JP4171216B2 - 含硫化合物と微量金属元素を含む輸液製剤 - Google Patents
含硫化合物と微量金属元素を含む輸液製剤 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、経時変化を受けることなく保存でき、使用時に細菌による汚染なく薬剤の配合を行うことができる複数の室を有する輸液容器に収容されている輸液製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
経口・経腸管栄養補給が不能または不十分な患者には、経静脈からの高カロリー輸液の投与が行われている。このときに使用される輸液製剤としては、糖製剤、アミノ酸製剤、電解質製剤、混合ビタミン製剤、脂肪乳剤などが市販されており、病態などに応じて用時に病院で適宜混合して使用されていた。
しかし、病院におけるこのような混注操作は煩雑なうえに、かかる混合操作時に細菌汚染の可能性が高く不衛生であるという問題がある。このため連通可能な隔壁手段で区画された複数の室を有する輸液容器が開発され病院で使用されるようになった。
【０００３】
一方、輸液中には、通常、微量金属元素（銅、鉄、亜鉛、マンガンなど）が含まれていないことから輸液の投与が長期になると、患者の唇がひび割れたり、造血機能が低下したりする、いわゆる微量金属元素欠乏症を発症する。微量金属元素は輸液と混合した状態で保存すると、化学反応によって品質劣化の原因となる。このため病院では、細菌汚染の問題をかかえながらも依然として輸液を投与する直前に微量金属元素が混合されているのが現状である。
【０００４】
本発明者らは、かかる現状に鑑み、外部からの押圧によって連通可能な隔壁手段で区画された複数の室を有する輸液容器を用い、用時に細菌汚染の可能性なく微量金属元素を混入することができ、かつ、保存安定性にも優れた輸液製剤の創製研究を開始した。
本発明者らは、システインまたはシスチンなどの含硫アミノ酸を含むアミノ酸輸液と微量金属元素とを隔離して保存することを試みた。しかしながら、含硫アミノ酸を含むアミノ酸輸液を一室に充填し、微量金属元素収容容器を同室に収容すると、該アミノ酸輸液と微量金属元素とは隔離してあるにもかかわらず、微量金属元素を含む溶液が不安定であるという問題が生じることを知見した。上記室と微量金属元素収容容器を構成する材料を種々変更して検討したが、通常入手し得る樹脂材料である限り、微量金属元素溶液を安定化することはできなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、微量金属元素が安定に存在していることを特徴とする含硫化合物を含む溶液を有する輸液製剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、連通可能な隔壁手段で区画されている複室からなる輸液容器において、その一室に硫黄原子を含む化合物を含有する溶液が収容され、微量金属元素収容容器は他の室に収容することにより、微量金属元素を含む溶液が安定であるという思いがけない知見を得た。
本発明者らは、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１） 外部からの押圧によって連通可能な隔壁手段で区画されている複数の室を有する輸液容器において、その一室に硫黄原子を含む化合物を含有する溶液が充填され、他の室に微量金属元素収容容器が収納されていることを特徴とする輸液製剤、
（２） 硫黄原子を含む化合物を含有する溶液が、含硫アミノ酸または／および亜硫酸塩を含むアミノ酸輸液であり、微量金属元素が銅であることを特徴とする前記（１）に記載の輸液製剤、
（３） 微量金属元素収容容器が収納されている第１室と、硫黄原子を含む化合物を含有する溶液が充填されている第２室とが、連通可能な隔壁手段を介して隣接していることを特徴とする前記（１）または（２）に記載の輸液製剤、
（４） 微量金属元素収容容器を収納している室に、糖質輸液または／および電解質輸液が充填されていることを特徴とする前記（１）〜（３）に記載の輸液製剤、
に関する。
【０００８】
また、本発明は、
（５） 第１室または第２室に、ビタミン収容容器が収納されていることを特徴とする前記（３）または（４）に記載の輸液製剤、
（６） 微量金属元素収容容器またはビタミン収容容器と、それを収納している室とが、外部からの押圧によって連通可能であることを特徴とする前記（１）〜（５）に記載の輸液製剤、
（７） 第１室または第２室に充填されている溶液が、さらにビタミンを含有していることを特徴とする前記（３）〜（５）に記載の輸液製剤、
に関する。
【０００９】
また、本発明は、
（８） 複数の全ての室および収容容器を、外部からの押圧によって連通させて得られる薬液混合物の成分組成が、ブドウ糖５０〜４００ｇ／Ｌ、Ｌ−ロイシン０．８〜１０．０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン０〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン０．３〜８．０ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン０．５〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−スレオニン０．３〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン０．０８〜１．５ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン０．２〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン０．４〜６．０ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン０．０３〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロシン０．０２〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン０．５〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン０．３〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン０．４〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン０．２〜５．０ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン０〜３．０ｇ／Ｌ、グリシン０．３〜６．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸０〜２．０ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸０〜３．０ｇ／Ｌ、ナトリウム２０〜８０ｍＥｑ／Ｌ、カリウム１０〜４０ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウム２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウム２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、リン２〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ、塩素２０〜８０ｍＥｑ／Ｌ、鉄２〜２００μｍｏｌ／Ｌ、銅０．５〜４０μｍｏｌ／Ｌ、マンガン０〜１０μｍｏｌ／Ｌ、亜鉛２〜２００μｍｏｌ／Ｌ、ヨウ素０〜５μｍｏｌ／Ｌであることを特徴とする前記（１）〜（７）に記載の輸液製剤、
に関する。
【００１０】
また、本発明は、
（９） さらに、ビタミンＢ１０．４〜３０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ２０．５〜６．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ６０．５〜８．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ１２０．５〜５０μｇ／Ｌ、ニコチン酸類５〜８０ｍｇ／Ｌ、パントテン酸類１．５〜３５ｍｇ／Ｌ、葉酸５０〜８００μｇ／Ｌ、ビタミンＣ１２〜２００ｍｇ／Ｌ、ビタミンＡ４００〜６５００ＩＵ／Ｌ、ビタミンＤ０．５〜１０μｇ／Ｌ、ビタミンＥ１．０〜２０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＫ０．２〜４ｍｇ／Ｌ、ビオチン５〜１２０μｇ／Ｌを含有することを特徴とする前記（８）に記載の輸液製剤、
に関する。
【００１１】
また、本発明は、
（１０） 複室輸液製剤において、含硫アミノ酸溶液を収容している室と別室に微量金属元素収容容器を収納することを特徴とする輸液製剤の保存安定化方法、
（１１） 微量金属元素が、銅であることを特徴とする前記（１０）に記載の輸液製剤の保存安定化方法、
に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明にかかる輸液製剤においては、連通可能な隔壁手段で区画されている複室からなる輸液容器を用いる。かかる輸液容器としては、特に限定されず、公知のものを用いてよい。具体的には、例えば、複数の室が弱シール部により区画され、輸液容器の一室を外部より押圧することにより当該室が隣接する他の室と連通する輸液容器が、好適な例として挙げられる。また、輸液容器を複数の室に区画する隔壁に破断可能な流路閉塞体が設けられている構造のものなども挙げられる。
【００１３】
上記輸液容器における各室の形成材料としては、貯蔵する薬剤の安定性上問題のない樹脂であればよく、比較的大容量の室を形成する部分は、柔軟な熱可塑性樹脂、例えば軟質ポリプロピレンやそのコポリマー、ポリエチレンおよび／またはそのコポリマー、酢酸ビニル、ポリビニルアルコール部分ケン化物、ポリプロピレンとポリエチレンもしくはポリブテンの混合物、エチレン−プロピレンコポリマーのようなオレフィン系樹脂もしくはポリオレフィン部分架橋物、スチレン系エラストマー、ポリエチレンテレフタラートなどのポリエステル類もしくは軟質塩化ビニル樹脂など、またはそれらの内適当な樹脂を混合した素材、またナイロンなど他の素材も含めて前記素材を多層に成型したシートなどが利用可能である。
【００１４】
本発明にかかる輸液製剤は、上述のような連通可能な隔壁手段で区画されている複室からなる輸液容器において、その一室に硫黄原子を含む化合物を含有する溶液が充填され、他の室に微量金属元素収容容器が収納されていることを特長とする。このようにすることにより、硫黄原子を含む化合物を含有する溶液を有する輸液製剤において、微量金属元素、特に銅イオンを安定化することができる。
【００１５】
上記「硫黄原子を含む化合物（本発明において、含硫化合物ともいう。）」としては、特に限定されないが、システインまたはシスチンなどの含硫アミノ酸が挙げられる。また、かかる化合物としては、安定化剤として用いられている亜硫酸塩なども挙げられる。前記亜硫酸塩としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウムまたはロンガリットなどが挙げられる。本発明の輸液製剤には、上記の含硫化合物が単独で含有されていてもよいし、２種以上の含硫化合物が含有されていてもよい。
上記含硫化合物の含有量は、特に限定されないが、含硫アミノ酸の場合、その含有量は約０．１〜１０ｇ／Ｌであることが好ましく、亜硫酸塩の場合、その含有量は約０．０２〜０．５ｇ／Ｌであることが好ましい。
【００１６】
上記「含硫化合物を含む溶液」としては、上記含硫化合物を含めば、特に限定されないが、含硫アミノ酸または／および亜硫酸塩を含むアミノ酸輸液が好適な例として挙げられる。
前記アミノ酸輸液としては、公知のものを用いてよい。例えば、アミノ酸輸液中に含有されるアミノ酸としては、必須アミノ酸、非必須アミノ酸および／またはこれらのアミノ酸の塩、エステルまたはＮ−アシル体などが挙げられる。より具体的には、例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシンまたはＬ−グリシンなどのアミノ酸が挙げられる。また、これらアミノ酸はＬ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩等の無機酸塩や、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩等の有機酸塩、Ｌ−チロシンメチルエスエル、Ｌ−メチオノンメチルエスエル、Ｌ−メチオニンエチルエステルなどのエステル体、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンなどのＮ−置換体、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなどのジペプチド類の形態でも良い。
【００１７】
全ての溶液を混合した溶液中にアミノ酸は、以下の配合量（遊離形態で換算）で配合されていることが好ましい。
すなわち、Ｌ−ロイシン約０．８〜１０．０ｇ／Ｌ、好ましくは約２．０〜５．０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン約０〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン約０．３〜８．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン約０．５〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン約０．３〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン約０．０８〜１．５ｇ／Ｌ、好ましくは約０．２〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン約０．２〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜１．５ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン約０．４〜６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜２．５ｇ／Ｌ、
