CN117320564A - 即用型肠胃外营养制剂 - Google Patents

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卡罗琳·罗斯林·杜邦
弗莱迪·戴斯布鲁塞斯
奥雷莉·库图胡伊斯
加布里埃尔·布罗萨尔
皮耶尔保罗·帕杜拉
吉恩-鲁克·特鲁伊利
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Abstract

本公开涉及一种终端热灭菌的即用型肠胃外营养制剂，其包含满足肠胃外营养临床指南所需的所有宏量营养素和微量营养素，其中所有所述微量营养素和宏量营养素被提供在一个多室袋(MCB)中。本公开还涉及一种肠胃外营养制剂，其包含所有此类宏量营养素和微量营养素。更具体来说，本公开涉及一种MCB，其包含至少五个腔室，在第一腔室中含有碳水化合物制剂，在第二腔室中含有氨基酸制剂，在第三腔室中含有脂质制剂，第四腔室包含维生素制剂，第五腔室包含微量元素制剂，其中所述碳水化合物制剂、氨基酸制剂和/或脂质制剂还可以含有可以稳定地容纳在其中的某些维生素和某些微量元素。

Description

即用型肠胃外营养制剂
技术领域
本公开涉及一种终端热灭菌的即用型肠胃外营养制剂，其包含满足肠胃外营养临床指南所需的所有宏量营养素和微量营养素，其中所有所述微量营养素和宏量营养素被提供在一个多室袋(MCB)中。本公开还涉及从此类多室袋重构的肠胃外营养制剂。更具体来说，本公开涉及一种MCB，其包含至少五个腔室，在第一腔室中含有碳水化合物制剂，在第二腔室中含有氨基酸制剂，在第三腔室中含有脂质制剂，第四腔室包含维生素制剂，第五腔室包含微量元素制剂，其中所述碳水化合物制剂、氨基酸制剂和/或脂质制剂也可以含有可以稳定地容纳在其中的某些维生素和某些微量元素。本公开还涉及所述肠胃外营养制剂的用途，其用于向患者提供全肠胃外营养，而无需在给药前向所述肠胃外制剂添加其他组分例如维生素或微量元素以满足肠胃外营养临床指南。
背景技术
肠胃外营养(PN)旨在通过静脉通路向患者提供营养素。营养素由宏量营养素(脂质、氨基酸或蛋白质、以及葡萄糖或碳水化合物)、微量营养素(维生素和微量元素)和电解质组成。
肠胃外营养(PN)，例如采取一种或多种溶液的形式的肠胃外营养(PN)，可以以柔性袋的形式，以含有葡萄糖、氨基酸(含有或不含电解质)和脂质的单个柔性袋(它们可以在给药前混合)或在单独的腔室中提供所述宏量营养素和电解质的多室柔性袋的形式，以用于在给药前重构的即用型格式提供。所述袋通常由合成材料或塑料材料制成，例如聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、乙烯-乙烯醇(EVOH)、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)和所有可能的共聚物等材料，基本上是适合于容纳待给药组分的任何合成材料。
肠胃外营养溶液也可以通过根据患者的个人处方在无菌条件下混配此类溶液来制备。大型机构中的PN配制现在主要是使用容积泵系统实现自动化，即用所谓的自动混配设备(ACD)来配制PN制剂。这些设备可以用于为每位患者定制PN处方。可以使用ACD来混配制一个袋中含有氨基酸、葡萄糖和其他添加剂的二合一PN袋，或者氨基酸、葡萄糖、添加剂和脂质全都包含在一个袋中的三合一PN袋。某些药房会混配这两种类型，并将IVLE(静脉内脂质乳液)作为单独的输注液与二合一PN一起输注。这种策略通常用于儿科患者。通常，在这种情况下，可以将微量营养素混配到这种溶液中，其在制备后立即给药。然而，在没有药房可用和/或不严格要求个人处方的情况，包括家庭肠胃外营养(HPN)的情况下，即用型制剂将是优选的。然而，将某些电解质一起混配是困难的，并且许多服务商不会将微量元素和维生素混配在同一个袋中，因为微量元素可以促进维生素的氧化。
在现有技术中，微量营养素通常在给药前直接添加到营养袋中。为此，维生素可以以冻干物或溶液的形式提供在玻璃瓶中，以重构和/或混合到营养/输液袋中。微量元素也以玻璃瓶或聚丙烯安瓿的形式提供，以便在给药前混合到输液袋中。在使用、即开始向患者施用制剂之前，有时通过容器或袋的注射端口(隔膜)将微量营养素添加到混合物或宏量营养素中，或通过Y形连接器添加到输注管线中。这些过程花费时间和几个操作步骤，增加了用药错误或污染的风险。例如，德国指南提倡使用“一体式(AIO)营养混合物”，并建议不应使用多瓶系统，这是因为风险增加并且处理更困难，尤其是对于HPN来说。一项对院内PN的回顾性研究发现，在医院病房向多室PN袋添加补充剂会增加血流感染风险(Turpin等，“肠胃外营养制备对血流感染风险和成本的影响”(The impact of parenteral nutritionprepa-ration on bloodstreaminfection risk and costs)，European Journal ofClinical Nutrition(2014),68,953-958)。此外，例如在Singer等，ESPEN肠胃外营养指南：重症监护(ESPEN Guidelines on Parenteral Nutrition:Intensive Care)，ClinicalNutrition 2009,28:387-400中提到，单独的容器方法需要大量IV管线操作，这会提高给药错误以及败血症和代谢并发症的风险。此外，还会产生显著量的废物例如安瓿、手套、管路和注射器，它们只用于混合或添加微量营养素，然后被丢弃。
为了避免这些潜在问题，提供容纳所有相关宏量营养素和微量营养素产品以及电解质的即用型“一体式”产品似乎是这些问题的直接解决方法。然而，在一种终端热灭菌的产品中稳定地容纳被认为与满足患者需求相关的维生素和微量元素一直都是困难的。例如，当在同一制剂中混合维生素和微量元素时，可能出现不相容性。
维生素具有高度反应性，将其添加到PN混合物中可能导致若干药物问题。涉及维生素的反应取决于反应物的相对浓度，包括溶解氧、pH、温度、时间、光照、容器材料和包括微量元素和其他维生素在内的任何其他催化活性组分的存在。到目前为止，人们对诸如烟酰胺、氰钴胺素、生物素和泛酸等维生素在PN中的稳定性知之甚少(Ferguson等，e-SPENJournal 2014,9:e49-e53)。例如，在有机磷酸盐、氨基酸、葡萄糖、氯化钠和硫酸镁、维生素B1、B2、B6和C以及微量元素的存在下，含有钙的儿科制剂当维持在2℃至8℃的冷藏条件下时保质期仅为72小时。当在25℃下储存时，维生素C在48小时后表现出不稳定性(Ribeiro等，Nutritional Journal 2011,10:47)。
例如，维生素C(抗坏血酸)是一种必需的水溶性维生素，因为人类与许多动物不同，无法合成它。由于人体的维生素C储存能力低，因此需要定期摄入充足的维生素C。在文献中，研究报道了在长期全肠胃外营养的患者中维生素C缺乏的情况，并且正如预期，对进行间歇性肠胃外营养的短肠综合征(SBS)患者来说情况也是如此。还发现，近30％的使用HPN或静脉内输液的成年患者存在维生素C缺乏(Nutrients 2020,12:1667)。同时，维生素C是一种相当不稳定的维生素，并在氧气存在下在铜离子催化的反应中被氧化。该反应产生两种酸性产物：苏糖酸和草酸；后者相当强，可能使制剂酸化，从而危及整个制剂的稳定性；此外，当存在钙离子时，存在草酸钙沉淀的风险。
另一个微量但必需的维生素的实例是维生素B12。维生素B12通常被认为在大多数食品加工操作中是稳定的，但与所有水溶性维生素一样，它在加热至高达100℃时会遭受大量损失(Leskova等，Journal of Food Composition and Analysis；19(2006),252-276)。具有维生素B12活性的最重要的相关化合物是氰钴胺素，它被氧化剂和还原剂两者分解。在中性和弱酸溶液中，它对大气中的氧气和热都相对稳定。它在碱性溶液和强酸中仅略微稳定。维生素B12的稳定性受到其他维生素存在的显著影响。维生素B12在巴氏灭菌过程中通常是稳定的，但在灭菌过程中是不稳定的，其通常伴有维生素B12的大量损失。当维生素B12是大体积产品(例如用于PN的即用型AIO产品)的组分时尤其如此，因为大体积自动意味着需要更高的热暴露才能对它们终端热灭菌。此外，维生素B12对肠胃外营养产品的其他常规组分、包括宏量营养素例如氨基酸或碳水化合物、某些其他维生素和/或某些微量元素的存在敏感。结合确定此类MCB产品的所有组分的最适pH值和氧化还原条件的问题，维生素B12已被证明能够经受住多种使其稳定地包含在终端热灭菌的PN产品中的尝试。
维生素A是当提供在终端热灭菌的液体即用型产品中时具有显著的稳定性问题的维生素的另一个主要实例(Ferguson等，肠胃外营养中与维生素相关的稳定性问题的综述(A Review of stability issues Associated with Vitamins in Paren-trialNutrition)，Clinical Nutrition ESPEN 2014,vol.9issue 2)。维生素A通常难以稳定。首先，维生素A或视黄醇是PN混合物中除了维生素B2之外对光最敏感的微量营养素。维生素C和维生素B12也对光表现出敏感性。例如，当在未受保护的袋或给药装置中经受光时，它经历广泛的光降解。在PN液体制剂中稳定维生素A化合物的已知方法将维生素A与其他脂溶性维生素一起置于脂质相中，或者包括将维生素A与其他维生素一起在含有脂质的冻干混合物中稳定化，以备后来添加到PN产品中。由于已知维生素A对光敏感，在现有技术中也已使用避光(例如以适合的容器如棕色玻璃或柔性袋周围的铝覆盖物的形式)。例如，(Fresenius Kabi)产品在脂质乳液中含有维生素A以及维生素D2、K1和E，所述脂质乳液以10mL安瓿形式提供，每1mL含有100mg大豆油、12mg卵磷脂和22mg甘油。在给药到患者之前，将所述脂质乳液添加到注射用肠胃外营养制剂中。然而，维生素降解的另一个来源是由脂质乳液产生的过氧化物。含有多不饱和脂肪酸(PUFA)的脂质乳液处于过氧化的高风险下。维生素E充当自由基的主要清除剂，防止脂质过氧自由基与脂肪酸侧链反应。然而，过氧化仍然在一定程度上发生，并且需要进一步的研究来了解脂质乳液的组成与维生素降解之间的关系。已经描述了将包括脂溶性维生素例如维生素A的产品置于含有脂质制剂的腔室中，以防止解离、氧化和异构化。然而，尽管这种方法可以给维生素A带来一些轻微保护，但不足以有效地稳定维生素A，以用于保质期为12至24个月的终端热灭菌PN产品中，而不需要冷藏或以其他方式专门处理此类产品(Ferguson等，肠胃外营养中与维生素相关的稳定性问题的综述(A Review of stability issues Associated with Vitamins inParen-trial Nutrition)，Clinical Nutrition ESPEN 2014,vol.9issue 2)。此外，袋和给药装置管路可能会吸附视黄醇，从而进一步减少给药到患者的维生素A的量。通过使用反应性较低的棕榈酸酯而不是乙酸酯，这个问题已经大大减少。不含PVC、增塑剂、胶黏剂或乳胶的含聚烯烃的管路的引入进一步降低了维生素A的吸附。然而，当仔细检查时，这些措施被证明不足以允许TPN产品在稳定地包含维生素A的液体制剂中提供所有营养。
然而，由于维生素A以及例如维生素C和维生素B12被视为全PN(TPN)中所需的维生素，因此它必须是“一体式”即用型制剂的组分。一些指南涉及被认为与肠胃外营养相关的维生素(Mirtallo等，JPEN J Parenter Enteral Nutr.2004,28(6):S39–S70；Vanek等，A.S.P.E.N.Nutrition in Clinical Practice 2012,27:440-491；Osland等，澳大利亚肠胃外和肠内营养学会(AuS-PEN)用于肠胃外营养的成人维生素指南(AustralasianSociety for Parenteral and Enteral Nutrition(AuS-PEN)adult vitamin guidelinesfor parenteral nutrition)，Asia Pac J of Clin Nutr2016,25(3):636-650)。
关于微量元素，大多数转向肠胃外营养的患者的微量营养素耗竭，并且由于胃肠道吸收不足、损失过多或储存或代谢异常而导致微量营养素的需求量高。微量营养素耗竭会导致临床问题，并且重要的是确保在所有肠胃外营养(PN)方案中都有足够的供应(Hardy等，Nutrition2009,25:1073-1084)。目前被认为是人类必需的微量元素是金属铜、铬、铁、锰、钼和锌、类金属硒和非金属碘。几种指南例如2009年的ESPEN指南，涉及被认为与肠胃外营养相关的微量元素。
例如，在本领域中已知硒、碘和铜(特别是在组合时)难以包含在营养袋中，因为它们可能经历化学反应，尤其是当它们必须经历极端条件例如热灭菌和长储存期时(参见例如Allwood等，肠胃外营养混合物中添加剂的相容性和稳定性(Compatibility andStability of Additives in Parenteral Nutrition Admixtures)，Nutrition 1998,Vol.14,No.9,pp.697-706；Eisenberg等，硒来源的稳定性综述(Stability of seleniumsources reviewed)，Feedstuffs,June 18,2012)。
此外，在各种制剂研究中，当试图将微量元素引入营养多室袋中时，已经历严重的稳定性问题。特别地，出名的硒损失是一个尚未解决的问题。这可能是由于Se(IV)形式的硒、特别是亚硒酸钠、亚硒酸或二氧化硒形式的硒易于吸附，例如吸附到塑料材料或氧化铁上；它可以在还原剂如抗坏血酸的存在下被还原为金属硒；它可以被还原成硒化氢，这是一种挥发性物质；和/或它可以在低pH下转化为二氧化亚硒，二氧化亚硒在某些条件下也是挥发性物质。
除了硒之外，碘、氟和铜在配制试验中也显示出稳定性问题。铜是一种反应性实体，可以催化各种化学反应，并且已知它可以沉淀。碘化物可以被还原成碘，其具有潜在的挥发性。此外，随着时间的推移，氟的浓度呈下降趋势。因此，尽管在某些条件下，例如在Peditrace、Nutryelt或Addaven中，可以在专门定制的塑料安瓿或玻璃瓶中用某些其他微量元素来稳定硒，以添加到如上所述的肠胃外营养产品中，但事实证明，使其在标准的肠胃外营养产品(这些产品在柔性袋中含有各种不同化合物)中稳定是一项挑战，其中容器和条件不能容易地适应单独的硒或与其他微量元素例如碘和/或铜组合的硒的特殊要求，并且，此外，通常还必须进行终端热灭菌，特别是在存在脂质乳液的情况下。
在针对多室AIO产品中维生素和微量元素的稳定性时，pH是要考虑的另一个重要参数。维生素和微量元素具有不同的要求，但pH对脂质稳定性也很重要。葡萄糖制剂和许多微量元素需要低pH，而几种维生素和脂质乳液需要较高的pH。例如，已知碘化物(I)在具有酸性pH的溶液中更稳定。然而，对于脂质乳液来说，pH的降低会导致乳液液滴的ζ电位降低，并最终导致乳液不稳定。在存在带正电荷的微量元素的情况下，这种现象会加剧。因此，必须仔细控制宏量和微量营养素的各种PN制剂的pH，并将维生素和微量元素放置在不同腔室例如具有不同pH的葡萄糖或氨基酸腔室中，并结合某些维生素和微量元素之间的不相容性，并不是简单明了的。此外，在产品的整个保质期内应该保持最佳pH。
