JP6633896B2 - ビオチン含有液剤 - Google Patents
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Description
本発明は、ビオチンおよびビタミンＢ２を含む液剤、より詳細にはビオチンおよびビタミンＢ２を含む液剤であって、ビオチンが安定化された液剤および該液剤中のビオチンの安定化方法に関する。
ビオチンは、ビタミンＢ群の一種であり、ビタミンＨまたは補酵素Ｒとも称される。ビオチンは、カルボキシル化酵素の補酵素として脂肪酸合成や糖代謝に関与していることから、医薬品、化粧品の原料、飼料添加物などとして用いられている。ビオチン自体は光に対して安定であるが、ビオチンを含む液剤中にビタミンＢ２が共存する場合、ビタミンＢ２は光励起により活性酸素を発生させ、ビオチンを分解することが知られている（非特許文献１）。
特許文献１には、ビタミンＢ２とビオチンの並存によりビオチンが不安定になること、およびその問題をトシシ酸により解決できる旨が記載されている。しかしながら、特許文献１の実施例に記載の濃度でトシシエキスを用いると、液剤が混濁し、味も酸味が強くなるため、飲用に適しているとはいえなかった。また、光を照射すると、ビオチンの残存率が顕著に低下する場合もあった。
特許文献２には、ビオチンは還元糖（例えば砂糖）の存在下では不安定であること、特許文献３には、ビオチンはｐＨが低い領域で不安定であることが記載されている。
特許文献４には、ビタミンＢ１、アスコルビン酸および／またはビオチンを含有する液剤がスクラロースの存在で安定化される旨が記載されている。しかしながら、その実施例では、それらの成分を単独で含有する液剤の安定性しか検討しておらず、これらを並存した場合の問題点については何ら記載していない。
日本分析化学会年会講演要旨集、59巻、238頁、P2024
本発明の目的は、ビオチンおよびビタミンＢ２を含む液剤であって、該液剤中のビオチンが安定化された液剤、および該液剤中のビオチンの安定化方法を提供することにある。
本発明者らは鋭意検討の結果、ビオチンおよびビタミンＢ２を含む液剤において、ビタミンＣを含ませることにより、ビオチンの安定性が向上した液剤を得ることができることを見いだし、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］ビオチン、ビタミンＢ２、およびビタミンＣを含み、ビオチン濃度が３μｇ／ｍＬ以上であることを特徴とする液剤。
［２］ビオチン１重量部に対して、ビタミンＣを１０重量部以上含む、上記［１］記載の液剤。
［３］ビオチン１重量部に対して、ビタミンＣを２００重量部以上含む、上記［１］記載の液剤。
［４］ビタミンＢ２濃度が０．０２ｍｇ／ｍＬ以上およびビタミンＣ濃度が０．５ｍｇ／ｍＬ以上である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の液剤。
［５］ｐＨが３．０〜５．７である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の液剤。
［６］ビオチンおよびビタミンＢ２を含む液剤において、ビタミンＣを含ませることを特徴とする、液剤中のビオチンの安定化方法。
すなわち、本発明は、以下の態様を含む。
［１］ビオチン、ビタミンＢ２、およびビタミンＣを含み、ビオチン濃度が３μｇ／ｍＬ以上であることを特徴とする液剤。
［２］ビオチン１重量部に対して、ビタミンＣを１０重量部以上含む、上記［１］記載の液剤。
［３］ビオチン１重量部に対して、ビタミンＣを２００重量部以上含む、上記［１］記載の液剤。
［４］ビタミンＢ２濃度が０．０２ｍｇ／ｍＬ以上およびビタミンＣ濃度が０．５ｍｇ／ｍＬ以上である、上記［１］〜［３］のいずれかに記載の液剤。
［５］ｐＨが３．０〜５．７である、上記［１］〜［４］のいずれかに記載の液剤。
［６］ビオチンおよびビタミンＢ２を含む液剤において、ビタミンＣを含ませることを特徴とする、液剤中のビオチンの安定化方法。