【００１８】
Ｌ−システイン約０．０３〜１．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．１５〜０．５ｇ／Ｌ、Ｌ−チロシン約０．０２〜１．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０５〜０．２０ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン約０．５〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．５〜３．５ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン約０．３〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン約０．４〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン約０．２〜５．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．０ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン約０〜３．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜１．５ｇ／Ｌ、グリシン約０．３〜６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸約０〜２．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．１〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸約０〜３．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．１〜１．０ｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００１９】
上記アミノ酸輸液のｐＨは、通常のｐＨ調整剤、例えば塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸などの酸類や水酸化ナトリウムなどのアルカリを適宜用いて約２．５〜１０、好ましくは約５〜８に調製するのが好ましい。
【００２０】
本発明の輸液製剤において、微量金属元素を含有する液（以下、「微量金属元素含有溶液」ともいう）を収容する微量金属元素収容容器は、含硫化合物を含有する溶液を充填する室と異なる室に収納されている。微量金属元素収容容器の収納方法としては、例えば室内の液中に微量金属元素収容容器を浮遊させてもよいが、微量金属元素収容容器の周縁シール部の端を、収納する室の周縁に挟み込んでシールすることにより、吊着するのが好ましい。この場合、シールをしやすくするために、微量金属元素含有溶液が収納されている室の素材を、微量金属元素収容容器の最内層の素材と同一にするのが一般的である。
また、微量金属元素収容容器は、それを収納している室と連通可能であることが好ましい。そのための手段としては、公知手段を用いてよく、具体的には、上述したように、微量金属元素収容容器とそれを収納している室が弱シール部または肉厚が約１００μｍ以下の薄膜により区画され、微量金属元素収容容器を外部より押圧することにより当該容器がそれを収納している室と連通する構造となっていることが好ましい。また、微量金属元素収容容器は、それを収納している室との隔壁に破断可能な流路閉塞体を有していてもよい。
【００２１】
上記微量金属元素としては、例えば銅、鉄、マンガン、亜鉛などが挙げられる。微量金属元素収容容器内の微量金属元素は、微量金属元素もしくは微量金属元素を含む化合物またはそれらを含有する溶液もしくは懸濁液などであってよい。また、所望によって、その他の成分が微量金属元素収容容器内に存在していても良い。微量金属元素収容容器内において、鉄はコロイドとして、また銅、マンガン、亜鉛は水に溶解させて、微量金属元素収容容器に充填するのが好ましい。但し、マンガン、亜鉛は、アミノ酸含有溶液または糖含有溶液と混合して用いることもできる。
【００２２】
微量金属元素含有溶液において、銅の供給源としては、例えば硫酸銅などが挙げられ、製剤中の全ての溶液を混合した溶液中に約０．５〜４０μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約１〜２０μｍｏｌ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
鉄の供給源としては、例えば塩化第二鉄、硫酸第二鉄などが挙げられ、製剤中の全ての溶液を混合した溶液中に約２〜２００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約５〜１００μｍｏｌ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
マンガンの供給源としては、例えば塩化マンガン、硫酸マンガンなどが挙げられ、製剤中の全ての溶液を混合した溶液中に約０〜１０μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約０〜５μｍｏｌ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
亜鉛の供給源としては、例えば塩化亜鉛、硫酸亜鉛などが挙げられ、製剤中の全ての溶液を混合した溶液中に約２〜３００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約５〜１５０μｍｏｌ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００２３】
微量金属元素含有溶液のｐＨは、約４．０〜７．５、好ましくは約４．５〜６．５に調製するのが好ましい。
【００２４】
上記「微量金属元素収容容器を収納している室」には、溶液が充填されていてもよいし、充填されていなくてもよい。なかでも、前記室には、糖質輸液もしくは電解質輸液のいずれかまたはそれらの混合物が収納されていることが好ましい。
【００２５】
上記糖質輸液は、公知のものを用いてよい。かかる糖質輸液中に含有される糖としては、従来から各種輸液に慣用されるものでよく、例えばブドウ糖、フルクトースなどの単糖類、マルトースなどの二糖類が例示される。その中でもブドウ糖、フルクトース、マルトースなどの還元糖が好ましく、特に血糖管理などの点で、ブドウ糖が好ましい。これらの還元糖は２種以上を混合して用いてもよく、更にこれらの還元糖にソルビトール、キシリトール、グリセリンなどを加えた混合物を用いてもよい。
【００２６】
上記糖質輸液は、通常のｐＨ調整剤、例えば塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸などの酸類や水酸化ナトリウムなどのアルカリを適宜使用してｐＨ約２〜６、好ましくは約３．５〜５に調製されていることが好ましい。
また、本発明の輸液製剤において全ての溶液を混合した溶液中にこれらの糖は、約５０〜４００ｇ／Ｌ、好ましくは約１００〜２００ｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
さらに、上記糖質輸液は、下記する電解質が、下記する濃度で含有されていても良い。
【００２７】
上記電解質輸液は、公知のものを用いてよい。かかる電解質輸液中に含有される電解質としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、塩素、リンなど無機成分の水溶性塩、例えば塩化塩、硫酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、グリセロリン酸塩などが挙げられる。
【００２８】
ナトリウムイオン供給源としては、例えば塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウムまたは乳酸ナトリウムなどが挙げられ、全ての溶液を混合した溶液中に約１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２０〜８０ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは約３０〜６０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
カリウムイオン供給源としては、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸カリウムまたは乳酸カルシウムなどがあげられ、全ての溶液を混合した溶液中に約５〜８０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約１０〜４０ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは約１５〜３０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００２９】
カルシウムイオン供給源としては、例えば塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウムまたは酢酸カルシウムなどが挙げられ、全ての溶液を混合した溶液中に約１〜４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは約２〜１０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
マグネシウムイオン供給源としては、例えば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウムまたは酢酸マグネシウムなどが挙げられ、全ての溶液を混合した溶液中に約１〜４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは約２〜１０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００３０】
リン供給源としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはグリセロリン酸カリウムなどが挙げられ、全ての溶液を混合した溶液中に約１〜４０ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ、さらに好ましくは約３〜１０ｍｍｏｌ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
クロルイオン供給源としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムなどが挙げられ、全ての溶液を混合した溶液中に約１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２０〜８０ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは約３０〜６０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００３１】
本発明に係る輸液製剤の好ましい態様として、微量金属元素収容容器が収納されている第１室と、硫黄原子を含む化合物を含有する溶液が充填されている第２室とが、連通可能な隔壁手段を介して隣接している輸液製剤が挙げられる。
かかる輸液製剤の具体的態様を、図１を用いて説明する。図１は、本発明に係る輸液製剤を収納する輸液容器の平面図である。該輸液容器は、外袋２内に第１室（図中の符号４）と第２室（図中の符号５）を有する。第１室と第２室は連通可能部３が形成されており、第１室４または第２室５を押圧することにより、連通可能部３が剥離して薬剤が外気に触れることなく第１室４と第２室５が連通される。
【００３２】
また、微量金属元素収容容器６が、第１室４内に吊着されており、外側から押圧することにより破袋され、第１室４と連通する。より具体的には、微量金属元素収容容器６の周縁シール部の端を、第１室４の周縁に挟み込んでシールすることにより吊着されている。また、用時に室の外側から押圧して破袋できるように、微量金属元素収容容器は、易開封性シールで第１室４と区画されているか、または肉厚約１００μｍ以下の薄膜からなることが好ましい。
【００３３】
本態様の輸液製剤では、図１に示す輸液容器の第１室４に、溶液が充填されていてもよいし、充填されていなくてもよい。なかでも、上述のように、前記第１室４には、糖質輸液または／および電解質輸液が充填されていることが好ましい。また、微量金属元素収容容器６には、上述したような微量金属元素の液が充填されている。さらに、図１に示す輸液容器の第２室５には、上述したような含硫化合物を含有する溶液が充填されている。
【００３４】
図１に示す輸液容器には、さらに、第２室５と連通する閉塞された薬液流出口８が設けられており、患者への内部薬液の注入のための輸液セットとの接続、さらにはシリンジなどを用いて他の薬剤を注入するために用いられる。
【００３５】
本発明の輸液製剤を収納する輸液容器の各室は気体および液体を通さない性質の外袋２に収納されていることが好ましい。さらに、脱酸素剤９がガスバリヤー性外袋２に収納されているのが好ましい。このようにすることにより、本発明の輸液製剤の成分、特にアミノ酸などの酸化分解されやすい成分の酸化分解を抑えることができるという利点がある。脱酸素剤９を封入する代わりに、または脱酸素剤９を封入するとともに、所望により外袋２内に不活性ガスを充填してもよい。さらに、光分解性ビタミンなどの光安定性に乏しい成分を充填する場合には、外袋に遮光性をもたせるのが好ましい。
【００３６】
