CN111511220A - 维生素b族化合物的稳定性优异的含有维生素b族化合物的酸性组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的在于，提供一种降低了选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的维生素B族化合物的分解、和/或所述维生素B族化合物的稳定性优异的含有所述维生素B族化合物的酸性组合物。一种含有所述维生素B族化合物的酸性组合物，其特征在于，乙醇的含量降低。
Description
技术领域
本发明涉及一种降低了选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的维生素B族化合物的分解速率、和/或所述维生素B族化合物的稳定性优异的含有所述维生素B族化合物的酸性组合物。
背景技术
＜关于叶酸＞
叶酸是生物体必需维生素之一，另外，叶酸在生物体内作为辅酶发挥功能，参与蛋白质的生物合成等。因此，缺乏叶酸会导致多种疾病、障碍(例如，巨红细胞性贫血、神经障碍、肠功能不全等)。此外，还报道了能够通过给予叶酸来预防由于母体妊娠时的营养不足而可能引起的胎儿的神经管异常，另外叶酸对癌症、特别是上皮癌具有防御作用(非专利文献1、2)。因此，近年来叶酸的重要性备受关注。
根据厚生劳动省公布的“日本人的饮食摄取基准(2015年版)”(非专利文献3)，叶酸的推荐摄取量为成人240μg/天、孕妇480μg/天、哺乳妇女340μg/天。虽然叶酸包含在各种食品中，但由于食品中的叶酸会因烹调、加热而消失近一半，因此为了得到上述推荐摄取量，必须摄取大量的食品，并不容易。
因此，开发、销售了含有高浓度的叶酸的补充剂、饮食品，与摄取食品相比，能够更高效地摄取上述推荐摄取量的叶酸，因此受到欢迎。特别是，从其摄取容易性、作为嗜好品的方面考虑，含有高浓度的叶酸的液体类型的补充剂、饮料得到了较高的人气。
另一方面，已知叶酸在干燥状态下是稳定的，但在水溶液中、特别是在适于饮料的酸性区域中其稳定性降低(专利文献1、2)。在专利文献1中，公开了通过使叶酸与乳铁蛋白一起形成复合物来提高叶酸在酸性水溶液中的稳定性的方法。在专利文献2中公开了通过在配合有作为防腐剂的苯甲酸类的含叶酸饮料中配合选自由钙、铜、及锌组成的组中的一种以上的金属的无机盐或有机盐来提高该饮料中的叶酸的稳定性的方法。
＜关于维生素B12＞
维生素B12是维生素B族的一种。维生素B12与神经功能密切相关，对改善眼睛疲劳、肌肉痛、关节痛(肩周炎、腰痛等)、神经痛、手脚麻木等神经症状有效，因此配合有维生素B12的组合物已上市。
在专利文献3中记载了配合有维生素B1和维生素B12两者的液剂的保存稳定性差，其理由是各自的稳定pH区域不同、以及维生素B1的分解物降低维生素B12的稳定性、维生素B12在蔗糖水溶液中特别不稳定。而且，在专利文献3中公开了为了提高维生素B1和维生素B12两者的稳定性而将pH调节至5.8～7.5的内服用液剂。
在专利文献4中公开了为了提高维生素B1和维生素B12两者的稳定性而添加糖醇，将pH调节至3.5～4.5的复合维生素内服液剂。
在专利文献5中公开了维生素B12之一的氰钴胺在pH7.0～7.5的水溶液中稳定性不稳定，但通过配合牛磺酸而使其稳定。
在专利文献6中记载了维生素B12与维生素B1、B2、B6、抗坏血酸等其他维生素类配合时被分解而含量降低的课题。而且，在专利文献6中，作为用于解决该课题的手段，公开了使维生素B12附着于惰性载体，用惰性糖类包覆其周围而形成的含有维生素B12的组合物。
在专利文献7中，作为稳定的维生素B12制剂，记载了一种粉末状组合物，其特征在于，使含有维生素B12类的维生素E类粒子在淀粉类中处于分散状态的组合物进一步分散在硅酸钙中。
＜关于生物素＞
生物素是维生素B族的一种，也称为维生素H或辅酶E。生物素在生物体内作为羧化酶的辅酶催化羧化反应。羧化反应涉及糖生成、支链氨基酸、脂肪酸合成、能量代谢等。配合有生物素的组合物已上市。
在专利文献8中记载了为了解决生物素在维生素B2共存条件下容易分解的课题，通过在包含生物素和维生素B2的液剂中进一步配合维生素C来提高生物素的稳定性。
在专利文献9中记载了通过在包含生物素和维生素B2的液剂中进一步配合菟丝子提取物来提高生物素的稳定性。
在专利文献10中记载了由于在内用液剂中生物素在还原糖(例如砂糖)的存在下不稳定，因此有时优选将糖醇作为甜味剂配合。
在专利文献11中记载了若在配合有砂糖等甜味剂的pH2～5的内服液剂中配合生物素，则生物素分解，因此通过添加甜菊提取物作为甜味剂来使生物素稳定。
在专利文献12中记载了通过在含有生物素的内服液剂中含有三氯蔗糖来使生物素稳定。
在专利文献13中记载了通过在含有生物素的水性内用液剂中含有聚乙烯吡咯烷酮来使生物素稳定。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本专利第4339979号公报
专利文献2：日本特开2011-55828号公报
专利文献3：日本特开2001-72594号公报
专利文献4：日本特开平7-112933号公报
专利文献5：日本特公昭63-40168号公报
专利文献6：日本特开2016-27007号公报
专利文献7：日本特开2007-182386号公报
专利文献8：日本特开2017-95372号公报
专利文献9：日本特开2006-89430号公报
专利文献10：日本特开平10-265369号公报
专利文献11：日本特开平9-104625号公报
专利文献12：日本特开2001-10955号公报
专利文献13：日本特开平7-76520号公报
非专利文献1：Czeizel,A.E.,J.Pediat.Gastroenterol.Nutr.,vol.20,pp.4-16,1995