本発明によれば、ビオチンの安定性が向上した、ビオチンおよびビタミンＢ２を含む液剤を提供することができる。さらに、風味がよく、澄明な、ビオチンおよびビタミンＢ２を含む液剤を提供することができる。
さらに、本発明によれば、ビオチンの安定性、風味および澄明性に加えて、他の成分の安定性、低カロリー、効能効果などの点でも優れた液剤を提供することができる。
さらに、本発明によれば、ビオチンの安定性、風味および澄明性に加えて、他の成分の安定性、低カロリー、効能効果などの点でも優れた液剤を提供することができる。
本発明において「液剤」とは、医薬または食品に通常用いられる液状の剤型を指し、これには、例えば、内服液剤（いわゆるドリンク剤、栄養補助剤、滋養強壮剤など）、ローション剤、清涼飲料水などを挙げることができる。本発明の液剤としては、内服液剤が好ましい。
本発明において「澄明」とは、波長６６０ｎｍの光線の透過率が６０％Ｔ以上のことを指す。
本発明において、「ビタミンＢ２」とは、リボフラビン並びにそのリン酸エステルおよび酪酸エステルなどのようなリボフラビンの各種誘導体などを指し、具体的には、リボフラビン、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウム、リン酸リボフラビンナトリウム、酪酸リボフラビンなどを挙げることができる。
本発明において、「ビタミンＣ」とは、アスコルビン酸ならびにその塩、そのエステルおよびその誘導体などを指し、具体的には、アスコルビン酸、アスコルビン酸ナトリウム、アスコルビン酸カルシウム、アスコルビン酸カリウム、アスコルビン酸マグネシウム、アスコルビン酸アンモニウムなどを挙げることができる。
本発明の液剤は、ビオチン濃度が３μｇ／ｍＬ以上であることを特徴とする。当該ビオチン濃度は、好ましくは３μｇ／ｍＬ〜５０μｇ／ｍＬ、より好ましくは４μｇ／ｍＬ〜３０μｇ／ｍＬである。
本発明の液剤は、ビタミンＢ２を、リボフラビンの濃度として、通常０．０１ｍｇ／ｍＬ以上含み、好ましくは０．０１〜２．０ｍｇ／ｍＬ、より好ましくは０．０２ｍｇ／ｍＬ〜１．２ｍｇ／ｍＬ含む。
本発明の液剤は、ビタミンＣを、遊離アスコルビン酸として、通常０．１ｍｇ／ｍＬ以上、好ましくは０．５ｍｇ／ｍＬ以上、より好ましくは２ｍｇ／ｍＬ以上、さらにより好ましくは４ｍｇ／ｍＬ以上含む。その上限は特に限定されないが、例えば、１５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは１００ｍｇ／ｍＬとすることができる。したがって、ビタミンＣ（遊離アスコルビン酸として）の濃度範囲として、例えば、０．５〜１５０ｍｇ／ｍＬ、好ましくは２ｍｇ／ｍＬ〜１００ｍｇ／ｍＬとすることができる。
なお、本発明の液剤のｐＨが低い場合、ビタミンＣが分解しやすくなるため、液剤のｐＨに応じてビタミンＣ量を適宜調整することが好ましい。例えば、液剤のｐＨが５．０の場合、ビタミンＣ（遊離アスコルビン酸として）を０．５ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬとし、ｐＨ３．０の場合、２ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬとすることができる。
なお、本発明の液剤のｐＨが低い場合、ビタミンＣが分解しやすくなるため、液剤のｐＨに応じてビタミンＣ量を適宜調整することが好ましい。例えば、液剤のｐＨが５．０の場合、ビタミンＣ（遊離アスコルビン酸として）を０．５ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬとし、ｐＨ３．０の場合、２ｍｇ／ｍＬ〜１５０ｍｇ／ｍＬとすることができる。
本発明の液剤は、ビオチン１重量部に対して、ビタミンＢ２（リボフラビンとして）を、好ましくは２〜１５００重量部含み、より好ましくは４〜１２００重量部含み、さらにより好ましくは、４０〜１０００重量部含む。