另一个关键因素是氧气，尤其是在也被设计用于长保质期的即用型多室PN产品中。已报道，当储存在密封容器中例如密封柔性袋中时，多种维生素对氧气敏感。因此，包含肠胃外营养制剂和维生素的多室袋将被设计成避免氧气的存在或吸收，例如通过使用不透氧的膜和容器以及氧气吸收剂。然而，某些化合物，特别是某些微量元素，可能需要氧气才具有长期稳定性。因此，在一个MCB中找到这两种相互冲突的条件之间的平衡是极其困难的。
最后，对PN产品进行终端热灭菌以使其对静脉内给药来说安全所需的高温可能对维生素和微量元素具有重大影响，使得在终端热灭菌期间和之后，即使是未灭菌制剂中的最佳条件，也可能无法维持。这一普遍问题在含有热敏感组分的大体积产品例如用于PN的MCB中加剧，因为与小体积产品相比，更大的体积需要显著的热暴露。在某些情况下，含有热敏感的维生素和/或微量元素的PN溶液可以通过无菌过滤进行除菌，从而避免热对PN制剂中某些组分的影响。然而，最终灭菌通常更好地保证最终产品的无菌性。对于含有脂质乳液的制剂来说，过滤除菌也不简单，这就是为什么市场上使用无菌过滤的产品通常不涵盖脂质乳液的原因。例如，无菌过滤要求乳液液滴的尺寸低于200nm。或者，也可以采用无菌处理。然而，这一过程非常繁琐，劳动密集，并且在监管提交过程中需要额外的过程验证数据和依据。当涉及到包含多种化合物和制剂的即用型AIO产品时，这些问题成倍增加，因此在这种情况下，这种方法通常被排除作为可行的选项。相比之下，可注射乳液对热灭菌具有良好的耐受性。
已经开发出一些在营养多室袋中至少含有某些微量元素的产品，例如Pediaven，这是一种旨在用于婴儿、儿童和青少年的肠胃外营养二元溶液，在葡萄糖腔室中含有微量元素例如上述的硒。然而，正如2014年7月所宣布的(http://www.pharmacovigilance- tours.fr/490.html)，已报道产品中以二氧化硒形式提供的硒可能由于降解在最终产品中不存在，强调了使PN产品中的微量元素稳定的问题。来自Otsuka Pharmaceuticals的另一种产品Elneopa在作为多室袋的一部分的一个小的独立的专用腔室中含有某些微量元素。然而，这种产品不含例如以其脆弱的稳定性而著称的硒，并且它也不含脂质。
KR1020190105737涉及一种含有脂溶性维生素和微量元素的输液制剂，并且更具体来说，涉及一种输液制剂，其中包括多个腔室，从而分别储存还原糖、氨基酸、脂质和脂溶性维生素以及微量元素。该出版物在除多室营养产品的腔室中所含的微量元素之外还提到了硒离子，并且以硒阳离子计优选浓度为3μg/mL至7.0μg/mL。然而，没有提及解决已知问题并在制剂中使此类硒化合物稳定的具体离子或方式。
EP2080501A1公开了一种用于肠胃外营养的药物溶液，其将氨基酸和糖类溶液以及含有脂溶性维生素的溶液组合在以溶解氧含量低为特征的多室袋中。
WO2010067251A1公开了一种可注射微量元素溶液，其包含锌、锰和作为硒酸钠的硒以及铜。
US2010092446A1描述了一种用于PN的多室制剂，其包含氨基酸腔室和糖腔室，其中含有维生素的糖溶液含有糖和选自维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素C、叶酸、烟酸、生物素和泛酸化合物的水溶性维生素。
EP0704199A1还描述了一种用于肠胃外营养的热灭菌多室容器，其中葡萄糖与维生素B12和B1结合。
EP3053582A1公开了一种多室容器，其中维生素B12和B6在约5的pH和约4ppm的氧含量下与葡萄糖结合。
WO2016188876A1公开了一种用于肠胃外营养的乳液，其包含视黄醇棕榈酸酯、鱼油、油酸和生育酚。
CN102743394A涉及一种脂溶性维生素的注射溶液，其包含维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。
JP2003212767A公开了一种用于肠胃外营养的多室袋，其在氨基酸腔室内包含小的独立容器，其中所述独立容器含有pH为4.0至7.5的微量元素铜、铁、锰和锌或维生素。它进一步讨论了在氨基酸和/或碳水化合物腔室中维生素的任选存在。不存在脂质腔室。
总之，尽管有某些可用产品组合起来至少部分提供了含有某些宏量和/或微量营养素的即用型制剂，但目前的技术水平仍然要求，为了满足涵盖所有相关宏量和微量营养素的肠胃外营养临床指南，要么在给药到患者之前必须将所述微量营养素添加到含有宏量营养素的三室袋(3CB)中，必须将具有不同制剂的多个袋合并，要么在即将给药之前必须为每位患者将宏量和微量营养素组装在专门制备的复合肠胃外营养制剂中。将微量营养素添加到3CB中或所述多袋方法对护理人员来说进行这些调整非常耗时，产生大量废物，并带来血液感染、针刺伤和用药错误的风险，从而对患者不利。
因此，非常需要提供一种即用型、一体化的肠胃外营养产品，所述产品包含所有宏量营养素和微量营养素以满足肠胃外营养临床指南，从而避免在给药前混配或手动混合制剂或向产品添加维生素和微量元素。到目前为止，由于几种关键微量营养素的不相容性和稳定性问题，特别是在终端热灭菌产品时，正寻求所述全套的所需的宏量和微量营养素，这些营养素不能同时稳定地容纳在终端热灭菌的肠胃外营养产品中。提供此类即用型AIO产品将解决生态问题，也为HPN和TPN提供安全的治疗，特别是允许降低医疗风险，这可能对提高当今的护理标准做出重大贡献。
发明内容
本发明提供了一种采取多室袋形式的终端热灭菌的即用型肠胃外营养产品，其包含宏量营养素(碳水化合物、脂质和氨基酸)和微量营养素(微量元素和维生素)，其方式便满足肠胃外营养临床指南，而无需在将所述肠胃外营养制剂给药到患者之前向制剂中添加维生素和/或微量元素。由此旨在避免必须在给药肠胃外营养之前向所述肠胃外营养制剂手动添加维生素和/或微量元素或为了完全肠胃外营养疗法而将多种制剂产品合并，包括必须单独添加脂质制剂。因此，所述即用型肠胃外制剂被设计成在一个终端热灭菌的产品中容纳满足肠胃外营养指南所需的所有宏量营养素和微量营养素，包括到目前为止由于不稳定性和不相容性问题而无法稳定地包含在和提供在此类产品中的维生素和微量元素。本文公开的即用型肠胃外制剂可以在医院环境内部或外部安全地用于全肠胃外营养或部分或补充肠胃外营养。
根据一个方面，提供了一种终端热灭菌的多室容器(MCB)，其至少包括
(a)包含碳水化合物制剂和维生素的第一腔室，
(b)包含氨基酸制剂和维生素的第二腔室，
(c)包含脂质制剂的第三腔室，
(d)包含微量元素制剂的第四腔室，和
(e)包含维生素制剂的第五腔室，
其中所述维生素制剂至少包含维生素B12，并且其中所述微量元素制剂至少包含硒(Se)。
根据另一方面，所述碳水化合物制剂包含选自维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B8和维生素B9的至少一种维生素。
根据另一方面，所述氨基酸制剂包含选自维生素B1、维生素B2、维生素B5、维生素B6、维生素B8和维生素B9的至少一种维生素。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的微量元素制剂还包含锌(Zn)、铜(Cu)和锰(Mn)。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂还包含维生素B2和/或维生素B5。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂还包含维生素A，并且任选地还包含维生素D、维生素E和/或维生素K。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器还包含选自钠(Na+)、氯根(Cl-)、钾(K+)、镁(Mg2+)、钙(Ca2+)、磷酸氢根(HPO4 -)、甘油磷酸根(C3H7O6P2-)、乙酸根(CH3COO-)和碳酸氢根(HCO3 -)的至少一种电解质。所述电解质中的一者或多者可以存在于所述多室容器的一个或多个腔室或制剂中，例如所述氨基酸制剂、葡萄糖制剂和/或微量元素制剂中。
根据另一方面，所述电解质中的一者或多者被提供在所述氨基酸制剂中。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的碳水化合物和/或微量元素腔室包含钙。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的碳水化合物制剂包含葡萄糖和选自维生素B1、维生素B3和维生素B6的至少一种维生素。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的碳水化合物制剂是具有约3.2至约5.5的pH的水性溶液，并包含
(a)约24g至约411g的葡萄糖，
(b)约0.1g至约1.5g的钙，
(c)约1.1mg至约10.0mg的维生素B1，
(d)约16mg至约115mg的维生素B3，和
(e)约0.5mg至约10.5mg的维生素B6。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的碳水化合物制剂是具有约3.2至约5.5的pH的水性溶液，并包含
(a)约50g至约300g的葡萄糖，
(b)约0.2g至约1.5g的钙，
(c)约2.5mg至约10.0mg的维生素B1，
(d)约30mg至约115mg的维生素B3，和
(e)约2.5mg至约10.4mg的维生素B6。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的碳水化合物制剂是具有约3.2至约5.5的pH的水性溶液，并包含
(a)约25g至约150g的葡萄糖，
(b)约0.1g至约1.3g的钙，
(c)约1.0mg至约7.5mg的维生素B1，
(d)约16mg至约50mg的维生素B3，和
(e)约0.5mg至约2.5mg的维生素B6。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的氨基酸制剂包含选自维生素B8、维生素B9和维生素C的至少一种维生素。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的氨基酸制剂是具有约5.0至约7.0、优选约6.0至约7.0的pH的水性溶液，并包含
(a)约8g至约223g的氨基酸，
(b)约17μg至约125μg的维生素B8，
(c)约120μg至约1000μg的维生素B9，
(d)约60mg至约340mg的维生素C，和
(e)任选地选自钠、钾、甘油磷酸根、镁、钙、乙酸根和氯根的一种或多种电解质。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的氨基酸制剂是具有约5.0至约7.0、优选约6.0至约7.0的pH的水性溶液，并包含
(a)约20g至约200g的氨基酸，
(b)约50μg至约100μg的维生素B8，
(c)约200μg至约1000μg的维生素B9，
(d)约100mg至约300mg的维生素C，和
(e)任选地选自钠、钾、甘油磷酸根、镁、钙、乙酸根和氯根的一种或多种电解质。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的氨基酸制剂是具有约5.0至约7.0、优选约6.0至约7.0的pH的水性溶液，并包含
(a)约8g至约70g的氨基酸，
(b)约17μg至约50μg的维生素B8，
(c)约120μg至约350μg的维生素B9，
(d)约60mg至约340mg的维生素C，和
任选地选自钠、钾、甘油磷酸根、镁、钙、乙酸根和氯根的一种或多种电解质。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的微量元素制剂是具有约2.0至约4.0的pH的水性溶液，并包含
(a)约580μg至约7000μg的锌，
(b)约10μg至约120μg的硒，
(c)约80μg至约800μg的铜，
(d)约1μg至约350μg的锰，和任选地
(e)约0μg至约3000μg的铁，
(f)约0μg至约25μg的铬，
(g)约5μg至约200μg的碘，
(h)约0μg至约1500μg的氟，和
(i)约1μg至约30μg的钼。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的微量元素制剂是具有约2.0至约4.0的pH的水性溶液，并包含
(a)约2000μg至约7000μg的锌，
(b)约10μg至约120μg的硒，
(c)约100μg至约800μg的铜，
(d)约25μg至约350μg的锰，和任选地
(e)约250μg至约3000μg的铁，
(f)约2μg至约25μg的铬，
(g)约50μg至约200μg的碘，
(h)约500μg至约1500μg的氟，和
(i)约5μg至约30μg的钼。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的微量元素制剂是具有约2.0至约4.0的pH的水性溶液，并包含
(a)约580μg至约2800μg的锌，
(b)约10μg至约60μg的硒，
(c)约80μg至约300μg的铜，
(d)约1μg至约30μg的锰，和任选的
(e)约0μg至约1000μg的铁，
(f)约0μg至约5μg的铬，
(g)约5.0μg至约45μg的碘，
(h)约0μg至约250μg的氟，和
(i)约1μg至约10μg的钼。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的微量元素制剂还包含浓度为约50mM至约400mM的有机酸，所述有机酸选自苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸和富马酸。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂包含维生素B2、维生素B5和维生素B12。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂包含
(a)约0.5mg至约6.0mg的维生素B2，
(b)约4.3mg至约45.0mg的维生素B5，和
(c)约0.7μg至约35.0μg的维生素B12。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂包含
(a)约2mg至约6mg的维生素B2，
(b)约10mg至约40mg的维生素B5，和
(c)约2μg至约30μg的维生素B12。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂包含
(a)约0.5mg至约4.0mg的维生素B2，
(b)约4.3mg至约45.0mg的维生素B5，和