上記外袋に適した材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルムもしくはシートを使用することができる。例えばエチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステルなどガスバリヤー素材のうち少なくとも１種を含むフィルムもしくはシートなどから適宜に選択し、使用することができる。また、上記外袋に遮光性をもたせる場合には、例えば上記フィルムまたはシートにアルミラミネートを施すことにより実施できる。
【００３７】
上記外袋内に封入する脱酸素剤としては、例えば、（１）炭化鉄、鉄カルボニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄またはケイ素鉄をハロゲン化金属で被覆したもの、（２）水酸化アルカリ土類金属もしくは炭酸アルカリ土類金属、活性炭と水、結晶水を有する化合物の無水物、アルカリ性物質またはアルコール類化合物と亜ニチオン酸塩との混合物、（３）第一鉄化合物、遷移金属の塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含むアルカリ化合物、窒素を含むアルカリ化合物またはアンモニウム塩と亜硫酸アルカリ土類金属との混合物、（４）鉄もしくは亜鉛と硫酸ナトリウム・１水和物との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、（５）鉄、銅、スズ、亜鉛またはニッケル；硫酸ナトリウム・７水和物または１０水和物；およびハロゲン化金属の混合物、（６）周期律表第４周期の遷移金属；スズもしくはアンチモン；および水との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、（７）アルカリ金属もしくはアンモニウムの亜硫酸塩、亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩；遷移金属の塩類またはアルミニウムの塩類；および水との混合物などを用いることができる。本発明においては、これら公知物の中から、所望により適宜に選択することができる。
【００３８】
また、脱酸素剤としては、市販のものを用いることができ、かかる市販の脱酸素剤としては、例えばエージレス（三菱ガス化学社製）、モデュラン（日本化薬社製）などが挙げられる。
上記脱酸素剤としては、粉末状のものであれば、適当な通気性の小袋にいれて用いるのが好ましく、錠剤化されているものであれば、包装せずにそのまま用いてもよい。
【００３９】
また、上記外袋内に不活性ガスを充填することで酸素を取り除いてもよく、そのような不活性ガスとしては、例えばヘリウムガス、窒素ガスなどが挙げられる。
【００４０】
本発明に係る輸液製剤は、さらにビタミンを含むことができる。第１室または第２室にビタミンを溶解してもよいし、さらに、第１室または第２室に、ビタミン収容容器を収納させることができる。かかるビタミン収容容器は、それを収納している室と、外部からの押圧によって連通可能であることが好ましい。その手段は、上述のような公知手段を用いてよい。
より具体的には、図２または図３に示す輸液容器に収納されている輸液製剤が挙げられる。図２に示す輸液容器では、第１室４に、微量金属元素収容容器６とは別に、ビタミン収容容器（図中の符号７）が、上述した微量金属元素収容容器６の収納手段と全く同様にして収納されている。また、図３に示す輸液容器では、第２室５に、ビタミン収容容器（図中の符号７）が、上述した微量金属元素収容容器６の収納手段と全く同様にして収納されている。
【００４１】
上記ビタミン収容容器に充填されているビタミン溶液としては、公知のものであってよい。具体的には、上記ビタミン収容容器に脂溶性ビタミン溶液を充填する場合が挙げられる。前記脂溶性ビタミンとしては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤまたはビタミンＥが挙げられ、所望によりビタミンＫを配合することもできる。
ビタミンＡとしては、例えばパルミチン酸エステル、酢酸エステルなどのエステル形態が挙げられる。ビタミンＤとしては例えばビタミンＤ１、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）およびそれらの活性型（ヒドロキシ誘導体）が挙げられる。ビタミンＥ（トコフェロール）としては、例えば酢酸エステル、コハク酸エステルなどのエステル形態が挙げられる。ビタミンＫ（フィトナジオン）としては、例えばフィトナジオン、メナテトレノン、メナジオンなどの誘導体が挙げられる。
【００４２】
これらの脂溶性ビタミンは、全ての溶液を混合した溶液中に、ビタミンＡを約４００〜６５００ＩＵ／Ｌ、好ましくは約８００〜４０００ＩＵ／Ｌ、ビタミンＤ（コレカルシフェノールとして）を約０．５〜１０μｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜６．０μｇ／Ｌ、ビタミンＥ（酢酸トコフェノールとして）を約１．０〜２０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２．５〜１２．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＫ（フィトナジオンとして）を約０．２〜４ｍｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．５ｍｇ／Ｌ、配合するのが好ましい。
【００４３】
上記ビタミン収容容器には、上記脂溶性ビタミン溶液とともに、または脂溶性ビタミン溶液の代わりに、水溶性ビタミンを充填してもよい。かかる水溶性ビタミンとしては、例えばビタミンＢ１、ビタミンＢ２、葉酸、ビオチン、ビタミンＣ、ビタミン１２、パントテン酸類、ビタミンＢ６、ニコチン酸類またはビタミンＨなどが挙げられる。
かかるビタミンは誘導体であってもよく、具体的にはビタミンＢ1としては例えば塩酸チアミン、プロスルチアミンまたはオクトチアミンなどが挙げられる。ビタミンＢ２としては、例えばリン酸エステル、そのナトリウム塩、フラビンモノヌクレオチドまたはフラビンアデニンジヌクレオチドなどが挙げられる。ビタミンＣとしては例えばアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムなどが挙げられる。パントテン酸類としては、遊離体に加え、カルシウム塩や還元体であるパンテノールの形態などが挙げられる。ビタミンＢ６としては、例えば塩酸ピリドキシンなどの塩の形態などが挙げられる。ニコチン酸類としては、例えば、ニコチン酸またはニコチン酸アミドなどが挙げられる。ビタミンＢ１２としては、例えばシアノコバラミンなどが挙げられる。
【００４４】
上記水溶性ビタミンは、全ての溶液を混合した溶液中に以下の配合割合で配合されるのが好ましい。ビタミンＢ１（塩酸チアミンとして）を約０．４〜３０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜５．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ２（リボフラビンとして）を約０．５〜６．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約０．８〜４．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンとして）を約０．５〜８．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜５．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとして）を約０．５〜５０μｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜１０μｇ／Ｌ、ニコチン酸類（ニコチン酸アミドとして）を約５〜８０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約８〜５０ｍｇ／Ｌ、パントテン酸類（パントテン酸として）を約１．５〜３５ｍｇ／Ｌ、好ましくは約３．０〜２０ｍｇ／Ｌ、葉酸を約５０〜８００μｇ／Ｌ、好ましくは約４０〜１２０μｇ／Ｌ、ビタミンＣ（アスコルビン酸として）を約１２〜２００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２０〜１２０ｍｇ／Ｌ、ビオチンを約５〜１２０μｇ／Ｌ、好ましくは約１０〜７０μｇ／Ｌ、配合するのが好ましい。
【００４５】
上記水溶性ビタミンは、ビタミン収容容器に限定されず、図１〜３に示す輸液容器の第１室または第２室に含有されていても良い。
【００４６】
本発明の輸液製剤を患者に投与するに際して、外袋を破り、複数の室、すなわち、図１に示す輸液製剤においては、第１室、第２室および微量金属元素収容容器、図２または３に示す輸液製剤においては、第１室、第２室、微量金属元素収容容器およびビタミン収容容器を連通させることにより、各室の薬液を混合する。
本発明の輸液製剤においては、複数の全ての室および収容容器を外部からの押圧によって連通させて得られる薬液混合物の成分組成が、下記の組成であることが好ましい。
【００４７】
すなわち、ブドウ糖約５０〜４００ｇ／Ｌ、好ましくは約１００〜２００ｇ／Ｌ、Ｌ−ロイシン約０．８〜１０．０ｇ／Ｌ、好ましくは約２．０〜５．０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン約０〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン約０．３〜８．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン約０．５〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン約０．３〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン約０．０８〜１．５ｇ／Ｌ、好ましくは約０．２〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン約０．２〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜１．５ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン約０．４〜６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜２．５ｇ／Ｌ、
【００４８】
Ｌ−システイン約０．０３〜１．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．１５〜０．５ｇ／Ｌ、Ｌ−チロシン約０．０２〜１．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０５〜０．２０ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン約０．５〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．５〜３．５ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン約０．３〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン約０．４〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン約０．２〜５．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．０ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン約０〜３．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜１．５ｇ／Ｌ、グリシン約０．３〜６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸約０〜２．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．１〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸約０〜３．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．１〜１．０ｇ／Ｌである。
【００４９】
さらに、本発明の輸液製剤においては、電解質、微量金属元素として下記成分を含んでいる。すなわち、ナトリウム約２０〜８０ｍＥｑ／Ｌ、カリウム約１０〜４０ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウム約２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウム約２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、リン約２〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ、塩素約２０〜８０ｍＥｑ／Ｌ、鉄約２〜２００μｍｏｌ／Ｌ、銅約０．５〜４０μｍｏｌ／Ｌ、マンガン約０〜１０μｍｏｌ／Ｌ、亜鉛約２〜２００μｍｏｌ／Ｌ、ヨウ素約０〜５μｍｏｌ／Ｌである。
【００５０】
本発明にかかる輸液製剤は、さらに、下記成分を下記濃度で含有することが好ましい。
