CN114867466A - 包括硒源的肠外营养溶液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗产品，其包括提供在柔性容器中的溶液，其特征在于所述溶液包括硒酸盐和/或硒代氨基酸诸如硒代甲硫氨酸或硒代半胱氨酸中的至少一种。

Description

包括硒源的肠外营养溶液
技术领域
本发明涉及临床营养学、相应的医疗产品和营养溶液的领域。
本发明涉及用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗产品，其包括提供在柔性容器中的溶液，其特征在于所述溶液包括硒酸盐和/或硒代氨基酸诸如硒代甲硫氨酸或硒代半胱氨酸中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少一种额外的微量元素。所述溶液可以包含在具有至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个腔室的多腔室容器的一个腔室中。此外，本发明涉及制备本发明的医疗产品的方法。
背景技术
肠外营养旨在通过静脉通路向患者供应营养素。营养素由宏量营养素(脂质、氨基酸或蛋白质和右旋糖(dextrose)或碳水化合物)、微量营养素(维生素和微量元素)和电解质构成。
肠外营养，诸如一种或多种溶液的形式，可以以柔性袋的形式提供，所述柔性袋是包含葡萄糖、氨基酸或脂质且具有或不具有电解质的单独的柔性袋的形式，其可以在给药前混合在一起，或者是提供分开的宏量营养素和电解质的即用型形式的多腔室柔性袋。袋通常由合成或塑料材料制成，例如材料诸如聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、乙烯乙烯醇(EVOH)、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)和所有可能的共聚物、基本上任何适合于包含待给药的成分的合成材料。在一些实施方式中，所述材料是不透氧的。
在现有技术中，微量营养素通常在给药前直接添加到营养袋中。为此目的，可以在玻璃瓶中以待重构和/或混合到营养袋/输液袋中的冻干物或溶液的形式提供维生素。微量元素也提供在玻璃小瓶或聚丙烯安瓿中，用于在给药前混合到输液袋中。
在使用之前，即向患者给药之前，微量营养素有时通过容器或袋的注射端口(隔膜)添加到混合物或宏量营养素中，或者通过Y形连接器添加到输液线中。这个过程需要时间和几个处理步骤，增加了错误或污染的风险。
为了避免这些潜在问题，已经开发了在营养多腔室袋中已经包含一些微量元素的产品，诸如例如Pediaven，一种用于婴儿、儿童和青少年的肠外营养二元溶液，其在葡萄糖腔室中包含微量元素。然而，已经报道了作为二氧化硒提供在产品中的微量元素硒可能由于降解而在成品中不存在，如2014年7月(http://www.pharmacovigilance-tours.fr/490.html)宣布的。来自Otsuka Pharmaceuticals的另一种产品Elneopa在作为多腔袋的一部分的小的专用腔室中包含某些微量元素。然而，该产品不包含硒。
本领域已知硒、碘和铜难以包含在营养袋中，因为它们会发生化学反应，尤其是在极端条件诸如热灭菌步骤下和在储存期间[例如Allwood et al.Compatibility andStability of Additives in Parenteral Nutrition Admixtures.Nutrition 1998,Vol.14,No.9,pp.697-706；Eisenberg et al.Stability of selenium sourcesreviewed.Feedstuffs,June 18,2012]。
此外，在各种制剂研究中，当试图将微量元素引入营养多腔室袋时，已经经历了严重的稳定性问题，特别是已经观察到硒的损失。这可能是由于亚硒酸钠(和亚硒酸)形式的硒易于吸附至例如塑料材料或氧化铁；在还原剂如抗坏血酸的存在下可还原成金属硒；可还原成挥发性物质硒化氢；和/或可以在低pH下转化为二氧化硒，其在某些条件下也是挥发性物质。此外，包括硒酸盐的营养溶液在现有技术中是未知的。
除了硒，碘、氟和铜在制剂试验期间也显示出稳定性问题。铜是一种反应性实体且可以催化多种化学反应，并且已知它可以沉淀。碘化物可以被还原成具有潜在挥发性的碘。此外，氟的浓度随着时间而降低。
因此，迄今为止，还没有现成的灭菌医疗产品，该产品包括用于对有此需要的患者进行肠外给药的包含硒的溶液，其在长的一段时间内是稳定的。具体而言，迄今为止还没有提供在柔性袋中的这种现成产品。硒，以及可能地其他微量元素，必须在给药前不久手动添加到现成的溶液中。这个过程与犯错(例如关于微量元素的量)或将污染引入已灭菌的现成产品的重大风险相关。污染可能包括潜在的感染原，这对住院的患者来说是一个臭名昭著的严重的风险因素，尤其是需要例如通过肠外给药接受营养溶液的抵抗力已经低下的患者。
鉴于现有技术，仍然非常需要开发用于静脉内或肠外给药以用于预防或纠正患者中的硒缺乏的即用型灭菌医疗产品。具体来说，缺少的是简单易用同时避免了额外的混合步骤的产品。由于硒在溶液中的不稳定性，这样的产品不易获得。
发明内容
鉴于现有技术，本发明背后的技术问题是提供一种用于预防或纠正患者中的硒缺乏的预制备和即用型医疗产品，其包括提供在柔性容器中，优选由不透氧材料制成的柔性容器中的具有硒的溶液。
该问题由独立权利要求的特征解决。本发明的优选实施方式由从属权利要求提供。
因此本发明涉及用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗产品，其包括提供在柔性容器中的溶液，其特征在于所述溶液包括硒酸盐和/或硒代氨基酸诸如硒代甲硫氨酸或硒代半胱氨酸、硒代甲硫氨酸或硒代半胱氨酸中的至少一种。
在一些实施方式中，本发明涉及用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗产品，其包括提供在柔性容器中的溶液，其特征在于所述溶液包括硒酸盐、硒代甲硫氨酸或硒代半胱氨酸中的至少一种。
在本发明的一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括硒酸盐。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括硒代甲硫氨酸。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括硒代半胱氨酸。
完全令人惊讶的是，硒酸盐、硒代甲硫氨酸或硒代半胱氨酸在本发明医疗产品的柔性容器中提供的溶液中是稳定的。这是特别出乎意料的，因为通常预期这些含硒化合物由于降解和吸附过程而不稳定。此外，还原过程被认为会导致含硒化合物的不稳定性。在这一方面，已报道了维生素当在密封容器诸如密封的柔性袋中储存时对氧敏感。
然而，本发明特别基于以下出人意料的发现：硒酸盐，诸如硒酸钠或硒酸钾，以及硒代甲硫氨酸或硒代半胱氨酸，在医疗营养产品的柔性容器中提供的溶液中是稳定的。
在本发明的医疗产品的实施方式中，当储存在1至50℃之间的温度下时，硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸在溶液中稳定至少三个月。出乎意料的是，对比实验可以证明所列的含硒化合物在1至50℃范围内的各种测试温度下在溶液中长时间稳定，诸如至少三个月。
在一些实施方式中，当储存在最高达40℃时，硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸在溶液中稳定至少三个月。此外，在一些实施方式中，当储存在最高达40℃时，硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸在溶液中稳定至少六个月。
在本发明的另一些实施方式中，硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸在溶液中稳定至少6个月，优选12个月，更优选18个月，最优选24个月。
在本发明的实施方式中，在最高达30℃的温度下，硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸在溶液中稳定至少6个月，优选12个月，更优选18个月，最优选24个月。
在本发明的另一些实施方式中，在约18℃至25℃的温度下，硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸在溶液中稳定至少6个月，优选12个月，更优选18个月，最优选24个月。
