KR101910336B1 - 비타민 배합 말초 정맥 투여용 영양 수액 - Google Patents
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Abstract
[과제] 비타민 B군 및 비타민 C를 안정적으로 함유하는, 당액과 아미노산액의 2액으로 이루어지는 말초 정맥 투여용 영양 수액을 제공한다.
[해결수단] 당액이 비타민 B1, 비타민 B12 및 판토텐산을 함유하고 또한 pH가 4.7 내지 5.5이며, 아미노산액이 비타민 B2, 엽산, 비타민 C 및 비오틴을 함유하고 또한 pH가 7.0 내지 7.5인 것을 특징으로 하는, 말초 정맥 투여용 영양 수액.
[해결수단] 당액이 비타민 B1, 비타민 B12 및 판토텐산을 함유하고 또한 pH가 4.7 내지 5.5이며, 아미노산액이 비타민 B2, 엽산, 비타민 C 및 비오틴을 함유하고 또한 pH가 7.0 내지 7.5인 것을 특징으로 하는, 말초 정맥 투여용 영양 수액.
Description
본 발명은, 당액과 아미노산액의 2액으로 이루어지고, 비타민 B군 및 비타민 C를 배합한 말초 정맥 투여용 영양 수액에 관한 것이다.
경구적으로 영양 보급을 할 수 없거나, 또는 경구로의 영양 보급이 부족한 환자에게, 당질, 아미노산, 전해질 등의 생명 유지에 필요한 영양소를 보급하기 위해서, 정맥을 통해 수액을 투여하는 경정맥 영양 요법이 널리 실시되고 있다. 경정맥 영양 요법은 투여 경로에 따라, 중심 정맥 영양 요법과 말초 정맥 영양 요법의 두개로 크게 구별되고 있다.
중심 정맥 영양 요법은 높은 칼로리를 갖는 수액을 중심 정맥으로부터 비교적 장기간 투여하기 때문에, 투여 기간 중에 결핍될 우려가 있는 비타민류 및 미량 원소를 적절히 첨가할 필요가 있다. 의료 현장에서는, 수액에 비타민 제제나 미량 원소 제제가 혼주(混注)에 의해 용시(用時) 첨가되고 있다. 그러나, 혼주는 조작이 번잡하고, 또한, 혼주 조작에 의해 세균 오염이나 이물 혼입이 우려되며, 의료 사고의 한가지 원인이 되는 경우도 있을 수 있다. 그래서, 사용이 장기간에 걸친 중심 정맥 투여용의 고칼로리 수액에 관해서는 환원당, 아미노산, 전해질 및 비타민을 함유하고, 무균 상태에서 용액을 혼합할 수 있는 제제의 개발이 실시되고 있고, 실용화되어 있다. 예를 들면, 특허문헌 1, 특허문헌 2, 비특허문헌 1 및 비특허문헌 2에 비타민을 배합한 중심 정맥 영양용의 수액제가 개시되어 있다.
한편, 말초 정맥 영양 요법은 중심 정맥 영양 요법에서 투여되는 칼로리에 대해, 30 내지 60% 정도의 칼로리를 갖는 영양 수액을 말초 정맥으로부터 투여한다. 투여 기간은 3일부터 2주간의 비교적 단기간이며, 당초에는 비타민을 배합하는 것에 관해서, 특별히 고려되고 있지 않았다. 그러나, 말초 정맥 영양 요법 중에 비타민 B1 농도가 저하되는 것이 보고되었고(비특허문헌 3), 비타민 B1 결핍은 락트산아시도시스 등의 중독한 부작용을 일으킬 가능성이 높은 점에서, 안전을 향상시키기 위해서, 미리, 비타민 B1을 배합한 말초 정맥 영양 수액제가 보고되어 있다(특허문헌 3). 또한, 몇가지 제제가 실용화되어 있다(비특허문헌 4, 5, 6).
최근에는 또한 말초 정맥용 수액의 대상이 되는 환자에게 있어서도, 비타민 B1 이외의 비타민류의 잠재적 결핍이 있고, 말초 정맥용 수액에 있어서도, 특히 당 및 아미노산의 대사에 필요한 복수의 비타민의 배합을 배려해야 한다라는 보고가 이루어지고 있다(특허문헌 4).
그러나, 환원당, 아미노산, 전해질, 및 비타민류의 각 성분은 충분한 안정성이나 용해성을 나타내는 pH 영역이 상이한 한편, 말초 정맥 투여용 영양 수액에 있어서는, 투여시의 수액의 pH가 산성이면, 정맥염이나 혈관통이 발생하기 쉬워, pH는 중성으로 하는 것이 요망되고 있다. 또한, 각 성분은 상호 작용을 일으키는 것이 있다. 따라서, 이 점을 고려한 비타민류를 미리 배합한 안정된 말초 정맥 투여용 영양 수액이 요망되고 있다.
예를 들면, 엽산은 당전해질액의 산성 영역 중에서는 탁함을 일으키고, 아미노산액에 배합한 경우에 있어서도 비타민 B2나 비타민 C 등과 공존하면 배합 변화를 일으켜, 안정된 제제를 수득하는 것이 곤란하였다. 이로 인해, 중심 정맥 영양 요법에 사용되는 비타민을 배합한 중심 정맥 투여용 수액에서는, 당전해질이나 아미노산액과 격리된 제3실을 설치하여 엽산을 당전해질액이나 비타민 B2 및 비타민 C와 격리시킴으로써 안정화를 도모하고 있다(특허문헌 2, 비특허문헌 1, 비특허문헌 2). 또한, 당액과 아미노산액의 2액으로 이루어지는 중심 정맥 투여용 수액에 비타민을 배합하는 방법도 개시되어 있지만, 당액 및 아미노산액의 pH가 각각, 3.5 내지 4.5 및 5.0 내지 7.0이며, 양쪽 액 모두 pH가 산성으로 되어 있다(특허문헌 5, 특허문헌 6). 또한, 말초 정맥 투여용 영양 수액에 있어서, 특허문헌 4에는, 비타민 B12를 아황산염이 포함되지 않는 아미노산액에 배합하고, 비타민 B1을 당액에 배합하는 등, 비타민 B군을 배합한 말초 정맥 투여용 수액이 개시되어 있다. 그러나, 비타민 C, 비오틴 및 판토텐산 등은, 다른 비타민 B군을 분해하는 경우도 있기 때문에, 투여 직전에 첨가하는 것이 바람직한 것이 기재되어 있다.