非专利文献2：Glynn.S.A.,D.Albanes,Nutr.Cancer,vol.22,p.101,1994
非专利文献3：日本人的饮食摄取基准(2015年版)、厚生劳动省、2014年3月
发明内容
专利文献1、2及非专利文献1～3中记载的使叶酸稳定的方法以在组合物中与叶酸一起配合乳铁蛋白、苯甲酸类为前提，由于存在补充剂、饮料的用途、形态受到限制的情况，因此在该领域中，依然迫切期望一种能够提高叶酸在酸性水溶液中的稳定性的新手段。
在专利文献3中记载的使维生素B12稳定的方法中，为了使维生素B12稳定，需要将内服用液剂的pH调节至5.8～7.5的范围。在专利文献4～7中记载的使维生素B12稳定的方法中，以在组合物中与维生素B12一起配合用于稳定的其他成分为前提，存在补充剂、饮料的用途、形态受到限制的情况。在该领域中，依然迫切期望一种提高维生素B12在酸性组合物中的稳定性的技术。
在专利文献8～13中记载的使生物素稳定的方法中，以在组合物中与生物素一起配合用于稳定的其他成分为前提，存在补充剂、饮料的用途、形态受到限制的情况。在该领域中，依然迫切期望一种提高生物素在酸性组合物中的稳定性的技术。
因此，本发明的目的在于，提供一种降低了选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的维生素B族化合物的分解速率、和/或所述维生素B族化合物的稳定性优异的含有所述维生素B族化合物的酸性组合物。
本发明人等为了解决上述课题而反复进行了深入研究，结果发现，酸性组合物中的选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的维生素B族化合物由于乙醇的存在，其分解速率增大、和/或其稳定性降低。另外，还发现通过降低酸性组合物中存在的乙醇的量，选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的维生素B族化合物的分解速率降低、和/或其稳定性提高。
本发明是基于这些见解而完成的，包含以下的发明。
[1]一种组合物，其特征在于，是含有选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的酸性组合物，乙醇的含量小于0.1重量％。
[2]根据[1]所述的组合物，其中，乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸及丁胺的含量合计小于0.1重量％。
[3]根据[2]所述的组合物，其中，质子性有机溶剂的含量合计小于0.1重量％。
[4]根据[1]～[3]中任一项所述的组合物，所述组合物为容器装饮料或容器装果冻饮料。
[5]一种含有选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的酸性组合物的制造方法，包括以使乙醇的量小于0.1重量％的方式配合原料。
[6]根据[5]所述的方法，包括以使乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸及丁胺的量合计小于0.1重量％的方式配合原料。
[7]根据[6]所述的方法，以使质子性有机溶剂的量合计小于0.1重量％的方式配合原料。
[8]根据[5]～[7]中任一项所述的方法，所述组合物为容器装饮料或容器装果冻饮料。
[9]一种提高酸性组合物中的选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的稳定性的方法，包括使所述组合物中所含的乙醇的量小于0.1重量％。
[10]根据[9]所述的方法，包括使所述组合物中所含的乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸及丁胺的量合计小于0.1重量％。
[11]根据[10]所述的方法，包括使所述组合物中所含的质子性有机溶剂的量合计小于0.1重量％。
[12]根据[9]～[11]中任一项所述的方法，所述组合物为容器装饮料或容器装果冻饮料。
本说明书包含作为本申请的优先权的基础的日本专利申请号2017-247336号及日本专利申请号2017-247340号的公开内容。
根据本发明，能够提供一种降低了选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的维生素B族化合物的分解速率、和/或所述维生素B族化合物的稳定性优异的含有所述维生素B族化合物的酸性组合物。根据本发明，能够提供一种保存稳定性优异，能够高效地摄取所述维生素B族化合物的含有所述维生素B族化合物的酸性组合物。
具体实施方式
本发明涉及一种酸性组合物，其特征在于，含有选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的维生素B族化合物，且乙醇的含量降低。
在本说明书中，术语“维生素B族化合物”或“所述维生素B族化合物”只要没有特别限定，指的是“选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的维生素B族化合物”。
在本发明的一实施方式中，选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的维生素B族化合物是叶酸。
在本发明的一实施方式中，选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的维生素B族化合物是维生素B12。
在本发明的一实施方式中，选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的维生素B族化合物是维生素B12。
本发明的组合物的一实施方式是一种酸性组合物，其特征在于，含有叶酸，且乙醇的含量降低。
本发明的组合物的一实施方式是一种酸性组合物，其特征在于，含有维生素B12，且乙醇的含量降低。