すなわち、ビタミンＢ１（塩酸チアミンとして）を約０．４〜３０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜５．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ２（リボフラビンとして）を約０．５〜６．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約０．８〜４．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンとして）を約０．５〜８．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜５．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとして）を約０．５〜５０μｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜１０μｇ／Ｌ、ニコチン酸類（ニコチン酸アミドとして）を約５〜８０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約８〜５０ｍｇ／Ｌ、パントテン酸類を約１．５〜３５ｍｇ／Ｌ、好ましくは約３．０〜２０ｍｇ／Ｌ、葉酸を約５０〜８００μｇ／Ｌ、好ましくは約４０〜１２０μｇ／Ｌ、ビタミンＣ（アスコルビン酸として）を約１２〜２００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２０〜１２０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＡを約４００〜６５００ＩＵ／Ｌ、好ましくは約８００〜４０００ＩＵ／Ｌ、ビタミンＤ（コレカルシフェノールとして）を約０．５〜１０μｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜６．０μｇ／Ｌ、ビタミンＥ（酢酸トコフェノールとして）を約１．０〜２０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２．５〜１２．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＫ（フィトナジオンとして）を約０．２〜４．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．５ｍｇ／Ｌ、ビオチンを約５〜１２０μｇ／Ｌ、好ましくは約１０〜７０μｇ／Ｌ、含有していることが好ましい。
【００５１】
本発明にかかる輸液製剤において、複数の全ての室および収容容器を外部からの押圧によって連通させて得られる薬液混合物のｐＨは、約４〜７となるようにするのが好ましい。
【００５２】
【実施例】
〔実施例１〕
注射用蒸留水にブドウ糖および電解質溶液を溶解し、酢酸でｐＨを４．４とした後、ろ過して、表１に示した組成の溶液（Ａ）を調製した。
また、各結晶アミノ酸および電解質を注射用蒸留水に溶解し、酢酸でｐＨを６．５とした後、ろ過し、表２に示した組成の溶液（Ｂ）を調製した。
これとは別に、コンドロイチン硫酸ナトリウムの注射用蒸留水溶液に、塩化第二鉄の注射用蒸留水溶液と水酸化ナトリウムの注射用蒸留水溶液を交互に添加しながら、所定量の塩化第二鉄を添加した。この溶液に所定量の硫酸銅、塩化マンガンを添加した後、ｐＨを水酸化ナトリウムまたは塩酸で５．３に調整し、注射用蒸留水で液量を調整し、表３に示した組成の溶液（Ｃ）を調製した。なお、コンドロイチン硫酸ナトリウムは濃度５．０ｇ／Ｌとなるように添加した。
厚さ５０μｍのポリエチレンフィルムより成形した小袋に、溶液（Ｃ）２ｍＬを充填し、溶着した。この小袋を微量金属元素収容容器（図１の符号６）としてポリエチレン製容器第１室（図１の符号４）に予め挟着した。該第１室４と第２室（図１の符号５）のそれぞれに、溶液（Ａ）の６００ｍＬおよび溶液（Ｂ）の３００ｍＬをそれぞれ別個に窒素置換下で充填し、密封した後、常法に従い、１０８℃で２０分間、高温蒸気滅菌を行い、輸液を得た。これを、脱酸素剤（三菱瓦斯化学社製、商品名エージレス）と共に、遮光性ナイロン多層袋で包装した。このようにして、図１に示した輸液容器に収納された本発明に係る輸液製剤を製造した。
【００５３】
〔実施例２〕
注射用蒸留水にブドウ糖および電解質水溶液を溶解し、酢酸でｐＨを４．４とし、糖電解質液を調製した。さらに、ビタミンＢ１（塩酸チアミン）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、パンテノールおよびビオチンを注射用蒸留水に溶解し、これを上記の糖電解質液と混合後、ろ過して表１に示した組成の溶液（Ａ）を調製した。
また、各結晶アミノ酸、ニコチン酸アミド、葉酸および電解質を注射用蒸留水に溶解し、酢酸でｐＨを６．０とした後、ろ過し、下記表に示した組成の溶液（Ｂ）を調製した。なお、溶液（Ｂ）には安定剤として亜硫酸水素ナトリウムを濃度２００ｍｇ／Ｌとなるように添加した。
【００５４】
これとは別に、ビタミンＡ（パルミチン酸レチノール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）およびビタミンＫ（フィトナジオン）を、ポリソルベート８０（溶液（Ｄ）中の濃度１０ｇ／Ｌ）、ポリソルベート２０（溶液（Ｄ）中の濃度２ｇ／Ｌ）およびマクロゴール４００（溶液（Ｄ）中の濃度４０ｇ／Ｌ）に可溶化した後、注射用蒸留水に溶解した。ビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）およびＤ−ソルビトール（溶液（Ｄ）中の濃度２０ｇ／Ｌ）を加え、水酸化ナトリウムでｐＨ６とした後、ろ過して表４に示した組成の溶液（Ｄ）を調製した。
別に、実施例１と同様にして、表３に示した組成の溶液（Ｃ）を調製した。
【００５５】
厚さ５０μｍのポリエチレンフィルムより成形した２つの小袋に、それぞれ溶液（Ｃ）２ｍＬおよび溶液（Ｄ）２ｍＬを充填し、溶着した。これらの小袋を図２に示される微量金属元素収容容器（図２中の符号６）およびビタミン収容容器（図２中の符号７）のように、ポリエチレン製容器第１室（図２中の符号４）に挟着した。該第１室４および第２室（図２中の符号５）に、溶液（Ａ）の６００ｍＬおよび溶液（Ｂ）の３００ｍＬをそれぞれ別個に窒素置換下で充填し、密封した後、常法に従い、１０８℃で２０分間、高温蒸気滅菌を行い、輸液を得た。これを、脱酸素剤（三菱瓦斯化学社製、商品名エージレス）と共に、遮光性ナイロン多層袋で包装した。このようにして、図２に示した輸液容器に収納された本発明に係る輸液製剤を製造した。
【００５６】
〔実施例３〕
注射用蒸留水にブドウ糖および電解質水溶液を溶解し、酢酸でｐＨを４．４とし、糖電解質液を調製した。さらに、ビタミンＢ１（塩酸チアミン）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）およびパンテノールを注射用蒸留水に溶解し、これを上記の糖電解質液と混合後、ろ過して表１に示した組成の溶液（Ａ）を調製した。
また、各結晶アミノ酸、ニコチン酸アミド、葉酸および電解質を注射用蒸留水に溶解し、酢酸でｐＨを６．０とした後、ろ過し、下記表に示した組成の溶液（Ｂ）を調製した。なお、溶液（Ｂ）には安定剤として亜硫酸水素ナトリウムを濃度５０ｍｇ／Ｌとなるように添加した。
【００５７】
これとは別に、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）およびビタミンＫ（フィトナジオン）を、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、Ｄ−ソルビトールおよびマクロゴール４００に可溶化した後、注射用蒸留水に溶解し、更にビタミンＣ（アスコルビン酸）を加え、水酸化ナトリウムでｐＨ６とした後、ろ過して表４に示した組成の溶液（Ｄ）を調製した。
別に、実施例１と同様にして、表３に示した組成の溶液（Ｃ）を調製した。
【００５８】
厚さ５０μｍのポリエチレンフィルムより成形した２つの小袋に、それぞれ溶液（Ｃ）２ｍＬおよび溶液（Ｄ）４ｍＬを充填し、溶着した。これらの小袋を図２に示される微量金属元素収容容器（図２中の符号６）およびビタミン収容容器（図２中の符号７）のように、ポリエチレン製容器第１室（図２中の符号４）に挟着した。該第１室４および第２室（図２中の符号５）に、溶液（Ａ）の７００ｍＬおよび溶液（Ｂ）の３００ｍＬをそれぞれ別個に窒素置換下で充填し、密封した後、常法に従い、１０８℃で２０分間、高温蒸気滅菌を行い、輸液を得た。これを、脱酸素剤（三菱瓦斯化学社製、商品名エージレス）と共に、遮光性ナイロン多層袋で包装した。このようにして、図２に示した輸液容器に収納された本発明に係る輸液製剤を製造した。
【００５９】
〔実施例４〕
溶液（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）は、実施例３と全く同様にして調整した。
厚さ５０μｍのポリエチレンフィルムより成形した２つの小袋に、それぞれ溶液（Ｃ）２ｍＬおよび溶液（Ｄ）２ｍＬを充填し、溶着した。溶液（Ｃ）が入っている小袋を図３に示される微量金属元素収容容器（図３中の符号６）のように、ポリエチレン製容器第１室（図３中の符号４）に挟着した。また、溶液（Ｄ）が入っている小袋を図３に示されるビタミン収容容器（図３中の符号７）のように、ポリエチレン製容器第２室（図３中の符号５）に挟着した。該第１室４および第２室５に、溶液（Ａ）の７００ｍＬおよび溶液（Ｂ）の３００ｍＬをそれぞれ別個に窒素置換下で充填し、密封した後、常法に従い、１０８℃で２０分間、高温蒸気滅菌を行い、輸液を得た。これを、脱酸素剤（三菱瓦斯化学社製、商品名エージレス）と共に、遮光性ナイロン多層袋で包装した。このようにして、図３に示した輸液容器に収納された本発明に係る輸液製剤を製造した。
【００６０】
〔比較例〕
溶液（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を、その組成を下記表のように変更した以外は、実施例１と全く同様にして調整した。但し、溶液（Ｂ）には安定剤として亜硫酸水素ナトリウムを濃度５０ｍｇ／Ｌとなるように添加した。
厚さ５０μｍのポリエチレンフィルムより成形した小袋に、溶液（Ｃ）２ｍＬを充填し、溶着した。この小袋を微量金属元素収容容器（図４の符号６）としてポリエチレン製容器第２室（図４の符号４）に予め挟着した。該第１室４と第２室（図４の符号５）のそれぞれに、溶液（Ａ）の６００ｍＬおよび溶液（Ｂ）の３００ｍＬをそれぞれ別個に窒素置換下で充填し、密封した後、常法に従い、１０８℃で２０分間、高温蒸気滅菌を行い、輸液を得た。これを、脱酸素剤（三菱瓦斯化学社製、商品名エージレス）と共に、遮光性ナイロン多層袋で包装した。このようにして、図４に示した輸液容器に収納された輸液製剤を製造した。
【００６１】
実施例１〜４および比較例における溶液（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）の組成を下記表に示す。
【００６２】
【表１】
【００６３】
【表２】
【００６４】
【表３】
【表４】
【００６５】
〔安定性試験〕
実施例１〜４および比較例で製造された輸液製剤を、６０℃で２週間保存した。保存後の容器の外観を肉眼で観察したところ、比較例の輸液製剤においてのみ、微量金属元素収容容器に着色が見られた。
【表５】
【００６６】
【発明の効果】
本発明によれば、含硫化合物と微量金属元素を含有する輸液製剤において、微量金属元素を用時に輸液に混合する際に細菌による汚染を全くは排除することができ、かつ、経時変化を受けることなく保存できる輸液製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明に係る輸液製剤の一実施態様で用いる輸液容器の平面図である。
【図２】 本発明に係る輸液製剤の他の実施態様で用いる輸液容器の平面図である。
【図３】 本発明に係る輸液製剤の他の実施態様で用いる輸液容器の平面図である。
【図４】 比較例で製造される輸液製剤において用いる輸液容器の平面図である。
【符号の説明】
１ 輸液容器
２ 外袋
３ 連通可能部
４ 輸液容器の第１室
５ 輸液容器の第２室
６ 微量金属元素収容容器
７ ビタミン収容容器
８ 薬液流出口
９ 脱酸素剤
【発明の属する技術分野】
本発明は、経時変化を受けることなく保存でき、使用時に細菌による汚染なく薬剤の配合を行うことができる複数の室を有する輸液容器に収容されている輸液製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
経口・経腸管栄養補給が不能または不十分な患者には、経静脈からの高カロリー輸液の投与が行われている。このときに使用される輸液製剤としては、糖製剤、アミノ酸製剤、電解質製剤、混合ビタミン製剤、脂肪乳剤などが市販されており、病態などに応じて用時に病院で適宜混合して使用されていた。
しかし、病院におけるこのような混注操作は煩雑なうえに、かかる混合操作時に細菌汚染の可能性が高く不衛生であるという問題がある。このため連通可能な隔壁手段で区画された複数の室を有する輸液容器が開発され病院で使用されるようになった。
【０００３】
一方、輸液中には、通常、微量金属元素（銅、鉄、亜鉛、マンガンなど）が含まれていないことから輸液の投与が長期になると、患者の唇がひび割れたり、造血機能が低下したりする、いわゆる微量金属元素欠乏症を発症する。微量金属元素は輸液と混合した状態で保存すると、化学反応によって品質劣化の原因となる。このため病院では、細菌汚染の問題をかかえながらも依然として輸液を投与する直前に微量金属元素が混合されているのが現状である。
【０００４】
本発明者らは、かかる現状に鑑み、外部からの押圧によって連通可能な隔壁手段で区画された複数の室を有する輸液容器を用い、用時に細菌汚染の可能性なく微量金属元素を混入することができ、かつ、保存安定性にも優れた輸液製剤の創製研究を開始した。
本発明者らは、システインまたはシスチンなどの含硫アミノ酸を含むアミノ酸輸液と微量金属元素とを隔離して保存することを試みた。しかしながら、含硫アミノ酸を含むアミノ酸輸液を一室に充填し、微量金属元素収容容器を同室に収容すると、該アミノ酸輸液と微量金属元素とは隔離してあるにもかかわらず、微量金属元素を含む溶液が不安定であるという問題が生じることを知見した。上記室と微量金属元素収容容器を構成する材料を種々変更して検討したが、通常入手し得る樹脂材料である限り、微量金属元素溶液を安定化することはできなかった。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、微量金属元素が安定に存在していることを特徴とする含硫化合物を含む溶液を有する輸液製剤を提供することを目的とする。