풀칼리크(상표등록) 의료용 의약품의 첨부문서, 2009년 10월 개정
네오파렌(상표등록) 의료용 의약품의 첨부문서, 2009년 7월 개정
나카무라 외,「구급환자에 있어서의 말초 정맥 영양 시행하의 혈중 비타민 B1 농도에 관해서」, 외과와 대사·영양, 36(6), p307(2002)
파레세이프(상표등록) 의료용 의약품의 첨부문서, 2010년 4월 개정
아미그랜드(상표등록) 의료용 의약품의 첨부문서, 2009년 10월 개정
비플루이드(상표등록) 의료용 의약품의 첨부문서, 2009년 7월 개정
본 발명은, 환원당, 아미노산 및 전해질을 함유하고, 추가로 비타민 B군 및 비타민 C를 안정적으로 함유하는 말초 정맥 투여용 영양 수액을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 검토한 결과, 당액과 아미노산액의 2액으로 이루어지는 말초 정맥 투여용 영양 수액에 있어서, 당해 2약액에 각 비타민을 양분하고, 또한 당해 2약액을 각각 특정한 pH로 조절함으로써, 각 비타민을 장기간 안정적으로 유지할 수 있는 것, 또한, 사용시에 있어서, 당액과 아미노산액을 혼합했을 때에도, 유효 성분의 함량 저하가 적은 것을 밝혀내고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 이하의 (1) 내지 (8)의 말초 정맥 투여용 영양 수액을 제공한다.
(1) 환원당을 함유하는 당액과, 아미노산을 함유하는 아미노산액의 2액으로 이루어지는 말초 정맥 투여용 영양 수액으로서, 당액이 추가로 비타민 B1, 비타민 B12 및 판토텐산류를 함유하고, 또한 pH가 4.7 내지 5.5이며, 아미노산액이 추가로 비타민 B2, 엽산, 비타민 C 및 비오틴을 함유하고, 또한 pH가 7.0 내지 7.5인 것을 특징으로 하는, 말초 정맥 투여용 영양 수액.
(2) 환원당이 포도당이며, 당액과 아미노산액을 혼합한 후의 수액 중에 있어서, 포도당 농도가 4 내지 10w/v%인, 상기 말초 정맥 투여용 영양 수액.
(3) 아미노산액이 추가로 아황산염 25 내지 100mg/L를 함유하는, 상기의 말초 정맥 투여용 영양 수액.
(4) 당액이 추가로 비타민 B6을 함유하고, 아미노산액이 추가로 니코틴산 유도체를 함유하는, 상기의 말초 정맥 투여용 영양 수액.
(5) 당액이 pH 조절제로서 아세트산을 함유하고, 또한 아미노산액이 pH 조절제로서 시트르산을 함유하는, 상기의 말초 정맥 투여용 영양 수액.
(6) 당액과 아미노산액을 혼합한 혼합액의 pH가 6.5 내지 7.4이며, 또한 혼합액의 시트르산 농도가 5 내지 15mEq/L인 것을 특징으로 하는, 상기 (5)에 기재된 말초 정맥 투여용 영양 수액.
(7) 당액과 아미노산액을 혼합한 후의 수액 중에 있어서, 수용성 비타민 성분이 하기의 조성 범위가 되도록 배합되어 있는, 상기의 말초 정맥 투여용 영양 수액:
비타민 B1을 1 내지 10mg/L,
비타민 B2를 리보플라빈 환산으로서 1 내지 5mg/L,
비타민 B6을 1 내지 5mg/L,
비타민 B12를 1 내지 10㎍/L,
판토텐산류를 4 내지 16mg/L,
니코틴산 유도체를 10 내지 40mg/L,
엽산을 100 내지 400㎍/L,
비오틴을 25 내지 100㎍/L,
비타민 C를 50 내지 200mg/L.
(8) 당액이 추가로 염화나트륨을 0.5 내지 2g/L, 염화칼슘 수화물을 0.2 내지 1g/L, 락트산나트륨을 2 내지 15g/L, 황산마그네슘 수화물을 0.5 내지 2g/L, 황산아연 수화물을 1 내지 4mg/L 함유하고, 아미노산액이 아미노산을 유리 아미노산 환산으로 50 내지 300g/L 함유하고, 당액과 아미노산액의 체적 비율이 2 내지 3:1인, 상기의 말초 정맥 투여용 영양 수액.
본 발명은, 또한, 경구로의 영양 보급이 부족한 환자에게, 상기 (1) 내지 (8)의 말초 정맥 투여용 수액을, 말초 정맥을 통해 투여하는 것을 포함하는, 영양요법을 제공한다.
본 발명은, 또한, 경구로의 영양 보급이 부족한 환자에게, 말초 정맥을 통해 영양을 투여하기 위한, 상기 (1) 내지 (8)의 말초 정맥 투여용 수액을 제공한다.
본 발명의 말초 정맥 투여용 영양 수액은, 환원당, 아미노산, 전해질, 비타민 B군 및 비타민 C를 안정적으로 함유하고, 또한 사용시 pH가 말초 정맥 투여에 적합한 범위이며, 비타민류 결핍의 우려가 적은 영양 보급을 간편하고 안전하게 실시하는 것을 가능하게 한다.
이하, 본 발명의 말초 정맥 투여용 영양 수액(이하, 「본 발명의 수액제」라고 하는 경우도 있다)을 상세하게 설명한다.