本发明的组合物的一实施方式是一种酸性组合物，其特征在于，含有生物素，且乙醇的含量降低。
在本发明中，“叶酸”是维生素B复合物的水溶性维生素之一，是指被称为蝶酰单谷氨酸的由下述结构式表示的化合物，
[化学式1]
或者其衍生物或在医药品、饮食品中可容许的其盐。作为衍生物，例如可举出结合有多个谷氨酸的多谷氨酸型等，但并不限定于此。
叶酸可以是从食物中提取或纯化的，也可以是化学合成的。作为含有叶酸的食物，没有特别限定，可举出芦笋、西兰花、菠菜、毛豆、蚕豆、玉米、迷你卷心菜、羽衣甘蓝、香蒜、春菊等蔬菜、荔枝、草莓、芒果、鳄梨、榴莲等水果、鸡肝、牛肝、猪肝等肉类。另外，叶酸的合成方法能够基于公知的方法(第八版食品添加剂公定书解说书、D-1655～D-1660页、株式会社广川书店、2007年12月10日发行)进行，例如，一边将2,4,5-三氨基-6-羟基嘧啶和对氨基苯甲酰谷氨酸的等摩尔水溶液保持在pH4，一边加入α,β-二溴丙醛的乙醇溶液使其缩合，将其溶解于pH9以上的水溶液中后，调节至pH7以除去不溶物，由此能够得到纯化的叶酸(不限于本方法)。
在一实施方式中，本发明的组合物包含叶酸。在包含叶酸的实施方式的组合物中，能够以选自0.1ppm～10ppm、优选1ppm～10ppm、更优选1ppm～5ppm的范围的量适当含有叶酸。例如，在本实施方式的组合物中，一次口服摄取量能够以100μg以上、150μg以上、200μg以上、240μg以上、250μg以上、300μg以上、350μg以上、400μg以上、450μg以上、500μg以上、550μg以上的范围适当含有叶酸。例如，优选包含厚生劳动省公布的“日本人的饮食摄取基准(2015年版)”中推荐的叶酸的摄取量(天)的范围。一次口服摄取量所含的叶酸的量的上限没有特别限定，例如，能够从1000μg以下、900μg以下、800μg以下、700μg以下、600μg以下的范围适当确定。
在本说明书中，“一次口服摄取量”是指上述组合物一次性口服摄取的量、或者间隔短时间间隔(例如10分钟以下、优选5分钟以下的时间)连续多次口服摄取的总量。该组合物为液状或半固体状(凝胶状、溶胶状等)的形态时，例如50mL～500mL(典型地为50mL、100mL、150mL、180mL、200mL、250mL、300mL、350mL、400mL、450mL或500mL)为其量。
在本发明中，“维生素B12”是维生素B复合物的水溶性维生素之一，是包含钴的维生素的总称。维生素B12包含羟钴胺、腺苷钴胺、甲钴胺、氰钴胺、硫代钴胺、或者在医药品、饮食品中可容许的其衍生物或其盐作为具体的化合物。
维生素B12可以是从食物中提取或纯化的，也可以是由微生物生产的，还可以是化学合成的。作为含有维生素B12的食物，没有特别限定，可举出牡蛎、蚬子、鲑鱼卵、秋刀鱼、鲱鱼等鱼贝类、鸡肝、牛肝、猪肝等肉类。
维生素B12中的氰钴胺能够从放线菌(链霉菌属)或细菌(土壤杆菌属、芽孢杆菌属、黄杆菌属、丙酸杆菌属、根霉菌属)等培养液中分离得到。
在一实施方式中，本发明的组合物包含维生素B12。在包含维生素B12的实施方式的组合物中，能够以选自0.001ppm～5ppm、优选0.005ppm～0.5ppm、更优选0.01ppm～0.05ppm的范围的量适当含有维生素B12。例如，在本实施方式的组合物中，一次口服摄取量能够以0.9μg以上、1.0μg以上、1.2μg以上、1.5μg以上、1.8μg以上、2.0μg以上、2.1μg以上、2.2μg以上、2.3μg以上、2.4μg以上、2.5μg以上、3.0μg以上、3.2μg以上的范围适当含有维生素B12。例如，优选包含厚生劳动省公布的“日本人的饮食摄取基准(2015年版)”中推荐的维生素B12的摄取量(天)的范围。一次口服摄取量所含的维生素B12的量的上限没有特别限定，例如，能够从10μg以下、9μg以下、8μg以下、7μg以下、5μg以下、4μg以下的范围适当确定。
在本发明中，“生物素”是必需的水溶性维生素之一，是指由下述结构式表示的化合物：
[化学式2]
或者在医药品、饮食品中可容许的其衍生物或其盐。
生物素可以是从食物中提取或纯化的，也可以是化学合成的。作为含有生物素的食物，没有特别限定，可举出牛肝、蛋黄、大豆等豆类、谷类。
在一实施方式中，本发明的组合物包含生物素。在包含生物素的实施方式的组合物中，能够以选自0.001ppm～10ppm、优选0.01ppm～1ppm、更优选0.2ppm～0.3ppm的范围的量适当含有生物素。例如，在本发明的组合物中，一次口服摄取量能够以10μg以上、15μg以上、20μg以上、25μg以上、30μg以上、35μg以上、40μg以上、45μg以上、50μg以上、60μg以上、70μg以上、100μg以上的范围适当含有生物素。例如，优选包含厚生劳动省公布的“日本人的饮食摄取基准(2015年版)”中推荐的生物素的摄取量(天)的范围。一次口服摄取量所含的生物素的量的上限没有特别限定，例如，能够从1000μg以下、500μg以下、400μg以下、300μg以下、200μg以下、150μg以下的范围适当确定。
在本发明中，“质子性有机溶剂”是指自身解离而产生质子的有机溶剂，是指具有与电负性大的原子即氮原子、氧原子结合的氢原子的物质。作为这样的质子性有机溶剂，例如可举出低级醇(乙醇、甲醇)、甘油、乙酸、甲酸、丁胺等，但并不限定于此。
