JP2024520371A - 使用準備済みの非経口栄養製剤 - Google Patents

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Abstract

本開示は、非経口栄養のための臨床ガイドラインを満たすために必要なすべての主栄養素および微量栄養素を含む最終的に加熱滅菌された使用準備済みの非経口栄養製剤であって、すべての前記微量栄養素および主栄養素が、１つのマルチチャンバーバッグ（ＭＣＢ）中に提供される非経口栄養製剤に関する。本開示はまた、すべてのそのような主栄養素および微量栄養素を含む非経口栄養製剤を対象とする。より具体的には、本開示は、第１のチャンバー中に炭水化物製剤、第２のチャンバー中にアミノ酸製剤、第３のチャンバー中に脂質製剤、ビタミン製剤を含む第４のチャンバー、および微量元素製剤を含む第５のチャンバーを含有する、少なくとも５つのチャンバーを含むＭＣＢであって、炭水化物製剤、アミノ酸製剤および／または脂質製剤が、それらに安定に収容されうるある特定のビタミンおよびある特定の微量元素も含有していてもよい、ＭＣＢを対象とする。

Description

技術分野
本開示は、非経口栄養のための臨床ガイドラインを満たすために必要なすべての主栄養素および微量栄養素を含む最終的に加熱滅菌された使用準備済みの非経口栄養製剤であって、すべての前記微量栄養素および主栄養素が、１つのマルチチャンバーバッグ（ＭＣＢ）中に提供される、最終的に加熱滅菌された使用準備済みの非経口栄養製剤を対象とする。本開示はまた、そのようなマルチチャンバーバッグから再構成された非経口栄養製剤も対象とする。より具体的には、本開示は、第１のチャンバー中に炭水化物製剤、第２のチャンバー中にアミノ酸製剤、第３のチャンバー中に脂質製剤、ビタミン製剤を含む第４のチャンバー、および微量元素製剤を含む第５のチャンバーを含有する、少なくとも５つのチャンバーを含むＭＣＢであって、炭水化物製剤、アミノ酸製剤および／または脂質製剤が、それらに安定に収容されうるある特定のビタミンおよびある特定の微量元素も含有していてもよい、ＭＣＢを対象とする。本開示はまた、非経口栄養のための臨床ガイドラインを満たすために、投与の前にビタミンまたは微量元素などのさらなる成分を非経口製剤に添加する必要なしに、総合非経口栄養を患者に提供するための非経口栄養製剤の使用にも関する。
関連技術の背景および説明
非経口栄養（ＰＮ）は、静脈路の確保によって患者に栄養素を供給することを目的とする。栄養素は、主栄養素（脂質、アミノ酸またはタンパク質、およびデキストロースまたは炭水化物）、微量栄養素（ビタミンおよび微量元素）、および電解質で構成される。
１つまたは複数の溶液の形態などの非経口栄養（ＰＮ）は、投与前に一緒に混合されうるグルコース、電解質を含むもしくは含まないアミノ酸、および脂質を含有する単一の可撓性バッグの形態、または投与前の再構成のための使用準備済み形式で前記主栄養素および電解質を別々のチャンバーに備えるマルチチャンバーの可撓性バッグのいずれかの形態の、可撓性バッグの形態で提供されうる。バッグは、典型的には、合成またはプラスチック材料、例えば、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、エチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）およびすべての可能なコポリマーなどの材料、本質的には、投与されることになる成分を含有するのに好適な任意の合成材料で作製されている。
非経口栄養溶液はまた、無菌条件下で、患者のための個々の処方に従うそのような溶液を調合することによって調製することもできる。大規模設備でのＰＮの調合は、現在では、ＰＮ製剤を調合するための容積ポンプシステム、いわゆる自動調合デバイス（ＡＣＤ）を使用して、大部分が自動化されている。これらのデバイスを使用して、各患者のためのＰＮ処方を個別に調整することができる。ＡＣＤは、アミノ酸、デキストロースおよび他の添加剤を１つのバッグに含有するツーインワン（ｔｗｏ－ｉｎ－ｏｎｅ）ＰＮバッグ、またはアミノ酸、デキストロース、添加剤および脂質をすべて１つのバッグに含有するスリーインワン（ｔｈｒｅｅ－ｉｎ－ｏｎｅ）ＰＮバッグを調合するために使用することが可能である。一部の製薬業者は、両方の種類を調合し、ツーインワンＰＮによる別々の注入物としてＩＶＬＥ（静脈内脂質エマルジョン）を輸注する。この戦略は、多くの場合、小児患者に使用される。一般に、そのようなシナリオにおける微量栄養素は、調製直後に投与されるそのような溶液中に調合することができる。しかしながら、利用可能な製薬業者がない、および／または自宅非経口栄養（ＨＰＮ）シナリオを含む、個々の処方が厳密には必要でない場合、使用準備済み製剤が好ましい。しかしながら、ある特定の電解質を一緒に調合することは困難であり、微量元素はビタミンの酸化を促進しうるため、多くの商品は、微量元素とビタミンとを同じバッグ中に調合していない。
技術水準では、微量栄養素は、典型的には、投与の直前に栄養バッグに添加される。この目的のために、ビタミンは、凍結乾燥物または溶液の形態でガラスバイアル中に提供されて、栄養／輸注バッグ中で再構成および／または混合することができる。微量元素もまた、投与前に輸注バッグ中で混合することを意図されたガラスバイアルまたはポリプロピレンアンプル中に提供される。使用前に、患者への製剤の投与開始に関して、微量栄養素は、時に、容器もしくはバッグ（セプタム）の注入ポート（セプタム）を介して混合物もしくは主栄養素に添加されるか、または輸注ラインへのＹコネクターを介して添加される。これらのプロセスは、時間およびいくつかの取り扱いステップを要し、投薬過誤および／または汚染のリスクが増加する。例えば、独国ガイドラインは、「オールインワン（ａｌｌ－ｉｎ－ｏｎｅ）（ＡＩＯ）栄養素混合物」の使用を提唱しており、マルチボトルシステムはリスクが増加し、とりわけまたＨＰＮについて取り扱いがより困難であるため、使用するべきではないと助言している。病院内ＰＮの後ろ向き研究により、病棟でマルチチャンバーＰＮバッグに栄養補助剤を添加すると、血流感染リスクが増加したことが見出された（Ｔｕｒｐｉｎ ｅｔ ａｌ．， “Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｒｉｓｋ ａｎｄ ｃｏｓｔｓ”． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ （２０１４）， ６８， ９５３－９５８）。また、例えば、Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ． ＥＳＰＥＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ： Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２００９， ２８：３８７－４００において、別々の容器による手法は、多数のＩＶライン操作を必要とし、投与過誤のリスクならびに敗血症および代謝性の合併症のリスク増加を伴うことが言及されている。加えて、微量栄養素の混合または添加のためにのみ必要なアンプル、手袋、ラインおよびシリンジなどの大量の廃棄物が生じ、次いで、廃棄される。
これらの潜在的な問題を回避するために、すべての関連する主栄養素および微量栄養素生成物ならびに電解質を収容する使用準備済みの「オールインワン」製品を提供することは、これらの問題への直接的な解決法であるように思われる。しかしながら、患者の必要性を満たすのに関連すると考えられるビタミンおよび微量元素を、１つの最終的に加熱滅菌した製品中に安定に収容することは引き続き困難である。例えば、ビタミンおよび微量元素を同じ調製物に混合した場合、不適合性が起こりうる。
ビタミンは、高度に反応性であり、ＰＮ混和物へのそれらの添加は、いくつかの薬学的課題を引き起こしうる。ビタミンが関与する反応は、溶存酸素を含む反応物質の相対濃度、ｐＨ、温度、時間、光曝露、容器材料、ならびに微量元素および他のビタミンを含む任意の他の触媒活性成分の存在に依存する。これまで、ＰＮ中のニコチンアミド、シアノコバラミン、ビオチンおよびパントテン酸などのビタミンの安定性についてはほとんど知られていない。（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ｅ－ＳＰＥＮ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１４， ９：ｅ４９－ｅ５３）。例えば、有機ホスフェート、アミノ酸、グルコース、塩化ナトリウムおよび硫酸マグネシウム、ビタミンＢ１、Ｂ２、Ｂ６およびＣ、ならびに微量元素の存在下でカルシウムを含有する小児用製剤は、２℃～８℃の間の冷蔵下で維持された場合、７２時間の保存寿命しか有さなかった。２５℃で保存した場合、ビタミンＣは、４８時間後に不安定性を示した（Ｒｉｂｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ， Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１１， １０：４７）。
例えば、ビタミンＣ（アスコルビン酸）は、多くの動物とは異なり、ヒトはビタミンＣを合成することができないため、必須の水溶性ビタミンである。人体の低い貯蔵能に起因して、ビタミンＣの規則的で十分な取込みが必要である。文献において、研究により、長期総合非経口栄養を服用している患者におけるビタミンＣの不足が報告されており、予想される通り、断続的な非経口栄養を服用している短腸症候群（ＳＢＳ）を有する患者に同じことが当てはまった。また、ＨＰＮまたは静脈内輸液を受けている成人患者のほぼ３０％が、ビタミンＣの不足を有したことも見出された（Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ ２０２０， １２： １６６７）。同時に、ビタミンＣは、かなり不安定なビタミンであり、銅イオンによって触媒された反応中、酸素の存在下で酸化される。この反応により、２つの酸性生成物：トレオン酸およびシュウ酸がもたらされ、後者は、かなり強く、調製物を酸性化しえ、それによって、完全製剤の安定性が脅かされ、加えて、カルシウムイオンが存在する場合、シュウ酸カルシウムの沈殿のリスクが存在する。
繊細だが必須のビタミンの別の例は、ビタミンＢ１２である。ビタミンＢ１２は、一般に、大部分の食品加工操作下で安定であると考えられるが、すべての水溶性ビタミンと同様に、最大１００℃の加熱時に大きな損失を被りやすい（Ｌｅｓｋｏｖａ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ； １９ （２００６）， ２５２－２７６）。ビタミンＢ１２の活性に関連する最も重要な化合物はシアノコバラミンであり、これは酸化剤および還元剤の両方によって分解される。中性および弱酸溶液中では、シアノコバラミンは、大気酸素および熱の両方に対して比較的安定である。シアノコバラミンは、アルカリ溶液および強酸中ではごくわずかに安定である。ビタミンＢ１２の安定性は、他のビタミンの存在によって大幅に影響を受ける。ビタミンＢ１２は、通常、低温殺菌の間に安定であるが、滅菌の間は不安定であり、これは、通常、ビタミンＢ１２の強い損失を伴う。これはとりわけ、ビタミンＢ１２が、より高容積製品、例えばＰＮのための使用準備済みのＡＩＯ製品の成分である場合に当てはまり、その理由は、容積がより大きいことは、自動的に、それらを最終的に加熱滅菌するための熱曝露がより高くなることを意味するためである。加えて、ビタミンＢ１２は、アミノ酸もしくは炭水化物などの主栄養素、ある特定の他のビタミンおよび／またはある特定の微量元素を含む、非経口栄養製品の他の通常成分の存在に対して感受性である。そのようなＭＣＢ製品のすべての成分について最適なｐＨおよびレドックス条件を決定することに関する課題と組み合わせて、ビタミンＢ１２は、最終的に加熱滅菌されたＰＮ製品中に安定に含まれるための多くの試みに抵抗することが実証されている。
ビタミンＡは、最終的に加熱滅菌された使用準備済みの液体製品中に提供された場合に重大な安定性の課題を有するビタミンの別の主要な例である（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｉｓｓｕｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｖｉｔａｍｉｎｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ； Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＥＳＰＥＮ ２０１４， ｖｏｌ．９ ｉｓｓｕｅ ２）。ビタミンＡは、一般に、安定化することが困難である。１つには、ビタミンＡまたはレチノールは、ビタミンＢ２の他にＰＮ混和物中で見出される最も感光性の微量栄養素である。ビタミンＣおよびビタミンＢ１２もまた、光に対して感受性を示す。例えば、非保護バッグまたは投与セット中で光に供された場合、ビタミンＡは、激しい光分解を受ける。ＰＮのための液体調製物中のビタミンＡ化合物を安定化させる公知の手法は、ビタミンＡを、他の脂溶性ビタミンと一緒に脂質相中に置くか、または代わりに、他のビタミンとの脂質含有凍結乾燥混合物中でビタミンＡを安定化させ、後にＰＮ製品に添加することを含む。ビタミンＡは感光性であることが公知であるため、技術水準では光防護も使用されている（例えば、茶色のガラスまたは可撓性バッグの周りのアルミニウムカバーなどの適切な容器の形態）。例えば、製品Ｖｉｔａｌｉｐｉｄ（登録商標）（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ）は、脂質エマルジョン中にビタミンＤ２、Ｋ１およびＥと一緒にビタミンＡを含み、これは、１ｍＬ当たり１００ｍｇのダイズ油、１２ｍｇの卵レシチンおよび２２ｍｇのグリセロールを含有する１０ｍＬアンプル中に提供される。脂質エマルジョンは、患者への投与前に注射用非経口栄養製剤に添加される。しかしながら、ビタミンの別の分解源である過酸化物が、脂質エマルジョンによって生成される。多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を含有する脂質エマルジョンは、過酸化のリスクが高い。ビタミンＥは、フリーラジカルの主要なスカベンジャーとして作用し、脂質ペルオキシルラジカルが脂肪酸側鎖と反応するのを防止する。それにも関わらず、過酸化は依然として一定程度起こり、脂質エマルジョンの組成とビタミンの分解との間の関係を理解するためにはさらなる調査が必要である。解離、酸化および異性化を防止するための、脂質製剤を含有するチャンバーへのビタミンＡなどの脂溶性ビタミンを含む製品が記載されている。しかしながら、そのような手法は、ビタミンＡにわずかな保護を与えることはあるものの、そのような製品を冷蔵するかまたはその他の方法で特に処理する必要なしに、１２～２４ヶ月の保存寿命を有する最終的に加熱滅菌されたＰＮ製品における使用のためにビタミンＡを効率的に安定化するのに十分ではない（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｉｓｓｕｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｖｉｔａｍｉｎｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ； Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＥＳＰＥＮ ２０１４， ｖｏｌ．９ ｉｓｓｕｅ ２）。さらに、バッグおよび投与セットチューブ類へのレチノールの収着が起こることがあり、患者に投与されるビタミンＡの量がさらに減少する。この問題は、酢酸エステルではなく反応性の低いパルミチン酸エステルを使用することによってはるかに低減された。ＰＶＣも、可塑剤も、接着剤も、ラテックスも含まない、ポリオレフィンを含有するチューブ類の導入により、ビタミンＡの吸着はさらに低減された。それでもなお、これらの手段を精査すると、ビタミンＡを安定に含む液体調製物中にすべての栄養素を含むＴＰＮのための製品を可能にするのに十分には良好でないことが実証された。
しかしながら、例えば、ビタミンＡならびにビタミンＣおよびビタミンＢ１２は、総合ＰＮ（ＴＰＮ）中に必要なビタミンであると考えられるため、それは、「オールインワン」使用準備済み製剤の成分でなくてはならない。いくつかのガイドラインは、非経口栄養に関連すると考えられるビタミンに対処している（Ｍｉｒｔａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．， ＪＰＥＮ Ｊ Ｐａｒｅｎｔｅｒ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒ． ２００４， ２８（６）：Ｓ３９－Ｓ７０；Ｖａｎｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ａ．Ｓ．Ｐ．Ｅ．Ｎ． Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２０１２， ２７：４４０－４９１；Ｏｓｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ａｕｓｔｒａｌａｓｉａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ （ＡｕＳＰＥＮ） ａｄｕｌｔ ｖｉｔａｍｉｎ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ． Ａｓｉａ Ｐａｃ Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ ２０１６， ２５（３）：６３６－６５０）。
微量元素に関して、非経口栄養に移行する大部分の患者は、微量栄養素が枯渇し、不十分な胃腸吸収、過剰な損失、または貯蔵もしくは代謝の異常によって引き起こされる高い要求を有する。微量栄養素の枯渇は、臨床上の課題につながることがあり、すべての非経口栄養（ＰＮ）レジメンにおいて十分な提供を確実にすることが重要である（Ｈａｒｄｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２００９， ２５：１０７３－１０８４）。現在、ヒトに必須であると考えられている微量元素は、金属銅、クロム、鉄、マンガン、モリブデンおよび亜鉛、半金属セレン、ならびに非金属ヨウ素である。２００９年からのＥＳＰＥＮガイドラインなどのいくつかのガイドラインは、非経口栄養に関連すると考えられる微量元素に対処している。
例えば、セレン、ヨウ素および銅は、とりわけ組み合わせて、とりわけ、加熱殺菌および長期間の保存などの極端な条件を受けなくてはならない場合に、化学反応を受けうるため、栄養バッグに含むことが困難であることが、当技術分野で公知である（例えば、Ａｌｌｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ． Ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ． Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １９９８， Ｖｏｌ． １４， Ｎｏ． ９， ｐｐ． ６９７－７０６；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ． Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｅｌｅｎｉｕｍ ｓｏｕｒｃｅｓ ｒｅｖｉｅｗｅｄ． Ｆｅｅｄｓｔｕｆｆｓ， Ｊｕｎｅ １８， ２０１２を参照されたい）。
さらに、様々な製剤研究において、微量元素を栄養マルチチャンバーバッグに導入しようと試みる場合、深刻な安定性の課題が経験されてきた。とりわけ、望ましくないセレン損失は、未解決の問題である。これは、Ｓｅ（ＩＶ）の形態、特に亜セレン酸ナトリウム、亜セレン酸または二酸化セレンの形態のセレンが、例えば、プラスチック材料または酸化鉄に吸着しやすい、アスコルビン酸などの還元剤の存在下で金属セレンに還元されうる、揮発性物質であるセレン化水素に還元されうる、および／または低ｐＨにおいて、ある特定の条件下ではやはり揮発性物質である亜セレン酸二酸化物（ｓｅｌｅｎｉｏｕｓ ｄｉｏｘｉｄｅ）に変換されうるという事実に起因しうる。
セレンに加えて、ヨウ素、フッ化物および銅も、製剤化試験の間に安定性の課題を示した。銅は反応性実体であり、様々な化学反応を触媒することがあり、銅が沈殿しうることは公知である。ヨウ化物はヨウ素に還元されえ、ヨウ素は潜在的に揮発性である。さらに、フッ化物は、経時的な濃度減少を示した。そのため、Ｐｅｄｉｔｒａｃｅ、ＮｕｔｒｙｅｌｔまたはＡｄｄａｖｅｎ中などのある特定の条件下では、上に記載される非経口栄養製品への添加のために具体的に合うように調整されたプラスチックアンプルまたはガラスバイアル中で、ある特定の他の微量元素でセレンを安定化させることが可能であるものの、容器および条件を、セレン単独、または例えば、ヨウ素および／もしくは銅などの他の微量元素と組み合わせて、特別な要件に容易に適合することができない可撓性バッグ中に多種多様な化合物を含有し、それに加えて、一般に、特に脂質エマルジョンの存在下で、最終熱安定化を受けなくてはならない標準非経口栄養製品中でセレンを安定化させることは難度が高いことが判明した。
ｐＨは、マルチチャンバーＡＩＯ製品中のビタミンおよび微量元素の安定性を標的とする場合に考慮すべき別の重要なパラメーターである。ビタミンおよび微量元素は、異なる要件を有するが、ｐＨもまた、脂質安定性に関して重要である。グルコース製剤および多くの微量元素は、低ｐＨを必要とする一方で、いくつかのビタミンおよび脂質エマルジョンは、より高いｐＨを必要とする。例えば、ヨウ化物（Ｉ）は、酸性ｐＨを有する溶液中でより安定であることが公知である。しかしながら、脂質エマルジョンに関して、ｐＨの低下は、エマルジョン液滴のゼータ電位の低下につながり、最終的にはエマルジョンの不安定性につながりうる。これは、正荷電微量元素の存在下で激化する。したがって、主栄養素および微量栄養素の様々なＰＮ製剤のｐＨは、慎重に制御しなくてはならず、ある特定のビタミンと微量元素との間に不適合性を有する組合せにおいて、異なるｐＨを有する異なるチャンバー、例えば、グルコースまたはアミノ酸チャンバーでのビタミンおよび微量元素の配置は、簡便ではない。加えて、最適なｐＨは、製品の保存寿命全体を通して維持されるべきである。
とりわけ、長期間の保存寿命についても設計されている使用準備済みのマルチチャンバーＰＮ製品における別の重要な因子は、酸素である。様々なビタミンが、封止された可撓性バッグなどの封止容器で保存された場合、酸素に感受性であることが報告されている。したがって、非経口栄養製剤およびビタミンを含むマルチチャンバーバッグは、例えば、酸素不透過性フィルムおよび容器、ならびに酸素吸収剤を使用することによって、酸素の存在または取込みを回避するように設計される。しかしながら、ある特定の化合物、とりわけ、ある特定の微量元素は、長期安定性のために酸素を必要とすることがある。そのため、１つのＭＣＢにおいてこれら２つの相反する条件間のバランスを見出すことは極めて困難である。
最後に、ＰＮ製品を最終的に加熱滅菌してＰＮ製品を静脈内投与に安全なものにするために必要な高温は、ビタミンおよび微量元素に対して大きな影響を有しうるため、非滅菌製剤中の最適な条件でさえ、最終的な加熱滅菌の間およびその後に維持することができないことがある。この一般的な課題は、低容積製品と比較してより高容積では大きな熱曝露が必要であるため、ＰＮのためのＭＣＢなどの感熱性成分を含有する大容積製品において、いっそう悩ましいものである。一部の場合には、感熱性ビタミンおよび／または微量元素を含有するＰＮ溶液を無菌ろ過によって滅菌し、それによって、ＰＮ製剤のある特定の成分に対する熱の影響を回避することができる。しかしながら最終滅菌は、一般に、最終製品の無菌性をより高く保証する。ろ過による滅菌はまた、脂質エマルジョンを含む製剤の場合には簡便でなく、これが、無菌ろ過を使用する市販の製品が一般に脂質エマルジョンを包含しない理由である。例えば、無菌ろ過は、２００ｎｍ未満のエマルジョン液滴サイズを必要とする。代わりに、無菌処理が用いられてもよい。しかしながら、このプロセスは非常に煩雑であり、労働集約的であり、追加のプロセス検証データおよび規制当局への提出の間の根拠を必要とする。これらの課題は多数の化合物および製剤を含む使用準備済みのＡＩＯ製品に関わる場合に増大し、したがって、プロセスは、一般に、そのようなシナリオにおける実行可能な選択肢からは除外される。対照的に、加熱滅菌は、注入可能エマルジョンに十分耐用される。
栄養マルチチャンバーバッグ中に少なくともいくつかの微量元素を含有するいくつかの製品が開発されており、例えば、乳児、小児および青年向けの非経口栄養二成分溶液であるＰｅｄｉａｖｅｎなどは、微量元素、例えば、前述のセレンをグルコースチャンバー中に含有する。しかしながら、２０１４年７月の発表の通り、製品中に二酸化セレンとして提供されるセレンは、潜在的に分解に起因して、最終製品中に存在しないことが報告され（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ－ｔｏｕｒｓ．ｆｒ／４９０．ｈｔｍｌ）、ＰＮ製品中の微量元素の安定化に関する問題が強調された。別の製品として、Ｏｔｓｕｋａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＥｌｎｅｏｐａは、ある特定の微量元素を、マルチチャンバーバッグの一部として小さな別の専用チャンバー中に含有する。しかしながら、この製品は、セレンを含有しておらず、例えば、安定性に関して繊細であることが公知であり、また、脂質も含有していない。
ＫＲ１０２０１９０１０５７３７は、脂溶性ビタミンおよび微量元素を含有する輸注溶液調製物、より詳細には、複数のチャンバーを含み、したがって、還元糖、アミノ酸、脂質および脂溶性ビタミン、ならびに微量元素を別々に保存する輸注溶液調製物に関する。公開は、マルチチャンバー栄養学的製品のチャンバー中に含有される他の微量元素の中でも、セレンイオン、およびセレンカチオンに対して３μｇ／ｍＬ～７．０μｇ／ｍｌの好ましい濃度にも言及している。しかしながら、特定のイオンまたは公知の問題に対処し、製剤中でそのようなセレン化合物を安定化させる方法については言及されていない。
ＥＰ２０８０５０１Ａ１は、減少した溶存酸素含有量によって特徴付けられる、アミノ酸および糖溶液、ならびに脂溶性ビタミン含有溶液をマルチチャンバーバッグ中で組み合わせる非経口栄養のための薬物溶液を開示している。
ＷＯ２０１００６７２５１Ａ１は、亜鉛、マンガンおよびセレン酸ナトリウムとしてセレン、ならびに銅を含む注入可能微量元素溶液を開示している。
ＵＳ２０１００９２４４６Ａ１は、アミノ酸チャンバーおよび糖チャンバーを含むＰＮのためのマルチチャンバー製剤であって、ビタミン含有糖溶液が、糖、ならびにビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ６、ビタミンＢ１２、ビタミンＣ、葉酸、ナイアシン、ビオチンおよびパントテン化合物からなる群から選択される水溶性ビタミンを含有する、マルチチャンバー製剤を記載している。
ＥＰ０７０４１９９Ａ１もまた、非経口栄養のための加熱滅菌されたマルチチャンバー容器であって、グルコースがビタミンＢ１２およびＢ１と会合している、非経口栄養のための加熱滅菌されたマルチチャンバー容器を記載している。
ＥＰ３０５３５８２Ａ１は、ビタミンＢ１２およびＢ６が、約５のｐＨおよび約４ｐｐｍの酸素含有量でグルコースと会合している、マルチチャンバー容器を開示している。
ＷＯ２０１６１８８８７６Ａ１は、パルミチン酸レチノール、魚油、オレイン酸およびトコフェロールを含む非経口栄養のためのエマルジョンを開示している。
ＣＮ１０２７４３３９４Ａは、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを含む脂溶性ビタミンの注入可能溶液に関する。
ＪＰ２００３２１２７６７Ａは、アミノ酸チャンバー内に小さな別々の容器を含む、非経口栄養のためのマルチチャンバーバッグであって、別々の容器が、４．０～７．５のｐＨの微量元素銅、鉄、マンガンおよび亜鉛、またはビタミンを含有する、マルチチャンバーバッグを開示している。ＪＰ２００３２１２７６７Ａは、アミノ酸および／または炭水化物チャンバー中のビタミンの必要に応じた存在をさらに議論している。脂質チャンバーは存在しない。
要約すると、ある特定の主栄養素および／または微量栄養素を含有する使用準備済み製剤の少なくとも部分的な提供を組み合わせるいくつかの製品が利用可能である一方、現在の技術水準は、すべての関連する主栄養素および微量栄養素を包含する非経口栄養のための臨床ガイドラインを満たすために、患者への投与前に、いずれかの前記微量栄養素を主栄養素含有トリプルチャンバーバッグ（３ＣＢ）に添加しなくてはならないこと、異なる製剤を含む複数のバッグを組み合わせなくてはならないこと、または投与直前に、主栄養素および微量栄養素を、各患者用に特に調製され、調合された非経口栄養製剤に組み込まなくてはならないことを依然として必要とする。微量栄養素を３ＣＢに添加することまたは前記複数バッグ手法は、介護者がこれらの調整を行うのに時間がかかり、大量の廃棄物を生じ、患者にとって有害な血流感染、針刺し事故および投薬過誤のリスクを伴う。
したがって、非経口栄養のための臨床ガイドラインを満たすすべての主栄養素および微量栄養素を含み、それによって、投与前の製剤の調合もしくは手動での組合せ、または製品へのビタミンおよび微量元素の添加を回避する、使用準備済みのオールイワン非経口栄養製品を提供することへの大きな必要性が存在する。今日まで、とりわけ最終的に加熱滅菌された製品が求められる場合、いくつかの重要な微量栄養素の不適合性および安定性の課題のために、必要な主栄養素および微量栄養素の前記完全なセットは、最終的に加熱滅菌された非経口栄養製品中に一緒に安定に収容することができていない。そのような使用準備済みのＡＩＯ製品を提供することは、環境課題に対処し、ＨＰＮおよびＴＰＮについても安全な治療を可能にし、特に、医療リスクを低減することが可能であり、これは、今日の標準治療の前進に大幅に寄与しうる。
韓国特許出願公開第１０２０１９０１０５７３７号明細書 欧州特許出願公開第２０８０５０１Ａ号明細書 国際公開第２０１００６７２５１Ａ１ 米国特許出願公開第２０１００９２４４６Ａ１号明細書 欧州特許出願公開第０７０４１９９Ａ１号明細書 欧州特許出願公開第３０５３５８２Ａ１号明細書 国際公開第２０１６１８８８７６Ａ１ 中国特許出願公開第１０２７４３３９４Ａ号明細書 日本特許出願公開第２００３２１２７６７Ａ号明細書
Ｔｕｒｐｉｎ ｅｔ ａｌ．， "Ｔｈｅ ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｎ ｂｌｏｏｄｓｔｒｅａｍ ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ ｒｉｓｋ ａｎｄ ｃｏｓｔｓ"． Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ （２０１４）， ６８， ９５３－９５８ Ｓｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ． ＥＳＰＥＮ Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ： Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ， Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２００９， ２８：３８７－４００ Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ．， ｅ－ＳＰＥＮ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１４， ９：ｅ４９－ｅ５３ Ｒｉｂｅｉｒｏ ｅｔ ａｌ， Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ２０１１， １０：４７ Ｎｕｔｒｉｅｎｔｓ ２０２０， １２： １６６７ Ｌｅｓｋｏｖａ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ； １９ （２００６）， ２５２－２７６ Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｉｓｓｕｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｖｉｔａｍｉｎｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ； Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＥＳＰＥＮ ２０１４， ｖｏｌ．９ ｉｓｓｕｅ ２ Ｍｉｒｔａｌｌｏ ｅｔ ａｌ．， ＪＰＥＮ Ｊ Ｐａｒｅｎｔｅｒ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒ． ２００４， ２８（６）：Ｓ３９－Ｓ７０ Ｖａｎｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ａ．Ｓ．Ｐ．Ｅ．Ｎ． Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２０１２， ２７：４４０－４９１ Ｏｓｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ａｕｓｔｒａｌａｓｉａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ （ＡｕＳＰＥＮ） ａｄｕｌｔ ｖｉｔａｍｉｎ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ． Ａｓｉａ Ｐａｃ Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ ２０１６， ２５（３）：６３６－６５０ Ｈａｒｄｙ ｅｔ ａｌ．， Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２００９， ２５：１０７３－１０８４ Ａｌｌｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ． Ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ． Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １９９８， Ｖｏｌ． １４， Ｎｏ． ９， ｐｐ． ６９７－７０ ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ－ｔｏｕｒｓ．ｆｒ／４９０．ｈｔｍｌ
要旨
本発明は、患者への非経口栄養製剤の投与前に、製剤にビタミンおよび／または微量元素を添加する必要なしに、非経口栄養のための臨床ガイドラインを満たす方法で、主栄養素（炭水化物、脂質およびアミノ酸）、および微量栄養素（微量元素およびビタミン）を含むマルチチャンバーバッグの形態の最終的に加熱滅菌された使用準備済みの非経口栄養製品を提供する。それによって、非経口栄養の投与前に、非経口栄養製剤にビタミンおよび／もしくは微量元素を手動で添加するか、または脂質製剤を別々に有することを含む、完全非経口栄養治療のための複数の製剤製品を組み合わせる必要を回避することを意図する。したがって、使用準備済みの非経口製剤は、これまで不安定性および不適合性の課題に起因してそのような製品中に安定に含み、提供することができなかったビタミンおよび微量元素を含む、非経口栄養のためのガイドラインを満たすために必要なすべての主栄養素および微量栄養素を１つの最終的に加熱滅菌した製品に収容するように設計される。本明細書において開示される使用準備済みの非経口製剤は、病院内部または外部設定のいずれかで総合非経口栄養または部分もしくは補助非経口栄養のために安全に使用することができる。