(c)约0.7μg至约15.0μg的维生素B12。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂还包含维生素B2、维生素B5、维生素B12、维生素A、维生素D、维生素K和维生素E。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂是具有约5.0至约7.0的pH的脂质乳液，并包含水性相和以所述脂质乳液的总重量计约1重量％至约20重量％的油相。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂含有不超过约4ppm的溶解氧。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂含有不超过约2.5ppm的溶解氧。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂含有不超过约1.5ppm的溶解氧。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器包含第六腔室，其包含
(a)具有约5.0至约9.0的pH的脂质乳液，其包含水性相和以所述脂质乳液的总重量计约1重量％至约20重量％的油相，并含有少于约1.5ppm的溶解氧，
(b)维生素A，和任选地至少一种维生素，所述维生素选自维生素D、维生素K和维生素E。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的维生素制剂是具有约5.0至约7.0的pH的水性溶液，并包含维生素B12和任选的选自维生素B2和维生素B5的至少一种维生素，并且还包含少于约1.5ppm的溶解氧。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的脂质制剂包含水性相和约5重量％至约35重量％的油相。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的脂质制剂包含维生素A和任选的选自维生素D、维生素K和维生素E的至少一种维生素。
根据又一方面，所述终端热灭菌的多室容器的脂质制剂包含维生素A、维生素D、维生素K和维生素E。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器分别包含以下量的脂溶性维生素：
(a)约215IU至约6600IU的维生素A，
(b)约100IU至约1700IU的维生素D，
(c)约8IU至约40IU的维生素E，和
(d)约30μg至约650μg的维生素K。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器分别包含以下量的脂溶性维生素：
(a)约500IU至约6000IU的维生素A，
(b)约1000IU至约1500IU的维生素D，
(c)约10IU至约40IU的维生素E，和
(d)约100μg至约400μg的维生素K。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器分别包含以下量的脂溶性维生素：
(a)约215IU至约6000IU的维生素A，
(b)约400IU至约1500IU的维生素D，
(c)约8IU至约25IU的维生素E，和
(d)约30μg至约300μg的维生素K。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器通过湿热进行终端热灭菌。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的腔室通过非永久密封件彼此分隔。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器的第四和第五腔室各自具有约2.5mL至约50mL的容积。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器中的制剂可以通过打破将所述腔室彼此分隔的非永久密封件来重构。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器被外袋或外包装覆盖，优选地被保护所述MCB的制剂免于光的影响的避光外袋覆盖，并优选地提供另一个湿气和/或气体阻隔物，例如铝箔或聚丙烯膜。本发明的MCB可以在装入外袋之前灭菌，但是也可以与外袋一起灭菌。在这种情况下，外袋材料必须能够承受热灭菌。
根据另一方面，将氧气吸收剂或清除剂例如基于铁盐的吸收材料置于内袋或主袋与外袋之间。
根据另一方面，向具有外袋的产品添加指示氧气是否已渗透过所述外袋和产品的氧气指示剂(参见例如EP1909736B1)。
根据另一方面，提供了一种终端热灭菌的肠胃外营养制剂，其从根据本发明的多室容器重构。
根据另一方面，提供了一种终端热灭菌的肠胃外营养制剂，其具有约5.0至约7.2、优选约6.0至约7.0的pH，并包含脂质、氨基酸、碳水化合物和
(a)约10μg至约140μg的硒，
(b)约215IU至约6600IU的维生素A，和
(c)约0.7μg至约35.0μg的维生素B12。
所述终端热灭菌的肠胃外营养制剂可以通过重构上述本发明的终端热灭菌的多室袋来提供。
根据一个方面，所述终端热灭菌的肠胃外营养制剂还包含
(a)约580μg至约10000μg的锌，
(b)约80μg至约800μg的铜，和
(c)约1μg至约350μg的锰。
根据另一方面，所述终端热灭菌的肠胃外营养制剂还包含
(a)约100IU至约1700IU的维生素D，
(b)约8IU至约40IU的维生素E，
(c)约30μg至约650μg的维生素K，
(d)约1.0mg至约12.0mg的维生素B1，
(e)约16mg至约115mg的维生素B3，
(f)约0.5mg至约12mg的维生素B6，
(g)约17μg至约125μg的维生素B8，
(h)约120μg至约1000μg的维生素B9，
(i)约60mg至约400mg的维生素C，
(j)约0.5mg至约12.0mg的维生素B2，和/或
(k)约4.3mg至约45.0mg的维生素B5。
根据另一方面，终端热灭菌的肠胃外营养制剂还包含
(a)约0μg至约3000μg的铁，
(b)约0μg至约25μg的铬，
(c)约5μg至约260μg的碘，
(d)约0μg至约2000μg的氟，和/或
(e)约1μg至约40μg的钼。
根据另一方面，终端热灭菌的肠胃外营养制剂包含约20g/L至约40g/L的脂质、约60g/L至约160g/L的葡萄糖和约20g/L至约80g/L的氨基酸。
根据另一方面，所述肠胃外营养制剂包含约0.3g至约4.5g的三水合乙酸钠、约0.4g至约6.8g的氯化钾、约0.1g至约3.0g的六水合氯化镁、约0.5至约11.0g的水合甘油磷酸钠和约0.08g至约1.6g的二水合氯化钙。
根据另一方面，所述肠胃外营养制剂包含约0.5g至约1.5g或约1.0g至约3.2g的三水合乙酸钠、约0.6g至约2.0g或约1.8g至约4.5g的氯化钾、约0.2g至约0.8g或约0.6g至约2.0g的六水合氯化镁、约1.0g至约3.0g或约2.7g至约8.0g的水合甘油磷酸钠和约0.1g至约0.5g或约0.4g至约1.2g的二水合氯化钙。
根据另一方面，所述终端热灭菌的肠胃外营养制剂包含约1.0至约1.6g/L的三水合乙酸钠、约1.0g/L至约2.5g/L的氯化钾、约0.3g/L至约1.0g/L的六水合氯化镁、约1.5至约4.0g/L的水合甘油磷酸钠和约0.1g/L至约0.8g/L的二水合氯化钙。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器和从其重构的肠胃外营养制剂包含赋形剂。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器或从其重构的肠胃外营养制剂包含选自例如纯化卵磷脂、甘油、油酸钠、氢氧化钠、乙酸、盐酸、苹果酸、MCT油或氮气的一种或多种赋形剂。
根据另一方面，在口服或肠内营养不可行、不足或禁忌时，将从所述终端热灭菌的多室容器重构的肠胃外营养制剂提供给患者。
根据另一方面，所述被提供从所述终端热灭菌的多室容器重构的肠胃外营养制剂的患者是成人或青少年患者。
根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器和从其重构的肠胃外营养制剂被设计用于向在医院或家庭环境中的患者提供肠胃外营养。根据另一方面，所述终端热灭菌的多室容器和从其重构的肠胃外营养制剂被设计用于提供给家庭肠胃外营养(HPN)患者。
附图说明
图1A和图1B是根据本发明的多室袋的示意图，其包含5个腔室，含有碳水化合物制剂(1)、氨基酸制剂(2)、脂质制剂(3)、微量元素制剂(4)和维生素制剂(5)。图1C进一步显示了根据本发明的六室袋的示意图，其包含两个维生素制剂(5A)和(5B)，一个是水性溶液(Vaq)，另一个是脂质乳液(VLE)，两者均容纳某些维生素。除了维生素制剂(5)或(5A)和(5B)之外，维生素也可以包含在脂质制剂、碳水化合物制剂和氨基酸制剂中。电解质可以存在于一种或多种制剂中，并且可以例如至少部分容纳在氨基酸制剂、葡萄糖制剂和/或TE中。通常，电解质位于超过一种制剂中，通常在两种或三种制剂中，但是也可以仅存在于一种制剂中。所述MCB可以包括与例如氨基酸腔室(2)流体连通的给药管(7)，以及，也可以与氨基酸腔室(2)流体连通的药物管(8)。药物管(8)提供了分别与氨基酸腔室的内部(3)和最终重构制剂的连通，并且可以配备有密封件例如隔膜，允许在腔室的内容物已被混合后将组分例如液体药物添加到腔室(2)或容器。管(7)还可以包括密封封闭所述管的膜，并且所述膜可以被例如给药装置的套管或刺针刺穿。管(7)可以被密封直至接触到容器内容物为止。其余的管例如管(6)和相应的管，可用于装填相应的腔室并通常随后被密封。所述MCB通常还包括挂钩(9)。
图2描绘了随着时间推移，维生素A回收率对溶解氧的存在的依赖性。
图3显示了氰钴胺素(图3A)和羟钴胺素(图3B)的回收率随C0的变化。还显示了作为羟钴胺素的组合的总维生素B12的回收率(图3C)。随着C0增加，氰钴胺素的回收率降低。同时作为氰钴胺素转化的结果，羟钴胺素的回收率提高。因此，对于长达约120分钟的C0来说，总维生素B12回收率保持相对稳定。
图4显示了当在800ml体积中进行蒸汽灭菌或水喷雾灭菌时，存在于标准肠胃外营养葡萄糖溶液中的以氰钴胺素形式添加的维生素B12的回收/降解。循环1和循环2显示了用蒸汽灭菌，而循环3和循环4显示了用水喷雾技术灭菌。氰钴胺素在葡萄糖存在下的降解在灭菌后立即开始，并在接下来的几个月内迅速进展。当使用蒸汽灭菌时，降解更加显著。在循环1和2的情况下，在6个月后不再检测到氰钴胺素。
图5提供了拟合线图，其显示了硒剂量和对数氧气含量(ppm)之间80％的拟合，证明了硒(亚硒酸盐形式)对制剂中溶解氧浓度的依赖性。
图6显示了在由半透氧(EU2-S)和不透氧(EU2-F)膜制成的容器中，水性溶液中的DO浓度随时间的变化。
图7显示了(A)半透氧袋材料和(B)不透氧袋材料对亚硒酸盐稳定性(RT)的影响。
图8描绘了在含有含硒(亚硒酸盐)TE组合物的溶液中，顶部空间和端口管的存在对DO浓度的影响(图8A)。将不透氧袋材料用于分析。图8B特别针对顶部空间体积。DO被溶液中的氧化还原反应消耗(参见空心黑色圆圈，虚线)或以其他方式从容器中损失。每25ml容器/腔室体积或15ml溶液2ml的顶部空间不完全足以保持DO(黑色三角形)。使用6ml的顶部空间，即使存在端口管也可以满足0.5ppm的阈值(灰色正方形，实线)，并且如果不存在端口管也完全足够(灰色正方形，虚线)。即使存在端口管(实心灰色圆圈，虚线)，在腔室/容器中每15ml溶液10ml的顶部空间时获得最佳结果(实心灰色圆圈，实线)。
图9至11显示了不同微量元素从标准TE溶液的一般回收率，单位为百分比(％)，如图的Y轴上所示。分析的时间点指示在X轴上。时间点-0.5对应于未灭菌样品在T0时的结果，基本上对应于添加到制剂中的量。时间点0对应于灭菌后即刻的TE剂量结果。时间点0.5对应于在加速稳定性应力循环(即交替的5℃/50℃48h/48h的三次重复)后TE剂量的结果。时间点1、3和6对应于在40℃/25％ RH下储存1个月、3个月和6个月后TE剂量的结果。图9涉及含有硒酸钠形式的硒的溶液。图10设计含有硒代甲硫氨酸形式的硒的溶液。图11涉及含有亚硒酸盐形式的硒的溶液。
具体实施方式
本发明总的来说涉及肠胃外营养领域。更具体来说，本发明涉及用于肠胃外给药的制剂，其被提供在具有至少5个腔室的终端热灭菌的多室容器中，其中所述制剂稳定地提供脂质、碳水化合物、氨基酸、维生素和微量元素的组合，其方式使得它们可随时用于向患者给药，并且不需进一步添加其他物质即可满足当前肠胃外营养指南的营养需求。本文描述的相关实施方式涉及任选地具有第六腔室的多室容器。其他涉及的实施方式涉及由这样的五室袋或六室袋重构的制剂及其用于有需要的患者的肠胃外营养的用途。
肠胃外营养产品、特别是用于全肠胃外营养的产品应该提供所有的宏量营养素和微量营养素，以提供安全且可持续的肠胃外营养，应对营养素的口服或肠内摄入不可行、不足或禁忌的患者的所有营养需求。如今，在以即用型多室容器的形式提供肠胃外营养时，通常在给药前向营养袋添加至少某些相关的微量营养素，因为它们不被包含在此类产品中。为此目的，将例如维生素以冻干物或溶液的形式提供在玻璃瓶中，以重构和/或混合在营养/输液袋中。微量元素也提供在玻璃瓶或聚丙烯安瓿中，以便在给药前混合到输液袋中。在使用、即开始向患者给药制剂之前，有时通过容器或袋的医疗端口将微量营养素添加到营养溶液中，或通过Y形连接器添加到输注管线中。正如以前提到的，这些过程花费时间并需要几个操作步骤，因此增加了用药错误和/或细菌污染的风险。此外还产生显著量的废物例如安瓿、手套、管线和注射器，它们只用于混合或添加微量营养素，然后就被丢弃。
为了避免这些问题，提供容纳所有相关宏量和微量营养素产品以及电解质的即用型“一体式”产品似乎是一种简单的解决方案。然而，在一种终端热灭菌的产品中稳定地容纳被认为与满足患者需求相关的维生素和微量元素始终是困难的。例如，当将维生素和微量元素在同一制剂中混合时可能会发生不相容性，和/或某些维生素无法承受产品的终端热灭菌，然而，终端热灭菌是排除细菌污染的优选方式。解决这些问题的方式包括上述在给药前向此类PN产品添加维生素和/或微量元素，或通过对包含维生素和微量元素的制剂进行无菌过滤，以避免终端热灭菌期间的热影响。然而，在MCB的情况下营养产品的无菌过滤是一个复杂过程，通常意味着在此类产品中不包括脂质，因为脂质或脂质乳液的无菌过滤很困难。
本发明通过精心设计多室袋(MCB)内的独立制剂来解决所述问题，所述多室袋允许在一个MCB中包含迄今为止在这种终端热灭菌的即用型PN产品中无法稳定化的微量元素和维生素。所述制剂的设计方式使得它们可以将某些宏量和微量营养素在一个终端热灭菌的MCB中长期(包括长达24个月的保质期)稳定地容纳在一起而无需冷却或冷藏，并且其可以被重构以立即给药，而无需进一步操作和处理并且不损失所包含的敏感维生素和微量元素。
本文所使用的表述“营养素”是指生物体例如人类用于生存、生长和繁殖的物质。某些营养素例如碳水化合物和脂质可以在释放能量的过程中被代谢转化成较小的分子。所有的生物体都需要水。动物和人的必需营养素是能量来源、一些组合产生蛋白质的氨基酸、一部分脂肪酸、维生素以及某些矿物质和微量元素。
主要用于描述人类和动物的营养需求的分类将营养素分为“宏量营养素”和“微量营养素”。消耗量相对大的宏量营养素主要用于产生能量或将它们并入到组织中用于生长和修复。具体而言，表述“宏量营养素”是指包括碳水化合物、氨基酸和脂质的营养素。