【０００６】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記目的を達成すべく鋭意検討した結果、連通可能な隔壁手段で区画されている複室からなる輸液容器において、その一室に硫黄原子を含む化合物を含有する溶液が収容され、微量金属元素収容容器は他の室に収容することにより、微量金属元素を含む溶液が安定であるという思いがけない知見を得た。
本発明者らは、さらに検討を重ねて本発明を完成した。
【０００７】
すなわち、本発明は、
（１） 外部からの押圧によって連通可能な隔壁手段で区画されている複数の室を有する輸液容器において、その一室に硫黄原子を含む化合物を含有する溶液が充填され、他の室に微量金属元素収容容器が収納されていることを特徴とする輸液製剤、
（２） 硫黄原子を含む化合物を含有する溶液が、含硫アミノ酸または／および亜硫酸塩を含むアミノ酸輸液であり、微量金属元素が銅であることを特徴とする前記（１）に記載の輸液製剤、
（３） 微量金属元素収容容器が収納されている第１室と、硫黄原子を含む化合物を含有する溶液が充填されている第２室とが、連通可能な隔壁手段を介して隣接していることを特徴とする前記（１）または（２）に記載の輸液製剤、
（４） 微量金属元素収容容器を収納している室に、糖質輸液または／および電解質輸液が充填されていることを特徴とする前記（１）〜（３）に記載の輸液製剤、
に関する。
【０００８】
また、本発明は、
（５） 第１室または第２室に、ビタミン収容容器が収納されていることを特徴とする前記（３）または（４）に記載の輸液製剤、
（６） 微量金属元素収容容器またはビタミン収容容器と、それを収納している室とが、外部からの押圧によって連通可能であることを特徴とする前記（１）〜（５）に記載の輸液製剤、
（７） 第１室または第２室に充填されている溶液が、さらにビタミンを含有していることを特徴とする前記（３）〜（５）に記載の輸液製剤、
に関する。
【０００９】
また、本発明は、
（８） 複数の全ての室および収容容器を、外部からの押圧によって連通させて得られる薬液混合物の成分組成が、ブドウ糖５０〜４００ｇ／Ｌ、Ｌ−ロイシン０．８〜１０．０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン０〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン０．３〜８．０ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン０．５〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−スレオニン０．３〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン０．０８〜１．５ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン０．２〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン０．４〜６．０ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン０．０３〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロシン０．０２〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン０．５〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン０．３〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン０．４〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン０．２〜５．０ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン０〜３．０ｇ／Ｌ、グリシン０．３〜６．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸０〜２．０ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸０〜３．０ｇ／Ｌ、ナトリウム２０〜８０ｍＥｑ／Ｌ、カリウム１０〜４０ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウム２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウム２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、リン２〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ、塩素２０〜８０ｍＥｑ／Ｌ、鉄２〜２００μｍｏｌ／Ｌ、銅０．５〜４０μｍｏｌ／Ｌ、マンガン０〜１０μｍｏｌ／Ｌ、亜鉛２〜２００μｍｏｌ／Ｌ、ヨウ素０〜５μｍｏｌ／Ｌであることを特徴とする前記（１）〜（７）に記載の輸液製剤、
に関する。
【００１０】
また、本発明は、
（９） さらに、ビタミンＢ１０．４〜３０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ２０．５〜６．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ６０．５〜８．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ１２０．５〜５０μｇ／Ｌ、ニコチン酸類５〜８０ｍｇ／Ｌ、パントテン酸類１．５〜３５ｍｇ／Ｌ、葉酸５０〜８００μｇ／Ｌ、ビタミンＣ１２〜２００ｍｇ／Ｌ、ビタミンＡ４００〜６５００ＩＵ／Ｌ、ビタミンＤ０．５〜１０μｇ／Ｌ、ビタミンＥ１．０〜２０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＫ０．２〜４ｍｇ／Ｌ、ビオチン５〜１２０μｇ／Ｌを含有することを特徴とする前記（８）に記載の輸液製剤、
に関する。
【００１１】
また、本発明は、
（１０） 複室輸液製剤において、含硫アミノ酸溶液を収容している室と別室に微量金属元素収容容器を収納することを特徴とする輸液製剤の保存安定化方法、
（１１） 微量金属元素が、銅であることを特徴とする前記（１０）に記載の輸液製剤の保存安定化方法、
に関する。
【００１２】
【発明の実施の形態】
本発明にかかる輸液製剤においては、連通可能な隔壁手段で区画されている複室からなる輸液容器を用いる。かかる輸液容器としては、特に限定されず、公知のものを用いてよい。具体的には、例えば、複数の室が弱シール部により区画され、輸液容器の一室を外部より押圧することにより当該室が隣接する他の室と連通する輸液容器が、好適な例として挙げられる。また、輸液容器を複数の室に区画する隔壁に破断可能な流路閉塞体が設けられている構造のものなども挙げられる。
【００１３】
上記輸液容器における各室の形成材料としては、貯蔵する薬剤の安定性上問題のない樹脂であればよく、比較的大容量の室を形成する部分は、柔軟な熱可塑性樹脂、例えば軟質ポリプロピレンやそのコポリマー、ポリエチレンおよび／またはそのコポリマー、酢酸ビニル、ポリビニルアルコール部分ケン化物、ポリプロピレンとポリエチレンもしくはポリブテンの混合物、エチレン−プロピレンコポリマーのようなオレフィン系樹脂もしくはポリオレフィン部分架橋物、スチレン系エラストマー、ポリエチレンテレフタラートなどのポリエステル類もしくは軟質塩化ビニル樹脂など、またはそれらの内適当な樹脂を混合した素材、またナイロンなど他の素材も含めて前記素材を多層に成型したシートなどが利用可能である。
【００１４】
本発明にかかる輸液製剤は、上述のような連通可能な隔壁手段で区画されている複室からなる輸液容器において、その一室に硫黄原子を含む化合物を含有する溶液が充填され、他の室に微量金属元素収容容器が収納されていることを特長とする。このようにすることにより、硫黄原子を含む化合物を含有する溶液を有する輸液製剤において、微量金属元素、特に銅イオンを安定化することができる。
【００１５】
上記「硫黄原子を含む化合物（本発明において、含硫化合物ともいう。）」としては、特に限定されないが、システインまたはシスチンなどの含硫アミノ酸が挙げられる。また、かかる化合物としては、安定化剤として用いられている亜硫酸塩なども挙げられる。前記亜硫酸塩としては、例えば、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、チオ亜硫酸ナトリウムまたはロンガリットなどが挙げられる。本発明の輸液製剤には、上記の含硫化合物が単独で含有されていてもよいし、２種以上の含硫化合物が含有されていてもよい。
上記含硫化合物の含有量は、特に限定されないが、含硫アミノ酸の場合、その含有量は約０．１〜１０ｇ／Ｌであることが好ましく、亜硫酸塩の場合、その含有量は約０．０２〜０．５ｇ／Ｌであることが好ましい。
【００１６】
上記「含硫化合物を含む溶液」としては、上記含硫化合物を含めば、特に限定されないが、含硫アミノ酸または／および亜硫酸塩を含むアミノ酸輸液が好適な例として挙げられる。
前記アミノ酸輸液としては、公知のものを用いてよい。例えば、アミノ酸輸液中に含有されるアミノ酸としては、必須アミノ酸、非必須アミノ酸および／またはこれらのアミノ酸の塩、エステルまたはＮ−アシル体などが挙げられる。より具体的には、例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイシン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−システイン、Ｌ−グルタミン酸、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−プロリン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシンまたはＬ−グリシンなどのアミノ酸が挙げられる。また、これらアミノ酸はＬ−アルギニン塩酸塩、Ｌ−システイン塩酸塩、Ｌ−グルタミン酸塩酸塩、Ｌ−ヒスチジン塩酸塩、Ｌ−リジン塩酸塩等の無機酸塩や、Ｌ−リジン酢酸塩、Ｌ−リジンリンゴ酸塩等の有機酸塩、Ｌ−チロシンメチルエスエル、Ｌ−メチオノンメチルエスエル、Ｌ−メチオニンエチルエステルなどのエステル体、Ｎ−アセチル−Ｌ−システイン、Ｎ−アセチル−Ｌ−トリプトファン、Ｎ−アセチル−Ｌ−プロリンなどのＮ−置換体、Ｌ−チロシル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アラニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニル−Ｌ−チロシン、Ｌ−チロシル−Ｌ−アルギニンなどのジペプチド類の形態でも良い。
【００１７】
全ての溶液を混合した溶液中にアミノ酸は、以下の配合量（遊離形態で換算）で配合されていることが好ましい。
すなわち、Ｌ−ロイシン約０．８〜１０．０ｇ／Ｌ、好ましくは約２．０〜５．０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン約０〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン約０．３〜８．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン約０．５〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン約０．３〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン約０．０８〜１．５ｇ／Ｌ、好ましくは約０．２〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン約０．２〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜１．５ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン約０．４〜６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜２．５ｇ／Ｌ、
【００１８】
Ｌ−システイン約０．０３〜１．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．１５〜０．５ｇ／Ｌ、Ｌ−チロシン約０．０２〜１．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０５〜０．２０ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン約０．５〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．５〜３．５ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン約０．３〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン約０．４〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン約０．２〜５．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．０ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン約０〜３．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜１．５ｇ／Ｌ、グリシン約０．３〜６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸約０〜２．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．１〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸約０〜３．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．１〜１．０ｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００１９】