如下述实施例中详述的那样，乙醇具有在酸性组合物中增大所述维生素B族化合物的分解速率的效果。因此，通过降低酸性组合物中所含的乙醇的量，能够降低酸性组合物中的所述维生素B族化合物的分解速率，能够提高酸性组合物中的所述维生素B族化合物的保存稳定性。不仅是乙醇，与乙醇同样作为质子性有机溶剂的甘油、甲醇、乙酸、甲酸及丁胺也具有增大所述维生素B族化合物的分解速率的效果，因此优选通过降低酸性组合物中所含的乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸及丁胺的总量，能够降低酸性组合物中的所述维生素B族化合物的分解速率，能够提高酸性组合物中的所述维生素B族化合物的保存稳定性。特别优选通过降低酸性组合物中所含的质子性有机溶剂(包含乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸、丁胺等)的总量，能够降低酸性组合物中的所述维生素B族化合物的分解速率，能够提高酸性组合物中的所述维生素B族化合物的保存稳定性。
为了降低所述维生素B族化合物的分解速率和/或提高保存稳定性，本发明的组合物所含的乙醇的量优选尽可能降低，越是降低组合物所含的乙醇的含量，越能提高组合物中的所述维生素B族化合物的保存稳定性。例如，与含有所述维生素B族化合物的以往的酸性组合物相比，通过降低所含的乙醇的量，与以往的酸性组合物相比，能够得到所述维生素B族化合物的分解速率降低和/或保存稳定性高的组合物。因此，本发明的组合物所含的乙醇的量只要是比含有所述维生素B族化合物的以往的酸性组合物中的乙醇的量少的量即可，没有特别限定，具体而言，能够设定为小于0.1重量％、例如小于0.09重量％、小于0.08重量％、小于0.07重量％、或小于0.06重量％的范围。特别优选地，能够设定为0.05重量％以下、0.04重量％以下、0.03重量％以下、0.02重量％以下、或0.01重量％以下的范围。
为了进一步降低所述维生素B族化合物的分解速率和/或进一步提高保存稳定性，本发明的组合物中的乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸及丁胺的总量优选尽可能降低。本发明的组合物中的乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸及丁胺的总量只要是比含有所述维生素B族化合物的以往的酸性组合物中的所述总量少的量即可，没有特别限定，具体而言，能够设定为小于0.1重量％、例如小于0.09重量％、小于0.08重量％、小于0.07重量％、或小于0.06重量％的范围。特别优选地，能够设定为0.05重量％以下、0.04重量％以下、0.03重量％以下、0.02重量％以下、或0.01重量％以下的范围。
为了进一步降低所述维生素B族化合物的分解速率和/或进一步提高保存稳定性，本发明的组合物中的包含乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸、丁胺等的质子性有机溶剂的总量优选尽可能降低。本发明的组合物中的质子性有机溶剂的总量只要是比含有所述维生素B族化合物的以往的酸性组合物中的所述总量少的量即可，没有特别限定，具体而言，能够设定为小于0.1重量％、例如小于0.09重量％、小于0.08重量％、小于0.07重量％、或小于0.06重量％的范围。特别优选地，能够设定为0.05重量％以下、0.04重量％以下、0.03重量％以下、0.02重量％以下、或0.01重量％以下的范围。
本发明中的术语“乙醇”、“乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸及丁胺”以及“质子性有机溶剂”分别不仅包括在本发明的酸性组合物的制造过程中配合的物质，还包括在该组合物的制造中使用的原料的制造过程中配合/混入的物质。例如，目前几乎所有种类的香料制剂中都含有乙醇(植松等人、食品卫生杂志、Vol.38,No.6,pp.452-459,December,1997)。但是，对于市售的香料制剂，虽然示出在最终产品中配合的稀释剂，但在用于香料的提取的溶剂的情况下有时不示出，另外，由于在调配香料制剂时混合多种香料，因此有时示出混合前的香料中含有的溶剂。因此，即使在香料制剂中没有显示包含乙醇的情况下，有时实际上也包含乙醇，在将这样的香料制剂配合到本发明的组合物中的情况下，能够增加组合物中的乙醇的含量，从而增加所述维生素B族化合物的分解速率。
此外，本发明的组合物中的“乙醇”、“乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸及丁胺”以及“质子性有机溶剂”的量分别能够通过以往公知的一般方法进行测定。例如，组合物中的各溶剂成分的含量能够通过将该组合物与无水硫酸钠及乙腈混合，将其过滤，将得到的滤液溶解于乙腈中得到的溶液作为分析样品，进行气相色谱分析而求出(一色贤司、食品卫生杂志.Vol.26,No.1,pp.39-45,1985)。
在本发明中，“酸性组合物”是指pH值为4.5以下的组合物，例如能够设定为pH小于4.5、pH小于4.4、pH小于4.3、pH小于4.2、pH小于4.1、pH4小于.0、pH小于3.9、pH小于3.8、pH小于3.7、pH小于3.6、pH小于3.5、pH小于3.4、或pH小于3.3。pH值的下限没有特别限定，能够根据酸性组合物的形态适当确定，例如能够设定为pH2.5以上、pH2.6以上、pH2.7以上、pH2.8以上、pH2.9以上、pH3.0以上、pH3.1以上、或pH3.2以上。
在本发明的酸性组合物为清凉饮料的形态的情况下，该pH值优选小于pH4.0。根据食品卫生法的食品类别规格基准，清凉饮料的杀菌、除菌的方法以pH4.0为界有很大不同，小于pH4.0的饮料的杀菌要求将中心部温度在65℃下加热10分钟，与此相对，pH4.0以上的饮料的杀菌要求将中心部温度在85℃下加热30分钟。因此，通过使pH值的上限为pH小于4.0，能够减少杀菌工序的负荷，减少杀菌工序中的所述维生素B族化合物的分解，为优选的。此外，在本说明书中，pH值是指在品温20℃下测定的值。
本发明的酸性组合物的pH值能够通过适当调节添加的酸味剂的量来调节。作为酸味剂，可举出通常用于制造医药、饮食品的物质，例如有柠檬酸、苹果酸、葡萄糖酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、或它们的盐等，能够添加这些中的一种或两种以上的混合物。
