ｃ室の輸液を混合したのち、必要に応じて輸液フィルターを通過させたうえで、経静脈的に患者に投与することができ、末梢静脈および中心静脈のいずれを経由して投与してもよい。
【０１４７】
本発明の総合栄養輸液剤は必要時に内容物を外気にさらすことなく混合することができ、使用時の混合操作で菌汚染が生じることもなく、また、脂肪乳剤を含む必要がなく、患者に投与する直前に細菌が通過できない輸液フィルターを通過させることができるため、輸液投与に伴う感染症の危険性を最小限に止めることができる。
【０１４８】
さらに、本発明の総合栄養輸液製剤は脂肪乳剤を含まないため、患者臓器への脂肪蓄積、血中トリグリセリド濃度の上昇をきたすこともなく、長期間にわたって投与する場合でも安全性が高い。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に使用される輸液容器の一例を示す概略説明図である。
【図２】図１に示される輸液容器を構成する輸液供給部中の連通用部材が連通する前の状態を示す部分断面説明図である。
【図３】図１に示される輸液容器を構成する輸液供給部中の連通用部材が破断により連通したのちの状態を示す部分断面説明図である。
【図４】本発明に使用される輸液容器の別の例を示す概略説明図である。
【符号の説明】
１、１ａ 輸液容器
２、２ａ Ａ室
３、３ａ Ｂ室
４ 輸液供給部７に含有されるＣ室
４ａ Ｃ室
５、５ａ 連通可能な隔離手段
６、６ａ カバー部材
７ Ｃ室４を含有する輸液供給部
７ａ 輸液供給部
８、８ａ 懸垂孔
９、１０ 密封シール部
１１ 連通用部材
１２ 膜
１３ 破断部
１４ レバー
１５ 縮径部
１６ 栓体
１７ 連通部
１８ チューブ
【発明の属する技術分野】
本発明は総合栄養輸液剤に関する。さらに詳しくは、連通可能な隔離手段および連通用部材で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合可能な３室を有する輸液容器の、Ａ室にアミノ酸、ビタミンＢ2およびビタミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ1を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ12および葉酸を含有する輸液が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が含有されている、患者の生命の維持に必要な成分をすべて含み、熱および光に対する安定性が良好で、輸液フィルターを通過させることができ、使用時には簡単に混合して使用することができる総合栄養輸液剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
従来、患者の生命の維持のための経口栄養、経管栄養の補給が不可能あるいは不充分な状態であったり、またはそれらが可能ではあっても患者の消化吸収機能が著しく不良であったり、さらには食物が消化管を通過するのが原疾患の悪化につながるような病態の場合には、栄養補給のために、静脈から輸液の投与が行なわれている。このような輸液剤としては、還元糖などを含有する糖輸液、必須アミノ酸などを含有するアミノ酸輸液、ミネラル類を含有する電解質輸液、各種ビタミンを含有する混合ビタミン剤などが市販されている。これらの輸液剤が患者の症状などに合わせて使用時に適宜混合して用いられている。
【０００３】
しかし、輸液剤の使用時における混合は作業従事者にとって煩雑な操作であるうえに、混合時に菌汚染の問題があり、還元糖、アミノ酸、ビタミンおよび電解質をすべて含む総合栄養輸液剤が求められている。
【０００４】
しかし、これら成分は安定に存在する条件が異なり、また、これらを混合すると種々の問題が生じ、輸液として使用できなくなる（医薬ジャーナル第１５巻第９号１１１〜１２３頁（１９７９年））。
【０００５】
たとえば、糖およびアミノ酸を溶解した輸液を加熱滅菌すると、メイラード反応により著しい着色を生じることが知られている。
【０００６】
ビタミンには水溶性のものと脂溶性のものとが存在し、単一の溶媒で全てを溶解することには困難が伴うとともに、ビタミンは一般に不安定であり、また、ある種のビタミン同士を組み合わせると分解などがおこる。たとえば、ビタミンＣはビタミンＢ12の分解を促進することなどが知られている。
【０００７】
さらに、電解質のうち、リン酸およびカルシウムを含む輸液は中性・アルカリ性では加熱滅菌する際にリン酸カルシウムの沈殿を生じ易いことも知られている。
【０００８】
かかる問題を解決する輸液として、特開平６−２０９９７９号公報には、第１室に脂肪乳剤、糖、ビタミンＣ、ビタミンＢ1、ビタミンＢ2、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを含有する輸液を収容し、第２室にアミノ酸、電解質、ビタミンＢ6、ビタミンＢ12および葉酸を含有する輸液を収容する輸液剤が開示されており、使用時に第１室と第２室との間の隔離手段を取り除いて混合することにより、糖、アミノ酸、電解質およびビタミンとともに脂肪乳剤を含有する輸液を調製することが説明されている。
【０００９】
しかし、この輸液では、ビタミンＢ1とともに、脂溶性ビタミンを安定化するために脂肪乳剤が第１室に含まれているが、脂肪の分解による遊離脂肪酸の生成をさけるために、ビタミンＢ1の安定ｐＨが２．５〜５であるにもかかわらず、輸液のｐＨを中性域に設定する必要があった（特開平９−５９１５０号公報）。また、患者に輸液を投与する際、細菌が通過できない輸液フィルター（孔径：０．２０μｍ程度）を通して輸液を投与することが行なわれるが、脂肪乳剤はフィルターの目詰まりを生じるため、脂肪乳剤を含む前記輸液は実用化に至っていない（島田慈彦編著：輸液フィルター、２〜１６頁）。
【００１０】
また、特開平１０−２０３９５９号公報には、還元糖を含有する溶液とアミノ酸を含有する溶液の２液からなる輸液において、アミノ酸を含有する溶液にビタミンＢ2およびビタミンＣを含有させ、かつｐＨ５．０〜７．０にすることによって、ビタミン類を安定に含有させることが開示されている。
【００１１】
しかし、この特許出願では還元糖を含有する輸液とアミノ酸を含有する輸液の２液で輸液剤が構成されるが、ビタミンＢ12はアミノ酸を含有する輸液中に配合しても、ｐＨ４未満の輸液に配合しても分解されやすく、一方、ビタミンＢ1はｐＨ２〜４で最も安定であるため、アミノ酸、ビタミンＢ1およびビタミンＢ12をこの２つの輸液に配合させるには少なくとも何れかの成分の安定性をある程度犠牲にする必要があった。
【００１２】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、還元糖、アミノ酸、ビタミンおよび電解質をすべて含み、かつ、熱および光に対する安定性が良好で、長期間安定であるとともに、脂肪乳剤を含まず、輸液フィルターを通過する総合栄養輸液剤を提供するものである。
【００１３】
【課題を解決するための手段】
本発明は、つぎの総合栄養輸液剤に関するものである。
【００１４】
連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の、
Ａ室にアミノ酸、ビタミンＢ2およびビタミンＣを含有する輸液、
Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ1を含有する輸液、
Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ12および葉酸を含有する輸液
が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が含有されていることを特徴とする総合栄養輸液剤（請求項１）、
Ａ室の輸液のｐＨが５〜８、Ｂ室の輸液のｐＨが２．５〜５、Ｃ室の輸液のｐＨが４〜８であり、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液のｐＨが４．０〜７．５である請求項１記載の総合栄養輸液剤（請求項２）、
ビタミンＫがＣ室の輸液に含有されており、パントテン酸類およびビタミンＨのそれぞれが、少なくともＡ室およびＣ室のいずれかの輸液に含有されており、ビタミンＢ6およびニコチン酸類のそれぞれが、少なくともＡ室、Ｂ室およびＣ室のいずれかの輸液に含有されている請求項１または２記載の総合栄養輸液剤（請求項３）、
パントテン酸類がＡ室の輸液に、ビタミンＢ6およびニコチン酸類がＢ室の輸液に、ビタミンＨがＣ室の輸液に含有されている請求項３記載の総合栄養輸液剤（請求項４）、
電解質のうちのリン供給源とカルシウム供給源が、Ａ室の輸液とＢ室の輸液とにそれぞれわけて含有されている請求項１、２、３または４記載の総合栄養輸液剤（請求項５）、
電解質のうちのカルシウム供給源がＡ室の輸液に、リン供給源がＢ室の輸液に含有されている請求項５記載の総合栄養輸液剤（請求項６）、
電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＡ室の輸液に含有されており、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液にマグネシウム供給源が含有されている請求項６記載の総合栄養輸液剤（請求項７）、
電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源が、Ａ室の輸液に含有されている請求項７記載の総合栄養輸液剤（請求項８）、