在本发明的另一些实施方式中，在常规储存温度下，包括例如但不限于15-30℃、更优选18-25℃不等的室温下，或储存在冷藏条件下，诸如1至10℃，优选2至8或3至7℃下，硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸在溶液中稳定至少6个月，优选12个月，更优选18个月，最优选24个月。
在本发明的实施方式中，医疗产品的溶液是灭菌溶液。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液可以是无菌的。
一个重要的优点是，本发明的溶液可以在制备和包装到柔性袋中之后进行灭菌，其可以气密和液密地密封，而不会使其中所提供的微量元素诸如特别是硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸显著损失。在一些实施方式中，在制备溶液之后对本发明的溶液进行最终加热灭菌。灭菌可以在将溶液填充到本发明的医疗产品的柔性袋中之前或之后进行。
产品的灭菌可以通过最终加热灭菌工艺进行，但也可以通过使用最终过滤、伽马辐射或任何其他灭菌技术来完成。此外，本发明的医疗产品的溶液可以通过无菌填充工艺填充到柔性袋中，以确保在填充期间和密封柔性袋之前不会发生对基本上无菌的溶液的污染。在一些实施方式中，溶液可能已经灭菌，但不一定是无菌的。例如，可能已经进行了灭菌处理，但没有达到绝对无菌。
在本发明的上下文中，术语“柔性袋”和“柔性容器”可以互换使用。
本发明的一个巨大优点在于，作为硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸提供的硒在本发明的医疗产品的背景下是稳定的，因为无需建立复杂的技术措施(包括复杂的技术仪器或溶液的操作)来进行稳定化。
在一些实施方式中，医疗产品的溶液包括硒酸盐，优选地选自由硒酸钠、硒酸钾、硒酸钡和硒酸铵组成的组，更优选地选自硒酸钠和硒酸钾。在本发明的上下文中使用硒酸盐且特别是硒酸钠和硒酸钾是特别有利的，因为发现这些盐在溶液中，特别是在中性和酸性pH下非常稳定。这完全令人惊讶，因为据报道并观察到其他硒来源诸如亚硒酸钠在不包含其他特征的酸性或中性溶液中不稳定。
根据前述权利要求中任一项所述的医疗产品，其中所述溶液具有酸性pH，优选在1至4的范围内，更优选2至3.5，更优选约2.5至3.2。本发明溶液的一个特别优点是硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸在具有酸性pH的溶液中也是稳定的，而不仅仅是在7至7.5范围内的约中性pH下。本发明溶液中的硒特别地在酸性pH下，诸如在1-4、1.5-3.5、1.8-3.4、2-3.3、2.1-3.2、2.2-3.1、2.3-3.0、2.4-2.9、2.5-2.8和2.6-2.7范围内的pH下也是稳定的。指定的范围包括指定的端点值。包括公开的端点值的任何组合的范围被认为是本发明的实施方式。
在这种酸性pH条件下的稳定性是重要的，特别是如果溶液还包括在中性pH下可能不稳定而仅在酸性条件下稳定的其他微量元素时。碘化物(I)的情况尤其如此，已报道其在具有酸性pH的溶液中更稳定。
然而，这也可能是包括一种或多种微量元素铜(Cu)、锌(Zn)、铁(Fe)、锰(Mn)、铬(Cr)、氟(F)和钼(Mo)的营养溶液的情况。因此，本发明的医疗产品的实施方式的一个重要优点是具有酸性pH的溶液不仅可以使硒稳定，而且可以使溶液中的其他微量元素在延长储存期内稳定。
在本发明的实施方式中，溶液包括酸，优选有机酸，选自包括苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸的组，更优选苹果酸，其中所述有机酸的浓度优选在50mM至400mM的范围内，优选190mM至220mM，且更优选约200mM。
在另一实施方式中，溶液包括酸，优选有机酸，选自由苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸组成的组，更优选苹果酸，其中所述有机酸的浓度优选在50mM至400mM的范围内，优选100mM至200mM。
在另一特定实施方式中，溶液包括苹果酸。在一些实施方式中，溶液包括的苹果酸的浓度在50mM至400mM的范围内，优选190mM至220mM，诸如例如140至180mM或160mM至200mM。在营养医疗产品的情况下使用苹果酸是特别有利的，因为它是水果诸如苹果、杏、黑莓、蓝莓、樱桃、葡萄、桃子等中天然存在的有机酸，并且当在营养产品的情况下施用时被人类受试者特别好地耐受。
本发明的医疗产品的溶液中的酸浓度可以在导致用于期望应用的合适pH值的任何范围内。根据酸，可能需要不同的浓度来实现例如在1-4范围内的酸性pH值。本领域技术人员可以选择和适当调整合适的酸浓度，以用于包括给定pH和特定酸的溶液的优选实施方式。
在本发明的医疗产品的一些实施方式中，溶液不包括宏量营养素。优选地，这些选自包括碳水化合物、蛋白质和脂质的组，并且其中优选地，溶液不包括任何其他营养素。
在另一些实施方式中，溶液不包括碳水化合物。在一些实施方式中，溶液不包括蛋白质或氨基酸，除了任选地包括硒的那些之外。在一些实施方式中，溶液不包括脂质。在一些实施方式中，溶液可不包括电解质。在一些实施方式中，溶液不包括维生素。在一些实施方式中，溶液不包括除硒之外的其他微量元素。在一些实施方式中，溶液仅包括微量元素。在一些实施方式中，溶液包括硒作为唯一的微量元素。在一些实施方式中，溶液包括硒作为唯一的营养素。在一些实施方式中，除了水之外(在水被认为是营养素的情况下)，溶液包括硒作为唯一的营养素。
在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少一种额外的微量元素，优选地选自包括锌、铁、铜、锰、铬、碘、氟和钼的组。
在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少一种额外的微量元素，优选地选自包括锌、铁、锰和/或铜的组。
在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少一种额外的微量元素，优选地选自由锌、铁、铜、锰、铬、碘、氟和钼组成的组。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少一种额外的微量元素，优选地选自由锌、铁、锰和/或铜组成的组。
在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰和铜作为额外的微量元素。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、铬、碘、氟和钼作为额外的微量元素。
在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜和铬作为额外的微量元素。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜和碘作为额外的微量元素。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜和氟作为额外的微量元素。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜和钼作为额外的微量元素。
在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、铬和碘作为额外的微量元素。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、铬和氟作为额外的微量元素。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、铬和钼作为额外的微量元素。
在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、碘和氟作为额外的微量元素。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、碘和钼作为额外的微量元素。
在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、氟和钼作为额外的微量元素。