一態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器（ＭＣＢ）であって、少なくとも、
（ａ）炭水化物製剤およびビタミンを含む第１のチャンバー、
（ｂ）アミノ酸製剤およびビタミンを含む第２のチャンバー、
（ｃ）脂質製剤を含む第３のチャンバー、
（ｄ）微量元素製剤を含む第４のチャンバー、ならびに
（ｅ）ビタミン製剤を含む第５のチャンバー
を含み、ビタミン製剤が、少なくともビタミンＢ１２を含み、微量元素製剤が、少なくともセレン（Ｓｅ）を含む、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器（ＭＣＢ）が提供される。
別の態様によると、炭水化物製剤は、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ８およびビタミンＢ９からなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含む。
別の態様によると、アミノ酸製剤は、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、ビタミンＢ８およびビタミンＢ９からなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバーの微量元素製剤は、亜鉛（Ｚｎ）、銅（Ｃｕ）およびマンガン（Ｍｎ）をさらに含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のビタミン製剤は、ビタミンＢ２および／またはビタミンＢ５をさらに含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のビタミン製剤は、ビタミンＡをさらに含み、必要に応じて、ビタミンＤ、ビタミンＥおよび／またはビタミンＫをさらに含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器は、ナトリウム（Ｎａ＋）、塩化物（Ｃｌ－）、カリウム（Ｋ＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、リン酸水素（ＨＰＯ４ －）、グリセロホスフェート（Ｃ３Ｈ７Ｏ６Ｐ２－）、アセテート（ＣＨ３ＣＯＯ－）および炭酸水素（ＨＣＯ３ －）を含む電解質の群から選択される少なくとも１つの電解質をさらに含む。前記電解質のうちの１つまたは複数は、１つもしくは複数のチャンバー、またはマルチチャンバー容器の製剤、例えば、アミノ酸製剤、グルコース製剤および／または微量元素製剤中などに存在しうる。
別の態様によると、前記電解質のうちの１つまたは複数は、アミノ酸製剤中に提供される。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器の炭水化物および／または微量元素チャンバーは、カルシウムを含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器の炭水化物製剤は、グルコース、ならびにビタミンＢ１、ビタミンＢ３およびビタミンＢ６からなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器の炭水化物製剤は、約３．２～約５．５のｐＨを有する水溶液であり、
（ａ）約２４．０ｇ～約４１１．０ｇのグルコース、
（ｂ）約０．１ｇ～約１．５ｇのカルシウム、
（ｃ）約１．１ｍｇ～約１０．０ｍｇのビタミンＢ１、
（ｄ）約１６ｍｇ～約１１５ｍｇのビタミンＢ３、および
（ｅ）約０．５ｍｇ～約１０．５ｍｇのビタミンＢ６
を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器の炭水化物製剤は、約３．２～約５．５のｐＨを有する水溶液であり、
（ａ）約５０ｇ～約３００ｇのグルコース、
（ｂ）約０．２ｇ～約１．５ｇのカルシウム、
（ｃ）約２．５ｍｇ～約１０．０ｍｇのビタミンＢ１、
（ｄ）約３０ｍｇ～約１１５ｍｇのビタミンＢ３、および
（ｅ）約２．５ｍｇ～約１０．４ｍｇのビタミンＢ６
を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器の炭水化物製剤は、約３．２～約５．５のｐＨを有する水溶液であり、
（ａ）約２５ｇ～約１５０ｇのグルコース、
（ｂ）約０．１ｇ～約１．３ｇのカルシウム、
（ｃ）約１．０ｍｇ～約７．５ｍｇのビタミンＢ１、
（ｄ）約１６ｍｇ～約５０ｍｇのビタミンＢ３、および
（ｅ）約０．５ｍｇ～約２．５ｍｇのビタミンＢ６
を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のアミノ酸製剤は、ビタミンＢ８、ビタミンＢ９およびビタミンＣからなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のアミノ酸製剤は、約５．０～約７．０、好ましくは約６．０～約７．０のｐＨを有する水溶液であり、
（ａ）約８ｇ～約２２３ｇのアミノ酸、
（ｂ）約１７μｇ～約１２５μｇのビタミンＢ８、
（ｃ）約１２０μｇ～約１０００μｇのビタミンＢ９、
（ｄ）約６０ｍｇ～約３４０ｍｇのビタミンＣ、および
（ｅ）必要に応じて、ナトリウム、カリウム、グリセロホスフェート、マグネシウム、カルシウム、アセテートおよび塩化物を含む電解質の群から選択される１つまたは複数の電解質
を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のアミノ酸製剤は、約５．０～約７．０、好ましくは約６．０～約７．０のｐＨを有する水溶液であり、
（ｆ）約２０ｇ～約２００ｇのアミノ酸、
（ｇ）約５０μｇ～約１００μｇのビタミンＢ８、
（ｈ）約２００μｇ～約１０００μｇのビタミンＢ９、
（ｉ）約１００ｍｇ～約３００ｍｇのビタミンＣ、および
（ｊ）必要に応じて、ナトリウム、カリウム、グリセロホスフェート、マグネシウム、カルシウム、アセテートおよび塩化物を含む電解質の群から選択される１つまたは複数の電解質
を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のアミノ酸製剤は、約５．０～約７．０、好ましくは約６．０～約７．０のｐＨを有する水溶液であり、
（ａ）約８ｇ～約７０ｇのアミノ酸、
（ｂ）約１７μｇ～約５０μｇのビタミンＢ８、
（ｃ）約１２０μｇ～約３５０μｇのビタミンＢ９、
（ｄ）約６０ｍｇ～約３４０ｍｇのビタミンＣ、および
必要に応じて、ナトリウム、カリウム、グリセロホスフェート、マグネシウム、カルシウム、アセテートおよび塩化物を含む電解質の群から選択される１つまたは複数の電解質
を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器の微量元素製剤は、約２．０～約４．０のｐＨを有する水溶液であり、
（ａ）約５８０μｇ～約７０００μｇの亜鉛、
（ｂ）約１０μｇ～約１２０μｇのセレン、
（ｃ）約８０μｇ～約８００μｇの銅、
（ｄ）約１μｇ～約３５０μｇのマンガン、ならびに必要に応じて、
（ｅ）約０μｇ～約３０００μｇの鉄、
（ｆ）約０μｇ～約２５μｇのクロム、
（ｇ）約５μｇ～約２００μｇのヨウ素、
（ｈ）約０μｇ～約１５００μｇのフッ素、および
（ｉ）約１μｇ～約３０μｇのモリブデン
を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器の微量元素製剤は、約２．０～約４．０のｐＨを有する水溶液であり、
（ａ）約２０００μｇ～約７０００μｇの亜鉛、
（ｂ）約１０μｇ～約１２０μｇのセレン、
（ｃ）約１００μｇ～約８００μｇの銅、
（ｄ）約２５μｇ～約３５０μｇのマンガン、ならびに必要に応じて、
（ｅ）約２５０μｇ～約３０００μｇの鉄、
（ｆ）約２μｇ～約２５μｇのクロム、
（ｇ）約５０μｇ～約２００μｇのヨウ素、
（ｈ）約５００μｇ～約１５００μｇのフッ素、および
（ｉ）約５μｇ～約３０μｇのモリブデン
を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器の微量元素製剤は、約２．０～約４．０のｐＨを有する水溶液であり、
（ａ）約５８０μｇ～約２８００μｇの亜鉛、
（ｂ）約１０μｇ～約６０μｇのセレン、
（ｃ）約８０μｇ～約３００μｇの銅、
（ｄ）約１μｇ～約３０μｇのマンガン、ならびに必要に応じて、
（ｅ）約０μｇ～約１０００μｇの鉄、
（ｆ）約０μｇ～約５μｇのクロム、
（ｇ）約５．０μｇ～約４５μｇのヨウ素、
（ｈ）約０μｇ～約２５０μｇのフッ素、および
（ｉ）約１μｇ～約１０μｇのモリブデン
を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器の微量元素製剤は、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸およびフマル酸を含む群から選択される有機酸を約５０ｍＭ～約４００ｍＭの濃度でさらに含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のビタミン製剤は、ビタミンＢ２、ビタミンＢ５およびビタミンＢ１２を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のビタミン製剤は、
（ａ）約０．５ｍｇ～約６．０ｍｇのビタミンＢ２、
（ｂ）約４．３ｍｇ～約４５．０ｍｇのビタミンＢ５、および
（ｃ）約０．７μｇ～約３５．０μｇのビタミンＢ１２
を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のビタミン製剤は、
（ａ）約２ｍｇ～約６ｍｇのビタミンＢ２、
（ｂ）約１０ｍｇ～約４０ｍｇのビタミンＢ５、および
（ｃ）約２μｇ～約３０μｇのビタミンＢ１２
を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のビタミン製剤は、
（ａ）約０．５ｍｇ～約４．０ｍｇのビタミンＢ２、
（ｂ）約４．３ｍｇ～約４５．０ｍｇのビタミンＢ５、および
（ｃ）約０．７μｇ～約１５．０μｇのビタミンＢ１２
を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のビタミン製剤は、ビタミンＢ２、ビタミンＢ５、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫおよびビタミンＥをさらに含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のビタミン製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する脂質エマルジョンであり、水性相および脂質エマルジョンの総重量に対して約１重量％～約２０重量％の油相を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のビタミン製剤は、約４ｐｐｍ以下の溶存酸素を含有する。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のビタミン製剤は、約２．５ｐｐｍ以下の溶存酸素を含有する。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のビタミン製剤は、約１．５ｐｐｍ以下の溶存酸素を含有する。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器は、
（ａ）水性相および脂質エマルジョンの総重量に対して約１重量％～約２０重量％の油相を含み、約１．５ｐｐｍ以下の溶存酸素を含有する、約５．０～約９．０のｐＨを有する脂質エマルジョン、ならびに
（ｂ）ビタミンＡ、ならびに必要に応じて、ビタミンＤ、ビタミンＫおよびビタミンＥからなるビタミンの群から選択されるビタミンのうちの少なくとも１つ
を含む第６のチャンバーを含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のビタミン製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する水溶液であり、ビタミンＢ１２、ならびに必要に応じて、ビタミンＢ２およびビタミンＢ５からなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含み、約１．５ｐｐｍ未満の溶存酸素をさらに含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器の脂質製剤は、水性相および約５重量％～約３５重量％の油相を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器の脂質製剤は、ビタミンＡ、ならびに必要に応じて、ビタミンＤ、ビタミンＫおよびビタミンＥからなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含む。なお別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器の脂質製剤は、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫおよびビタミンＥを含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器は、それぞれ、
（ａ）約２１５ＩＵ～約６６００ＩＵのビタミンＡ、
（ｂ）約１００ＩＵ～約１７００ＩＵのビタミンＤ、
（ｃ）約８ＩＵ～約４０ＩＵのビタミンＥ、および
（ｄ）約３０μｇ～約６５０μｇのビタミンＫ
の量の脂溶性ビタミンを含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器は、それぞれ、
（ａ）約５００ＩＵ～約６０００ＩＵのビタミンＡ、
（ｂ）約１０００ＩＵ～約１５００ＩＵのビタミンＤ、
（ｃ）約１０ＩＵ～約４０ＩＵのビタミンＥ、および
（ｄ）約１００μｇ～約４００μｇのビタミンＫ
の量の脂溶性ビタミンを含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器は、それぞれ、
（ａ）約２１５ＩＵ～約６０００ＩＵのビタミンＡ、
（ｂ）約４００ＩＵ～約１５００ＩＵのビタミンＤ、
（ｃ）約８ＩＵ～約２５ＩＵのビタミンＥ、および
（ｄ）約３０μｇ～約３００μｇのビタミンＫ
の量の脂溶性ビタミンを含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器は、湿熱によって最終的に加熱滅菌されている。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のチャンバーは、非永続的な封止によって互いに分離されている。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバーの第４および第５のチャンバーは、各々、約２．５ｍＬ～約５０ｍＬの容積を有する。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器中の製剤は、チャンバーを互いに分離する非永続的な封止を破ることによって再構成することができる。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器は、オーバーパウチまたはオーバーラップによって、好ましくは光の影響からＭＣＢの製剤を保護する光防護オーバーパウチによって被覆され、好ましくは、例えば、アルミニウム箔またはポリプロピレンフィルムなどの、別の水分および／またはガスバリアを含む。本発明のＭＣＢは、オーバーパウチする前に滅菌することが可能であるが、オーバーパウチと一緒に滅菌することもできる。この場合、オーバーパウチ材料は、加熱滅菌に耐えることができなくてはならない。
別の態様によると、酸素吸収剤またはスカベンジャー、例えば、鉄塩をベースとする吸収材料などが、内側または主バッグとオーバーパウチとの間に配置される。
別の態様によると、酸素がオーバーパウチを透過しているかを示す酸素インジケーター、および生成物（例えば、ＥＰ１９０９７３６Ｂ１を参照されたい）が、オーバーパウチされた生成物に添加される。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌された非経口栄養製剤であって、本発明によるマルチチャンバー容器から再構成される、最終的に加熱滅菌された非経口栄養製剤が提供される。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌された非経口栄養製剤であって、約５．０～約７．２、好ましくは約６．０～約７．０のｐＨを有し、脂質、アミノ酸、炭水化物、ならびに
（ａ）約１０μｇ～約１２０μｇのセレン、
（ｂ）約２１５ＩＵ～約６６００ＩＵのビタミンＡ、および
（ｃ）約０．７μｇ～約３５．０μｇのビタミンＢ１２
を含む、最終的に加熱滅菌された非経口栄養製剤が提供される。
最終的に加熱滅菌された非経口栄養製剤は、前述の本発明の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバーバッグを再構成することによって提供することができる。
一態様によると、最終的に加熱滅菌された非経口栄養製剤は、
（ａ）約５８０μｇ～約１００００μｇの亜鉛、
（ｂ）約８０μｇ～約８００μｇの銅、および
（ｃ）約１μｇ～約３５０μｇのマンガン
をさらに含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌された非経口栄養製剤は、
（ａ）約１００ＩＵ～約１７００ＩＵのビタミンＤ、
（ｂ）約８ＩＵ～約４０ＩＵのビタミンＥ、
（ｃ）約３０μｇ～約６５０μｇのビタミンＫ、
（ｄ）約１．０ｍｇ～約１２．０ｍｇのビタミンＢ１、
（ｅ）約１６ｍｇ～約１１５ｍｇのビタミンＢ３、
（ｆ）約０．５ｍｇ～約１２ｍｇのビタミンＢ６、
（ｇ）約１７μｇ～約１２５μｇのビタミンＢ８、
（ｈ）約１２０μｇ～約１０００μｇのビタミンＢ９、
（ｉ）約６０ｍｇ～約４００ｍｇのビタミンＣ、
（ｊ）約０．５ｍｇ～約１２ｍｇのビタミンＢ２および／または
（ｋ）約４．３ｍｇ～約４５．０ｍｇのビタミンＢ５
をさらに含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌された非経口栄養製剤は、
（ａ）約０μｇ～約３０００μｇの鉄、
（ｂ）約０μｇ～約２５μｇのクロム、
（ｃ）約５μｇ～約２６０μｇのヨウ素、
（ｄ）約０μｇ～約２０００μｇのフッ素、および／または
（ｅ）約１μｇ～約４０μｇのモリブデン
をさらに含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌された非経口栄養製剤は、約２０ｇ／Ｌ～約４０ｇ／Ｌの脂質、約６０ｇ／Ｌ～約１６０ｇ／Ｌのグルコース、および約２０ｇ／Ｌ～約８０ｇ／Ｌのアミノ酸を含む。
別の態様によると、非経口栄養製剤は、約０．３ｇ～約４．５ｇの酢酸ナトリウム三水和物、約０．４ｇ～約６．８ｇの塩化カリウム、約０．１ｇ～約３．０ｇの塩化マグネシウム六水和物、約０．５～約１１．０ｇの水和グリセロリン酸ナトリウム、および約０．０８ｇ～約１．６ｇの塩化カルシウム二水和物を含む。
別の態様によると、非経口栄養製剤は、約０．５ｇ～約１．５ｇ、または約１．０ｇ～約３．２ｇの酢酸ナトリウム三水和物、約０．６ｇ～約２．０ｇ、または約１．８ｇ～約４．５ｇの塩化カリウム、約０．２ｇ～約０．８ｇ、または約０．６ｇ～約２．０ｇの塩化マグネシウム六水和物、約１．０ｇ～約３．０ｇ、または約２．７ｇ～約８．０ｇの水和グリセロリン酸ナトリウム、および約０．１ｇ～約０．５ｇまたは約０．４ｇ～約１．２ｇの塩化カルシウム二水和物を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌された非経口栄養製剤は、約１．０～約１．６ｇ／Ｌの酢酸ナトリウム三水和物、約１．０ｇ／Ｌ～約２．５ｇ／Ｌの塩化カリウム、約０．３ｇ／Ｌ～約１．０ｇ／Ｌの塩化マグネシウム六水和物、約１．５～約４．０ｇ／Ｌの水和グリセロリン酸ナトリウム、および約０．１ｇ／Ｌ～約０．８ｇ／Ｌの塩化カルシウム二水和物を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器およびそれから再構成された非経口栄養製剤は、賦形剤を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器またはそれから再構成された非経口栄養製剤は、例えば、精製卵ホスファチド、グリセロール、オレイン酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、酢酸、塩酸、リンゴ酸、ＭＣＴ油または窒素などの賦形剤から選択される１つまたは複数の賦形剤を含む。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器から再構成された非経口栄養製剤は、経口または経腸栄養が不可能、不十分または禁忌である場合に、患者に提供される。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器から再構成された非経口栄養製剤が提供される患者は、成人または青年患者である。
別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器およびそれから再構成された非経口栄養製剤は、病院または自宅設定の患者に非経口栄養を提供するために設計されている。別の態様によると、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器およびそれから再構成された非経口栄養製剤は、自宅非経口栄養（ＨＰＮ）を患者に提供するために設計されている。
図１Ａおよび図１Ｂは、本発明によるマルチチャンバーバッグの模式図であり、炭水化物製剤（１）、アミノ酸製剤（２）、脂質製剤（３）、微量元素製剤（４）およびビタミン製剤（５）を含有する５つのチャンバーを含む。図１Ｃは、本発明による６チャンバーバッグの模式図をさらに示し、いずれもある特定のビタミンを収容する、１つは水溶液（Ｖａｑ）および１つは脂質エマルジョン（ＶＬＥ）である２つのビタミン製剤（５Ａ）および（５Ｂ）を含む。ビタミン製剤（５）、または（５Ａ）および（５Ｂ）の他に、脂質製剤、炭水化物製剤、およびアミノ酸製剤中にもビタミンが含まれてもよい。電解質は、製剤のうちの１つまたは複数中に存在してもよく、例えば、少なくとも一部は、アミノ酸製剤、グルコース製剤および／またはＴＥ中に収容されていてもよい。一般に、電解質は、２つ以上、一般に２または３つの製剤中に配置されるが、製剤のうちの１つ中のみに存在していてもよい。ＭＣＢは、例えば、アミノ酸チャンバー（２）と流体連通した投与チューブ（７）、およびやはりアミノ酸チャンバー（２）と流体連通しうる投薬チューブ（８）を含んでいてもよい。投薬チューブ（８）は、それぞれアミノ酸チャンバー（３）の内部および最終の再構成製剤との連通を提供し、チャンバーの内容物が混合された後にチャンバー（２）または容器に、液体薬物などの成分を添加することを可能にするセプタムなどの封止を含んでいてもよい。チューブ（７）はまた、チューブを密閉封止する膜も含んでもよく、膜は、例えば、投与セットのカニューレまたは注射針によって刺し通すことができる。チューブ（７）は、容器の内容物を利用するときまで封止することができる。チューブ（６）および対応するチューブなどの残りのチューブは、それぞれのチャンバーを充填するために使用することができ、一般に、その後封止される。ＭＣＢは、一般に、ハンガー（９）も備える。 図１Ａおよび図１Ｂは、本発明によるマルチチャンバーバッグの模式図であり、炭水化物製剤（１）、アミノ酸製剤（２）、脂質製剤（３）、微量元素製剤（４）およびビタミン製剤（５）を含有する５つのチャンバーを含む。図１Ｃは、本発明による６チャンバーバッグの模式図をさらに示し、いずれもある特定のビタミンを収容する、１つは水溶液（Ｖａｑ）および１つは脂質エマルジョン（ＶＬＥ）である２つのビタミン製剤（５Ａ）および（５Ｂ）を含む。ビタミン製剤（５）、または（５Ａ）および（５Ｂ）の他に、脂質製剤、炭水化物製剤、およびアミノ酸製剤中にもビタミンが含まれてもよい。電解質は、製剤のうちの１つまたは複数中に存在してもよく、例えば、少なくとも一部は、アミノ酸製剤、グルコース製剤および／またはＴＥ中に収容されていてもよい。一般に、電解質は、２つ以上、一般に２または３つの製剤中に配置されるが、製剤のうちの１つ中のみに存在していてもよい。ＭＣＢは、例えば、アミノ酸チャンバー（２）と流体連通した投与チューブ（７）、およびやはりアミノ酸チャンバー（２）と流体連通しうる投薬チューブ（８）を含んでいてもよい。投薬チューブ（８）は、それぞれアミノ酸チャンバー（３）の内部および最終の再構成製剤との連通を提供し、チャンバーの内容物が混合された後にチャンバー（２）または容器に、液体薬物などの成分を添加することを可能にするセプタムなどの封止を含んでいてもよい。チューブ（７）はまた、チューブを密閉封止する膜も含んでもよく、膜は、例えば、投与セットのカニューレまたは注射針によって刺し通すことができる。チューブ（７）は、容器の内容物を利用するときまで封止することができる。チューブ（６）および対応するチューブなどの残りのチューブは、それぞれのチャンバーを充填するために使用することができ、一般に、その後封止される。ＭＣＢは、一般に、ハンガー（９）も備える。 図１Ａおよび図１Ｂは、本発明によるマルチチャンバーバッグの模式図であり、炭水化物製剤（１）、アミノ酸製剤（２）、脂質製剤（３）、微量元素製剤（４）およびビタミン製剤（５）を含有する５つのチャンバーを含む。図１Ｃは、本発明による６チャンバーバッグの模式図をさらに示し、いずれもある特定のビタミンを収容する、１つは水溶液（Ｖａｑ）および１つは脂質エマルジョン（ＶＬＥ）である２つのビタミン製剤（５Ａ）および（５Ｂ）を含む。ビタミン製剤（５）、または（５Ａ）および（５Ｂ）の他に、脂質製剤、炭水化物製剤、およびアミノ酸製剤中にもビタミンが含まれてもよい。電解質は、製剤のうちの１つまたは複数中に存在してもよく、例えば、少なくとも一部は、アミノ酸製剤、グルコース製剤および／またはＴＥ中に収容されていてもよい。一般に、電解質は、２つ以上、一般に２または３つの製剤中に配置されるが、製剤のうちの１つ中のみに存在していてもよい。ＭＣＢは、例えば、アミノ酸チャンバー（２）と流体連通した投与チューブ（７）、およびやはりアミノ酸チャンバー（２）と流体連通しうる投薬チューブ（８）を含んでいてもよい。投薬チューブ（８）は、それぞれアミノ酸チャンバー（３）の内部および最終の再構成製剤との連通を提供し、チャンバーの内容物が混合された後にチャンバー（２）または容器に、液体薬物などの成分を添加することを可能にするセプタムなどの封止を含んでいてもよい。チューブ（７）はまた、チューブを密閉封止する膜も含んでもよく、膜は、例えば、投与セットのカニューレまたは注射針によって刺し通すことができる。チューブ（７）は、容器の内容物を利用するときまで封止することができる。チューブ（６）および対応するチューブなどの残りのチューブは、それぞれのチャンバーを充填するために使用することができ、一般に、その後封止される。ＭＣＢは、一般に、ハンガー（９）も備える。
図２は、溶存酸素の存在に対するビタミンＡ回収率の依存性を経時的に示す。
図３は、Ｃ０に依存するシアノコバラミン（図３Ａ）およびヒドロキソコバラミン（図３Ｂ）の回収率を示す。ヒドロキソコバラミンの組合せとして、合計でのビタミンＢ１２の回収率も示される（図３Ｃ）。Ｃ０が上昇するにつれて、シアノコバラミンの回収率は減少する。同時に、シアノコバラミンの変換の結果として、ヒドロキソコバラミンの回収率が増加する。したがって、全ビタミンＢ１２回収率は、約１２０分までのＣ０について比較的安定なままである。 図３は、Ｃ０に依存するシアノコバラミン（図３Ａ）およびヒドロキソコバラミン（図３Ｂ）の回収率を示す。ヒドロキソコバラミンの組合せとして、合計でのビタミンＢ１２の回収率も示される（図３Ｃ）。Ｃ０が上昇するにつれて、シアノコバラミンの回収率は減少する。同時に、シアノコバラミンの変換の結果として、ヒドロキソコバラミンの回収率が増加する。したがって、全ビタミンＢ１２回収率は、約１２０分までのＣ０について比較的安定なままである。
図４は、８００ｍｌの容積の蒸気または水噴霧滅菌による滅菌に付した場合の標準非経口栄養グルコース溶液中に存在する場合のシアノコバラミンとして添加されたビタミンＢ１２の回収率／分解を示す。サイクル１およびサイクル２は、蒸気による滅菌を示す一方、サイクル３および４は、水噴霧技術による滅菌を示す。グルコースの存在下でのシアノコバラミンの分解は、滅菌時に直ちに開始し、翌月にわたって急速に進行する。蒸気滅菌を使用した場合、分解はより顕著である。サイクル１および２の場合、６ヶ月後に、シアノコバラミンはもはや検出することができない。
図５は、Ｓｅ投薬量およびｌｏｇ酸素含有量（ｐｐｍ）の間の８０％フィットを示すフィッティング線のプロットを提供し、製剤中の溶存酸素濃度に対するセレン（セレナイト形態）の依存性を実証する。
図６は、酸素半透過性（ＥＵ２－Ｓ）および酸素不透過性（ＥＵ２－Ｆ）フィルムで作製された容器における水溶液中のＤＯ濃度の経時的な展開を示す。
図７は、セレナイト安定性（ＲＴ）に対する（Ａ）酸素半透過性バッグ材料、および（Ｂ）酸素不透過性バッグ材料の影響を示す。
図８は、ＴＥ組成物を含有するセレン（セレナイト）を含有する溶液中のＤＯ濃度に対するヘッドスペースおよびポートチューブの存在の影響を示す（図８Ａ）。酸素不透過性バッグ材料は、分析のために使用される。図８Ｂは、特に、ヘッドスペース容積を対象とする。ＤＯは、溶液中のレドックス反応によって消費され（白抜き黒色の丸印、破線を参照）、またはその他に容器から失われる。２５ｍｌ容器／チャンバー容積または１５ｍｌ溶液当たり２ｍｌのヘッドスペースは、ＤＯを保持するのに完全には十分ではない（黒色の三角印）。６ｍｌのヘッドスペースでは、ポートチューブが存在する場合であっても０．５ｐｐｍの閾値が満たされえ（灰色の四角印、実線）、ポートチューブが存在しない場合、完全に十分である（灰色の四角印、破線）。チャンバー／容器の１５ｍｌ溶液当たり１０ｍｌのヘッドスペース（塗りつぶしの灰色の丸印、実線）により、ポートチューブが存在する場合（塗りつぶしの灰色の丸印、破線）でさえ、最良の結果が得られる。
図９～１１は、図のＹ軸に示される通り、異なる微量元素、単位パーセント（％）の標準ＴＥ溶液からの全般的な回収率を示す。分析した時点がＸ軸に示される。時点－０．５は、Ｔ０における非滅菌試料における結果に対応し、基本的に、製剤に添加された量に対応する。時点０は、滅菌直後のＴＥ投薬量の結果に対応する。時点０．５は、加速安定性ストレスサイクル（すなわち、交互に５℃／５０℃、４８時間／４８時間の３回の反復）後のＴＥ投薬量の結果に対応する。時点１、３および６は、４０℃／２５％ＲＨで１ヶ月、３ヶ月および６ヶ月の保存後のＴＥ投薬量の結果に対応する。図９は、セレン酸ナトリウムとしてセレンを含有する溶液に関する。図１０は、セレノメチオニンとしてセレンを含有する溶液に関する。図１１は、セレナイトとしてセレンを含有する溶液に関する。 図９～１１は、図のＹ軸に示される通り、異なる微量元素、単位パーセント（％）の標準ＴＥ溶液からの全般的な回収率を示す。分析した時点がＸ軸に示される。時点－０．５は、Ｔ０における非滅菌試料における結果に対応し、基本的に、製剤に添加された量に対応する。時点０は、滅菌直後のＴＥ投薬量の結果に対応する。時点０．５は、加速安定性ストレスサイクル（すなわち、交互に５℃／５０℃、４８時間／４８時間の３回の反復）後のＴＥ投薬量の結果に対応する。時点１、３および６は、４０℃／２５％ＲＨで１ヶ月、３ヶ月および６ヶ月の保存後のＴＥ投薬量の結果に対応する。図９は、セレン酸ナトリウムとしてセレンを含有する溶液に関する。図１０は、セレノメチオニンとしてセレンを含有する溶液に関する。図１１は、セレナイトとしてセレンを含有する溶液に関する。 図９～１１は、図のＹ軸に示される通り、異なる微量元素、単位パーセント（％）の標準ＴＥ溶液からの全般的な回収率を示す。分析した時点がＸ軸に示される。時点－０．５は、Ｔ０における非滅菌試料における結果に対応し、基本的に、製剤に添加された量に対応する。時点０は、滅菌直後のＴＥ投薬量の結果に対応する。時点０．５は、加速安定性ストレスサイクル（すなわち、交互に５℃／５０℃、４８時間／４８時間の３回の反復）後のＴＥ投薬量の結果に対応する。時点１、３および６は、４０℃／２５％ＲＨで１ヶ月、３ヶ月および６ヶ月の保存後のＴＥ投薬量の結果に対応する。図９は、セレン酸ナトリウムとしてセレンを含有する溶液に関する。図１０は、セレノメチオニンとしてセレンを含有する溶液に関する。図１１は、セレナイトとしてセレンを含有する溶液に関する。
詳細な説明
本発明は、一般に、非経口栄養の分野に関する。より詳細には、本発明は、少なくとも５つのチャンバーを有する最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器中に提供される非経口投与のための製剤であって、製剤が、患者への投与に使用する準備ができており、さらなる物質のさらなる添加なしに非経口栄養についての現在のガイドラインの栄養学的要件を満たすような方法で、脂質、炭水化物、アミノ酸、ビタミンおよび微量元素の組合せを安定に提供する、製剤に関する。本明細書に記載される関連実施形態は、必要に応じて６つのチャンバーを有するマルチチャンバー容器に関する。さらなる関連実施形態は、そのような５つまたは６つのチャンバーバッグから再構成された製剤、およびそれを必要とする患者の非経口栄養のためのそれらの使用に関する。
特に総合非経口栄養のための非経口栄養製品は、栄養素の経口または経腸取込みが不可能、不十分または禁忌である患者の栄養学的必要性すべてに対処する安全で持続可能な非経口栄養を可能にするすべての主栄養素および微量栄養素を提供するべきである。今日、使用準備済みのマルチチャンバー容器の形態の非経口栄養を提供する場合、少なくとも一部の関連微量栄養素は、典型的には、そのような製品に含有されないため、投与前に栄養バッグに添加される。この目的のために、ビタミンは、例えば、凍結乾燥物または溶液の形態でガラスバイアル中に提供されて、栄養／輸注バッグ中に再構成および／または混合される。微量元素もまた、投与前に輸注バッグ中に混合することを意図されたガラスバイアルまたはポリプロピレンアンプル中に提供される。使用前に、患者への製剤の投与開始に関して、微量栄養素は、時に、容器もしくはバッグの医療用ポートを介して栄養溶液に添加されるか、または輸注ラインへのＹコネクターを介して添加される。先に言及した通り、これらのプロセスは時間を要し、いくつかの取り扱いステップが必要であり、それによって、投薬過誤および／または細菌汚染のリスクが増加する。加えて、微量栄養素を混合または添加するためにのみ必要なアンプル、手袋、ラインおよびシリンジなどの大量の廃棄物が生じ、次いで、廃棄される。
これらの問題を回避するために、すべての関連する主栄養素および微量栄養素生成物ならびに電解質を収容する使用準備済みの「オールインワン」製品を提供することは、直接的な解決法であるように思われる。しかしながら、患者の必要性を満たすのに関連すると考えられるビタミンおよび微量元素を、１つの最終的に加熱滅菌した製品中に安定に収容することは引き続き困難である。例えば、ビタミンおよび微量元素を同じ調製物中に混合した場合、不適合性が起こりえ、ならびに／またはある特定のビタミンは、製品の最終的な加熱滅菌に耐えることができないが、しかしながらこれは、細菌汚染を除外する好ましい方法である。これらの課題に取り組む方法には、投与前のそのようなＰＮ製品へのビタミンおよび／もしくは微量元素の前述の添加、またはビタミンおよび微量元素を含む製剤の無菌ろ過によって最終的な加熱滅菌の間の熱の影響を回避することが包含される。しかしながら、栄養製品の無菌ろ過は、ＭＣＢの場合、複雑なプロセスであり、一般に、脂質または脂質エマルジョンの無菌ろ過は困難であるため、脂質がそのような製品に含まれないことが意図される。