在本发明的酸性组合物中，除了所述维生素B族化合物以外，还能够根据该组合物中所需的形态适当选择、配合作为医药或饮食品可容许的赋形剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、抗氧化剂、着色剂、防凝聚剂、吸收促进剂、溶剂、溶解辅助剂、等渗剂、稳定剂、矫味矫臭剂、pH调节剂、香料制剂、甜味剂、增稠剂、防腐剂、维生素类、琼脂等其他原料。但是，这些成分优选利用不含乙醇或乙醇的含量低的物质，更优选利用不含乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸及丁胺或它们的总含量低的物质，特别优选利用不含质子性有机溶剂(包含乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸、丁胺等)或质子性有机溶剂的总含量低的物质。例如，如上所述，目前几乎所有种类的香料制剂中都含有乙醇作为溶剂。在本发明中，能够包含利用选自中链脂肪酸和/或乳化剂中的一种或多种而不是乙醇作为溶剂的香料制剂代替这样的香料制剂。在此没有特别限定，作为中链脂肪酸，能够利用C8、C10、C12甘油三酯等，作为乳化剂，能够利用甘油脂肪酸酯、山梨糖醇脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯等。
本发明的酸性组合物能够以医药品(包含准药品)或饮食品的形态提供。这些形态能够是液状组合物或半固体状组合物(凝胶状、溶胶状等)等形态，除了所述维生素B族化合物以外，还能够根据其剂型适当配合上述其他原料，按照常规方法进行制备。
例如，本发明的酸性组合物能够制成容器装饮料。用于收容本发明的酸性组合物(液状组合物)的容器能够适当使用作为饮料用容器使用的容器，没有限定，可举出聚对苯二甲酸乙二醇酯(PET)制容器、所谓PET瓶、金属罐容器等。容器的形态没有特别限定。另外，容器的容量没有特别限定，例如能够设定为50～500mL(典型地为50mL、100mL、150mL、180mL、200mL、250mL、300mL、350mL、400mL、450mL或500mL)、优选设定为100～200mL。
或者，本发明的酸性组合物能够制成容器装果冻饮料。用于收容本发明的酸性组合物(半固体状(凝胶状、溶胶状等)组合物)的容器能够适当使用作为果冻饮料用容器使用的容器，没有限定，可举出树脂膜和/或金属膜制容器、袋容器等。另外，容器的容量没有特别限定，例如能够设定为50mL～200mL(典型地为50mL、100mL、150mL、180mL、200mL)。
本发明的酸性组合物能够如下制造：将从食物中提取或纯化的所述维生素B族化合物或化学合成的所述维生素B族化合物、酸味剂、根据需要的上述其他原料、以及作为余量的水混合，使乙醇的含量比含有所述维生素B族化合物的以往的酸性组合物中的乙醇的含量少，具体而言，使其在小于0.1重量％、例如小于0.09重量％、小于0.08重量％、小于0.07重量％、或小于0.06重量％的范围、优选0.05重量％以下、0.04重量％以下、0.03重量％以下、0.02重量％以下、或0.01重量％以下的范围。本发明的更优选的实施方式的酸性组合物能够如下制造：将从食物中提取或纯化的所述维生素B族化合物或化学合成的所述维生素B族化合物、酸味剂、根据需要的上述其他原料、以及作为余量的水混合，使乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸及丁胺的总含量比含有所述维生素B族化合物的以往的酸性组合物中的乙醇的含量少，具体而言，使其在小于0.1重量％、例如小于0.09重量％、小于0.08重量％、小于0.07重量％、或小于0.06重量％的范围、优选0.05重量％以下、0.04重量％以下、0.03重量％以下、0.02重量％以下、或0.01重量％以下的范围。本发明的特别优选的实施方式的酸性组合物能够如下制造：将从食物中提取或纯化的所述维生素B族化合物或化学合成的所述维生素B族化合物、酸味剂、根据需要的上述其他原料、以及作为余量的水混合，使质子性有机溶剂的总含量比含有所述维生素B族化合物的以往的酸性组合物中的质子性有机溶剂的总含量少，具体而言，使其在小于0.1重量％、例如小于0.09重量％、小于0.08重量％、小于0.07重量％、或小于0.06重量％的范围、优选0.05重量％以下、0.04重量％以下、0.03重量％以下、0.02重量％以下、或0.01重量％以下的范围。本发明的酸性组合物在容器中的收容、及杀菌的手段能够任意选择。
以下示出实施例及试验例，进一步详细说明本发明，但本发明不限于这些实施例。
【实施例】
＜叶酸的稳定性的提高＞
I.材料·测定方法
1.标准原液
精确称量100mg叶酸于200mL褐色烧杯中，添加5mL的0.1N氢氧化钠溶液(和光纯药)进行溶解。接着，添加、混合10mL特级乙醇(和光纯药)后，用100mL离子交换水和0.1N盐酸(和光纯药)将溶液的pH调节至7.0～8.0。使用200mL褐色容量瓶和离子交换水定容至规定量，作为HPLC测定中用于制作校准曲线的标准原液。
2.HPLC测定
测定重量后，使用1.0N氢氧化钠溶液(和光纯药)将包含叶酸的溶液样品调节至pH12.0(HORIBA制pH计(F-72))。接着，搅拌10分钟后(AS ONE制磁力搅拌器(RSH-1AN))，使用1.0N盐酸(和光纯药)调节至pH7.0，过滤(AS ONE制0.45μm过滤器(SY25TF))，将得到的滤液进行HPLC测定。
HPLC测定在以下条件下实施。
装置：Waters ACQUITY H-Class系统
色谱柱：Waters XBridge C18 5μm 6×250mm