본 발명의 수액제에 있어서의 당액은, 환원당을 기본 조성으로 하고, 바람직하게는 아황산 및 이의 염을 함유하지 않는다. 사용할 수 있는 환원당으로서는 통상 수액제에 사용되는 환원당이면 특별히 제한은 없으며, 예를 들면, 포도당, 프룩토스, 말토스를 들 수 있지만, 생체 이용율의 점에서 특히 포도당이 바람직하다. 당액과 아미노산액을 혼합한 후의 수액 중의 환원당의 농도는, 4 내지 10w/v%인 것이 바람직하다. 특히 7 내지 8w/v%가 바람직하다. 4w/v% 이하인 경우, 이화(異化) 작용이 진행되기 쉽고, 또한, 10w/v%를 초과하는 경우, 약액의 침투압이 높아져, 정맥염이나 혈관통의 원인이 되기 때문에, 바람직하지 못하다.
당액에는, 비타민 B1, 비타민 B12 및 판토텐산류가 배합된다. 이들 비타민은, 그 자체라도, 이의 염이나 이의 유도체의 형태라도 좋고, 비타민 B1에는, 예를 들면, 티아민, 티아민디설피드, 푸르설티아민, 벤포티아민 및 이들의 염 등이 포함되고, 특히 티아민염화물염산염이 바람직하며; 비타민 B12에는, 예를 들면, 시아노코발라민과 이의 염이 포함되고, 특히 시아노코발라민이 바람직하며; 판토텐산류에는, 예를 들면, 판토텐산 또는 이의 칼슘염, 판테놀 등이 포함되고, 바람직하게는 판테놀이다.
또한, 추가로 당액은, 비타민 B6을 배합하는 것이 바람직하다. 여기에서 비타민 B6도, 그 자체라도 좋고, 이의 염이나 이의 유도체의 형태로 사용해도 좋고, 비타민 B6에는, 예를 들면, 피리독신, 피리독살, 피리독사민 및 이들의 염 등이 포함되고, 염산피리독신이 바람직하다.
당액의 pH는 4.7 내지 5.5, 보다 바람직하게는 4.9 내지 5.5로 조정된다. pH 조절제로서는, 통상 사용되는 유기산, 무기산, 유기 염기, 무기 염기를 적절히 사용하여 실시할 수 있지만, 특히 비타민 B1의 안정성을 높이기 위해서 아세트산을 사용하는 것이 바람직하다. pH가 4.7 내지 5.5인 경우에는, 제조시에 있어서, 당액 중에 잔존하는 용존 산소의 영향을 받기 어려워져, 비타민 B1을 비롯한 각종 비타민의 고압 증기 멸균이나 가열 멸균시의 함량 저하를 억제할 수 있다. 이로 인해, 용존 산소 및 용기내 공간부의 잔존 산소량을 엄밀하게 제어하지 않더라도 안정적으로 제조하는 것이 가능하게 된다. 예를 들면, 약 4ppm의 용존 산소가 당액에 존재하고 있어도 안정적인 제조가 가능하다.
아미노산액에 배합되는 아미노산으로서는, 종래부터 생체에 대한 영양 보급을 목적으로 하는 아미노산 수액에 함유되어 있는 아미노산(필수 아미노산 및 비필수 아미노산)을 들 수 있다. 특히 분기쇄 아미노산(L-류신, L-이소류신, L-발린)을 풍부하게 포함하는 조성이 바람직하다. 이들 아미노산은, 통상, 유리(遊離) 아미노산의 형태로 사용되지만, 특별히 유리 형태로 한정되지 않고, 약리적으로 허용되는 염도 사용할 수 있고, 또한 그 일부는 L-아세틸시스테인과 같은 아실체나 알라닐글루타민과 같은 펩타이드의 형태로도 사용할 수 있다. 당액과 아미노산액을 혼합한 후의 수액이 함유하는 아미노산 총량은, 단백질의 이화 억제나 합성 항진을 위해, 유리 아미노산 환산으로 20 내지 40g/L인 것이 바람직하다.
당액과 아미노산액을 혼합한 후의 수액에 있어서의 바람직한 아미노산의 배합량(유리 아미노산 환산)은 이하와 같다:
L-이소류신을 0.2 내지 14.0g/L, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 6.0g/L,
L-류신을 0.4 내지 20.0g/L, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 10.0g/L,
L-리신을 0.2 내지 14.0g/L, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 5.0g/L,
L-메티오닌을 0.1 내지 8.0g/L, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5.0g/L,
L-페닐알라닌을 0.2 내지 12.0g/L, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 5.0g/L,
L-스레오닌을 0.1 내지 8.0g/L, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 4.0g/L,
L-트립토판을 0.04 내지 3.0g/L, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 1.5g/L,
L-발린을 0.1 내지 16.0g/L, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 6.0g/L,
L-알라닌을 0.2 내지 14.0g/L, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 6.0g/L,
L-아르기닌을 0.2 내지 14.0g/L, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 7.0g/L,
L-아스파라긴산을 0.01 내지 4.0g/L, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2.0g/L,
L-글루탐산을 0.01 내지 6.0g/L, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2.0g/L,
L-히스티딘을 0.1 내지 8.0g/L, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5.0g/L,
L-프롤린을 0.1 내지 10.0g/L, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 5.0g/L,
L-세린을 0.1 내지 6.0g/L, 더욱 바람직하게는 0.2 내지 3.0g/L,
L-티로신을 0.01 내지 2.0g/L, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 1.0g/L,
글리신을 0.1 내지 12.0g/L, 더욱 바람직하게는 1.0 내지 5.0g/L,
L-시스테인을 0.01 내지 2.0g/L, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 2.0g/L.
아미노산액은, 비타민으로서, 비타민 B2, 엽산, 비타민 C 및 비오틴이 배합된다. 이들 비타민도, 그 자체라도 좋고, 이의 염이나 이의 유도체의 형태로 사용하여도 좋고, 비타민 B2에는, 예를 들면, 리보플라빈, 리보플라빈인산에스테르 및 그 나트륨염, 플라빈모노뉴클레오티드가 포함되고, 특히 인산리보플라빈나트륨이 바람직하며; 엽산으로서는 엽산 그 자체가 바람직하며; 비타민 C에는, 예를 들면, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨 등이 포함되고, 특히 아스코르브산이 바람직하며; 비오틴으로서는 비오틴 그 자체가 바람직하다.