“微量营养素”是人类在一生中为维持健康所需的一系列生理功能而少量需要的必需元素。在本发明的上下文中，表述“微量营养素”是指维生素和微量元素。在本发明的上下文中，微量元素可以例如作为氯化物或钠盐、葡萄糖酸盐或硫酸盐提供。
表述“碳水化合物”通常是指包括糖、淀粉和纤维素在内的一组化合物。在本发明的上下文中，所述表述是指可用于肠胃外营养制剂中的碳水化合物，特别是葡萄糖、果糖和木糖醇。它特别是指葡萄糖(D-葡萄糖或右旋糖)。所述表述可以与表述“糖类”互换使用。
本文所使用的表述“氨基酸”是指氨基酸以及二肽和寡肽，并且包括例如丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、缬氨酸(Val)、半胱氨酸(Cys)、鸟氨酸(Orn)、乙酰酪氨酸(Ac-Tyr)、乙酰半胱氨酸(Ac-Cys)、牛磺酸、天冬酰胺(Asn)、丙氨酰谷氨酰胺(Ala-Gln)、甘氨酰谷氨酰胺(Gly-Gln)、丙氨酰酪氨酸(Ala-Tyr)和甘氨酰酪氨酸(Gly-Tyr)。
表述“脂质”(或本文中可互换使用的表述“脂肪”)是指可用于肠胃外营养的脂肪酸(FA)来源。脂质由甘油三酯(TG)和磷脂组成。TG由与三个脂肪酸(FA)酯化的甘油分子构成。FA是可用于向患者静脉内提供脂质的脂质乳液的重要组分。FA根据包括碳链长度、不饱和度和第一双键的位置在内的几种特征进行分类。短链FA(SCFA)具有2-4个碳，中链FA(MCFA)具有6-12个碳，而长链FA(LCFA)具有大于或等于14个碳。饱和FA没有双键，单不饱和FA(MUFA)具有一个双键，多不饱和FA(PUFA)具有两个或更多个双键。饱和脂质可细分为短链、中链和长链脂质，而单不饱和脂质和多不饱和脂质都是长链脂质。
本文所使用的表述“家庭肠胃外营养”是指对无法通过口服或肠内摄入满足其营养需求且能够在医院环境外接受治疗的患者的营养支持。对于例如慢性肠功能衰竭(CIF)患者来说，HPN是的主要救生疗法。HPN也可以被提供作为终末期疾病(包括癌症在内)晚期患者的姑息性营养(Pironi等，ESPEN家庭肠胃外营养指南(ESPEN guideline on homeparenteral nutrition)，Clinical Nutrition(2020),39:1645-1666)。
表述“全肠胃外营养(TPN)”是指向不能以其他方式摄入和/或消化营养的患者静脉内提供所有日常营养需求的肠胃外营养。TPN可以是短期或长期的营养疗法。“部分肠胃外营养(PPN)”是指提供给通过肠内或口服途径无法完全满足营养需求的患者的肠胃外营养。TPN和PPN可以提供给住院患者，包括重症监护患者，也可以提供给家庭肠胃外患者，以避免营养不良。
表述“最终灭菌的”是指根据欧洲和美国的指导方针，此类产品在生产时的非无菌单位概率(PNSU)或无菌保证水平(SAL)必须不超过百万分之一。欧洲药典对SAL进行了定义，使其数值与PNSU相同。因此，10-6的SAL或PNSU表明在任何单个单位的产品中，生物体存活到灭菌过程结束的概率小于百万分之一。可以通过几种不同的灭菌周期开发方法来完成最终灭菌产品符合10-6SAL/PNSU的证明。这种方法的正确应用需要关于选择用于特定产品的灭菌方法的广泛的科学知识。进一步的背景信息提供在例如von Woedtke和Kramer，GMSKHI(2008),3(3),1-10(ISSN 1863-5245)中。表述“无菌性”或“无菌的”意指不存在包括病毒在内的所有存活的微生物。表述“终端热灭菌”意指通过对待灭菌产品进行加热来实现最终灭菌。
本文所使用的表述“重构溶液”是指通过在使用前将多室容器的腔室的内容物混合而产生的用于肠胃外给药的溶液。通常，为了重构多室袋，将所有腔室或区室混合。然而，也可以提供支持可剥离密封件的选择性激活的MCB，以允许少于所有单独储存的组分的混合。在例如MCB的至少一个区室、例如包含脂质乳液的腔室未被激活的情况下，得到的溶液仍将被视为根据本发明的“重构溶液”。
本文所使用，表述“多室袋(MCB)”在本文中可以与表述“多室容器”互换使用，是指由柔性膜材料制成并被分隔成两个或更多个腔室的容器或袋。它们允许安全稳定地容纳必须分开的医疗溶液，直至在向患者给药前不久可以将所述制剂混合(重构)，以避免制剂之间不可避免的反应。因此，MCB在待重构的腔室之间具有可剥离的密封件或焊缝(例如可移除的热焊接)。例如，可以通过挤压打开焊缝或密封件。
本文所使用的表述“成人”或“成年患者”是指19岁及以上的人。本文所使用的表述“儿童”是指新生儿，包括至多5月龄(含)的早产(未足月)、足月和过度成熟新生儿，6月龄直至24月龄(含)之间的婴儿，2岁直至12岁(含)之间的儿童，以及13岁直至18岁(含)之间的青少年。
当在本文中与本发明的终端热灭菌的MCB的组分(例如维生素或微量元素制剂)结合使用时，表述“稳定的”或“稳定地”是指在终端热灭菌并将本发明的终端热灭菌的多室袋在1℃至40℃的温度下、例如1℃至25℃的温度下储存至少6个月、优选地至少12个月、更优选地至少18个月、甚至更优选地至少24个月后，最初提供在产品中的至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的量的此类组分仍然可用。例如，在终端热灭菌并将本发明的终端热灭菌的多室袋在至多40℃的温度下储存至少6个月、优选地至少12个月后，最初提供在产品中的至少50％、至少60％、至少70％或至少80％的量的此类组分仍然可用。优选地，在终端热灭菌并将本发明的终端热灭菌的MCB在至多40℃、例如30℃至40℃的温度下储存至少6个月、优选地至少12个月后，以及在至多25℃、例如1℃至25℃的温度下储存至少12个月、至少18个月、优选地至少24个月后，在生产时提供在本发明的MCB中的至少80％、至少85％、至少90％和至少95％的组分仍然可用。
术语“溶解氧”(DO)是指水或其他液体或溶液例如用于肠胃外营养的溶液中存在的游离的、非复合的氧的水平。氧饱和度(符号SO2)是溶解或包含在给定介质中的氧浓度作为可溶解在该介质中的最高浓度的比例的相对度量。它可以在液体介质(通常是水)中用溶解氧探头例如氧传感器或光极进行测量。
本公开提供了一种多室袋，其通过提供至少五个腔室，在第一腔室中容纳碳水化合物制剂，在第二腔室中容纳氨基酸制剂，在第三腔室中容纳脂质制剂，在第四腔室中容纳微量元素制剂并在中容纳第五腔室维生素制剂，解决了将维生素和微量元素与所有宏量营养素即脂质、碳水化合物和氨基酸一起容纳在一个大体积、终端热灭菌的多室袋中的问题。
在给药前直接将重构的微量营养素、特别是从冻干制剂重构的维生素添加到宏量营养素或MCB的重构混合物中的主要原因，在于某些维生素当提供在液体即用型产品中时具有显著的稳定性问题。维生素A和维生素C是两个主要实例(Ferguson等，肠胃外营养中与维生素相关的稳定性问题综述(A Review of Stability Issues Associated withVitamins in Parenteral Nutrition)，Clinical Nutrition ESPEN 2014,vol.9issue2)。然而，由于维生素A以及维生素C被视为全PN(TPN)中所需的必需维生素，因此它必须是“一体式”即用型制剂的组分。维生素A通常难以稳定化。首先，除了维生素B1以及在某种程度上维生素C和维生素B12之外，维生素A或视黄醇是PN混合物中存在的对光最敏感的微量营养素。例如，当在无保护的袋或给药装置中经受光照时，它经历广泛的光降解。已知的在PN液体制剂中稳定维生素A化合物的方法是将维生素A与其他脂溶性维生素一起放置在脂质制剂中，或者，包括将维生素A与其他维生素一起稳定在含有脂质的冻干混合物中，以备日后添加到PN产品中。由于已知维生素A对光敏感，在现有技术中也已使用避光(例如以适合的容器如棕色玻璃或柔性袋周围的铝覆盖物的形式)。例如，(FreseniusKabi)产品在脂质乳液中含有维生素A以及维生素D2、K1和E，所述脂质乳液被提供在10mL安瓿中，每1mL含有100mg大豆油、12mg卵磷脂和22mg甘油。在给药到患者之前，将所述脂质乳液添加到注射用肠胃外营养制剂中。此外，袋和给药装置管路可能吸附视黄醇，从而进一步减少给药到患者的维生素A的量。通过使用反应性较低的棕榈酸酯而不是乙酸酯，这个问题已经大大减少。不含PVC、增塑剂、胶黏剂或乳胶的含有聚烯烃的管路的引入进一步降低了维生素A的吸附。维生素A的量以国际单位(IU)为单位表示。1IU的维生素A等于0.3μg视黄醇和1.8μgβ-胡萝卜素。维生素A的量也可以以视黄醇当量(RE)为单位表示。一个RE对应于1μg视黄醇和6μgβ-胡萝卜素(溶解在油中)。
然而，当仔细检查时，这些措施不足以允许在终端热灭菌的MCB中稳定地提供维生素A的根据本发明的产品。
例如，众所周知，维生素降解的另一个来源是过氧化物，其由例如作为微量营养素源包含在PN制剂中的脂质乳液产生(参见例如，Hoff等，光暴露对全肠胃外营养的影响及其在新生儿群体中的可能作用(Effects of Light Exposure on Total ParenteralNutrition and its Implications in the Neonatal Population)，J PediatrPharmacol Ther 2009；14:132)。含有多不饱和脂肪酸(PUFA)的脂质乳液过氧化的风险增加。维生素E充当自由基的主要清除剂，防止脂质过氧自由基与脂肪酸侧链反应。然而，仍然在一定程度上发生过氧化，并且需要进一步的研究来了解脂质乳液的组成与维生素、特别是维生素A(特别是在PN产品的脂质制剂中提供的微生物A时)的降解之间的关系。
已经描述了将脂溶性维生素例如维生素A放在含有脂质制剂的腔室中以防止解离、氧化和异构化的产品。然而，尽管这种方法可以给维生素A带来至少一些保护，但不足以有效地稳定维生素A，以用于保质期为至少12至24个月的根据本发明的终端热灭菌的PN产品中，而不需要冷藏或以其他方式专门处理此类产品(Ferguson等，肠胃外营养中与维生素相关的稳定性问题的综述(A Review of stability issues Associated with Vitaminsin Parenteral Nutrition)，Clinical Nutrition ESPEN 2014,vol.9issue 2)。因此，一些专家认为，在TPN的情形中可靠地提供所需量的维生素A的最佳方法是提供一种单独的制剂，其在给药时应与其他所需营养素合并。
因此，目前尚无可用的TPN产品能够在即用型AIO肠胃外营养产品中提供足够量的预存维生素A，所述产品如本文中所定义在高达至少25℃和高达40℃的温度下长期储存例如6、12或甚至24个月足够稳定，如果要在室温下储存，这在许多国家都是需要的。具体来说，到目前为止尚不可能使维生素A在标准的肠胃外营养产品中稳定，所述标准产品在柔性多室袋中含有各种不同化合物，此外必须经过终端热灭菌才能符合例如美国和欧洲药典的要求。如前所述，本发明的技术问题是提供一种优选终端热灭菌和即用型AIO PN产品，例如MCB，其稳定地含有由于各种原因易于降解的维生素。具体来说，难以提供包含选自脂质、碳水化合物和氨基酸、肽和蛋白质的宏量营养素以及包含维生素和微量元素的微量营养素的多室袋，其中所述终端热灭菌的多室包还稳定地包含维生素A。
维生素B12是在热灭菌多室袋中的稳定性方面相关但关键的维生素的另一个实例。维生素B12也被称为钴胺素，是一种水溶性维生素，参与人体每个细胞的代谢。它是DNA合成、脂肪酸和氨基酸代谢中的辅因子。它通过在髓鞘合成和骨髓中发育的红细胞的成熟中的作用，对神经系统的正常功能尤为重要。维生素B12通常被认为在大多数食品加工操作下稳定，但与所有水溶性维生素一样，它在溶液中加热至高达100℃时遭受很大损失(Leskova等，Journal of Food Composition and Analysis；19(2006),252-276)，因此是终端热灭菌的IV产品的一个出名的问题。与维生素B12活性相关的最重要的化合物是氰钴胺素，它被氧化剂和还原剂两者分解。在中性和弱酸溶液中，它对大气氧气和热都相对稳定。它在碱性溶液和强酸中仅略微稳定。维生素B12的稳定性受到其他维生素存在的显著影响。维生素B12在巴氏灭菌过程中通常是稳定的，但在灭菌过程中不稳定，通常伴有维生素B12的大量损失。因此，很难稳定用于肠胃外营养的终端热灭菌营养产品中的维生素B12。目前还没有可用的终端热灭菌的即用型(AIO)肠胃外营养产品，例如MCB，其稳定地包含维生素B12，用于为患者提供全部或部分肠胃外营养。具体而言，目前尚无可用的终端热灭菌的TPN产品，其以即用型注射用液体制剂的形式提供预包装、预储存的维生素B12以及所有其他所需的微量营养素和宏量营养素，所述制剂长期储存例如6、12或甚至24个月足够稳定。此类产品中伴随维生素B12的已知问题包括维生素B12的热敏感性，这使其难以成为所述AIO或MCB产品的组分，因为这些产品通常具有相对大的体积，因此需要更高的暴露量才能被终端热灭菌。此外，维生素B12对此类肠胃外营养产品的其他常规组分(包括宏量营养素例如氨基酸或碳水化合物、某些其他维生素和/或某些微量元素)的存在是敏感的。结合确定此类MCB产品所有组分的最佳pH和氧化还原条件的问题，维生素B12迄今为止经受住了将其稳定地包含在如上所述的终端热灭菌的PN产品中的许多尝试。
其他维生素也具有类似的稳定性问题。例如，在本发明的背景下，发现维生素B1在低于6.0的pH下稳定，但对热和光敏感，可能导致维生素B9、维生素B2、维生素C和维生素B12的降解，并且当其以硫胺素羧化酶的形式存在于葡萄糖基质中时，其自身被降解。另一个实例是维生素B2，它被发现在更宽的pH范围内稳定，但对热和光敏感。还发现维生素B2可能与维生素B1和C不相容，并且在某些条件下与维生素B12不相容。在灭菌后和整个保质期内，它在某些pH条件下在脂质乳液中降解。因此，为了能够容纳维生素B2，发现它应该与维生素B12一起提供在单独腔室中，但这只有在仔细选择该腔室中的pH条件以避免对维生素B12的影响后才有可能。维生素B3是一种相对稳定的维生素，被发现在某些条件下会对维生素B12的稳定性产生负面影响。维生素B5对热敏感。在本发明的背景下，发现维生素B6对光和热敏感，并可能导致维生素B12的降解。发现维生素B8在维生素B9存在下更稳定，并且主要在5至8的pH下稳定。反过来，维生素B9在高于6的pH下稳定，但被发现在某些条件下对光和维生素B1、C和/或B2的存在敏感。如前所述，维生素C对光、热和/或氧气敏感，并在某些条件下对维生素B1和B2敏感。维生素D不能引入到水性基质中，对光和热以及氧气敏感。维生素E不能引入到水性基质中，并且也对光和氧气敏感。
因此，尽管根据它们相应的需求制备仅包含一种或两种上述维生素的制剂相对容易，但将它们中的更多者或甚至全部容纳在一个终端热灭菌的多室袋中而不损害稳定性或不借助不包含它们而是建议在给药重构的MCB制剂之前添加它们，是一个重大且迄今为止尚未解决的挑战。不仅需要调整每种维生素的具体条件，而且还需要在一组条件相对固定的制剂中找到维生素的最佳分配，开发调整的和/或新的方式来配制所涉及的化合物的设计制剂，其允许在一种制剂中优选地稳定超过一种维生素，并且另外允许对单一MCB中的各种制剂进行终端热灭菌。因此，提供根据本发明的MCB是迄今为止尚未解决的主要挑战，因为它需要满足几个相互冲突的要求。有趣的是，尽管有一些现有技术提出了维生素和/或微量元素在MCB中的组合和分布，但诸如本文所建议的产品从未被实现并推向市场。所述现有技术苦于采用了一种理论方法，所述方法在没有在本发明的背景下进行深入分析以及开发新的创造性解决方案来准确地解决在此类分析中确定的障碍的情况下，无法提供将本文所述的此类理论构想的制剂和MCB实际付诸实践的手段。