上記アミノ酸輸液のｐＨは、通常のｐＨ調整剤、例えば塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸などの酸類や水酸化ナトリウムなどのアルカリを適宜用いて約２．５〜１０、好ましくは約５〜８に調製するのが好ましい。
【００２０】
本発明の輸液製剤において、微量金属元素を含有する液（以下、「微量金属元素含有溶液」ともいう）を収容する微量金属元素収容容器は、含硫化合物を含有する溶液を充填する室と異なる室に収納されている。微量金属元素収容容器の収納方法としては、例えば室内の液中に微量金属元素収容容器を浮遊させてもよいが、微量金属元素収容容器の周縁シール部の端を、収納する室の周縁に挟み込んでシールすることにより、吊着するのが好ましい。この場合、シールをしやすくするために、微量金属元素含有溶液が収納されている室の素材を、微量金属元素収容容器の最内層の素材と同一にするのが一般的である。
また、微量金属元素収容容器は、それを収納している室と連通可能であることが好ましい。そのための手段としては、公知手段を用いてよく、具体的には、上述したように、微量金属元素収容容器とそれを収納している室が弱シール部または肉厚が約１００μｍ以下の薄膜により区画され、微量金属元素収容容器を外部より押圧することにより当該容器がそれを収納している室と連通する構造となっていることが好ましい。また、微量金属元素収容容器は、それを収納している室との隔壁に破断可能な流路閉塞体を有していてもよい。
【００２１】
上記微量金属元素としては、例えば銅、鉄、マンガン、亜鉛などが挙げられる。微量金属元素収容容器内の微量金属元素は、微量金属元素もしくは微量金属元素を含む化合物またはそれらを含有する溶液もしくは懸濁液などであってよい。また、所望によって、その他の成分が微量金属元素収容容器内に存在していても良い。微量金属元素収容容器内において、鉄はコロイドとして、また銅、マンガン、亜鉛は水に溶解させて、微量金属元素収容容器に充填するのが好ましい。但し、マンガン、亜鉛は、アミノ酸含有溶液または糖含有溶液と混合して用いることもできる。
【００２２】
微量金属元素含有溶液において、銅の供給源としては、例えば硫酸銅などが挙げられ、製剤中の全ての溶液を混合した溶液中に約０．５〜４０μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約１〜２０μｍｏｌ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
鉄の供給源としては、例えば塩化第二鉄、硫酸第二鉄などが挙げられ、製剤中の全ての溶液を混合した溶液中に約２〜２００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約５〜１００μｍｏｌ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
マンガンの供給源としては、例えば塩化マンガン、硫酸マンガンなどが挙げられ、製剤中の全ての溶液を混合した溶液中に約０〜１０μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約０〜５μｍｏｌ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
亜鉛の供給源としては、例えば塩化亜鉛、硫酸亜鉛などが挙げられ、製剤中の全ての溶液を混合した溶液中に約２〜３００μｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約５〜１５０μｍｏｌ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００２３】
微量金属元素含有溶液のｐＨは、約４．０〜７．５、好ましくは約４．５〜６．５に調製するのが好ましい。
【００２４】
上記「微量金属元素収容容器を収納している室」には、溶液が充填されていてもよいし、充填されていなくてもよい。なかでも、前記室には、糖質輸液もしくは電解質輸液のいずれかまたはそれらの混合物が収納されていることが好ましい。
【００２５】
上記糖質輸液は、公知のものを用いてよい。かかる糖質輸液中に含有される糖としては、従来から各種輸液に慣用されるものでよく、例えばブドウ糖、フルクトースなどの単糖類、マルトースなどの二糖類が例示される。その中でもブドウ糖、フルクトース、マルトースなどの還元糖が好ましく、特に血糖管理などの点で、ブドウ糖が好ましい。これらの還元糖は２種以上を混合して用いてもよく、更にこれらの還元糖にソルビトール、キシリトール、グリセリンなどを加えた混合物を用いてもよい。
【００２６】
上記糖質輸液は、通常のｐＨ調整剤、例えば塩酸、酢酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸などの酸類や水酸化ナトリウムなどのアルカリを適宜使用してｐＨ約２〜６、好ましくは約３．５〜５に調製されていることが好ましい。
また、本発明の輸液製剤において全ての溶液を混合した溶液中にこれらの糖は、約５０〜４００ｇ／Ｌ、好ましくは約１００〜２００ｇ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
さらに、上記糖質輸液は、下記する電解質が、下記する濃度で含有されていても良い。
【００２７】
上記電解質輸液は、公知のものを用いてよい。かかる電解質輸液中に含有される電解質としては、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、塩素、リンなど無機成分の水溶性塩、例えば塩化塩、硫酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、乳酸塩、グリセロリン酸塩などが挙げられる。
【００２８】
ナトリウムイオン供給源としては、例えば塩化ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、硫酸ナトリウムまたは乳酸ナトリウムなどが挙げられ、全ての溶液を混合した溶液中に約１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２０〜８０ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは約３０〜６０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
カリウムイオン供給源としては、例えば塩化カリウム、酢酸カリウム、クエン酸カリウム、リン酸二水素カリウム、リン酸水素二カリウム、硫酸カリウムまたは乳酸カルシウムなどがあげられ、全ての溶液を混合した溶液中に約５〜８０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約１０〜４０ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは約１５〜３０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００２９】
カルシウムイオン供給源としては、例えば塩化カルシウム、グルコン酸カルシウム、パントテン酸カルシウム、乳酸カルシウムまたは酢酸カルシウムなどが挙げられ、全ての溶液を混合した溶液中に約１〜４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは約２〜１０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
マグネシウムイオン供給源としては、例えば硫酸マグネシウム、塩化マグネシウムまたは酢酸マグネシウムなどが挙げられ、全ての溶液を混合した溶液中に約１〜４０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは約２〜１０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００３０】
リン供給源としては、リン酸二水素ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムまたはグリセロリン酸カリウムなどが挙げられ、全ての溶液を混合した溶液中に約１〜４０ｍｍｏｌ／Ｌ、好ましくは約２〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ、さらに好ましくは約３〜１０ｍｍｏｌ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
クロルイオン供給源としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウムまたは塩化マグネシウムなどが挙げられ、全ての溶液を混合した溶液中に約１０〜１６０ｍＥｑ／Ｌ、好ましくは約２０〜８０ｍＥｑ／Ｌ、さらに好ましくは約３０〜６０ｍＥｑ／Ｌとなるように配合するのが好ましい。
【００３１】
本発明に係る輸液製剤の好ましい態様として、微量金属元素収容容器が収納されている第１室と、硫黄原子を含む化合物を含有する溶液が充填されている第２室とが、連通可能な隔壁手段を介して隣接している輸液製剤が挙げられる。
かかる輸液製剤の具体的態様を、図１を用いて説明する。図１は、本発明に係る輸液製剤を収納する輸液容器の平面図である。該輸液容器は、外袋２内に第１室（図中の符号４）と第２室（図中の符号５）を有する。第１室と第２室は連通可能部３が形成されており、第１室４または第２室５を押圧することにより、連通可能部３が剥離して薬剤が外気に触れることなく第１室４と第２室５が連通される。
【００３２】
また、微量金属元素収容容器６が、第１室４内に吊着されており、外側から押圧することにより破袋され、第１室４と連通する。より具体的には、微量金属元素収容容器６の周縁シール部の端を、第１室４の周縁に挟み込んでシールすることにより吊着されている。また、用時に室の外側から押圧して破袋できるように、微量金属元素収容容器は、易開封性シールで第１室４と区画されているか、または肉厚約１００μｍ以下の薄膜からなることが好ましい。
【００３３】
本態様の輸液製剤では、図１に示す輸液容器の第１室４に、溶液が充填されていてもよいし、充填されていなくてもよい。なかでも、上述のように、前記第１室４には、糖質輸液または／および電解質輸液が充填されていることが好ましい。また、微量金属元素収容容器６には、上述したような微量金属元素の液が充填されている。さらに、図１に示す輸液容器の第２室５には、上述したような含硫化合物を含有する溶液が充填されている。
【００３４】
図１に示す輸液容器には、さらに、第２室５と連通する閉塞された薬液流出口８が設けられており、患者への内部薬液の注入のための輸液セットとの接続、さらにはシリンジなどを用いて他の薬剤を注入するために用いられる。
【００３５】
本発明の輸液製剤を収納する輸液容器の各室は気体および液体を通さない性質の外袋２に収納されていることが好ましい。さらに、脱酸素剤９がガスバリヤー性外袋２に収納されているのが好ましい。このようにすることにより、本発明の輸液製剤の成分、特にアミノ酸などの酸化分解されやすい成分の酸化分解を抑えることができるという利点がある。脱酸素剤９を封入する代わりに、または脱酸素剤９を封入するとともに、所望により外袋２内に不活性ガスを充填してもよい。さらに、光分解性ビタミンなどの光安定性に乏しい成分を充填する場合には、外袋に遮光性をもたせるのが好ましい。
【００３６】
上記外袋に適した材質としては、一般に汎用されている各種材質のフィルムもしくはシートを使用することができる。例えばエチレン・ビニルアルコール共重合体、ポリ塩化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルアルコール、ポリアミド、ポリエステルなどガスバリヤー素材のうち少なくとも１種を含むフィルムもしくはシートなどから適宜に選択し、使用することができる。また、上記外袋に遮光性をもたせる場合には、例えば上記フィルムまたはシートにアルミラミネートを施すことにより実施できる。
【００３７】
上記外袋内に封入する脱酸素剤としては、例えば、（１）炭化鉄、鉄カルボニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄またはケイ素鉄をハロゲン化金属で被覆したもの、（２）水酸化アルカリ土類金属もしくは炭酸アルカリ土類金属、活性炭と水、結晶水を有する化合物の無水物、アルカリ性物質またはアルコール類化合物と亜ニチオン酸塩との混合物、（３）第一鉄化合物、遷移金属の塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属を含むアルカリ化合物、窒素を含むアルカリ化合物またはアンモニウム塩と亜硫酸アルカリ土類金属との混合物、（４）鉄もしくは亜鉛と硫酸ナトリウム・１水和物との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、（５）鉄、銅、スズ、亜鉛またはニッケル；硫酸ナトリウム・７水和物または１０水和物；およびハロゲン化金属の混合物、（６）周期律表第４周期の遷移金属；スズもしくはアンチモン；および水との混合物または該混合物とハロゲン化金属との混合物、（７）アルカリ金属もしくはアンモニウムの亜硫酸塩、亜硫酸水素塩またはピロ亜硫酸塩；遷移金属の塩類またはアルミニウムの塩類；および水との混合物などを用いることができる。本発明においては、これら公知物の中から、所望により適宜に選択することができる。
【００３８】
また、脱酸素剤としては、市販のものを用いることができ、かかる市販の脱酸素剤としては、例えばエージレス（三菱ガス化学社製）、モデュラン（日本化薬社製）などが挙げられる。