電解質のうちのリン供給源およびカルシウム供給源がＢ室の輸液に含有されている請求項１、２、３または４記載の総合栄養輸液剤（請求項９）、
電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＢ室の輸液に含有されており、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液にマグネシウム供給源が含有されている請求項９記載の総合栄養輸液剤（請求項１０）、
電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＢ室の輸液に含有されている請求項１０記載の総合栄養輸液剤（請求項１１）、
Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液の容積比が、２０〜２０００：１０〜２５００：１である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１記載の総合栄養輸液剤（請求項１２）、
加熱滅菌されてなる請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２記載の総合栄養輸液剤（請求項１３）、
連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の、
Ａ室に、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、ビタミンＢ2、ビタミンＣおよびパントテン酸類を含有するｐＨ５〜８の輸液、Ｂ室に、ブドウ糖、ビタミンＢ1、ビタミンＢ6およびニコチン酸類を含有するｐＨ２．５〜５の輸液、
Ｃ室に、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ12、葉酸、ビタミンＨおよび溶解補助剤を含有するｐＨ４〜８の輸液
が充填されており、かつ、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液に電解質が含有されており、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液のｐＨが４．０〜７．５であることを特徴とする総合栄養輸液剤（請求項１４）、
Ａ室の輸液にカルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源が含有されており、Ｂ室にリン供給源が含有されている請求項１４記載の総合栄養輸液剤（請求項１５）、
Ｂ室の輸液にカルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源、亜鉛供給源およびリン供給源が含有されている請求項１４記載の総合栄養輸液剤（請求項１６）、
Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液１０００ｍｌ中に含まれる各成分の量が次の範囲である請求項１１または１２記載の総合栄養輸液剤（請求項１７）、
【００１５】
【表２】
Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液の容積比が、２０〜２０００：１０〜２５００：１である請求項１４、１５、１６または１７記載の総合栄養輸液剤（請求項１８）、
加熱滅菌されてなる請求項１４、１５、１６、１７または１８記載の総合栄養輸液剤（請求項１９）、
輸液容器が、Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部内にＣ室が含有され、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通する連通用部材を有している請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９記載の総合栄養輸液剤（請求項２０）、
輸液容器が、Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部とは別に、Ａ室またはＢ室にＣ室が設けられており、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通する連通用部材を有している請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９記載の総合栄養輸液剤（請求項２１）、
Ａ室とＢ室の間の隔離壁が弱接着された隔離壁であり、Ｃ室が有する連通用部材は、Ｃ室と連通し得るＡ室またはＢ室内へ突出しており、輸液容器外部から破断し得る請求項２０または２１記載の総合栄養輸液剤（請求項２２）および
Ｃ室が有する連通用部材が破断されたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないための変形可能なカバー部材が設けられている請求項２２記載の総合栄養輸液剤（請求項２３）。
【００１７】
【発明の実施の形態】
本発明は、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の、
Ａ室にアミノ酸、ビタミンＢ2およびビタミンＣを含有する輸液、
Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ1を含有する輸液、
Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ12および葉酸を含有する輸液
が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が含有されていることを特徴とする総合栄養輸液剤に関するものであり、
輸液容器が、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器であるため、使用混合時の菌汚染の問題がなくなる。
【００１８】
また、患者の生命の維持に必要な成分（アミノ酸、電解質、ビタミン、還元糖）を全て含有させながら、安定に存在させる条件が異なる成分を使用時まで隔離された３室に入れておけば、予め混合させて長期間保存した場合などに生ずる沈殿の生成、変質、着色などの種々の問題を回避することができる。
【００１９】
さらに、本発明の輸液剤は、１〜３室（Ａ〜Ｃ室）のいずれにも脂肪乳剤を含まないため、細菌が通過できない輸液フィルターにより除菌することができ、また、輸液剤を投与する場合に問題となる感染症の危険性をさらに減少させることができる。
【００２０】
成分同士の相互作用により問題が生じることがない成分の組み合わせの具体例としては、Ａ室にアミノ酸、ビタミンＢ2およびビタミンＣを含有する輸液、Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ1を含有する輸液、Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ12および葉酸を含有する輸液が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が含有されている総合輸液があげられる。
【００２１】
前記Ａ室に充填されるアミノ酸としては、従来から生体への栄養補給を目的とするアミノ酸輸液に含有されている各種アミノ酸（必須アミノ酸、非必須アミノ酸）があげられ、たとえば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−バリン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、グリシン、Ｌ−アラニン、Ｌ−プロリン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−シスチンなどが例示される。これらのアミノ酸は、必ずしも遊離アミノ酸の形態で用いられる必要はなく、無機酸塩（たとえば、Ｌ−リジン亜硫酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩（１水和物）など）、有機酸塩（たとえば、Ｌ−システインリンゴ酸塩、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩など）、生体内で加水分解可能なエステル体（たとえば、Ｌ−チロシンメチルエステル、Ｌ−メチオニンメチルエステル、Ｌ−メチオニンエチルエステルなど）、Ｎ−置換体（たとえば、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンなど）などの形態で用いてもよい。また、同種または異種のアミノ酸をペプチド結合させたジペプチド類（たとえば、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなど）などの形態で用いてもよい。
【００２２】
これらアミノ酸の含有比率としては、患者の生命の維持に必要な成分が含まれている限りとくに限定はなく、通常、この技術分野で既知の指標（▲１▼１９４４年ローズらが決定した必須アミノ酸必要量に基づくＶｕｊ−Ｎ処方のもの、▲２▼１９５７年ＦＡＯの特別委員会報告によるもの、▲３▼１９６５年ＦＡＯ／ＷＨＯの共同委員会報告による人乳または全卵アミノ酸組成に基づくもの、▲４▼血漿中アミノ酸組成のフィッシャー比など）にしたがって、種々の必須アミノ酸と非必須アミノ酸との比率（いわゆるＥ／Ｎ比）、あるいは全アミノ酸に対する必須アミノ酸の比率（いわゆるＥ／Ｔ比）を変化させ配合したもの、あるいは分岐鎖アミノ酸を、必須アミノ酸または非必須アミノ酸に対する比率を考慮しつつ、適宜含有させたものなどが用いられる。