由于上述原因，到目前为止，还没有用于肠胃外给药的终端热灭菌的即用型一体化(AIO)产品可用，所述产品稳定地包含用于向有需要的患者进行肠胃外给药的溶液，所述溶液需要以确保长时间稳定性的方式包含例如维生素A和维生素B12。在双室袋中提供碳水化合物和氨基酸溶液并且还包含维生素A的产品是已知的，例如Elneopa或Neoparen(均来自Otsuka Pharmaceutical Factory,Inc.)或Onepal(AY Pharmaceuticals Co.,Ltd.)。然而，此类产品不提供脂质乳液。通常装在3室容器中的包含脂质乳液制剂的即用型产品的生产较为复杂，并且不能通过无菌过滤容易地除菌，所述无菌过滤通常是避免热对某些维生素和微量元素稳定性的负面影响的方法。
此外，重要的是要注意，此类产品的总体积往往低于本文所设想的产品，后者也包含脂质乳液制剂。根据本发明的产品可以具有大于约2000mL，例如约2100mL、约2300mL、约2400mL或约2500mL的体积，即使它们也可具有低于约1000mL的体积(例如约700、约800或约900mL)(其仍可被认为是大体积)。这是一个重要方面，因为更大的体积在热灭菌过程中也需要更高的热暴露，如前所述，这对前面提到的许多维生素来说是一个问题。因此，即使在终端热灭菌的情况下，上述无脂质产品所需的热暴露量也低于或将会低于还包含脂质乳液制剂的产品，例如本发明中的产品。因此，在本发明的背景下待解决的一个具体挑战是，在许多化合物(如上述维生素)对光、氧气、pH和/或其他化合物的存在的已经存在的敏感性的基础上，克服大容量MCB的终端热灭菌所需的相对较高的热暴露的影响。
可以通过本发明解决的另一个具体挑战是使单个多室袋内的所有关键组分稳定，而不使用应该避免以排除任何潜在健康影响的不想要的赋形剂或稳定剂。在一种产品中成功地提供了至少一些所讨论的维生素和/或微量元素的产品例如Elneopa和Onepal，依赖于使用例如亚硫酸氢钠、硫酸软骨素、聚乙二醇400、琥珀酸、柠檬酸和/或山梨醇酯20和80。由于存在超敏风险，不再推荐使用亚硫酸氢钠和其他亚硫酸氢盐用作抗氧化剂(Belayneh等，标示外儿科制剂中赋形剂的安全性和生物制药挑战(Safety and BiopharmaceuticalChallenges of Excipients in Off-Label Pediatric Formulations)，Int J Gen Med2020.13:1051-1066)。在根据本发明的MCB中也可以避免使用硫酸软骨素和Macrogol 400。例如，作为络合剂的琥珀酸会带来影响微量元素的生物可利用度的风险。相反，根据本发明的终端热灭菌的多室袋，在各自的配方和组分的仔细分配的基础上，在不使用任何上述赋形剂的情况下提供了整个产品的稳定性。
因此，在本发明的背景下做出了重大成就，即根据现有指南推荐但到目前为止尚不能以即用型和终端热灭菌的肠胃外营养产品形式提供的许多维生素以及微量元素，现在可以以稳定的方式提供在制剂中，并且不必使用不想要的赋形剂，从而消除了与此类产品相关的另一个顾虑。在不偏离本发明的情况下，可以在本发明的终端热灭菌的MCB中提供的宏量营养素和电解质以及维生素和微量元素的浓度可以在宽范围内变化。在提供宏量营养素和任选的电解质的MCB中使用的典型浓度以及每公斤和每天推荐的典型浓度或每日量，在本领域中通常是已知的，并在用于不同年龄的患者(例如儿科和成人患者)的肠胃外营养指南中以其他方式进行了一些详细描述。如果没有另外的明确指出，本文中(例如在表I和II中)描述的量涵盖了在不同大小(即约300mL(重构体积)至约3000mL(重构体积))的MCB中提供并用于不同患者组(包括儿科患者，特别是新生儿(早产和足月)、婴儿和儿童，以及青少年和成年患者)的量。正如将从本公开容易地看出的，对于根据本发明的提供给所述儿科患者，特别是新生儿(早产和足月)、婴儿和儿童的终端热灭菌的MCB来说，如本文所示的较低的量和体积是优选的，而如本文所公开的较高的量和体积优选被提供给成人或视情况而定的青少年患者。
可以稳定地添加到所述根据本发明的终端热灭菌的MCB中的维生素至少包括表I中所示的维生素。尽管维生素可以以各种形式添加到其中所示的制剂中，但如果不因某些不相容性而被禁止，则表I提供了可根据本发明使用的特别适合形式的维生素，以在其相应的优选制剂中和重构溶液中实现相应维生素的高稳定性。
表I：在根据本发明的终端热灭菌的多室容器和重构溶液中提供的维生素、它们的优选形式和优选量。根据本发明，给定维生素的下划线形式是特别适合的形式；然而，也可以使用替代形式。还显示了根据当前适用指南的维生素推荐量(ASPEN和auSPEN，参见Mirtallo等，JPEN J Parenter Enteral Nutr.2004,28(6):S39–S70；Vanek等，A.S.P.E.N.Nutrition in Clinical Practice 2012,27:440-491；Osland等，澳大利亚肠胃外和肠内营养学会(AuSPEN)肠胃外营养的成人维生素指南(Australasian Society forParenteral and Enteral Nutrition(AuSPEN)adult vitamin guide-lines forparenteral nutrition)，Asia Pac J of Clin Nutr 2016,25(3):636-650)。
#IU是通常用于度量包括维生素A、D和E在内的脂溶性维生素的国际单位。IU向mg的转换随着营养素而变。
*在本发明的上下文中被称为“维生素D”。
根据本发明，并非所有维生素都位于维生素制剂中，而是存在于一个或多个其他腔室中，这取决于相应维生素在终端热灭菌后(包括终端热灭菌)长时间内对稳定性的要求。例如，除了在维生素制剂中之外，当所述制剂和维生素的总体分布如本文中所公开进行相应调整时，维生素可以容纳在氨基酸制剂、葡萄糖制剂和脂质制剂中。
根据本发明的一个实施方式，所述维生素制剂包含水溶性维生素B12。根据另一个实施方式，所述维生素制剂包含维生素B12、维生素B2和/或维生素B5。根据本发明的又一个实施方式，所述维生素制剂包含维生素B12、维生素B2和维生素B5。根据另一个实施方式，所述维生素制剂还包含脂溶性维生素，即维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。根据一个实施方式，所述维生素制剂还包含维生素A，并且任选地还包含维生素D、E和/或K。根据另一个实施方式，所述维生素制剂包含所有脂溶性维生素。令人惊讶的是，这些维生素可以一起稳定地包含在一个制剂中，在大体积MBC的情形中进行终端热灭菌，并且在不存在任何关键赋形剂的情况下在高达约25℃的温度下仍然稳定且可使用长达24个月。具体来说，此类制剂允许包含维生素B12这种迄今为止不能容纳在提供即用型肠胃外营养制剂的多室袋中的相对敏感的维生素，以及众所周知的具有挑战性的维生素A。例如，维生素B12不能稳定地提供在氨基酸腔室或葡萄糖腔室中。它也与B1和维生素C不相容。由于这些限制，发现所述维生素制剂优选为脂质乳液，其包含水性相和以所述脂质乳液的总重量计约1重量％至约20重量％的油相。优选地，所述脂质乳液包含以所述脂质乳液的总重量计约1重量％至约10重量％的油相，例如以所述脂质乳液的总重量计约2重量％、约3重量％、约4重量％、约5重量％、约6重量％、约7重量％、约8重量％、约9重量％或约10重量％的油相。根据一个方面，所述脂质乳液包含以所述脂质乳液的总重量计约4重量％至约8重量％或约4重量％至约6重量％的油相。根据本发明的另一方面，应该使用具有低过氧化物水平的油。根据一个特定实施方式，将中链甘油三酯(MCT)油用于形成所述脂质乳液。根据另一方面，所述第五腔室中的维生素制剂的脂质乳液还包含浓度为约3.0mg/L至约4.0mg/L、例如约3.5mg/L维生素制剂的纯化卵磷脂。根据另一方面，所述维生素制剂还包含浓度为约0.05至约0.1g/L维生素制剂的油酸钠。根据另一方面，可以添加盐酸(0.1N)来调节pH，并且存在氮气以及注射用水。所述维生素制剂的pH优选地在约5.0至约9.0的范围内，特别优选地在约5.0至约7.0的范围内，特别优选地在约5.5至约6.5的范围内。
或者，也可以具有第六腔室，其包含维生素A和任选的维生素E、D和/或K，而维生素B12和任选的维生素B2和/或B5保留在第五腔室中。在这种情形中，相应的维生素制剂可以被进一步优化以支持各自内含物的稳定性，用于获得在保质期内可能甚至更长的稳定性。然而，五室袋将完全满足本文所定义的稳定性目标，并且在例如重构制剂时MCB操作的容易性方面和此类MCB的制造方面将是优选的。根据一个方面，所述第六腔室的维生素制剂是脂质乳液，例如上文针对维生素制剂所描述的脂质乳液，并在其中容纳任选地与维生素D、E和/或K组合的脂溶性维生素A。在这种情况下，所述第五腔室的维生素制剂优选为水性溶液，这具有进一步提高维生素B12的稳定性的潜力。容纳维生素B12并任选地还容纳维生素B2和/或B5的第五腔室的维生素制剂的pH在约5.5至约6.5的范围内，例如约5.8、约5.9、约6.0或约6.1。为了调节第五腔室的水性维生素溶液的pH(其优选地在约5.5至约7.5的范围内)，在需要时可以使用HCl和/或NaOH。任选地，可以使用磷酸二氢盐缓冲液。
然而，根据另一个实施方式，一种或多种脂溶性维生素也可以容纳在第三腔室的脂质乳液中。例如，维生素A和/或E可以存在于所述脂质乳液中，而其余的维生素例如维生素D和维生素K，可以存在于第五或第六腔室的维生素制剂中。根据一个实施方式，维生素A和一种、两种或所有其他脂溶性维生素可以存在于第三腔室的脂质制剂中，而维生素制剂是如上所述的水性溶液，并包含维生素B12和任选的维生素B2和/或B5。
如上所述，出于几种原因，维生素A难以装入根据本发明的MCB中。然而在本发明的背景下，已发现维生素A可以被包含在终端热灭菌的MCB中，特别是如上所述在灭菌期间经受相当大的热暴露的大体积MCB中。令人惊讶地发现，可以提供这种终端热灭菌的用于肠胃外营养的多室容器，其也稳定地包含维生素A。因此，本发明允许提供提供大体积产品，例如所描述的用于肠胃外营养的多室容器，其被终端热灭菌，并且对于所包含的至少一种制剂(例如包含维生素A的制剂)来说，不需要任何无菌灌装步骤。
在本发明的上下文中，术语“大体积”(多室)容器和“(较)高体积”(多室容器)优选地是指具有至少约500mL、至少约800mL、至少约1000mL、至少约1200mL、至少约1500mL、至少约1800mL、至少约2000mL、至少约2200mL、至少约2400mL、至少约2600mL或至少约2800mL的总重构体积的容器。能够向这种高体积产品添加维生素A是通过深入分析和专门调整得出的一些意外发现的结果。
因此，本发明针对本文所公开的MCB情景修改并调整了影响维生素A稳定性的已知参数，还也修改了迄今为止未知的影响维生素A稳定性的其他因素。总之，这导致令人惊讶且意想不到的发现，即确实可以将维生素A提供在最终灭菌的多室袋中并同时确保维生素A在所述产品中的稳定性。重要的是，除了将维生素A包括在脂质乳液的脂质相(其也可以包含其他脂溶性维生素)中之外，还研究了乳液的氧气浓度和pH的改良，以便确定维生素A在可以容纳在根据本发明的终端热灭菌的大体积MCB中的制剂中长期稳定化的最佳条件。
具体而言，发现在生产本发明MCB的过程中，特别是在容纳维生素A的脂质乳液中，维生素A暴露于超过约1.5ppm的氧气浓度对维生素A的长期稳定性有害，因此在本发明的背景下，必须避免脂质乳液及其组分暴露于超过约1.5ppm的DO浓度。优选地，DO浓度低于约1.0ppm、低于约0.8ppm或优选地低于0.6ppm。在进一步优选实施方式中，DO浓度低于约0.5ppm。
因此，本发明的一个方面是，在维生素A所在的制剂中DO的浓度不超过约4ppm。
因此，本发明的一个方面是，在维生素A所在的制剂中DO的浓度不超过约2.5ppm。
因此，本发明的一个方面是，在维生素A所在的制剂中DO的浓度不超过约1.5ppm。根据一个方面，在存在维生素A和潜在的其他维生素例如维生素D、E和K和/或维生素B2、B5和B12的情况下，这适用于基于脂质乳液的维生素制剂。根据另一方面，这同样适用于潜在的第六腔室的脂质乳液制剂，其如上所述至少包含维生素A，而第五腔室的水性维生素制剂不含维生素A或任何其他脂溶性维生素。根据又一个方面，这也涉及位于第三腔室中的脂质制剂，如果维生素A容纳在其中的话。
优选地，包含维生素A的脂质乳液的DO浓度低于约1.0ppm，并且在某些实施方式中低于约0.5ppm。特别优选地，在生产所述脂质乳液的过程中，优选地在本发明的维生素制剂和MCB的整个制造过程中，也确保DO低于1ppm，优选地低于约0.5ppm。
此外，意想不到地发现，pH对维生素A的稳定性具有明显影响，并且5.0-9.0的pH、例如约5.0至约7.0的pH，将特别适合于支持维生素A在本发明的终端热灭菌的MCB中的稳定性；迄今为止，尚未研究pH作为可能影响维生素A稳定性的相关参数。具体而言，特别是约5.2-约6.2范围内的pH、特别是约5.5至约6.5范围内的pH，适合于与稳定性的所有其他相关参数一起支持维生素A的长期稳定性，这一事实是令人惊讶的。
根据另一方面，根据本发明的MCB中的维生素A主要作为视黄醇棕榈酸酯存在。在某些情况下，视黄醇棕榈酸酯是在本发明的脂质乳液的制备方法中添加到其中的唯一形式的维生素A。根据另一方面，提供在根据本发明的MCB中的维生素由视黄醇棕榈酸酯组成。
根据本发明的另一方面并且如上所述，所述脂质乳液包含低过氧化物水平的油作为脂质组分。此类油优选地选自具有低过氧化物的大豆油、橄榄油、中链甘油三酯、鱼油、鱼油提取物、磷虾油、藻类油、红花油、葵花籽油、玉米油、椰子油、棕榈仁油、菜籽油、真菌油和氢化油或其混合物。MCT是根据本发明的一个优选实施方式。本领域技术人员不能假定在本发明的背景下选择特定脂质组分将是增强维生素A稳定性的重要因素，并且甚至支持本发明的维生素制剂所包含的其他维生素。特别令人惊讶的是，并且是朝着本发明的MCB迈出的重要一步是，为维生素制剂开发的条件有益于维生素的优选组合，即脂溶性维生素A、D、E和K以及水溶性维生素B2、B5和B12，包括维生素A和维生素B12这两种最难解决的维生素。然而，在开发本发明的终端热灭菌的MCB的过程中，发现具有少量初级和次级氧化产物的油或脂质是有利的，并且可能有助于维生素在根据本发明的MCB中的稳定性。例如，在使用大豆油的情况下，应该确保它包含低水平的过氧化物。对于其他油、特别是那些天然过氧化物水平不低的油来说，也是如此。因此，根据优选实施方式，本发明的维生素制剂在它是脂质乳液的情况下，包含过氧化物值不超过约5毫当量(mEq)O2/kg、优选地不超过约3mEq O2/kg、更优选地不超过约1.5mEq O2/kg的油作为脂质组分。