또한, 아미노산액은, 또한 니코틴산 유도체를 배합하는 것이 바람직하다. 여기에서 니코틴산 유도체에는, 예를 들면, 니코틴산, 니코틴산아미드, 니코틴산나트륨염, 니코틴산메틸에스테르가 포함되고, 바람직하게는 니코틴산아미드이다.
아미노산액의 pH는, 7.0 내지 7.5, 특히 바람직하게는, 7.0 내지 7.2로 조정된다. 또한, 7.1 내지 7.5도 바람직하며, 여기에서 특히 7.1 내지 7.2도 바람직하다. pH를 7.0 내지 7.5로 함으로써, 비타민 B2, 비타민 C 및 엽산을 아미노산액에 안정적으로 배합할 수 있다. 또한 비오틴도 안정적으로 배합할 수 있다. pH가 7 미만인 경우에는, 특히 엽산이 불안정하고, pH가 7.5를 초과하면 비타민 B2가 불안정해진다. 아미노산액의 pH 조절제로서는, 생리적으로 허용할 수 있는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예를 들면, 유기산, 무기산, 유기 염기, 무기 염기를 사용할 수 있지만, 특히 시트르산이 바람직하다. 시트르산을 사용하는 경우, 당액 및 아미노산액을 혼합한 혼합액 중에 있어서의 시트르산 농도로서, 5 내지 15mEq/L, 바람직하게는, 10 내지 15mEq/L로 하는 것이 바람직하다. 15mEq/L를 초과하면, 아미노산액의 pH가 7 미만이 되고, 엽산 등의 비타민 안정성이 저하된다. 5mEq/L 미만인 경우에는, 당액과 아미노산액을 혼합한 혼합액 중에 있어서의 비타민 C의 안정성이 저하된다.
아미노산액은, 안정화제로서, 아황산염을 첨가하는 것이 바람직하다. 아황산염으로서는, 아황산수소나트륨이 바람직하며, 아미노산액 중에, 25 내지 100mg/L, 바람직하게는 25 내지 70mg/L이 되도록 첨가하는 것이 바람직하다. 아황산염이, 25mg/L 미만인 경우에는, 제조시 및 보존시에 있어서의 트립토판이나 N-아세틸시스테인과 같은 이(易)산화성 아미노산의 안정성이 저하되고, 100mg/L 이상에서는, 아미노산액 중에 배합하는 엽산의 안정성이 저하된다. 또한, 아황산염 농도에 의존하여, 당액 및 아미노산액을 혼합했을 때에, 비타민 B1의 분해가 진행되기 때문에, 아황산염 농도는 100mg/L 이하인 것이 바람직하다.
전해질은 당액 및 아미노산액의 어느 쪽에도 배합할 수 있다. 전해질로서는 통상의 전해질 수액 등에 사용되고 있는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 나트륨 이온(Na+), 염화물 이온(Cl-), 마그네슘 이온(Mg2+), 칼륨 이온(K+), 칼슘 이온(Ca2+), 인산 이온(보다 구체적으로는 인산수소 이온(HPO4 2-) 또는 인산2수소 이온(H2PO4 -)), 아연 이온(Zn2+) 등의 이온을 공급하는 수용성 염을 들 수 있다.
나트륨 이온을 공급하는 수용성 염으로서는, 예를 들면, 염화나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 락트산나트륨, 인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 글리세로인산나트륨, 황산나트륨, 중탄산나트륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는 염화나트륨, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨을 들 수 있다.
염화물 이온을 공급하는 수용성 염에는, 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등을 들 수 있다.
마그네슘 이온을 공급하는 수용성 염에는, 예를 들면, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 아세트산마그네슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 염화마그네슘을 들 수 있다.
칼륨 이온을 공급하는 수용성 염에는, 예를 들면, 염화칼륨, 요오드화칼륨, 아세트산칼륨, 시트르산칼륨, 인산2수소칼륨, 인산수소2칼륨, 글리세로인산칼륨, 황산칼륨, 락트산칼륨 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 염화칼륨을 들 수 있다.
칼슘 이온을 공급하는 수용성 염에는, 예를 들면, 염화칼슘, 글루콘산칼슘, 판토텐산칼슘, 락트산칼슘, 아세트산칼슘 등을 들 수 있고, 바람직하게는, 염화칼슘을 들 수 있다.
인산 이온을 공급하는 수용성 염에는, 예를 들면, 인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 인산1수소마그네슘, 인산2수소마그네슘, 인산2수소칼륨, 인산수소2칼륨, 인산1수소칼슘, 인산2수소칼슘 등을 들 수 있다.
아연 이온을 공급하는 수용성 염에는, 예를 들면, 황산아연 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 수액제가 함유하는 전해질로서는, 수화물 등의 형태의 조성물을 사용할 수도 있다.
당액과 아미노산액을 혼합한 후의 혼합액은 말초 정맥으로부터 투여된다. 혈관통이나 정맥염을 방지하기 위해, 혼합액의 pH는, 중성, 보다 구체적으로는 6.5 내지 7.4인 것이 바람직하다. 또한, 동일하게 혈관통이나 정맥염을 방지하기 위해, 적정 산도는 10 이하인 것이 바람직하다. 본 발명의 수액제에서는, 당액 pH가 4.7 내지 5.5, 아미노산액 pH가 7.0 내지 7.5의 범위이며, 당액과 아미노산액에 함유되는 비타민의 안정성과, 혼합액의 pH 6.5 내지 7.4를 양립할 수 있다.