【００２３】
かかるアミノ酸組成の具体例をあげるとすれば、たとえば、術後患者用アミノ酸組成（特開昭５５−３３４４６号公報、同５５−３６４５７号公報）、必須アミノ酸を多く含むアミノ酸組成（特開昭５６−８３１２号公報）、分岐鎖アミノ酸を２９〜３３％（重量％、以下同様）含み、新生児期に必須であるＬ−システインの含量を増やしたアミノ酸組成（特公平１−１９３６３号公報）、Ｌ−チロシンとＬ−フェニルアラニンの重量比が１：１２〜１７でＬ−リジンの配合量を全アミノ酸の９．５％以上と多くした新生児や肝機能低下患者用アミノ酸組成（特公平３−２８４０３号公報）、筋タンパクの崩壊を抑制するための分岐鎖アミノ酸のみの組成（特公平４−１４６４６号公報）などがあげられる。
【００２４】
これらのアミノ酸は、前記各特許公報に記載されている組成だけに限らず、これらに基づいて、アミノ酸のうちの数種の組成を改変したもの（たとえば、栄養学的に顕著な相違をもたらさない範囲で必須アミノ酸もしくは非必須アミノ酸を増減させたもの、あるいは必須アミノ酸と非必須アミノ酸の比を維持しつつ必須アミノ酸もしくは非必須アミノ酸を増減させたもの）、組成パターンを維持しつつ濃度やアミノ酸全量に対する比率をかえたもの、さらには栄養学的に等価と理解され得るアミノ酸を相互に置換したもの（たとえば、含硫アミノ酸におけるＬ−システイン、Ｌ−シスチン、Ｌ−メチオニン、芳香族アミノ酸におけるＬ−フェニルアラニン、Ｌ−チロシンなど）であっても本発明において好適に使用することができる。
【００２５】
とりわけ、特公平１−１９３６３号公報や同３−２８４０３号公報には栄養学的にすぐれたアミノ酸輸液組成が記載されており、これらの特許公報中に具体的に記載されたアミノ酸組成やアミノ酸パターンをもつアミノ酸輸液、あるいはその栄養学的に同等な範囲で改変されたものを好適に使用することができる。
【００２６】
前記Ａ室に充填されるビタミンＢ2は、ビタミンＢ2そのものであってもよく、その誘導体およびその塩であってもよい。具体的には、ビタミンＢ2（リボフラビン）の誘導体であるリン酸リボフラビン、フラビンモノヌクレオチド、フラビンアデニンジヌクレオチドなどや、これらの塩酸塩などの塩の形のものがあげられる。
【００２７】
前記Ａ室に充填されるビタミンＣは、ビタミンＣそのものであってもよく、その誘導体およびその塩であってもよい。具体的には、ビタミンＣ（アスコルビン酸）、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸パルミテート、アスコルビン酸ジパルミテート、アスコルビン酸リン酸エステルマグネシウム塩などがあげられる。
【００２８】
前記Ｂ室に充填される還元糖としては、生体内でカロリー源として代謝・利用されるものであればよく、とくに限定されないが、ブドウ糖、フルクトース、マルトースなどがあげられ、とくにブドウ糖はエネルギー源として最も生体に利用されやすいため、好ましい。これらは単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。さらに、必要に応じ、これらの還元糖にソルビトール、キシリトール、グリセリンなどを加えた混合物を用いてもよい。
【００２９】
前記Ｂ室に充填されるビタミンＢ1としては、従来から使用されているものは何れも使用可能であり、たとえばチアミンであってもよく、その誘導体、具体的には、プロスルチアミン、アクトチアミン、チアミンジスルフィド、フルスルチアミンなどや、それらの塩、たとえば塩酸チアミン、硝酸チアミンなどであってもよい。
【００３０】
前記Ｃ室に充填されるビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ12および葉酸は、そのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。具体的には、ビタミンＡおよびその誘導体としては、ビタミンＡ1（レチノール）、ビタミンＡ2（３−デヒドロレチノール）、ビタミンＡ3（サブビタミンＡ）、レチネン（ビタミンＡアルデヒド）、ビタミンＡ酸、パルミチン酸レチノール、酢酸レチノールなどをあげることができる。ビタミンＤおよびその誘導体としてはビタミンＤ2（エルゴカルシフェロール）、ビタミンＤ3（コレカルシフェロール）、ビタミンＤ4、プロビタミンＤ2（エルゴステリン）、プロビタミンＤ3（デヒドロコレステリン）などをあげることができる。ビタミンＥおよびその誘導体としてはα−トコフェロール、酢酸トコフェロール、β−トコフェロール、γ−トコフェロール、δ−トコフェロールなどをあげることができる。ビタミンＢ12およびその誘導体としてはシアノコバラミン、酢酸ヒドロキソコバラミン、メチルコバラミンなどをあげることができる。葉酸はナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩として用いることができる。
【００３１】
前記Ａ室および（または）Ｂ室にさらに充填される電解質としては、従来から輸液に用いられている各種水溶性塩があげられる。
【００３２】
たとえば、生体の機能や体液の電解質バランスを維持するうえで必要とされる無機成分（たとえば、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、鉄、銅、マンガンなどの金属イオン供給源；塩素、ヨウ素、リンなどの陰イオン供給源）があげられ、これらのうちから必要に応じて選択のうえ、適宜Ａ室および（または）Ｂ室の輸液に添加される。
【００３３】
電解質のうち、リン供給源であるリンの水溶性塩としては、リン酸またはそのエステルあるいはこれらの塩が好適に用いられる。
【００３４】
リン酸エステルの好ましい例としては、多価アルコールまたは糖のリン酸エステルをあげることができる。多価アルコールのリン酸エステルとしてはグリセロリン酸、マンニトール−１−リン酸、ソルビトール−１−リン酸などがあげられる。糖のリン酸エステルとしては、グルコース−６−リン酸、フルクトース−６−リン酸、マンノース−６−リン酸などがあげられる。これらのリン酸エステルの塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩を用いることができ、アルカリ金属塩を好適に用いることができる。
【００３５】
リン酸の塩としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなどのリン酸二水素アルカリ金属、リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウムなどのリン酸水素アルカリ金属などがあげられる。
【００３６】
リン酸またはその塩を使用する場合、カルシウムイオン、マグネシウムイオンが存在すると、カルシウム塩、マグネシウム塩を形成し、中性・アルカリ性条件下では沈殿を形成し易いため、これらを配合する場合には、これらをＡ室とＢ室に分けて配合するか、両者をＢ室に含む場合には、その液性を酸性域（ｐＨ５以下）に調整する必要がある。
【００３７】
前記電解質成分のうち金属イオン供給源の好ましい具体例としては、下記のものがあげられる。
【００３８】
ナトリウム供給源：塩化ナトリウム、乳酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、硫酸ナトリウム、グリセロリン酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アミノ酸ナトリウム塩
カリウム供給源：塩化カリウム、グリセロリン酸カリウム、硫酸カリウム、酢酸カリウム、乳酸カリウム、ヨウ化カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、クエン酸カリウム、アミノ酸カリウム塩
カルシウム供給源：グルコン酸カルシウム、塩化カルシウム、グリセロリン酸カルシウム、乳酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、酢酸カルシウム
マグネシウム供給源：硫酸マグネシウム、塩化マグネシウム、グリセロリン酸マグネシウム、酢酸マグネシウム、乳酸マグネシウム、アミノ酸マグネシウム塩
亜鉛供給源：硫酸亜鉛、塩化亜鉛、グルコン酸亜鉛、乳酸亜鉛、酢酸亜鉛
鉄供給源：硫酸鉄、塩化第一鉄、塩化第二鉄、グルコン酸鉄
銅供給源：硫酸銅
マンガン供給源：硫酸マンガン
【００３９】
また、陰イオン供給源は、前記金属イオン供給源において金属イオンのカウンターイオンの形で供給することも、アミノ酸、ビタミンなどの塩に含まれる形で供給することもできる。また、塩酸、リン酸などの形で金属イオン供給源、アミノ酸、ビタミンと組み合わせることなく供給することもできる。
【００４０】
本発明の輸液剤においては、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液１０００ｍｌ中に含まれる各成分の量が、アミノ酸１０〜５５ｇ、ビタミンＢ2１〜１０ｍｇ、ビタミンＣ２５〜１３０ｍｇ、ビタミンＡ１０００〜５０００ＩＵ、ビタミンＤ２．５〜１５μｇ、ビタミンＥ５〜２０ｍｇ、ビタミンＢ12２．５〜２５μｇ、還元糖５０〜５００ｇ、ビタミンＢ1１〜５０ｍｇ、電解質としては、カルシウム３〜１５ｍＥｑ、リン１〜２０ｍｍｏｌ、亜鉛０〜３０μｍｏｌ、マグネシウム２〜１５ｍＥｑ、カリウム１０〜３５ｍＥｑ、ナトリウム１５〜７０ｍＥｑ、塩素０〜８０ｍＥｑの濃度で使用するのが好ましい。