本発明の液剤は、ビオチン１重量部に対して、ビタミンＣ（遊離アスコルビン酸として）を、通常１０重量部以上含み、好ましくは５０重量部以上、より好ましくは１００重量部以上、さらにより好ましくは２００重量部以上含む。その上限は特に限定されないが、例えば、６００００重量部、好ましくは５００００重量部とすることができる。したがって、ビオチン１重量部に対するビタミンＣ（遊離アスコルビン酸として）量の範囲として、例えば、１０〜６００００重量部、好ましくは５０〜６００００重量部、より好ましくは２００〜５００００重量部とすることができる。
ビオチンおよびビタミンＣをこの配合比で含む液剤である場合、ビオチンの安定性の点で特に優れたものとなる。
ビオチンおよびビタミンＣをこの配合比で含む液剤である場合、ビオチンの安定性の点で特に優れたものとなる。
本発明の液剤は、ビタミンＢ２（リボフラビンとして）１重量部に対して、ビタミンＣ（遊離アスコルビン酸として）を、通常０．３重量部以上含み、好ましくは１〜５００重量部含み、より好ましくは４〜２５０重量部含む。
ビタミンＢ２およびビタミンＣをこの配合比で含む液剤である場合、ビオチンの安定性の点で特に優れたものとなる。
ビタミンＢ２およびビタミンＣをこの配合比で含む液剤である場合、ビオチンの安定性の点で特に優れたものとなる。
本発明の液剤のｐＨは、通常３．０〜５．７、ビタミンＣの安定性の点から好ましくは４．５〜５．５であり、より好ましくは４．６〜５．３、さらにより好ましくは４．７〜５．２である。
本発明の液剤には、さらに、他の薬効成分を配合することができる。例えば、タウリン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸などのアミノ酸、ビタミンＢ１およびその誘導体、パントテン酸およびその塩、ビタミンＢ６およびその誘導体、ニコチン酸アミドなどのビタミン類、イノシトール、カルニチンまたはその塩化物などのビタミン様物質、コンドロイチン硫酸ナトリウム、ムイラプアマ、ロクジョウ、ニンジン、ジオウなどの生薬、カフェインなど、ビタミンＢ１２およびその誘導体、葉酸、コリン、ウルソデスオキシコール酸、オロチン酸、ガンマーオリザノール、グルクロノラクトン、チオクト酸、ルチンなど、好ましくは脂肪の代謝を助ける成分、特にニコチン酸アミド、イノシトール、カルニチン塩化物、パントテン酸ナトリウムなどを配合することができる。
本発明の液剤中のこれらの薬効成分の配合量は、ビオチンの安定性に悪影響を与えない量であれば特に限定されないが、例えば１種類の薬効成分あたり、０．０００００１〜１００ｍｇ／ｍＬ、好ましくは０．００００１〜５０ｍｇ／ｍＬである。
本発明の液剤には、上記成分に加えて、エタノール、グリセリン、プロピレングリコールなどの多価アルコール類、白糖、ブドウ糖などの糖類、スクラロース、アセスルファムカリウムなどの高甘味度甘味剤、ソルビトール、エリスリトールなどの糖アルコール、矯味剤（例えば、ハチミツ、アミノ酸、食塩）、香料（例えば、アップルフレーバー、マスカットフレーバー）、着色料（例えば、カラメル、β−カロテン）、保存料（例えば、安息香酸ナトリウム、パラオキシ安息香酸エチル）などの添加剤を配合することもできる。
本発明の液剤中のこれらの添加剤の配合量は、ビオチンの安定性に影響しない量であれば特に限定されない。
本発明の液剤中のこれらの添加剤の配合量は、ビオチンの安定性に影響しない量であれば特に限定されない。
本発明の液剤は、必要に応じてｐＨ調整剤を含有することができる。当該ｐＨ調整剤としては、特に限定されず、当該分野で既知のｐＨ調整剤、例えば、酢酸、酢酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、ＤＬ−リンゴ酸、塩酸、希塩酸、グリシン、酒石酸、乳酸、乳酸カルシウム、無水クエン酸などが挙げられる。これらの１種または２種以上を適量使用して、本発明の液剤のｐＨを所望の値にすることができる。
本発明の液剤の製造方法としては特に制限されず、所定量のビオチン、ビタミンＢ２およびビタミンＣの各成分、ならびにその他の成分を適宜、混合、溶解することにより調整する方法をあげることができる。このような液剤の調整の際には、必要に応じて、ろ過、滅菌などを行ってもよい。