温度：50℃
流量：1.2ml/min
流动相：12％甲醇(和光纯药)、0.3％乙酸(和光纯药)、1.08％八磺酸Na溶液(和光纯药)
3.基础液
向离子交换水中添加砂糖2.5重量％、果糖1.2重量％、L-抗坏血酸0.8重量％、柠檬酸0.2重量％、柠檬酸三钠0.2重量％、及叶酸0.0003重量％，使用1.0N盐酸(和光纯药)、及1.0N氢氧化钠(和光纯药)，调节至规定的pH，作为基础液。
II.试验1：添加乙醇的影响(1)
按照下述表1所示的组成，分别制备包含基础液、以及乙醇、或乙腈且具有规定的pH的溶液(实施例1～7、比较例1E～7E(添加乙醇)、比较例1A～7A(添加乙腈))(第0天)。
[表1]
溶液的组成(重量％)
| 基础液 | 乙醇 | 乙腈 | pH | |
| 实施例1 | 100 | 0 | 0 | 2.9 |
| 实施例2 | 100 | 0 | 0 | 3.1 |
| 实施例3 | 100 | 0 | 0 | 3.3 |
| 实施例4 | 100 | 0 | 0 | 3.5 |
| 实施例5 | 100 | 0 | 0 | 3.7 |
| 实施例6 | 100 | 0 | 0 | 3.9 |
| 实施例7 | 100 | 0 | 0 | 4.1 |
| 比较例1E | 99.5 | 0.5 | 0 | 2.9 |
| 比较例2E | 99.5 | 0.5 | 0 | 3.1 |
| 比较例3E | 99.5 | 0.5 | 0 | 3.3 |
| 比较例4E | 99.5 | 0.5 | 0 | 3.5 |
| 比较例5E | 99.5 | 0.5 | 0 | 3.7 |
| 比较例6E | 99.5 | 0.5 | 0 | 3.9 |
| 比较例7E | 99.5 | 0.5 | 0 | 4.1 |
| 比较例1A | 99.5 | 0 | 0.5 | 2.9 |
| 比较例2A | 99.5 | 0 | 0.5 | 3.1 |
| 比较例3A | 99.5 | 0 | 0.5 | 3.3 |
| 比较例4A | 99.5 | 0 | 0.5 | 3.5 |
| 比较例5A | 99.5 | 0 | 0.5 | 3.7 |
| 比较例6A | 99.5 | 0 | 0.5 | 3.9 |
| 比较例7A | 99.5 | 0 | 0.5 | 4.1 |
将100mL各溶液在室温下填充到遮光的蒸煮袋中，然后在80℃下进行10分钟热水杀菌(LAUDA制恒温水槽(D20KP))。接着，将各溶液在50℃下保存规定的期间(ADVANTEC公司制恒温库(AGX-345))，通过HPLC测定保存后的各溶液中的叶酸量。
保存后的各溶液中的叶酸量的测定结果如下述表2所示。此外，表中的叶酸量的数值用将第0天的溶液中的叶酸量设定为“100”的相对值表示。
如表2所示，确认到在添加了作为质子供给性有机溶剂的乙醇的比较例1E～7E中，叶酸的分解速率显著增加。
另一方面，在添加了溶解参数(SP值)为与乙醇相同程度的乙腈(SP值、乙醇：12.7、乙腈：11.9)的比较例1A～7A中，确认到与实施例相同程度的叶酸量，未观察到添加乙腈会显著增加叶酸的分解速率。
这些结果表明，比较例1E～7E中观察到的叶酸的分解速率的增加不是由于叶酸在溶剂中的溶解度，而是由于基于乙醇的添加而存在乙醇。
[表2]
保存后的叶酸的残留量
| 第0天 | 第1天 | 第2天 | 第3天 | 第4天 | 第5天 | 第6天 | |
| 实施例1 | 100.00 | 95.41 | 89.53 | 87.30 | 81.06 | 77.90 | 71.12 |
| 实施例2 | 100.00 | 95.77 | 90.37 | 86.89 | 83.46 | 81.82 | 77.76 |
| 实施例3 | 100.00 | 98.61 | 93.25 | 91.25 | 82.87 | 79.52 | 76.09 |
| 实施例4 | 100.00 | 97.09 | 92.36 | 91.19 | 85.61 | 84.29 | 74.56 |
| 实施例5 | 100.00 | 95.12 | 91.23 | 89.13 | 91.31 | 84.25 | 81.02 |
| 实施例6 | 100.00 | 94.21 | 95.78 | 93.16 | 88.91 | 89.66 | 83.45 |
| 实施例7 | 100.00 | 96.59 | 97.75 | 97.02 | 93.40 | 88.07 | 86.93 |
| 比较例1E | 100.00 | 93.41 | 70.32 | 67.55 | 62.50 | 58.68 | 45.56 |
| 比较例2E | 100.00 | 87.81 | 77.50 | 74.72 | 62.56 | 56.66 | 47.39 |
| 比较例3E | 100.00 | 79.98 | 69.29 | 75.83 | 67.54 | 53.98 | 44.43 |
| 比较例4E | 100.00 | 80.62 | 71.70 | 72.14 | 66.89 | 62.88 | 52.57 |
| 比较例5E | 100.00 | 88.88 | 82.49 | 77.72 | 69.02 | 64.11 | 60.82 |
| 比较例6E | 100.00 | 88.91 | 80.69 | 80.69 | 74.38 | 62.61 | 65.65 |
| 比较例7E | 100.00 | 85.28 | 86.47 | 80.33 | 70.84 | 70.81 | 69.92 |
| 比较例1A | 100.00 | 99.00 | 91.49 | 89.53 | 85.02 | 80.56 | 74.59 |