上記脱酸素剤としては、粉末状のものであれば、適当な通気性の小袋にいれて用いるのが好ましく、錠剤化されているものであれば、包装せずにそのまま用いてもよい。
【００３９】
また、上記外袋内に不活性ガスを充填することで酸素を取り除いてもよく、そのような不活性ガスとしては、例えばヘリウムガス、窒素ガスなどが挙げられる。
【００４０】
本発明に係る輸液製剤は、さらにビタミンを含むことができる。第１室または第２室にビタミンを溶解してもよいし、さらに、第１室または第２室に、ビタミン収容容器を収納させることができる。かかるビタミン収容容器は、それを収納している室と、外部からの押圧によって連通可能であることが好ましい。その手段は、上述のような公知手段を用いてよい。
より具体的には、図２または図３に示す輸液容器に収納されている輸液製剤が挙げられる。図２に示す輸液容器では、第１室４に、微量金属元素収容容器６とは別に、ビタミン収容容器（図中の符号７）が、上述した微量金属元素収容容器６の収納手段と全く同様にして収納されている。また、図３に示す輸液容器では、第２室５に、ビタミン収容容器（図中の符号７）が、上述した微量金属元素収容容器６の収納手段と全く同様にして収納されている。
【００４１】
上記ビタミン収容容器に充填されているビタミン溶液としては、公知のものであってよい。具体的には、上記ビタミン収容容器に脂溶性ビタミン溶液を充填する場合が挙げられる。前記脂溶性ビタミンとしては、例えばビタミンＡ、ビタミンＤまたはビタミンＥが挙げられ、所望によりビタミンＫを配合することもできる。
ビタミンＡとしては、例えばパルミチン酸エステル、酢酸エステルなどのエステル形態が挙げられる。ビタミンＤとしては例えばビタミンＤ１、ビタミンＤ２、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）およびそれらの活性型（ヒドロキシ誘導体）が挙げられる。ビタミンＥ（トコフェロール）としては、例えば酢酸エステル、コハク酸エステルなどのエステル形態が挙げられる。ビタミンＫ（フィトナジオン）としては、例えばフィトナジオン、メナテトレノン、メナジオンなどの誘導体が挙げられる。
【００４２】
これらの脂溶性ビタミンは、全ての溶液を混合した溶液中に、ビタミンＡを約４００〜６５００ＩＵ／Ｌ、好ましくは約８００〜４０００ＩＵ／Ｌ、ビタミンＤ（コレカルシフェノールとして）を約０．５〜１０μｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜６．０μｇ／Ｌ、ビタミンＥ（酢酸トコフェノールとして）を約１．０〜２０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２．５〜１２．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＫ（フィトナジオンとして）を約０．２〜４ｍｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．５ｍｇ／Ｌ、配合するのが好ましい。
【００４３】
上記ビタミン収容容器には、上記脂溶性ビタミン溶液とともに、または脂溶性ビタミン溶液の代わりに、水溶性ビタミンを充填してもよい。かかる水溶性ビタミンとしては、例えばビタミンＢ１、ビタミンＢ２、葉酸、ビオチン、ビタミンＣ、ビタミン１２、パントテン酸類、ビタミンＢ６、ニコチン酸類またはビタミンＨなどが挙げられる。
かかるビタミンは誘導体であってもよく、具体的にはビタミンＢ1としては例えば塩酸チアミン、プロスルチアミンまたはオクトチアミンなどが挙げられる。ビタミンＢ２としては、例えばリン酸エステル、そのナトリウム塩、フラビンモノヌクレオチドまたはフラビンアデニンジヌクレオチドなどが挙げられる。ビタミンＣとしては例えばアスコルビン酸またはアスコルビン酸ナトリウムなどが挙げられる。パントテン酸類としては、遊離体に加え、カルシウム塩や還元体であるパンテノールの形態などが挙げられる。ビタミンＢ６としては、例えば塩酸ピリドキシンなどの塩の形態などが挙げられる。ニコチン酸類としては、例えば、ニコチン酸またはニコチン酸アミドなどが挙げられる。ビタミンＢ１２としては、例えばシアノコバラミンなどが挙げられる。
【００４４】
上記水溶性ビタミンは、全ての溶液を混合した溶液中に以下の配合割合で配合されるのが好ましい。ビタミンＢ１（塩酸チアミンとして）を約０．４〜３０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜５．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ２（リボフラビンとして）を約０．５〜６．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約０．８〜４．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンとして）を約０．５〜８．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜５．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとして）を約０．５〜５０μｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜１０μｇ／Ｌ、ニコチン酸類（ニコチン酸アミドとして）を約５〜８０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約８〜５０ｍｇ／Ｌ、パントテン酸類（パントテン酸として）を約１．５〜３５ｍｇ／Ｌ、好ましくは約３．０〜２０ｍｇ／Ｌ、葉酸を約５０〜８００μｇ／Ｌ、好ましくは約４０〜１２０μｇ／Ｌ、ビタミンＣ（アスコルビン酸として）を約１２〜２００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２０〜１２０ｍｇ／Ｌ、ビオチンを約５〜１２０μｇ／Ｌ、好ましくは約１０〜７０μｇ／Ｌ、配合するのが好ましい。
【００４５】
上記水溶性ビタミンは、ビタミン収容容器に限定されず、図１〜３に示す輸液容器の第１室または第２室に含有されていても良い。
【００４６】
本発明の輸液製剤を患者に投与するに際して、外袋を破り、複数の室、すなわち、図１に示す輸液製剤においては、第１室、第２室および微量金属元素収容容器、図２または３に示す輸液製剤においては、第１室、第２室、微量金属元素収容容器およびビタミン収容容器を連通させることにより、各室の薬液を混合する。
本発明の輸液製剤においては、複数の全ての室および収容容器を外部からの押圧によって連通させて得られる薬液混合物の成分組成が、下記の組成であることが好ましい。
【００４７】
すなわち、ブドウ糖約５０〜４００ｇ／Ｌ、好ましくは約１００〜２００ｇ／Ｌ、Ｌ−ロイシン約０．８〜１０．０ｇ／Ｌ、好ましくは約２．０〜５．０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン約０〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン約０．３〜８．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン約０．５〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．５〜４．５ｇ／Ｌ、Ｌ−トレオニン約０．３〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン約０．０８〜１．５ｇ／Ｌ、好ましくは約０．２〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン約０．２〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜１．５ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン約０．４〜６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜２．５ｇ／Ｌ、
【００４８】
Ｌ−システイン約０．０３〜１．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．１５〜０．５ｇ／Ｌ、Ｌ−チロシン約０．０２〜１．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．０５〜０．２０ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン約０．５〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．５〜３．５ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン約０．３〜４．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン約０．４〜７．０ｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜３．０ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン約０．２〜５．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．０ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン約０〜３．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜１．５ｇ／Ｌ、グリシン約０．３〜６．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．５ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸約０〜２．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．１〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸約０〜３．０ｇ／Ｌ、好ましくは約０．１〜１．０ｇ／Ｌである。
【００４９】
さらに、本発明の輸液製剤においては、電解質、微量金属元素として下記成分を含んでいる。すなわち、ナトリウム約２０〜８０ｍＥｑ／Ｌ、カリウム約１０〜４０ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウム約２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウム約２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、リン約２〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ、塩素約２０〜８０ｍＥｑ／Ｌ、鉄約２〜２００μｍｏｌ／Ｌ、銅約０．５〜４０μｍｏｌ／Ｌ、マンガン約０〜１０μｍｏｌ／Ｌ、亜鉛約２〜２００μｍｏｌ／Ｌ、ヨウ素約０〜５μｍｏｌ／Ｌである。
【００５０】
本発明にかかる輸液製剤は、さらに、下記成分を下記濃度で含有することが好ましい。
すなわち、ビタミンＢ１（塩酸チアミンとして）を約０．４〜３０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜５．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ２（リボフラビンとして）を約０．５〜６．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約０．８〜４．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシンとして）を約０．５〜８．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜５．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ１２（シアノコバラミンとして）を約０．５〜５０μｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜１０μｇ／Ｌ、ニコチン酸類（ニコチン酸アミドとして）を約５〜８０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約８〜５０ｍｇ／Ｌ、パントテン酸類を約１．５〜３５ｍｇ／Ｌ、好ましくは約３．０〜２０ｍｇ／Ｌ、葉酸を約５０〜８００μｇ／Ｌ、好ましくは約４０〜１２０μｇ／Ｌ、ビタミンＣ（アスコルビン酸として）を約１２〜２００ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２０〜１２０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＡを約４００〜６５００ＩＵ／Ｌ、好ましくは約８００〜４０００ＩＵ／Ｌ、ビタミンＤ（コレカルシフェノールとして）を約０．５〜１０μｇ／Ｌ、好ましくは約１．０〜６．０μｇ／Ｌ、ビタミンＥ（酢酸トコフェノールとして）を約１．０〜２０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約２．５〜１２．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＫ（フィトナジオンとして）を約０．２〜４．０ｍｇ／Ｌ、好ましくは約０．５〜２．５ｍｇ／Ｌ、ビオチンを約５〜１２０μｇ／Ｌ、好ましくは約１０〜７０μｇ／Ｌ、含有していることが好ましい。
【００５１】
本発明にかかる輸液製剤において、複数の全ての室および収容容器を外部からの押圧によって連通させて得られる薬液混合物のｐＨは、約４〜７となるようにするのが好ましい。
【００５２】
【実施例】
〔実施例１〕
注射用蒸留水にブドウ糖および電解質溶液を溶解し、酢酸でｐＨを４．４とした後、ろ過して、表１に示した組成の溶液（Ａ）を調製した。