在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、铬、碘和氟作为额外的微量元素。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、铬、碘和钼作为额外的微量元素。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、铬、氟和钼作为额外的微量元素。在一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包括至少锌、铁、锰、铜、碘、氟和钼作为额外的微量元素。
在本发明的上下文中，锌可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选葡糖酸盐、氯化物或硫酸盐。在本发明的上下文中，铁可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选葡糖酸盐、氯化物或硫酸盐。在本发明的上下文中，铜可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选葡糖酸盐、氯化物或硫酸盐。在本发明的上下文中，锰可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选葡糖酸盐、氯化物或硫酸盐。在本发明的上下文中，铬可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选葡糖酸盐、氯化物或硫酸盐。在本发明的上下文中，碘可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选碘化钾或碘化钠。在本发明的上下文中，氟可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选氟化钾或氟化钠。在本发明的上下文中，钼可以作为任何合适的化合物提供，诸如盐，诸如优选葡糖酸盐、氯化物或硫酸盐。
作为除硒之外的额外营养元素，本发明的医疗产品可以包含以下营养素中的至少一种：碳水化合物，诸如主要是右旋糖、糊精、多元醇；氨基酸、肽和/或蛋白质；电解质，诸如钠、镁、钾、钙和/或磷酸盐；脂质，诸如橄榄油、大豆油、鱼油、藻油、菜籽油，长链、中链和短链脂肪酸的结构化脂质；维生素，诸如维生素A、B1、B2、B3、B5、B6、B8、B9、B12、C、D、E和/或K。
此外，本发明的实施方式涉及一种医疗产品，其中溶液是肠外给药的。在另一些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液是口服给药或口服消耗的。在一些实施方式中，溶液可以肠内给药。
在本发明的上下文中，要求保护的医疗产品的溶液可以包括对应于10-200μg、优选40-100μg、更优选约55-75μg、最优选约60-70μg硒的量的硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸。
在一些实施方式中，医疗产品的溶液中硒的量对应于硒的推荐日剂量，其中日剂量可以量化为每天给予患者的硒的质量，例如每名患者每天的μg硒(μg/患者/天)。在一些实施方式中，产品的溶液中硒的量可以在以下范围内：1–500、2–450、4–400、6–350、7–300、8–270、9–235、10–200、15–190、20–180、25–170、30–160、35–150、40–140、45–130、50–120、52–115、54–110、56–105、58–100、60–95、62–90、64–88、66–86、68–84、70–82、72–80、74–78或76μg硒。指定的范围包括指定的端点值。包括公开的端点值的任何组合的范围被认为是本发明的实施方式。
在本发明的溶液的情况下，硒作为硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸提供。因此，例如，当70μg硒以摩尔质量为188.947g/mol的硒酸钠(Na2SeO4)的形式提供时，其中硒的摩尔质量为78.97g/mol，这相当于约167.5μg硒酸钠。
因此，当70μg硒以摩尔质量为196.106g/mol的硒代甲硫氨酸(SeMet或C5H11NO2Se)的形式提供时，其中硒的摩尔质量为78.97g/mol，这对应于约173.7μg硒代甲硫氨酸。
此外，当70μg硒以摩尔质量为168.065g/mol的硒代半胱氨酸(Se-Cys或C3H7NO2Se)的形式提供时，其中硒的摩尔质量为78.97g/mol，这对应于约148.9μg硒代半胱氨酸。
从这些实例可以明显看出，本领域技术人员能够基于所述化合物的摩尔质量和溶液中存在的硒的量来计算本发明的医疗产品的溶液中包含硒的化合物的量。以同样的方式，可以基于相应的微量元素和包含所述微量元素的化合物的摩尔质量来计算包含其他微量元素的化合物的量。
在一些实施方式中，本发明的医疗产品代表患者的每日营养剂量。因此，计算并提供产品组分，诸如产品溶液中的硒的量，以涵盖患者对所述化合物的每日剂量。根据产品的溶液的体积和硒的量，可以计算出溶液中硒的浓度。
在本发明的医疗产品的实施方式中，柔性容器中的溶液具有约25ml的体积。在这样的实施方式中，溶液中硒的量可以为70μg，并且所得硒浓度可以为2.8μg/ml(或2.8mg/l)。Se浓度范围可以基于本文公开的Se量计算。本发明优选的硒浓度在0.28–28mg/l的范围内。然而，Se浓度也可以在以下范围内：0.1–100mg/l、0.2–90、0.3–85、0.4-80、0.5–75、0.6–70、0.7–65、0.8–60、0.9–55、1–50、1.2–48、1.4–46、1.6–44、1.8–42、2–40、2.2–38、2.4–36、2.6–34、2.8–32、3–30、3.5–29、4–28、4.5–27、5–26、5.5–25、6–24、6.5–23、7–22、7.5–21、8–20、9–19、10–18、11–17、12–16、13–15或14mg/ml。指定的范围包括指定的端点值。包括公开的端点值的任何组合的范围被认为是本发明的实施方式。
下表1指示了本发明的医疗产品且特别是医疗产品的溶液可以包括的微量元素的用于成人的合适范围和优选量。用于小儿的范围和量可能不同，并且可以根据适用的建议进行调整。这种合适的范围可以不时更新，因此可以包括在根据本发明的医疗产品中的微量元素的任何优选量可以根据当前有效的建议进行调整。
表1可用于本发明上下文中的微量元素的合适量和量范围。所示范围基于本领域推荐的不同范围。量是指为一名患者提供一个每日剂量的本发明的医疗产品。指定的范围包括指定的端点值。包括公开的端点值的任何组合的范围被认为是本发明的实施方式。
Figure BDA0003697313420000111
表2指示了本发明的医疗产品的溶液可以包括的微量元素的用于成人的合适浓度范围。用于小儿的范围可能不同，并且可以根据适用的建议进行调整。这种合适的范围可以不时更新，因此可以包括在根据本发明的医疗产品中的微量元素的任何优选量可以根据当前有效的建议进行调整。
表2可用于本发明医疗产品的溶液的情况下的微量元素(TE)的合适浓度和浓度范围。指示的范围是指如表1中列出的且溶液体积为2.5至250ml的患者的优选每日剂量。
Figure BDA0003697313420000121
在本发明的医疗产品的上下文中，包括硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸的溶液的体积可以在以下范围内：1–1000ml、1.5–980、2–960、2.5–940、3–920、3.5–900、4–880、4.5–860、5–840、6–820、7–800、8–780、9–760、10–740、12–720、14–700、16–680、18–660、20–640、22–620、24–600、26–580、28–560、30–540、32–520、34–500、36–480、34–460、36–440、38–420、40–400、45–490、50–480、55–470、60–460、65–450、70–440、85–430、90–420、95–410、100–400、110–390、120–380、130–370、140–360、150–350、160–340、170–330、180–320、190–310、200–300、210–290、220–280、230–270、240–260或250ml。指定的范围包括指定的端点值。包括公开的端点值的任何组合的范围被认为是本发明的实施方式。
在本发明的一些实施方式中，溶液包含在具有至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个腔室的多腔室容器的一个腔室中。