根据本发明，可以在所述脂质乳液中包括抗氧化剂，例如选自EDTA、生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯和丁基羟基甲苯(BHT)的试剂。然而，在本发明的维生素制剂中通常不需要额外的抗氧化剂，包括其中它是脂质乳液并包含如上所述的脂溶性维生素并任选地还包括维生素B2、B5和B12的选项，这是本文公开的MCB的另一个益处。如上所述的抗氧化剂的使用可能是有利的，并且在使用易于氧化的脂质组分和油(例如大豆油)的情况下也是如此。此类抗氧化剂通过将它们的氢提供给在自氧化的起始和传播阶段中形成的自由基来阻止或减缓油和脂质/脂肪的自氧化。存在各种如上所述的抗氧化剂，包括可以从橄榄植物、绿茶、芝麻、药用植物等的部位提取的天然抗氧化剂。
在本发明的其他实施方式中，任选地与维生素D、E和K组合的维生素A在本文公开的维生素制剂中，在高达约40℃的温度下稳定至少约6个月、优选地至少约12个月，并且在高达约25℃的温度下、例如在约1℃至约25℃的温度下稳定至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月或至少约24个月。
另一方面，本发明涉及一种制备包含根据本发明的脂质乳液的维生素制剂的方法，所述脂质乳液至少包含维生素A、D、E和K，其中所述脂质乳液包含脂质相和水性相，并且通过下述步骤制备
(a)在搅拌下分别将所述脂质相和水性相加热到约60℃至约90℃的温度；
(b)向所述脂质相添加维生素A、维生素D、维生素E和维生素K；
(c)通过在搅拌下将所述脂质相转移到水性相来制备预乳液；
(d)将所述预乳液在约40℃至约60℃的温度下在压力下均化；
(e)任选地添加水以调整所需的体积和浓度；和
(f)将所述脂质乳液调节到溶解氧(DO)浓度低于约1.5ppm并且pH值为约5.0-约9.0，优选为约5.0至约7.0。
根据一个方面，在步骤(a)中，将所述脂质相和水性相在搅拌下加热到约30℃至约80℃、约50℃至约80℃、约60℃至约80℃或约70℃至约80℃的温度。
根据一个方面，在用于制备维生素制剂的步骤(a)至(f)后跟有下述步骤：
(g)将所述脂质乳液装填到所述多室袋的旨在容纳维生素制剂的腔室中，并
(h)对所述多室袋进行终端热灭菌，优选使用湿热的终端热灭菌。
根据一个方面，步骤(g)与本发明的MCB的其他腔室的装填同时进行。所述装填也可以随后进行，即MCB的一个或多个其他腔室可以在容纳维生素制剂的腔室之前或之后装填。
在本发明中详细阐述的另一种关键维生素是维生素B12。在本发明的优选实施方式中，维生素B12位于上文结合维生素A描述的维生素制剂中。显然，它可以与维生素A和潜在的其他脂溶性维生素即维生素E、维生素D和/或维生素K一起以如上所述的脂质乳液的形式位于所述维生素制剂中。或者，在维生素A和其他脂溶性维生素被容纳在第六腔室中的单独脂质乳液中或如上所述第三腔室的脂质制剂中的情况下，维生素B12可以以如上所述的水性溶液的形式位于所述维生素制剂中。
关于维生素B12，在本发明的情形中的一个重要发现是，所述维生素不应添加到碳水化合物制剂或氨基酸制剂中，并且不应与维生素B1和/或维生素C一起容纳在制剂中，以使它在本发明的热灭菌的多室容器中稳定。相比之下，发现某些条件可以令人惊讶地支持维生素B12的稳定性，并且除此之外，此类条件可以符合例如维生素A和其他脂溶性维生素以及某些其他水溶性维生素、特别是维生素B2和B5的需求。这是令人惊讶的并且是朝着提供根据本发明的MCB迈出的重要一步，因为例如维生素A在稳定性方面是同样关键的维生素。
已发现，维生素B12的稳定性可以通过一定浓度的溶解氧来支持，所述溶解氧浓度可以与为稳定维生素A所确定的最佳DO条件相一致。具体而言，含有维生素B12的制剂可以优选地含有小于约1.5ppm的溶解氧(DO)，优选地小于约1.0ppm的溶解氧、优选地小于约0.8ppm的溶解氧、优选地小于约0.5ppm的溶解氧。
此外，维生素B12对热特别敏感。如上所述，这在本发明的情形中尤其相关，因为维生素B12必须被添加到大体积多室容器中，其对于终端热灭菌将必须经受住显著的热暴露。所述用于肠胃外营养的终端热灭菌的多室容器应该以某种方式灭菌，使得对于包括根据本发明的包含维生素B12的维生素制剂在内的产品的所有部件和组分来说，灭菌过程具有至少8分钟的F0值。在本发明的情形中，MCB中存在的每种制剂都将经受F0值为至少约8分钟的灭菌。
普遍认为，维生素B12在暴露于高于100℃的温度后将会降解，特别是当包括在包含可能潜在地与维生素B12相互作用并使其不稳定的多种化合物和组分的复杂溶液中时，例如在本发明的情况下。此类组分可以是氧气或其他维生素、宏量营养素或微量元素。具体且重要的是，发现在标准的肠胃外营养制剂例如脂质乳液、葡萄糖制剂和氨基酸制剂中的维生素B12，在灭菌和随后的储存过程中基本上是不稳定的，迄今为止，这使得向肠胃外营养产品添加这种维生素成为一个挑战。例如，已发现尽管在葡萄糖制剂中的维生素B12在灭菌期间可以保持稳定，但这种组合物导致维生素B12在随后的储存期间快速降解。因此，发现通常在葡萄糖溶液中提供维生素B12的现有技术解决方案是不理想的。
还已发现，在本文所提供的肠胃外营养产品和MCB中提供的氨基酸制剂导致维生素B12在灭菌和储存后显著且快速的降解。同样地，几项研究显示，不论所使用的油源、pH或稳定剂如何，氰钴胺素被快速转变成羟钴胺素，并且在T3M40℃(40℃下储存3个月)时不再检测到氰钴胺素，尽管羟钴胺素在40℃下似乎保持相对稳定约6个月。
在导致本发明的研究中，发现当维生素B12被提供在满足某些要求例如氧气水平、不存在某些似乎影响维生素B12在所述制剂中的长期稳定性的化合物、专门的pH范围、避光和在某些限定条件下灭菌的制剂中时，可以改善维生素B12在用于肠胃外营养的终端热灭菌的多室容器中的稳定性。如上所述，这些要求可以与其他关键组分例如维生素A的要求相一致，是朝着本文描述的MCB迈出的重要一步。
如上所述，重要的是保护包含维生素B12的制剂免受光和超过1ppm的氧气浓度的影响，优选在制造过程中已经这样做了，以确保在热灭菌后的储存稳定性。还已发现，在由F0和C0值定义的某些灭菌条件下，可以提高灭菌和储存稳定性。此外，已发现某些pH值提高维生素B12在水性溶液和脂质乳液中的稳定性。此外，发现某些稳定剂对维生素B12在灭菌和随后的储存过程中的稳定性有积极影响，例如EDTA和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，但重要的是，如果满足其他参数，则根据本发明的维生素的预期稳定性不需要这些赋形剂，这是一个重大成就和益处。
具体来说，发现在生产本发明的含有维生素B12的维生素制剂的整个过程中使维生素B12暴露于超过1ppm的DO浓度，对维生素B12的长期稳定性有害。因此，在本发明的情形中，必须避免使含有维生素B12的制剂及其组分暴露于超过约1ppm的DO浓度。在本发明的情形中，含有维生素B12的维生素制剂中的DO浓度不超过1ppm。优选地，维生素B12制剂中的DO浓度低于约0.5ppm。优选地，在本发明的制剂和最终MCB的生产和灭菌过程中，优选地确保DO不超过约1ppm，优选约0.5ppm，特别优选地低于约0.3ppm。由于如前所述维生素A同样对氧气敏感，因此发现两者可以一起位于一种制剂，例如以脂质乳液形式表现的本发明的维生素制剂中。
此外，已发现含有维生素B12的维生素制剂的避光对减少包含在根据本发明的MCB中的制剂中维生素B12的损失是重要的。光暴露导致产品中的维生素B12在储存期间降解。因此，所述制剂的生产和储存应该在避光下进行，并且最终的MCB优选地应该用避光的外袋或外包装覆盖，所述外袋或外包装可以被设计成也充当气体和湿气阻隔物。
根据本发明的一个方面，本发明的终端热灭菌的多室容器的含有维生素B12的制剂不包含葡萄糖或任何其他碳水化合物。此外，已发现在所述维生素B12制剂中包含抗坏血酸(维生素C)伴有维生素B12的损失。同样地，观察到在所述维生素B12制剂中包含维生素B1(即硫胺素)在所测试的条件下造成维生素B12降解，特别是在终端热灭菌的情况下。此外，当维生素B12被包括在旨在用作营养产品的氨基酸源的水性溶液中时，发现在氨基酸存在下所述灭菌溶液中氰钴胺素和羟钴胺素的量在所测试的储存时间段内急剧下降。
因此，根据本发明的一个方面，所述维生素B12制剂不包含氨基酸。根据另一方面，所述含有维生素B12的制剂不包含维生素B1。根据本发明的又一方面，所述维生素B12制剂不包含维生素C。根据另一个优选方面，所述含有维生素B12的制剂不包含葡萄糖、维生素B1和维生素C。根据本发明的又一方面，所述含有维生素B12的制剂不包含半胱氨酸。优选地，所述制剂不含任何氨基酸。根据一个优选实施方式，根据本发明的MCB的含有维生素B12的制剂不包含半胱氨酸、葡萄糖、维生素B1和维生素C。
关于pH，根据本发明的含有维生素B12的制剂的pH可以在约5.0至约9.0的范围内，优选地将其选择在约5.0至约8.0的范围内，更优选约5.5至约6.5的范围内，特别优选约5.7至约6.1的范围内，特别是当维生素B12与维生素A一起共同位于维生素制剂中时。已发现，暴露于酸性或碱性更强的环境有助于制剂中的维生素B12不稳定，并且所述优选范围内的pH对本发明的终端热灭菌的MCB中的维生素B12的长期稳定性有益。意想不到的是，所述优选pH范围确实与支持本发明的终端热灭菌的多室容器中的维生素B12的稳定性有关。到目前为止，尚未研究pH作为影响维生素B12稳定性的重要参数。具体而言，特别是约5.2至约6.2范围内、例如约5.9的微酸性pH可以有助于维生素B12的长期稳定性，特别是在也含有维生素A和其他脂溶性维生素以及维生素B2和B5的维生素制剂中，即如上所述的脂质乳液中，这一事实是一个令人惊讶的发现。
此外，在维生素B12的情况下，可以通过添加包含例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、EDTA、PVP和/或谷氨酸的稳定剂进一步支持所述维生素的稳定性。然而，如上所述，重要的是注意到另一个令人惊讶的发现，即本文所提供的包含维生素B12的维生素制剂能够在没有任何此类赋形剂的情况下满足稳定性标准，这与现有技术中的类似制剂相比是一个重要改进。根据一个方面，如果添加任何稳定剂，发现浓度优选地不超过约0.1g/L的EDTA和/或浓度优选地不超过约0.5mM的磷酸二氢钠缓冲液提供最佳结果。
已发现与维生素A的情况相似，形成根据本发明的维生素制剂的脂质乳液的脂质相应该包含如本文中进一步描述的低过氧化物水平，或者由其组成。
根据本发明的一个实施方式，维生素B12也可以与其他维生素、优选地与维生素B2和B5一起共同位于作为提供在根据本发明的MCB的第五腔室中的水性溶液的维生素制剂中，而脂溶性维生素例如维生素A将提供在脂质制剂中或提供在根据本发明的MCB的第六腔室中的独立的、专用的脂质乳液中。
另一方面，本发明涉及一种制备根据本发明的终端热灭菌的多室容器的方法，其中维生素B12优选地与维生素B2和B5一起以水性维生素制剂的形式提供，此类制剂通过下述步骤制备：
(a)提供适合于注射的水性介质，优选为注射用水，
(b)将所述水性溶液调节到溶解氧(DO)浓度不超过约1ppm并且pH值为约5-约9，优选为约5至约7，和
(c)将优选地采取氰钴胺素形式的维生素B12任选地与维生素B2和B5一起溶解在步骤b)的低DO溶液中。
根据一个方面，在用于制备所述水性维生素制剂的步骤(a)至(c)后跟有下述步骤：
(i)将所述水性维生素制剂装填在所述多室袋的旨在容纳所述维生素制剂的腔室中，和
(j)对所述多室袋进行终端热灭菌，优选地通过使用湿热的终端热灭菌。
根据一个方面，步骤(i)与本发明的MCB的其他腔室的装填同时进行。所述装填也可以随后进行，即MCB的一个或多个其他腔室可以在容纳所述维生素制剂的腔室之前或之后装填。
根据本发明的一个实施方式，所述提供在第五腔室中的维生素制剂是包含脂溶性维生素A、D、E和K以及水溶性维生素B2、B5和B12的脂质乳液。在这种情况下，所述制剂通过下述步骤形成：
(a)提供适合于注射的水性溶液，优选为注射用水，
(b)提供脂质相，包括向所述脂质相添加选自维生素A、维生素E、维生素D和维生素K的至少一种脂溶性维生素；
(c)在搅拌下分别将所述脂质相和水性溶液加热到60℃至90℃的温度；
(d)通过在搅拌下将所述脂质相转移到水性溶液中，制备预乳液；
(e)将所述预乳液在40℃至60℃的温度下在压力下均化；
(f)任选地添加水以调整所需的体积和浓度；
(g)将所述脂质乳液调整到溶解氧(DO)浓度不超过1ppm并且pH值为约5.0-约7.0；
(h)将优选地采取氰钴胺素形式的维生素B12优选地与维生素B2和维生素B5一起溶解在所述低DO脂质乳液中。
在实施方式中，在步骤(c)中将所述脂质相和水性相在搅拌下加热到约70℃-约80℃的温度。在其他实施方式中，在步骤(e)后允许所述脂质乳液冷却到约15℃至约30℃之间的温度，优选为室温。
同样地，在步骤(a)至(h)后是对所述多室袋进行装填或终端热灭菌的步骤，例如通过使用水喷雾技术的热灭菌。
根据本发明的另一个重要方面，所述碳水化合物制剂包含维生素B1、维生素B3和维生素B6，优选地与作为钙源的氯化钙一起。如果存在钙，则钙浓度优选为约5.0mmol/L至约15.0mmol/L碳水化合物溶液。所述碳水化合物制剂优选地含有约50.0g至约180.0g的葡萄糖，尽管也可以使用其他碳水化合物。例如，可以使用无水葡萄糖或单水合葡萄糖来制备所述碳水化合物制剂。维生素B1可以以氯化硫胺素形式添加，但也可以使用其他形式。维生素B3可以例如以烟酰胺形式添加，并且维生素B6可以作为吡哆辛添加。所述碳水化合物制剂的pH优选地在约3.2至约5.5的范围内。所述碳水化合物制剂可以包含某些赋形剂，例如HCl，其通常作为约25％w/w的HCl用于在生产期间调节制剂的pH。此外，所述制剂可能含有氮气并含有注射用水。所述组合物被设计成允许在制剂的制备、包括终端热灭菌、储存、重构和给药期间稳定地提供葡萄糖以及特别是所提到的维生素。在最终的用于给药的重构制剂中，葡萄糖浓度将在约60g/L至约160g/L的范围内。
根据本发明的另一方面，所述氨基酸腔室包含维生素B8、维生素B9和维生素C，任选地与也可以容纳在所述氨基酸制剂中的各种电解质一起。例如，包含在根据本发明的氨基酸制剂中的电解质包括三水合乙酸钠、氯化钾、六水合氯化镁和甘油磷酸钠。所述氨基酸制剂优选地包含约4.0g/100mL至约20.0g/100mL的氨基酸。维生素B8可以例如作为生物素添加，维生素B9作为叶酸添加，并且维生素C作为抗坏血酸添加。所述氨基酸制剂的pH优选地在约5.0至约7.0的范围内，更优选地在约5.9至约6.9的范围内。所述氨基酸制剂还可以包含赋形剂，例如可用于调节制剂的pH的冰醋酸、氮气和注射用水。所述组合物被设计成允许在制剂的制备、包括终端热灭菌、储存、重构和给药期间，在根据本发明的MCB中稳定地容纳氨基酸、电解质以及特别是维生素。
能够将表I中提到的被认为是肠胃外营养的相关组分的维生素稳定地容纳在一个终端热灭菌的即用型MCB中，是一项重大成就。具体而言，这是迈向将相应的维生素分配在本发明的相应制剂中以避免不稳定性和维生素之间或维生素与各个腔室(其仍必须含有宏量营养素)中的化合物和/或条件之间的不相容性、并调整各种参数包括例如其他维生素的存在和/或组合、pH和溶解氧，而不在关键赋形剂、保质期和储存温度方面做出妥协的关键一步。一项特别的成就是维生素A和维生素B12也可以被稳定地容纳在根据本发明的MCB中。