【００４１】
前記Ａ室におけるアミノ酸、ビタミンＢ2およびビタミンＣは、いずれも水溶性であり、ｐＨ５〜８の中性領域で安定であり、１つの輸液中に溶解させても沈殿の生成、変質、着色などがおこらず、安定に存在する。
【００４２】
また、前記Ｂ室における還元糖およびビタミンＢ1は、いずれも水溶性であり、ｐＨ２．５〜５の領域で安定であるため、１つの輸液中に溶解させても沈殿の生成、変質、着色などがおこらず、安定に存在する。
【００４３】
さらに、前記Ｃ室におけるビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ12および葉酸は、いずれもｐＨ４〜８の領域で安定であり、また、相互作用による変性もないため、これらを１つの輸液に溶解させても沈殿の生成、変質などは生じない。これらのうち、ビタミンＡ、ビタミンＤおよびビタミンＥは脂溶性ビタミンであり、必要に応じ、水に安定に溶解させるため、溶解補助剤を添加してもよい。溶解補助剤としては、ポリソルベート８０、２０などの界面活性剤、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコールなどの親水性有機溶媒を単独または組み合わせて使用することができる。また、安定化剤として、デキストラン、ソルビトールなどの非還元糖を添加することもできる。前記脂溶性ビタミンは、プラスチック製容器の表面に吸着されやすく、脂溶性ビタミンを含有する輸液は、表面積の小さい容器に充填されることが好ましい。
【００４４】
電解質は前記Ａ室および（または）Ｂ室に含まれるが、いずれも水溶性が高いものであるため、各室輸液の成分、各室輸液のｐＨなどとの適合性も考慮のうえ、必要に応じて選択のうえ、Ａ室、Ｂ室の輸液のいずれか一方に全てを添加してもよく、Ａ室およびＢ室の輸液に適宜分散して添加してもよい。
【００４５】
また、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合した場合に、ｐＨ４．０〜７．５になるようにしておけば、混合時に沈殿形成、変質を生じず、また、患者に投与する際の疼痛を生じない点から好ましい。
【００４６】
前記各輸液のｐＨ調整に用いられるｐＨ調整剤としては、生理的に許容できるものであればとくに限定されず、各種の酸剤、たとえば有機酸、無機酸、有機塩基、無機塩基を使用することができるが、有機酸が好適に用いられる。前記有機酸としては、たとえばクエン酸、酢酸、コハク酸、グルコン酸、乳酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸などがあげられ、無機酸としては塩酸、リン酸などをあげることができる。一方、有機塩基としてはクエン酸ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、リンゴ酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、マレイン酸ナトリウム、マロン酸ナトリウムなどをあげることができ、無機塩基としては水酸化アルカリ金属などをあげることができる。
【００４７】
なお、Ｃ室の輸液にはビタミンＫが含まれていてもよく、Ａ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれる輸液に、パントテン酸類およびビタミンＨが含まれていてもよく、また、Ａ室、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれる輸液に、ビタミンＢ6およびニコチン酸類が含まれていてもよい。
【００４８】
前記パントテン酸類およびビタミンＨのＡ室およびＣ室への含まれ方にはとくに限定はなく、これら２種のビタミンが単独でまたは２種でＡ室およびＣ室の少なくとも１室に配合することができる。また、ビタミンＢ6およびニコチン酸類のＡ室、Ｂ室およびＣ室への含まれ方にもとくに限定はなく、これら２種のビタミンが単独でまたは２種でＡ室、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に配合することができる。ただし、パントテン酸類がＡ室の輸液に、ビタミンＢ6およびニコチン酸類がＢ室の輸液に、ビタミンＨがＣ室の輸液に配合されているのが好ましい。
【００４９】
前記Ｃ室に含まれるビタミンＫは、そのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。ビタミンＫおよびその誘導体としてはビタミンＫ1（フィロキノン、フィトナジオン）、ビタミンＫ2（ファルノキノン）、ビタミンＫ3（メナジオン）、ビタミンＫ4、ビタミンＫ5、ビタミンＫ6、ビタミンＫ7などをあげることができる。
【００５０】
前記Ａ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれ得るパントテン酸類およびビタミンＨ（ビオチン）も、そのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。具体的には、パントテン酸類の誘導体としては、パンテノールなどがあげられる。パントテン酸類およびビタミンＨはナトリウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、マグネシウム、カルシウムなどのアルカリ土類金属塩として用いることもできる。
【００５１】
また、前記Ａ室、Ｂ室およびＣ室の少なくとも１室に含まれ得るビタミンＢ6およびニコチン酸類も、そのものであってもよく、その誘導体の形で用いてもよい。具体的には、ビタミンＢ6（ピリドキシン）の誘導体としてはリン酸ピリドキシン、ピリドキサール、ピリドキサシンなどがあげられる。また、ビタミンＢ6は塩酸塩などの塩の形で用いてもよい。ニコチン酸類としてはニコチン酸アミド、ニコチン酸などがあげられ、これらは塩の形で使用することもできる。
【００５２】
電解質のうち、リン酸、リン酸二水素アルカリ金属、リン酸水素二アルカリ金属などのリン供給源とカルシウム供給源とをＡ室の輸液とＢ室の輸液とに分けて含有させることができ、この場合には、カルシウム供給源をＡ室の輸液に、リン供給源をＢ室の輸液に含有させるのが好ましい。また、カルシウム供給源とリン供給源とを共に、ｐＨ２．５〜５としたＢ室の輸液に含有させることもできる。
【００５３】
また、電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＡ室の輸液に含有されており、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液にマグネシウム供給源が含有されているのが好ましい。また、電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源のすべてをＡ室の輸液またはＢ室の輸液の一方に配合してもよい。
【００５４】
各室に収容される輸液には、加熱滅菌時および保存時の着色を防止するために着色防止剤（たとえば、チオグリセロール、ジチオスレオトールなど）を添加してもよい。着色防止剤の添加量は、輸液に対して、通常１％程度以下とするのが好ましい。
【００５５】
さらに、Ａ室および（または）Ｃ室に収容される輸液には、抗酸化剤として亜硫酸水素ナトリウム、Ｌ−リジン亜硫酸塩、亜硫酸ナトリウムなどを添加してもよい。これらの添加量は、輸液に対して０．００２〜５０００ミリモル／リットル程度とするのが好ましい。なお、Ｂ室にはビタミンＢ1が含有されているので、この分解を防ぐためにＢ室には亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどを添加することは好ましくない。また、Ｂ室に収容される輸液には、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンなどの緩衝剤を添加してもよい。これらの添加量は、輸液に対して、通常１％程度以下である。
【００５６】
前記のごとき、本発明の総合栄養輸液剤を形成するＡ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液の容積比は、２０〜２０００：１０〜２５００：１、さらには８０〜３２０：１２０〜４８０：１であるのが好ましい。
【００５７】
前記のごときＡ室〜Ｃ室に充填される各輸液は、いずれも細菌の除去などのためにメンブランフィルターを使用して濾過したのち充填する。本発明の総合栄養輸液剤の各室に充填された輸液には脂肪乳剤が含まれないため、細菌が通過できない０．２μｍの孔径の輸液フィルターを使用して濾過したうえで本発明に用いる輸液容器に充填することができる。
【００５８】
さらにＡ室〜Ｃ室に各輸液剤が充填された本発明の総合栄養輸液剤は、加熱滅菌されているのが好ましく、また、Ａ室〜Ｃ室の輸液は予め加熱滅菌したものを各室に無菌的に充填・密封してもよいが、アルゴンガス、チッ素ガス、炭酸ガスなどの不活性ガス雰囲気下でＡ室〜Ｃ室に輸液を充填・密封後、加熱滅菌するのが効率的であるとともに、細菌の混入による弊害を防止することができる点から好ましい。加熱滅菌の方法としては、慣用の方法をいずれも使用することができ、たとえば、高圧蒸気滅菌、熱水浸漬滅菌、熱水シャワー滅菌などの方法により行なうことができる。
【００５９】
本発明の輸液剤は、充填前に加熱滅菌を行なう場合でも、充填後に加熱滅菌を行なう場合にも、Ａ室〜Ｃ室の輸液は沈殿の生成、変質、着色を生じず、また、含有成分の加熱処理による分解・減少も最小限に抑制することができる。