在一些实施方式中，容器至少包括包含碳水化合物制剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含脂质制剂的第三腔室，任选地在至少第一腔室、第二腔室和/或第三腔室中包括电解质和/或维生素，并且其中至少一个腔室包括硒酸盐、硒代甲硫氨酸或硒代半胱氨酸。
在一些实施方式中，容器至少包括包含碳水化合物制剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含脂质制剂的第三腔室，在至少第一腔室、第二腔室和/或第三腔室中包括电解质和/或维生素，并且其中至少一个腔室包括硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸。
在一些实施方式中，容器至少包括包含碳水化合物制剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含脂质制剂的第三腔室，在第四腔室和/或第五腔室中包括电解质和/或维生素，以及在另外的腔室中包括硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸，任选地与其他微量元素一起。
在一些实施方式中，容器至少包括包含碳水化合物制剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含脂质制剂的第三腔室，并且包括硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸的溶液存在于第四腔室中。
在本发明的一些实施方式中，溶液包含在具有至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个腔室的多腔室容器的一个腔室中，其中所述溶液包括硒酸盐，优选硒酸钠或硒酸钾。在本发明的一些实施方式中，容器由柔性材料制成。
在包括至少具有包含碳水化合物制剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含脂质制剂的第三腔室的容器的某些实施方式中，溶液包括硒酸盐，优选硒酸钠或硒酸钾。在本发明的一些实施方式中，容器由柔性材料制成。
在本发明的一些实施方式中，通过将硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸溶解在液体介质中来制备溶液。在一些优选实施方式中，液体介质是水，优选超纯水(UPW；也称为去离子(DI)水)或注射用水。UPW水通过本领域已知技术去除了有机颗粒和溶解的气体。注射用水是没有明显污染的超高质量水。
本发明还涉及一种制备根据前述权利要求中任一项所述的用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗产品的方法，其中所述溶液通过包括以下的步骤制备：
a.将硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸溶解在液体介质中，优选注射用水中，以产生硒浓度为0.28至28mg/L之间的溶液，
b.任选地将所述溶液调节至酸性pH，优选通过提供有机酸，诸如苹果酸，以及任选地添加至少一种额外的微量元素，优选地选自包括锌、铁、铜、锰、铬、碘、氟和钼的组，以及
c.对所述溶液进行灭菌，优选通过加热灭菌。
溶液的灭菌可以在将溶液填充到本发明的柔性容器中之前或之后进行。
将溶液的pH调节至酸性pH的任选方法步骤可以通过溶解酸来实现，所述酸诸如选自包括苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸和富马酸的组的有机酸。
此外，在本发明方法的一些实施方式中，将至少一种额外的微量元素添加到溶液中，所述微量元素优选地选自由锌、铁、铜、锰、铬、碘、氟和钼组成的组。
本发明还涉及用于肠外给药的无菌或灭菌溶液，其包括选自包括硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸的组的至少一种化合物，用于预防或纠正患者中的硒缺乏的用途。
此外，本发明涉及预防或纠正患者中的硒缺乏的方法，所述方法包括向所述患者给药包括选自由硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸组成的组的至少一种化合物的溶液。
在根据本发明的预防或纠正患者中的硒缺乏的方法的实施方式中，溶液的给药用于维持接受全胃肠外营养的患者的血浆硒水平和防止内源性储存的消耗。
在预防或纠正患者中的硒缺乏的方法的情况下，根据一种实施方式的患者是成人患者。根据另一实施方式，患者是小儿患者。
如本文所用，如本文所用的术语“成人”是指20岁及以上的人。术语“小儿”是指新生儿，包括早产儿(早产)、足月儿和最长1个月的后成熟新生儿；1个月至1岁的婴儿；1至最大12岁的儿童，以及13至最大19岁的青少年。
在本发明的用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗产品的上下文中公开的所有特征也涉及制备这样的医疗产品的方法，并且在此也在制备医疗产品的方法以及其他方法的上下文中公开。这同样适合于本发明的无菌或灭菌溶液以及根据本发明的预防或纠正患者中的硒缺乏的方法。
具体实施方式
所有引用的专利和非专利文献的文件在此通过援引整体并入。
本发明涉及用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗产品，其包括提供在柔性容器中的溶液，所述溶液包括选自包括硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸的组或由硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸组成的组的至少一种化合物。
如本文所公开的，术语医疗产品涉及旨在用于医疗目的、优选用于临床营养学的任何产品。本发明的医疗产品旨在用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗目的。
硒缺乏是指患者体内没有足够的硒的一种病症。这可能会导致一些健康问题。本发明的患者组包括具有发生硒缺乏风险或已经发生硒缺乏的所有患者或患者组。特别地，本发明的医疗产品旨在纠正或治疗患者中已经发生的硒缺乏。此外，在具有发生硒缺乏的风险或怀疑发生硒缺乏的患者中，例如由于肠道功能严重受损、完全或部分肠外营养、胃肠道旁路手术或高龄，本发明可用于预防硒缺乏的发生。在本发明的上下文中，预防被认为包括绝对预防，即完全阻止疾病发展，和/或降低患者发生不希望的医疗病症的风险或可能性或减缓或延迟疾病的发展、首次发生和/或进展的预防措施。
硒是一种化学元素，符号为Se并且原子序数为34。它是一种非金属(很少被认为是类金属)，其性质介于元素周期表中上和下元素硫和碲之间，并且与砷也有相似之处。硒本身以多种化学形式存在，包括亚硒酸盐和硒酸盐以及元素硒，并且经常发现它与含硫化合物有关。硒是氨基酸硒代半胱氨酸和硒代甲硫氨酸的成分。需要非常少量的硒来维持动物和人类的适当健康，并且这种硒必须通过膳食来源获得。人体中有约25种硒蛋白，并且这些中的许多是保护身体免受氧化损伤的酶。没有硒，需要硒的蛋白质的功能会受到损害，从而导致缺乏的体征和症状。由于衰老过程以及某些疾病(包括癌症和心血管疾病)都与氧化损伤的增加有关，因此保持足够的硒摄入量可以针对这些过程提供一些保护。
在人类中，硒是一种微量元素营养素，其充当谷胱甘肽过氧化物酶和某些形式的硫氧还蛋白还原酶的辅因子。含硒蛋白质是由无机硒通过硒磷酸盐(PSeO3 3-)的中间体产生的。
硒缺乏可发生在肠功能严重受损的患者中，诸如接受全肠外营养的患者、接受CRRT的患者、癌症患者、早产儿、长期住在ICU的患者、接受过胃肠道旁路手术的患者，以及高龄者(超过90岁)中。这些患者有发生硒缺乏的风险。此外，依赖生长在缺硒土壤中的食物的人也具有风险。还注意到患各种疾病的风险增加，即使是在某些个体缺乏最佳量的硒但不足以被归类为缺乏时。
本发明的医疗产品可用于治疗患有、发展或有发展硒缺乏的风险的患者。治疗可旨在预防或纠正该患者组中的硒缺乏。
当低硒水平与额外的应激有关时，诸如高暴露于汞或维生素E缺乏导致的氧化应激增加时，会发生可由脑和内分泌组织中低硒酶活性水平(<正常值的60％)定义的硒缺乏。如本文所用的硒缺乏也可能发生在营养良好的健康个体中。硒缺乏与柯萨奇病毒感染相结合可导致克山病，这可能是致命的并且代表本发明意义上的硒缺乏的特定形式。硒缺乏也导致(与碘缺乏一起)大骨节病，大骨节病是本发明意义上的另一种硒缺乏。克山病的主要症状是心肌坏死，导致心脏衰弱。大骨节病导致软骨组织萎缩、退化和坏死。克山病还使身体更易感于由其他营养、生化或传染病引起的疾病。硒也是将甲状腺激素甲状腺素(T4)转化为更活跃的对应物三碘甲状腺原氨酸(T3)所必需的。因此，硒缺乏会导致甲状腺功能减退的症状，包括极度疲劳、精神迟钝、甲状腺肿、呆小病和反复流产。