本発明は、マルチチャンバーバッグ（ＭＣＢ）内の別々の製剤の慎重な設計によって課題に対処し、これにより、これまでそのような最終的に加熱滅菌された使用準備済みのＰＮ製品中で安定化することができなかった微量元素およびビタミンを１つのＭＣＢ中に含むことが可能になる。製剤は、ある特定の主栄養素および微量栄養素を、１つの最終的に加熱滅菌されたＭＣＢ中に一緒に、最大２４ヶ月の保存寿命を含む長期間にわたって、冷却または冷蔵の必要なしに安定に収容することができ、それらを、さらなる操作および取り扱いなしに、含まれた感受性ビタミンおよび微量元素の損失なしに、即時投与のために再構成することができる方法で設計されている。
本明細書で使用される場合、「栄養素」という表現は、ヒトなどの生物によって、生存、成長および生殖するために使用される物質を指す。一部の栄養素は、炭水化物および脂質など、エネルギーを放出するプロセスにおいて、代謝により、より小さな分子に変換されうる。すべての生物は水を必要とする。動物およびヒトの必須栄養素は、エネルギー源であり、組み合わせて、脂肪酸、ビタミン、ならびにある特定のミネラルおよび微量元素の部分集合であるタンパク質を作るアミノ酸のうちのいくつかである。
ヒトおよび動物の栄養素の必要性を記載するために主に使用される分類は、栄養素を「主栄養素」および「微量栄養素」に分割する。比較的大量に消費される主栄養素は、主に、エネルギーを生成するため、または成長および修復のために組織にそれらを組み込むために使用される。具体的には、「主栄養素」（単数または複数）という表現は、炭水化物、アミノ酸および脂質を含む栄養素を指す。
「微量栄養素」は、健康を維持するための生理学的機能の範囲で生涯にわたってヒトが少量必要とする必須要素である。本発明の文脈において、「微量栄養素」という表現は、ビタミンおよび微量元素を指す。本発明の文脈において、微量元素は、例えば、塩化物またはナトリウム塩として、グルコネートまたはサルフェートとして提供されてもよい。
「炭水化物」という表現は、一般に、糖、デンプンおよびセルロースを含む化合物の群を指す。本発明の文脈において、表現は、非経口栄養のための製剤において使用されうる炭水化物、具体的には、グルコース、フルクトースおよびキシリトールを指す。炭水化物は、とりわけ、グルコース（Ｄ－グルコースまたはデキストロース）を指す。表現は、「糖類」という表現と交換可能に使用される。
「アミノ酸」という表現は、本明細書で使用される場合、アミノ酸、ならびにジペプチドおよびオリゴペプチドを指し、例えば、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）、システイン（Ｃｙｓ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、アセチル－チロシン（Ａｃ－Ｔｙｒ）、アセチル－システイン（Ａｃ－Ｃｙｓ）、タウリン、アスパラギン（Ａｓｎ）、アラニル－グルタミン（Ａｌａ－Ｇｌｎ）、グリシル－グルタミン（Ｇｌｙ－Ｇｌｎ）、アラニル－チロシン（Ａｌａ－Ｔｙｒ）およびグリシル－チロシン（Ｇｌｙ－Ｔｙｒ）を包含する。
「脂質」という表現（または本明細書で交換可能に使用される「脂肪」という表現）は、非経口栄養のために使用されうる脂肪酸（ＦＡ）の供給源を指す。脂質は、トリグリセリド（ＴＧ）およびリン脂質からなる。ＴＧは、３つの脂肪酸（ＦＡ）がエステル化されているグリセロールの分子を構成する。ＦＡは、患者に脂質を静脈内に提供するために使用されうる脂質エマルジョンの重要な成分である。ＦＡは、炭素鎖長、不飽和度および１つ目の二重結合の位置を含むいくつかの特徴に基づいて分類される。短鎖ＦＡ（ＳＣＦＡ）は２～４個の炭素を有し、中鎖ＦＡ（ＭＣＦＡ）は６～１２個の炭素を有する一方、長鎖ＦＡ（ＬＣＦＡ）は１４個を超えるまたはそれに等しい炭素を有する。飽和ＦＡは二重結合を有さず、一不飽和ＦＡ（ＭＵＦＡ）は１つの二重結合を有し、多価不飽和ＦＡ（ＰＵＦＡ）は２つまたはそれよりも多い二重結合を有する。飽和脂質は、短鎖、中鎖および長鎖脂質に下位分類することができる一方、一および多価不飽和脂質はすべて長鎖脂質である。
本明細書で使用される場合、「自宅非経口栄養」という表現は、経口または経腸取込みによって自身の栄養学的要件を満たすことができない患者、および病院設定外で治療を受けることができる患者の栄養支持を意味する。ＨＰＮは、例えば、慢性腸不全（ＣＩＦ）を有する患者のための一次救命治療である。ＨＰＮはまた、がんを含む末期疾患の後期の患者に一時緩和的栄養として提供されてもよい（Ｐｉｒｏｎｉ ｅｔ ａｌ．： ＥＳＰＥＮ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ ｏｎ ｈｏｍｅ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ． Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ （２０２０）， ３９：１６４５－１６６６）。
「総合非経口栄養（ＴＰＮ）」という表現は、その他の方法で栄養を摂取および／または消化することができない患者に、すべての栄養学的１日必要量を静脈内に提供する非経口栄養を指す。ＴＰＮは、短期間または長期間栄養学治療でありうる。「部分非経口栄養（ＰＰＮ）」は、経腸または経口経路を介して栄養学的要件を完全には満たすことができない患者への非経口栄養を指す。ＴＰＮおよびＰＰＮは、栄養失調を回避するために、集中治療を受けている患者を含む入院患者だけでなく、自宅非経口患者にも提供することができる。
「最終滅菌」という表現は、そのような製品が、欧州および米国におけるガイドラインに従って、製造された１００万ユニット中１つ以下の非滅菌ユニット（ＰＮＳＵ）または無菌性保証レベル（ＳＡＬ）の確率を有さなくてはならないことを意味する。ＳＡＬは、その数値がＰＮＳＵと同じとなるように欧州薬局方によって定義されている。したがって、１０－６のＳＡＬまたはＰＮＳＵは、製品の任意の単一ユニットにおける滅菌プロセスの終了時までの生物生存の確率が、１００万分の１未満であることを示す。最終滅菌製品が１０－６ＳＡＬ／ＰＮＳＵを遵守することの証明は、いくつかの異なる滅菌サイクル開発手法によって達成することができる。この方法の適切な適用には、特定の製品との使用のために選択された滅菌方法に関する広範な科学知識を必要とする。さらなる背景情報は、例えば、ｖｏｎ Ｗｏｅｄｔｋｅ ａｎｄ Ｋｒａｍｅｒ， ＧＭＳ ＫＨＩ （２００８）， ３（３）， １－１０ （ＩＳＳＮ １８６３－５２４５）に提供されている。「無菌性」または「無菌」という表現は、ウイルスを含むすべての生存微生物の非存在を意味する。「最終的な加熱滅菌」という表現は、最終滅菌が、滅菌対象の製品を熱に供することによって実現されることを意味する。
本明細書で使用される場合、本明細書で使用される「再構成溶液」という表現は、使用前にマルチチャンバー容器のチャンバーの内容物を混和することによって生成された非経口投与のための溶液を指す。一般に、すべてのチャンバーまたはコンパートメントは、マルチチャンバーバッグを再構成するために混和される。しかしながら、別々に保存された成分のうちのすべてではないものを混和することを可能にする剥離可能な封止の選択的活性化を支持するＭＣＢを提供することも可能である。例えば、脂質エマルジョンを含むチャンバーなど、例えば、ＭＣＢのコンバートメントのうちの少なくとも１つが活性化されない場合、得られた溶液は、本発明に従って、依然として「再構成溶液」と考えられる。
本明細書で使用される場合、「マルチチャンバーバッグ（ＭＣＢ）」という表現は、本明細書において「マルチチャンバー容器」という表現と交換可能に使用され、可撓性フィルム材料から作製され、２つまたはそれよりも多いチャンバーに区画分けされた容器またはバッグを指す。それらは、製剤間の不可避の反応を回避するために、患者への製剤の投与直前に製剤が混合（再構成）されうるまで別々に維持しておかなくてはならない医薬溶液の安全で安定な収容を可能にする。したがって、ＭＣＢは、再構成されるチャンバー間に剥離可能な封止または溶接（例えば、除去可能な熱溶接）を有する。溶接または封止は、例えば、圧搾することによって開放することができる。
本明細書で使用される場合、「成人」または「成人患者」という表現は、１９歳またはそれよりも年上の人を指す。本明細書で使用される場合、「小児」という表現は、５ヶ月齢まで（および５ヶ月齢を含む）の未熟（早期産）、正期産、および過期産新生児を含む新生児；６ヶ月齢～２４ヶ月齢まで（および２４ヶ月齢を含む）の間の乳児；２歳～１２歳まで（および１２歳を含む）の間の小児、および１３歳～１８歳まで（および１８歳を含む）の間の青年を指す。
本発明の最終的に加熱滅菌されたＭＣＢの成分（例えば、ビタミンまたは微量元素製剤）と関連して本明細書で使用される場合、「安定な」または「安定に」という表現は、製品中に最初に提給されたそのような成分の量の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％または少なくとも８０％が、本発明の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバーバッグの最終的な加熱滅菌および少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも１２ヶ月間、より好ましくは少なくとも１８ヶ月間、さらにより好ましくは少なくとも２４ヶ月間、１℃～４０℃の温度、例えば、１℃～２５℃の温度での保存後に、依然として利用可能であることを意味する。例えば、製品中に最初に提供されたそのような成分の量の少なくとも５０％、少なくとも６０％、少なくとも７０％または少なくとも８０％が、本発明の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバーバッグの最終的な加熱滅菌および少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも１２ヶ月間、４０℃までの温度での保存後に、依然として利用可能である。好ましくは、本発明のＭＣＢが製造されたときに、ＭＣＢ中に提供された成分の少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％および少なくとも９５％が、本発明の最終的に加熱滅菌されたＭＣＢの最終的な加熱滅菌、ならびに少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも１２ヶ月間、４０℃まで、例えば、３０℃～４０℃の温度での保存、および少なくとも１２ヶ月間、少なくとも１８ヶ月間、好ましくは少なくとも２４ヶ月間、２５℃まで、例えば、１℃～２５℃の温度での保存後に、依然として利用可能である。
「溶存酸素」（ＤＯ）という用語は、水または他の液体もしくは溶液、例えば、非経口栄養のための溶液中に存在する遊離した非化合物酸素のレベルを指す。酸素飽和度（記号ＳＯ２）は、所与の媒体中に溶解されうる最大濃度の割合としての、その媒体に溶解または含有された酸素の濃度の相対測定値である。酸素飽和度は、液体媒体、通常水中で、酸素センサーまたはオプトードなどの溶存酸素プローブにより測定することができる。
本開示は、第１のチャンバー中に炭水化物製剤、第２のチャンバー中にアミノ酸製剤、第３のチャンバー中に脂質製剤、第４のチャンバー中に微量元素製剤、および第５のチャンバー中にビタミン製剤を収容する少なくとも５つのチャンバーを含むことによって１つの大容積の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバーバッグ中に、ビタミンおよび微量元素を、すべての主栄養素、すなわち、脂質、炭水化物およびアミノ酸と一緒に収容する問題に対処するマルチチャンバーバッグを提供する。
投与直前に、凍結乾燥製剤から再構成された再構成微量栄養素、特にビタミンを、ＭＣＢの主栄養素または再構成混合物に添加する主な理由は、一部のビタミンが、液体使用準備済み製品中に提供された場合、重大な安定性の課題を有することである。ビタミンＡおよびビタミンＣは、２つの主要な例である（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｉｓｓｕｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｖｉｔａｍｉｎｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ； Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＥＳＰＥＮ ２０１４， ｖｏｌ．９ ｉｓｓｕｅ ２）。しかしながら、ビタミンＡおよびビタミンＣは、総合ＰＮ（ＴＰＮ）中に必要とされる必須ビタミンであるとみなされるため、「オールインワン」使用準備済み製剤の成分でなくてはならない。ビタミンＡは、一般に、安定化することが困難である。１つには、ビタミンＡまたはレチノールは、ビタミンＢ１、ならびにまたある程度まで、ビタミンＣおよびビタミンＢ１２の他にＰＮ混和物中で見出される最も感光性の微量栄養素である。例えば、非保護バッグまたは投与セット中で光に供された場合、それは、激しい光分解を受ける。ＰＮのための液体調製物中のビタミンＡ化合物を安定化させる公知の手法は、ビタミンＡを、他の脂溶性ビタミンと一緒に脂質製剤中に置くか、または代わりに、他のビタミンとの脂質含有凍結乾燥混合物中でビタミンＡを安定化させ、後にＰＮ製品に添加することを含む。ビタミンＡは感光性であることが公知であるため、技術水準では光防護も使用されている（例えば、茶色のガラスまたは可撓性バッグの周りのアルミニウムカバーなどの適切な容器の形態）。例えば、製品Ｖｉｔａｌｉｐｉｄ（登録商標）（Ｆｒｅｓｅｎｉｕｓ Ｋａｂｉ）は、１ｍＬ当たり１００ｍｇのダイズ油、１２ｍｇの卵レシチンおよび２２ｍｇのグリセロールを含有する１０ｍＬアンプル中に提供された脂質エマルジョン中にビタミンＤ２、Ｋ１およびＥと一緒にビタミンＡを含む。脂質エマルジョンは、患者への投与前に注入のための非経口栄養製剤に添加される。さらに、バッグおよび投与セットチューブ類へのレチノールの収着が起こることがあり、患者に投与されるビタミンＡの量がさらに減少する。この問題は、酢酸エステルではなく反応性の低いパルミチン酸エステルを使用することによって、はるかに低減された。ＰＶＣも、可塑剤も、接着剤も、ラテックスも含まない、ポリオレフィンを含有するチューブ類の導入により、ビタミンＡの吸着はさらに低減された。ビタミンＡの量は、国際単位（ＩＵ）で指定される。１ＩＵのビタミンＡは、０．３μｇレチノールおよび１．８μｇのβ－カロテンに等しい。ビタミンＡの量はまた、レチノール当量（ＲＥ）で指定されてもよい。１つのＲＥは、１μｇのレチノールおよび６μｇのβ－カロテン（油に溶解）に対応する。
依然として、これらの測定は、精査すると、最終的に加熱滅菌されたＭＣＢ中にビタミンＡを安定に提供する本発明による製品を可能にするのに十分ではない。
例えば、ビタミンの分解の別の原因は、微量栄養素源としてＰＮ製剤中に含有されるものなどの脂質エマルジョンによって生成される過酸化物であることが公知である（例えば、Ｈｏｆｆ ｅｔ ａｌ．， Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ Ｌｉｇｈｔ Ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｏｎ Ｔｏｔａｌ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ａｎｄ ｉｔｓ Ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｔｈｅ Ｎｅｏｎａｔａｌ Ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ， Ｊ Ｐｅｄｉａｔｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ ２００９； １４：１３２を参照されたい）。多価不飽和脂肪酸（ＰＵＦＡ）を含有する脂質エマルジョンは、過酸化のリスクが高い。ビタミンＥは、フリーラジカルの主要なスカベンジャーとして作用し、脂質ペルオキシルラジカルが脂肪酸側鎖と反応するのを防止する。それにも関わらず、ＰＮ製品の脂質製剤中に提供された場合、過酸化は依然として一定程度起こり、脂質エマルジョンの組成とビタミン、特にビタミンＡの分解との間の関係を理解するためにはさらなる調査が必要である。
解離、酸化および異性化を防止するための、脂質製剤を含有するチャンバー中にビタミンＡなどの脂溶性ビタミンを含む製品が記載されている。しかしながら、そのような手法は、ビタミンＡに少なくともいくらかの保護を与えることはあるものの、そのような製品を冷蔵するかまたはその他の方法で特に処理する必要なしに、少なくとも１２～２４ヶ月の保存寿命を有する、本発明による最終的に加熱滅菌されたＰＮ製品における使用のためにビタミンＡを効率的に安定化するのに十分ではない（Ｆｅｒｇｕｓｏｎ ｅｔ ａｌ． Ａ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｆ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ Ｉｓｓｕｅｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ Ｖｉｔａｍｉｎｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ； Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ＥＳＰＥＮ ２０１４， ｖｏｌ．９ ｉｓｓｕｅ ２）。結果として、一部の専門家は、ＴＰＮの文脈において必要量のビタミンＡを高い信頼性で提供する最良の方法は、投与の時点で他の必要とされる栄養素と組み合わせるべきである独立した製剤の提供であると考えている。
したがって、今のところ、室温での保存が意図される場合、多くの国で必要とされると考えられる、本明細書で定義される通りの少なくとも２５℃および最大４０℃までの温度で長期保存、例えば、６、１２またはさらには２４ヶ月間にわたって、十分に安定である、使用準備済みのＡＩＯ非経口栄養製品中に十分な量の事前保存されたビタミンＡを提供する利用可能なＴＰＮ製品は存在しない。特に、これまで、可撓性マルチチャンバーバッグ中に多種多様な化合物を含有する標準非経口栄養製品においてビタミンＡを安定化させることは可能ではなく、加えてこれは、例えば、米国および欧州薬局方の要件を遵守するために最終的な加熱滅菌を受ける必要がある。先に言及した通り、本発明の基礎にある技術的問題は、様々な理由で分解を受けやすいビタミンを安定に含有する、好ましくは、最終的に加熱滅菌された、使用準備済みのＡＩＯ ＰＮ製品、例えば、ＭＣＢを提供することである。特に、脂質、炭水化物およびアミノ酸、ペプチドおよびタンパク質から選択される主栄養素、ならびにビタミンおよび微量元素を含む微量栄養素を含むマルチチャンバーバッグであって、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバーバッグがまた、ビタミンＡを安定に含む、マルチチャンバーバッグを提供することは困難である。
ビタミンＢ１２は、加熱滅菌されたマルチチャンバーバッグ中での安定性の点で関連するだけでなく重要なビタミンの別の例である。コバラミンとしても公知のビタミンＢ１２は、人体のあらゆる細胞の代謝に関与する水溶性ビタミンである。ビタミンＢ１２はＤＮＡ合成における、ならびに脂肪酸およびアミノ酸代謝の両方における補因子である。ビタミンＢ１２は、ミエリンの合成におけるその役割を介した神経系の正常な機能、および骨髄における発達中の赤血球の成熟において特に重要である。ビタミンＢ１２は、一般に、大部分の食品加工操作下で安定であると考えられるが、すべての水溶性ビタミンと同様に、溶液中で最大１００℃への加熱時に大きく損失し（Ｌｅｓｋｏｖａ ｅｔ ａｌ． Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｏｏｄ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎ ａｎｄ Ａｎａｌｙｓｉｓ； １９ （２００６）， ２５２－２７６）、したがって、最終的に加熱滅菌されたＩＶ製品について望ましくない課題である。ビタミンＢ１２活性に関連する最も重要な化合物はシアノコバラミンであり、これは、酸化剤および還元剤の両方によって分解される。中性および弱酸溶液中では、シアノコバラミンは、大気酸素および熱の両方に対して比較的安定である。シアノコバラミンは、アルカリ溶液および強酸中ではごくわずかに安定である。ビタミンＢ１２の安定性は、他のビタミンの存在によって大幅に影響を受ける。ビタミンＢ１２は、通常、低温殺菌の間に安定であるが、滅菌の間は不安定であり、これは、通常、ビタミンＢ１２のかなりの損失を伴う。したがって、非経口栄養のための最終的に加熱滅菌された栄養学的製品中でビタミンＢ１２を安定化させることは困難である。患者に総合または部分非経口栄養を提供するための、ビタミンＢ１２を安定に含む、利用可能な最終的に加熱滅菌された使用準備済みの（ＡＩＯ）非経口栄養製品、例えば、ＭＣＢは存在しない。特に、事前包装され、事前保存されたビタミンＢ１２を、すべての他の必要な微量栄養素および主栄養素と一緒に、長期保存、例えば、６、１２またはさらには２４ヶ月間にわたって十分安定な注射用の使用準備済みの液体製剤中に提供する、利用可能な最終的に加熱滅菌されたＴＰＮ製品は存在しない。そのような製品中のビタミンＢ１２の公知の問題は、ビタミンＢ１２の感熱性を包含し、これにより、ビタミンＢ１２を前記ＡＩＯまたはＭＣＢ製品の成分にすることは困難になるが、その理由は、これらが一般に比較的高い容積を有し、したがって、最終的に加熱滅菌されるためにより高い曝露を必要とするためである。加えて、ビタミンＢ１２は、アミノ酸もしくは炭水化物などの主栄養素、ある特定の他のビタミンおよび／またはある特定の微量元素を含む、そのような非経口栄養製品の他の通常成分の存在に対して感受性である。そのようなＭＣＢ製品のすべての成分について最適なｐＨおよびレドックス条件を決定することに関する課題と組み合わせて、ビタミンＢ１２は、先に言及した通り、最終的に加熱滅菌されたＰＮ製品中にビタミンＢ１２を安定に含む多くの試みにこれまで抵抗してきた。
他のビタミンは、同様の安定性の課題を有する。例えば、本発明の文脈において、ビタミンＢ１は、ｐＨ６．０未満で安定であるが、熱および光に感受性であることが見出されており、ビタミンＢ９、ビタミンＢ２、ビタミンＣおよびビタミンＢ１２の分解を引き起こすことがあり、グルコースマトリックス中にそのチアミンカルボキシラーゼ形態で存在する場合には、それ自体分解される。別の例は、ビタミンＢ２であり、ビタミンＢ２は、幅広いｐＨ範囲で安定であるが、熱および光に感受性であることが見出された。また、ビタミンＢ２は、ビタミンＢ１およびＣ、ならびにある特定の条件下ではビタミンＢ１２と不適合性でありうることも見出された。ビタミンＢ２は、ある特定のｐＨ条件下で滅菌後および保存寿命全体を通して、脂質エマルジョン中で分解される。したがって、ビタミンＢ２の収容を可能にするために、ビタミンＢ２は、ビタミンＢ１２と別々のチャンバーに提供されるべきであることが見出されたが、これは、ビタミンＢ１２に対する影響を回避するためにそのようなチャンバー中のｐＨ条件を慎重に選択した際にのみ可能である。比較的安定なビタミンであるビタミンＢ３は、ある特定の条件下で、ビタミンＢ１２の安定性に負の影響を及ぼすことが見出された。ビタミンＢ５は、感熱性である。本発明の文脈において、ビタミンＢ６は、光および熱に感受性であり、ビタミンＢ１２の分解を引き起こしうることが見出された。ビタミンＢ８は、ビタミンＢ９の存在下でより安定であり、主に５～８のｐＨで安定であることが見出された。次に、ビタミンＢ９は、６超のｐＨで安定であるが、光に、ならびに、ある特定の条件下では、ビタミンＢ１、Ｃおよび／またはＢ２の存在に対して感受性であることが見出された。先に言及した通り、ビタミンＣは、光、熱および／または酸素に感受性であり、ある特定の条件下ではビタミンＢ１およびＢ２に感受性であることが見出された。ビタミンＤは、水性マトリックス中に誘導することができず、光および熱、ならびに酸素に感受性である。ビタミンＥは、水性マトリックス中に誘導することができず、感光性および酸素感受性でもある。
結論として、それらそれぞれの要件に依存して、上で言及したビタミンのうちの１つのみまたはおそらく２つを含む製剤を調製することは相当容易であるものの、安定性を損なうことも、それらを含まず、再構成ＭＣＢ製剤を投与する前にそれらを添加することを推奨することに頼ることもなく、それらのうちの複数またはさらにはすべてを１つの最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバーバッグに収容することは、大きな、これまでに未解決の課題である。各ビタミンについて特定の条件を調整するだけでなく、比較的固定された条件で製剤のセットに対するビタミンの最適な分布を見出し、１つの製剤中の好ましくは２つ以上のビタミンの安定化を可能にし、加えて、単一ＭＣＢ中で様々な製剤を最終的に加熱滅菌することを可能にする、製剤の設計に関与する化合物を製剤化する調整されたおよび／または新しい方法を開発することも必要である。結果として、本発明によるＭＣＢを提供することは、いくつかの相反する要件を満足する必要があるため、主要な、これまでに未解決の課題である。興味深いことに、ＭＣＢ中のビタミンおよび／または微量元素の組合せおよび分布を提案するいくつかの従来技術が存在するものの、本明細書で提案したものなどの製品は、これまでに実現も市販もできたことがない。前記従来技術は、理論的手法を採用していることに悩まされ、本発明の文脈において実施された徹底分析およびそのような分析において特定された障害に正確に対処する新しく、独創的な解決法の開発なしに、本明細書に記載されるような理論的に想到された製剤およびＭＣＢを実際に実用化する手段を提供しない。
上記のことから、今日まで、例えば、長期間にわたる安定性を確実にする方法でビタミンＡおよびビタミンＢ１２を含む、それを必要とする患者への非経口投与のための溶液を安定に含む、利用可能な非経口投与のための最終的に加熱滅菌された使用準備済みのオールインワン（ＡＩＯ）製品は存在しない。デュアルチャンバーバッグ中に炭水化物およびアミノ酸溶液を提供し、また、ビタミンＡも含む製品、例えば、ＥｌｎｅｏｐａもしくはＮｅｏｐａｒｅｎ（いずれもＯｔｓｕｋａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｆａｃｔｏｒｙ，Ｉｎｃ．）、またはＯｎｅｐａｌ（ＡＹ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏ．，Ｌｔｄ．）などが公知である。しかしながら、そのような製品は、脂質エマルジョンを提供しない。一般に、３チャンバー容器中に、脂質エマルジョン製剤を含む使用準備済み製品は、製造がより複雑であり、一般に、ある特定のビタミンおよびまた微量元素の安定性に対する熱の負の影響を回避する方法である無菌ろ過によっては容易に滅菌することができない。
加えて、そのような製品が、脂質エマルジョン製剤も含む、本明細書で企図される製品よりも低い総容積を有する傾向があることに留意することが重要である。本発明による製品は、約２０００ｍＬ超、例えば、約２１００ｍＬ、約２３００ｍＬ、約２４００ｍＬまたは約２５００ｍＬの容積を有しうるが、それらはまた、約１０００ｍＬ未満、例えば、約７００、約８００または約９００ｍＬ（これらは依然として大容積と考えることができる）の容積を有しうる。より高い容積はまた、加熱滅菌の間により高い熱曝露を必要とし、これは、先に言及した通り、多くのビタミンについての課題であるため、これは重要な側面である。そのため、最終的な加熱滅菌の場合でさえ、必要な熱曝露は、本発明におけるものなど、脂質エマルジョン製剤も包含する製品についてよりも上述の脂質を含まない製品について、低いか、または低いと考えられる。したがって、本目的の文脈において対処される特定の課題は、光、酸素、ｐＨおよび／または他、他の化合物の存在に対する、多くの化合物、例えば上述のビタミンの既存の感受性に加えて、高容積ＭＣＢを最終的に加熱滅菌するのに必要な比較的高い熱曝露の影響を克服することであった。
本発明によって対処されうる別の特定の課題は、どのような潜在的な健康への影響も排除するために回避するべきである不要な賦形剤または安定剤を使用することなく、単一のマルチチャンバーバッグ内のすべての重要な成分を安定化させることであった。議論されるビタミンおよび／または微量元素のうちの少なくとも一部を１つの製品内に提供することに成功した製品、例えば、ＥｌｎｅｏｐａおよびＯｎｅｐａｌは、例えば、亜硫酸ナトリウム、コンドロイチン硫酸、マクロゴール４００、コハク酸、クエン酸ならびに／またはポリソルベート２０および８０の使用に依拠する。酸化防止剤として使用される亜硫酸ナトリウムおよび他の亜硫酸塩の使用は、過感受性のリスクに起因してもはや推奨されていない（Ｂｅｌａｙｎｅｈ ｅｔ ａｌ． Ｓａｆｅｔｙ ａｎｄ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓ ｏｆ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ ｉｎ Ｏｆｆ－Ｌａｂｅｌ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃ Ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｓ． Ｉｎｔ Ｊ Ｇｅｎ Ｍｅｄ ２０２０． １３：１０５１－１０６６）。コンドロイチン硫酸およびマクロゴール４００もまた、本発明によるＭＣＢにおいて回避することができる。例えば、錯体形成剤として役立つコハク酸は、微量元素のバイオアベイラビリティに影響を与えるリスクを有する。対照的に、本発明による最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバーバッグは、それぞれの製剤および成分の慎重な分布に基づいて、上述の賦形剤のいずれも使用することなく、完全製品の安定性を提供する。
したがって、現在のガイドラインに従って推奨されるが、これまで使用準備済みの最終的に加熱滅菌された非経口栄養製品中に提供することができなかった多くのビタミンおよび微量元素を、ここで、安定な方法で不要な賦形剤を使用する必要なしに、製剤中に提供することができ、それによって、そのような製品に関連する別の懸念を除去することは、本発明の文脈においてなされた大きな成果であった。本発明の最終的に加熱滅菌されたＭＣＢ中に提供されうる主栄養素および電解質、ならびにビタミンおよび微量元素の濃度は、本発明から逸脱することなく広範囲にわたって変動しうる。主栄養素および必要に応じて電解質について提供するＭＣＢ中で使用される典型的な濃度、ならびに１ｋｇおよび１日当たり推奨される典型的な濃度または１日量は、一般に、当技術分野で公知であり、そうでない場合、異なる年齢の患者、例えば、小児および成人患者の非経口栄養のためのガイドラインにある程度詳細に記載されている。別途明らかに示されない場合、本明細書、例えば、表ＩおよびＩＩに記載される量は、異なるサイズ、すなわち、約３００ｍＬ（再構成容積）～約３０００ｍＬ（再構成容積）のＭＣＢ中で、ならびに小児患者、特に新生児（早期産および正期産）、乳児および小児、さらに青年および成人患者を含む異なる患者群のために提供される通りの量を包含する。本開示から容易に認識される通り、本明細書で示されるより低い量および容積は、前記小児患者、特に新生児（早期産および正期産）、乳児および小児に提供される本発明による最終的に加熱滅菌されたＭＣＢに好ましい一方、本明細書に開示される通り、より高い量および容積は、好ましくは、成人、または場合によっては青年患者に提供される。
本発明による前記最終的に加熱滅菌されたＭＣＢに安定に添加されうるビタミンは、表Ｉに示されるものを少なくとも包含する。ビタミンは、ある特定の不適合性に起因して禁止されない場合、示される通り、製剤に様々な形態で添加されうるが、表Ｉは、それらそれぞれの好ましい製剤内および再構成溶液中でのそれぞれのビタミンの高安定性を実現するために本発明に従って使用されうるビタミンの特に好適な形態を提供する。
Figure 2024520371000002
Figure 2024520371000003
本発明によると、最終的な加熱滅菌後および最終的な加熱滅菌を含む長期間にわたる安定性に関して、それぞれのビタミンの要件に依存して、すべてのビタミンがビタミン製剤中に配置されるわけではなく、他のチャンバーのうちの１つまたは複数中に存在する。例えば、ビタミン製剤中の他に、ビタミンは、アミノ酸製剤、グルコース製剤および脂質製剤、ならびにビタミンの全体的な分布が本明細書に開示される通りに適合される場合、前記製剤中に収容されうる。
本発明の一実施形態によると、ビタミン製剤は、水溶性ビタミンＢ１２を含む。別の実施形態によると、ビタミン製剤は、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ２および／またはビタミンＢ５を含む。本発明のなお別の実施形態によると、ビタミン製剤は、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ２およびビタミンＢ５を含む。別の実施形態によると、ビタミン製剤は、脂溶性ビタミン、すなわち、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫをさらに含む。一実施形態によると、ビタミン製剤は、ビタミンＡをさらに含み、必要に応じて、ビタミンＤ、Ｅおよび／またはＫをさらに含む。別の実施形態によると、ビタミン製剤は、すべての脂溶性ビタミンを含む。驚くべきことに、これらのビタミンは、大容積ＭＢＣの文脈で最終的に加熱滅菌された１つの製剤中に一緒に安定に含まれえ、任意の重要な賦形剤の非存在下で最大約２５℃の温度で最大２４ヶ月、依然として安定であり、可能である。具体的には、そのような製剤は、これまで使用準備済みの非経口栄養製剤を提供するためのマルチチャンバーバッグ中に収容することができなかった、比較的感受性のビタミンであるビタミンＢ１２、および望ましくなく難度の高いビタミンＡの包有を可能にする。例えば、ビタミンＢ１２は、アミノ酸チャンバー中でも、グルコースチャンバー中でも安定に提供することができない。ビタミン１２はまた、Ｂ１およびビタミンＣと不適合性である。これらの制限に起因して、ビタミン製剤は、好ましくは、水性相および脂質エマルジョンの総重量に対して約１重量％～約２０重量％の油相を含む脂質エマルジョンであることが見出された。好ましくは、脂質エマルジョンは、脂質エマルジョンの総重量に対して、約１重量％～約１０重量％の油相、例えば、脂質エマルジョンの総重量に対して約２重量％、約３重量％、約４重量％、約５重量％、約６重量％、約７重量％、約８重量％、約９重量％または約１０重量％などの油相を含む。一態様によると、脂質エマルジョンは、脂質エマルジョンの総重量に対して、約４重量％～約８重量％、または約４重量％～約６重量％の油相を含む。本発明の別の態様によると、低過酸化物レベルの油が使用されるべきである。具体的な一実施形態によると、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）油は、脂質エマルジョンを形成するために使用される。別の態様によると、チャンバー５中のビタミン製剤の前記脂質エマルジョンは、ビタミン製剤の約３．０ｍｇ／Ｌ～約４．０ｍｇ／Ｌ、例えば、約３．５ｍｇ／Ｌなどの濃度の精製卵ホスファチドをさらに含む。別の態様によると、ビタミン製剤は、ビタミン製剤の約０．０５～約０．１ｇ／Ｌの濃度のオレイン酸ナトリウムをさらに含む。別の態様によると、塩酸（０．１Ｎ）を添加して、ｐＨを調整してもよく、窒素が注射用水と同様に存在する。ビタミン製剤のｐＨは、好ましくは、約５．０～約９．０の範囲、とりわけ好ましくは約５．０～約７．０の範囲、とりわけ好ましくは約５．５～約６．５の範囲である。