【００６０】
本発明の総合栄養輸液剤のさらに具体的な例として、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の、Ａ室に、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、ビタミンＢ2、ビタミンＣおよびパントテン酸類を含有するｐＨ５〜８の輸液、Ｂ室に、ブドウ糖、ビタミンＢ1、ビタミンＢ6およびニコチン酸類を含有するｐＨ２．５〜５の輸液、Ｃ室に、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ12、葉酸、ビタミンＨ、溶解補助剤および安定化剤を含有するｐＨ４〜８の輸液が充填されており、かつ、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液に電解質が含有されており、Ａ室、Ｂ室およびＣ室の輸液を混合したのちの輸液のｐＨが４．０〜７．５となる総合栄養輸液剤があげられる。
【００６１】
ここに、電解質としては、カルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源、亜鉛供給源およびリン供給源をあげることができ、Ａ室の輸液にカルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源を配合し、Ｂ室の輸液にリン供給源を配合するか、またはＢ室にカルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源、亜鉛供給源およびリン供給源のすべてを配合するかの何れかとするのが好ましい。
【００６２】
本発明の総合栄養輸液剤のより好ましい具体例としては、前記具体例においてＡ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液１０００ｍｌ中に各成分が次表記載の範囲となるように配合されている輸液剤をあげることができる。
【００６３】
【表３】
これら総合栄養輸液剤において、Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液およびＣ室の輸液の容積比が２０〜２０００：１０〜２５００：１であるのが好ましい。
【００６５】
さらに、これら具体的な本発明の総合栄養輸液剤はいずれも前述の方法により加熱滅菌されていてもよく、各室の輸液はメンブランフィルターにより除菌されたのち充填されていてもよい。
【００６６】
本発明の総合栄養輸液剤に使用する輸液容器としては、▲１▼Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部内にＣ室が含有され、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通可能な連通用部材を有している輸液容器、▲２▼Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部とは別に、Ａ室またはＢ室にＣ室が設けられており、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通する連通用部材を有している輸液容器などがあげられる。前記Ａ室とＢ室の間の隔離壁は弱接着された隔離壁であり、Ｃ室が有する連通用部材が破断されたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないための変形可能なカバー部材が設けられているのが好ましい。
【００６７】
つぎに、本発明の総合栄養輸液剤に使用する、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合可能な３室を有する輸液容器について具体的に説明する。
【００６８】
図１に、本発明に使用する輸液容器の一例を示す。図１において、１は本発明に使用する輸液容器、２はＡ室、３はＢ室、５はＡ室とＢ室とを、使用時に連通する隔離手段（以下、連通可能な隔離手段ともいう）、６はＣ室が有する連通用部材１１（図２を参照）を破断させたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないための変形可能なカバー部材、７はＣ室４（図２を参照）を含有する輸液供給部、８は懸垂孔、９、１０は密封シール部を表わす。
【００６９】
輸液容器１は、ある程度の耐熱性のある軟質合成樹脂、たとえばポリオレフィン類（たとえばポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン−プロピレン共重合体、ポリプロピレンとポリエチレンまたはポリブテンとの混合物、前記ポリオレフィンの部分架橋物、エチレン−酢酸ビニル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸エステル共重合体、エチレン−（メタ）アクリル酸共重合体、エチレン−無水マレイン酸共重合体など）、ポリ塩化ビニル、塩化ビニル−酢酸ビニル共重合体、フッ化エチレン−塩化ビニリデン共重合体、ポリエステル（ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート）、ナイロン、スチレン系エラストマーなどを単独でまたはこれら重合体を適宜混合して得られる混合物で形成されるシート、あるいはこれらシートを貼りあわせて形成される多層シートで袋状物を作製し、輸液供給部７を設けた密閉容器である。この容器に使用する耐熱性軟質合成樹脂としては、ポリプロピレンとスチレン系エラストマー（たとえば、スチレン−エチレン−ブチレン−スチレンブロック共重合体、水素添加スチレン−エチレン−ブタジエン共重合体、水素添加スチレン−イソプレン−スチレン共重合体）との混合物などを使用するのが好ましい。
【００７０】
輸液容器１から輸液供給部７をのぞいた容器本体は前記樹脂をブロー成形することにより形成したもの、前記樹脂から形成された２枚のシートの周縁部を融着して形成したもの、インフレーション成形機により前記樹脂を押し出し成形して筒状に成形したものの開口部を融着するなどすることにより製造したもののいずれでもよい。
【００７１】
Ａ室２とＢ室３との間に形成された破断などにより連通可能な隔離手段５は、使用時に隔離手段５で隔離された一方の室を、たとえば外部から押圧することによりシール部が剥離し、輸液が外気にふれることなく混合できるようになっている。
【００７２】
連通可能な隔離手段５は、Ａ室２またはＢ室３を外部から押圧したり握るなどして室内に内圧を生じさせた際に容器本体の周縁部のシール強度および容器本体を形成するシートの破断強度よりも弱い力で破壊または剥離するように輸液容器１を形成する樹脂の特性に応じてシール時の条件（熱シールの場合は金型の温度・押圧力・時間など）を調整して形成される。
【００７３】
Ａ室２とＣ室４との間に形成された連通可能な連通用部材（破断連通用部材）１１の連通前の状態を図２に、連通後の状態を図３にそれぞれ部分断面説明図として示す。
【００７４】
Ｃ室４は、Ａ室２および連通可能な隔離手段５で隔離されたＢ室３からなる筒状の容器本体のＡ室に設けられた輸液供給部７の先端開口を封止する膜１２と、輸液供給部７のＡ室２側に設けられた連通用部材１１に囲まれて形成されている。
【００７５】
連通用部材１１は、Ａ室２の中に突出している。この連通用部材１１は、薄肉脆弱部よりなる周状の破断部１３と、破断部１３の破断操作を行なうためのレバー１４とを有している。破断部１３は、Ｃ室４の縮径部１５とレバー１４の端部とを連結している。レバー１４をカバー部材６とともに把持して横方向に力を加えると、破断部１３が破断して縮径部１５に開口が形成され、Ｃ室４とＡ室２とが連通する。
【００７６】
輸液供給部７と連通用部材１１とは、別部材を接合したものでもよいが、一体に形成されているものが好ましい。
【００７７】
連通用部材１１は、ポリプロピレン、環状ポリオレフィン、ポリカーボネート、ポリエチレンテレフタレートなどの硬質樹脂から形成されている。とくにポリプロピレンが好適に用いられる。連通用部材１１を破断したのち、レバー１４が浮遊しないようにするために変形可能なカバー部材６を設けるのが好ましい。なお、カバー部材６には、Ｃ室に含有される輸液とＡ室、Ｂ室に含有される輸液とが混合されるように、開口した連通部１７が設けられている。
【００７８】
輸液容器１に輸液が充填されたものの製造方法としては、たとえばつぎの方法があげられる。まず所定の大きさ、容量の輸液容器１を形成する部品を製造する。当初、連通可能な隔離手段（弱シール部）５を形成した容器本体の両端は密封シールをしない状態にしておき、Ｂ室３になる側に所定量の輸液を分注し、密封シール部９を密封シールするとともに懸垂孔８を形成する。ついで、Ａ室２側に所定量の輸液を分注し、前もってＣ室４を形成し、輸液を分注しておいた輸液供給部７を挿入し、密封シールをする。すなわち、Ｃ室４に予め輸液を分注しておき、Ｃ室４の先端側に膜１２（ポリプロピレンなどのプラスチック製、該先端に熱融着可能な材質があることが好ましい）を装着するとともに、Ａ室２側にカバー部材６を装着する。ついで輸液供給部７を形成するポリプロピレンなどのプラスチック製の硬質なチューブ１８に挿入するとともにブチルゴムやイソプレンゴムなどのゴム、あるいはスチレン系エラストマー（スチレン−エチレン−ブチレン−スチレン共重合体など）やオレフィン系エラストマーなどからなる栓体１６を装着する。このようにして組み立てた輸液供給部７を容器本体の先端開口部の途中まで挿入し、そこを密封シールし、本発明の総合栄養輸液剤は完成する。