また、本発明は、ビオチンおよびビタミンＢ２を含む液剤において、ビタミンＣを含ませることを特徴とする、液剤中のビオチンの安定化方法を提供する。
上記方法における液剤は、本発明の液剤について記載したｐＨにすることができ、また、各種の成分を配合することができる。
上記方法における液剤は、本発明の液剤について記載したｐＨにすることができ、また、各種の成分を配合することができる。
以下、実施例を挙げて、本発明をさらに詳細に説明する。
なお、以下の実施例において、ビオチン残存率および透過率を、次のように測定した。
（１）ビオチン残存率
下記の条件下でのＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）法でビオチンの真の残存量を測定した。
［ＨＰＬＣの条件］
ビオチンの測定には、インタクト（株）製，Ｓｃｈｅｒｚｏ ＳＳ−Ｃ１８ カラム（カラム１）および（株）資生堂製，ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧ２ カラム（カラム２および３）の２種類のカラムを用いた。移動相として、移動相Ａ（０．０２ｍｏｌ／Ｌ リン酸二水素カリウム溶液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル／メタノール混液（４５：３：２））および移動相Ｂ（アセトニトリル／０．０２ｍｏｌ／Ｌ リン酸二水素カリウム溶液混液（ｐＨ２．５）（３：２））の二種類を用いた。これら２種類の移動相およびカラム１〜３を適宜切り替えてビオチンを分離し、紫外吸光光度計（製品名：Ｌａｃｈｒｏｍ Ｌ−７４０５（株）日立ハイテクサイエンス製）を用いて測定波長２１０ｎｍでビオチン濃度を求めた。
（２）透過率
液剤の透過率は、紫外可視分光光度計（製品名：Ｕ−３０１０（株）日立ハイテクノロジー社製）を用いて、波長６６０ｎｍの光線の透過率（％Ｔ）として求めた。
なお、以下の実施例において、ビオチン残存率および透過率を、次のように測定した。
（１）ビオチン残存率
下記の条件下でのＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフ）法でビオチンの真の残存量を測定した。
［ＨＰＬＣの条件］
ビオチンの測定には、インタクト（株）製，Ｓｃｈｅｒｚｏ ＳＳ−Ｃ１８ カラム（カラム１）および（株）資生堂製，ＣＡＰＣＥＬＬ ＰＡＫ Ｃ１８ ＭＧ２ カラム（カラム２および３）の２種類のカラムを用いた。移動相として、移動相Ａ（０．０２ｍｏｌ／Ｌ リン酸二水素カリウム溶液（ｐＨ２．５）／アセトニトリル／メタノール混液（４５：３：２））および移動相Ｂ（アセトニトリル／０．０２ｍｏｌ／Ｌ リン酸二水素カリウム溶液混液（ｐＨ２．５）（３：２））の二種類を用いた。これら２種類の移動相およびカラム１〜３を適宜切り替えてビオチンを分離し、紫外吸光光度計（製品名：Ｌａｃｈｒｏｍ Ｌ−７４０５（株）日立ハイテクサイエンス製）を用いて測定波長２１０ｎｍでビオチン濃度を求めた。
（２）透過率
液剤の透過率は、紫外可視分光光度計（製品名：Ｕ−３０１０（株）日立ハイテクノロジー社製）を用いて、波長６６０ｎｍの光線の透過率（％Ｔ）として求めた。
実施例１
ビオチン分解を抑制するビタミンＣ（ＶＣ）の効果が発揮される範囲を、ビタミンＢ２およびＶＣの濃度について検討した。下記表１に記載の各成分を精製水に溶解し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを調整し、全量を５０ｍＬとした。それぞれ褐色瓶に充填し、光照射を行い、残存するビオチン量を測定した。結果を、下記表１に示す。なお、実施例の各液剤は、光照射前後で澄明であった。
ビオチン分解を抑制するビタミンＣ（ＶＣ）の効果が発揮される範囲を、ビタミンＢ２およびＶＣの濃度について検討した。下記表１に記載の各成分を精製水に溶解し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを調整し、全量を５０ｍＬとした。それぞれ褐色瓶に充填し、光照射を行い、残存するビオチン量を測定した。結果を、下記表１に示す。なお、実施例の各液剤は、光照射前後で澄明であった。