당액과 아미노산액의 체적 비율은, 아미노산액을 1로 하고 당액이 2 내지 3인 것이 바람직하다. 여기에서, 당액이 추가로 염화나트륨을 0.5 내지 2g/L, 염화칼슘 수화물을 0.2 내지 1g/L, 락트산나트륨을 2 내지 15g/L, 황산마그네슘 수화물을 0.5 내지 2g/L, 황산아연 수화물을 1 내지 4mg/L 함유하는 것이 바람직하며, 또한, 아미노산액이 아미노산을 유리 아미노산 환산으로 50 내지 300g/L 함유하는 것이 바람직하다.
본 발명의 수액제에 있어서, 당액과 아미노산액을 혼합한 후의 혼합액에 있어서의 수용성 비타민 성분의 농도로서는, 각각 이하가 바람직하다:
비타민 B1을 1 내지 10mg/L,
비타민 B2를 리보플라민 환산으로서 1 내지 5mg/L,
비타민 B6을 1 내지 5mg/L,
비타민 B12를 1 내지 10㎍/L,
판토텐산류를 4 내지 16mg/L,
니코틴산 유도체를 10 내지 40mg/L,
엽산을 100 내지 400㎍/L,
비오틴을 25 내지 100㎍/L,
비타민 C를 50 내지 200mg/L.
당액과 아미노산액을 혼합한 혼합액 중의 성분은, 안정화제를 제외하고, 적어도 혼합 후 24시간의 안정성이 유지되는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 혼합 직후의 함량과 비교하여, 24시간후의 함량 저하가 10% 이하, 특히 바람직하게는 5% 이하인 것이 바람직하다. 이 경우, 투여 중에 있어서의 비타민 함량 저하가 억제되기 때문에, 환자가 비타민 부족이 되는 리스크를 감소할 수 있다.
본 발명의 수액제를 수납하기 위한 용기인, 당액과 아미노산액이 수납되는 각 실(室)이 연통 가능한 격벽으로 가로막힌 복실(複室) 용기로서는, 특별히 제한되지 않으며, 예를 들면, 공지의 용기를 사용할 수 있다. 재질로서는, 예를 들면, 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 환상 폴리올레핀 등이 바람직하며, 필요에 따라, 다층 필름으로 할 수 있다. 이 중 격벽이, 이(易) 박리 씰로 구성된 수액백이, 투여시의 연통 작업이 간단하기 때문에, 바람직하다.
당액과 아미노산액의 충전은, 통상적인 방법에 따라서 실시할 수 있다. 각 실의 공간부는 질소 가스로 치환하는 것이 바람직하지만, 치환율 100%와 같은 엄밀한 치환율을 요구하는 것은 아니다.
약액을 충전한 용기는, 통상적인 방법에 따라, 질소하에서 가열 멸균을 실시하고, 멸균후, 탈산소제와 함께 차광성을 갖는 가스 비투과성 다층 필름으로 이루어지는 외포장재에 봉입하고, 포장된다.
[실시예]
다음에, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
표 1에 기재된 양에 따라, 포도당 및 전해질을 주사용수에 용해 후, 염산티아민, 염산피리독신, 시아노코발라민 및 판테놀을 용해하였다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.1로 조절 후, 전량을 350mL로 하고, 멤브레인 필터(0.2㎛)를 사용하여 여과하고, 당액을 조제하였다.
격벽으로 가로막힌 폴리에틸렌제의 복실 용기의 한쪽 실에, 당액 350mL를 충전하고, 밀봉하였다. 또한, 약액의 질소 버블링, 용기의 공간부는 질소 치환을 실시하지 않았다. 충전·밀봉 후의 약액에 있어서의 용존 산소를 측정한 결과, 약 4ppm이었다. 액이 충전된 용기를 통상적인 방법에 따라, 질소 치환하에서 고압 증기 멸균을 실시한 후, 탈산소제(에이지레스, 미쯔비시가스가가쿠 가부시키가이샤 제조)와 함께 차광성을 갖는 가스 비투과성 필름으로 이루어지는 외포장재에 봉입하고, 수액제를 수득하였다.
비교예 1
pH 조절제로서 아세트산을 사용하여 pH를 4.5로 한 것 이외에는 실시예 1과 같이 수액제를 수득하였다.
시험예 1: 당액 pH의 설정
상기 실시예 1, 비교예 1에서 조제한 수액제를 25℃ 60% RH의 조건하에 2주간 및 1개월간 보존한 후의 티아민 함량을 액체 크로마토그래프법에 의해 측정하였다. 결과를 표 2에 기재한다. 또한, 함량은 배합량에 대한 백분률로 나타내었다. 실시예 1은 비타민 B1이 안정적인 것이 나타났다. 한편, 비교예 1은 비타민 B1의 함량 저하가 컸다.
실시예 2
표 1에 기재된 양에 따라, 포도당 및 전해질을 주사용수에 용해 후, 염산티아민, 염산피리독신, 시아노코발라민 및 판테놀을 용해하였다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.1로 조절 후, 전량을 350mL로 하고, 멤브레인 필터(0.2㎛)를 사용하여 여과하고, 당액을 조제하였다.
격벽으로 가로막힌 폴리에틸렌제의 복실 용기의 한쪽의 실에, 당액 350mL를 충전하고, 공간부를 질소 치환 후, 밀봉하였다. 충전·밀봉 후의 약액에 있어서의 용존 산소를 측정한 결과, 약 0.4ppm이었다. 액이 충전된 용기를 통상적인 방법에 따라, 질소 치환하에서 고압 증기 멸균을 실시한 후, 탈산소제(에이지레스, 미쯔비시가스가가쿠 가부시키가이샤 제조)와 함께 차광성을 갖는 가스 비투과성 필름으로 이루어지는 외포장재에 봉입하고, 수액제를 수득하였다.
실시예 3, 3-2, 및 3-3
표 3에 기재한 pH 조절제를 사용하고, 설정한 pH로 조정한 것 이외에는, 실시예 2와 같이 수액제를 조제하고, 실시예 3, 실시예 3-2 및 실시예 3-3을 수득하였다.