根据现有技术，本发明所要解决的另一个主要技术问题是提供一种终端热灭菌的多室袋，其除了上述相关维生素之外，还含有满足当前适用的肠胃外营养指南的要求的微量元素。与维生素、尤其是之前描述的某些敏感维生素的情况一样，微量元素通常也提供在玻璃瓶或聚丙烯安瓿中，用于在给药前重构和/或混合到输液袋中。
已经开发出一些在营养多室袋中已含有某些选定的微量元素的产品，例如Pediaven，这是一种旨在用于婴儿、儿童和青少年的肠胃外营养二元溶液，它在葡萄糖腔室中含有微量元素。然而，据报道，例如作为二氧化硒提供在产品中的微量元素硒在最终产品中不存在，这可能是由于降解，正如在2014年7月所宣布的那样(http:// www.pharmacovigilance-tours.fr/490.html)。来自Otsuka Pharmaceutics的另一种产品Elneopa在作为多室袋的一部分的一个小的专门腔室中含有某些微量元素。然而，该产品不含硒。
在本领域中已知硒、碘和铜难以包含在营养袋中，因为它们会经历化学反应，特别是在极端条件下例如热灭菌步骤和储存期间。参见例如Allwood等，肠胃外营养混合物中的添加剂的相容性和稳定性(Compatibility and Stability of Additives in ParenteralNutrition Admixtures)，Nutrition 1998,Vol.14,No.9,pp.697-706；Eisenberg等，硒源的稳定性综述(Stability of selenium sources reviewed)，Feedstuffs,June 18,2012。
此外，在各种制剂研究中，当尝试将微量元素引入到营养多室袋中时，出现了严重的稳定性问题，特别是已观察到硒的损失。这可能是由于下述事实，即采取亚硒酸钠(和亚硒酸)形式的硒易于吸附到例如塑料材料或氧化铁上；在还原剂如抗坏血酸存在下可以还原成金属硒；可以被还原成硒化氢这种挥发性物质；和/或在低pH下可以转化成在某些条件下也是挥发性物质的二氧化亚硒。此外，包含硒酸盐的营养溶液在现有技术中是未知的。除了硒之外，碘、氟化物和铜在制剂试验期间也显示出稳定性问题。铜是一种反应性实体，可以催化各种化学反应，并且已知它可以沉淀。碘化物可以被还原成潜在挥发性的碘。此外，氟化物随着时间推移显示出浓度降低。
因此，到目前为止尚无可用的灭菌的、即用型肠胃外营养溶液，其稳定地包含用于向有需要的患者肠胃外给药的溶液，所述溶液包含硒，优选地还包含锌、铜和锰，并在长时间段内保持稳定。最终灭菌的、即用的并且在一个用于PN的即用型MCB中进一步包含例如铁、铬、碘、氟化物和/或钼的肠胃外营养溶液甚至更难提供，这是由于一种或多种组分彼此之间或与标准宏量营养素制剂的化合物和/或条件之间的不稳定性和/或不相容性。通常在给药前不久将硒和其他微量元素手动添加到现成的溶液中，因为当前适用的肠胃外营养指南建议至少添加锌、铜、锰和硒，用于满足患者的营养需求并避免在所述微量元素未以足量提供的情况下的有害效应。参见例如Vanek等，A.S.P.E.N.Nutrition in ClinicalPractice 2012,27:440-491；Osland等，澳大利亚肠胃外和肠内营养学会(AuS-PEN)用于肠胃外营养的成人维生素指南(Australasian Society for Parenteral and EnteralNutrition(AuS-PEN)adult vitamin guidelines for parenteral nutrition)，Asia PacJ of Clin Nutr2016,25(3):636-650；或Blaauw等，向成年患者肠胃外提供微量营养素：专家共识论文(Parenteral Provision of Micronutrients to Adult Patients:An ExpertConsensus Paper)，JPEN J Parenter Enteral Nutr.2019Mar；43Suppl 1:S5-S23。
表II总结了例如可以单独地或以各种组合稳定地添加到根据本发明的终端热灭菌的多室袋中的微量元素。根据本发明，优选地至少硒、锌、铜和锰存在于本发明的MCB中，优选地在所述微量元素制剂中。可以添加微量元素铁、铬、碘、氟和钼中的一者或多者，例如铁和铬或铁、铬、钼、碘和氟的任何其他组合。因此，根据另一个实施方式，所述微量元素制剂至少包含硒、锌、铜、锰和铁。根据另一个实施方式，所述微量元素制剂至少包含硒、锌、铜、锰、铁和铬。根据另一个实施方式，所述微量元素制剂至少包含硒、锌、铜、锰和铬。根据另一个实施方式，所述微量元素制剂至少包含硒、锌、铜、锰和碘。根据另一个实施方式，所述微量元素制剂至少包含硒、锌、铜、锰、碘和铁。根据另一个实施方式，所述微量元素制剂至少包含硒、锌、铜、锰、碘、铬和铁。根据另一个实施方式，所述微量元素制剂至少包含硒、锌、铜、锰、碘、钼和铁。根据另一个实施方式，所述微量元素制剂至少包含硒、锌、铜、锰、铬、碘、氟和铁。根据另一个实施方式，所述微量元素制剂至少包含硒、锌、铜、锰、碘、氟、钼、铬和铁。根据另一个实施方式，所述微量元素制剂至少包含硒、锌、铜、锰、碘、钼、铬和铁。
所述微量元素可以以不同形式或作为可以充当相应微量元素的来源的不同盐添加到MCB，也参见表II。例如，可以在本发明的情形中使用的硒源是例如亚硒酸钠、亚硒酸钾、亚硒酸、二氧化硒、硒代甲硫氨酸、硒代半胱氨酸和硒酸钠。对于锌、铁、铜和铬而言，可以使用相应的氯化物、葡萄糖酸盐或硫酸盐。氟化物和碘可以通过添加例如碘化钾或碘化钠以及氟化钠或氟化钾来提供。可以根据本发明使用的钼源是例如二水合钼酸钠、钼酸钾、氯化钼、硫酸钼或甘氨酸钼。例如，根据本发明的微量元素制剂可以包含亚硒酸钠、氯化锌、氯化铜、氯化锰、氯化铁、氯化铬、碘化钾、氟化钠和/或二水合钼酸钠。正如本领域技术人员将会容易地理解的，量可能随着本发明的MCB的大小(总重构体积)和/或目标患者组例如儿科或成年患者而变。
表II：根据不同指南被认为与肠胃外营养相关并且可以添加到本发明的终端热灭菌的多室袋中的微量元素。还显示了在MCB和重构溶液中微量元素相应的优选量。给定微量元素的下划线的盐形式是根据本发明的最优选的盐形式；然而，根据本发明，其他盐形式也可以使用。还显示了根据选定的当前适用的指南，某些微量元素的推荐量。参见例如Vanek等，A.S.P.E.N.Nutrition in Clinical Practice 2012,27:440-491；Blaauw等，JPEN JParenter Enteral Nutr.2019Mar；43Suppl1:S5-S23。
根据本发明的微量元素可以以各种形式和量添加而不背离本发明，参见表II。
专业技术人员将会容易地理解，表I中示出的优选量可以减少或增加而不背离本发明，本发明在很大程度上与所使用的量无关。
根据一个实施方式，根据本发明的MCB所包含的微量元素位于所述微量元素制剂中。然而，就其稳定性要求而言不太挑剔的所选微量元素也可以容纳在其他地方，例如在葡萄糖腔室中。专业技术人员将会容易地理解，本发明的MCB内的微量元素的浓度可以根据它们所在的制剂或腔室的体积而变，而它们在本文中公开的每个MCB中的总量将保持在所公开的范围内(参见表II)。例如，微量元素腔室的体积可以在一定范围内变化，例如约2.5mL至约100mL，例如约5mL至约50mL和约10mL至约30mL。因此，给定制剂(例如微量元素制剂)中相应微量元素的浓度可以变化(参见例如实施例1)。在重构后，取决于重构的多室袋的总体积，相应微量元素的浓度可以例如在下述范围内：
(a)约2200μg/L至约7500μg/L的锌，例如约2400μg/L至约7400μg/L或约2400μg/L至约4900μg/L，例如约2500μg/L、约3200μg/L、约4500μg/L、约4800μg/L、约5500μg/L、约6000μg/L、约6800μg/L或约7350μg/L；
(b)约450μg/L至约1500μg/L的铁，例如约480μg/L至约1470μg/L或约480μg/L至约1000μg/L，例如约490μg/L、约550μg/L、约650μg/L、约970μg/L、约1100μg/L、约1300μg/L或约1450μg/L；
(c)约130μg/L至约475μg/L的铜，例如约140μg/L至约450μg/L或约140μg至约300μg/L，例如约150μg/L、约200μg/L、约300μg/L、约400μg/L或约450μg/L；
(d)约20μg/L至约100μg/L的锰，例如约25μg/L至约85μg/L或约25μg/L至约55μg/L，例如约27μg/L、约35μg/L、约54μg/L、约65μg/L、约75μg/L或约80μg/L；
(e)约3μg/L至约18μg/L的铬，例如约4μg/L至约16μg/L或约4μg/L至约10μg/L，例如约5μg/L、约7μg/L、约10.0μg/L、约12μg/L或约15μg/L；
(f)约25μg/L至约120μg/L的硒，例如约30μg/L至约110μg/L或30μg/L至约70μg/L，例如约35μg/L、约50μg/L、约60μg/L、约70μg/L、约80μg/L、约90μg/L或约100μg/L；
(g)约35μg/L至约175μg/L的碘，例如约40μg/L至约150μg/L或约40μg/L至约100μg/L，例如约50μg/L、约65μg/L、约80μg/L、约90μg/L、约100μg/L、约125μg/L或约150μg/L；
(h)约450μg/L至约1500μg/L的氟，例如480μg/l至约1480μg/L或约480μg/L至约1000μg/L，例如约490μg/L、约650μg/L、约970μg/L、约1050μg/L、约1250μg/L或约1470μg/L；
(i)约5μg/L至约30μg/L的钼，例如约8μg/L至约30μg/L或约8μg/L至约20μg/L，例如约10μg/L、约13μg/L、约20μg/L、约25μg/L和约30μg/L。
专业技术人员将会意识到，所述浓度是指相应的微量元素，而不是相应的盐或微量元素的其他形式。例如，如果锌被描述为以约4850μg/L的浓度存在于微量元素制剂中，则这对应于约10.1mg/L的氯化锌(ZnCl2)浓度。
根据本发明的一个实施方式，所述微量元素腔室具有约2.0至约4.0的pH，这对于稳定根据本发明的微量元素制剂特别有利。也可以将pH调节到约2.0至约3.5的范围或选择约2.5至约3.2的pH范围。这样的pH特别有利于稳定硒。在这种酸性pH条件下的稳定性是重要的，特别是如果所述溶液还包括在中性pH下可能不稳定但仅在酸性条件下稳定的其他微量元素。例如，碘化物(I)就是如此，据报道它在具有酸性pH的溶液中更加稳定。
根据本发明的一个方面，所述微量元素制剂包含酸，其可以是无机酸或有机酸。根据一个实施方式，使用选自苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸的有机酸，更优选为苹果酸，其中所述有机酸的浓度优选地在约50mM至约400mM、优选约190mM至约220mM的范围内，更优选约200mM。
在另一个实施方式中，所述溶液包含苹果酸。在实施方式中，所述溶液包含苹果酸，其浓度浓度在约50mM至约400mM、优选约190mM至约220mM、例如约140至约180mM或约160mM至约200mM的范围内。在肠胃外营养产品的情形中使用苹果酸是特别有利的，因为它是天然存在于水果例如苹果、杏、黑莓、蓝莓、樱桃、葡萄、桃等中的有机酸，并且当在营养产品的情形中施用时被人类受试者特别好地耐受。
根据另一个实施方式，所述溶液包含浓度为至少约0.5ppm至约8ppm的溶解氧(DO)。
在本发明的某些实施方式中，所述MCB包含亚硒酸盐形式的硒，例如亚硒酸钠。在某些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包含亚硒酸。在某些实施方式中，本发明的医疗产品的溶液包含二氧化硒。令人惊讶的是，溶解氧的存在，特别是在所指示的约0.5ppm至约8ppm的稳定浓度下，导致亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒在否则受到保护而不与周围进行气体交换的环境中稳定化，因为通常情况下并因此预期氧气参与氧化还原反应并且通常对溶液中的宏量和微量营养素的稳定性有害，例如在包含维生素A的维生素制剂的情况下。
因此，在本发明的情形中一个意想不到且重要的发现是，在包含单独的或与其他敏感微量元素(例如碘和/或铜)组合的亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒的微量元素制剂中，稳定且受控浓度的溶解氧的存在导致这些含硒化合物在本文公开的MCB中的稳定化，并且已知所述化合物在溶液中是不稳定的，特别是当存在于通常提供在不透氧容器中以避免上述氧化还原反应的肠胃外营养产品中时。具体来说，尽管可透氧容器是已知的，例如用于PeditraceTM的容器，并且其允许容器内部与周围空气之间的气体交换，但由于包含的营养组分的氧化还原敏感性，大多数肠胃外产品提供在不透氧容器中。另一方面，透氧容器不会提供确定的、稳定的氧气浓度(然而已发现这是提供尤其是各种微量元素的高度敏感组合物的长期稳定性的先决条件)，并且在任何情况下都不能用于根据本发明的必须容纳受到氧气严重影响的制剂和组分的MCB。因此，显而易见，某些制剂和组分必须受到保护免受氧气影响，而含有例如Se(IV)形式的硒如亚硒酸钠的其他制剂和组分只有在提供足够氧气的情况下才会稳定，在它们之间存在固有的矛盾。
在本发明的上下文中，应该理解表述“溶液中约0.5ppm至约8ppm的稳定(且受控)的溶解氧浓度”是指在根据本发明的微量元素制剂和MCB的整个生产和保质期内保持在约0.5ppm至约8ppm范围内的DO浓度，其中约8ppm近似对应于微量元素制剂的氧饱和度。换句话说，医疗产品中的溶液的确切氧气浓度不必定保持稳定，但是要求在整个生产过程(特别是包括灌装和灭菌)和保质期内，所述浓度不下降到低于这个范围，即不低于约0.5ppm。因此，在本发明的优选实施方式中，溶液中的DO浓度为至少约0.5ppm DO。
在实施方式中，在保质期内含有Se(IV)的溶液中的DO为至少约0.5ppm。在实施方式中，在医疗产品的整个保质期内含有Se(IV)的溶液中的DO不下降到低于约0.5ppm。在优选实施方式中，在所述溶液灌装(和任选的密封)在柔性容器中时和灭菌之前含有Se(IV)的溶液中的DO为至少约6ppm。在实施方式中，在灌装时和灭菌之前所述溶液中的DO浓度为约6ppm至约8ppm(其中约8ppm近似对应于所述溶液的氧饱和度水平)。
在本发明的实施方式中，包含亚硒酸盐的微量元素制剂中的DO浓度可以是约0.5、约0.75或约1至约2ppm或约0.5、约0.75、约1或约2至约8ppm范围内的任何值，例如约0.5、约0.75、约1、约1.5、约2、约2.5、约3、约3.5、约4、约4.5、约5、约5.5、约6、约6.5、约7、约7.5或约8ppm。指示的范围包括注明的端点值。包含所公开的值的任何组合的范围被认为是本发明的实施方式。