【００７９】
本発明においては、容器本体は、ポリプロピレンと水素添加スチレン−エチレン−ブタジエン共重合体の混合樹脂を押出成形により筒状に成形したものを使用するのが好ましい。Ｃ室４および連通用部材１１はポリプロピレン、ポリカーボネートなどの硬質樹脂を用いて一体に成形したものを使用するのが好ましい。また、膜１２もポリプロピレン、ポリカーボネートなどの硬質樹脂を用いるのが好ましい。
【００８０】
前記輸液容器１ではＡ室２にＣ室４を含有する輸液供給部７を設けたが、Ｂ室などほかの部分に設けてもよい。
【００８１】
また、図４に、本発明に使用する輸液容器の他の例を示す。図４において、１ａは本発明に使用する輸液容器、２ａはＡ室、３ａはＢ室、４ａはＣ室、５ａはＡ室とＢ室の間の連通可能な隔離手段、７ａは輸液供給部、８ａは懸垂孔、９ａ、１０ａは密封シール部を表わす。
【００８２】
輸液容器１ａにおけるＡ室２ａ、Ｂ室３ａ、連通可能な隔離手段５ａ、懸垂孔８ａ、密封シール部９ａおよび１０ａは図１の輸液容器１におけるＡ室２、Ｂ室３、連通可能な隔離手段５、懸垂孔８、密封シール部９および１０と同様のものである。Ｃ室４ａはＡ室２ａおよびＢ室３ａからなる筒状の容器本体のＢ室３ａ側に設けられ、輸液容器１におけるＣ室４がＡ室２と連通可能であると同様に、Ｂ室３ａと連通可能な形で形成されている。輸液供給部７ａはＡ室２ａおよびＢ室３ａからなる筒状の容器本体のＡ室２ａ側に設けられている。
【００８３】
Ｃ室４ａは、先端側における外部との境界が膜１２による密封シールおよび栓体１６である代わりに、硬質樹脂製のキャップであることを除き、輸液容器１におけるＣ室４を含有する輸液供給部７と同様のものである。
【００８４】
また、輸液供給部７ａは輸液容器１における輸液供給部７のような特殊な形状のものではなく、通常の輸液製剤に用いられるものである。
【００８５】
輸液容器１ａは輸液容器１と同様に製造することができ、Ｃ室４ａおよび輸液供給部７ａは、輸液容器１におけるＣ室４を含有する輸液供給部７と同様の素材を用いて製造することができる。
【００８６】
輸液容器１ａに輸液が充填されたものも、輸液容器１に輸液が充填されたものを製造する場合と同様に製造することができ、たとえば、連通可能な隔離手段（弱シール部）５ａを形成した容器本体の両端は密封シールしない状態にしておき、Ｂ室３ａになる側に所定量の輸液を分注後、予め輸液を分注し、連通用部材およびカバー部材を装着したＣ室４ａを容器本体の先端開口部の途中まで挿入して、密封シールするとともに懸垂孔８ａを形成する。一方、Ａ室２ａになる側にも所定量の輸液を分注し、輸液供給部７ａを先端開口部の途中まで挿入して、密封シールすることにより、製造することができる。
【００８７】
輸液容器１ａではＡ室２ａ側に輸液供給部７ａを、Ｂ室３ａ側にＣ室４ａを設けたが、逆に、Ｂ室３ａ側に輸液供給部７ａを、Ａ室２ａ側にＣ室４ａを設けてもよく、また、Ａ室２ａまたはＢ室３ａのいずれか一方の側にＣ室４ａおよび輸液供給部７ａを設けてもよい。
【００８８】
本発明の総合栄養輸液剤は、容器内の輸液の変質を防止するために、さらに酸素非透過性の膜材、紫外線遮断性の膜材、遮光性の膜材などで外包装してもよい。
【００８９】
前記酸素非透過性の膜材としては、たとえばエチレン−ビニルアルコール共重合体フィルム、ポリビニルアルコールフィルム、ポリ塩化ビニリデンフィルムなどを中間層として含む３層ラミネートフィルム（たとえば外層がポリエステルフィルム、延伸ナイロンフィルム、延伸ポリプロピレンフィルムなどからなり、内層が未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）、アルミニウム層を含むラミネートフィルム（たとえばポリエステルフィルム−アルミニウム層−未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）、無機質蒸着フィルムを含むラミネートフィルム（たとえばポリエステルフィルム−ケイ素蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、延伸ナイロンフィルム−ケイ素蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、ポリエステルフィルム−アルミニウム蒸着フィルム−未延伸ポリプロピレンフィルム、アルミナ蒸着ポリエステルフィルム−ポリ塩化ビニリデンフィルム−未延伸ポリプロピレンフィルムからなるラミネートフィルムなど）などがあげられる。
【００９０】
前記外包装と総合栄養輸液剤との間に脱酸素剤を収容してもよく、さらに常法に準じて、真空包装、不活性ガス（たとえばチッ素ガス、アルゴンガス、炭酸ガスなど）充填包装などしてもよい。
【００９１】
前記脱酸素剤としては、たとえば、▲１▼炭化鉄、鉄カルボニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄またはケイ素鉄をハロゲン化金属で被覆したもの、▲２▼水酸化アルカリ土類金属もしくは炭酸アルカリ土類金属、活性炭と水、結晶水を有する化合物、アルカリ性物質またはアルコール類化合物と亜二チオン酸塩との混合物、▲３▼第一鉄化合物、遷移金属の塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含むアルカリ化合物、チッ素を含むアルカリ化合物またはアンモニウム塩と亜硫酸アルカリ土類金属との混合物、▲４▼鉄もしくは亜鉛と硫酸ナトリウム・１水和物との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、▲５▼鉄、銅、スズ、亜鉛またはニッケル；硫酸ナトリウム・７水和物または１０水和物；およびハロゲン化金属の混合物、▲６▼周期律表第４周期の遷移金属；スズもしくはアンチモン；および水との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、▲７▼アルカリ金属もしくはアンモニウムの亜硫酸塩、亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩；遷移金属の塩類またはアルミニウムの塩類；および水との混合物などを用いることができる。また、市販のものを好適に使用することができ、かかる市販の脱酸素剤としては、たとえば、エージレス（三菱瓦斯化学（株）製）、モデュラン（日本化薬（株）製）などがあげられる。
【００９２】
これら脱酸素剤は本発明の輸液剤に使用する容器に使用する耐熱性軟質合成樹脂に含有させた形で使用することもできる。
【００９３】
本件明細書において、輸液成分であるアミノ酸の量は、実施例を除き、遊離アミノ酸である場合にはその量を、アミノ酸の塩である場合には遊離アミノ酸に換算した量を、誘導体としている場合には誘導する前の元のアミノ酸の量を、ジペプチド類とした場合には、その構成成分であるアミノ酸のそれぞれに換算しなおした量をベースとするものである。また、輸液成分であるビタミンの量は、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫにはそれぞれに複数種のビタミンが知られているが、これら複数種ビタミンの総和の量をベースとし、各種ビタミンが誘導体として使用される場合には、誘導する前のビタミンの量を、塩として使用される場合には、遊離の形での量をベースとするものである。
【００９４】
【実施例】
つぎに本発明の総合栄養輸液剤を実施例に基づいて説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
【００９５】
実施例１
［総合栄養輸液剤の製造］
（１）次表に示すアミノ酸のうち、Ｌ−システイン塩酸塩を除くアミノ酸を約８０℃に加温した注射用水（所定量の８０％量）に溶解し、ついで電解質を溶解する。溶解後直ちに室温まで冷却し、Ｌ−システイン塩酸塩、リン酸リボフラビンナトリウム、アスコルビン酸、パンテノール、クエン酸および亜硫酸水素ナトリウムを溶解する。コハク酸を用いてｐＨを６．０に調整後全量を４００ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ａ室調合液）。
【００９６】
【表４】
（２）次表に示す成分のうち、ブドウ糖とリン酸二水素カリウムを約６０℃に加温した注射用水（所定量の７０％量）に溶解する。室温まで冷却したこの溶液に塩酸チアミン、塩酸ピリドキシンおよびニコチン酸アミドを溶解し、コハク酸を用いてｐＨ３．５に調整後全量を６００ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ｂ室調合液）。
【００９８】
【表５】
（３）次表に示す脂溶性ビタミン（パルミチン酸レチノール、エルゴカルシフェロール、酢酸トコフェロール、フィトナジオン）を所定量のポリソルベート８０（日光ケミカルズ（株）製のＴＯ−１０Ｍ）中に約７０℃で加温溶解する（Ａ液）。別に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で約ｐＨ８に調整した注射用水（所定量の６０％量）に葉酸、ビオチン、ビタミンＢ12およびプロピレングリコール（エイエス化成（株）製のプロピレングリコール日局品）を約７０℃で加温溶解する（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に撹拌しながら徐々に添加したのち、クエン酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨ６．０に調整後全量を２．５ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ｃ室調合液）。