시험예 2: 당액의 pH 조절제의 설정
상기 각 실시예 2, 3, 3-2, 3-3에서 조제한 수액제를 40℃ 75% RH의 조건하에1개월간 보존한 후의 비타민 B1 함량, 비타민 B6 함량, 비타민 B12 함량을 액체 크로마토그래프법에 의해 측정하였다. 결과를 표 4에 기재한다. 또한, 함량은 배합량에 대한 백분률로 나타내었다. pH 조절제가 시트르산인 경우, 아세트산과 비교하여, 비타민 B1 및 비타민 B12에서 함량이 저하되는 경향이 확인되었다. 이 경향은 pH 5.1에서 현저하였다.
실시예 4
표 5에 기재된 양에 따라, 각 아미노산을 주사용수에 용해 후, 인산리보플라빈나트륨, 아스코르브산, 엽산, 비오틴 및 니코틴산아미드를 용해하였다. 안정화제로서 아황산수소나트륨을 용해하였다. 시트르산을 사용하여 pH를 7.2로 조절 후, 물을 첨가하고, 전량을 150mL로 하고, 멤브레인 필터(0.2㎛)를 사용하여 여과하고, 아미노산액을 조제하였다.
격벽으로 가로막힌 폴리에틸렌제의 복실 용기의 한쪽의 실에, 질소 치환하, 아미노산액 150mL를 충전하고, 밀봉하였다. 액이 충전된 용기를 통상적인 방법에 따라, 질소하에서 고압 증기 멸균을 실시한 후, 탈산소제(에이지레스, 미쯔비시가스가가쿠 가부시키가이샤 제조)와 함께 차광성을 갖는 가스 비투과성 필름으로부터 이루어지는 외포장재에 봉입하고, 수액제를 수득하였다.
실시예 5 및 비교예 2, 3
시트르산을 사용하고, 표 6에 기재한 pH로 조정한 것 이외에는, 실시예 4와 같이 수액제를 조제하고, 실시예 5, 비교예 2 및 비교예 3을 수득하였다.
시험예 3: 아미노산액 pH의 설정
실시예 4, 5 및 비교예 2, 3에서 조제된 수액제를 25℃ 60% RH에서 12개월 보존하고, 6개월 보존시 및 12개월 보존시에 있어서, 엽산 및 비타민 B2를 측정하였다. 결과를 표 7에 기재한다. 또한, 함량은 배합량에 대한 백분률로 나타내었다. pH가 7.0 이상인 실시예 4, 5는 장기 보존후에 있어서도 안정적인 것이 확인되었다. 한편, 비교예 2, 3은 엽산의 함량 저하가 크고, pH가 6.5에서 현저하였다.
실시예 6, 7 및 실시예 7-2
표 8에 기재한 아황산수소나트륨 배합량으로 한 것 이외에는, 실시예 4와 같이 수액제를 조제하고, 실시예 6, 실시예 7 및 비교예 6을 수득하였다.
시험예 4: 아황산수소나트륨량의 설정
실시예 4, 6, 7 및 실시예 7-2에서 조제된 수액제를 60℃에서 21일간 보존하고, 엽산 및 N-아세틸시스테인(NAC)의 잔존율을 측정한 결과를 표 9에 기재한다. 또한, 함량은 배합량에 대한 백분률로 나타내었다. 실시예 4, 6 및 7에 비해, 아황산수소나트륨 농도가 높은 실시예 7-2는 엽산의 함량 저하가 컸다. 또한, NAC는 아황산수소나트륨 농도 25mg/L에서도 높은 안정성을 나타내었다.
실시예 8
표 1에 기재된 양에 따라, 포도당 및 전해질을 주사용수에 용해 후, 염산티아민, 염산피리독신, 시아노코발라민 및 판테놀을 용해하였다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.1로 조절 후, 전량을 350mL로 하고, 멤브레인 필터(0.2㎛)를 사용하여 여과하고, 당액을 조제하였다.
또한, 표 5에 기재된 양에 따라, 각 아미노산을 주사용수에 용해 후, 인산리보플라빈나트륨, 아스코르브산, 엽산, 비오틴 및 니코틴산아미드를 용해하였다. 안정화제로서 아황산수소나트륨을 용해하였다. 시트르산 1수화물 0.175g을 첨가하고, 또한 아세트산을 사용하여, pH를 7.0으로 조절 후, 전량을 150mL로 하고, 멤브레인 필터(0.2㎛)를 사용하여 여과하고, 아미노산액을 조제하였다.
상기의 당액, 아미노산액을 연통 가능한 격벽으로 가로막힌 폴리에틸렌제의 복실 용기의 각 실에, 각각 350mL와 150mL를 충전하고, 공간부를 질소 치환 후, 밀봉하였다. 충전·밀봉 후의 당액에 있어서의 용존 산소를 측정한 결과, 약 0.4ppm이었다. 액이 충전된 용기를 통상적인 방법에 따라 질소하에서 고압 증기 멸균을 실시한 후, 탈산소제(에이지레스, 미쯔비시가스가가쿠 가부시키가이샤 제조)와 함께 차광성을 갖는 가스 비투과성 필름으로 이루어지는 외포장재에 봉입하고, 본 발명의 수액 제제를 수득하였다. 당액과 아미노산액을 혼합했을 때의 pH는, 6.8이었다.
실시예 9, 10, 10-2
아미노산액에 관해서, 표 10에 기재된 양에 따라, 시트르산 1수화물을 첨가하고, 또한 기재된 pH 조절제로 pH를 7.0으로 조정한 것 이외에는, 실시예 8과 같이 수액제를 조제하고, 실시예 9, 10 및 10-2를 수득하였다. 이들 수액제의 당액과 아미노산액을 혼합했을 때의 pH는, 6.8이었다.
시험예 5: 아미노산액의 pH 조절제의 설정
실시예 8 내지 10 및 실시예 10-2에서 조제된 수액제에 관해서, 실온하에서, 격벽부를 개통하여, 당액과 아미노산액을 잘 혼합하고, 0시간후, 12시간후 및 24시간후에 샘플링을 실시하고, 비타민 C 함량을 적정법으로 측정하였다. 또한, 보존은 차광하에서 실시하였다. 결과를 표 11에 기재한다. 혼합 직후의 측정값을 100%로 하고, 각 측정 시점의 함량을 백분률로 나타내었다. 실시예 8 내지 10에 있어서, 혼합 후 24시간후에 있어서의 비타민 C 함량은 90% 이상이었다.