| 比较例2A | 100.00 | 99.68 | 92.74 | 93.05 | 86.87 | 82.96 | 81.09 |
| 比较例3A | 100.00 | 96.31 | 91.89 | 91.10 | 90.39 | 83.79 | 82.94 |
| 比较例4A | 100.00 | 98.02 | 91.42 | 94.85 | 89.41 | 87.53 | 82.95 |
| 比较例5A | 100.00 | 97.10 | 94.30 | 96.42 | 92.34 | 89.60 | 87.97 |
| 比较例6A | 100.00 | 101.01 | 98.76 | 97.01 | 93.12 | 94.94 | 91.80 |
| 比较例7A | 100.00 | 100.26 | 99.07 | 101.35 | 95.89 | 96.91 | 91.87 |
III.试验2：添加乙醇的影响(2)
按照下述表3所示的组成，分别制备包含基础液及乙醇，且将pH设定为3.5的溶液(实施例8、9、比较例8E)(第0天)。
[表3]
溶液的组成(重量％)
| 基础液 | 乙醇 | pH | |
| 实施例8 | 99.97 | 0.03 | 3.5 |
| 实施例9 | 99.95 | 0.05 | 3.5 |
| 比较例8E | 99.5 | 0.5 | 3.5 |
将各溶液与上述试验1同样地填充到蒸煮袋中，杀菌、保存，通过HPLC测定保存后的各溶液中的叶酸量。
保存后的各溶液中的叶酸量的测定结果如下述表4。此外，表中的叶酸量的数值用将第0天的溶液中的叶酸量设定为“100”的相对值表示。
如表4所示，观察到由于添加了乙醇而使保存后的叶酸量降低(与上述表2的实施例4比较)，但与包含0.03重量％及0.05重量％乙醇的实施例8及9相比，在包含0.5重量％乙醇的比较例8E中，确认到保存后的叶酸量显著偏低。另一方面，在与实施例8及9之间，保存后的叶酸量未观察到大的差异。
根据该结果表明，确认到乙醇的含量越多叶酸的分解速率越大，但在乙醇的含量为0.05重量％以下的情况下，叶酸的分解速率几乎不变化。
[表4]
保存后的叶酸的残留量
| 第0天 | 第5天 | |
| 实施例8 | 100.00 | 73.28 |
| 实施例9 | 100.00 | 76.08 |
| 比较例8E | 100.00 | 62.88 |
IV.试验3：添加乙醇的影响(3)
按照下述表5所示的组成，分别制备包含叶酸的溶液(实施例10、比较例9E)(第0天)。此外，香料1是不含乙醇而使用中链脂肪酸和甘油脂肪酸酯作为溶剂进行溶液化的香料，香料2是包含50重量％(最终产品浓度0.1重量％)乙醇作为溶剂的香料。
[表5]
与上述试验1同样地对各溶液进行杀菌、保存，通过HPLC测定保存后的各溶液中的叶酸量。
保存后的各溶液中的叶酸量的测定结果如下述表6所示。此外，表中的叶酸量的数值用将第0天的溶液中的叶酸量设定为“100”的相对值表示。
如表6所示，确认到即使以包含在香料中的形式添加乙醇，溶液中的叶酸的分解速率也会增加。
通常，在饮料、水系食品中，为了提高分散性，香料使用含有乙醇的制剂。但是，根据上述的结果表明，为了降低叶酸的分解速率，实现稳定，使用不含有乙醇的香料即使用不含有乙醇的原料是有利的。
[表6]
保存后的叶酸的残留量
| 第0天 | 第7天 | 第13天 | |
| 实施例10 | 100.00 | 72.15 | 66.78 |
| 比较例9E | 100.00 | 63.87 | 56.16 |
<维生素B12的稳定性的提高>
(标品制作方法)
精确称量5mg预先调节至400μg/mL的B12标准溶液于褐色容量瓶中，用水稀释定容至200mL。进而，精确称量4mL稀释定容后的溶液于褐色容量瓶中，用水稀释定容至100mL，作为HPLC测定中用于制作校准曲线的标准溶液。
(HPLC测定预处理方法)
精确称量25g包含维生素B12的溶液样品于褐色容量瓶中。添加下述记载的调节后的试剂后，在沸水中进行30分钟的加热。
水：80mL
乙酸钠缓冲液(pH4.5)：20mL
氰化钾(0.05％)：2mL
加热结束后进行水冷却，用水定容至200mL后，使用PVDF过滤器(Whatman GD/XSyringe Filter；直径25mm、孔径0.45μm)过滤溶液。接着，将25mL滤液通入调节后的固相柱(安捷伦科技公司制Bond Elute MEGA BE-C18)。向通入试样液后的固相柱中通入100mL洗涤液。洗涤是通过通入将乙酸钠缓冲液(pH4.5)用水稀释10倍后的溶液来进行的。使用甲醇将固相柱吸附物洗脱到25mL的梨形烧瓶中。使用日本布奇公司制的旋转蒸发器(Rotavapor(注册商标)R-210)进行浓缩干燥，然后添加1mL水使残留物再溶解。将溶解物用CA过滤器(MS CA Syringe Filter；直径13mm、孔径0.45μm)进行过滤，作为试样溶液。
(HPLC测定条件)
装置：日立高科技科学公司制LaChrom Elite
色谱柱：CAPCELLPAK C18 UG120 5μm
(资生堂)
温度：50℃
流量：1.0ml/min
注入量：200μL
检测：紫外可见光谱检测器550nm
流动相：
A：0.05mol/L KH2PO4(和光纯药工业株式会社)(pH2.1)
B：乙腈(和光纯药工业株式会社)
A/B＝93/7
(基础液调节方法)
向离子交换水中添加砂糖2.5％、果糖1.2％、L-抗坏血酸0.8％、柠檬酸0.2％、柠檬酸三钠0.2％、维生素B120.032ppm，使用1.0N盐酸(和光纯药工业株式会社)、1.0N氢氧化钠(和光纯药工业株式会社)调节至目标pH作为基础液。
(试验4)