【０１００】
【表６】
なお、上記（１）〜（３）の工程の操作はすべてチッ素気流下で行なった。
【０１０２】
（４）Ａ室調合液とＢ室調合液は、ポリプロピレンと水素添加スチレン−エチレン−ブタジエンコポリマーの混合樹脂からなるソフトバッグの弱シール部で隔離された薬剤室にそれぞれ４００ｍＬ（Ａ室）と６００ｍＬ（Ｂ室）を充填する。Ｃ室調合液は環状ポリオレフィン製チューブに２．５ｍＬ充填後、Ａ室に設けた輸液供給部内に装着する。空間部をチッ素置換後、各室の開口部を融着密封シールする。密封後、１０５℃で１０分間熱水スプレー滅菌を行なう。
【０１０３】
（５）酸素非透過性膜材（外層が延伸ナイロン、内層がポリエチレン、中間層がエチレン−ビニルアルコール共重合体のラミネートフィルム）からなる外袋に（４）で調製した輸液入りソフトバッグおよび脱酸素剤（エージレス、三菱瓦斯化学（株）製）を入れたのち密封する。
【０１０４】
［Ａ室輸液剤〜Ｃ室輸液剤および３液混合輸液剤の安定性評価］
Ａ室輸液剤、Ｂ室輸液剤、Ｃ室輸液剤およびこれらを混合した混合輸液剤の安定性を下記方法によって評価する。結果を［表７］〜［表１２］に示す。
【０１０５】
（Ａ室輸液剤の熱安定性）
実施例１−（１）で得られたＡ室調合液をチッ素で置換したソフトバッグに充填し、脱酸素剤（エージレス、三菱瓦斯化学（株）製）とともに酸素非透過性膜材（外層が延伸ナイロン、内層がポリエチレン、中間層がエチレン−ビニルアルコール共重合体のラミネートフィルム）からなる外袋に入れ密封したサンプルを６０℃の恒温槽に所定の期間保存後、外袋を開封し、肉眼で外観を観察した。輸液の着色の指標として４５０ｎｍにおける吸光度を分光光度計により測定した。ｐＨはｐＨメーターにより測定した。リン酸リボフラビンナトリウムはルミフラビン蛍光法（化学大辞典（共立出版（株）より１９６０年発行）８６２頁）により、アスコルビン酸およびパンテノールは高速液体クロマトグラフ法により測定して定量した。
【０１０６】
【表７】
（Ａ室輸液剤の光安定性）
実施例１−（１）で得られたＡ室調合液をチッ素置換したソフトバッグに充填し、外袋包装を施した。この検体を褐色の遮光性フィルム（波長５００ｎｍ以下の透過率０％）で覆い、２５℃で１０００ルクスの蛍光灯で１２００時間照射したのち、外袋を開封し、肉眼で観察した。輸液の着色の指標として４５０ｎｍにおける吸光度を分光光度計により測定した。ｐＨはｐＨメーターにより測定した。アスコルビン酸およびパンテノールは高速液体クロマトグラフ法により、リン酸リボフラビンナトリウムはルミフラビン蛍光法により定量した。
【０１０８】
対照として、褐色の遮光性フィルムのかわりにアルミフィルム（完全遮光フィルム）で覆った検体を同様にして評価した。
【０１０９】
【表８】
（Ｂ室輸液剤の熱安定性）
実施例１−（２）で得られたＢ室調合液をチッ素置換したソフトバッグに充填し、外袋包装を施したサンプルを６０℃の恒温槽に所定の期間保存後、外袋を開封し肉眼で外観を観察した。輸液の着色の指標として４００ｎｍの吸光度を分光光度計により測定した。ｐＨはｐＨメーターにより測定した。塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミドは高速液体クロマトグラフ法により定量した。
【０１１１】
【表９】
（Ｂ室輸液剤の光安定性）
実施例１−（２）で得られたＢ室調合液をチッ素置換したソフトバッグに充填し、外袋包装を施した。この検体を褐色の遮光性フィルムで覆い、２５℃で１０００ルクスの蛍光灯で１２００時間照射したのち、外袋を開封し、肉眼で観察した。輸液の着色の指標として４００ｎｍにおける吸光度を分光光度計により測定した。ｐＨはｐＨメーターにより測定した。塩酸チアミン、塩酸ピリドキシン、ニコチン酸アミドは高速液体クロマトグラフ法により定量した。
【０１１３】
対照として、褐色の遮光性フィルムのかわりにアルミフィルム（完全遮光フィルム）で覆った検体を同様にして評価した。
【０１１４】
【表１０】
（Ｃ室輸液剤の安定性）
実施例１−（３）で得られたＣ室調合液をチッ素置換した環状ポリオレフィン製チューブに充填し、４０℃および５０℃の恒温槽に所定の期間保存後、Ｃ室を開封し、パルミチン酸レチノール、酢酸トコフェロール、フィトナジオン、葉酸、ビタミンＨおよびビタミンＢ12含量を高速液体クロマトグラフ法により定量した。
【０１１６】
【表１１】
（３液混合輸液剤の安定性）
実施例１−（５）で製造したサンプルの外袋を開封してＡ室輸液〜Ｃ室輸液を混合する。混合液の入ったソフトバッグを褐色の遮光性フィルムで覆い、蛍光灯散光下（約８００Ｌｕｘ）室温で保存した。２４時間後および４８時間後に外観を観察し、前記と同様の方法で吸光度、ｐＨおよびビタミン含量（塩酸チアミン、アスコルビン酸）を測定した。
【０１１８】
【表１２】
実施例２〜６
［表１３］および［表１４］に記載の成分を実施例１と同様に処理してＡ室輸液〜Ｃ室輸液を製造し、本発明の総合栄養輸液剤を得る。
【０１２０】
【表１３】
【表１４】
実施例７〜１０
［表１５］および［表１６］に記載の成分を実施例１と同様に処理してＡ室輸液〜Ｃ室輸液を製造し、本発明の総合栄養輸液剤を得る。
【０１２３】
ただし、アミノ酸輸液の調製においては、Ｌ−リジン亜硫酸塩およびＬ−システインリンゴ酸塩以外のアミノ酸を先に溶解し、これに電解質を溶解後直ちに室温まで冷却し、Ｌ−リジン亜硫酸塩、Ｌ−システインリンゴ酸塩、リン酸リボフラビンナトリウム塩、アスコルビン酸、パンテノールなどを溶解し、実施例１と同様にｐＨを調整し、メンブランフィルターでの濾過を行なった。
【０１２４】
【表１５】
【表１６】
実施例１１
［総合栄養輸液剤の製造］
（１）次表に示すアミノ酸のうち、Ｌ−リジン亜硫酸塩およびＬ−システインリンゴ酸塩を除くアミノ酸を約８０℃に加温した注射用水（所定量の８０％量）に溶解する。溶解後直ちに室温まで冷却し、Ｌ−リジン亜硫酸塩、Ｌ−システインリンゴ酸塩、リン酸リボフラビンナトリウム、アスコルビン酸、パンテノールおよびクエン酸を溶解する。コハク酸を用いてｐＨを６．５に調整後全量を４００ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ａ室調合液）。
【０１２７】
【表１７】
（２）次表に示す成分のうち、ブドウ糖と電解質を約６０℃に加温した注射用水（所定量の７０％量）に溶解する。室温まで冷却したこの溶液に塩酸チアミン、塩酸ピリドキシンおよびニコチン酸アミドを溶解し、コハク酸を用いてｐＨ４．５に調整後全量を７００ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ｂ室調合液）。
【０１２９】
【表１８】
（３）次表に示す脂溶性ビタミン（パルミチン酸レチノール、エルゴカルシフェロール、酢酸トコフェロール、フィトナジオン）を所定量のポリソルベート８０（日光ケミカルズ（株）製のＴＯ−１０Ｍ）、ポリソルベート２０（日光ケミカルズ（株）製のＴＬ−１０）およびＤ−ソルビトールの混合物中に約７０℃で加温溶解する（Ａ液）。別に０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で約ｐＨ８に調整した注射用水（所定量の６０％量）に葉酸、ビオチン、ビタミンＢ12を約７０℃で加温溶解する（Ｂ液）。Ｂ液をＡ液に撹拌しながら徐々に添加したのち、クエン酸または水酸化ナトリウムを用いてｐＨ６．０に調整後全量を２．５ｍｌに合わせ、メンブランフィルター（孔径０．２２μｍ）を用いて濾過する（Ｃ室調合液）。
【０１３１】
【表１９】
なお、上記（１）〜（３）の工程の操作はすべてチッ素気流下で行なった。
【０１３３】
（４）Ａ室調合液とＢ室調合液は、ポリプロピレンと水素添加スチレン−エチレン−ブタジエンコポリマーの混合樹脂からなるソフトバッグの弱シール部で隔離された薬剤室にそれぞれ４００ｍＬ（Ａ室）と７００ｍＬ（Ｂ室）を充填する。Ｃ室調合液は環状ポリオレフィン製チューブに２．５ｍＬ充填後、Ａ室に設けた輸液供給部内に装着する。空間部をチッ素置換後、各室の開口部を融着密封シールする。密封後、１０５℃で１０分間熱水スプレー滅菌を行なう。
【０１３４】
（５）酸素非透過性膜材（外層が延伸ナイロン、内層がポリエチレン、中間層がエチレン−ビニルアルコール共重合体のラミネートフィルム）からなる外袋に（４）で調製した輸液入りソフトバッグおよび脱酸素剤（エージレス、三菱瓦斯化学（株）製）を入れたのち密封する。
【０１３５】
［Ａ室輸液剤〜Ｃ室輸液剤および３液混合輸液剤の安定性評価］
Ａ室輸液剤、Ｂ室輸液剤、Ｃ室輸液剤およびこれらを混合した混合輸液剤の安定性を実施例１と同様にして評価した。結果をそれぞれ［表２０］〜［表２４］に示す。
【０１３６】
なお、Ｌ−システインの定量は５，５′−ジチオビス−（２−ニトロ安息香酸）により発色させ、４１０ｎｍの吸収を測定して行ない、エルゴカルシフェロールの定量は高速液体クロマトグラフ法により行なった。
【０１３７】
【表２０】
【表２１】
【表２２】
【表２３】
【表２４】
実施例１２〜１８
［表２５］および［表２６］に記載の成分を実施例１１と同様に処理してＡ室輸液〜Ｃ室輸液を製造し、本発明の総合栄養輸液剤を得る。
【０１４３】
【表２５】