실시예 11
표 1에 기재된 양에 따라, 포도당 및 전해질을 주사용수에 용해 후, 염산티아민, 염산피리독신, 시아노코발라민 및 판테놀을 용해하였다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.1로 조절 후, 전량을 350mL로 하고, 멤브레인 필터(0.2㎛)를 사용하여 여과하고, 당액을 조제하였다.
또한, 표 5에 기재된 양에 따라, 각 아미노산을 주사용수에 용해 후, 인산리보플라빈나트륨, 아스코르브산, 엽산, 비오틴 및 니코틴산아미드를 용해하였다. 안정화제로서 아황산수소나트륨을 용해하였다. 시트르산을 사용하여 pH를 7.2로 조절 후, 전량을 150mL로 하고, 멤브레인 필터(0.2㎛)를 사용하여 여과하고, 아미노산액을 조제하였다.
상기의 당액, 아미노산액을 연통 가능한 격벽으로 가로막힌 폴리에틸렌제의 복실 용기의 각 실에, 각각 350mL와 150mL를 충전하고, 공간부를 질소 치환 후, 밀봉하였다. 충전·밀봉 후의 당액에 있어서의 용존 산소를 측정한 결과, 약 0.4ppm이었다. 통상적인 방법에 따라 질소하에서 고압 증기 멸균을 실시한 후, 제제를 탈산소제(에이지레스, 미쯔비시가스가가쿠 가부시키가이샤 제조)와 함께 차광성을 갖는 가스 비투과성 필름으로 이루어지는 외포장재에 봉입하고, 본 발명의 수액 제제를 수득하였다.
시험예 6: 각 비타민의 안정성
실시예 11에서 조제된 수액 제제를 40℃ 75% RH로 3개월 보존하고, 각 비타민의 잔존율을 측정한 결과를 표 12에 기재한다. 또한, 함량은 배합량에 대한 백분률로 나타내었다. 이 결과로부터, 본 발명의 수액제는 장기의 보존에 대해 안정적인 것으로 생각되었다.
시험예 7: 혼합액의 안정성
실시예 11에서 수득된 수액 제제에 관해서, 실온하에서, 격벽부를 개통하여, 당액과 아미노산액을 잘 혼합하고, 0시간후, 24시간후 및 48시간후에 샘플링을 실시하고, 각 비타민 및 N-아세틸시스테인의 함량을 측정하였다. 또한, 보존은 차광 하에서 실시하였다. 결과를 표 13에 기재한다. 혼합 직후의 측정값을 100%로 하고, 각 측정 시점의 함량을 백분률로 나타내었다. 각 성분 모두 혼합 후 48시간까지, 안정적인 것이 나타났다.
참고예 1
포도당 37.5g, 글루콘산칼슘 0.56g 및 염산티아민 1.0mg을 주사용수에 용해하였다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.5로 조절 후, 물을 가하여 전량을 350mL로 하고, 멤브레인 필터(0.2㎛)를 사용하여 여과하고, 당액을 조제하였다.
격벽으로 가로막힌 폴리에틸렌제의 복실 용기의 한쪽의 실에, 당액 350mL를 충전하고, 밀봉하였다. 또한, 약액의 질소 버블링, 용기의 공간부는 질소 치환을 실시하지 않았다. 충전 밀봉 후의 약액에 있어서의 용존 산소를 측정한 결과, 약 4ppm이었다. 액이 충전된 용기를 통상적인 방법에 따라, 질소 치환하에서 고압 증기 멸균을 실시한 후, 탈산소제(에이지레스, 미쯔비시가스가가쿠 가부시키가이샤 제조)와 함께 가스 비투과성 필름으로 이루어지는 외포장재에 봉입하고, 수액 제제를 수득하였다.
참고예 2
pH 조절제로서 아세트산을 사용하여 pH를 5.0으로 한 것 이외에는 참고예 1과 같이 수액 제제를 수득하였다.
참고예 3
pH 조절제로서 아세트산을 사용하여 pH를 4.5로 한 것 이외에는 참고예 1과 같이 수액 제제를 수득하였다.
참고예 4
표 14에 기재된 양에 따라, 포도당 및 전해질을 주사용수에 용해 후, 비타민 B1(염산티아민)을 용해하였다. 아세트산을 사용하여 pH를 5.3으로 조절 후, 물을 가하고 전량을 350mL로 하고, 멤브레인 필터(0.2㎛)를 사용하여 여과하고, 당액을 조제하였다.
격벽으로 가로막힌 복실 용기의 한쪽의 실에, 당액 350mL를 충전하고, 밀봉하였다. 또한, 약액의 질소 버블링, 용기의 공간부는 질소 치환을 실시하지 않았다. 충전·밀봉 후의 약액에 있어서의 용존 산소를 측정한 결과, 약 4ppm이었다. 액이 충전된 용기를 통상적인 방법에 따라, 질소 치환하에서 고압 증기 멸균을 실시한 후, 탈산소제(에이지레스, 미쯔비시가스가가쿠 가부시키가이샤 제조)와 함께 가스 비투과성 필름으로 이루어지는 외포장재에 봉입하고, 수액 제제를 수득하였다.
참고예 5
pH 조절제로서 아세트산을 사용하여 pH를 5.1로 한 것 이외에는 참고예 4와 같이 수액 제제를 수득하였다.
참고예 6
pH 조절제로서 아세트산을 사용하여 pH를 4.9로 한 것 이외에는 참고예 4와 같이 수액 제제를 수득하였다.
참고예 7
pH 조절제로서 아세트산을 사용하여 pH를 4.7로 한 것 이외에는 참고예 4와 같이 수액 제제를 수득하였다.