美国医学研究所(IOM)在2000年更新了硒的估计平均需求量(EAR)和推荐膳食供给量(RDA)。如果没有足够的信息来确定EAR和RDA，则使用估计的指定适宜摄入量(AI)代替。目前对于14岁及以上人的硒的EAR为45μg/天。RDA为55μg/天。RDA高于EAR，以便确定将覆盖高于平均需求的人的量。妊娠期的RDA为60μg/天。哺乳期的RDA为70μg/天。对于1-13岁的儿童，RDA随着年龄的增长从20增加到40μg/天。至于安全性，当证据充足时，IOM设定了维生素和矿物质的可耐受最高摄入量(UL)。在硒的情况下，UL为400μg/天。EAR、RDA、AI和UL统称为膳食参考摄入量(DRI)[Institute of Medicine(2000)."Selenium".DietaryReference Intakes for Vitamin C,Vitamin E,Selenium,andCarotenoids.Washington,DC:The National Academies Press.pp.284–324]。欧洲食品安全局(EFSA)将该信息集合称为膳食参考值，其中人口参考摄入量(PRI)代替RDA，并且平均需求量代替EAR。AI和UL的定义与美国相同。对于15岁及以上的女性和男性，AI设定为70μg/天。妊娠期AI为70μg/天，哺乳期为85μg/天。对于1-14岁的儿童，AI随着年龄的增长从15增加到55μg/天。这些AI高于美国RDA[EFSA,Overview on Dietary Reference Values forthe EU population as derived bythe EFSA Panel on Dietetic Products,Nutritionand Allergies(NDA),September 2017]。欧洲食品安全局(EFSA)审查了相同的安全问题，并将其UL设定为300μg/天，低于美国的值[EFSA,“Tolerable Upper Intake Levels ForVitamins And Minerals”,February 2006]。
在本发明的上下文中，医疗产品包括柔性容器或袋，其包括选自由硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸组成的组的至少一种化合物。
硒酸盐离子是SeO4 2-。硒酸盐类似于硫酸盐并且具有相似的化学性质。它们在环境温度下高度溶于水溶液。在强酸性条件下，形成硒酸氢盐离子HSeO4 -。其对应于强酸硒酸H2SeO4。与硫酸盐不同，硒酸盐是一种稍好的氧化剂；其可以还原为亚硒酸盐或硒。硒酸盐是多种盐的组分，诸如例如硒酸钠、硒酸钾、硒酸钡和硒酸铵。
硒酸钠是化学式为Na2SeO4的无机化合物，不要与亚硒酸钠混淆。它作为无水盐、七水合物和十水合物存在。硒酸钠可通过首先用硝酸氧化硒产生亚硒酸来制备。亚硒酸被中和形成亚硒酸钠。亚硒酸钠在碱性介质过氧化氢中氧化形成硒酸盐，然后对其进行喷雾干燥。
硒酸钾K2SeO4是形成为硒酸的钾盐的一种无味的白色固体。硒酸钾可由三氧化硒与氢氧化钾反应制得。替代地，它可以通过使亚硒酸与氢氧化钾反应，然后用溴氧化生成的亚硒酸钾来制备。
硒代甲硫氨酸(SeMet)是一种天然存在的氨基酸。L-硒代甲硫氨酸对映异构体是在巴西坚果、谷物、大豆和草地豆科植物中存在的主要硒形式，而硒-甲基硒代半胱氨酸或其γ-谷氨酰衍生物是在黄芪属、葱属和芸苔属物种中存在的主要硒形式。在体内，硒代甲硫氨酸被随机引入以代替甲硫氨酸。硒代甲硫氨酸很容易被氧化。硒代甲硫氨酸具有抗氧化活性，这源于其消耗活性氧物质的能力。硒和甲硫氨酸在谷胱甘肽的形成和再循环中也发挥着不同的作用，谷胱甘肽是包括人在内的许多生物体中的关键内源抗氧化剂。
硒代半胱氨酸(符号Sec或U或Se-Cys)被认为是第21种蛋白氨基酸，并且作为硒蛋白的组成部分天然存在于所有三大类生命中，但不是在每个谱系中。硒代半胱氨酸是一种具有含硒硒醇基团代替含硫硫醇基团的半胱氨酸类似物。硒代半胱氨酸存在于多种酶中，诸如谷胱甘肽过氧化物酶、四碘甲状腺原氨酸5’脱碘酶、硫氧还蛋白还原酶、甲酸脱氢酶、甘氨酸还原酶、硒磷酸合成酶2、甲硫氨酸-R-亚砜还原酶B1(SEPX1)和一些氢化酶。
亚硒酸钠是具有化学式Na2SeO3的无机化合物。这种盐是无色固体。五水合物Na2SeO3(H2O)5是最常见的水溶性硒化合物。亚硒酸(Selenous acid)(或亚硒酸(seleniousacid))是化学式为H2SeO3的化合物。在结构上，它更准确地用H2SeO3来描述。它是硒的主要含氧酸；另一种是硒酸。二氧化硒是式SeO2的化学化合物并且是一种无色固体。它是最常见的硒化合物之一。
在本发明的实施方式中，医疗产品的溶液是灭菌溶液。在本发明的上下文中，术语“灭菌”涉及已经经历灭菌过程的溶液。灭菌(sterilization)是指消除、去除、杀死或灭活存在于特定表面、物体或流体例如食物或生物培养基中的所有生命形式(特别是指微生物，诸如真菌、细菌、病毒、孢子、单细胞真核生物诸如疟原虫等)和其他生物剂如朊病毒的任何过程。灭菌可通过多种方式实现，包括加热、化学品、辐照、高压和过滤。灭菌不同于消毒(disinfection)、卫生处理(sanitization)和巴氏杀菌，因为这些方法减少而不是消除存在的所有形式的生命和生物剂。灭菌后，物体被称为无菌的或无菌性的。
根据本发明的一种实施方式，通过加热进行灭菌。根据本发明的另一实施方式，方法包括用湿热灭菌。如本文所用，术语“湿热”包括使用具有或不具有压力的饱和蒸汽、蒸汽空气和热水级联或水喷雾灭菌。根据本发明的一种实施方式，优选用湿热灭菌。通常，所述用湿热灭菌可用于药物产品、医疗装置、塑料袋等一次性设备、玻璃容器、外科敷料等。
也可以通过干热实现灭菌。这种方法需要高得多的温度(180–200℃)。干热通常用于对玻璃器皿、金属和其他表面进行灭菌。
暴露于辐射是整个工业中使用的另一种灭菌方法。伽马辐射是最常见的，但其他选择包括红外线和紫外线辐射以及高速电子。辐射通常用于一次性组件/系统的灭菌，但也可用于包装的药物产品。
用气体处理也是一种灭菌替代方案。这样的气体包括环氧乙烷、甲醛、戊二醛、环氧丙烷、过氧化氢和二氧化氯。这种方法更常用于对洁净室套房进行灭菌。如果其他方法不适合于特定产品或组件，则通过过滤灭菌是唯一的选择。在过滤中，最终的药物产品溶液通过过滤器，该过滤器在无菌生产条件下生产，并设计有通过尺寸排阻、截留、静电吸引和其他方式去除细菌的适当的孔径/表面化学物质。
在本发明的实施方式中，溶液包括酸，优选地选自包括苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸的组的有机酸，更优选苹果酸。
如本文所用，营养素是有机体诸如人类用于生存、生长和繁殖的物质。营养素可以并入细胞中用于代谢目的或由细胞排泄以生成非细胞结构，诸如毛发、鳞片、羽毛或外骨骼。一些营养素在释放能量的过程中可以代谢转化为更小的分子，诸如碳水化合物、脂质、蛋白质/氨基酸和发酵产物(乙醇或醋)，得到终产物水和二氧化碳。所有生物体都需要水。动物和人类的必需营养素是能量来源、一些组合以生成蛋白质的氨基酸、脂肪酸的子集、维生素和某些矿物质/微量元素。
主要用于描述动物的营养素需求的分类将营养素分为宏量营养素和微量营养素。相对大量消耗的宏量营养素(碳水化合物、脂质/脂肪、蛋白质/氨基酸、水)主要用于产生能量或并入组织中用于生长和修复。微量营养素以较小量需要；它们在细胞过程中具有微妙的生化和生理作用，如血管功能或神经传导。必需营养素的量不足或干扰吸收的疾病会导致影响生长、生存和繁殖的缺乏状态。