代わりに、ビタミンＡ、ならびに必要に応じてビタミンＥ、Ｄおよび／またはＫを含む第６のチャンバーを有することも可能である一方、ビタミンＢ１２、ならびに必要に応じてビタミンＢ２および／またはＢ５は、第５のチャンバー中に残存する。そのようなシナリオにおいて、それぞれのビタミン製剤をさらに最適化して、保存寿命の間、潜在的にさらにより長い安定性のために、それぞれの内容物の安定性を支持することができる。しかしながら、５チャンバーバッグは、本明細書で定義される通りの安定性標的に完全に対処すると考えられ、例えば、製剤を再構成する場合、ＭＣＢの取り扱いの容易さに関して、およびそのようなＭＣＢの製造に関して、好ましいと考えられる。一態様によると、第６のチャンバーのビタミン製剤は、脂質エマルジョン、例えば、ビタミン製剤について先に記載したものであり、必要に応じてビタミンＤ、Ｅおよび／またはＫと組み合わせて、脂溶性ビタミンＡを収容する。そのような場合には、第５のチャンバーのビタミン製剤は、好ましくは、ビタミンＢ１２の安定性をさらに増加させる可能性を有する水溶液である。ビタミンＢ１２、ならびに必要に応じてまた、ビタミンＢ２および／またはＢ５を収容する第５のチャンバーのビタミン製剤のｐＨは、約５．５～約６．５の範囲、例えば、約５．８、約５．９、約６．０または約６．１などである。第５のチャンバーのビタミン水溶液のｐＨは、好ましくは約５．５～約７．５の範囲であり、これを調整するために、ＨＣｌおよび／またはＮａＯＨを、必要に応じて使用することができる。必要に応じて、リン酸一塩基性バッファーを使用することができる。
別の実施形態によると、脂溶性ビタミンのうちの１つまたは複数は、しかしながら、第３のチャンバーの脂質エマルジョン中にも収容されうる。例えば、ビタミンＡおよび／またはＥが脂質エマルジョン中に存在してもよく、一方、残りのビタミン、例えば、ビタミンＤおよびビタミンＫが、第５または代わりに第６のチャンバーのビタミン製剤中に存在してもよい。一実施形態によると、ビタミンＡ、および他の脂溶性ビタミンのうちの１つ、２つまたはすべては、第３のチャンバーの脂質製剤中に存在しうる一方、ビタミン製剤は、上に記載される通りの水溶液であり、これは、ビタミンＢ１２、ならびに必要に応じてビタミンＢ２および／またはＢ５を含む。
先に言及した通り、ビタミンＡは、いくつかの理由から本発明によるＭＣＢ中に封入することが困難である。しかしながら、本発明の文脈において、ビタミンＡは、上に記載される通りの最終的に加熱滅菌されたＭＣＢ、とりわけまた大容積ＭＣＢ中に含まれて、接触可能であり、これは、滅菌の間にかなりの熱曝露に供されることが見出された。やはりビタミンＡを安定に含む非経口栄養のためのそのような最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器を提供することが可能であることは驚くべき発見である。したがって、本発明により、大容積製品、例えば、記載の非経口栄養のためのマルチチャンバー容器を提供することが可能であり、これは、最終的に加熱滅菌され、含まれる製剤、例えば、ビタミンＡを含む製剤などのうちの少なくとも１つのためのどのような無菌充填ステップも必要としない。
本発明の文脈における「大容積」（マルチチャンバー）容器および（マルチチャンバー容器の「（より）高容積」という用語の使用は、好ましくは、少なくとも約５００ｍＬ、少なくとも約８００ｍＬ、少なくとも約１０００ｍＬ、少なくとも約１２００ｍＬ、少なくとも約１５００ｍＬ、少なくとも約１８００ｍＬ、少なくとも約２０００ｍＬ、少なくとも約２２００ｍＬ、少なくとも約２４００ｍＬ、少なくとも約２６００ｍＬ、または少なくとも約２８００ｍＬの総再構成容積を有する容器を指す。そのような高容積製品にビタミンＡを添加することが可能であることは、徹底分析および結果としてなされた専用の調整に起因してなされたいくつかの予想外の発見の結果である。
したがって、本発明は、ビタミンＡの安定性に影響を与える公知のパラメーターを本明細書に開示される通りのＭＣＢシナリオに変更および調整するだけでなく、これまでビタミンＡの安定性に影響を及ぼすことが知られていなかった追加の因子も変更する。要約すると、これは、ビタミンＡを実際に最終滅菌されたマルチチャンバーバッグ中に提供し、同時に製品中のビタミンＡの安定性を確実にすることができる驚くべき予想外の発見をもたらした。重要なことに、他の脂溶性ビタミンも含みうる脂質エマルジョンの脂質相にビタミンＡを含むことの他に、エマルジョンの酸素濃度およびｐＨの変更を研究して、本発明による最終的に加熱滅菌された大容積ＭＣＢ中に収容されうる製剤中でのビタミンＡの長期安定化のための最良な条件を特定した。
具体的には、本発明のＭＣＢを製造するプロセスにおける、特に、ビタミンＡが収容される脂質エマルジョン中、約１．５ｐｐｍ超の酸素濃度へのビタミンＡの曝露は、ビタミンＡの長期間安定性に有害であり、したがって、本発明の文脈において、約１．５ｐｐｍ超のＤＯ濃度への脂質エマルジョンおよびその成分の曝露は回避しなくてはならないことが見出された。好ましくは、ＤＯ濃度は、約１．０ｐｐｍ未満、約０．８ｐｐｍ未満、または好ましくは０．６ｐｐｍ未満である。さらに好ましい実施形態では、ＤＯ濃度は、約０．５ｐｐｍ未満である。
したがって、ビタミンＡが配置される製剤中、ＤＯの濃度が約４ｐｐｍ以下であることは、本発明の一態様である。
したがって、ビタミンＡが配置される製剤中、ＤＯの濃度が約２．５ｐｐｍ以下であることは、本発明の一態様である。
したがって、ビタミンＡが配置される製剤中、ＤＯの濃度が約１．５ｐｐｍ以下であることは、本発明の一態様である。一態様によると、これは、ビタミンＡ、ならびに潜在的に他のビタミン、例えば、ビタミンＤ、ＥおよびＫ、ならびに／またはビタミンＢ２、Ｂ５およびＢ１２が存在する場合、脂質エマルジョンに基づくビタミン製剤に関連する。別の態様によると、これは、上に記載される通り、少なくともビタミンＡを含む潜在的な第６のチャンバーの脂質エマルジョン製剤に等しく関連する一方、第５のチャンバーの水性ビタミン製剤は、ビタミンＡも、他の脂溶性ビタミンのいずれも含有しない。なお別の態様によると、これはまた、ビタミンＡが収容されている場合、第３のチャンバー中に配置される脂質製剤を指す。
好ましくは、ビタミンＡを含む脂質エマルジョン中のＤＯの濃度は、約１．０ｐｐｍ未満であり、実施形態では、約０．５ｐｐｍ未満である。脂質エマルジョンを製造するプロセスにおいても、好ましくは、本発明のビタミン製剤およびＭＣＢの全製造プロセスにおいても、ＤＯは、１ｐｐｍ未満、好ましくは、約０．５ｐｐｍ未満であることが確実であることが特に好ましい。
さらに、ｐＨがビタミンＡの安定性に対する明らかな影響を有すること、および５．０～９．０のｐＨ、例えば、約５．０～約７．０のｐＨが、本発明の最終的に加熱滅菌されたＭＣＢ中のビタミンＡの安定性を支持するのにとりわけ好適であると考えられることは予想外の発見であった。これまで、ｐＨは、ビタミンＡの安定性に影響を及ぼしうる関連パラメーターとして検討されてこなかった。特に、とりわけ約５．２～約６．２の範囲のｐＨ、およびとりわけ約５．５～約６．５の範囲のｐＨが、安定性についてのすべての他の関連パラメーターと一緒に、ビタミンＡの長期間安定性を支持するのに好適であるという事実は驚くべきことである。
別の態様によると、本発明によるＭＣＢ中ビタミンＡは、主にパルミチン酸レチニルとして存在する。ある特定の態様では、パルミチン酸レチニルは、本発明の脂質エマルジョンを調製する方法の間、本発明の脂質エマルジョンに添加される唯一のビタミンＡの形態である。別の態様によると、本発明によるＭＣＢ中に提供されるビタミンＡは、パルミチン酸レチニルからなる。
本発明の別の態様によると、上で言及した通り、脂質エマルジョンは、脂質成分として低過酸化物レベルの油を含む。そのような油は、好ましくは、低過酸化物を有するダイズ油、オリーブ油、中鎖トリグリセリド、魚油、魚油抽出物、クリル油、藻類油、ベニバナ油、ヒマワリ油、トウモロコシ油、ココナッツ油、パーム核油、ナタネ油、真菌油および硬化油またはそれらの混合物からなる油の群から選択される。ＭＣＴは、本発明による好ましい一実施形態である。当業者は、本発明の文脈における特定の脂質成分の選択が、ビタミンＡの安定性の強化における重要な因子であり、さらには本発明のビタミン製剤に含まれる他のビタミンを支持すると考えられることは想定することができなかった。ビタミン製剤について開発した条件が、対処するのが最も困難なビタミンのうちの２つ、ビタミンＡおよびビタミンＢ１２を含む、ビタミンの好ましい組合せ、すなわち脂溶性ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫ、ならびに水溶性ビタミンＢ２、Ｂ５およびＢ１２に有益であることは、特に驚くべきことであり、本発明のＭＣＢへの重大な一歩であった。しかしながら、本発明の最終的に加熱滅菌されたＭＣＢを開発するプロセスにおいて、低量の一級および二級酸化生成物を有する油または脂質は有利であり、本発明によるＭＣＢ中のビタミンの安定性に寄与しうることが見出された。例えば、ダイズ油が使用される場合、低レベルの過酸化物を含むことを確実にすべきである。同じことが他の油、とりわけ、天然には低レベルの過酸化物を有さないものにも当てはまる。したがって、好ましい実施形態によると、本発明のビタミン製剤が脂質エマルジョンである場合、本発明のビタミン製剤は、脂質成分として、約５ミリ当量（ｍＥｑ）Ｏ２／ｋｇ以下、好ましくは約３ｍＥｑ Ｏ２／ｋｇ以下、より好ましくは約１．５ｍＥｑ Ｏ２／ｋｇ以下の過酸化物値を有する油を含む。
本発明によると、脂質エマルジョン中に、抗酸化剤、例えば、ＥＤＴＡ、トコフェロール、パルミチン酸アスコルビルおよびブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）からなる群から選択される薬剤を含むことが可能である。しかしながら、脂質エマルジョンであり、先に言及した通りの脂溶性ビタミン、ならびに必要に応じてまた、ビタミンＢ２、Ｂ５およびＢ１２を含むという選択肢を含む、本発明のビタミン製剤において、追加の抗酸化剤は、一般に、必要ではなく、これは、本明細書に開示される通りのＭＣＢの別の利益である。先に言及した通りの酸化防止剤の使用は、有利でありえ、酸化を受けやすい脂質成分および油、例えばダイズ油が使用される場合に、示されうる。そのような酸化防止剤は、それらの水素を自動酸化の開始および進行段階において形成されたフリーラジカルに供与することによって、油および脂質／脂の自動酸化を防止または遅延する。オリーブ植物、緑茶、ゴマ、薬用植物などの部分から抽出することができる天然酸化防止剤を含む、上で言及されるもののような様々な種類の酸化防止剤が存在する。
本発明のさらなる実施形態では、必要に応じて、ビタミンＤ、ＥおよびＫと組み合わせて、ビタミンＡは、本明細書に開示される通りのビタミン製剤中で、最大約４０℃の温度で少なくとも約６ヶ月間、好ましくは少なくとも約１２ヶ月間、および最大約２５℃の温度、例えば、約１℃～約２５℃の温度で、少なくとも、約６ヶ月間、少なくとも約１２ヶ月間、少なくとも約１８ヶ月間、または少なくとも約２４ヶ月間、安定である。
さらなる態様では、本発明は、少なくともビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫを含む本発明による脂質エマルジョンを含むビタミン製剤を調製する方法であって、脂質エマルジョンが、脂質相および水性相を含み、
（ａ）脂質相および水性相を別々に、撹拌下で約６０℃～約９０℃の温度に加熱するステップ、
（ｂ）ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを脂質相に添加するステップ、
（ｃ）撹拌下で脂質相を水性相に移すことによって、プレエマルジョンを調製するステップ、
（ｄ）圧力下、約４０℃～約６０℃の温度でプレエマルジョンを均質化するステップ、
（ｅ）必要に応じて、水を添加して、必要な容積および濃度を調整するステップ、ならびに
（ｆ）脂質エマルジョンを、約１．５ｐｐｍ未満の溶存酸素（ＤＯ）の濃度および約５．０～約９．０、好ましくは約５．０～約７．０のｐＨ値に調整するステップ
を含むステップによって調製される、方法に関する。
一態様によると、ステップ（ａ）において、脂質相および水性相は、撹拌下で約３０℃～約８０℃、約５０℃～約８０℃、約６０℃～約８０℃、または約７０℃～約８０℃の温度に加熱される。
一態様によると、ビタミン製剤を調製するためのステップ（ａ）～（ｆ）の後に、
（ｇ）脂質エマルジョンを、ビタミン製剤を保持することが意図されるマルチチャンバーバッグのチャンバー中に充填するステップ、および
（ｈ）好ましくは湿熱による最終的な加熱滅菌によって、マルチチャンバーバッグを最終的に加熱滅菌するステップ
を含むステップが続く。
一態様によると、ステップ（ｇ）は、本発明のＭＣＢの他のチャンバーを充填するのと同時に行われる。充填はそれに続いて行うこともでき、すなわち、ＭＣＢの他のチャンバーのうちの１つまたは複数は、ビタミン製剤を保持するチャンバーの前または後に充填することができる。
本発明において、ある程度詳細に対処する別の重要なビタミンは、ビタミンＢ１２である。本発明の好ましい実施形態では、ビタミンＢ１２は、ビタミンＡと関連し上で記載したビタミン製剤中に配置される。明らかに、ビタミンＢ１２は、記載した通り、ビタミンＡならびに潜在的に他の脂溶性ビタミン、ビタミンＥ、ビタミンＤおよび／またはビタミンＫと一緒に、脂質エマルジョンの形態でビタミン製剤中に配置されうる。代わりに、ビタミンＢ１２は、先に記載した通り、ビタミンＡおよび他の脂溶性ビタミンが第６のチャンバーの別々の脂質エマルジョン、または先に記載した通りの第３のチャンバーの脂質製剤中に収容される場合、水溶液の形態でビタミン製剤中に配置されうる。
ビタミンＢ１２に関して、本発明の文脈において、ビタミンは、本発明の加熱滅菌されたマルチチャンバー容器中で安定化させるためには、炭水化物製剤またはアミノ酸製剤に添加されるべきではなく、ビタミンＢ１および／またはビタミンＣと一緒に製剤中に収容されるべきではないことは重要な発見であった。対照的に、ある特定の条件は、驚くべきことに、ビタミンＢ１２の安定性を支持しうること、ならびにその上、そのような条件が、例えば、ビタミンＡおよび他の脂溶性ならびにある特定の他の水溶性ビタミン、具体的にはビタミンＢ２およびＢ５の要件と一致しうることが見出された。これは驚くべきことであり、例えば、ビタミンＡは、安定性の点で等しく重要なビタミンであるため、本発明によるＭＣＢを提供することへの重要な一歩である。
ビタミンＢ１２の安定性は、ビタミンＡを安定化させるために特定された最適なＤＯ条件と一致しうるある特定濃度の溶存酸素によって支持されうることが見出された。具体的には、ビタミンＢ１２含有製剤は、好ましくは、約１．５ｐｐｍ未満の溶存酸素（ＤＯ）、好ましくは約１．０ｐｐｍ未満の溶存酸素、好ましくは約０．８ｐｐｍ未満の溶存酸素、好ましくは約０．５ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有してもよい。
加えて、ビタミンＢ１２は、とりわけ感熱性である。先に記載した通り、ビタミンＢ１２は、最終的な加熱滅菌の場合に大きな熱曝露に耐える必要のある大容積マルチチャンバー容器に添加されなくてはならないため、本発明の文脈にとりわけ関連する。非経口栄養のための最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器は、滅菌プロセスが、本発明によるビタミン製剤を含むビタミンＢ１２を含む製品のすべての部分および成分について少なくとも８分のＦ０値を有する方法で滅菌されるべきである。本発明に文脈において、ＭＣＢ中に存在する製剤の各々は、少なくとも約８分のＦ０値で滅菌を受ける。
一般に、ビタミンＢ１２は、特に、本場合におけるなど、潜在的にビタミンＢ１２と相互作用し、ビタミンＢ１２を不安定化させうる複数の化合物および成分を含む複合溶液に含まれる場合、１００℃超の温度への曝露の際に分解されることが認められている。そのような成分は、酸素、または他のビタミン、主栄養素もしくは微量元素でありうる。具体的および重要なことに、ビタミンＢ１２は、標準的な非経口栄養製剤、例えば、脂質エマルジョン、グルコース製剤およびアミノ酸製剤中などでの滅菌および後続の保存の過程で基本的に不安定であることが見出されており、これは、これまで、非経口栄養製品へのこのビタミンの添加の難度を高くしていた。例えば、ビタミンＢ１２は、グルコース製剤中での滅菌の間、安定に維持されうるものの、そのような組成物は、後続の保存の間にビタミンＢ１２の急速な分解をもたらすことが見出された。したがって、典型的には、ビタミンＢ１２をグルコース溶液中に提供する従来技術の溶液は、望ましくないことが見出された。
本明細書に提供される通りの非経口栄養製品およびＭＣＢ中に提供されるアミノ酸製剤は、滅菌および保存後にビタミンＢ１２の著しく、急速な分解をもたらすことも見出された。同様に、いくつかの研究は、シアノコバラミンが、使用される油源、ｐＨまたは安定化剤とは無関係に、ヒドロキソコバラミンに急速に変換されること、およびヒドロキソコバラミンは４０℃で約６ヶ月間は比較的安定なままであるようにも関わらず、シアノコバラミンがＴ３Ｍ４０℃（４０℃で３ヶ月間の保存）時にもはや検出することができないことを示した。
本発明につながる研究では、ビタミンＢ１２が、ある特定の要件、例えば、酸素レベル、製剤中の、ビタミンＢ１２の長期安定性に影響を及ぼすと思われるある特定の化合物の非存在、専用のｐＨ範囲、光防護、およびある特定の規定条件における滅菌を満たす前記製剤中に提供される場合、非経口栄養のための最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器中でのビタミンＢ１２の安定性が改善しうることが見出された。先に言及した通り、これらの要件を他の重要な成分、例えば、特にビタミンＡなどの要件と一致させることができることは、本明細書に記載される通りのＭＣＢへの重要な一歩であった。
先に言及した通り、好ましくは、製造の間から既に、ビタミンＢ１２を含む製剤を光および１ｐｐｍ超の酸素濃度から保護して、加熱滅菌後の保存安定性を確実にすることが重要である。また、滅菌および保存安定性は、Ｆ０およびＣ０値によって定義される、ある特定の滅菌条件で増加しうることも見出された。また、ある特定のｐＨ値は、水溶液中、および脂質エマルジョン中でのビタミンＢ１２の安定性を増加させることが見出された。加えて、例えば、ＥＤＴＡおよび／またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）などのある特定の安定化剤は、滅菌および後続の保存の間、ビタミンＢ１２の安定性に対して正の影響を有することが見出されたが、重要なことには、そのような賦形剤は、他のパラメーターが満たされる場合本発明によるビタミンの意図される安定性のために必要ではなく、このことは、主要な成果および利益である。
具体的には、本発明のビタミンＢ１２含有ビタミン製剤を製造するプロセス全体を通した１ｐｐｍ超の濃度へのビタミンＢ１２の曝露は、ビタミンＢ１２の長期安定性に有害であることが見出された。したがって、本発明の文脈において、約１ｐｐｍ超のＤＯ濃度へのビタミンＢ１２含有製剤およびその成分の曝露は、回避しなくてはならない。本発明の文脈において、ビタミンＢ１２含有ビタミン製剤中のＤＯの濃度は、１ｐｐｍ以下である。好ましくは、ビタミンＢ１２製剤中のＤＯの濃度は、約０．５ｐｐｍ未満である。これは、本発明の製剤および最終ＭＣＢを製造および滅菌するプロセスにおいて好ましく、好ましくは、ＤＯが、約１ｐｐｍ以下、好ましくは約０．５ｐｐｍ、とりわけ好ましくは約０．３ｐｐｍ未満であることを確実にする。ビタミンＡは、同様に、酸素に感受性であるため（前記参照）、脂質エマルジョンとして表される場合、両方を一緒に１つの製剤、例えば、本発明のビタミン製剤中に配置することができることが見出された。
さらに、ビタミンＢ１２含有ビタミン製剤の光防護は、本発明によるＭＣＢ中に含まれる製剤中のビタミンＢ１２の損失を低減するために重要であることが見出された。光への曝露は、保存の間の製品中のビタミンＢ１２の分解につながる。したがって、製剤の製造および保存は光防護下で行われるべきであり、最終ＭＣＢは、好ましくは、光防護オーバーパウチまたはオーバーラップで被覆されるべきであり、これは、ガスおよび水分バリアとしても作用するように設計されうる。
本発明の一態様によると、本発明の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のビタミンＢ１２含有製剤は、グルコースまたは任意の他の炭水化物を含まない。さらに、ビタミンＢ１２製剤中のアスコルビン酸（ビタミンＣ）の包有は、ビタミンＢ１２の損失と関連することが見出された。同様に、ビタミンＢ１２製剤中のビタミンＢ１（すなわち、チアミン）の包有は、特に最終的な加熱滅菌の場合、試験条件下で、ビタミンＢ１２の分解に寄与することが観察された。加えて、ビタミンＢ１２が、栄養学的製品のアミノ酸源として役立つことが意図される水溶液中に含まれた場合、滅菌溶液中のシアノコバラミンおよびヒドロキソコバラミンの量が、アミノ酸の存在下で、試験保存期間にわたって強く減少したことが見出された。
したがって、本発明の一態様によると、ビタミンＢ１２製剤は、アミノ酸を含まない。別の態様によると、ビタミンＢ１２含有製剤は、ビタミンＢ１を含まない。本発明のなお別の態様によると、ビタミンＢ１２製剤は、ビタミンＣを含まない。別の好ましい態様によると、ビタミンＢ１２含有製剤は、グルコース、ビタミンＢ１およびビタミンＣを含まない。本発明のなお別の態様によると、ビタミンＢ１２含有製剤は、システインを含まない。好ましくは、製剤は、いずれのアミノ酸も含有しない。好ましい一実施形態によると、本発明によるＭＣＢのビタミンＢ１２含有製剤は、システイン、グルコース、ビタミンＢ１およびビタミンＣを含まない。
ｐＨに関して、本発明によるビタミンＢ１２含有製剤のｐＨは、約５．０～約９．０の範囲でありえ、好ましくは、とりわけビタミンＢ１２がビタミンＡと一緒にビタミン製剤中に共同配置される場合、約５．０～約８．０の範囲、より好ましくは約５．５～約６．５の範囲、とりわけ好ましくは約５．７～約６．１の範囲となるように選択される。より酸性または塩基性環境への曝露は、その製剤中でのビタミンＢ１２の不安定化に寄与すること、および好ましい範囲のｐＨは、本発明の最終的に加熱滅菌されたＭＣＢ中のビタミンＢ１２の長期安定性に有益であることが見出された。好ましいｐＨ範囲は、本発明の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器中のビタミンＢ１２製剤の安定性を支持するのに実際に関連すると考えられることは予想外であった。これまで、ｐＨは、ビタミンＢ１２の安定性に影響を及ぼす主要なパラメーターとしては検討されてこなかった。特に、とりわけ約５．２～約６．２の範囲、例えば約５．９の弱酸性ｐＨが、ビタミンＡおよび他の脂溶性ビタミン、ならびにビタミンＢ２およびＢ５も含有する、とりわけビタミン製剤中、すなわち上で記載した通りの脂質エマルジョン中のビタミンＢ１２の長期安定性に寄与しうるという事実は、驚くべき発見であった。
また、ビタミンＢ１２の場合、ビタミンの安定性は、例えば、リン酸バッファー、クエン酸バッファー、ＥＤＴＡ、ＰＶＰおよび／またはグルタミン酸を含む安定化剤を添加することによってさらに支持されうる。しかしながら、先に言及した通り、別の驚くべき発見は、本明細書で提供される通りの、ビタミンＢ１２を含むビタミン製剤は、任意のそのような賦形剤なしに安定性基準を満たすことができ、これは、従来技術の同様の製剤に優る重要な改善であるということに留意することが重要である。態様によると、任意の安定化剤が添加される場合、好ましくは約０．１ｇ／Ｌ以下の濃度のＥＤＴＡ、および／または好ましくは約０．５ｍＭ以下の濃度の一塩基性リン酸ナトリウムバッファーが、最良の結果を提供したことが見出された。
ビタミンＡの場合と同様、本発明によるビタミン製剤を形成する脂質エマルジョンの脂質相は、ここでさらに記載される通り、低過酸化物レベルを含むか、またはそれからなるべきであることが見出された。
本発明の一実施形態によると、ビタミンＢ１２はまた、他のビタミン、好ましくはビタミンＢ２およびＢ５と共に、本発明によるＭＣＢの第５のチャンバー中に提供される水溶液であるビタミン製剤中に共同配置することができる一方、脂溶性ビタミン、例えばビタミンＡは、脂質製剤、または本発明のＭＣＢの第６のチャンバー中に提供される別の専用の脂質エマルジョン中に提供される。
さらなる態様では、本発明は、本発明による最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器を調製する方法であって、ビタミンＢ１２が、好ましくは、ビタミンＢ２およびＢ５と一緒に水性ビタミン製剤中に提供される、方法に関する。そのような製剤は、
（ａ）注入に好適な水性媒体、好ましくは注射用水を用意するステップ、
（ｂ）水溶液を、約１ｐｐｍ以下の溶存酸素（ＤＯ）の濃度および約５～約９、好ましくは約５～約７のｐＨ値に調整するステップ、ならびに
（ｃ）好ましくはシアノコバラミンの形態のビタミンＢ１２を、必要に応じてビタミンＢ２およびＢ５と一緒に、ステップｂ）の低ＤＯ溶液に溶解するステップ
を含むステップによって調製される。
一態様によると、水性ビタミン製剤を調製するためのステップ（ａ）～（ｃ）の後に、
（ｉ）水性ビタミン製剤を、ビタミン製剤を保持することが意図されるマルチチャンバーバッグのチャンバーに充填するステップ、および
（ｊ）好ましくは湿熱による最終的な加熱滅菌によって、マルチチャンバーバッグを最終的に加熱滅菌するステップ
を含むステップが続く。
一態様によると、ステップ（ｉ）は、本発明のＭＣＢの他のチャンバーを充填するのと同時に行われる。充填はそれに続いて行うこともでき、すなわち、ＭＣＢの他のチャンバーのうちの１つまたは複数は、ビタミン製剤を保持するチャンバーの前または後に充填することができる。
本発明の一実施形態によると、第５のチャンバー中に提供されるビタミン製剤は、脂溶性ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫ、ならびに水溶性ビタミンＢ２、Ｂ５およびＢ１２を含む脂質エマルジョンである。この場合、製剤は、
（ａ）注入に好適な水溶液、好ましくは注射用水を用意するステップ、
（ｂ）ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＤおよびビタミンＫからなる群から選択される少なくとも１つの脂溶性ビタミンを脂質相に添加することを含む、脂質相を用意するステップ、
（ｃ）脂質相および水溶液を別々に、撹拌下で６０℃～９０℃の温度に加熱するステップ、
（ｄ）撹拌下で脂質相を水溶液に移すことによって、プレエマルジョンを調製するステップ、
（ｅ）圧力下、４０℃～６０℃の温度でプレエマルジョンを均質化するステップ、
（ｆ）必要に応じて、水を添加して、必要な容積および濃度を調整するステップ、
（ｇ）脂質エマルジョンを、１ｐｐｍ以下の溶存酸素（ＤＯ）の濃度および約５．０～約７．０のｐＨ値に調整するステップ、
（ｈ）好ましくはシアノコバラミンの形態のビタミンＢ１２を、好ましくはビタミンＢ２およびビタミンＢ５と一緒に、低ＤＯ脂質エマルジョンに溶解するステップ
を含むステップによって形成される。
実施形態では、脂質相および水性相は、ステップ（ｃ）において、撹拌下で、約７０℃～約８０℃の温度まで加熱される。さらなる実施形態では、ステップ（ｅ）の後に、脂質エマルジョンを、約１５℃～約３０℃の間の温度、好ましくは室温に冷却するステップが続く。
再度、ステップ（ａ）～（ｈ）の後に、マルチチャンバーバッグを充填、および例えば水噴霧技術を使用する加熱滅菌によって最終的に加熱滅菌するステップが続く。
本発明の別の重要な態様によると、炭水化物製剤は、ビタミンＢ１、ビタミンＢ３およびビタミンＢ６を、好ましくは、カルシウム源として塩化カルシウムと一緒に含む。カルシウムが存在する場合、カルシウム濃度は、好ましくは、約５．０ｍｍｏｌ／Ｌ～約１５．０ｍｍｏｌ／Ｌの炭水化物溶液である。炭水化物製剤は、他の炭水化物も使用することができるが、好ましくは、約５０．０ｇ～約１８０．０ｇのグルコースを含有する。例えば、無水グルコースまたはグルコース一水和物を、炭水化物製剤を調製するために使用することができる。ビタミンＢ１は、塩化チアミンとして添加されうるが、他の形態も同様に使用することができる。ビタミンＢ３は、例えば、ニコチンアミドとして、およびビタミンＢ６はピリドキシンとして、添加されうる。炭水化物製剤のｐＨは、好ましくは、約３．２～約５．５の範囲である。炭水化物製剤は、ある特定の賦形剤、例えばＨＣｌを含んでもよく、ＨＣｌは、一般に、約２５％ｗ／ｗ ＨＣｌとして、製造の間の製剤のｐＨを調整するために使用される。それ以外に、製剤は、窒素を含有していてもよく、注射用水を含有する。組成物は、最終的な加熱滅菌、保存、再構成および投与を含む、製剤の調製の間のグルコースおよびとりわけまた、言及したビタミンの安定した提供を可能にする方法で設計される。投与のための最終の再構成製剤中、グルコース濃度は、約６０ｇ／Ｌ～約１６０ｇ／Ｌの範囲である。
本発明の別の態様によると、アミノ酸チャンバーは、必要に応じて、またアミノ酸製剤中に収容されうる様々な電解質と一緒に、ビタミンＢ８、ビタミンＢ９およびビタミンＣを含む。例えば、本発明によるアミノ酸製剤中に含有される電解質は、酢酸ナトリウム三水和物、塩化カリウム、塩化マグネシウム六水和物およびグリセロリン酸ナトリウムを包含する。アミノ酸製剤は、好ましくは、約４．０ｇ／１００ｍＬ～約２０．０ｇ／１００ｍＬのアミノ酸を含む。ビタミンＢ８は、例えば、ビオチンとして、ビタミンＢ９は葉酸として、およびビタミンＣはアスコルビン酸として添加されうる。アミノ酸製剤のｐＨは、好ましくは、約５．０～約７．０の範囲、より好ましくは約５．９～約６．９の範囲である。アミノ酸製剤は、賦形剤、例えば、製剤のｐＨを調整するために使用されうる氷酢酸、窒素および注射用水をさらに含んでもよい。組成物は、最終的な加熱滅菌、保存、再構成および投与を含む、製剤の調製の間の、本発明によるＭＣＢ中のアミノ酸、電解質、およびとりわけまたビタミンの安定した収容を可能にする方法で設計される。
非経口栄養の考慮される関連成分である、表Ｉで言及したビタミンを、１つの使用準備済みの最終的に加熱滅菌されたＭＣＢに安定に収容することができることは、大きな成果である。具体的には、主栄養素を依然として安定な方法で含有しなくてはならない様々なチャンバーにおいて、ビタミン間、または化合物および／もしくは条件との不安定性および不適合性を回避する方法で、それぞれのビタミンを本発明のそれぞれの製剤にわたって分布させ、重要な賦形剤、保存寿命および保存温度を損なうことなく、例えば、他のビタミンの存在および／または組合せ、ｐＨならびに溶存酸素を含む様々なパラメーターを調整することへの重要な一歩であった。また、ビタミンＡおよびビタミンＢ１２を、本発明によるＭＣＢに安定に収容することができることは特別な成果である。
従来技術に照らして、本発明の基礎にある別の主要な技術的問題は、先に言及した通りの関連ビタミンに加えて、非経口栄養のための現在の適用可能なガイドラインの要件を満たすような微量元素を含有する最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバーバッグを提供することであった。ビタミン、とりわけ、先に記載したある特定の感受性ビタミンの場合と同様に、微量元素もまた、一般に、投与前に輸注バッグ中に再構成および／または混合することを意図されたガラスバイアルまたはポリプロピレンアンプル中に提供される。
栄養マルチチャンバーバッグ中にいくつかの選択された微量元素を既に含有するいくつかの製品が開発されており、例えば、乳児、小児および青年向けの非経口栄養二成分溶液であるＰｅｄｉａｖｅｎなどは、微量元素をグルコースチャンバー中に含有する。しかしながら、２０１４年７月の発表の通り、例えば、製品中に二酸化セレンとして提供される微量元素であるセレンは、潜在的に分解に起因して、最終製品中には存在しないことが報告された（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｐｈａｒｍａｃｏｖｉｇｉｌａｎｃｅ－ｔｏｕｒｓ．ｆｒ／４９０．ｈｔｍｌ）。別の製品として、Ｏｔｓｕｋａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ製のＥｌｎｅｏｐａは、ある特定の微量元素を、マルチチャンバーバッグの一部として小さな専用チャンバー中に含有する。しかしながら、この製品は、セレンを含有していない。
セレン、ヨウ素および銅は、とりわけ、加熱滅菌ステップなどの極端な条件下、および保存期間中に、化学反応を受けうるため、栄養バッグ中に含むことが困難であることが、当技術分野で公知である。例えば、Ａｌｌｗｏｏｄ ｅｔ ａｌ． Ｃｏｍｐａｔｉｂｉｌｉｔｙ ａｎｄ Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ａｄｄｉｔｉｖｅｓ ｉｎ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ Ａｄｍｉｘｔｕｒｅｓ． Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ １９９８， Ｖｏｌ． １４， Ｎｏ． ９， ｐｐ． ６９７－７０６；Ｅｉｓｅｎｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ． Ｓｔａｂｉｌｉｔｙ ｏｆ ｓｅｌｅｎｉｕｍ ｓｏｕｒｃｅｓ ｒｅｖｉｅｗｅｄ． Ｆｅｅｄｓｔｕｆｆｓ， Ｊｕｎｅ １８， ２０１２を参照されたい。
さらに、種々の製剤研究において、微量元素を栄養マルチチャンバーバッグに導入しようと試みる場合、深刻な安定性の課題が経験されており、特に、セレンの損失が観察されている。これは、亜セレン酸ナトリウム（および亜セレン酸）の形態のセレンが、例えば、プラスチック材料または酸化鉄に吸着しやすいという事実に起因しえ、アスコルビン酸のような還元剤の存在下で金属セレンに還元されえ、揮発性物質であるセレン化水素に還元されえ、および／または低ｐＨで、ある特定の条件下でやはり揮発性物質である亜セレン酸二酸化物に変換されうる。さらに、セレン酸塩を含む栄養学的溶液は、技術水準で知られていない。セレンに加えて、ヨウ素、フッ化物および銅も、製剤化試験中に安定性の課題を示した。銅は反応性実体であり、様々な化学反応を触媒することがあり、銅が沈殿しうることは公知である。ヨウ化物はヨウ素に還元されえ、ヨウ素は潜在的に揮発性である。さらに、フッ化物は、経時的に濃度減少を示した。