【表２６】
【発明の効果】
本発明の総合栄養輸液剤は、連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の各室に、アミノ酸、ビタミン、電解質および還元糖を特定の区分で配合することにより、患者の生命維持に必要なこれら成分全てを含むとともに、熱および光に対する安定性がよく、沈殿の生成、変質、着色を生じず、成分の分解・減少も最小限に抑制され、長期間安定に保存することができる。
【０１４６】
かかる本発明の総合栄養輸液剤は、患者に投与する前に、連通可能な隔離手段で区画されたＡ室〜Ｃ室の輸液を混合したのち、必要に応じて輸液フィルターを通過させたうえで、経静脈的に患者に投与することができ、末梢静脈および中心静脈のいずれを経由して投与してもよい。
【０１４７】
本発明の総合栄養輸液剤は必要時に内容物を外気にさらすことなく混合することができ、使用時の混合操作で菌汚染が生じることもなく、また、脂肪乳剤を含む必要がなく、患者に投与する直前に細菌が通過できない輸液フィルターを通過させることができるため、輸液投与に伴う感染症の危険性を最小限に止めることができる。
【０１４８】
さらに、本発明の総合栄養輸液製剤は脂肪乳剤を含まないため、患者臓器への脂肪蓄積、血中トリグリセリド濃度の上昇をきたすこともなく、長期間にわたって投与する場合でも安全性が高い。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明に使用される輸液容器の一例を示す概略説明図である。
【図２】図１に示される輸液容器を構成する輸液供給部中の連通用部材が連通する前の状態を示す部分断面説明図である。
【図３】図１に示される輸液容器を構成する輸液供給部中の連通用部材が破断により連通したのちの状態を示す部分断面説明図である。
【図４】本発明に使用される輸液容器の別の例を示す概略説明図である。
【符号の説明】
１、１ａ 輸液容器
２、２ａ Ａ室
３、３ａ Ｂ室
４ 輸液供給部７に含有されるＣ室
４ａ Ｃ室
５、５ａ 連通可能な隔離手段
６、６ａ カバー部材
７ Ｃ室４を含有する輸液供給部
７ａ 輸液供給部
８、８ａ 懸垂孔
９、１０ 密封シール部
１１ 連通用部材
１２ 膜
１３ 破断部
１４ レバー
１５ 縮径部
１６ 栓体
１７ 連通部
１８ チューブ
Claims (23)
- 連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の、
Ａ室にアミノ酸、ビタミンＢ2およびビタミンＣを含有する輸液、
Ｂ室に還元糖およびビタミンＢ1を含有する輸液、
Ｃ室にビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＢ12および葉酸を含有する輸液
が充填されており、Ａ室および（または）Ｂ室の輸液にさらに電解質が含有されていることを特徴とする総合栄養輸液剤。 - Ａ室の輸液のｐＨが５〜８、Ｂ室の輸液のｐＨが２．５〜５、Ｃ室の輸液のｐＨが４〜８であり、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液のｐＨが４．０〜７．５である請求項１記載の総合栄養輸液剤。
- ビタミンＫがＣ室の輸液に含有されており、パントテン酸類およびビタミンＨのそれぞれが、少なくともＡ室およびＣ室のいずれかの輸液に含有されており、ビタミンＢ6およびニコチン酸類のそれぞれが、少なくともＡ室、Ｂ室およびＣ室のいずれかの輸液に含有されている請求項１または２記載の総合栄養輸液剤。
- パントテン酸類がＡ室の輸液に、ビタミンＢ6およびニコチン酸類がＢ室の輸液に、ビタミンＨがＣ室の輸液に含有されている請求項３記載の総合栄養輸液剤。
- 電解質のうちのリン供給源とカルシウム供給源とが、Ａ室の輸液とＢ室の輸液とにそれぞれわけて含有されている請求項１、２、３または４記載の総合栄養輸液剤。
- 電解質のうちのカルシウム供給源がＡ室の輸液に、リン供給源がＢ室の輸液に含有されている請求項５記載の総合栄養輸液剤。
- 電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＡ室の輸液に含有されており、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液にマグネシウム供給源が含有されている請求項６記載の総合栄養輸液剤。
- 電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源が、Ａ室の輸液に含有されている請求項７記載の総合栄養輸液剤。
- 電解質のうちのリン供給源およびカルシウム供給源がＢ室の輸液に含有されている請求項１、２、３または４記載の総合栄養輸液剤。
- 電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＢ室の輸液に含有されており、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液にマグネシウム供給源が含有されている請求項９記載の総合栄養輸液剤。
- 電解質のうちのナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源がＢ室の輸液に含有されている請求項１０記載の総合栄養輸液剤。
- Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液の容積比が、２０〜２０００：１０〜２５００：１である請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０または１１記載の総合栄養輸液剤。
- 加熱滅菌されてなる請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１または１２記載の総合栄養輸液剤。
- 連通可能な隔離手段で区画され、連通後、内容物を外気にさらすことなく混合することができる３室を有する輸液容器の、
Ａ室に、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−トレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−システイン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−グルタミン酸、グリシン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、ビタミンＢ2，ビタミンＣおよびパントテン酸類を含有するｐＨ５〜８の輸液、
Ｂ室に、ブドウ糖、ビタミンＢ1、ビタミンＢ6およびニコチン酸類を含有するｐＨ２．５〜５の輸液、
Ｃ室に、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、ビタミンＢ12、葉酸、ビタミンＨおよび溶解補助剤を含有するｐＨ４〜８の輸液
が充填されており、かつ、少なくともＡ室およびＢ室のいずれかの輸液に電解質が含有されており、Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液のｐＨが４．０〜７．５であることを特徴とする総合栄養輸液剤。 - Ａ室の輸液にカルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源および亜鉛供給源が含有されており、Ｂ室にリン供給源が含有されている請求項１４記載の総合栄養輸液剤。
- Ｂ室の輸液にカルシウム供給源、ナトリウム供給源、カリウム供給源、マグネシウム供給源、塩素供給源、亜鉛供給源およびリン供給源が含有されている請求項１４記載の総合栄養輸液剤。
- Ａ室〜Ｃ室の輸液を混合したのちの輸液１０００ｍｌ中に含まれる各成分の量が次の範囲である請求項１５または１６記載の総合栄養輸液剤。
- Ａ室の輸液、Ｂ室の輸液、Ｃ室の輸液の容積比が、２０〜２０００：１０〜２５００：１である請求項１４、１５、１６または１７記載の総合栄養輸液剤。
- 加熱滅菌されてなる請求項１４、１５、１６、１７または１８記載の総合栄養輸液剤。
- 輸液容器が、Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部内にＣ室が含有され、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通する連通用部材を有している請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９記載の総合栄養輸液剤。
- 輸液容器が、Ａ室とＢ室の間に連通可能な隔離壁を有し、Ａ室またはＢ室に輸液供給部が設けられており、輸液供給部とは別に、Ａ室またはＢ室にＣ室が設けられており、Ｃ室は破断によりＡ室またはＢ室へ連通する連通用部材を有している請求項１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８または１９記載の総合栄養輸液剤。
- Ａ室とＢ室の間の隔離壁が弱接着された隔離壁であり、Ｃ室が有する連通用部材は、Ｃ室と連通し得るＡ室またはＢ室内へ突出しており、輸液容器外部から破断し得る請求項２０または２１記載の総合栄養輸液剤。
- Ｃ室が有する連通用部材が破断されたとき、該連通用部材を液中に浮遊させないための変形可能なカバー部材が設けられている請求項２２記載の総合栄養輸液剤。
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