宏量营养素包括碳水化合物、蛋白质、脂质和水。宏量营养素被定义为人类消耗量最大并且为人类提供了大部分能量的一类化学化合物。虽然水作为正常饮食的一部分确实占总摄入量的很大一部分，但它不提供任何营养价值。碳水化合物包括葡萄糖、蔗糖、核糖、直链淀粉(淀粉的主要成分)、支链淀粉、麦芽糖、半乳糖、果糖、乳糖。蛋白质由氨基酸构成，包括标准氨基酸丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸(天冬氨酸盐)、天冬酰胺、半胱氨酸、谷氨酸(谷氨酸盐)、谷氨酰胺、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸(支链氨基酸)、亮氨酸(支链氨基酸)、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸(支链氨基酸)。脂质(或脂肪)包括饱和脂肪，诸如丁酸(C4)、己酸(C6)、辛酸(C8)、癸酸(C10)、月桂酸(C12)、肉豆蔻酸(C14)、十五烷酸(C15))、棕榈酸(C16)、十七烷酸(C17)、硬脂酸(C18)、花生酸(C20)、山萮酸(C22)、木蜡酸(C24)、蜡酸(C26)；单不饱和脂肪，诸如肉豆蔻酰、十五烷酸、棕榈酰、十七碳烯酸、油酸、二十碳烯酸、芥酸、神经酸；多不饱和脂肪，诸如亚油酸(LA)-一种必需脂肪酸、α-亚麻酸(ALA)-一种必需脂肪酸、十八碳四烯酸(SDA)、花生四烯酸(ETA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳五烯酸(DPA)、二十二碳六烯酸(DHA)；必需脂肪酸，诸如α-亚麻酸ALA(18:3)ω-3脂肪酸和亚油酸LA(18:2)ω-6脂肪酸，是其他重要ω-酸(例如DHA、EPA)的起点。
微量营养素是人类一生中需要少量以协调一系列生理功能以维持健康的基本元素，特别是维生素和膳食矿物质/微量元素。微量元素/微量矿物质/膳食矿物质包括硼、钴(作为维生素B12的成分)、氟、铬、铜、碘、铁、锰、钼、硒和锌。
在本发明的医疗产品的上下文中，微量元素可以作为氯化物、钾盐或钠盐提供，诸如氯化锌、氯化铁、氯化铜、硒酸钠、氯化锰、氟化钠、碘化钾、氯化铬,钼酸钠。
维生素包括维生素B复合物、维生素B1(硫胺素)、维生素B2(核黄素)、维生素B3(烟酸)、维生素B5(泛酸)、维生素B6组(吡哆醇、5-磷酸吡哆醛、吡哆胺)、维生素B7(生物素)、维生素B9(叶酸)、维生素B12(钴胺素)、胆碱、维生素A(例如视黄醇(另见-原维生素A类胡萝卜素))、维生素C(抗坏血酸)、维生素D(维生素D2(麦角钙化醇)、维生素D3(胆钙化醇))、维生素E(生育酚和三烯生育酚)、维生素K(维生素K1(叶绿醌)、维生素K2(甲基萘醌))。
电解质，诸如钠、钾、氯化物、钙、镁、磷酸盐和碳酸氢盐也可以归类为营养素。
本发明的医疗产品包括提供在柔性容器中的溶液，其包括选自由硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸组成的组的至少一种化合物。医疗产品可包括其他溶液，该溶液包括营养素，诸如宏量营养素和微量营养素。医疗产品的溶液可以在向患者给药之前重构。产品的一种或多种溶液的给药，可能在一种或多种溶液的重构之后，可以通过各种给药途径进行，诸如肠外、口服或肠内。
如本文所用，“重构溶液”是指用于肠外给药的溶液，其通过在使用前混合多腔室容器的腔室的内容物而产生。
在本发明的上下文中，肠外给药是优选的。肠外营养(PN)是绕过通常的进食和消化过程通过静脉内向人提供专业营养产品。当通过其他途径没有获得显著营养时，称为全肠外营养(TPN)或全营养混合物(TNA)，并且当营养也是部分肠内时，称为部分肠外营养(PPN)当通过肢体中的静脉途径而不是通过中央静脉作为中央静脉营养(CVN)给药时，其可称为外周肠外营养(PPN)。肠内食物给药是通过人体胃肠道并与肠外给药形成对比。
在本发明的医疗产品的上下文中，溶液被提供在柔性容器中。在本发明的实施方式中，溶液包含在具有至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个腔室的多腔室容器的一个腔室中。
如本文所用，术语“柔性容器”是指由柔性材料制成的容器或袋，诸如由塑料膜制成的袋。该术语不包括聚合物刚性或半刚性容器。
本发明的柔性容器或袋可由包括但不限于以下的材料制成：聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、乙烯乙烯醇(EVOH)、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)和所有可能的共聚物，基本上任何适合于包含待给药成分的合成材料。
例如，不透氧的柔性容器由阻止氧迁移到容器外部的阻气膜制成。已经开发了不同的技术来为透明膜诸如PE膜或聚对苯二甲酸乙二酯膜提供氧阻隔。主要技术如下：(1)具有高阻隔材料的涂层，一般为无机氧化物层(例如SiOx或Al2O3)；(2)多层膜，其中内层由阻隔材料诸如EVOH、聚酰胺、铝、卤化聚偏乙烯诸如PVDC、无定形尼龙或结晶尼龙或两者的组合、乙烯-乙烯醇共聚物层(EVOH)的共聚物、聚烯烃组成，包括两个或更多个上述层的组合，并且其中外层由结构聚合物(例如PE、PP或PET)组成。
因此，本公开还提供了一种柔性容器，优选地是用于肠外或营养制剂的多腔室容器，其可以由任何前述柔性膜制备。例如，容器可以是具有一个或多个隔室或腔室的袋的形式。容器诸如袋可以包括至少两个腔室，但也可以包含三个、四个、五个或六个或更多个腔室，并且在一个优选实施方式中，两个或三个腔室。
合适的容器包括柔性袋通常是无菌的、无热原的、一次性使用的和/或即用型的。多腔室容器对于容纳用于成人、儿童或新生儿的肠外营养产品特别有用，并且可以在容器的第一腔室中提供如本文公开的碳水化合物制剂、在第二腔室中提供如本文公开的氨基酸制剂，以及在第三腔室中提供如本文公开的脂质制剂。
多腔室容器可以包括如美国专利公开No.2007/0092579中所公开的垂直腔室。例如，多腔室容器可以构造为包括两个、三个、四个、五个或六个相邻的腔室或隔室的袋。如果需要，可使用易破阻隔或可打开的密封(例如，剥离密封或易破密封)来分隔多腔室容器的腔室。多腔室容器还可以包括用于容纳脂质乳剂、碳水化合物制剂和氨基酸制剂的三个腔室，并且进一步包括至少一个，在某些实施方式中两个或三个较小的腔室，其包含例如维生素制剂和/或微量元素制剂。在一种特定实施方式中，本发明的多腔室容器具有包含根据本发明的脂质乳剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含碳水化合物制剂的第三腔室、包含维生素制剂的第四腔室和包含微量元素制剂的第五腔室。
如在本发明的上下文中使用的多腔室容器或多腔室袋(MCB)可以设计用于在混合各个腔室中所含的制剂后对其重构的内容物进行肠外给药。这样的MCB可以具有2、3、4、5、6或更多个腔室。所述MCB的腔室可以具有相同的尺寸或可以具有不同的尺寸以适应各种组合物和体积。腔室可以设计成包含例如1至5ml、5至10ml、10至50ml、50至100ml、100至250ml、250ml至500ml、500至1000ml、1000至1500ml的体积。MCB可以设计成具有位于彼此相邻的腔室。腔室可以具有各种形状。腔室可以彼此水平和/或竖直定向。某些小腔室可以设计成位于另一较大腔室内，其中，例如，位于另一较大腔室内的小腔室可以通过将所述小腔室的至少一个边缘焊接在周围的较大腔室的焊缝之间来容纳于和固定到所述较大腔室中。
所述多腔室容器的可打开密封允许制剂分开储存并且在临给药前混合/重构，从而允许不应作为混合物长时间储存的制剂储存在单独的容器中。密封的打开允许腔室之间的连通以及各个腔室的内容物的混合。多腔室容器的外部密封是强密封，其在用于打开腔室之间较弱的剥离密封或易破密封而施加的流体压力下不会打开。在一些实施方式中，多腔室容器的可打开密封可以设计成允许仅混合或重构多腔室容器的选定腔室，例如，如果需要，将脂质乳剂与维生素腔室和氨基酸腔室混合。
多腔室容器可以提供有说明打开剥离密封的期望顺序的说明书，使得组分流体以期望的顺序混合。可以改变两个或更多个剥离密封的开封强度以促进密封以期望的顺序打开。例如，要首先打开的剥离密封的开封强度可以是打开要第二打开的剥离密封所需的开封强度的1/3至1/2。
在一些实施方式中，容器至少包括包含碳水化合物制剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含脂质制剂的第三腔室，任选地在至少第一腔室、第二腔室和/或第三腔室中包括电解质和/或维生素，并且其中至少一个腔室包括硒酸盐、硒代甲硫氨酸或硒代半胱氨酸中的至少一种。
如本文所用，氨基酸制剂包括一种或多种氨基酸和一种或多种电解质的无菌水溶液。通常，氨基酸制剂包括每100mL氨基酸制剂约2克至约10克氨基酸，诸如每100mL氨基酸制剂约3克至约9克和/或约5克至约7克。包括在氨基酸制剂中的典型氨基酸是例如异亮氨酸、亮氨酸、缬氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸、精氨酸、组氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、鸟氨酸和牛磺酸。此外，可以通过添加例如甘氨酰-酪氨酸二肽或乙酰-酪氨酸(Ac-Tyr)来增加酪氨酸的含量。然而，通常情况下，甘氨酰-酪氨酸二肽与Ac-Tyr相比具有改善的药代动力学，后者更迅速地被肾脏消除，导致血液中酪氨酸的释放减少。