したがって、今日まで、長期間にわたって安定な、セレン、ならびに好ましくはまた亜鉛、銅およびマンガンを含む、それを必要とする患者への非経口投与のための溶液を安定に含む、利用可能な滅菌された使用準備済みの非経口栄養溶液は存在しない。最終的に加熱滅菌された使用準備済みの、例えば、鉄、クロム、ヨウ素、フッ素および／またはモリブデンをＰＮのための１つの使用準備済みのＭＣＢ中にさらに含む非経口栄養溶液は、成分のうちの１つまたは複数の不安定性および／あるいは互いとの、または標準主栄養素製剤の化合物および／もしくは条件とのいずれかの不適合性に起因して、提供することがさらにより困難である。したがって、非経口栄養のための現在適用可能なガイドラインは、患者の栄養学的要件を満たすため、および微量元素が十分な量で提供されない場合の有害な効果を回避するために、少なくとも亜鉛、銅、マンガンおよびセレンの添加を推奨しているため、セレンおよび他の前記微量元素は、一般に、投与の直前に使用準備済みの溶液に手動で添加される。例えば、Ｖａｎｅｋ ｅｔ ａｌ．， Ａ．Ｓ．Ｐ．Ｅ．Ｎ． Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ｉｎ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ２０１２， ２７：４４０－４９１；Ｏｓｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．， Ａｕｓｔｒａｌａｓｉａｎ Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ （ＡｕＳＰＥＮ） ａｄｕｌｔ ｖｉｔａｍｉｎ ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ． Ａｓｉａ Ｐａｃ Ｊ ｏｆ Ｃｌｉｎ Ｎｕｔｒ ２０１６， ２５（３）：６３６－６５０；またはＢｌａａｕｗ ｅｔ ａｌ． Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ Ｐｒｏｖｉｓｉｏｎ ｏｆ Ｍｉｃｒｏｎｕｔｒｉｅｎｔｓ ｔｏ Ａｄｕｌｔ Ｐａｔｉｅｎｔｓ： Ａｎ Ｅｘｐｅｒｔ Ｃｏｎｓｅｎｓｕｓ Ｐａｐｅｒ． ＪＰＥＮ Ｊ Ｐａｒｅｎｔｅｒ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒ． ２０１９ Ｍａｒ；４３ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ５－Ｓ２３を参照されたい。
表ＩＩは、例えば、本発明による最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバーバッグに、単独で、または様々な組合せで、安定に添加することができる微量元素を要約する。本発明によると、好ましくは、少なくともセレン、亜鉛、銅およびマンガンが、本発明のＭＣＢ中、好ましくは、微量元素製剤中に存在する。微量元素である鉄、クロム、ヨウ素、フッ素およびモリブデンのうちの１つまたは複数、例えば、鉄およびクロム、または鉄、クロム、モリブデン、ヨウ素およびフッ素の任意の他の組合せを添加することができる。別の実施形態によると、したがって、微量元素製剤は、少なくとも、セレン、亜鉛、銅、マンガンおよび鉄を含む。別の実施形態によると、微量元素製剤は、少なくとも、セレン、亜鉛、銅、マンガン、鉄およびクロムを含む。別の実施形態によると、微量元素製剤は、少なくとも、セレン、亜鉛、銅、マンガンおよびクロムを含む。別の実施形態によると、微量元素製剤は、少なくとも、セレン、亜鉛、銅、マンガンおよびヨウ素を含む。別の実施形態によると、微量元素製剤は、少なくとも、セレン、亜鉛、銅、マンガン、ヨウ素および鉄を含む。別の実施形態によると、微量元素製剤は、少なくとも、セレン、亜鉛、銅、マンガン、ヨウ素、クロムおよび鉄を含む。別の実施形態によると、微量元素製剤は、少なくとも、セレン、亜鉛、銅、マンガン、ヨウ素、モリブデンおよび鉄を含む。別の実施形態によると、微量元素製剤は、少なくとも、セレン、亜鉛、銅、マンガン、クロム、ヨウ素、フッ素および鉄を含む。別の実施形態によると、微量元素製剤は、少なくとも、セレン、亜鉛、銅、マンガン、ヨウ素、フッ素、モリブデン、クロムおよび鉄を含む。別の実施形態によると、微量元素製剤は、少なくとも、セレン、亜鉛、銅、マンガン、ヨウ素、モリブデン、クロムおよび鉄を含む。
微量元素は、それぞれの微量元素の供給源として作用しうる、異なる形態で、または異なる塩として、ＭＣＢに添加することができる。表ＩＩも参照されたい。例えば、本発明の文脈において使用されうるセレンの供給源は、例えば、亜セレン酸ナトリウム、亜セレン酸カリウム、亜セレン酸、二酸化セレン、セレノメチオニン、セレノシステインおよびセレン酸ナトリウムである。亜鉛、鉄、銅およびクロムに関して、それぞれの塩化物、グルコン酸塩または硫酸塩が使用されうる。フッ素およびヨウ素は、例えば、ヨウ化カリウムまたはヨウ化ナトリウム、およびフッ化ナトリウムまたはフッ化カリウムを添加することによって提供することができる。本発明に従って使用されうるモリブデンの供給源は、例えば、モリブデン酸ナトリウム二水和物、モリブデン酸カリウム、塩化モリブデン、硫酸モリブデンまたはグリシン酸モリブデンである。例えば、本発明による微量元素製剤は、亜セレン酸ナトリウム、塩化亜鉛、塩化銅、塩化マンガン、塩化鉄、塩化クロム、ヨウ化カリウム、フッ化ナトリウムおよび／またはモリブデン酸ナトリウム二水和物を含みうる。当業者であれば容易に理解するように、量は、本発明のＭＣＢのサイズ（総再構成容積）および／または標的患者群、例えば、小児または成人患者により様々であってもよい。
Figure 2024520371000004
本発明による微量元素は、本発明から逸脱することなく、様々な形態および量で添加することができる。表ＩＩを参照されたい。
当業者であれば、表Ｉに示される好ましい量は、本発明から逸脱することなく、低減または増大することができ、これは、使用される量とはほとんど関係しないことを、容易に理解するであろう。
一実施形態によると、本発明によるＭＣＢにより包含される微量元素は、微量元素製剤中に配置される。しかしながら、それらの安定性のための要件にそれほど重要ではない選択される微量元素はまた、他所、例えば、グルコースチャンバー中などに収容されてもよい。当業者であれば、本発明のＭＣＢ内の微量元素の濃度は、それらが配置される製剤またはチャンバーの容積に依存して、様々であってもよい一方、本明細書で開示される通りのＭＣＢ当たりのそれらの総量は、開示される範囲内のままである（表ＩＩを参照されたい）ことを、容易に理解するであろう。例えば、微量元素チャンバーの容積は、ある特定の範囲、例えば、約２．５ｍＬ～約１００ｍＬなど、例えば、約５ｍＬ～約５０ｍＬ、および約１０ｍＬ～約３０ｍＬなどにわたって様々であってもよい。したがって、所与の製剤、例えば微量元素製剤中のそれぞれの微量元素の濃度は、様々でありうる（例えば、実施例１を参照されたい）。再構成後、それぞれの微量元素の濃度は、再構成マルチチャンバーバッグの総容積に依存して、例えば、
（ａ）約２２００μｇ／Ｌ～約７５００μｇ／Ｌの亜鉛、例えば、約２４００μｇ／Ｌ～約７４００μｇ／Ｌ、または約２４００μｇ／Ｌ～約４９００μｇ／Ｌ、例えば、約２５００μｇ／Ｌ、約３２００μｇ／Ｌ、約４５００μｇ／Ｌ、約４８００μｇ／Ｌ、約５５００μｇ／Ｌ、約６０００μｇ／Ｌ、約６８００μｇ／Ｌまたは約７３５０μｇ／Ｌなど、
（ｂ）約４５０μｇ／Ｌ～約１５００μｇ／Ｌの鉄、例えば、約４８０μｇ／Ｌ～約１４７０μｇ／Ｌ、または約４８０μｇ／Ｌ～約１０００μｇ／Ｌ、例えば、約４９０μｇ／Ｌ、約５５０μｇ／Ｌ、約６５０μｇ／Ｌ、約９７０μｇ／Ｌ、約１１００μｇ／Ｌ、約１３００μｇ／Ｌまたは約１４５０μｇ／Ｌなど、
（ｃ）約１３０μｇ／Ｌ～約４７５μｇ／Ｌの銅、例えば、約１４０μｇ／Ｌ～約４５０μｇ／Ｌ、または約１４０μｇ～約３００μｇ／Ｌ、例えば、約１５０μｇ／Ｌ、約２００μｇ／Ｌ、約３００μｇ／Ｌ、約４００μｇ／Ｌまたは約４５０μｇ／Ｌなど、
（ｄ）約２０μｇ／Ｌ～約１００μｇ／Ｌのマンガン、例えば、約２５μｇ／Ｌ～約８５μｇ／Ｌ、または約２５μｇ／Ｌ～約５５μｇ／Ｌ、例えば、約２７μｇ／Ｌ、約３５μｇ／Ｌ、約５４μｇ／Ｌ、約６５μｇ／Ｌ、約７５μｇ／Ｌまたは約８０μｇ／Ｌなど、
（ｅ）約３μｇ／Ｌ～約１８μｇ／Ｌのクロム、例えば、約４μｇ／Ｌ～約１６μｇ／Ｌ、または約４μｇ／Ｌ～約１０μｇ／Ｌ、例えば、約５μｇ／Ｌ、約７μｇ／Ｌ、約１０．０μｇ／Ｌ、約１２μｇ／Ｌまたは約１５μｇ／Ｌなど、
（ｆ）約２５μｇ／Ｌ～約１２０μｇ／Ｌのセレン、例えば、約３０μｇ／Ｌ～約１１０μｇ／Ｌ、または３０μｇ／Ｌ～約７０μｇ／Ｌ、例えば、約３５μｇ／Ｌ、約５０μｇ／Ｌ、約６０μｇ／Ｌ、約７０μｇ／Ｌ、約８０μｇ／Ｌ、約９０μｇ／Ｌまたは約１００μｇ／Ｌなど、
（ｇ）約３５μｇ／Ｌ～約１７５μｇ／Ｌのヨウ素、例えば、約４０μｇ／Ｌ～約１５０μｇ／Ｌ、または約４０μｇ／Ｌ～約１００μｇ／Ｌ、例えば、約５０μｇ／Ｌ、約６５μｇ／Ｌ、約８０μｇ／Ｌ、約９０μｇ／Ｌ、約１００μｇ／Ｌ、約１２５μｇ／Ｌまたは約１５０μｇ／Ｌなど、
（ｈ）約４５０μｇ／Ｌ～約１５００μｇ／Ｌのフッ素、例えば、４８０μｇ／ｌ～約１４８０μｇ／Ｌ、または約４８０μｇ／Ｌ～約１０００μｇ／Ｌ、例えば、約４９０μｇ／Ｌ、約６５０μｇ／Ｌ、約９７０μｇ／Ｌ、約１０５０μｇ／Ｌ、約１２５０μｇ／Ｌまたは約１４７０μｇ／Ｌなど、
（ｉ）約５μｇ／Ｌ～約３０μｇ／Ｌのモリブデン、例えば、約８μｇ／Ｌ～約３０μｇ／Ｌ、または約８μｇ／Ｌ～約２０μｇ／Ｌ、例えば、約１０μｇ／Ｌ、約１３μｇ／Ｌ、約２０μｇ／Ｌ、約２５μｇ／Ｌおよび約３０μｇ／Ｌなど
の範囲であってもよい。
当業者は、濃度がそれぞれの微量元素を指し、微量元素のそれぞれの塩も他の形態も指すものではないことを認識するであろう。例えば、亜鉛が微量元素製剤中に約４８５０μｇ／Ｌの濃度で存在すると言われる場合、これは、約１０．１ｍｇ／Ｌの塩化亜鉛（ＺｎＣｌ２）の濃度に対応する。
本発明の一実施形態によると、微量元素チャンバーは、約２．０～約４．０のｐＨを有し、本発明による微量元素製剤を安定化させるのにとりわけ有益である。ｐＨを約２．０～約３．５の範囲に調整するか、または約２．５～約３．２のｐＨ範囲を選択することも可能である。そのようなｐＨは、セレンを安定化させるために特に有益である。そのような酸性ｐＨ条件での安定性は、特に、溶液が、中性ｐＨでは安定でなく、酸性条件下でのみ安定でありうる他の微量元素も含む場合に、重要である。これは、例えば、ヨウ化物（Ｉ）の場合であり、ヨウ化物（Ｉ）は、酸性ｐＨを有する溶液中でより安定であることが報告されている。
本発明の一態様によると、微量元素製剤は酸を含み、酸は無機酸または有機酸でありうる。一実施形態によると、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸を含む群から選択される有機酸、より好ましくはリンゴ酸が使用され、有機酸の濃度は、好ましくは、約５０ｍＭ～約４００ｍＭ、好ましくは約１９０ｍＭ～約２２０ｍＭの範囲、より好ましくは約２００ｍＭである。
別の実施形態では、溶液は、リンゴ酸を含む。実施形態では、溶液は、約５０ｍＭ～約４００ｍＭ、好ましくは約１９０ｍＭ～約２２０ｍＭ、例えば、約１４０～約１８０ｍＭ、または約１６０ｍＭ～約２００ｍＭなどの範囲の濃度でリンゴ酸を含む。リンゴ酸は、リンゴ、アプリコット、ブラックベリー、ブルーベリー、チェリー、ブドウ、桃およびその他などの果実中に天然に存在する有機酸であり、栄養学的製品の文脈で投与された場合にヒト対象に特に十分耐容されるため、非経口栄養製品の文脈において、リンゴ酸の使用は、特に有利である。
別の実施形態によると、溶液は、少なくとも約０．５ｐｐｍ～約８ｐｐｍの濃度の溶存酸素（ＤＯ）を含む。
本発明のある特定の実施形態では、ＭＣＢは、セレナイト、例えば、亜セレン酸ナトリウムなどの形態のセレンを含む。一部の実施形態では、本発明の医薬製品の溶液は、亜セレン酸を含む。一部の実施形態では、本発明の医薬製品の溶液は、二酸化セレンを含む。ビタミンＡを含むビタミン製剤の場合など、一般的な場合であり、したがって、酸素がレドックス反応に関与し、多くの場合、溶液中での主栄養素および微量栄養素の安定性に有害であると予想されるため、特に、約０．５ｐｐｍ～約８ｐｐｍの示された安定な濃度での溶存酸素の存在が、そうでなければその周囲とのガスの交換から保護される環境における亜セレン酸ナトリウム、亜セレン酸および／または二酸化セレンの安定化をもたらすことは驚くべきことであった。
したがって、亜セレン酸ナトリウム、亜セレン酸および／または二酸化セレンを単独で、またはさらなる感受性微量元素、例えば、ヨウ素および／または銅と組み合わせて含む微量元素製剤中の安定な制御された濃度の溶存酸素の存在が、本明細書で開示され、特に、一般に、上述のレドックス反応を回避するために酸素不透過性容器中に提供される非経口栄養製品で提示される場合、溶液中で不安定であることが公知の、ＭＣＢ内のこれらのセレン含有化合物の安定化をもたらすことは、本発明の文脈において予想外の重要な発見であった。具体的には、例えば、Ｐｅｄｉｔｒａｃｅ（商標）に使用されるものなどの酸素透過性容器が公知であり、これは、容器の内部と周囲空気との間でガスの交換が可能であるものの、大部分の非経口製品は、含有される栄養学的成分のレドックス感受性に起因して、酸素不透過性容器中に提供される。一方、酸素透過性容器は、定義された安定な酸素濃度を提供せず、しかしながら、これは、様々な微量元素のとりわけ高度に感受性の組成物の長期安定性を提供するために必須であることが見出されており、どのような場合にも、酸素により厳しく影響を受ける製剤および成分を収容しなくてはならない本発明によるＭＣＢに使用することはできない。したがって、製剤および成分を酸素から保護しなくてはならない一方、亜セレン酸ナトリウムのような、例えば、Ｓｅ（ＩＶ）の形態のセレンを含有する製剤および成分は、十分な酸素を提供された場合のみ安定であるという矛盾が内在することは明らかである。
本発明の文脈において、「溶液中約０．５ｐｐｍ～約８ｐｐｍの安定（および制御された）濃度の溶存酸素」という表現は、本発明による微量元素製剤およびＭＣＢの製造および保存寿命全体を通して、約０．５ｐｐｍ～約８ｐｐｍの範囲を維持するＤＯ濃度に関し、約８ｐｐｍは、微量元素製剤の酸素飽和度にほぼ対応することが理解される。言い換えると、医薬製品中の溶液の正確な酸素濃度は、安定なままである必要はないが、とりわけ充填および滅菌を含む製造、ならびに保存寿命全体を通して、濃度はこの範囲未満、すなわち、約０．５ｐｐｍ未満に低下させない必要がある。したがって、本発明の好ましい実施形態では、溶液中のＤＯ濃度は、少なくとも約０．５ｐｐｍのＤＯである。
実施形態では、Ｓｅ（ＩＶ）含有溶液中のＤＯは、保存寿命の間、少なくとも約０．５ｐｐｍである。実施形態では、Ｓｅ（ＩＶ）含有溶液中のＤＯは、医薬製品の保存寿命全体を通して、約０．５ｐｐｍ未満に低下しない。好ましい実施形態では、可撓性容器での溶液の充填（および必要に応じて封止）時、および滅菌前のＳｅ（ＩＶ）含有溶液中のＤＯは、少なくとも約６ｐｐｍである。実施形態では、充填時および滅菌前の溶液中のＤＯ濃度は、約６ｐｐｍ～約８ｐｐｍ（約８ｐｐｍは、溶液の酸素飽和レベルにほぼ対応する）である。
本発明の実施形態では、セレナイトを含む微量元素製剤中のＤＯの濃度は、約０．５、約０．７５もしくは約１～約２ｐｐｍ、または約０．５、約０．７５、約１もしくは約２～約８ｐｐｍの範囲の任意の値、例えば、約０．５、約０．７５、約１、約１．５、約２、約２．５、約３、約３．５、約４、約４．５、約５、約５．５、約６、約６．５、約７、約７．５または約８ｐｐｍであってもよい。示された範囲は、注記された端値を含む。開示される値の任意の組合せを含む範囲が、本発明の実施形態と考えられる。
実施形態では、溶液中のＤＯの濃度は、医薬製品の保存寿命全体を通して、約０．５ｐｐｍに等しいまたはそれを超え、より好ましくは約１．０ｐｐｍに等しいまたはそれを超える。本発明の実施形態では、Ｓｅ（ＩＶ）含有微量元素製剤中のＤＯは、本発明のＭＣＢの保存寿命全体を通して少なくとも約０．５ｐｐｍである。実施形態では、溶液中のＤＯ濃度は、保存寿命の間、低下しうるが、約０．５ｐｐｍ超のままである。例えば、溶液のＤＯ濃度は、可撓性容器への製剤の充填の時点および滅菌の前に、約６ｐｐｍ超、例えば、約８ｐｐｍであることが好ましい。滅菌および保存の間、ＤＯ濃度は、低下しうるが、保存寿命全体を通して、約０．５ｐｐｍ未満には低下しない。
好ましい実施形態では、Ｓｅ（ＩＶ）含有微量元素製剤を含む可撓性マルチチャンバー容器の酸素密封されたチャンバーは、酸素を含むガス組成物のヘッドスペースを含む。言い換えると、そのような実施形態では、Ｓｅ（ＩＶ）含有微量元素製剤を含むＭＣＢのチャンバーは、酸素を含むガス組成物の容積をさらに含む。そのような追加のガス容積または「ヘッドスペース」は、溶液を充填されていない封止チャンバー内の空間または容積、すなわち、封止前の充填容器の上部に残った空気／ガスで満たされた容積であることが理解される。一般に、ヘッドスペースは、そこに含まれるガス（周囲空気）と容器の液体（または固体）内容物との間の潜在的に不要な相互作用に関して、回避または可能な限り最小にされる（例えば、ＵＳ２００３０１１０７３６Ａ１を参照されたい）。対照的に、本発明の文脈において、そのようなヘッドスペースは、消費酸素が置き換えられえ、溶液中のＤＯが意図される保存寿命全体を通して０．５ｐｐｍ超に維持されうるように、例えば周囲空気を介して酸素を貯蔵するために十分であるように、意図的に使用および設計することができる。本発明によるヘッドスペースを使用して、すなわち、例えば、周囲空気、およびまたはガスもしくは酸素不透過性バッグまたはそのチャンバーのＳｅ（ＩＶ）含有微量元素製剤中で消費されうる任意の他のガスもしくはガス混合物を含む十分なガスリザーバーを提供することは、ガスが、ＭＣＢのバッグもしくはチャンバーに保存された溶液の１つもしくは複数の成分によって消費される状況、または例えば、主容器もしくは任意のポートチューブを通したそのようなガスの損失のリスクが、例えば存在する状況で長期安定性のためにある特定レベルのガス、例えば、酸素などを必要とする他の化合物と関連して、また使用されうる一般原則である。
溶存酸素は、通常、１リットル当たりのミリグラム（ｍｇ／Ｌ）で、または空気飽和度のパーセントとして報告される。しかしながら、研究は、百万分率（ｐｐｍ）またはマイクロモル（μｍｏｌ）でもＤＯを報告する。１ｍｇ／Ｌは、１ｐｐｍに等しい。ｍｇ／Ｌと％空気飽和度の関係は、温度、圧力および水の塩度で変動する。１マイクロモルの酸素は、０．０２２３９１ミリグラムに等しい。したがって、１００μｍｏｌ／ＬのＯ２は、約２．２ｍｇ／ＬのＯ２に等しい。空気飽和度から溶存酸素濃度を計算するためには、試料の温度および塩度を知る必要がある。大気圧は、パーセント空気飽和度に寄与する酸素の分圧として既に考慮されている。次いで、塩度および温度は、１００％空気飽和度におけるものであると考えるＤＯ濃度を計算するためにヘンリーの法則において使用することができる。しかしながら、酸素溶解度チャートを使用することがより容易である。これらのチャートは、変動温度における１００％空気飽和度および塩度での溶存酸素濃度を示す。次いで、この値に、パーセント空気飽和度測定値を掛けて、溶存酸素濃度を計算することができる（Ｆｏｎｄｒｉｅｓｔ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ， Ｉｎｃ． “Ｄｉｓｓｏｌｖｅｄ Ｏｘｙｇｅｎ．” Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ｏｆ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ． １９ Ｎｏｖ． ２０１３．）。当技術分野において、溶存酸素濃度を測定するために利用可能ないくつかの方法が存在する。現代技術は、電気化学または光学センサーのいずれかが関与し、溶存酸素センサーが、スポットサンプリングおよび実験室適用のためのメーターに、または用いた測定およびプロセス制御のためのデータロガー、プロセスモニターもしくはトランスミッターに取付けられる。一例は、ガス状および溶存Ｏ２のためのＰｒｅＳｅｎｓ Ｐｒｅｃｉｓｉｏｎ Ｓｅｎｓｉｎｇ ＧｍｂＨ （Ｇｅｒｍａｎｙ）製の光ファイバー酸素メーターＭｉｃｒｏｘ ＴＸ３である。比色法は、試料中の溶存酸素濃度の基本的な近似を提供する。高範囲および低範囲の溶存酸素濃度のために設計された２つの方法が存在する。これらの方法は、基本的な計画では短時間で、費用もかからないが、範囲が限られ、水中に存在しうる他のレドックス化剤に起因した誤差が生じる。伝統的な方法は、Ｗｉｎｋｌｅｒ滴定である。
好ましい実施形態では、酸素を含むガス組成物は周囲空気であり、これは、約７８％の窒素、２１％の酸素および約１％の他のガスを含む。しかしながら、実施形態では、酸素を含むガス組成物は、とりわけ、ヘッドスペース容積が低減されるべきである場合、さらにほぼ酸素のみで構成されうる酸素富化ガス組成物であってもよい。実施形態では、ヘッドスペースのガス組成物は、約１０～約１００％の酸素、例えば、約２０～約６０％の酸素、および約２０～約４０％の酸素などを含んでもよい。
周囲空気の場合、ヘッドスペースの容積は、好ましくは、チャンバーに含まれるセレン溶液の容積の約４０％の範囲である。例えば、好ましくは約７０μｇのセレンを含む２５ｍｌのＳｅ（ＩＶ）含有微量元素製剤の場合、ヘッドスペースは１０ｍｌであってもよい。しかしながら、実施形態では、ヘッドスペースの容積は、約１０～約８０％の範囲の容積のＳｅ（ＩＶ）含有微量元素製剤、例えば、約１１、約１２、約１３、約１４、約１５、約１６、約１７、約１８、約１９、約２０、約２１、約２２、約２３、約２４、約２５、約２６、約２７、約２８、約２９、約３０、約３１、約３２、約３３、約３４、約３５、約３６、約３７、約３８、約３９、約４０、約４２、約４４、約４６、約４８、約４９、約５０、約５５、約６０、約６５、約７０、約７５または約８０％の容積のセレン溶液であってもよい。例えば、本発明のＭＣＢのチャンバー中に封止された２５ｍｌのＳｅ（ＩＶ）含有微量元素製剤の場合、ヘッドスペースは、約２．５ｍｌ～約１２．５ｍｌ、好ましくは約３～約１２ｍｌの範囲、例えば、約３、約４、約５、約６、約７、約８、約９、約１０または約１１ｍｌであってもよい。当業者であれば、セレン溶液の他の容積の場合に、本開示に基づいて、対応するヘッドスペースの容積を計算することができる。先に言及した通り、ヘッドスペースの容積は、異なるガス組成物が使用される場合、それに従って調整されてもよい。例えば、富化酸素含有量を有するガスの場合、当業者には明らかであり、周囲空気について示された上記の比に基づいて計算することができる通り、より少ないヘッドスペースを使用することができる。
したがって、本発明のＭＣＢの微量元素製剤は、セレナイト（Ｓｅ（ＩＶ））を含む場合、ＭＣＢの封止チャンバーは、酸素を含むガス組成物のヘッドスペースを含む。
本発明の実施形態では、ＤＯは、最大約３０℃の温度、例えば、約１８℃～約２５℃の温度などで、または冷蔵条件、例えば約１～約１０℃で、少なくとも６ヶ月間、好ましくは少なくとも約１２ヶ月間、より好ましくは少なくとも約１８ヶ月間、最も好ましくは少なくとも約２４ヶ月間、製剤中に他の微量元素の存在下でも亜セレン酸ナトリウム、亜セレン酸および／または二酸化セレン含有微量元素製剤を安定化させる。
Ｓｅ（ＩＶ）含有微量元素製剤を含有するマルチチャンバー容器または少なくとも容器のチャンバーが、約０．５～約８ｐｐｍの間のＤＯ含有量を安定化させることができることが高度に好ましい。本発明によると、これは、異なる方法で、例えば、酸素不透過性フィルム材料を使用することなどによって実現することができ、酸素吸収剤を主パウチに添加して、酸素の非存在を必要とする本発明のＭＣＢに含有される他の製剤を保護する。加えて、セレナイトを含む微量元素チャンバーと流体連通したポートは、好ましくは、Ｓｅ（ＩＶ）を含む溶液を含有するチャンバーが酸素密閉方式で、可能な限り封止されることを確実にする方法で、容器に取付けられるかまたは封止されているべきである。例えば、酸素吸収剤が使用されるポート封止を通した酸素の不可避損失は、意図される保存寿命にわたってＳｅ（ＩＶ）の安定性を確実にするために、例えば、酸素のリザーバーとして使用される適切なヘッドスペースにより、本発明に従って対処されうる。実施形態では、セレンを含有する溶液を含むチャンバーは、本質的に酸素不透過性であるポートを含む。
本明細書で使用される場合、「保存寿命」という用語は、本発明の医薬製品が、封止および滅菌後に規定の保存条件で保存されうる時間に関する。保存条件に依存して、保存寿命は様々でありうる。
本発明によるセレナイト（Ｓｅ（ＩＶ））含有微量元素製剤は、
（ａ）亜セレン酸ナトリウム、亜セレン酸または二酸化セレンを液体媒体、好ましくは注射用水に溶解するステップ、
（ｂ）酸、好ましくは、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸およびフマル酸を含む群から選択される有機酸をさらに溶解するステップ、
（ｃ）亜鉛、銅およびマンガンをさらに溶解するステップ、ならびに
（ｄ）溶液を約０．５ｐｐｍ～約８ｐｐｍ、好ましくは４ｐｐｍ超、より好ましくは６ｐｐｍ超の溶存酸素の濃度に調整するステップ
を含むステップによって調製することができる。
ステップ（ａ）～（ｄ）の後、微量元素製剤は、微量元素製剤を保持することを意図されたＭＣＢのチャンバー中に充填され、チャンバーは封止されうる。好ましくは、次いで、充填チューブは取り外される。ＭＣＢの他のチャンバーは、微量元素チャンバーの充填と同時、その前またはその後に充填されうる。主容器をオーバーパウチした後、ＭＣＢは、例えば、湿熱滅菌によって、最終的に加熱滅菌されうる。
本発明の一実施形態によると、セレンはまた、セレネート、例えばセレン酸ナトリウム、セレノメチオニンまたはセレノシステインとしても提供されうる。セレン酸塩、セレノメチオニンおよび／またはセレノシステインが、好ましくは、本発明による微量元素製剤に使用されるものなどの酸性ｐＨを有する溶液中でも安定であり、予想されていた通りの約７～約７．５の範囲のほぼ中性ｐＨにおけるだけではないことは、特に有利である。加えて、セレネートの安定性は、無機酸または有機酸の存在、とりわけ、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸を含む群から選択される有機酸、より好ましくはリンゴ酸の存在によって、正の影響を受けることも見出され、有機酸の濃度は、セレナイトについて既に言及した通り、好ましくは、約５０ｍＭ～約４００ｍＭ、好ましくは約１９０ｍＭ～約２２０ｍＭの範囲、より好ましくは約２００ｍＭである。
先に開示した通りのセレネートを含む微量元素製剤は、滅菌のための条件を含み、セレナイトを含む製剤と同様に調製することができる。
したがって、本発明による微量元素製剤がまた、本発明によるＭＣＢ内にセレン源としてセレネート、例えば、セレン酸ナトリウムも含有しうることは、本発明の一態様である。セレネートは、セレナイトと等しく安定なままであり、本発明によるＭＣＢ中のセレナイトへの優れた代替物でありうる。
炭水化物製剤、例えば、本発明に従って使用される炭水化物製剤は、典型的にはグルコースの形態でのカロリーの供給をもたらす。特に、炭水化物製剤は、非経口栄養を受けている患者において観察された有害効果、例えば、高血糖を回避するのに十分な量の炭水化物を提供する。現在市販されている製品において使用される炭水化物製剤を含む広範囲の炭水化物製剤が、本発明に従って使用されうる。典型的には、炭水化物製剤は、１００ｍＬの炭水化物製剤当たり約２０～約５０グラムのグルコースを含む。炭水化物は、グルコース、スクロース、リボース、アミロース（デンプンの主成分）、アミロペクチン、マルトース、ガラクトース、フルクトースおよびラクトースを含む。他所で言及した通り、炭水化物製剤は、好ましくは、約３．２～約５．５、例えば、約３．５～約４．８などのｐＨを有し、これは、本発明に従ってビタミンを安定に収容するために有益である。
本明細書で使用される場合、アミノ酸製剤は、１つまたは複数のアミノ酸および１つまたは複数の電解質の無菌水溶液を含む。典型的には、本発明によるＰＮのためのＭＣＢ中に提供されるアミノ酸製剤において使用されうるアミノ酸製剤は、約１００ｍＬのアミノ酸製剤当たり約４グラム～約２５グラム、例えば、約１００ｍＬのアミノ酸製剤当たり約３グラム～約２０グラム、約１００ｍＬのアミノ酸製剤当たり約４グラム～約１７グラムまたは約１００ｍＬのアミノ酸製剤当たり約４グラム～約１２グラム、例えば、約４ｇ／１００ｍＬ、約５ｇ／１００ｍｌ、約６ｇ／１００ｍＬ、約７ｇ／１００ｍＬ、約８ｇ／１００ｍＬ、約９ｇ／１００ｍＬ、約１０ｇ／１００ｍＬ、約１１ｇ／１００ｍＬ、約１２ｇ／１００ｍＬ、約１３ｇ／１００ｍＬ、約１４ｇ／１００ｍＬ、約１５ｇ／１００ｍＬ、約１６ｇ／１００ｍＬ、約１７ｇ／１００ｍＬ、約１８ｇ／１００ｍＬ、約１９ｇ／１００ｍＬまたは約２０ｇ／１００ｍＬなどのアミノ酸を含む。アミノ酸製剤中に含まれるアミノ酸は、例えば、アラニン（Ａｌａ）、アルギニン（Ａｒｇ）、アスパラギン酸（Ａｓｐ）、グルタミン酸（Ｇｌｕ）、グルタミン（Ｇｌｎ）、グリシン（Ｇｌｙ）、ヒスチジン（Ｈｉｓ）、ロイシン（Ｌｅｕ）、イソロイシン（Ｉｌｅ）、リシン（Ｌｙｓ）、メチオニン（Ｍｅｔ）、フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、プロリン（Ｐｒｏ）、セリン（Ｓｅｒ）、トレオニン（Ｔｈｒ）、トリプトファン（Ｔｒｐ）、チロシン（Ｔｙｒ）、バリン（Ｖａｌ）、システイン（Ｃｙｓ）、オルニチン（Ｏｒｎ）、タウリンおよびアスパラギン（Ａｓｎ）からなる群から選択される。本発明によるアミノ酸製剤は、少なくとも３つのアミノ酸からなるオリゴペプチドならびに／またはアセチル－システイン（Ａｃ－Ｃｙｓ）、アセチル－チロシン（Ａｃ－Ｔｙｒ）、アラニル－グルタミン（Ａｌａ－Ｇｌｎ）、グリシル－グルタミン（Ｇｌｙ－Ｇｌｎ）およびグリシル－チロシン（Ｇｌｙ－Ｔｙｒ）からなる群から選択されるジペプチドをさらに含みうる。さらに、チロシンの含有量は、例えば、グリシル－チロシンジペプチドまたはアセチル－チロシン（Ａｃ－Ｔｙｒ）を添加することによって増加しうる。しかしながら、典型的には、グリシル－チロシンジペプチドは、Ａｃ－Ｔｙｒと比較して改善された薬物動態を有し、腎臓でより迅速に排除され、血中へのチロシンの放出を減少させる。
一実施形態によると、本発明のアミノ酸製剤は、アミノ酸アラニン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシンおよびバリンを含む。前記アミノ酸は、より広範囲の濃度のアミノ酸製剤中に存在しうる。典型的な濃度範囲は、従来技術で公知である。
例えば、本発明によるアミノ酸製剤は、また本発明のマルチチャンバーバッグおよびアミノ酸チャンバーの容積およびサイズに依存して、約３．０ｇ～約２５ｇのアラニン（例えば、約３．５ｇ～約２２ｇ）、約２．０ｇ～約１８．０ｇのアルギニン（例えば、約２．４ｇ～約１５ｇ）、約０．５ｇ～約６．０ｇのアスパラギン酸（例えば、約０．７ｇ～約４．５ｇ）、約０．６ｇ～約１０ｇのグルタミン酸（例えば、約１．２ｇ～約７．７ｇ）、約１．２ｇ～１２．０ｇのグリシン（例えば、約１．６ｇ～約１１．０ｇ）、約１．０ｇ～約１１．０ｇのヒスチジン（例えば、約１．４ｇ～約１０．０ｇ）、約０．８ｇ～約１０．０ｇのイソロイシン（例えば、約１．１ｇ～約８．０ｇ）、約１．０ｇ～約１２．０ｇのロイシン（例えば、約１．５ｇ～約１１．０ｇ）、約１．０ｇ～約１４．０ｇのリシン（例えば、約１．５ｇ～約１２ｇ）、約０．６ｇ～約９．０ｇのメチオニン（例えば、約１．０ｇ～約８．０ｇ）、約１．２ｇ～約１２．０ｇのフェニルアラニン（例えば、約１．５ｇ～約１１．０ｇ）、約０．８ｇ～約１２．０ｇのプロリン（例えば、約１．０ｇ～約１０．０ｇ）、約０．５ｇ～約８．０ｇのセリン（例えば、約０．８ｇ～約６．５ｇ）、約０．８ｇ～１０．０ｇのトレオニン（例えば、約１．０ｇ～約８．０ｇ）、約０．０４ｇ～約０．５ｇのチロシン（例えば、約０．０５ｇ～約０．４ｇ）、約０．３ｇ～約３．５ｇのトリプトファン（例えば、約０．４ｇ～約２．８ｇ）、および約１．０ｇ～約１２．０ｇのバリン（例えば、約１．５ｇ～約１０．０ｇ）を含みうる。
別の実施形態によると、本発明によるアミノ酸製剤は、アミノ酸チャンバーの容積に依存して、１リットルのアミノ酸製剤当たり約６．０ｇ～約２２ｇのアラニン、１リットルのアミノ酸製剤当たり約４．０ｇ～約１５ｇのアルギニン、１リットルのアミノ酸製剤当たり約１．０ｇ～約５．０ｇのアスパラギン酸、１リットルのアミノ酸製剤当たり約２．０ｇ～約１０．０ｇのグルタミン酸、１リットルのアミノ酸製剤当たり約２．８ｇ～約１２．０ｇのグリシン、１リットルのアミノ酸製剤当たり約２．０ｇ～約１０．０ｇのヒスチジン、１リットルのアミノ酸製剤当たり約２．０ｇ～約８．０ｇのイソロイシン、１リットルのアミノ酸製剤当たり約３．０ｇ～約１０．０ｇのロイシン、１リットルのアミノ酸製剤当たり約３．０ｇ～約１２．０ｇのリシン、１リットルのアミノ酸製剤当たり約２．０ｇ～約８．０ｇのメチオニン、１リットルのアミノ酸製剤当たり約２．８ｇ～約１１．０ｇのフェニルアラニン、１リットルのアミノ酸製剤当たり約２．０ｇ～約１０．０ｇのプロリン、１リットルのアミノ酸製剤当たり約１．０ｇ～約７．０ｇのセリン、１リットルのアミノ酸製剤当たり約１．８ｇ～約９．０ｇのトレオニン、１リットルのアミノ酸製剤当たり約０．３ｇ～約０．５ｇ～約３．２ｇのトリプトファン、１リットルのアミノ酸製剤当たり約０．０９ｇ～約０．５ｇのチロシン、および約２．８ｇ～約１１．０ｇのバリンを含有してもよい。
別の実施形態によると、いったん再構成されると、本発明の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバーバッグは、再構成溶液を提供し、アミノ酸は、例えば、約３．０ｇ／Ｌ～約１２．０ｇ／Ｌのアラニン、約１．９ｇ／Ｌ～約８．５ｇ／Ｌのアルギニン、約０．５ｇ／Ｌ～約２．６ｇ／Ｌのアスパラギン酸、約０．８ｇ／Ｌ～約４．５ｇ／Ｌのグルタミン酸、約１．４ｇ／Ｌ～約６．０ｇ／Ｌのグリシン、約１．０ｇ／Ｌ～約５．５ｇ／Ｌのヒスチジン、約０．９ｇ／Ｌ～約４．５ｇ／Ｌのイソロイシン、約１．４ｇ／Ｌ～約６．０ｇ／Ｌのロイシン、約１．４ｇ／Ｌ～約６．５ｇ／Ｌのリシン、約０．８ｇ／Ｌ～約４．５ｇ／Ｌのメチオニン、約１．４ｇ／Ｌ～約５．５ｇ／Ｌのフェニルアラニン、約１．０ｇ／Ｌ～約５．２ｇ／Ｌのプロリン、約０．５ｇ／Ｌ～約３．５ｇ／Ｌのセリン、約０．８ｇ／Ｌ～約４．２ｇ／Ｌのトレオニン、約０．３ｇ／Ｌ～約１．６ｇ／Ｌのトリプトファン、約０．０５ｇ／Ｌ～約０．２１ｇ／Ｌのチロシン、および約１．２ｇ／Ｌ～約５．２ｇ／Ｌのバリンの濃度で存在する。
本発明によるアミノ酸製剤は、電解質をさらに含んでもよい。本明細書で使用される場合、電解質は、ナトリウム、カリウム、塩化物、カルシウム、マグネシウム、アセテート、炭酸水素および／またはホスフェート（例えば、リン酸水素もしくはリン酸二水素の形態で、またはグリセロホスフェート、例えばグリセロリン酸ナトリウムとして提供される）を含む。例えば、無機ホスフェート源が存在する場合、カルシウムは、ＭＣＢの別のチャンバー、例えば炭水化物製剤および／または微量元素製剤中に提供される。これは、有機ホスフェート源、例えばグリセロリン酸ナトリウムなどが使用される場合には必須ではない。
本発明によるアミノ酸製剤は、好ましくは、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、グリセロホスフェート（Ｃ３Ｈ７Ｏ６Ｐ２－）、アセテート（ＣＨ３ＣＯＯ－）および塩化物（Ｃｌ－）を含む。前記電解質は、アミノ酸製剤および得られた再構成溶液中に比較的広範囲に存在しうる。典型的な範囲は、従来技術で公知である。
例えば、本発明によるアミノ酸製剤は、やはり本発明のマルチチャンバーバッグおよびアミノ酸チャンバーの容積またはサイズに依存して、１００ｍＬのアミノ酸製剤当たり、約０．１ｍｍｏｌ～約１０ｍｍｏｌのナトリウム（例えば、約３．７５ｍｍｏｌ～約１０ｍｍｏｌのナトリウム）、約０．１ｍｍｏｌ～約１０ｍｍｏｌのカリウム（例えば、約３．７５ｍｍｏｌ～約６．９０ｍｍｏｌのカリウム）、約０．０５ｍｍｏｌ～約１．０ｍｍｏｌのマグネシウム（例えば、約０．０５ｍｍｏｌ～約０．１１ｍｍｏｌおよび／または約０．３８ｍｍｏｌ～約０．６５ｍｍｏｌのマグネシウム）、約０．１ｍｍｏｌ～約１０ｍｍｏｌのカルシウム（例えば、約１．１３ｍｍｏｌ～約５．１０ｍｍｏｌのカルシウム）、約０．１ｍｍｏｌ～約１０ｍｍｏｌのホスフェート（例えば、約０．９４ｍｍｏｌ～約５．１０ｍｍｏｌのホスフェート）、および１０ｍｍｏｌ以下の塩化物（例えば、５．６ｍｍｏｌ以下の塩化物）を含みうる。カルシウムおよびリンが、同じ加熱滅菌溶液中に一緒に存在する場合、不溶性のリン酸カルシウムの沈殿が生じうる。リンの有機塩、例えば、グリセロリン酸ナトリウムまたはグリセロリン酸カルシウムを使用すると、溶解性の課題なしに、過剰量のナトリウムまたは塩化物を提供することなしに、カルシウムおよびホスフェートの量が増加しうる。アミノ酸製剤中、ナトリウムは、塩化ナトリウムまたは酢酸ナトリウム三水和物の形態で提供されてもよく、カルシウムは、塩化カルシウム二水和物またはグルコン酸カルシウムの形態で提供されてもよく、マグネシウムは、酢酸マグネシウム四水和物または塩化マグネシウム六水和物の形態で提供されてもよく、ホスフェートは、グリセロリン酸ナトリウムとして提供されてもよく、カリウムは酢酸カリウムまたは塩化カリウムの形態で提供されてもよい。