참고예 8
pH 조절제로서 아세트산을 사용하여 pH를 4.5로 한 것 이외에는 참고예 4와 같이 수액 제제를 수득하였다.
참고예 9
pH 조절제로서 아세트산을 사용하여 pH를 4.3으로 한 것 이외에는 참고예 4와 같이 수액 제제를 수득하였다.
시험예 8
상기 각 참고예 1 내지 9에서 조제한 수액 제제를 25℃ 60% RH의 조건하에 2주간 및 1개월간 보존한 후의 티아민 함량을 액체 크로마토그래프법에 의해 측정하였다. 결과를 표 15에 기재한다. 또한, 함량은 배합량에 대한 백분률로 나타내었다. 이 결과로부터, pH가 4.7 내지 5.5에 있어서, 용존 산소의 영향을 받지 않고, 비타민 B1이 안정적인 것이 나타났다.
본 발명은 환원당, 아미노산 및 전해질을 함유하고, 또한 비타민 B군 및 비타민 C를 안정적으로 함유하는 말초 정맥 투여용 영양 수액으로서, 비타민류 결핍의 우려가 적은 말초 정맥 투여용 영양 수액으로서 의료용에 사용할 수 있다.
Claims (9)
- 환원당을 함유하는 당액과, 아미노산을 함유하는 아미노산액의 2액으로 이루어지는 말초 정맥 투여용 영양 수액으로서, 당액이 추가로 비타민 B1, 비타민 B12, 및 판토텐산, 판테놀 또는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 판토텐산류를 함유하고 또한 pH가 4.7 내지 5.5이며, 아미노산액이 추가로 비타민 B2, 엽산, 비타민 C 및 비오틴을 함유하고 또한 pH가 7.0 내지 7.5인 것을 특징으로 하는, 말초 정맥 투여용 영양 수액.
- 제1항에 있어서, 환원당이 포도당이며, 당액과 아미노산액을 혼합한 후의 수액 중에 있어서, 포도당 농도가 4 내지 10w/v%인, 말초 정맥 투여용 영양 수액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 아미노산액이 추가로 아황산염 25 내지 100mg/L를 함유하는, 말초 정맥 투여용 영양 수액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 당액이 추가로 비타민 B6을 함유하고, 아미노산액이 추가로 니코틴산, 니코틴산아미드, 니코틴산나트륨염, 및 니코틴산메틸에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 니코틴산 유도체를 함유하는, 말초 정맥 투여용 영양 수액.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 당액이 pH 조절제로서 아세트산을 함유하고, 또한 아미노산액이 pH 조절제로서 시트르산을 함유하는, 말초 정맥 투여용 영양 수액.
- 제5항에 있어서, 당액과 아미노산액을 혼합한 혼합액의 pH가 6.5 내지 7.4이며, 또한 혼합액의 시트르산 농도가 5 내지 15mEq/L인 것을 특징으로 하는, 말초 정맥 투여용 영양 수액.
- 제4항에 있어서, 당액과 아미노산액을 혼합한 후의 수액 중에 있어서, 수용성 비타민 성분이 하기의 조성 범위가 되도록 배합되어 있는, 말초 정맥 투여용 영양 수액:
비타민 B1을 1 내지 10mg/L,
비타민 B2를 리보플라빈 환산으로서 1 내지 4mg/L,
비타민 B6을 1 내지 5mg/L,
비타민 B12를 1 내지 10㎍/L,
판토텐산류를 4 내지 16mg/L,
니코틴산 유도체를 10 내지 40mg/L,
엽산을 100 내지 400㎍/L,
비오틴을 25 내지 100㎍/L,
비타민 C를 50 내지 200mg/L. - 포도당을 함유하는 당액과, 아미노산을 함유하는 아미노산액의 2액으로 이루어지는 말초 정맥 투여용 영양 수액으로서,
당액이 추가로 비타민 B1, 비타민 B6, 비타민 B12, 및 판토텐산, 판테놀 또는 이의 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 판토텐산류를 함유하고, 추가로 pH 조절제로서 아세트산을 함유하고, 또한 pH가 4.7 내지 5.5이고,
아미노산액이 추가로 비타민 B2, 니코틴산, 니코틴산 아미드, 니코틴산 나트륨염, 및 니코틴산 메틸에스테르로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 니코틴산 유도체, 엽산, 비타민 C 및 비오틴을 함유하고, 아황산염 25 내지 100mg/L을 함유하고, 추가로 pH 조절제로서 시트르산을 함유하고, 또한 pH가 7.0 내지 7.5인
말초 정맥 투여용 영양 수액에 있어서, 당액과 아미노산액을 혼합한 혼합액의 pH가 6.5 내지 7.4이고, 또한 혼합액의 시트르산 농도가 5 내지 15mEq/L이고,
당액과 아미노산액을 혼합한 후의 수액 중에 있어서,
포도당 농도가 4 내지 10w/v%이고,
수용성 비타민 성분이 하기의 조성 범위가 되도록 배합되어 있는 말초 정맥 투여용 영양 수액:
비타민 B1을 1 내지 10mg/L,
비타민 B2를 리보플라빈 환산으로 1 내지 4mg/L,
비타민 B6를 1 내지 5mg/L,
비타민 B12를 1 내지 10㎍/L,
판토텐산류를 4 내지 16mg/L,
니코틴산 유도체를 10 내지 40mg/L,
엽산을 100 내지 400㎍/L,
비타민 C를 50 내지 200mg/L,
비오틴을 25 내지 100㎍/L. - 제2항 또는 제8항에 있어서, 당액이 추가로 염화나트륨을 0.5 내지 2g/L, 염화칼슘 수화물을 0.2 내지 1g/L, 락트산나트륨을 2 내지 15g/L, 황산마그네슘 수화물을 0.5 내지 2g/L, 황산아연 수화물을 1 내지 4mg/L 함유하고, 아미노산액이 아미노산을 유리 아미노산 환산으로 50 내지 300g/L 함유하고, 당액과 아미노산액의 체적 비율이 2 내지 3:1인, 말초 정맥 투여용 영양 수액.
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