また、各結晶アミノ酸および電解質を注射用蒸留水に溶解し、酢酸でｐＨを６．５とした後、ろ過し、表２に示した組成の溶液（Ｂ）を調製した。
これとは別に、コンドロイチン硫酸ナトリウムの注射用蒸留水溶液に、塩化第二鉄の注射用蒸留水溶液と水酸化ナトリウムの注射用蒸留水溶液を交互に添加しながら、所定量の塩化第二鉄を添加した。この溶液に所定量の硫酸銅、塩化マンガンを添加した後、ｐＨを水酸化ナトリウムまたは塩酸で５．３に調整し、注射用蒸留水で液量を調整し、表３に示した組成の溶液（Ｃ）を調製した。なお、コンドロイチン硫酸ナトリウムは濃度５．０ｇ／Ｌとなるように添加した。
厚さ５０μｍのポリエチレンフィルムより成形した小袋に、溶液（Ｃ）２ｍＬを充填し、溶着した。この小袋を微量金属元素収容容器（図１の符号６）としてポリエチレン製容器第１室（図１の符号４）に予め挟着した。該第１室４と第２室（図１の符号５）のそれぞれに、溶液（Ａ）の６００ｍＬおよび溶液（Ｂ）の３００ｍＬをそれぞれ別個に窒素置換下で充填し、密封した後、常法に従い、１０８℃で２０分間、高温蒸気滅菌を行い、輸液を得た。これを、脱酸素剤（三菱瓦斯化学社製、商品名エージレス）と共に、遮光性ナイロン多層袋で包装した。このようにして、図１に示した輸液容器に収納された本発明に係る輸液製剤を製造した。
【００５３】
〔実施例２〕
注射用蒸留水にブドウ糖および電解質水溶液を溶解し、酢酸でｐＨを４．４とし、糖電解質液を調製した。さらに、ビタミンＢ１（塩酸チアミン）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）、パンテノールおよびビオチンを注射用蒸留水に溶解し、これを上記の糖電解質液と混合後、ろ過して表１に示した組成の溶液（Ａ）を調製した。
また、各結晶アミノ酸、ニコチン酸アミド、葉酸および電解質を注射用蒸留水に溶解し、酢酸でｐＨを６．０とした後、ろ過し、下記表に示した組成の溶液（Ｂ）を調製した。なお、溶液（Ｂ）には安定剤として亜硫酸水素ナトリウムを濃度２００ｍｇ／Ｌとなるように添加した。
【００５４】
これとは別に、ビタミンＡ（パルミチン酸レチノール）、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）およびビタミンＫ（フィトナジオン）を、ポリソルベート８０（溶液（Ｄ）中の濃度１０ｇ／Ｌ）、ポリソルベート２０（溶液（Ｄ）中の濃度２ｇ／Ｌ）およびマクロゴール４００（溶液（Ｄ）中の濃度４０ｇ／Ｌ）に可溶化した後、注射用蒸留水に溶解した。ビタミンＢ２（リン酸リボフラビンナトリウム）、ビタミンＣ（アスコルビン酸）およびＤ−ソルビトール（溶液（Ｄ）中の濃度２０ｇ／Ｌ）を加え、水酸化ナトリウムでｐＨ６とした後、ろ過して表４に示した組成の溶液（Ｄ）を調製した。
別に、実施例１と同様にして、表３に示した組成の溶液（Ｃ）を調製した。
【００５５】
厚さ５０μｍのポリエチレンフィルムより成形した２つの小袋に、それぞれ溶液（Ｃ）２ｍＬおよび溶液（Ｄ）２ｍＬを充填し、溶着した。これらの小袋を図２に示される微量金属元素収容容器（図２中の符号６）およびビタミン収容容器（図２中の符号７）のように、ポリエチレン製容器第１室（図２中の符号４）に挟着した。該第１室４および第２室（図２中の符号５）に、溶液（Ａ）の６００ｍＬおよび溶液（Ｂ）の３００ｍＬをそれぞれ別個に窒素置換下で充填し、密封した後、常法に従い、１０８℃で２０分間、高温蒸気滅菌を行い、輸液を得た。これを、脱酸素剤（三菱瓦斯化学社製、商品名エージレス）と共に、遮光性ナイロン多層袋で包装した。このようにして、図２に示した輸液容器に収納された本発明に係る輸液製剤を製造した。
【００５６】
〔実施例３〕
注射用蒸留水にブドウ糖および電解質水溶液を溶解し、酢酸でｐＨを４．４とし、糖電解質液を調製した。さらに、ビタミンＢ１（塩酸チアミン）、ビタミンＢ６（塩酸ピリドキシン）、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）およびパンテノールを注射用蒸留水に溶解し、これを上記の糖電解質液と混合後、ろ過して表１に示した組成の溶液（Ａ）を調製した。
また、各結晶アミノ酸、ニコチン酸アミド、葉酸および電解質を注射用蒸留水に溶解し、酢酸でｐＨを６．０とした後、ろ過し、下記表に示した組成の溶液（Ｂ）を調製した。なお、溶液（Ｂ）には安定剤として亜硫酸水素ナトリウムを濃度５０ｍｇ／Ｌとなるように添加した。
【００５７】
これとは別に、ビタミンＤ３（コレカルシフェロール）、ビタミンＥ（酢酸トコフェロール）およびビタミンＫ（フィトナジオン）を、ポリソルベート８０、ポリソルベート２０、Ｄ−ソルビトールおよびマクロゴール４００に可溶化した後、注射用蒸留水に溶解し、更にビタミンＣ（アスコルビン酸）を加え、水酸化ナトリウムでｐＨ６とした後、ろ過して表４に示した組成の溶液（Ｄ）を調製した。
別に、実施例１と同様にして、表３に示した組成の溶液（Ｃ）を調製した。
【００５８】
厚さ５０μｍのポリエチレンフィルムより成形した２つの小袋に、それぞれ溶液（Ｃ）２ｍＬおよび溶液（Ｄ）４ｍＬを充填し、溶着した。これらの小袋を図２に示される微量金属元素収容容器（図２中の符号６）およびビタミン収容容器（図２中の符号７）のように、ポリエチレン製容器第１室（図２中の符号４）に挟着した。該第１室４および第２室（図２中の符号５）に、溶液（Ａ）の７００ｍＬおよび溶液（Ｂ）の３００ｍＬをそれぞれ別個に窒素置換下で充填し、密封した後、常法に従い、１０８℃で２０分間、高温蒸気滅菌を行い、輸液を得た。これを、脱酸素剤（三菱瓦斯化学社製、商品名エージレス）と共に、遮光性ナイロン多層袋で包装した。このようにして、図２に示した輸液容器に収納された本発明に係る輸液製剤を製造した。
【００５９】
〔実施例４〕
溶液（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）は、実施例３と全く同様にして調整した。
厚さ５０μｍのポリエチレンフィルムより成形した２つの小袋に、それぞれ溶液（Ｃ）２ｍＬおよび溶液（Ｄ）２ｍＬを充填し、溶着した。溶液（Ｃ）が入っている小袋を図３に示される微量金属元素収容容器（図３中の符号６）のように、ポリエチレン製容器第１室（図３中の符号４）に挟着した。また、溶液（Ｄ）が入っている小袋を図３に示されるビタミン収容容器（図３中の符号７）のように、ポリエチレン製容器第２室（図３中の符号５）に挟着した。該第１室４および第２室５に、溶液（Ａ）の７００ｍＬおよび溶液（Ｂ）の３００ｍＬをそれぞれ別個に窒素置換下で充填し、密封した後、常法に従い、１０８℃で２０分間、高温蒸気滅菌を行い、輸液を得た。これを、脱酸素剤（三菱瓦斯化学社製、商品名エージレス）と共に、遮光性ナイロン多層袋で包装した。このようにして、図３に示した輸液容器に収納された本発明に係る輸液製剤を製造した。
【００６０】
〔比較例〕
溶液（Ａ）、（Ｂ）および（Ｃ）を、その組成を下記表のように変更した以外は、実施例１と全く同様にして調整した。但し、溶液（Ｂ）には安定剤として亜硫酸水素ナトリウムを濃度５０ｍｇ／Ｌとなるように添加した。
厚さ５０μｍのポリエチレンフィルムより成形した小袋に、溶液（Ｃ）２ｍＬを充填し、溶着した。この小袋を微量金属元素収容容器（図４の符号６）としてポリエチレン製容器第２室（図４の符号４）に予め挟着した。該第１室４と第２室（図４の符号５）のそれぞれに、溶液（Ａ）の６００ｍＬおよび溶液（Ｂ）の３００ｍＬをそれぞれ別個に窒素置換下で充填し、密封した後、常法に従い、１０８℃で２０分間、高温蒸気滅菌を行い、輸液を得た。これを、脱酸素剤（三菱瓦斯化学社製、商品名エージレス）と共に、遮光性ナイロン多層袋で包装した。このようにして、図４に示した輸液容器に収納された輸液製剤を製造した。
【００６１】
実施例１〜４および比較例における溶液（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）および（Ｄ）の組成を下記表に示す。
【００６２】
【表１】
【表２】
【表３】
〔安定性試験〕
実施例１〜４および比較例で製造された輸液製剤を、６０℃で２週間保存した。保存後の容器の外観を肉眼で観察したところ、比較例の輸液製剤においてのみ、微量金属元素収容容器に着色が見られた。
【表５】
【発明の効果】
本発明によれば、含硫化合物と微量金属元素を含有する輸液製剤において、微量金属元素を用時に輸液に混合する際に細菌による汚染を全くは排除することができ、かつ、経時変化を受けることなく保存できる輸液製剤を提供することができる。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明に係る輸液製剤の一実施態様で用いる輸液容器の平面図である。
【図２】 本発明に係る輸液製剤の他の実施態様で用いる輸液容器の平面図である。
【図３】 本発明に係る輸液製剤の他の実施態様で用いる輸液容器の平面図である。
【図４】 比較例で製造される輸液製剤において用いる輸液容器の平面図である。
【符号の説明】
１ 輸液容器
２ 外袋
３ 連通可能部
４ 輸液容器の第１室
５ 輸液容器の第２室
６ 微量金属元素収容容器
７ ビタミン収容容器
８ 薬液流出口
９ 脱酸素剤
Claims (11)
- 外部からの押圧によって連通可能な隔壁手段で区画されている複数の室を有する輸液容器において、その一室に含硫アミノ酸および亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する溶液が充填され、他の室に鉄、マンガンおよび銅からなる群より選ばれる少なくとも１種の微量金属元素収容容器が収納されていることを特徴とする輸液製剤。
- 微量金属元素が銅であることを特徴とする請求項１に記載の輸液製剤。
- 微量金属元素収容容器が収納されている第１室と、含硫アミノ酸および亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくとも１種を含有する溶液が充填されている第２室とが、連通可能な隔壁手段を介して隣接していることを特徴とする請求項１または２に記載の輸液製剤。
- 微量金属元素収容容器を収納している室に、糖質輸液または／および電解質輸液が充填されていることを特徴とする請求項１〜３に記載の輸液製剤。
- 第１室または第２室に、ビタミン収容容器が収納されていることを特徴とする請求項３または４に記載の輸液製剤。
- 微量金属元素収容容器またはビタミン収容容器と、それを収納している室とが、外部からの押圧によって連通可能であることを特徴とする請求項１〜５に記載の輸液製剤。
- 第１室または第２室に充填されている溶液が、さらにビタミンを含有していることを特徴とする請求項３〜５に記載の輸液製剤。
- 複数の全ての室および収容容器を、外部からの押圧によって連通させて得られる薬液混合物の成分組成が、ブドウ糖５０〜４００ｇ／Ｌ、Ｌ−ロイシン０．８〜１０．０ｇ／Ｌ、Ｌ−イソロイシン０〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−バリン０．３〜８．０ｇ／Ｌ、Ｌ−リジン０．５〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−スレオニン０．３〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−トリプトファン０．０８〜１．５ｇ／Ｌ、Ｌ−メチオニン０．２〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−フェニルアラニン０．４〜６．０ｇ／Ｌ、Ｌ−システイン０．０３〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−チロシン０．０２〜１．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アルギニン０．５〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−ヒスチジン０．３〜４．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アラニン０．４〜７．０ｇ／Ｌ、Ｌ−プロリン０．２〜５．０ｇ／Ｌ、Ｌ−セリン０〜３．０ｇ／Ｌ、グリシン０．３〜６．０ｇ／Ｌ、Ｌ−アスパラギン酸０〜２．０ｇ／Ｌ、Ｌ−グルタミン酸０〜３．０ｇ／Ｌ、ナトリウム２０〜８０ｍＥｑ／Ｌ、カリウム１０〜４０ｍＥｑ／Ｌ、マグネシウム２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、カルシウム２〜２０ｍＥｑ／Ｌ、リン２〜２０ｍｍｏｌ／Ｌ、塩素２０〜８０ｍＥｑ／Ｌ、鉄２〜２００μｍｏｌ／Ｌ、銅０．５〜４０μｍｏｌ／Ｌ、マンガン０〜１０μｍｏｌ／Ｌ、亜鉛２〜３００μｍｏｌ／Ｌ、ヨウ素０〜５μｍｏｌ／Ｌであることを特徴とする請求項１〜７に記載の輸液製剤。
- さらに、ビタミンＢ１０．４〜３０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ２０．５〜６．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ６０．５〜８．０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＢ１２０．５〜２０μｇ／Ｌ、ニコチン酸類５〜８０ｍｇ／Ｌ、パントテン酸類１．５〜３５ｍｇ／Ｌ、葉酸５０〜８００μｇ／Ｌ、ビタミンＣ１２〜２００ｍｇ／Ｌ、ビタミンＡ４００〜６５００ＩＵ／Ｌ、ビタミンＤ０．５〜１０μｇ／Ｌ、ビタミンＥ１．０〜２０ｍｇ／Ｌ、ビタミンＫ０．２〜４ｍｇ／Ｌ、ビオチン５〜１２０μｇ／Ｌを含有することを特徴とする請求項８に記載の輸液製剤。
- 複室輸液製剤において、含硫アミノ酸および亜硫酸塩からなる群より選ばれる少なくと も１種を含有する溶液を収容している室と別室に鉄、マンガンおよび銅からなる群より選ばれる少なくとも１種の微量金属元素収容容器を収納することを特徴とする輸液製剤の保存安定化方法。
- 微量金属元素が、銅であることを特徴とする請求項１０に記載の輸液製剤の保存安定化方法。
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