本発明の一実施形態によると、ナトリウムは酢酸ナトリウム三水和物として提供され、カリウムは塩化カリウムとして提供され、マグネシウムは塩化マグネシウム六水和物として提供され、ホスフェートは水和グリセロリン酸ナトリウムとして提供される。したがって、本発明によるアミノ酸製剤は、約１．０ｇ～約４．０ｇの酢酸ナトリウム三水和物（例えば、約１．１ｇ、約１．５ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．３ｇ、約３．０ｇまたは約３．５ｇの酢酸ナトリウム三水和物）、約１．０ｇ～約５ｇの塩化カリウム（例えば、約１．２ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．２ｇ、約２．５ｇ、約２．８ｇ、約３．０ｇ、約３．５ｇ、約４．０ｇまたは約４．５ｇの塩化カリウム）、約０．３ｇ～２．０ｇの塩化マグネシウム六水和物（例えば、約０．４ｇ、約０．５ｇ、約０．６ｇ、約０．７ｇ、約０．８ｇ、約０．９ｇ、約１．０ｇ、約１．１ｇ、約１．２ｇ、約１．４ｇ、約１．６ｇ、約１．８ｇの塩化マグネシウム六水和物）、および１．０ｇ～約９．０ｇのグリセロリン酸ナトリウム５・Ｈ２Ｏ（例えば、約１．５ｇ、約１．８ｇ、約２．０ｇ、約２．４ｇ、約２．８ｇ、約３．２ｇ、約３．５ｇ、約３．８ｇ、約４．２ｇ、約４．６ｇ、約５．２ｇ、約５．６ｇ、約６．０ｇ、約６．５ｇ、約７．０ｇ、約７．４ｇまたは約７．８のグリセロリン酸ナトリウム５・Ｈ２Ｏ）を含有しうる。
別の実施形態によると、本発明のアミノ酸製剤は、１リットルのアミノ酸製剤当たり約１．８ｇの酢酸ナトリウム～１リットルのアミノ酸製剤当たり約３．５ｇの酢酸ナトリウム、例えば２．０ｇ／Ｌ～３．０ｇ／Ｌなどを含む。別の実施形態によると、本発明のアミノ酸製剤は、１リットルのアミノ酸製剤当たり約２．０ｇの塩化カリウム～１リットルのアミノ酸製剤当たり約５．０ｇの塩化カリウム、例えば、２．０ｇ／Ｌ～４．２ｇ／Ｌなどを含む。別の実施形態によると、本発明のアミノ酸製剤は、１リットルのアミノ酸製剤当たり約０．４ｇの塩化マグネシウム～１リットルのアミノ酸製剤当たり約２．０ｇの塩化マグネシウム、例えば、０．７ｇ／Ｌ～１．７ｇ／Ｌなどを含む。なお別の実施形態によると、本発明のアミノ酸製剤は、１リットルのアミノ酸製剤当たり約２．５ｇのグリセロリン酸ナトリウム５・Ｈ２Ｏ～１リットルのアミノ酸製剤当たり約８．０ｇのグリセロリン酸ナトリウム５・Ｈ２Ｏ、例えば、約３．３ｇ／Ｌ～約７．０ｇ／Ｌなどを含む。
本発明の文脈において言及したものなどの脂質製剤は、油相、水相および２相を混和性にする乳化剤のエマルジョンである。非経口栄養のための注入可能エマルジョンとして使用されることになる脂質エマルジョンの場合、エマルジョンは水中油（ｏ／ｗ）エマルジョンでなくてはならない。エマルジョンは血液と混和性でなくてはならないため、これは、油が内部（または分散）相中に存在しなくてはならない一方、水は、外部（または連続）相であることを意味する。したがって、本明細書で開示される通りの脂質エマルジョンは、また、任意の懸濁固体を実質的に含んではならない。当然のことながら、脂質エマルジョンは、これらに限定されないが、酸化防止剤、ｐＨ調節剤、等張剤およびそれらの様々な組合せを含むさらなる成分を含有してもよい。脂質エマルジョンは、多くの場合、低量のビタミン、例えば、ビタミンＥなどを含有する。ビタミンＥ、とりわけα－トコフェロールは、例えば、オリーブ油またはある特定の魚油、および様々なエマルジョンブレンド中に存在する。植物の胚芽および種、ならびにそれらの油、ならびにそれらに由来する生成物もまた、ビタミンＥを含有している。小麦胚芽、ヒマワリの種、綿の種およびオリーブ油において、α－トコフェロールはビタミンＥの大部分（５０％～１００％）を構成する。
脂質エマルジョン、それらの組成物および使用に対する概説は、例えば、Ｄｒｉｓｃｏｌｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐａｒｅｎｔｅｒａｌ ａｎｄ Ｅｎｔｅｒａｌ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ ２０１７， ４１， １２５－１３４に提供されている。集中治療患者の非経口栄養中の脂質エマルジョンの使用に対するさらなる情報は、例えば、Ｃａｌｄｅｒ ｅｔ ａｌ， Ｉｎｔｅｎｓｉｖｅ Ｃａｒｅ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ， ２０１０， ３６（５）， ７３５－７４９に提供されている。
典型的には、脂質エマルジョンの油相は、多価不飽和脂肪酸、例えば、長鎖多価不飽和脂肪酸を含んでもよく、これは、遊離酸として、遊離酸のイオン化もしくは塩形態として、および／またはエステル形態で存在しうる。多価不飽和脂肪酸／長鎖多価不飽和脂肪酸の好適なエステルとしては、これらに限定されないが、アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル、プロピルエステルまたはそれらの組合せ）およびトリグリセリドエステルが挙げられる。一部の場合には、長鎖多価不飽和脂肪酸は、構造Ｒ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ’（式中、Ｒは、少なくとも１７個の炭素原子、少なくとも１９個の炭素原子、少なくとも２１個の炭素原子、または少なくとも２３個の炭素原子を有するアルケニル基であり、Ｒ’は存在しないか、Ｈ、対イオン、アルキル基（例えば、メチル、エチルまたはプロピル）またはグリセリル基（例えば、Ｒ（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ’はモノグリセリド、ジグリセリドまたはトリグリセリドである）である）を有する。本明細書で開示される脂質製剤における使用のための多価不飽和脂肪酸としては、これらに限定されないが、リノール酸（ＬＡ）、アラキドン酸（ＡＲＡ）、α－リノレン酸（ＡＬＡ）、エイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ステアリドン酸（ＳＤＡ）、γ－リノレン酸（ＧＬＡ）、ジホモ－γ－リノレン酸（ＤＰＡ）およびドコサペンタエン酸（ＤＰＡ）、特に、ＤＨＡ、ＡＲＡおよびＥＰＡが挙げられ、それらの各々は、遊離酸形態、イオン化もしくは塩形態、アルキルエステル形態および／またはトリグリセリド形態で存在してもよい。一部の場合には、多価不飽和脂肪酸および／または長鎖脂肪酸は、トリグリセリド形態で存在する。
典型的には、脂質製剤は、脂質エマルジョンの総重量に対して約５重量％～約３５重量％の油相を含む。例えば、脂質製剤の油相は、脂質製剤の総重量に対して、約８重量％～約１２重量％、約１０重量％～約２０重量％、約１０重量％～約１５重量％、約１５重量％～約２０重量％、約１２重量％～約１７重量％、約１８重量％～２２重量％および／または約２０重量％の量で存在する。油相は、典型的に、好ましくは、油の供給源に依存する様々な量で、オメガ－３脂肪酸を含有する。ヒト代謝に関与する３種類のオメガ－３脂肪酸は、その両方が、通常、海産魚油中に見出されるエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ）およびドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）、ならびに通常植物油中に見出されるα－リノレン酸（ＡＬＡ）である。
油相およびその成分は、単一供給源または異なる供給源（例えば、Ｆｅｌｌ ｅｔ ａｌ， Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ， ２０１５， ６（５）， ６００－６１０を参照されたい）に由来しうる。植物油のうち、現在使用される供給源としては、これらに限定されないが、ダイズおよびオリーブ油、ならびにココナッツまたはパーム核油が挙げられる。別の供給源は、Ｃｒｙｐｔｈｅｃｏｄｉｎｉｕｍ ｃｏｈｎｉｉおよびＳｃｈｉｚｏｃｈｙｔｒｉｕｍ ｓｐ．などの微細藻類を含む藻類であり、これは、一部の場合には、長鎖多価不飽和脂肪酸ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）の単一供給源として役立つ。非経口脂質エマルジョン中で使用される海産物油は、冷水中で主に見出され、これらに限定されないが、ニシン、ニシンダマシおよびイワシを含む油の多い魚から加工される。しかしながら、他の海洋生物、例えば、南極オキアミ（Ｅｕｐｈａｕｓｉａ ｓｕｐｅｒｂａ Ｄａｎａ）などのクリルなどが、油源として使用されうる。クリル油は、例えば、最大約３５％ｗ／ｗの脂肪酸の量でＥＰＡおよびＤＨＡの両方を提供する。
本明細書で参照される脂質エマルジョンは、追加の成分、例えば、界面活性剤（乳化剤とも呼ばれる）、補助界面活性剤、等張剤、ｐＨ調整剤および酸化防止剤をさらに含んでもよい。一般に、界面活性剤は、油相と水性相との間の界面張力を低減することによってエマルジョンを安定化させるために添加される。界面活性剤は、典型的には、疎水性部分および親水性部分を含み、製剤中に含まれる界面活性剤／乳化剤の量は、エマルジョンの所望レベルの安定化を実現するために必要な量に基づいて、決定される。典型的には、脂質製剤中の界面活性剤の量は、脂質製剤の総重量に対して約０．０１重量％～約３重量％、例えば、約０．０１重量％～約２．５重量％である。好適な界面活性剤および補助界面活性剤は、非経口使用のために認可された界面活性剤を含み、これらに限定されないが、リン脂質（例えば、卵ホスファチドおよびダイズレシチン）、オレイン酸塩およびそれらの組合せが挙げられる。クリル油はまた、脂質エマルジョン中の乳化剤として使用することができ、脂質エマルジョンは、エマルジョンの総重量に対して約０．５～約２．２ｗｔ％のクリル油を含み、エマルジョンは、卵黄レシチンを含まない（ＵＳ２０１８／００００７３２Ａ１）。別の例示的な界面活性剤は、天然および合成レシチンの両方を含むレシチン、例えば、卵、トウモロコシもしくはダイズ、またはそれらの混合物に由来するレシチンである。一部の場合には、レシチンは、脂質製剤の総重量に対して約１．２％の量で含まれる。
一部の場合には、脂質エマルジョン製剤は、補助界面活性剤を含む。典型的には、脂質製剤中の補助界面活性剤の量は、界面活性剤の量未満であり、典型的には、製剤中の補助界面活性剤の量は、脂質製剤の総重量に対して約０．００１重量％～約０．６重量％である。例示的な補助界面活性剤は、オレイン酸塩、例えば、オレイン酸ナトリウムである。一部の場合には、脂質製剤は、界面活性剤および補助界面活性剤として、例えば、１．２％のレシチンおよび０．０３％のオレイン酸の量のレシチンおよびオレイン酸を含む。一部の場合には、オレイン酸ナトリウムは、脂質製剤の総重量に対して約０．０３重量％の量で含まれる。
等張剤は、生理学的に許容されるレベルなどの所望レベルの脂質エマルジョンの浸透圧を調整するために脂質エマルジョンに添加されうる。好適な等張剤としては、これに限定されないが、グリセロールを含む。典型的には、脂質エマルジョン製剤は、約１８０～約３００ミリオスモル／リットル、例えば、約１９０～約２８０ミリオスモル／リットルの浸透圧を有する。一部の場合には、脂質エマルジョンは、脂質の総重量に対して約１重量％～約１０重量％の量の等張剤を含む。一部の場合には、脂質エマルジョン製剤は、約２重量％～約３重量％のグリセロールを含む。
ｐＨ調節剤は、非経口使用のために生理学的に許容されるｐＨなどの所望レベルにｐＨを調整するために脂質エマルジョンに添加されうる。好適なｐＨ調節剤としては、これらに限定されないが、水酸化ナトリウムおよび塩酸が挙げられる。
本発明による脂質製剤は、一般に公知のプロセスに従って調製することができる（例えば、Ｈｉｐｐａｌｇａｏｎｋａｒ ｅｔ ａｌ， ＡＡＰＳ ＰｈａｒｍＳｃｉＴｅｃｈ ２０１０， １１（４）， １５２６－１５４０またはＷＯ２０１９／１９７１９８Ａ１）を参照されたい）。
本発明の一実施形態によると、本発明による脂質製剤は、約１５％飽和脂肪酸（ＳＦＡ）、６５％一不飽和脂肪酸（ＭＵＦＡ）、２０％多価不飽和必須脂肪酸（ＰＵＦＡ）を含む８０／２０の比の精製オリーブ油および精製ダイズ油の集合体であり、リン脂質／トリグリセリド比は０．０６である。オリーブ油は天然にアルファトコフェロールを含有し、適度なＰＵＦＡ取込みと組み合わせて、脂質過酸化の低減に寄与するため、そのような組成物は、本発明の文脈においてとりわけ有益でありうる。したがって、本発明の文脈において、脂質製剤（適用可能な場合、第３のチャンバー中に存在する脂質製剤およびビタミン製剤の基礎を形成する脂質製剤の両方）は、ある特定の量のビタミンＥを天然に含有しうることに留意すべきである。しかしながら、本発明の文脈において、ビタミンＥについて提供される量および濃度は、それぞれの製剤に添加されるビタミンＥに関し、ビタミンＥが添加される前記脂質エマルジョン中に天然に存在するビタミンＥを包含しない。
本発明の一部の実施形態では、マルチチャンバーバッグは、第３のチャンバー中に提供される脂質製剤なしに提供されうる。例えば、小児患者、特に新生児または乳児、例えば、敗血症状態、凝固異常、高ビリルビンレベル下または他の理由の患者専用の製品において、脂質エマルジョンをＭＣＢ中に含むこと、またはそのような脂質製剤を他のチャンバーの製剤と混和することが望ましくない状況が、例えば、存在する。
一実施形態によると、ＭＣＢは、第３のチャンバー中および他のチャンバー中の脂質製剤間に、永続的で開放可能ではない封止が備えられる。次いで、混和物および別々の脂質エマルジョンは、開放可能封止の選択的活性化を必要とすることなく、別々に投与されてもよい。次いで、投与ポートは、永続的な封止によって分離された脂質エマルジョンチャンバーが投与されうる（または投与されえない）ように１つの投与ポートが備えられる一方、第２の投与ポートが、投与される残りの製剤の混和を可能にするように備えられるように、チャンバーのうちの２つに備えられる。
なお別の実施形態によると、封止の選択的開放を可能にする容器構成で提供される場合、脂質チャンバーと残りのチャンバーとの間の封止は、開放可能であるが、例えば、ＵＳ８４８５７２７Ｂ２に記載されているように、選択的に活性化することができる。
別の実施形態によると、本発明のマルチチャンバーバッグは、第３のチャンバー中に脂質製剤を含まず、前記主栄養素製剤なしに提供される。そのような場合には、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器は、少なくとも、
（ａ）炭水化物製剤およびビタミンを含む第１のチャンバー、
（ｂ）アミノ酸製剤およびビタミンを含む第２のチャンバー、
（ｃ）微量元素製剤を含む第３のチャンバー、ならびに
（ｄ）ビタミン製剤を含む第４のチャンバー
を含み、ビタミン製剤は、少なくともビタミンＢ１２を含み、微量元素製剤は、少なくともセレン（Ｓｅ）を含む。
一実施形態によると、そのようなシナリオにおけるビタミン製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する脂質エマルジョンであり、水性相、および脂質エマルジョンの総重量に対して約１重量％～約２０重量％の油相を含み、好ましくは、上に記載される通り、約１．５ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有し、ビタミン製剤は、ビタミンＡ、ならびに必要に応じて、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを含むかまたはそれらからなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンをさらに含む。なお別の実施形態によると、ビタミン製剤は、ビタミンＢ２および／またはビタミンＢ２をさらに含んでもよい。例えば、ビタミン製剤は、ビタミンＢ１２およびビタミンＡを含んでもよく、またはビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを含んでもよく、またはビタミン製剤は、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ２、ビタミンＢ５、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを含んでもよい。本発明による他の組合せもまた可能である。
さらなる実施形態によると、前記第４のチャンバーのビタミン製剤は、約５．０～約７．０のｐＨを有する水溶液であり、ビタミンＢ１２、ならびに必要に応じて、ビタミンＢ２およびビタミンＢ５からなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含み、好ましくは、約１．５ｐｐｍ未満の溶存酸素を含む。例えば、水性ビタミン製剤は、ビタミンＢ１２、ビタミンＢ２およびビタミンＢ５を含んでもよい。
なお別の実施形態によると、第４のチャンバーが上で記載される通りの水性製剤であるビタミン製剤を含む場合、本発明によるＭＣＢは、約５．０～約７．０のｐＨを有する脂質エマルジョンであり、水性相および脂質エマルジョンの総重量に対して１重量％～２０重量％の油相を含み、好ましくは約１．５ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有する別のビタミン製剤を含む第５のチャンバーを含んでもよく、ビタミン製剤は、ビタミンＡ、ならびに必要に応じて、ビタミンＤ、ビタミンＥおよびビタミンＫを含むかまたはそれらからなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンをさらに含む。
本発明の文脈において、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバーバッグは、可撓性容器である。本発明の可撓性容器またはバッグは、限定なしに、塩化ポリビニル（ＰＶＣ）、ポリプロピレン（ＰＰ）、ポリエチレン（ＰＥ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、エチレン－酢酸ビニル（ＥＶＡ）およびすべての可能なコポリマー、本質的には投与されることになる成分を含有するのに好適な任意の合成材料を含む材料で作製されうる。
例えば、酸素不透過性可撓性容器は、容器の外部への酸素の移動を遮断するガスバリアフィルムで作製される。そのような容器は、例えば、好ましくは約５０ｃｃ／ｍ２／日未満の酸素透過性を有する酸素バリアフィルムを含みうる。異なる技術が、透明フィルム、例えば、ＰＥフィルムまたはポリエチレンテレフタレートフィルムに酸素バリアを提供するために開発されている。主な技術は以下である：（１）高バリア材料を有するコーティング、一般に無機酸化物層（例えば、ＳｉＯｘまたはＡｌ２Ｏ３）、（２）内層が、ＥＶＯＨ、ポリアミド、アルミニウム、ハロゲン化ポリビニリデン、例えばＰＶＤＣ、非晶質ナイロンまたは結晶性ナイロンまたはその両方の組合せ、エチレンビニルアルコールコポリマー層（ＥＶＯＨ）のコポリマー、ポリオレフィン（上記層の２つまたはそれよりも多くの組合せを含む）などのバリア材料からなり、外層が構造ポリマー（例えば、ＰＥ、ＰＰまたはＰＥＴ）からなる多層フィルム。
本発明によるマルチチャンバーバッグは、前述の可撓性フィルムのうちのいずれかから調製されてもよい。ソフトバッグを含む好適な容器は、典型的には無菌、非発熱性、単回使用および／または使用準備済みである。そのようなマルチチャンバー容器は、非経口栄養製品を保持するのに特に有用である。
本発明による最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器、例えば５チャンバーまたは６チャンバーバッグは、それらの間の剥離可能封止が、緩衝液として機能するアミノ酸製剤が、比較的低いｐＨを有する製剤、例えば炭水化物製剤と最初に本質的に混和される方法でＭＣＢおよびその様々な製剤の再構成を可能にする限り、様々な構成を有してもよく、例えば、５、６またはさらにはそれよりも多いチャンバーが、垂直および／または水平に配置されうる。マルチチャンバー容器の外側封止は、チャンバー間のより弱い剥離封止または壊れやすい封止を開放するために供給される流体圧力下で開放されない強い封止である。一部の実施形態では、マルチチャンバー容器の開放可能封止は、マルチチャンバー容器の選択チャンバーのみの混和または再構成、例えば、所望の場合、脂質エマルジョンのビタミン製剤およびアミノ酸製剤との混和を可能にするように設計されてもよい。
本発明のＭＣＢのチャンバーは、同じサイズを有してもよく、または異なる容積を有しうる様々な製剤を収容するために異なるサイズを有してもよい。チャンバーは、例えば、約１～約５ｍｌ、約５～約１０ｍｌ、約１０～約５０ｍｌ、約５０～約１００ｍｌ、約１００～約２５０ｍｌ、約２５０ｍｌ～約５００ｍｌ、約５００～約１０００ｍｌ、約１０００～約１５００ｍｌの容積を含有するように設計されてもよい。ＭＣＢは、互いに隣接して配置されたチャンバーを有するように設計することができる。チャンバーは、様々な形状を有してもよい。チャンバーは、互いに水平および／または垂直に配向されうる。小さなチャンバー、例えば、ビタミンまたは微量元素製剤を保持するように設計されたチャンバーなどが、別のより大きなチャンバー内に配置されるように設計することができ、例えば、別のより大きなチャンバー内に配置された小さなチャンバーは、より大きなチャンバーを取り囲む溶接継ぎ目間に前記小さなチャンバーの少なくとも一端を溶接することによって前記より大きなチャンバー中に収容および固定することができる。
例えば、本発明によるＭＣＢのアミノ酸チャンバーは、約３２０ｍＬ～約１２００ｍＬ、例えば約４００ｍＬ～約１２００ｍＬの容積を有しうる。アミノ酸製剤の典型的な容積は、例えば、約５００ｍＬ、約８００ｍＬまたは約１０００ｍＬを包含する。しかしながら、ＭＣＢが約５００ｍＬ～約８００ｍＬの再構成容積のみを提供するように設計される場合、より大きなまたはより小さな容積、例えば、約３５０ｍＬなどもまた可能である。
炭水化物製剤は、一般に、アミノ酸製剤と比較していくらか小さな容積を有する。炭水化物製剤の容積は、約１５０ｍＬ～約６００ｍＬ、例えば約２５０ｍＬ～約５５０ｍＬの範囲を有しうる。本発明による炭水化物チャンバーの典型的な容積は、例えば、約２５０ｍＬ、約４００ｍＬまたは約５５０ｍＬである。しかしながら、ＭＣＢが約５００ｍＬ～約８００ｍＬの再構成容積のみを提供するように設計される場合、より大きなまたはより小さな容積、例えば、約１８０ｍＬなどもまた可能である。
脂質製剤は、一般に、約１００ｍＬ～約５００ｍＬ、例えば約１２０ｍＬ～約４５０ｍＬの容積で提供される。アミノ酸製剤の典型的な容積は、例えば、約２００ｍＬ、約３００ｍＬまたは約４００ｍＬを包含する。しかしながら、ＭＣＢが約５００ｍＬ～約８００ｍＬの再構成容積のみを提供するように設計される場合、より大きなまたはより小さな容積、例えば、約１３０ｍＬなどもまた可能である。
先に言及した通り、ビタミン製剤および／または微量元素製剤は、一般に、約２．５ｍＬ～約１００ｍＬの製剤を含有する比較的小さなチャンバー中に提供される。典型的には、前記チャンバーは、約１０～約３０ｍＬの容積を有する。
本発明による加熱滅菌されたマルチチャンバー容器は、たとえより小さなまたはより大きな容積が実現可能であり、本発明から逸脱しなくても、好ましくは、約６００ｍＬ～約２２００ｍＬの再構成容積を有する。典型的な再構成容積は、例えば、約１０００ｍＬ～約２０００ｍＬの範囲、例えば、１０００ｍＬ、１３００ｍＬ、１５００ｍＬ、１８００ｍＬまたは２０００ｍＬなどである。より小さな再構成容積は、例えば、約６２０ｍＬ、約６８０ｍＬまたは約７２０ｍＬである。
本発明に従って適合されうるマルチチャンバー容器は、例えば、ＥＰ０７９００５１Ａ２、ＵＳ２０１６００００６５２Ａ１およびＵＳ２００９０１６６３６３Ａ１に開示されている。例えば、マルチチャンバー容器は、例えば図１に模式的に示されたものなど、主栄養素製剤のための３つの隣接するチャンバーまたはコンパートメント、および微量栄養素のための別の２つまたは３つの隣接するチャンバーを含むバッグとして構成されてもよい。所望の場合、壊れやすいバリアまたは開放可能な封止（例えば、剥離封止または壊れやすい封止）が、マルチチャンバー容器のチャンバーを分離するために使用される。開放可能な封止により、製剤を別々に保存し、投与直前に混和することが可能であり、それによって、長期間、混和物として保存されるべきではない製剤の単一容器中での保存が可能になる。封止を開放することにより、チャンバー間の連通およびそれぞれのチャンバーの内容物の混合が可能になる。マルチチャンバー容器の外側封止は、チャンバー間のより弱い剥離封止または壊れやすい封止を開放するために供給される流体圧力下で開放されない強い封止である。本発明によるマルチチャンバー容器は、製造の間にチャンバーにそれぞれの製剤を充填することを可能にする充填ポートを有しうる。医療用ポートを含むことで、薬物、例えば、抗生剤などの再構成溶液への添加が可能になる。本発明によると、そのような医療用ポートは存在しなくてもよい。投与のためのポートは、再構成溶液の投与を可能にするためにＭＣＢに備えられる。容器は、好ましくは、容器を、例えばＩＶポールに吊るすためのハンガー部を含むべきである。
マルチチャンバー容器は、構成成分流体が所望の順序で混合されるように、剥離封止を開放する所望の順序を説明する説明書を含んでいてもよい。それぞれの剥離封止の開封強度は、所望の順序での封止の開放を促進するために様々であってもよい。例えば、最初に開放されることになる剥離封止の開封強度は、２番目に開放されることになる剥離封止を開放するのに必要な開封強度の前に、アミノ酸、脂質およびグルコース溶液を最初に混和するように調整されてもよい。
本発明の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバーバッグは、滅菌製品である。本発明の文脈において、「滅菌された」という用語は、滅菌プロセスを受けた溶液に関する。滅菌は、すべての形態の生体（特に、真菌、細菌、ウイルス、胞子、単細胞真核生物、例えばマラリア原虫などの微生物を指す）、および特定の表面、物体または流体、例えば、食品または生物培養培地に存在するプリオンのような他の生物由来物質を排除、除去、死滅または不活性化する任意のプロセスを指す。滅菌は、加熱、化学物質、照射、高圧およびろ過を含む様々な手段により実現することができる。消毒、衛生化および低温殺菌は、存在するすべての形態の生体および生物由来物質を排除するのではなく減少させる点で、滅菌は、これらの方法とは明らかに異なる。滅菌後、物体は、滅菌されているまたは無菌であると呼ばれる。
本発明の一実施形態によると、滅菌は、加熱によって行われる。本発明の別の実施形態によると、方法は、湿熱による滅菌を包含する。本明細書で使用される場合、「湿熱」という用語は、圧力、蒸気式空気または水噴霧滅菌ありまたはなしでの飽和蒸気の使用を含む。本発明の一実施形態によると、湿熱による滅菌が好ましい。一般に、湿熱による前記滅菌は、薬品、医療デバイス、プラスチックバッグおよび他の単回使用装置、ガラス容器、外科的包帯およびその他ものなどのために使用することができる。
本発明の文脈において、マルチチャンバー容器は、過熱水滅菌法によって最終滅菌することができる。そのような方法としては、例えば、直列塔連続滅菌装置を用いる方法を含む水カスケード滅菌および水噴霧滅菌が挙げられる。過熱水は、圧力下、通常沸点である１００℃（２１２°Ｆ）～臨界温度である３７４℃（７０５°Ｆ）の間の温度で液体の水である。過熱水は、「亜臨界水」または「加圧熱水」としても公知である。過熱水は、沸点を上昇させる過圧のために、またはヘッドスペースを有する封止ベッセル中で加熱することによって、液体の水が飽和蒸気圧で蒸気と平衡であるため、安定である。過熱水カスケードシステムはまた、本発明の製品を最終滅菌するために非常に有用である。そのようなシステムにより、ガラスまたは他の温度抵抗性材料（例えば、本発明の文脈において使用される可撓性バッグ）で作製された密閉レセプタクル中で液体を素早く、高い信頼性で穏やかに滅菌することが可能である。熱水カスケードシステムの利点は、その非常に短いサイクル時間にあり、これは、短い加熱および冷却時間と組み合わせて、高い循環率およびカスケード密度により実現される。
本発明によるＭＣＢが、最終的な加熱滅菌プロセスを受けることにより、８分間の１２１℃の滅菌温度への曝露によって実現される無菌性に対応する無菌性が確実になることは、本発明の一態様である。本発明の文脈において、少なくとも８分のＦ０の加熱滅菌プロセスは、８分間の１２１℃の滅菌温度への曝露によって実現される無菌性に対応する無菌性を確実にする滅菌プロセスとして理解されている。８分のＦ０値は、溶液が８分間、１２１℃の温度であることを意味する１２１℃への８分間曝露を指すと理解される。
したがって、本発明のＭＣＢ、および例えばビタミンＢ１２などの感熱性成分を含む、それに含まれる製剤は、溶液を１２１℃とは異なる温度に曝露／加熱することによって滅菌されてもよいが、製品は、本発明の文脈において無菌と考えられるために、少なくともＦ０＝８分に対応する無菌性レベルを有する必要がある。
好ましい実施形態では、本発明による非経口栄養のためのマルチチャンバー容器は、湿熱滅菌によって、具体的には、過熱水滅菌法によって滅菌される。特に、過熱水滅菌法、水カスケードまたは直列塔連続滅菌装置による水噴霧滅菌は、例えばビタミンＢ１２などの感熱性成分を含有する製剤の総熱曝露を最小にするために低Ｆ０／Ｃ０比を適用するように調整し、それによって、滅菌および後続の保存の間のビタミンの損失を低減することができる方法が見出されたため、これらの方法の使用は、本発明の文脈において好ましい方法である。
本発明の一態様によると、本発明によるマルチチャンバーバッグの一部としてビタミンＢ１２製剤に適用された滅菌プロセスは、約１３０分以下、好ましくは約１２０分以下、約１１５分以下、約１１０分以下、約１００分以下、約９０分以下、約８０分以下、約７０分以下、約６０分以下、約５０分以下および約４０分以下のＣ０値を有する。本明細書で使用される場合、Ｃ０値は、ビタミンＢ１２製剤が、滅菌プロセスの間に１００℃またはそれよりも高い温度である時間（分）として理解することができる。一般に、Ｃ０は、試料の総熱消費量を定量するために使用される物理パラメーターである。
本発明の一態様によると、滅菌プロセスのＦ０／Ｃ０比は、約０．０８以上、より好ましくは約０．１以上である。実施形態では、ビタミンＢ１２を含む製剤は、約０．０８、約０．０９、約０．１、約０．１１、約０．１２、約０．１３、約０．１４、約０．１５、約０．１６、約０．１７、約０．１８、約０．１９、約０．２、約０．２２、約０．２４、約０．２６、約０．２８、約０．３、約０．３２、約０．３４、約０．３６、約０．３８、約０．４、約０．４４、約０．４８、約０．５２、約０．５６、約０．６、約０．６５、約０．７、約０．７５、約０．８、約０．９または理想的にはほぼ約１．０のＦ０／Ｃ０比で滅菌プロセスを受けた。
本発明の最終的に加熱滅菌されたＭＣＢは、特に、非経口投与のために設計される。非経口栄養（ＰＮ）は、摂食および消化の通常のプロセスを回避する、静脈内による人への専門医の栄養学的製品の供給である。それは、他の経路によって重要な栄養が得られない場合、総合非経口栄養（ＴＰＮ）または総合栄養混和物（ＴＮＡ）と呼ばれ、栄養がまた部分的に経腸または経口による場合、部分非経口栄養（ＰＰＮ）と呼ばれる。投与が、中心静脈栄養（ＣＶＮ）のように中心静脈によるのではなく四肢静脈路による場合、末梢非経口栄養（ＰＰＮ）と呼ばれうる。本発明によって提供される製剤は、とりわけ、ＣＶＮに好適である。経腸食物投与は、ヒトの胃腸管を介し、非経口投与とは対照的である。
本開示は、経口および経腸栄養が不可能、不十分、または禁忌である場合に、非経口栄養を必要とする患者を処置する方法を提供する。方法は、本明細書に開示されるマルチチャンバー容器および再構成製剤を使用することを含む。特に、方法は、本明細書に開示される通りのマルチチャンバー容器の内容物および／または脂質製剤を患者に非経口投与することを含む。好ましい実施形態では、患者は、成人または青年患者であるが、同様に小児患者の必要性に対して調整することができる。小児患者は、早期産児および新生児（誕生から最初の２８日間まで）、乳児（２９日～２歳未満）および小児（２歳～１２歳未満）を包含する。
上で記載される通り、本発明の最終的に加熱滅菌されたＭＣＢは、患者の必要性に対処し、非経口栄養のための適用可能なガイドラインを満たすために、投与前に微量栄養素を一切添加する必要のない使用準備済み形式で主栄養素および微量栄養素を提供する。したがって、本発明のＭＣＢおよびそれから再構成される非経口製剤は、有利には、病院および自宅設定の両方で使用することができる。本発明のＭＣＢおよびそれから再構成される非経口製剤は、総合または部分非経口栄養を必要とする患者を含む、非経口栄養を必要とする患者に幅広く使用することができる。
本発明は、以下の実施例によってさらに記載される。これらは、本発明の範囲を限定することは意図されず、本発明のある特定の実施形態および／またはある特定の態様を提示する。実施例は、本明細書に記載される発明をさらに詳細に例示し、本明細書に開示される発明に関連するそれぞれの効果および発見を例示するために提供される。
（実施例１）
本発明による５チャンバーバッグ
５チャンバーバッグを、それぞれの製剤を調製し、それらを５チャンバーバッグのそれぞれのチャンバー中に充填することによって、本発明に従って調製する。ビタミン製剤は、光および酸素の排除下で調製する一方、微量元素製剤は周囲空気の存在下で調製するため、酸素で飽和される。チャンバーを、最終容積まで充填する前に、窒素でフラッシュする。脂質エマルジョンは、充填前に４．５μｍフィルターでろ過する。溶存酸素を充填の開始時に測定して、ビタミン製剤が＜１．０ｐｐｍのＤＯ含有量を有することを確実にした。ヘッドスペース容積は、ビタミン製剤について可能な限り小さく（≦１０ｍＬ）設定した。微量元素製剤の場合、溶存酸素含有量を充填の開始時に測定して、ＴＥ製剤が＞６．０ｐｐｍのＤＯ含有量を有することを確認した。ビタミン分解のあらゆるリスクも回避するために、アルミニウムオーバーパウチを使用して、各モノバッグを保護する。酸素吸収剤を、主バッグとオーバーパウチとの間に配置する。滅菌ラックに載せる前に、封止を検査する。バッグは、蒸気滅菌によって滅菌する。
本発明によるＭＣＢの完全製剤（炭水化物製剤、アミノ酸製剤、脂質製剤、ビタミン製剤、微量元素製剤）を、表ＩＩＩ－Ａ～表ＩＩＩ－Ｅに例示的に示す。表に記載されるＭＣＢは、１０３０ｍＬの総（再構成）容積を有する。
Figure 2024520371000005
Figure 2024520371000006
Figure 2024520371000007
Figure 2024520371000008
Figure 2024520371000009
（実施例２）
ビタミンＡ濃度を決定するための方法