ビタミンＢ２の配合量は最小量（２．５４ｍｇ）で、ビオチンを分解することがわかった。一方、ビタミンＢ２の配合量を１５．２５ｍｇとした場合であっても、ビタミンＣを配合することにより、ビオチンの分解を抑制（安定化）できることがわかった。
実施例２
ビオチン分解を抑制するＶＣの効果が発揮される範囲を、実施例１より詳細にビタミンＢ２およびＶＣの濃度について検討した。また、その効果を特許文献１で用いられたトシシエキスの効果と比較した。下記表２に記載の各成分を精製水に溶解し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを調整し、全量を５０ｍＬとした。それぞれ褐色瓶に充填し、光照射を行い、残存するビオチン量を測定した。結果を、下記表２および図１に示す。なお、実施例の各液剤は、光照射前後で澄明であった。一方、トシシエキスを添加した比較例２−３の液剤は濁っていた。
ビオチン分解を抑制するＶＣの効果が発揮される範囲を、実施例１より詳細にビタミンＢ２およびＶＣの濃度について検討した。また、その効果を特許文献１で用いられたトシシエキスの効果と比較した。下記表２に記載の各成分を精製水に溶解し、ｐＨ調整剤を用いてｐＨを調整し、全量を５０ｍＬとした。それぞれ褐色瓶に充填し、光照射を行い、残存するビオチン量を測定した。結果を、下記表２および図１に示す。なお、実施例の各液剤は、光照射前後で澄明であった。一方、トシシエキスを添加した比較例２−３の液剤は濁っていた。
製造例１
下記表３に記載の各成分を精製水に混合溶解し、ｐＨが４．９となるように調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとし、液剤を得た。当該液剤は澄明であった。
下記表３に記載の各成分を精製水に混合溶解し、ｐＨが４．９となるように調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとし、液剤を得た。当該液剤は澄明であった。
製造例２
下記表４に記載の各成分を精製水に混合溶解し、水酸化ナトリウムを用いてｐＨが５．０となるように調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとし、液剤を得た。当該液剤は澄明であった。
下記表４に記載の各成分を精製水に混合溶解し、水酸化ナトリウムを用いてｐＨが５．０となるように調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとし、液剤を得た。当該液剤は澄明であった。
製造例３
下記表５に記載の各成分を精製水に混合溶解し、水酸化ナトリウムを用いてｐＨが５．０となるように調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとし、液剤を得た。当該液剤は澄明であった。
下記表５に記載の各成分を精製水に混合溶解し、水酸化ナトリウムを用いてｐＨが５．０となるように調整し、精製水を加えて全量を５０ｍＬとし、液剤を得た。当該液剤は澄明であった。
Claims (5)
- ビオチン、ビタミンＢ２、およびビタミンＣを含み、ビオチン濃度が３μｇ／ｍＬ以上であり、ｐＨが４．６〜５．３であることを特徴とする内服液剤。
- ビオチン１重量部に対して、ビタミンＣを１０重量部以上含む、請求項１記載の内服液剤。
- ビオチン１重量部に対して、ビタミンＣを２００重量部以上含む、請求項１記載の内服液剤。
- ビタミンＢ２濃度が０．０２ｍｇ／ｍＬ以上およびビタミンＣ濃度が０．５ｍｇ／ｍＬ以上である、請求項１〜３のいずれかに記載の内服液剤。
- ビオチンおよびビタミンＢ２を含み、ビオチン濃度が３μｇ／ｍＬ以上である内服液剤において、ビタミンＣを含ませ、ｐＨを４．６〜５．３にすることを特徴とする、内服液剤中のビオチンの安定化方法。
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