将表7所示的组成的各溶液作为包含维生素B12的溶液样品，用HPLC测定预处理方法中记载的方法进行预处理，制成试样溶液，按照HPLC测定条件对得到的试样溶液进行HPLC测定。使用由标准溶液制作的校准曲线，由HPLC测定值求出维生素B12量，作为第0天的值，将其设定为100％。将约100mL表7所示的组成的各溶液在室温下填充到遮光的蒸煮袋中后，使用LAUDA制恒温水槽(D20KP)在80℃下进行10分钟的热水杀菌。将杀菌后的各溶液使用ADVANTEC公司制恒温库(AGX-345)在50℃下保存，同样地进行第0天、第3天的维生素B12的测定。
[表7]
溶液的组成(重量％)
| 基础液 | 乙醇 | 乙腈 | pH | |
| 实施例11 | 100 | 0 | 0 | 3.7 |
| 比较例10E | 99.5 | 0.5 | 0 | 3.7 |
| 比较例10A | 99.5 | 0 | 0.5 | 3.7 |
结果如表8所示。由表8的结果可知，只有添加了作为质子供给性有机溶剂的乙醇的比较例1E促进了维生素B12的分解。添加了溶解参数(SP值、乙醇：12.7、乙腈：11.9)大致相同的乙腈的比较例1A的分解率与实施例大致相同。由此表明，维生素B12的溶解度几乎没有影响，维生素B12的分解促进是乙醇特有的现象，根据维生素B12的分解机理推测其原因在于质子供给性。
[表8]
保存后的维生素B12残留率(％)
| 第0天 | 第3天 | |
| 实施例11 | 100.00 | 94.81 |
| 比较例10E | 100.00 | 92.62 |
| 比较例10A | 100.00 | 93.98 |
<生物素的稳定性的提高>
(测定方法)
使用基于“关于食品标识基准附件营养成分等的分析方法等”(2015年3月30日消食表第139号消费者厅次长通知)所示的公定法的方法(微生物学定量法)进行生物素的测定。
(基础液调节方法)
向离子交换水中添加砂糖2.5％、果糖1.2％、L-抗坏血酸0.8％、柠檬酸0.2％、柠檬酸三钠0.2％、生物素0.3ppm，使用1.0N盐酸(和光纯药工业株式会社)、1.0N氢氧化钠(和光纯药工业株式会社)调节至目标pH作为基础液。
(试验例5)
按照基于公定法的微生物学定量法测定表9所示组成的各溶液的生物素量。将各溶液的生物素量的测定值作为第0天的值，将其设定为100％。将约100mL的表9所示的组成的各溶液在室温下填充到遮光的蒸煮袋中后，使用LAUDA制恒温水槽(D20KP)在80℃下进行10分钟的热水杀菌。将杀菌后的各溶液使用ADVANTEC公司制恒温库(AGX-345)在50℃下保存，同样地进行第0天及第3天的生物素的测定。
[表9]
溶液的组成(重量％)
| 基础液 | 乙醇 | 乙腈 | pH | |
| 实施例12 | 100 | 0 | 0 | 3.7 |
| 比较例11E | 99.5 | 0.5 | 0 | 3.7 |
| 比较例11A | 99.5 | 0 | 0.5 | 3.7 |
结果如表10所示。由此，只有添加了作为质子供给性有机溶剂的乙醇的比较例1E在各pH区域中促进了生物素的分解。添加了溶解参数(SP值、乙醇：12.7、乙腈：11.9)大致相同的乙腈的比较例1A的分解率与实施例大致相同。由此表明，生物素的溶解度几乎没有影响，生物素的分解促进是乙醇特有的现象，根据生物素的分解机理推测其原因在于质子供给性。
[表10]
保存后的生物素残留率(％)
| 第0天 | 第3天 | |
| 实施例12 | 100.00 | 98.2 |
| 比较例11E | 100.00 | 84.1 |
| 比较例11A | 100.00 | 102.4 |
本文引用的所有出版物、专利和专利申请均以引用方式并入本文。
Claims (12)
1.一种组合物，其特征在于，
是含有选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的酸性组合物，
乙醇的含量小于0.1重量％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，
乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸及丁胺的含量合计小于0.1重量％。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中，
质子性有机溶剂的含量合计小于0.1重量％。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中，
所述组合物为容器装饮料或容器装果冻饮料。
5.一种含有选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的酸性组合物的制造方法，包括：
以使乙醇的量小于0.1重量％的方式配合原料。
6.根据权利要求5所述的制造方法，包括：
以使乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸及丁胺的量合计小于0.1重量％的方式配合原料。
7.根据权利要求6所述的制造方法，包括：
以使质子性有机溶剂的量合计小于0.1重量％的方式配合原料。
8.根据权利要求5至7中任一项所述的制造方法，其中，
所述组合物为容器装饮料或容器装果冻饮料。
9.一种提高酸性组合物中的选自由叶酸、维生素B12及生物素组成的组中的一种以上的稳定性的方法，包括：
使所述组合物中所含的乙醇的量小于0.1重量％。
10.根据权利要求9所述的方法，包括：
使所述组合物中所含的乙醇、甘油、甲醇、乙酸、甲酸及丁胺的量合计小于0.1重量％。
11.根据权利要求10所述的方法，包括：
使所述组合物中所含的质子性有机溶剂的量合计小于0.1重量％。
12.根据权利要求9至11中任一项所述的方法，其中，
所述组合物为容器装饮料或容器装果冻饮料。
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