脂溶性ビタミンの決定は、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）によって達成することができ、これは、移動液相と液体固定相との間で分析物を分割することによって溶液の成分を分離する（逆相モード）。得られた溶出時間の差により、異なる分析物を独立して検出することが可能である。また、ＵＶ、蛍光（ＦＬＤ）、電気化学（ＥＤ）または蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出法と共にＨＰＬＣを使用することによってビタミンＡを決定することが可能である。一般に、試料の光への曝露を低減し、それぞれの光防護装置を使用するように注意するべきである。例えば、ビタミンＡの濃度は、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．， Ｓｉｍｕｌｔａｎｅｏｕｓ Ｄｅｔｅｒｍｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉｎ Ａ ａｎｄ Ｅ ｉｎ Ｉｎｆａｎｔ Ｆｏｒｍｕｌａ ｂｙ ＨＰＬＣ ｗｉｔｈ Ｐｈｏｔｏｄｉｏｄｅ Ａｒｒａｙ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ， Ｋｏｒｅａｎ Ｊ Ｆｏｏｄ Ｓｃｉ Ａｎｉ Ｒｅｓｏｕｒ ３１（２） １９１－１９９によって記載される通り、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって決定することができる。ビタミンの定量的な決定の標準方法は、水性エタノール性水酸化カリウムによる試験材料の鹸化、およびｎ－ヘキサンを用いた抽出によるビタミンＡの遊離を含む。抽出物の濃縮後、残留物をメタノールに溶解し、ＵＶまたは蛍光検出器によるＲＰ－Ｃ１８カラムでのＨＰＬＣ分離後にビタミンＡ含有量を決定する。
（実施例３）
異なる条件下での混合ミセルおよび脂質エマルジョン製剤からのビタミンＡの回収率
脂質エマルジョンおよび混合ミセルを含む溶液などの最終的に加熱滅菌された組成物中でのビタミンＡの安定性を、研究室実験で検討した。表４に要約する通り、複数の研究を実施した。
Figure 2024520371000010
Figure 2024520371000011
実験は、ビタミンＡ、Ｄ、ＥおよびＫの組合せを含むビタミン製剤で実施した。結果は、ビタミンＡの回収率には、脂質エマルジョン、例えば、ダイズもしくはオリーブ油またはこれらの油の混合物を含む１０％脂質エマルジョンなどがとりわけ好都合であることを示した。研究Ｃ１も参照されたい。しかしながら、５％エマルジョン（例えば、研究Ｃ３）および２０％エマルジョン（研究Ｃ２）も、とりわけ、後者の場合には製剤を非酸素バリアバッグ中に保存したことを考慮すると、良好な結果を示した。したがって、５％～２０％ｗ／ｖの油の範囲の５％～２０％油相の範囲の脂質エマルジョンが、ビタミンＡを安定に収容するための製剤として推奨可能である。加えて、酸素バリアバック、および潜在的にまた酸素吸収剤を使用することにより、ビタミンＡの安定性、およびしたがって保存後の回収率がさらに改善する（研究Ｃ１）。
対照的に、混合ミセル製剤は、酸素バリアバックの存在下（研究Ｂ２、Ｂ３）および様々な酸化防止剤、例えば、ソルビトール、クエン酸またはパルミチン酸アスコルビルなどの存在下でさえ、ならびに混合ミセル製剤を最終的に加熱滅菌しなかった場合（研究Ａ２およびＡ３）に、ビタミンＡの合理的な安定性を提供することができなかった。酸素バリアバックを使用することにより、ビタミンＡの安定性は増加した（研究Ｂ１）が、酸素バリアバッグ中の脂質エマルジョンにより得られるレベルにすることはできなかった。
酸素バリアバッグを使用することにより、ビタミンＡの安定性は明らかにさらに改善した。したがって、酸素レベルは、ビタミンＡの安定性において重要な役割を果たすことが確認することができた。これを、次の実施例でさらに調査した。
（実施例４）
ビタミンＡの安定性に対する酸素の影響
ビタミンＡの安定性を、５ミリ当量（ｍＥｑ）Ｏ２／ｋｇ未満の過酸化物レベルを有する１０％ダイズ脂質エマルジョン中で試験した。脂質エマルジョンは、１ｄｄ／２５ｍＬの濃度のビタミンＡ、および１ｄｄ／２５ｍＬの濃度のビタミンＥを含有し、ｐＨはＨＣｌを用いて５．９に調整した。
図２は、溶存酸素の存在に対するビタミンＡの回収率の依存性を示す。光曝露とは無関係に、ビタミンＡは、４０℃で６ヶ月間超、０．３ｐｐｍ超の酸素の存在下で安定ではないことが見出された。具体的には、図２に示される通り、４０℃で６ヶ月後に少なくとも８０％の回収率のためには、約０．３ｐｐｍ未満のＤＯレベルが必要があることが見出された。対照的に、ビタミンＥについてはそのような依存性は見出されず、このことは、ビタミンＡを非経口栄養製剤へと、具体的には、本発明に従って最終的に加熱滅菌もされるべきであるマルチチャンバー容器などの大容積容器中で製剤化する条件を、慎重に調整する必要があることを強調している。
（実施例５）
ビタミンＡの安定性に対する熱曝露の影響
１ｄｄ／２５ｍｌの濃度でビタミンＡを含有するダイズ油をベースとする１０％脂質エマルジョンを、約７．５～８．０の天然ｐＨで２５ｍＬの容積を有する可撓性容器中に用意した。容器は、非酸素バリア材料からなった。容器を光防護材料でオーバーパウチし、酸素吸収剤を添加し、これは、製剤中に残留酸素がないことを意味した。次いで、製剤を、異なる滅菌条件に付した。滅菌および４０℃で６ヶ月間の保存後のビタミンＡの回収率を評価した。結果を表５に要約する。Ｃ０値は、ＡＰＩビタミンＡの総熱曝露の尺度である。結果は、ビタミンＡが、それが付される総熱曝露に感受性であることを示し、これは、とりわけ、ビタミンＡ製剤が、最終的に加熱滅菌される場合、例えば、光曝露および酸素レベルもはるかにより容易に制御することができる、例えば、１００ｍＬ未満の小さな容器、例えば２５ｍＬまたは５０ｍＬ容器と比較して、必要なＦ０に達するために大幅に高い熱曝露を必要とする大容積を有するマルチチャンバー容器、例えば２、３、４または５チャンバー容器の一部を形成する場合に、本発明による製品を製造するための重要な成分である。
Figure 2024520371000012
（実施例６）
ビタミンＡの安定性に対するｐＨの影響
表６に示される通りの製剤を含有するビタミンＡの２つのバッチを、ビタミンＡの安定性に対するｐＨの影響に関して試験した。両方のバッチを、オリーブ油を含む５％脂質エマルジョンとして製剤化し、２５ｍＬの容積を有する酸素バリア材料の可撓性容器（光防護材料および酸素吸収剤ありでオーバーパウチした）中に保存した。
Figure 2024520371000013
驚くべきことに、ｐＨを約７．５～８．０の天然のもの未満のｐＨに調整した場合、ビタミンＡの回収率が改善する。したがって、ｐＨは、特にまたビタミンＡ製剤が高容積を有する最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器の一部を形成する場合、他のパラメーターと一緒に、本発明による製品中のビタミンＡの安定性に寄与する。
（実施例７）
滅菌の間のビタミンＢ１２の安定性
Ｃ０およびＦ０は、湿熱滅菌プロセスの間の製品への熱伝達の量を評価するために使用される２つの定量的パラメーターである。Ｆ０は、プロセスの殺傷性能を記載し、一方、Ｃ０は、試料の総熱消費量を定量するために使用されるパラメーターであり、ＡＰＩ（有効活性成分）の化学分解に関する。両方のパラメーターは一緒に、滅菌プロセスおよび滅菌対象の溶液の成分に対するそれらの影響に関する関連情報を提供する。したがって、Ｃ０対Ｆ０の比は、規定の殺傷性レベルで熱分解を制御するために重要である。
したがって、最初のステップにおいて、各々ビタミンＢ１２を含有する例示的なグルコース溶液および脂質エマルジョンを、滅菌ステップの間、異なる量のＣ０に付して、ビタミンＢ１２の安定性に対するＣ０の影響を分析した。いくつかのＣ０値を標的とし、異なる媒体におけるＣ０とビタミンＢ１２の分解との間の相関を理解するために２０分～１２０分の幅広い範囲をスクリーニングした。脂質エマルジョンのバッグを製造し、５％オリーブベースのエマルジョンは、２５ｍＬ中１ｄｄの濃度のビタミンＢ１２（シアノコバラミン形態）、および一例では、最終エマルジョンの０．１％ｗ／ｖの濃度のＥＤＴＡを含有した（表６を参照されたい）。試験に使用したグルコース溶液は、シアノコバラミン形態またはヒドロキソコバラミン形態のビタミンＢ１２を４００ｍＬ中１ｄｄの濃度で含有した。ビタミンの感熱性を、それぞれの分解プロファイルの分析により評価した。
Figure 2024520371000014
５つの異なるＣ０値を標的として、１２３．５℃で５回の滅菌サイクルを使用した。各サイクルについて、ビタミンを含むグルコースのバッグおよびビタミンＢ１２を含む脂質エマルジョンを含むバッグを、上で表６に記載される通りに製造し、使用した。各バッチに対して８つのバッグを、２０分、４５分、７０分、９５分および１２０分のＣ０で使用した。
溶液を、各サイクルについて、非滅菌および滅菌で分析した。１日の各最初のサイクルの前に、１２３．５℃で１５分間曝露の空サイクルを実施した。このようにして、サイクルの加熱期間は、どのサイクル実施も同等に保たれた。研究全体について、使用したすべてのバッグは、１００ｍＬの容積を有する多層非ＰＶＣバッグであった。オーバーパウチパラメーターは、真空＝８５％；ガス＝８５％；封止＝７．５秒であった。すべてのサイクルを１２３．５℃で設定した。
次いで、バッグを、それぞれの時点で分析して、ビタミンＢ１２の分解に対する影響を評価した。結果を表７に示す。シアノコバラミンおよびヒドロキソコバラミンの形態のビタミンＢ１２の定量的決定は、超高速液体クロマトグラフィー（ＵＰＬＣ）によって行い、これは、移動液相と液体固定相との間で分析物を分割することによって溶液の成分を分離する（逆相モード）。得られた溶出時間の差により、異なる分析物を独立して検出することが可能である。使用したシステムは、ＭＳ／ＭＳ Ｗａｔｅｒｓ ＥＳＩ Ｚｓｐｒａｙ検出器と連結したＷａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ Ｉクラスであった。使用したカラムは、Ｗａｔｅｒｓ製のＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＨＳＳ Ｔ３（１．８μｍ、２．１×１００ｍｍ）であった。シアノコバラミンおよびヒドロキソコバラミンを含有するすべての溶液は、極度に感光性である。したがって、これらの化合物を含有するすべての調製物は、新たに調製し、コハク色のメスフラスコ中で維持した。また、分析は、不必要な中断なしに鋭意行った。移動相は、ｍＭの炭酸水素アンモニウム（Ａ１）およびアセトニトリル（４７５ｍＬのクロマトグラフィー用水中２５ｍＬのアセトニトリル）（Ｂ１）であった。シアノコバラミンおよびヒドロキソコバラミンの標準ストック溶液は、酢酸バッファー中で調製した。試料を精製水で希釈することによって試験溶液を調製した（すべて、コハク色メスフラスコ中）。使用した勾配は、ヒドロキソコバラミンおよびシアノコバラミンをマトリックス中の他の構成成分（Ｖｉｔ Ｂ２、Ｂ５、ＦＳＶ、エマルジョン）から分離するように最適化した。表７を参照されたい。方法は当技術分野で公知であり、例えば、Ｈａｍｐｅｌ ｅｔ ａｌ， Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｒｏｍａｔｏｇｒａｐｈｙ Ｂ， ９０３， ７－１２ （２０１２）またはＪｉａｎｇ ｅｔ ａｌ．， Ｗａｔｅｒｓ ＬＣ／ＭＳ Ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｖｉｔａｍｉｎ Ｂ１２， Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＮＯＴＥ， ２００３に記載されている。
Figure 2024520371000015
表７から推測されうる通り、ビタミンＢ１２は、明らかにＣ０の影響を受ける。図３Ａおよび図３Ｂは、表７の値のグラフ表示を示している。一般に、Ｃ０の増加の結果としてシアノコバラミン形態が減少する場合、ヒドロキソコバラミン（ＨＣ）形態が増加することが見出された。したがって、ヒドロキソコバラミンは、プロセスの間にシアノコバラミンに変換されると想定される。次いで、ヒドロキソコバラミン自体は、熱曝露に起因して分解を受けるようである。
脂質エマルジョン、バッチ３において、この傾向がまた、可視であった。Ｃ０＝０分についてシアノコバラミンの約１１０％回収率で開始して、Ｃ０＝１２０分では約１２％の率でしか回収することができなかった。同時に、ヒドロキソコバラミンは、試料がまだ滅菌されていない場合、検出することができなかったが、Ｃ０＝１２０分で６１％の回収率を有した。結果は、Ｃ０＝１２０分で存在するビタミンＢ１２の総計の約３５％の分解を示した。データから、ヒドロキソコバラミンはそれ自体が分解に供されることがさらに想定されうる。バッチ４は、２つのビタミンＢ１２形態について分解の同じ傾向に従う。Ｃ０が増加するにつれて、シアノコバラミンは減少し、ヒドロキソコバラミンは増加した。しかしながら、Ｂ１２の総分量は、バッチ４において比較的一定のままであり、賦形剤としてのＥＤＴＡの存在の点でバッチ４はバッチ３と異なっていた。
グルコースバッチ１は、ビタミンＢ１２源としてシアノコバラミンを含有した。Ｃ０が増加した場合、シアノコバラミン回収率は１２３％（Ｃ０＝２０分）から８０％（Ｃ０＝１２０分）に減少する一方、ヒドロキソコバラミン回収率は、１５．２％～３６％の間のままである。ヒドロキソコバラミンの分量は、比較的一定であった。ビタミンＢ１２の総計は、１０８％～１３８％の間で変動する。したがって、シアノコバラミンとしてのビタミンＢ１２は、グルコース溶液中で比較的良好な安定性を有するようである。実際、Ｃ０は、エマルジョンに対してよりもグルコース溶液に対していくらか低い影響を有するようである。
グルコースバッチ２は、ビタミンＢ１２源としてヒドロキソコバラミン（ＨＣ）を含有した。ヒドロキソコバラミンの回収率は、Ｃ０＝２０分について１１６％であるが、Ｃ０＝４５分から強い分解が観察され、ＨＣは、Ｃ０＝１２０分で完全に消失した。したがって、この試験は、ヒドロキソコバラミンが感熱性であり、ある特定の滅菌条件で破壊されること、および慎重に選択したＦ０／Ｃ０条件で作業することが、いずれの形態でもビタミンＢ１２の安定性のためには重要であることを示している。それは、本発明の意図される最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器のために慎重に選択する必要がある。
次のステップでは、ビタミンＢ１２の安定性を、表７に示される結果に基づいて最も有望であると思われるグルコースバッチ１で検討した。したがって、いくつかのバッグを４０℃／２５％ＲＨで６ヶ月間（Ｔ６Ｍ）保存した。バッチグルコース１を、Ｔ６Ｍで分析して、そのシアノコバラミンまたはヒドロキソコバラミン形態のいずれかのビタミンＢ１２の存在を再考した。試験の妥当性を試験するために、ビタミンＢ１、Ｂ３およびＢ６を、滅菌後および次いで保存寿命全体を通しての両方で、ビタミンＢ１２と一緒に試験した。Ｂ１、Ｂ３およびＢ６のすべてが、上記滅菌の間に顕著な分解を示さなかった。表８に示される通り、ビタミンＢ１、Ｂ３およびＢ６は、Ｔ６Ｍにおいて８０％超の回収率で依然として安定であった。しかしながら、ビタミンＢ１２は、滅菌後にバッチ１中に十分な量で存在していたにも関わらず、Ｔ６Ｍでは検出することができなかった。滅菌の間の前述のＣ０値とは無関係に、シアノコバラミンおよびヒドロキソコバラミンの両方を検出することができなかった。したがって、驚くべきことに、グルコースは、滅菌の間に存在可能な、ビタミンＢ１２のための媒体であるように思われるが、それは、いずれの形態でもビタミンＢ１２を支えるためにも使用することができないことが見出された。したがって、ビタミンＢ１２は、グルコース製剤中に安定に提供することができず、グルコースは、本発明によるビタミンＢ１２製剤において回避するべきである。
Figure 2024520371000016
（実施例８）
滅菌および保存の間の、グルコース製剤、アミノ酸製剤、および脂質エマルジョン中のビタミンＢ１２の安定性
ビタミンＢ１２が非経口栄養において典型的に使用される通りの製剤中のビタミンＢ１２の安定性を試験するために、３５％グルコース溶液、例えばＯｌｉｍｅｌ Ｎ９Ｅ（Ｂａｘｔｅｒ）に見出されるものなどの１４．２％アミノ酸製剤、およびＣｌｉｎｏｌｅｉｃ ２０％（Ｂａｘｔｅｒ）に見出されるものなどの２０％脂質エマルジョンに、異なるビタミンの組合せ（これは、常にビタミンＢ１２を含んだ）を補充した。ビタミンＢ１２の安定性に対する効果を有するかを理解するために、ＫＣｌをグルコース溶液に添加した。ビタミンＢ１は、チアミンＨＣｌとして導入した。パルミチン酸アスコルビルを、その酸化防止特性に起因して安定化剤として脂質エマルジョン製剤に添加した。加えて、分解に関して評価対象の、ある特定のビタミンを（Ｂ３、Ｂ６、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１２、Ｃ）を含むが、ミセル化剤として異なる賦形剤と共に製剤化された２つの別々のミセル溶液（「Ｖｉｔ Ａ」および「Ｖｉｔ Ｂ」、表９を参照されたい）を、ビタミンＢ１２の安定性について試験した。Ｖｉｔ Ａは、潜在的な安定性強化剤としてパルミチン酸アスコルビルとの混合ミセルの溶液からなった。Ｖｉｔ Ｂは、ポリソルベート、ＰＥＧおよびソルビトールのミックスと共に製剤化して、ミセルを形成した。水に溶解したグリココール酸およびレシチンで構成される溶液を高速で混合することによって、ミセル溶液を調製した。Ｖｉｔ Ｂの場合、グリココール酸およびレシチンを、ＰＥＧおよびポリソルベートで置き換えた。すべての製剤を、標準の可撓性容器中に提供し、後続の滅菌のためにアルミニウムオーバーパウチでオーバーパウチした。製剤についての概説および条件については、表９を参照されたい。
Figure 2024520371000017
すべての試料を、２つの異なる滅菌技術に付した。Ｆ０＝８分を標的とする蒸気滅菌を、上記の表９に列挙した通り、大容積（４００／８００ｍｌ、サイクル２）のためおよび小容積（２５／５０ｍｌ、サイクル１）のために使用した。同じ試料を、２つの異なる曝露時間（サイクル３（２５分）および４（１９分））で、直列塔連続滅菌装置による水噴霧滅菌によって滅菌した。
次いで、ビタミンの回収率を、それらそれぞれの短期および長期安定性に対する使用した製剤および滅菌技術の影響を理解するために、異なる滅菌サイクルおよび製剤間で比較した。したがって、滅菌後、試料を４０℃／２５％ＲＨで６ヶ月間保存して、Ｔ１Ｍ、Ｔ３ＭおよびＴ６ＭにおけるビタミンＢ１２の回収率を評価した。その他に、バックアップ試料を５℃で保存した。最後に、一部の試料をまた、２５℃／４０％ＲＨで保存して、リアルタイム安定性データを得た。
結果を、表１０ＡおよびＢ、ならびに表１１ＡおよびＢに示し、これらは、それぞれ、様々な滅菌手法についての結果を反映している。サイクル１～４に従って滅菌した場合のグルコース製剤中でのビタミンＢ１２の分解はまた、図４に示されている。
Figure 2024520371000018
Figure 2024520371000019
Figure 2024520371000020
Figure 2024520371000021
ビタミンＢ３およびＢ６は、例えば、試験したグルコース溶液中で安定であることが見出された。蒸気滅菌後および保存全体を通して、顕著な分解は検出されなかった。対照的に、ビタミンＢ１２は、使用した容積および滅菌技術とは無関係に、水噴霧滅菌を使用した場合には好都合なＣ０値（サイクル３）を有するにも関わらず、経時的に顕著な分解を示した。要約すると、滅菌時のグルコースにおける潜在的に有望な安定性率にも関わらず、ＰＮに使用されるものなどのグルコース製剤は、非経口栄養のための最終的に加熱滅菌された医薬製品中に安定にビタミンＢ１２を提供するためには使用することができないことが見出された。
加えて（表９）、アミノ酸製剤は非経口栄養において使用されるため、ビタミンＢ１２の安定性を、アミノ酸製剤において試験した。ビタミンＢ１２は、アミノ酸製剤中でも同様に分解されやすいことが実証された（示さず）。ＥＤＴＡ／ＰＶＰ１７は、それほど顕著な分解をもたらさなかったが、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）の回収率は、蒸気滅菌後、Ｔ６Ｍ４０℃で依然として７８．９％に過ぎなかった。ＥＤＴＡ／ＰＶＰ１７なしでは、ビタミンＢ１２（シアノコバラミン）についての回収率は、蒸気滅菌後、Ｔ６Ｍ４０℃で６０．２％に過ぎなかった。
ビタミンＢ１２はまた、脂質エマルジョン中でもかなり分解された（表１２～１５）。脂質エマルジョンは、一般に、非経口栄養のための３チャンバーバッグの一部であり、したがって、アミノ酸およびグルコース製剤はビタミンを安定に提供することができないことが実証されるため、ビタミンＢ１２を提供する別の選択肢であると考えられる。表に９示される通り、エマルジョンは今日、非経口栄養において使用されているため、これを用意し、先に記載した通り、蒸気滅菌または直列塔連続滅菌装置による水噴霧滅菌によって滅菌した（それぞれ、サイクル１および２および３および４を参照されたい）。標準的な脂質エマルジョン中でのビタミンＢ１２の不安定性は、おそらく、一般に酸化防止剤として存在するパルミチン酸アスコルビルの存在と関連する。したがって、パルミチン酸アスコルビルは、本発明による製剤において回避するべきである。
Figure 2024520371000022
Figure 2024520371000023
Figure 2024520371000024
Figure 2024520371000025
結論として、ビタミンＢ１２は、ＰＮには一般にパルミチン酸アスコルビルが提供されるため、パルミチン酸アスコルビルの存在下、脂質エマルジョン中でも経時的に不安定となることが実証された。最後に、さらなる選択肢として、ミセル溶液を、非経口栄養のための医薬製品にビタミンＢ１２を安定に提供するための可能性のある製剤として試験した。
したがって、より小さな容積（２５ｍｌまたは５０ｍｌ、表９を参照されたい）を有する混合ミセル溶液を、公知の方法に従って製造した。ミセル溶液は、同じビタミン（すなわち、Ｂ８、Ｂ１２、Ｃ）を含んでいたが、ミセル化剤として異なる賦形剤と共に製剤化した。Ｖｉｔ Ａは、潜在的な安定性強化剤としてパルミチン酸アスコルビルとの混合ミセルの溶液からなった。Ｖｉｔ Ｂは、薬剤のミックス（表９）と共に製剤化して、当技術分野で公知の通りのミセルを形成した。次いで、表５からの混合ミセル溶液を、先に記載した通りのサイクル１、２、３および４に従って滅菌し、滅菌および後続の保存の間のビタミンＢ１２の分解を、先に記載した通りにモニタリングした。
蒸気または水噴霧のいずれかによる滅菌および後続の保存により、試験した両方の混合ミセル溶液中でビタミンＢ１２はほぼ完全に分解したことが見出された。要約すると、当技術分野で公知の通りの混合ミセル溶液もまた、非経口栄養のための最終的に加熱滅菌された医薬製品中にビタミンＢ１２を安定に提供するために最適ではないことが実証された。
（実施例９）
ビタミンＢ１２を含む製剤の調製
ＰＮ製品中に提供されるすべての一般に利用可能な製剤、例えば、混合ミセル溶液を含む、グルコース、アミノ酸または脂質エマルジョン製剤は、滅菌および保存全体にわたってビタミンＢ１２の安定な添加に有害であるか、または少なくとも好ましくないことが実証されたため、特定のビタミンＢ１２製剤を開発し、ビタミンＢ１２の安定性を、前記専用の製剤において試験した。表１６は、各設定におけるビタミンＢ１２の安定性を試験するために調製した様々なバッチを示す。
バッチ１～３について、濃縮エマルジョン（４０％）を、８倍に希釈した。ビタミンバルクを使用して、エマルジョンを４０％から５％に希釈した。ｐＨを、バッチ１についてはクエン酸バッファー、バッチ２についてはリン酸バッファーを用いて５．９に調整した。バッチ３については、ＨＣｌを用いてｐＨ６．５への調整を実施した。Ｍｉｌｌｉ－Ｑ水を添加することによって最終容積とした。バッチ２および３の場合、ＥＤＴＡおよびＰＶＰ Ｋ１７を、最終容積まで充填する前に添加した。エマルジョンは、充填前に４．５μｍフィルターでろ過した。各バッチへの充填開始前に、Ｎ２を使用して溶液のフラッシュを実施した。バッチは、光および酸素の排除下で製造した。溶存酸素を、充填の開始時に測定して、＜１．０ｐｐｍのままであることを確実にした。ヘッドスペース容積は、可能な限り小さく（≦１０ｍＬ）設定し、充填容積限界は、モノバッグ当たり１００ｍＬ±２ｍＬであった。ビタミン分解のあらゆるリスクを回避するために、アルミニウムオーバーパウチを使用して、各モノバッグを保護した。酸素吸収剤を、主バッグとオーバーパウチとの間に配置した。滅菌ラックに載せる前に、封止を検査した。バッチ１～４について、バッチ毎に４つの試料を非滅菌のままとした。他のバッグは、オートクレーブ中での蒸気滅菌によって滅菌して、曝露期間の終了時に７７分のＣ０を実現した。表１７は、試験した４つのバッチの組成物を示す。
Figure 2024520371000026
Figure 2024520371000027
エマルジョンバッチ１～３の結果を、下記の表１８に示す。表１８は、水カスケード滅菌の前および直後のシアノコバラミン（ＣＣ）、ヒドロキソコバラミン（ＨＣ）についてのビタミンＢ１２の回収率の結果を示す。両方のビタミン形態の合計も、同様に示されている。また、滅菌後のｐＨおよび溶存酸素含有量（ＤＯ）、単位ｐｐｂも試験した。
Figure 2024520371000028
［００２２８］ビタミンＢ１２の回収率は、バッチ２（リン酸バッファー、ＥＤＴＡおよびＰＶＰを含有）、およびバッチ３（ＥＤＴＡおよびＰＶＰを含有）と比較して、バッチ１についてより低く、リン酸バッファー、ならびにＥＤＴＡおよびＰＶＰ Ｋ１７の存在が、バッチ２および３においてビタミンＢ１２のより高い安定性に寄与したことを示している。重要なことに、驚くべきことには、ビタミンＢ１２形態の合計は、ヒドロキソコバラミンが、５％エマルジョン中でさらに分解されないことを示す。したがって、ビタミンＢ１２の総量は、安定なままであり、試験したエマルジョンは、本発明による最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器中にビタミンＢ１２を安定に提供する実現可能な形態であるように思われる。
ビタミンＢ１２（バッチ４）の製剤を、最適条件（酸素含有量、ｐＨ、滅菌方法）で試験し、結果を表１９に要約する。ビタミンＢ１２は、Ｔ７Ｍ４０℃（４０℃で７ヶ月）まで安定なままである。ビタミンＢ１２は安定であり、シアノコバラミンとして存在した。
Figure 2024520371000029
（実施例１０）
ビタミンＢ１２の安定性に対する酸素および光の影響
低過酸化物レベル（１ｍＥｑ Ｏ２／ｋｇ）の１０％ダイズ油エマルジョンを、ビタミンＢ１２をそのシアノコバラミン形態（１ｄｄ／２５ｍＬ）で含有するように製剤化した。ｐＨを、リン酸バッファーを用いて最適の５．９に調整した。加えて、水溶液を調製し、（１ｄｄ／２５ｍＬ）ビタミンＢ１２を添加した。ｐＨをまた、ＨＣｌを使用して５．９に調整した。様々な酸素曝露レベルを試験した。
（ａ）０ｐｐｍ酸素：酸素透過性の可撓性容器中に製剤を包装し、これを酸素吸収剤の存在下でオーバーパウチした。このように、製剤中に含有された酸素を除去する。
（ｂ）＜０．５ｐｐｍ酸素：Ｎ２でのバッグのフラッシュ後、酸素バリア材料中への包装に続き、酸素吸収剤なしでオーバーパウチする。製剤中の酸素は、その中に含まれたままである。
（ｃ）＜１．０ｐｐｍ酸素：酸素バリア材料中への包装に続き、酸素吸収剤なしでオーバーパウチする。酸素は、製剤に含まれたままである。
様々な製剤を、０、２時間、７時間、２４時間、光に曝露した。
脂質エマルジョンについて、選択条件（１０％低過酸化物脂質エマルジョン、ｐＨ５．９、リン酸バッファー、酸素は１．０ｐｐｍ未満を維持）において、ビタミンの感光性について公知であるものに基づいて予想されうるため、驚くべきことに、光および酸素による影響をそれほど受けない方法でビタミンＢ１２を安定化することが可能であることが見出された。対照的に、シアノコバラミンは、経時的に、ヒドロキソコバラミンに変換されるが、両方の形態の合計は、４０℃で５ヶ月後に８０％のみの回収率未満に低下する。
対照的に、水溶液中のビタミンＢ１２は、感光性のままである。２時間超、光に曝露された場合、ビタミンＢ１２の回収率は、非常に迅速に８０％未満に低下する。
（実施例１１）
ビタミンＢ１２の安定性に対するｐＨの影響
脂質エマルジョンの２つのバッチ（１ｄｄ／２５ｍＬビタミンＢ１２（関連するビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋ）を含む５％オリーブ油）を、酸素吸収剤と共に酸素透過性バッグ材料に充填し、光から防護し、滅菌後、４０℃で６ヶ月間保存した（バッチ１についてＣ０＝４０分、およびバッチ２についてＣ０＝８０分）。バッチ１はｐＨ７．０で調整し、一方、バッチ２はｐＨ５．９に調整した。５３．８％のビタミンＢ１２（シアノコバラミン＋ヒドロキソコバラミン）がバッチ１から回収され、一方、１３８％ビタミンＢ１２（シアノコバラミン＋ヒドロキソコバラミン）がバッチ２から回収された。
（実施例１２）
本発明による非経口栄養のためのマルチチャンバー容器への添加のためのセレナイト含有溶液の研究室規模の製造
本発明によるセレナイト含有溶液を調製するために、必要量の有機酸を注射用水に溶解し、溶液のｐＨを、必要に応じてＮａＯＨまたはＨＣｌを用いて標的ｐＨ±０．５に調整する。次のステップにおいて、亜セレン酸ナトリウム、二酸化セレンまたは亜セレン酸としてセレンを溶液に導入し、完全に溶解するまで撹拌するまたはかき混ぜる。その後、再度ｐＨを制御し、必要であれば、ＮａＯＨまたはＨＣｌを用いて標的ｐＨ±０．２に最終調整する。次いで、撹拌するかまたはかき混ぜながらのいずれかで、溶液を大気に曝露することによって、酸素を導入することができ、続いてＤＯを測定し、ＤＯが高すぎ、より低い値に調整する必要がある場合、溶液を窒素でフラッシュし、その後、標的酸素濃度に達したら、窒素でのフラッシュを停止する。
あるいは、溶液を最初に窒素でフラッシュして、本質的にすべての溶存酸素を除去し、次いで、所望量の酸素が溶解するまで、絶えず測定しながら、例えば、溶液を撹拌することによって、または溶液に酸素を吹き込むことによって、酸素を添加する。所望のＤＯが実現されたら、溶液をＤＯの一定制御下でＭＣＢのチャンバー中に充填し、次いで、チャンバーを、一般に周囲空気で満たされた必要なヘッドスペースを設けるように注意しながら、密閉／封止する。次いで、溶液を、ＭＣＢの一部として最終的に加熱滅菌することができる。
（実施例１３）
本発明による非経口栄養のためのマルチチャンバー容器への添加のための微量元素製剤の研究室規模の製造
本発明による複数微量元素製剤を調製するために、必要量の有機酸を注射用水に溶解し、溶液のｐＨを、必要に応じてＮａＯＨまたはＨＣｌを用いて標的ｐＨに調整する。次のステップにおいて、必要量の各微量元素を秤量し、完全に溶解するまで、絶えず撹拌するかまたはかき混ぜながら、溶液に添加した。ある特定の微量元素について、必要量を秤量するにはことが必要分量が少なすぎる場合、事前に中間濃度溶液を調製することができる。次いで、所与の容積のこの中間溶液を、標的濃度に達するように最終溶液に添加する。その後、再度ｐＨを制御し、必要であれば、ＮａＯＨまたはＨＣｌを用いて標的ｐＨ±０．２に最終調整する。製剤にセレナイトが含まれる場合、次いで、撹拌するかまたはかき混ぜながらのいずれかで、溶液を大気に曝露することによって、酸素を導入することができ、続いてＤＯを測定し、ＤＯが高すぎ、より低い値に調整する必要がある場合、溶液を窒素でフラッシュし、その後、標的酸素濃度に達したら、窒素でのフラッシュを停止する。
あるいは、溶液を最初に窒素でフラッシュして、本質的にすべての溶存酸素を除去し、次いで、所望量の酸素が溶解するまで、絶えず測定しながら、例えば、溶液を撹拌することによって、または溶液に酸素を吹き込むことによって、酸素を添加する。所望のＤＯが実現されたら、溶液をＤＯの一定制御下で容器中に充填し、次いで、一般に周囲空気で満たされた必要なヘッドスペースを設けるように注意しながら、密閉／封止する。好ましくは、これにより充填チューブを取り外す。次いで、溶液を、ＭＣＢの一部として最終的に加熱滅菌することができる。
（実施例１４）
ＤＯ濃度を決定するための方法
本発明の記載において言及した通り、様々な方法を使用して所与の溶液のＤＯ含有量を決定することができる。一般に、電気化学または光学センサーが、本発明によるＤＯ濃度を決定するために使用される。好ましい方法は、ＭＩＣＲＯＸ ＴＸ３などの光ファイバー酸素メーターを使用することを含み、これは、ガラスファイバー（例えば、１４０μｍ）に基づく光ファイバー微量酸素マイクロセンサーによる単一チャネル温度補償式酸素メーターである。光学酸素マイクロセンサー（オプトードとも呼ばれる）は、酸素を消費せず、その信号は、試料の流速に依存せず、マイクロセンサーチップの直径は、例えば＜５０μｍであり、液相および気相両方の酸素を測定し、酸素含有量のオンライン温度補償を有する。測定の間のデータ可視化のために、酸素メーターを、ＬＣＤ＆データロガーユニットに接続する。酸素測定および調整は、プロセスの混合および充填ステップの間の、窒素および酸素を含有するガスへの曝露間の平衡に基づく。これらのプロセスステップ全体にわたる溶液ＤＯの緊急および定期モニタリングにより、最終容器内の酸素レベルを制御することが可能である。その他、バッグのヘッドスペースは、ＤＯの最終標的とするレベルに達するように特定容積の窒素または酸素を充填することができる。
（実施例１５）
セレンの安定性に対するＤＯの影響
酸素の影響は、セレナイト含有微量元素製剤の安定性において主要な重要性であると思われる。実際、最初に窒素でフラッシュされたがガラスボトル中に保存された、溶液に浸透する少量の酸素は、還元反応を確かに遮断し、セレナイトの安定性を維持することを可能にした。この仮説を確認するために、Ｓｅアッセイの結果およびｌｏｇ（溶存酸素結果）の間で回帰試験を実施した。高温での滅菌および保存はいずれもＳｅ分解を増加させるようであるため、４０℃で保存した滅菌試料のみ検討した。実際、大部分の反応動力学は熱によって加速され、滅菌されず、５℃で６ヶ月間保持された試料が、滅菌され４０℃で保存された試料と同じくらい重要に、分解を示さないことを説明する。
図５に提示されるフィット線のプロットは、Ｓｅ投薬量およびｌｏｇ酸素含有量の間の８０％フィットを示す。＋／－５％の分析のばらつきおよびこの回帰試験に使用した少数の試料を考慮すると、それは、非常に代表的であると考えることができる。そのため、溶存酸素含有量は、セレンの安定性において最も影響のあるパラメーターおよびＣＱＡである。およそ０．５ｐｐｍの低酸素量が、微量元素製剤中のセレナイトの安定性を確実にするために十分でありえ、飽和は必要はないと考えられる。
酸素の存在は、セレナイトの安定性を促進する。それが別のＴＥに対して有害でないことを確実にするために、目的の９つのＴＥ（すなわち、Ｚｎ、Ｃｕ、Ｃｒ、Ｍｏ、Ｍｎ、Ｆｅ、Ｉ、Ｆ＆Ｓｅ）のミックスの安定性をｐＨ２．２で２００ｍＭのリンゴ酸により評価し（ヨウ化物安定性を確実にするため）、ガラスボトル中に保存した（そのため、約３ｐｐｍの溶存酸素を含有する）。溶液を加熱滅菌し、４０℃または５℃で６ヶ月間（それぞれＴ６Ｍ ４０℃およびＴ６Ｍ ５℃）保存した。
すべての微量元素について、回収率は、両方の温度でおよそ８０～９０％であり、セレナイトについて、Ｔ６Ｍ ５℃で８７．２％およびＴ６Ｍ ４０℃で８７．７％であることが見出された。２つの試料の比較は、いずれのＴＥも、４０℃で６ヶ月間の保存後に顕著には分解されなかったことを示した。これにより、本明細書に記載される通り、セレナイトが溶存酸素の存在下で安定であるという仮説が確認される。この酸素の存在はまた、明らかに、他のＴＥの安定性に有害ではない。したがって、酸素の導入は、製造における問題にはならないことを確認することができた。例えば、これまで行われていた通り、ＴＥ製剤および／またはそれぞれのＭＣＢのチャンバーを窒素でフラッシュする代わりに、周囲空気下で維持して、十分な量の酸素を製剤中に溶解させることができる。この酸素含有量は、インプロセス制御としていつでもモニタリングすることができる。充填、滅菌および保存ステップの間、溶存酸素は、酸素を透過しないバッグ材料を使用することによって溶液中に維持することができる。そのような材料により、酸素がバッグに進入することも、（酸素吸収剤と接触している場合でさえ）バッグから除去されることも可能ではない。このように、酸素は、製品の保存寿命全体にわたって、ＴＥ溶液内に含まれたままとなり、セレナイト分解を回避する。