氨基酸制剂还可包括电解质。如本文所用，电解质包括钠、钾、钙、镁和/或磷酸盐离子。例如，氨基酸制剂可包括每100mL氨基酸制剂约0.1mmol至约10mmol的钠(例如，约3.75mmol至约10mmol的钠)、约0.1mmol至约10mmol的钾(例如，约3.75mmol至约6.90mmol的钾)、约0.05mmol至约1.0mmol的镁(例如，约0.05mmol至约0.11mmol和/或约0.38mmol至约0.65mmol的镁)、约0.1mmol至约10mmol的钙(例如，约1.13mmol至约5.10mmol的钙)、约0.1mmol至约10mmol的磷酸根(例如，约0.94mmol至约5.10mmol的磷酸根)和不超过10mmol的氯根(例如，不超过5.6mmol的氯根)。当钙和磷同时存在于同一热灭菌溶液中时，会发生不溶性磷酸钙沉淀。使用有机磷盐，诸如甘油磷酸钠5·H2O或甘油磷酸钙，可以增加钙和磷酸根的量，而不会出现溶解度问题，也不会提供过量的钠或氯根。在氨基酸制剂中，钠可以以氯化钠的形式提供，钙可以以氯化钙2·H2O或葡萄糖酸钙的形式提供，镁可以以乙酸镁4·H2O或氯化镁的形式提供，并且钾可以以乙酸钾的形式提供。
碳水化合物制剂提供热量供应，通常以葡萄糖的形式。特别地，碳水化合物制剂提供的碳水化合物的量足以避免在接受肠外营养的患者中观察到的副作用，诸如高血糖症。通常，碳水化合物制剂包括每100mL碳水化合物制剂约20至50克葡萄糖。
如本发明上下文中提及的脂质制剂是油相、水相和使两相混溶的乳化剂的乳剂。在用作肠外营养的可注射乳剂的脂质乳剂的情况下，该乳剂必须是水包油(o/w)乳剂。这意味着油必须存在于内部(或分散)相中，而水是外部(或连续)相，因为乳剂必须与血液混溶。因此，如本文所公开的脂质乳剂也必须基本上不含任何悬浮固体。当然，脂质乳剂可以包含其他组分，包括但不限于抗氧化剂、pH调节剂、等渗剂、维生素、微量元素及其各种组合。例如，在Driscoll,Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 2017,41,125-134中提供了对脂质乳剂、其组成和用途的概述。例如，在Calder et al,Intensive CareMedicine,2010,36(5),735-749中提供了关于在重症监护患者的肠外营养中使用脂质乳剂的更多信息。
脂质乳剂的油相可以包括不饱和和多不饱和脂肪酸，诸如长链多不饱和脂肪酸，其可以作为游离酸、作为游离酸的离子化或盐形式和/或以酯形式存在。多不饱和脂肪酸/长链多不饱和脂肪酸的合适酯包括但不限于烷基酯(例如甲酯、乙酯、丙酯或其组合)和甘油三酯。在一些情况下，长链多不饱和脂肪酸具有结构R(C＝O)OR'，其中R是具有至少17个碳原子、至少19个碳原子、至少21个碳原子或至少23个碳原子的烯基，并且R'不存在、是H、反荷离子、烷基(例如甲基、乙基或丙基)或甘油基(例如，R(C＝O)OR'是甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)。用于本文公开的脂质制剂的多不饱和脂肪酸包括但不限于亚油酸(LA)、花生四烯酸(ARA)、α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、十八碳四烯酸(SDA)、γ-亚麻酸(GLA)、二高-γ-亚麻酸(DPA)和二十二碳五烯酸(DPA)，特别是DHA、ARA和EPA，它们各自可以以游离酸形式、离子化或盐形式、烷基酯形式和/或甘油三酯形式存在。在一些情况下，多不饱和脂肪酸和/或长链脂肪酸以甘油三酯形式存在。
通常，脂质制剂包括基于脂质乳剂总重量的按重量计约5％至约35％的油相。例如，基于脂质制剂的总重量，脂质乳剂的油相以按重量计约8％至12％、约10％至约20％、约10％至约15％、约15％至约20％、约12％至约17％、约18％至22％和/或约20％的量存在。取决于油的来源，油相通常且优选包含不同量的ω-3脂肪酸。参与人体新陈代谢的三种ω-3脂肪酸是二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，这两种脂肪酸通常都存在于海洋鱼油中，以及通常存在于植物油中的α-亚麻酸(ALA)。
本文提及的脂质乳剂还可包括附加组分，诸如表面活性剂(也称为乳化剂)、辅助表面活性剂、等渗剂、pH调节剂和抗氧化剂。通常，添加表面活性剂以通过降低油相和水相之间的界面张力来稳定乳剂。表面活性剂通常包括疏水部分和亲水部分，并且包括在制剂中的表面活性剂/乳化剂的量基于实现乳剂的期望稳定水平所需的量来确定。通常，基于脂质制剂的总重量，脂质制剂中表面活性剂的量为按重量计约0.01％至约3％，例如按重量计约0.01％至约2.5％、约0.01％至约2.3％、约0.02％至约2.2％、约0.02％至约2.1％、约0.02％至约2％、约0.05％至约1.8％、约0.1％至约1.6％、约0.5％至约1.5％、约0.8％至约1.4％、约0.9％至约1.3％、约1％至约1.2％和/或约1.2％。合适的表面活性剂和辅助表面活性剂包括批准用于肠外使用的表面活性剂，并且包括但不限于磷脂(例如，蛋磷脂和大豆卵磷脂)、油酸盐及其组合。磷虾油也可用作脂质乳剂中的乳化剂，其中脂质乳剂包括基于乳剂总重量约0.5至2.2wt％的磷虾油，并且其中所述乳剂不含蛋黄卵磷脂(US 2018/0000732 A1)。另一种示例性表面活性剂是卵磷脂，包括天然和合成卵磷脂，诸如来源于蛋、玉米或大豆的卵磷脂或其混合物。在一些情况下，基于脂质制剂的总重量，所包括的卵磷脂的量为约1.2％。
在一些情况下，脂质乳剂制剂包括辅助表面活性剂。通常，脂质制剂中的辅助表面活性剂的量小于表面活性剂的量，并且基于脂质制剂的总重量，制剂中的辅助表面活性剂的量通常为按重量计约0.001％至约0.6％，例如约0.001％至约0.55％、约0.001％至约0.525％、约0.001％至约0.5％、约0.005％至约0.5％、约0.01％至约0.4％、约0.02％至约0.3％、约0.03％至约0.2％、约0.04％至约0.1％和/或约0.05％至约0.08％。示例性的辅助表面活性剂是油酸盐，例如油酸钠。在一些情况下，脂质制剂包括卵磷脂和油酸盐作为表面活性剂和辅助表面活性剂，例如，以1.2％卵磷脂和0.03％油酸盐的量。在一些情况下，所包括的油酸钠的量为基于脂质制剂总重量的按重量计约0.03％。
等渗剂可以添加到脂质乳剂中以将脂质乳剂的渗量调节至期望水平，诸如生理学上可接受的水平。合适的等渗剂包括但不限于甘油。通常，脂质乳剂制剂具有约180至约300毫渗模/升，诸如约190至约280毫渗模/升，和/或约200至约250毫渗模/升的渗量。在一些情况下，基于脂质制剂的总重量，脂质乳剂包括量为按重量计约1％至约10％，诸如约1％至约5％、约1％至约4％和/或约2％至约3％的等渗剂。在一些情况下，脂质乳剂制剂包括按重量计约2％至约3％的甘油。
可将pH调节剂添加到脂质乳剂中以将pH调节至期望水平，诸如用于肠外使用的生理学上可接受的pH。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠和盐酸。通常，脂质乳剂制剂具有的pH为约6至约9，诸如约6.1至约8.9、约6.2至约8.8、约6.3至约8.7、约6.4至约8.6、约6.5至约8.5、约6.6至约8.4、约6.7至约8.3、约6.8至约8.2、约6.9至约8.1、约7至约8、约7.1至约7.9、约7.2至约7.8、约7.3至约7.7、约7.4至约7.6、约7、约7.5和/或约8。
脂质制剂还可包括抗氧化剂。合适的抗氧化剂可以是药学上可接受的抗氧化剂并且包括但不限于生育酚(例如，γ生育酚、δ生育酚、α生育酚)、抗坏血酸棕榈酸酯或其组合。在一些情况下，脂质乳剂制剂包括量为约0至约200mg/L的抗氧化剂，例如约10至约200mg/L、约40至约150mg/L、约50至约120mg/L、约75至约100mg/L的抗氧化剂，诸如维生素E。
所有静脉内脂质乳剂的水性(或水)相必须符合使其适合注射的药典要求，即水必须是无菌注射用水。
脂质乳剂可以根据通常已知的方法来制备(参见，例如Hippalgaonkar et al,AAPS PharmSciTech 2010,11(4),1526-1540或WO 2019/197198 A1)。通常，水溶性和油溶性成分分别溶解在水相和油相中。