（実施例１６）
酸素半透過性および酸化不透過性バリアフィルムを用いて実施した試験
２つの異なるフィルム、酸素半透過性フィルム（ＥＵ２－Ｓ）および酸素不透過性フィルム（ＥＵ２－Ｆ）を用いて試験を実施した。半透過性フィルムは、以下の構造：ＰＰ｜Ｔｉｅ｜ＰＡ｜Ｔｉｅ｜ＰＰ／ＳＥＢＳ／ＬＬＤＰＥを有する共押出フィルムである。ここで、「ＰＰ」はポリプロピレンを指し、「ＰＡ」はポリアミドを指し、「ＳＥＢＳ」はスチレン－エチレン－ブチレン－スチレンブロックコポリマーを指し、「ＬＬＤＰＥ」は直鎖状低密度ポリエチレンを指す。「Ｔｉｅ」は、特別な接着ポリマーまたは「タイレジン（ｔｉｅ ｒｅｓｉｎ）」を指し、これは、典型的には、反応性官能基を有するまたは有さない極性および非極性反復単位のポリエチレンコポリマーであり、多層フィルムの主層間の接着を改善するために使用される。フィルムの酸素バリアは、ポリアミド層（約５０ｃｃ／ｍ２／日）によって提供される。対応するフィルムは、例えば、ＵＳ２０１００２４７９３５Ａ１に記載されている。半透過性フィルムは、いくらかの酸素の通過が可能である。
酸素不透過性フィルムは、酸化ケイ素の堆積によりポリエステルに積層された共押出ポリオレフィン材料から作製されて、酸素バリアを提供し、すなわち、ＰＥＴ－ＳｉＯｘによって提供された酸素バリアは＜１ｃｃ／ｍ２／日である。記載される試験において、１ｄｄ／２５ｍｌの亜セレン酸ナトリウムは、３．０＋／－０．２のｐＨで存在した。１００ｍＭのリンゴ酸も同様に、１つのポートチューブを有する５０ｍｌモノバッグ中に存在し、バッグは、上で記載される通りの半透過性または酸素不透過性材料のいずれかで作製されたものであった。混合後、それぞれの溶液を窒素でフラッシュして、０．５ｐｐｍ未満のＤＯとした。１０ｍｌ周囲空気のヘッドスペースが、前記５０ｍｌバッグに残された。充填後、酸素を飽和に達せさせた（約８ｐｐｍ、図３を参照されたい）。それぞれの容器を封止し、酸素不透過性アルミニウムオーバーパウチに包み、これに酸素吸収剤を添加した。次いで、それぞれの容器を、湿熱滅菌に付した。以下の結果が観察された。
図７に示される通り、ＥＵ－２Ｓバッチ（半透過性）中のセレナイトは、約５ヶ月後に８０％未満の回収率に低下したことが見出された（図７Ａ）。外側パウチに存在する酸素吸収剤および酸素を通過させる半透過性主フィルムの存在のために、酸素は溶液から取り除かれると結論することができる。ＥＵ２－Ｆバッグ（酸素不透過性）では、これは、酸素バリアフィルムのために起こらなかった（図７Ｂ）。セレナイトは、保持され、８０％回収率の閾値超に留まった。そのため、酸素バリアフィルムは、セレナイト含有溶液の安定性を確実にするために有利である。重要なことに、図６に示される通り、このプロセスは、ＥＵ２Ｓ半透過性フィルムおよび酸素吸収剤の効果の場合により速かったが、両方の場合に、ＤＯは、飽和から本質的に０ｐｐｍのＤＯに低下した。
したがって、ＤＯ含有量は、酸素バリアフィルムを使用してさえ、減少した。例えば、他の微量元素またはリンゴ酸を含む溶液中の一部の成分は、フィルムを通した透過によっては、ＤＯはもはや失われないにもかかわらず、ＤＯを消費するようであることが見出された。例えば、リンゴ酸の存在は、そのようなシナリオにおけるＤＯ消費に影響を有することが見出された。理論によって縛られることを望むことなく、溶液中のレドックス電位は、酸素（との反応）の消費に好都合であると想定される。重要なことに、ＤＯ濃度が０．５ｐｐｍ未満に低下しない限り、セレナイトは、安定なままであり、５ヶ月を超えて８０％超の率で回収することができる。これは、充填の時点で６ｐｐｍ超、好ましくは６～８ｐｐｍの間（本質的には、飽和まで）のＤＯを有することによって実現される。
（実施例１７）
ヘッドスペースの関連性
この実施例では、周囲空気で維持し、したがって、酸素で飽和したＭｉｌｌｉ－Ｑ水を使用した。使用した溶液の容積は１５ｍｌであった。図８Ａに示される通り、ヘッドスペースなしでは、酸素不透過性フィルムを使用した場合でさえ、ＤＯ含有量は、０．５ｐｐｍの閾値未満に急速に低下した（ヘッドスペースを含んだ上記の設定とは対照的）ことが見出された。したがって、周囲空気で満たされたヘッドスペースは、ポートチューブの存在に起因して容器から失われた酸素を置き換える、「酸素ストック」を提供することが示されうる。ヘッドスペース由来の酸素は、平衡に達するまで、溶液にゆっくりと溶解する。したがって、ＤＯは、ヘッドスペースが存在する場合、経時的に０．５ｐｐｍ超を維持することができる。ヘッドスペースなし（塗りつぶしの灰色の丸印）では、セレナイトは、経時的なＤＯ損失に起因して安定化することができない。
したがって、ポートチューブはフィルム層間で封止されなくてはならず、この部分の封止は、酸素を完全に密封するのは困難であるため、ポートチューブは、ＤＯ損失に寄与しうる別の態様である。したがって、本明細書に記載される通りの設定において使用されるポートチューブの酸素密封性を改善する、または、可能な場合、ポートチューブを、可能な場合、完全に除去することが有利である。図８Ａにおいて、ヘッドスペースなし、およびポートチューブなし（白抜き黒色の丸印）で、ＤＯは、ポートチューブが存在している場合（塗りつぶしの灰色の丸印）と比較して、経時的により高いこと、および例えば、５ｍｌのヘッドスペースでは、ポートチューブによる損失を完全には補償することができない（白抜き黒色の三角印）ことが明らかになる。好ましくは、可能な場合、酸素バリアバッグ中でセレナイトを含む溶液を安定化させるためには、ヘッドスペースが存在し、ポートチューブは存在しない。そのような設定において、ＤＯは、基本的に維持されうる（塗りつぶしの灰色の三角形）。
図８Ｂは、ヘッドスペースの容積に焦点を当てる。上記に見られ、論じられる通り、ヘッドスペースは、充填時に溶液中に存在する酸素が溶液中に存在する成分によって消費される（ＤＯは、溶液中のレドックス反応によって消費される、白抜き黒色の丸印、破線を参照されたい）、またはその他に容器から失われる組成物中で必要なＤＯレベルを維持するために必要である。２５ｍｌ容器／チャンバー容積または１５ｍｌ溶液当たり２ｍｌのヘッドスペースは、いずれも完全には十分ではない（黒色の三角印）。６ｍｌのヘッドスペースでは、ポートチューブが存在する場合（灰色の四角印、実線）でさえ、０．５ｐｐｍの閾値をほぼ満たすことができ、ポートチューブが存在しない場合（灰色の四角印、破線）、完全に十分である。チャンバー／容器の１５ｍｌ溶液当たり１０ｍｌのヘッドスペース（塗りつぶしの灰色の丸印、実線）により、ポートチューブが存在する場合（塗りつぶしの灰色の丸印、破線）でさえ、最良の結果が得られる。
（実施例１８）
セレネート、セレノメチオニンまたはセレナイトを含有する溶液を使用する、本発明による微量元素製剤中のセレン安定性の評価
図９～１１は、同じ条件での３ヶ月間の保存後の、セレナイト（図１１）と比較して、セレネート（図９）またはセレノメチオニン（図１０）として導入した場合のセレンのより良好な安定性を例示する。セレネートおよびセレノメチオニンは、最大６ヶ月間、安定なままであった。セレナイトについて、分析は、安定性がないことに起因して、３ヶ月後に終了した。重要なことに、実験は、溶存酸素含有量の厳密な制御下では実施せず、それによって、本明細書で記載される通り、酸素の非存在に対するセレナイトの影響の受けやすさを確認した。異なる形態のセレンを含有する３つの試験溶液について、セレンを他のＴＥ（Ｚｎ、Ｃｕ、Ｍｎ、Ｆ、Ｉ、Ｍｏ、Ｃｒ、Ｆｅ）と混合し、これらは、塩化物塩として導入した。リンゴ酸を使用して溶液をｐＨ２．２に酸性化し、最終的な加熱滅菌に供した後、保存した。
図９～１１に示される結果は、セレネートまたはセレノメチオニンを含む微量元素製剤中では、セレン濃度は安定なままであった一方、セレナイトのとしてセレンを含む溶液においては、セレン濃度が、同じであるが、ＤＯに関してセレナイトに最適化していない条件下で大幅に低下したことを示している。すべての他のＴＥの濃度は、すべての試験条件下で、ほぼ安定なままであった。
図９～１１に示される結果は、セレネートまたはセレノメチオニンを含む微量元素製剤中では、セレン濃度は安定なままであった一方、セレナイトのとしてセレンを含む溶液においては、セレン濃度が、同じであるが、ＤＯに関してセレナイトに最適化していない条件下で大幅に低下したことを示している。すべての他のＴＥの濃度は、すべての試験条件下で、ほぼ安定なままであった。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
（項目１）
最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器（ＭＣＢ）であって、少なくとも、
（ａ）炭水化物製剤およびビタミンを含む第１のチャンバー、
（ｂ）アミノ酸製剤およびビタミンを含む第２のチャンバー、
（ｃ）脂質製剤を含む第３のチャンバー、
（ｄ）微量元素製剤を含む第４のチャンバー、ならびに
（ｅ）ビタミン製剤を含む第５のチャンバー
を含み、
前記ビタミン製剤が、少なくともビタミンＢ１２を含み、前記微量元素製剤が、少なくともセレン（Ｓｅ）を含む、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目２）
前記微量元素製剤が、亜鉛（Ｚｎ）、銅（Ｃｕ）およびマンガン（Ｍｎ）をさらに含む、項目１に記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目３）
前記ビタミン製剤が、ビタミンＢ２および／またはビタミンＢ５をさらに含む、項目１または項目２に記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目４）
前記ビタミン製剤または前記脂質製剤が、ビタミンＡをさらに含み、必要に応じて、ビタミンＤ、ビタミンＥおよび／またはビタミンＫをさらに含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目５）
前記マルチチャンバー容器が、ナトリウム（Ｎａ ＋ ）、塩化物（Ｃｌ － ）、カリウム（Ｋ ＋ ）、マグネシウム（Ｍｇ ２＋ ）、カルシウム（Ｃａ ２＋ ）、リン酸水素（ＨＰＯ ４ － ）、グリセロホスフェート（Ｃ ３ Ｈ ７ Ｏ ６ Ｐ ２－ ）、アセテート（ＣＨ ３ ＣＯＯ － ）および炭酸水素（ＨＣＯ ３ － ）からなる電解質の群から選択される少なくとも１つの電解質をさらに含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目６）
前記少なくとも１つの電解質が、前記アミノ酸製剤中に提供される、項目５に記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目７）
前記炭水化物製剤または前記微量元素製剤が、カルシウムを含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目８）
前記炭水化物製剤が、グルコース、ならびにビタミンＢ１、ビタミンＢ３およびビタミンＢ６からなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目９）
前記炭水化物製剤が、約３．２～約５．５のｐＨを有する水溶液であり、
（ａ）約２４ｇ～約４１１ｇのグルコース、
（ｂ）約０．１ｇ～約１．５ｇのカルシウム、
（ｃ）約１．１ｍｇ～約１０．０ｍｇのビタミンＢ１、
（ｄ）約１６ｍｇ～約１１５ｍｇのビタミンＢ３、および
（ｅ）約０．５ｍｇ～約１０．５ｍｇのビタミンＢ６
を含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目１０）
前記アミノ酸製剤が、ビタミンＢ８、ビタミンＢ９およびビタミンＣからなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目１１）
前記アミノ酸製剤が、約４．５～約７．０、好ましくは約６．０～約７．０のｐＨを有する水溶液であり、
（ａ）約８ｇ～約２２３ｇのアミノ酸、
（ｂ）約１７μｇ～約１２５μｇのビタミンＢ８、
（ｃ）約１２０μｇ～約１０００μｇのビタミンＢ９、
（ｄ）約６０ｍｇ～約３４０ｍｇのビタミンＣ、ならびに
（ｅ）必要に応じて、ナトリウム、カリウム、グリセロホスフェート、マグネシウム、カルシウム、アセテートおよび塩化物を含む電解質の群から選択される１つまたは複数の電解質
を含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目１２）
前記微量元素製剤が、約２．０～約４．０のｐＨを有する水溶液であり、
（ａ）約５８０μｇ～約７０００μｇの亜鉛、
（ｂ）約１０μｇ～約１２０μｇのセレン、
（ｃ）約８０μｇ～約８００μｇの銅、
（ｄ）約１μｇ～約３５０μｇのマンガン、ならびに必要に応じて、
（ｅ）約０μｇ～約３０００μｇの鉄、
（ｆ）約０μｇ～約２５μｇのクロム、
（ｇ）約５μｇ～約２００μｇのヨウ素、
（ｈ）約０μｇ～約１５００μｇのフッ素、および／または
（ｉ）約１μｇ～約３０μｇのモリブデン
を含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目１３）
前記微量元素製剤が、約５０ｍＭ～約４００ｍＭの濃度の、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸およびフマル酸からなる有機酸の群から選択される有機酸をさらに含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目１４）
前記ビタミン製剤が、ビタミンＢ２、ビタミンＢ５およびビタミンＢ１２を含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目１５）
前記ビタミン製剤が、
（ａ）約０．５ｍｇ～約６．０ｍｇのビタミンＢ２、
（ｂ）約４．３ｍｇ～約４５．０ｍｇのビタミンＢ５、および
（ｃ）約０．７μｇ～約３５．０μｇのビタミンＢ１２
を含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目１６）
前記ビタミン製剤が、ビタミンＢ２、ビタミンＢ５、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫおよびビタミンＥをさらに含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目１７）
前記ビタミン製剤が、約５．０～約７．０のｐＨを有する脂質エマルジョンであり、水性相および前記脂質エマルジョンの総重量に対して約１重量％～約２０重量％の油相を含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目１８）
前記ビタミン製剤が、約４ｐｐｍ以下の溶存酸素を含有する、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目１９）
前記ビタミン製剤が、約２．５ｐｐｍ以下の溶存酸素を含有する、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目２０）
前記ビタミン製剤が、約１．５ｐｐｍ以下の溶存酸素を含有する、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目２１）
前記マルチチャンバー容器が、
（ａ）水性相および脂質エマルジョンの総重量に対して約１重量％～約２０重量％の油相を含み、約１．５ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有する、約５．０～約９．０のｐＨを有する前記脂質エマルジョン、
（ｂ）ビタミンＡ、ならびに
（ｃ）必要に応じて、ビタミンＤ、ビタミンＫおよびビタミンＥからなるビタミンの群から選択されるビタミンのうちの少なくとも１つ
を含む第６のチャンバーを含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目２２）
前記第５のチャンバーの前記ビタミン製剤が、約５．０～約７．０のｐＨを有する水溶液であり、ビタミンＢ１２、ならびに必要に応じて、ビタミンＢ２およびビタミンＢ５からなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含み、約１．５ｐｐｍ未満の溶存酸素をさらに含む、項目１９に記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目２３）
前記脂質製剤が、水性相および約５重量％～約３５重量％の油相を含む、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目２４）
前記脂質製剤が、ビタミンＡ、ならびに必要に応じて、ビタミンＤ、ビタミンＫおよびビタミンＥからなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含む、項目１から１８のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目２５）
脂溶性ビタミンが、それぞれ、
（ａ）約２１５ＩＵ～約６６００ＩＵのビタミンＡ、
（ｂ）約１００ＩＵ～約１７００ＩＵのビタミンＤ、
（ｃ）約８ＩＵ～約４０ＩＵのビタミンＥ、および
（ｄ）約３０μｇ～約６５０μｇのビタミンＫ
の量で存在する、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目２６）
前記マルチチャンバー容器が、湿熱によって最終的に加熱滅菌されている、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目２７）
前記マルチチャンバー容器のチャンバーが、非永続的な封止によって互いに分離されている、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目２８）
前記第４および第５、ならびに必要に応じて第６のチャンバーが、各々、約２．５ｍＬ～約５０ｍＬの容積を有する、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目２９）
前記少なくとも５つのチャンバーの前記製剤が、前記チャンバーを互いに分離している前記非永続的な封止を破ることによって再構成することができる、前記項目のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
（項目３０）
前記項目のいずれかに記載のマルチチャンバー容器から再構成された非経口栄養製剤。
（項目３１）
再構成された最終的に加熱滅菌された非経口栄養製剤であって、
約４．５～約７．２、好ましくは約５．０～約７．０のｐＨを有し、脂質、アミノ酸、炭水化物を含み、
（ａ）約１０μｇ～約１４０μｇのセレン、
（ｂ）約２１５ＩＵ～約６６００ＩＵのビタミンＡ、および
（ｃ）約０．７μｇ～約３５．０μｇのビタミンＢ１２
をさらに含む、非経口栄養製剤。
（項目３２）
（ａ）約５８０μｇ～約１００００μｇの亜鉛、
（ｂ）約８０μｇ～約８００μｇの銅、および
（ｃ）約１μｇ～約３５０μｇのマンガン
をさらに含む、項目３１に記載の非経口栄養製剤。
（項目３３）
（ａ）約１００ＩＵ～約１７００ＩＵのビタミンＤ、
（ｂ）約８ＩＵ～約４０ＩＵのビタミンＥ、
（ｃ）約３０μｇ～約６５０μｇのビタミンＫ、
（ｄ）約１．０ｍｇ～約１２．０ｍｇのビタミンＢ１、
（ｅ）約０．５ｍｇ～約１２．０ｍｇのビタミンＢ２、
（ｆ）約１６ｍｇ～約１１５ｍｇのビタミンＢ３、
（ｇ）約４．３ｍｇ～約４５．０ｍｇのビタミンＢ５、
（ｈ）約０．５ｍｇ～約１２ｍｇのビタミンＢ６、
（ｉ）約１７μｇ～約１２５μｇのビタミンＢ８、
（ｊ）約１２０μｇ～約１２００μｇのビタミンＢ９、および／または
（ｋ）約６０ｍｇ～約４００ｍｇのビタミンＣ
をさらに含む、項目３１または項目３２に記載の非経口栄養製剤。
（項目３４）
（ａ）約０μｇ～約３０００μｇの鉄、
（ｂ）約０μｇ～約２５μｇのクロム、
（ｃ）約５μｇ～約２６０μｇのヨウ素、
（ｄ）約０μｇ～約２０００μｇのフッ素、および／または
（ｅ）約１μｇ～約４０μｇのモリブデン
をさらに含む、項目２８から３１のいずれかに記載の非経口栄養製剤。
（項目３５）
前記非経口栄養製剤が、約２０ｇ／Ｌ～約４０ｇ／Ｌの脂質、約６０ｇ／Ｌ～約１６０ｇ／Ｌのグルコース、および約２０ｇ／Ｌ～約８０ｇ／Ｌのアミノ酸を含む、項目２９から３２のいずれかに記載の非経口栄養製剤。
（項目３６）
前記非経口栄養製剤が、約０．３ｇ～約４．５ｇの酢酸ナトリウム三水和物、約０．４ｇ～約６．８ｇの塩化カリウム、約０．１ｇ～約３．０ｇの塩化マグネシウム六水和物、約０．５～約１１．０ｇの水和グリセロリン酸ナトリウム、および約０．０８ｇ～約１．６ｇの塩化カルシウム二水和物を含む、項目２８から３３のいずれかに記載の非経口栄養製剤。
（項目３７）
経口または経腸栄養が不可能、不十分または禁忌である場合に、非経口栄養を患者に供給するための、項目１から２７のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器、または項目２８から項目３４のいずれかに記載の非経口栄養製剤。
（項目３８）
前記患者が、成人患者である、項目３５に記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器または非経口栄養製剤。
（項目３９）
総合非経口栄養（ＴＰＮ）または部分非経口栄養（ＰＰＮ）を提供するための、項目１から２７のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器または項目２８から項目３６のいずれかに記載の非経口栄養製剤。
（項目４０）
総合非経口栄養（ＴＰＮ）、部分非経口栄養（ＰＰＮ）を自宅非経口栄養（ＨＰＮ）患者に提供するための、項目１から２７のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器または項目２８から項目３７のいずれかに記載の非経口栄養製剤。

Claims (40)

  1. 最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器（ＭＣＢ）であって、少なくとも、
    （ａ）炭水化物製剤およびビタミンを含む第１のチャンバー、
    （ｂ）アミノ酸製剤およびビタミンを含む第２のチャンバー、
    （ｃ）脂質製剤を含む第３のチャンバー、
    （ｄ）微量元素製剤を含む第４のチャンバー、ならびに
    （ｅ）ビタミン製剤を含む第５のチャンバー
    を含み、
    前記ビタミン製剤が、少なくともビタミンＢ１２を含み、前記微量元素製剤が、少なくともセレン（Ｓｅ）を含む、最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  2. 前記微量元素製剤が、亜鉛（Ｚｎ）、銅（Ｃｕ）およびマンガン（Ｍｎ）をさらに含む、請求項１に記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  3. 前記ビタミン製剤が、ビタミンＢ２および／またはビタミンＢ５をさらに含む、請求項１または請求項２に記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  4. 前記ビタミン製剤または前記脂質製剤が、ビタミンＡをさらに含み、必要に応じて、ビタミンＤ、ビタミンＥおよび／またはビタミンＫをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  5. 前記マルチチャンバー容器が、ナトリウム（Ｎａ＋）、塩化物（Ｃｌ－）、カリウム（Ｋ＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、リン酸水素（ＨＰＯ４ －）、グリセロホスフェート（Ｃ３Ｈ７Ｏ６Ｐ２－）、アセテート（ＣＨ３ＣＯＯ－）および炭酸水素（ＨＣＯ３ －）からなる電解質の群から選択される少なくとも１つの電解質をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  6. 前記少なくとも１つの電解質が、前記アミノ酸製剤中に提供される、請求項５に記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  7. 前記炭水化物製剤または前記微量元素製剤が、カルシウムを含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  8. 前記炭水化物製剤が、グルコース、ならびにビタミンＢ１、ビタミンＢ３およびビタミンＢ６からなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  9. 前記炭水化物製剤が、約３．２～約５．５のｐＨを有する水溶液であり、
    （ａ）約２４ｇ～約４１１ｇのグルコース、
    （ｂ）約０．１ｇ～約１．５ｇのカルシウム、
    （ｃ）約１．１ｍｇ～約１０．０ｍｇのビタミンＢ１、
    （ｄ）約１６ｍｇ～約１１５ｍｇのビタミンＢ３、および
    （ｅ）約０．５ｍｇ～約１０．５ｍｇのビタミンＢ６
    を含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  10. 前記アミノ酸製剤が、ビタミンＢ８、ビタミンＢ９およびビタミンＣからなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  11. 前記アミノ酸製剤が、約４．５～約７．０、好ましくは約６．０～約７．０のｐＨを有する水溶液であり、
    （ａ）約８ｇ～約２２３ｇのアミノ酸、
    （ｂ）約１７μｇ～約１２５μｇのビタミンＢ８、
    （ｃ）約１２０μｇ～約１０００μｇのビタミンＢ９、
    （ｄ）約６０ｍｇ～約３４０ｍｇのビタミンＣ、ならびに
    （ｅ）必要に応じて、ナトリウム、カリウム、グリセロホスフェート、マグネシウム、カルシウム、アセテートおよび塩化物を含む電解質の群から選択される１つまたは複数の電解質
    を含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  12. 前記微量元素製剤が、約２．０～約４．０のｐＨを有する水溶液であり、
    （ａ）約５８０μｇ～約７０００μｇの亜鉛、
    （ｂ）約１０μｇ～約１２０μｇのセレン、
    （ｃ）約８０μｇ～約８００μｇの銅、
    （ｄ）約１μｇ～約３５０μｇのマンガン、ならびに必要に応じて、
    （ｅ）約０μｇ～約３０００μｇの鉄、
    （ｆ）約０μｇ～約２５μｇのクロム、
    （ｇ）約５μｇ～約２００μｇのヨウ素、
    （ｈ）約０μｇ～約１５００μｇのフッ素、および／または
    （ｉ）約１μｇ～約３０μｇのモリブデン
    を含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  13. 前記微量元素製剤が、約５０ｍＭ～約４００ｍＭの濃度の、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、マレイン酸およびフマル酸からなる有機酸の群から選択される有機酸をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  14. 前記ビタミン製剤が、ビタミンＢ２、ビタミンＢ５およびビタミンＢ１２を含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  15. 前記ビタミン製剤が、
    （ａ）約０．５ｍｇ～約６．０ｍｇのビタミンＢ２、
    （ｂ）約４．３ｍｇ～約４５．０ｍｇのビタミンＢ５、および
    （ｃ）約０．７μｇ～約３５．０μｇのビタミンＢ１２
    を含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  16. 前記ビタミン製剤が、ビタミンＢ２、ビタミンＢ５、ビタミンＢ１２、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＫおよびビタミンＥをさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  17. 前記ビタミン製剤が、約５．０～約７．０のｐＨを有する脂質エマルジョンであり、水性相および前記脂質エマルジョンの総重量に対して約１重量％～約２０重量％の油相を含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  18. 前記ビタミン製剤が、約４ｐｐｍ以下の溶存酸素を含有する、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  19. 前記ビタミン製剤が、約２．５ｐｐｍ以下の溶存酸素を含有する、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  20. 前記ビタミン製剤が、約１．５ｐｐｍ以下の溶存酸素を含有する、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  21. 前記マルチチャンバー容器が、
    （ａ）水性相および脂質エマルジョンの総重量に対して約１重量％～約２０重量％の油相を含み、約１．５ｐｐｍ未満の溶存酸素を含有する、約５．０～約９．０のｐＨを有する前記脂質エマルジョン、
    （ｂ）ビタミンＡ、ならびに
    （ｃ）必要に応じて、ビタミンＤ、ビタミンＫおよびビタミンＥからなるビタミンの群から選択されるビタミンのうちの少なくとも１つ
    を含む第６のチャンバーを含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  22. 前記第５のチャンバーの前記ビタミン製剤が、約５．０～約７．０のｐＨを有する水溶液であり、ビタミンＢ１２、ならびに必要に応じて、ビタミンＢ２およびビタミンＢ５からなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含み、約１．５ｐｐｍ未満の溶存酸素をさらに含む、請求項１９に記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  23. 前記脂質製剤が、水性相および約５重量％～約３５重量％の油相を含む、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  24. 前記脂質製剤が、ビタミンＡ、ならびに必要に応じて、ビタミンＤ、ビタミンＫおよびビタミンＥからなるビタミンの群から選択される少なくとも１つのビタミンを含む、請求項１から１８のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  25. 脂溶性ビタミンが、それぞれ、
    （ａ）約２１５ＩＵ～約６６００ＩＵのビタミンＡ、
    （ｂ）約１００ＩＵ～約１７００ＩＵのビタミンＤ、
    （ｃ）約８ＩＵ～約４０ＩＵのビタミンＥ、および
    （ｄ）約３０μｇ～約６５０μｇのビタミンＫ
    の量で存在する、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  26. 前記マルチチャンバー容器が、湿熱によって最終的に加熱滅菌されている、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  27. 前記マルチチャンバー容器のチャンバーが、非永続的な封止によって互いに分離されている、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  28. 前記第４および第５、ならびに必要に応じて第６のチャンバーが、各々、約２．５ｍＬ～約５０ｍＬの容積を有する、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  29. 前記少なくとも５つのチャンバーの前記製剤が、前記チャンバーを互いに分離している前記非永続的な封止を破ることによって再構成することができる、前記請求項のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器。
  30. 前記請求項のいずれかに記載のマルチチャンバー容器から再構成された非経口栄養製剤。
  31. 再構成された最終的に加熱滅菌された非経口栄養製剤であって、
    約４．５～約７．２、好ましくは約５．０～約７．０のｐＨを有し、脂質、アミノ酸、炭水化物を含み、
    （ａ）約１０μｇ～約１４０μｇのセレン、
    （ｂ）約２１５ＩＵ～約６６００ＩＵのビタミンＡ、および
    （ｃ）約０．７μｇ～約３５．０μｇのビタミンＢ１２
    をさらに含む、非経口栄養製剤。
  32. （ａ）約５８０μｇ～約１００００μｇの亜鉛、
    （ｂ）約８０μｇ～約８００μｇの銅、および
    （ｃ）約１μｇ～約３５０μｇのマンガン
    をさらに含む、請求項３１に記載の非経口栄養製剤。
  33. （ａ）約１００ＩＵ～約１７００ＩＵのビタミンＤ、
    （ｂ）約８ＩＵ～約４０ＩＵのビタミンＥ、
    （ｃ）約３０μｇ～約６５０μｇのビタミンＫ、
    （ｄ）約１．０ｍｇ～約１２．０ｍｇのビタミンＢ１、
    （ｅ）約０．５ｍｇ～約１２．０ｍｇのビタミンＢ２、
    （ｆ）約１６ｍｇ～約１１５ｍｇのビタミンＢ３、
    （ｇ）約４．３ｍｇ～約４５．０ｍｇのビタミンＢ５、
    （ｈ）約０．５ｍｇ～約１２ｍｇのビタミンＢ６、
    （ｉ）約１７μｇ～約１２５μｇのビタミンＢ８、
    （ｊ）約１２０μｇ～約１２００μｇのビタミンＢ９、および／または
    （ｋ）約６０ｍｇ～約４００ｍｇのビタミンＣ
    をさらに含む、請求項３１または請求項３２に記載の非経口栄養製剤。
  34. （ａ）約０μｇ～約３０００μｇの鉄、
    （ｂ）約０μｇ～約２５μｇのクロム、
    （ｃ）約５μｇ～約２６０μｇのヨウ素、
    （ｄ）約０μｇ～約２０００μｇのフッ素、および／または
    （ｅ）約１μｇ～約４０μｇのモリブデン
    をさらに含む、請求項２８から３１のいずれかに記載の非経口栄養製剤。
  35. 前記非経口栄養製剤が、約２０ｇ／Ｌ～約４０ｇ／Ｌの脂質、約６０ｇ／Ｌ～約１６０ｇ／Ｌのグルコース、および約２０ｇ／Ｌ～約８０ｇ／Ｌのアミノ酸を含む、請求項２９から３２のいずれかに記載の非経口栄養製剤。
  36. 前記非経口栄養製剤が、約０．３ｇ～約４．５ｇの酢酸ナトリウム三水和物、約０．４ｇ～約６．８ｇの塩化カリウム、約０．１ｇ～約３．０ｇの塩化マグネシウム六水和物、約０．５～約１１．０ｇの水和グリセロリン酸ナトリウム、および約０．０８ｇ～約１．６ｇの塩化カルシウム二水和物を含む、請求項２８から３３のいずれかに記載の非経口栄養製剤。
  37. 経口または経腸栄養が不可能、不十分または禁忌である場合に、非経口栄養を患者に供給するための、請求項１から２７のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器、または請求項２８から請求項３４のいずれかに記載の非経口栄養製剤。
  38. 前記患者が、成人患者である、請求項３５に記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器または非経口栄養製剤。
  39. 総合非経口栄養（ＴＰＮ）または部分非経口栄養（ＰＰＮ）を提供するための、請求項１から２７のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器または請求項２８から請求項３６のいずれかに記載の非経口栄養製剤。
  40. 総合非経口栄養（ＴＰＮ）、部分非経口栄養（ＰＰＮ）を自宅非経口栄養（ＨＰＮ）患者に提供するための、請求項１から２７のいずれかに記載の最終的に加熱滅菌されたマルチチャンバー容器または請求項２８から請求項３７のいずれかに記載の非経口栄養製剤。
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