如果本文没有另外定义，则在本发明的上下文中使用的所有术语将根据本领域技术人员的理解来解释。
附图
本发明通过以下附图进一步描述。这些并不旨在限制本发明的范围，而是代表本发明的方面的优选实施方式，其被提供用于更好地说明本文所述的本发明。
附图说明
图1-3：以百分比(％)表示的不同微量元素的初始浓度的回收率显示在图的Y轴上。分析的时间点显示在X轴上。时间点-0.5对应于T0时未灭菌样品的TE剂量结果。时间点0对应于刚刚灭菌后TE剂量的结果。时间点0.5对应于在加速稳定应力循环(即交替5℃/50℃、48h/48h的三次重复)后TE剂量的结果。时间点1、3和6对应于在40℃/25％RH下储存1个月、3个月和6个月后的TE剂量的结果。
图1涉及包含作为硒酸钠的硒的溶液。
图2涉及包含作为硒代甲硫氨酸的硒的溶液。
图3涉及包含作为亚硒酸盐的硒的溶液。
实施例
本发明通过以下实施例进一步描述。这些并不旨在限制本发明的范围，而是代表本发明的方面的优选实施方式，其被提供用于更好地说明本文所述的本发明。
实施例1：实验室规模制造用于肠外营养或给药的含硒溶液
为了制备根据本发明的含硒溶液，将所需量的有机酸溶解在注射用水中，并根据需要用NaOH或HCl将溶液的pH调节至目标pH±0.5。在下一步中，将作为硒酸钠、硒代甲硫氨酸或硒代半胱氨酸的硒引入溶液中并搅拌或搅动直至完全溶解。之后，再次控制pH，并且如果需要，用NaOH或HCl将其最终调节到目标pH±0.2。然后将溶液填充到容器中，依次封闭/密封，并可以进行最终加热灭菌。
实施例2：实验室规模制造用于肠外营养或给药的含硒多微量元素溶液
为了制备用于肠外营养/给药的多微量元素含硒溶液，将所需量的有机酸溶解在注射用水中，并根据需要用NaOH或HCl将溶液的pH调节至目标pH±0.5。在下一步中，称量所需量的每种微量元素(包括硒酸钠和/或硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸)并在不断搅拌或搅动下添加到溶液中直至完全溶解。对于某些微量元素，如果所需量太少而无法称量所需量，则可以预先制备中间浓溶液。然后将给定体积的这种中间溶液添加到最终溶液中以达到目标浓度。之后，再次控制pH，并且如果需要，用NaOH或HCl将其最终调节到目标pH±0.2。填充样品，并然后将容器密闭地封闭/密封，并可以进行最终加热灭菌。
实施例3：通过使用硒酸盐、硒代甲硫氨酸或硒代半胱氨酸来稳定硒。
将硒酸盐与其他微量元素一起引入与宏量营养素分开的腔室中。在酸性pH 1至4，优选2.2至3.5之间，实现了所有成分的更好稳定性。
如果添加有机酸，例如苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸或富马酸，则获得更好的稳定性。
硒酸钠、硒代甲硫氨酸和硒代半胱氨酸各自在单独或与溶液中的其他微量元素一起引入特定的分隔的腔室时保持稳定(在40℃/25％RH下储存6个月后)。
另一种引入方式是将硒酸钠和/或硒代甲硫氨酸包括到葡萄糖、氨基酸或脂质腔室中。
实施例4：使用包含硒酸盐、硒代甲硫氨酸或亚硒酸盐的溶液评估硒稳定性
图1-3说明了与亚硒酸盐(图3)相比，硒在作为硒酸盐(图1)或硒代甲硫氨酸(图2)引入时在储存三个月后具有更好的稳定性。硒酸盐和硒代甲硫氨酸保持稳定最高达6个月。对于亚硒酸盐，由于缺乏稳定性，三个月后停止分析。
对于包含不同形式硒的三种测试溶液，硒与作为氯化物盐引入的其他TE(Zn、Cu、Mn、F、I、Mo、Cr、Fe)混合。使用苹果酸将溶液酸化至pH2.2，并在储存前进行最终加热灭菌。
如图1-3所示的结果表明，硒浓度在包含硒酸盐或硒代甲硫氨酸的溶液中保持稳定，而在包含作为亚硒酸盐的硒的溶液中硒浓度显著降低。所有其他TE的浓度在所有测试条件下都保持大致稳定。

Claims (18)

1.一种用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗产品，所述医疗产品包括提供在柔性容器中的溶液，其特征在于，所述溶液包括硒酸盐和/或硒代氨基酸诸如硒代甲硫氨酸或硒代半胱氨酸中的至少一种。
2.根据前述权利要求所述的医疗产品，其中，当在1至50℃之间的温度下储存时，所述硒酸盐和/或硒代氨基酸诸如硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸在所述溶液中稳定至少三个月。
3.根据前述权利要求中任一项所述的医疗产品，其中，在约18℃至25℃的温度下，所述硒酸盐和/或硒代氨基酸诸如硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸在所述溶液中稳定至少6个月、优选12个月、更优选18个月、最优选24个月。
4.根据前述权利要求中任一项所述的医疗产品，其中，所述溶液是灭菌溶液。
5.根据前述权利要求中任一项所述的医疗产品，其中，所述溶液包括硒酸盐，优选地选自由硒酸钠、硒酸钾、硒酸钡和硒酸铵组成的组，更优选地选自硒酸钠和硒酸钾。
6.根据前述权利要求中任一项所述的医疗产品，其中，所述溶液包括至少一种额外的微量元素，优选地选自包括锌、铁、铜、锰、铬、碘、氟和钼的组，优选锌、铁、锰和/或铜。
7.根据前述权利要求中任一项所述的医疗产品，其中，所述溶液包括酸，优选选自包括苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸的组的有机酸，更优选苹果酸，其中所述有机酸的浓度优选在50mM至400mM的范围内，优选190mM至220mM，并且更优选约200mM。
8.根据前述权利要求中任一项所述的医疗产品，其中，所述溶液包括苹果酸。
9.根据前述权利要求中任一项所述的医疗产品，其中，所述溶液具有酸性pH，优选在1至4的范围内，更优选2至3.5，更优选约2.2至3.2。
10.根据前述权利要求中任一项所述的医疗产品，其中，所述溶液不包括选自包括碳水化合物、蛋白质和脂质的组的宏量营养素，并且其中优选地所述溶液不包括任何其他营养素。
11.根据前述权利要求中任一项所述的医疗产品，其中，所述溶液是肠外给药的。
12.根据前述权利要求中任一项所述的医疗产品，其中，所述溶液包括硒酸盐和/或硒代氨基酸诸如硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸，其量对应于10-200μg、优选40-100μg、更优选约55-75μg的硒。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗产品，其中，所述溶液包含在具有至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个腔室的多腔室容器中的一个腔室中。
14.根据权利要求13所述的医疗产品，其中，所述容器至少包括包含碳水化合物制剂的第一腔室、包含氨基酸制剂的第二腔室、包含脂质制剂的第三腔室，任选地在至少所述第一腔室、第二腔室和/或第三腔室中包括电解质和/或维生素，并且其中至少一个腔室包括硒酸盐和/或硒代氨基酸诸如硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸。
15.根据权利要求13或14所述的医疗产品，其中，包括硒酸盐和/或硒代氨基酸诸如硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸的所述溶液存在于第四腔室中。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的医疗产品，其中，所述溶液包括硒酸钠或硒酸钾。
17.一种制备根据前述权利要求中任一项所述的用于预防或纠正患者中的硒缺乏的医疗产品的方法，其中所述溶液通过包括以下的步骤制备：
a.将硒酸盐和/或硒代氨基酸诸如硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸溶解在液体介质中，优选注射用水中，以产生硒浓度在0.28至28mg/L之间的溶液，
b.任选地将所述溶液调节至酸性pH，优选通过提供有机酸，诸如苹果酸，以及任选地添加至少一种额外的微量元素，优选地选自包括锌、铁、铜、锰、铬、碘、氟和钼的组，
c.对所述溶液进行灭菌，优选通过加热灭菌。
18.一种用于肠外给药的灭菌溶液，所述溶液包括选自包括硒酸盐和/或硒代氨基酸诸如硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸的组的至少一种化合物，用于预防或纠正患者中的硒缺乏的用途。
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