在实施方式中，在医疗产品的整个保质期内，所述溶液中的DO浓度等于或高于约0.5ppm，更优选地等于或高于约1.0ppm。在本发明的实施方式中，在本发明的MCB的整个保质期内，含有Se(IV)的微量元素制剂中的DO为至少约0.5ppm。在实施方式中，在保质期内所述溶液中的DO浓度可以降低，但保持高于约0.5ppm。例如，在将制剂装填到柔性容器中时和灭菌之前，优选地所述溶液的DO浓度高于约6ppm，例如为约8ppm。在灭菌和储存期间，DO浓度可能降低，但在整个保质期内不下降到低于约0.5ppm。
在优选实施方式中，所述柔性多室容器的含有含Se(IV)微量元素制剂的不透氧密封腔室包含含有氧气的气体组合物的顶部空间。换句话说，在此类实施方式中，所述MCB的含有含Se(IV)微量元素制剂的腔室另外包含一定体积的含有氧气的气体组合物。应该理解，这种额外的气体体积或“顶部空间”是密封腔室内未填充溶液的空间或体积，即填充有在密封之前留在被装填容器顶部处的空气/气体的体积。通常，考虑到其中包含的气体(环境空气)与容器的液体(或固体)内容物之间可能不希望发生的相互作用，顶部空间应该被避免或尽可能最小化(参见例如US20030110736A1)。相反，在本发明的情形中，这种顶部空间可以被有意地使用和被设计成足以例如通过环境空气储备氧气，以便在整个预期保质期内可以补充被消耗的氧气，并且可以维持溶液中的DO高于0.5ppm。使用根据本发明的顶部空间、即提供足够的气体储库(其包括例如环境空气和/或在不透气体或氧气的袋或其腔室的含Se(IV)微量元素制剂中可能消耗的任何其他气体或气体混合物)是一种通用原理，其也可以与需要一定水平的气体例如氧气的其他化合物相结合使用，用于在气体被储存在MCB的袋或腔室中的溶液的一种或多种组分消耗或存在这种气体例如通过主容器或任何端口管损失的风险的情况下获得长期稳定性。
溶解氧通常以毫克/升(mg/L)为单位或作为空气饱和度的百分数报告。许多研究也以百万分数(ppm)或微摩尔(μmol)为单位报告DO。1mg/L等于1ppm。mg/L与空气饱和度的％之间的关系随着温度、压力和水的盐度而变。1微摩尔氧气等于0.022391毫克。因此，100μmol/L O2等于约2.2mg/L O2。为了从空气饱和度计算溶解氧浓度，需要知道温度和样品的盐度。由于氧气分压影响空气饱和度百分数，因此已经考虑了大气压。然后可以在亨利定律中使用盐度和温度来计算在100％空气饱和度下的DO浓度。然而，使用氧气溶解度图更加容易。这些图显示了在100％空气饱和度下，在不同温度和盐度下的溶解氧浓度。然后可以将该值乘以实测的空气饱和度百分数来计算溶解氧浓度(Fondriest Environmental,Inc.，溶解氧(Dissolved Oxygen)，Fundamentals of EnvironmentalMeasurements.19Nov.2013)。在本领域中有几种方法可用于测量溶解氧浓度。现代技术涉及电化学或光学传感器，其中将溶解氧传感器附连到用于现场采样和实验室应用的测量仪上，或附连到用于部署测量和过程控制的数据记录器、过程监测器或变送器上。一个实例是来自PreSens Precision Sensing GmbH(Germany)的用于气体和溶解O2的光纤氧气计Microx TX3。比色法提供了样品中溶解氧浓度的基本近似值。有两种方法专为高范围和低范围溶解氧浓度而设计。这些方法对于基础项目来说既快速又廉价，但范围有限，并且由于水中可能存在其他氧化还原剂而容易出错。传统的方法是温克勒尔滴定法。
在优选实施方式中，所述包含氧气的气体组合物是环境空气，其包含约78％的氮气、21％的氧气和约1％的其他气体。然而，在实施方式中，所述包含氧气的气体组合物可以是富氧气体组合物，其甚至可能几乎仅由氧气组成，特别是在顶部空间体积应该减小的情况下。在实施方式中，所述顶部空间的气体组合物可以包含约10-约100％的氧气，例如约20-约60％的氧气和约20-约40％的氧气。
在环境空气的情况下，所述顶部空间的体积优选地在所述腔室中包含的硒溶液体积的约40％的范围内。例如，在25ml的优选地包含约70μg硒的含Se(IV)微量元素制剂的情况下，所述顶部空间可以是10ml。然而，在实施方式中，所述顶部空间的体积可以在所述含Se(IV)微量元素制剂体积的约10–约80％的范围内，例如所述硒溶液体积的约11、约12、约13、约14、约15、约16、约17、约18、约19、约20、约21、约22、约23、约24、约25、约26、约27、约28、约29、约30、约31、约32、约33、约34、约35、约36、约37、约38、约39、约40、约42、约44、约46、约48、约49、约50、约55、约60、约65、约70、约75或约80％。例如，在密封在本发明的MCB的腔室中的25ml的含Se(IV)微量元素制剂的情况下，所述顶部空间可以在约2.5ml至约12.5ml、优选约3-约12ml的范围内，例如约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10或约11ml。在硒溶液的其他体积的情况下，专业技术人员可以根据本公开计算顶部空间的相应体积。如上所述，如果使用不同的气体组合物，则顶部空间的体积可以相应地进行调整。例如，在富氧含量气体的情况下，可以使用较小的顶部空间，正如对专业技术人员来说显而易见并且可以在上文为环境空气说明的比例的基础上计算的。
因此，在本发明的MCB的微量元素制剂包含亚硒酸盐(Se(IV))的情况下，所述MCB的密封腔室包含含有氧气的气体组合物的顶部空间。
在本发明的实施方式中，所述DO使得含有亚硒酸钠、亚硒酸和/或二氧化硒的微量元素制剂在制剂中也存在其他微量元素的情况下，在最高约30℃的温度例如约18℃至约25℃的温度下或在冷藏条件例如约1至约10℃下稳定至少6个月，优选地至少约12个月，更优选地至少约18个月，最优选地至少约24个月。
高度优选的是，多室容器或至少所述容器的含有含Se(IV)微量元素制剂的腔室能够将DO含量稳定在约0.5至约8ppm之间。根据本发明，这可以以不同方式实现，例如利用不透氧膜材料，其中将氧气吸收剂添加到主袋中以保护本发明的MCB中包含的要求不存在氧气的其他制剂。此外，与包含亚硒酸盐的微量元素腔室流体连通的端口应该优选地被附连或密封在容器中，以确保含有含Se(IV)溶液的腔室尽可能以不透氧的方式被密封。不可避免的氧气损失，例如在使用氧气吸收剂的情况下通过端口密封件的氧气损失，可以根据本发明使用适合的顶部空间来解决，所述顶部空间被用作例如氧气的储库，以确保Se(IV)在预期的保质期内的稳定性。在实施方式中，包含所述含硒溶液的腔室包含基本上不透氧的端口。
本文所使用的术语“保质期”是指本发明的医疗产品在密封和灭菌后可以在规定的储存条件下储存的时间。取决于储存条件，保质期可以变化。
根据本发明的含义亚硒酸盐(Se(IV))的微量元素制剂可以通过下述步骤制备：
(a)将亚硒酸钠、亚硒酸或二氧化硒溶解在液体介质、优选为注射用水中，
(b)进一步溶解酸，优选为选自苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸和富马酸的有机酸，
(c)进一步溶解锌、铜和锰，并
(d)将所述溶液调整到溶解氧浓度为约0.5ppm至约8ppm，优选地高于4ppm，更优选地高于6ppm。
在步骤(a)至(d)后，将微量元素制剂装填到所述MCB的旨在容纳所述微量元素制剂的腔室中，并且可以将所述腔室密封。优选地，然后除去装填管。所述MCB的其他腔室可以在装填微量元素腔室的同时、之前或之后装填。在给主容器套上外袋之后，可以例如通过湿热灭菌对所述MCB进行终端热灭菌。
根据本发明的一个实施方式，硒也可以作为硒酸盐例如硒酸钠、硒代甲硫氨酸或硒代半胱氨酸提供。特别有利的是，硒酸盐、硒代甲硫氨酸和/或硒代半胱氨酸在具有酸性pH的溶液例如优选地用于根据本发明的微量元素制剂的溶液中也稳定，而不是正如已经预计到的仅在约7至约7.5范围内的近似中性的pH下稳定。此外，还发现硒酸盐的稳定性受到无机酸或有机酸的存在，特别是选自苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸的有机酸、更优选为苹果酸的存在的积极影响，其中所述有机酸的浓度优选地在约50mM至约400mM、优选约190mM至约220mM的范围内，更优选约200mM，正如已经为亚硒酸盐提到的。
如上所公开的包含硒酸盐的微量元素制剂可以类似于包含亚硒酸盐的制剂来制备，包括灭菌条件。
因此，本发明的一个方面是，根据本发明的微量元素制剂也可以含有硒酸盐，例如硒酸钠，作为根据本发明的MCB中的硒源。硒酸盐与亚硒酸盐保持同样稳定，并且在根据本发明的MCB中可能是亚硒酸盐的极好替代品。
碳水化合物制剂例如根据本发明使用的碳水化合物制剂提供热量供应，通常以葡萄糖的形式。具体而言，所述碳水化合物制剂提供的碳水化合物的量足以避免已在接受肠胃外营养的患者中观察到的副作用例如高血糖。根据本发明，可以使用多种碳水化合物制剂，包括在目前销售的产品中使用的碳水化合物制剂。通常，所述碳水化合物制剂包含每100mL碳水化合物制剂约20至约50克葡萄糖。碳水化合物包括葡萄糖、蔗糖、核糖、直链淀粉(淀粉的主要成分)、支链淀粉、麦芽糖、半乳糖、果糖和乳糖。正如别处提到的，所述碳水化合物制剂优选地具有约3.2至约5.5、例如约3.5至约4.8的pH，这有利于稳定地容纳根据本发明的维生素。
本文所使用的氨基酸制剂包括一种或多种氨基酸和一种或多种电解质的无菌水性溶液。通常，可以在根据本发明的用于PN的MCB中提供的氨基酸制剂中使用的氨基酸制剂包含每约100mL氨基酸制剂约4克至约25克氨基酸，例如每约100mL氨基酸制剂约3克至约20克、每约100mL氨基酸制剂约4克至约17克或每约100mL氨基酸制剂约4克至约12克氨基酸，例如约4g/100mL、约5g/100ml、约6g/100mL、约7g/100mL、约8g/100mL、约9g/100mL、约10g/100mL、约11g/100mL、约12g/100mL、约13g/100mL、约14g/100mL、约15g/100mL、约16g/100mL、约17g/100mL、约18g/100mL、约19g/100mL或约20g/100mL。可以包含在氨基酸制剂中的氨基酸例如选自丙氨酸(Ala)、精氨酸(Arg)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、亮氨酸(Leu)、异亮氨酸(Ile)、赖氨酸(Lys)、甲硫氨酸(Met)、苯丙氨酸(Phe)、脯氨酸(Pro)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)、缬氨酸(Val)、半胱氨酸(Cys)、鸟氨酸(Orn)、牛磺酸和天冬酰胺(Asn)。根据本发明的氨基酸制剂还可以包含由至少单个氨基酸组成的寡肽和/或选自乙酰半胱氨酸(Ac-Cys)、乙酰酪氨酸(Ac-Tyr)、丙氨酰谷氨酰胺(Ala-Gln)、甘氨酰谷氨酰胺(Gly-Gln)和甘氨酰酪氨酸(Gly-Tyr)的二肽。此外，可以通过添加例如甘氨酰酪氨酸二肽或乙酰酪氨酸(Ac-Tyr)来提高酪氨酸的含量。然后，甘氨酰酪氨酸二肽与Ac-Tyr相比通常具有改善的药代动力学，后者更快地被肾脏消除，导致血液中酪氨酸释放的减少。
根据一个实施方式，本发明的氨基酸制剂包含氨基酸丙氨酸、精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、甘氨酸、组氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸和缬氨酸。所述氨基酸可以以更宽的浓度范围存在于所述氨基酸制剂中。典型的浓度范围在现有技术中是已知的。
例如，还取决于本发明的多室袋和氨基酸腔室的体积和大小，根据本发明的氨基酸制剂可以包含约3.0g至约25g丙氨酸(例如约3.5g至约22g)、约2.0g至约18.0g精氨酸(例如约2.4g至约15g)、约0.5g至约6.0g天冬氨酸(例如约0.7g至约4.5g)、约0.6g至约10g谷氨酸(例如约1.2g至约7.7g)、约1.2g至12.0g甘氨酸(例如约1.6g至约11.0g)、约1.0g至约11.0g组氨酸(例如约1.4g至约10.0g)、约0.8g至约10.0g异亮氨酸(例如约1.1g至约8.0g)、约1.0g至约12.0g亮氨酸(例如约1.5g至约11.0g)、约1.0g至约14.0g赖氨酸(例如约1.5g至约12g)、约0.6g至约9.0g甲硫氨酸(例如约1.0g至约8.0g)、约1.2g至约12.0g苯丙氨酸(例如约1.5g至约11.0g)、约0.8g至约12.0g脯氨酸(例如约1.0g至约10.0g)、约0.5g至约8.0g丝氨酸(例如约0.8g至约6.5g)、约0.8g至10.0g苏氨酸(例如约1.0g至约8.0g)、约0.04g至约0.5g酪氨酸(例如约0.05g至约0.4g)、约0.3g至约3.5g色氨酸(例如约0.4g至约2.8g)和约1.0g至约12.0g缬氨酸(例如约1.5g至约10.0g)。
根据另一个实施方式，取决于氨基酸腔室的体积，根据本发明的氨基酸制剂可以含有每升氨基酸制剂约6.0g至约22g丙氨酸；每升氨基酸制剂约4.0g至约15g精氨酸；每升氨基酸制剂约1.0g至约5.0g天冬氨酸；每升氨基酸制剂约2.0g至约10.0g谷氨酸；每升氨基酸制剂约2.8g至约12.0g甘氨酸；每升氨基酸制剂约2.0g至约10.0g组氨酸；每升氨基酸制剂约2.0g至约8.0g异亮氨酸；每升氨基酸制剂约3.0g至约10.0g亮氨酸；每升氨基酸制剂约3.0g至约12.0g赖氨酸；每升氨基酸制剂约2.0g至约8.0g甲硫氨酸；每升氨基酸制剂约2.8g至约11.0g苯丙氨酸；每升氨基酸制剂约2.0g至约10.0g脯氨酸；每升氨基酸制剂约1.0g至约7.0g丝氨酸；每升氨基酸制剂约1.8g至约9.0g苏氨酸；每升氨基酸制剂约0.3g至约0.5g至约3.2g色氨酸；每升氨基酸制剂约0.09g至约0.5g酪氨酸；和每升氨基酸制剂约2.8g至约11.0g缬氨酸。
根据另一个实施方式，在重构后，本发明的终端热灭菌的多室袋提供了重构溶液，其中氨基酸以例如下述浓度存在：约3.0g/L至约12.0g/L丙氨酸；约1.9g/L至约8.5g/L精氨酸；约0.5g/L至约2.6g/L天冬氨酸；约0.8g/L至约4.5g/L谷氨酸；约1.4g/L至约6.0g/L甘氨酸；约1.0g/L至约5.5g/L组氨酸；约0.9g/L至约4.5g/L异亮氨酸；约1.4g/L至约6.0g/L亮氨酸；约1.4g/L至约6.5g/L赖氨酸；约0.8g/L至约4.5g/L甲硫氨酸；约1.4g/L至约5.5g/L苯丙氨酸；约1.0g/L至约5.2g/L脯氨酸；约0.5g/L至约3.5g/L丝氨酸；约0.8g/L至约4.2g/L苏氨酸；约0.3g/L至约1.6g/L色氨酸；约0.05g/L至约0.21g/L酪氨酸；和约1.2g/L至约5.2g/L缬氨酸。
根据本发明的氨基酸制剂可以进一步包括电解质。本文所使用的电解质包括钠、钾、氯、钙、镁、乙酸根、碳酸氢根和/或例如以磷酸氢根或磷酸二氢根形式或作为甘油磷酸根、例如甘油磷酸钠提供的磷酸根。例如，如果存在无机磷酸源，则钙将提供在MCB的另一个腔室中，例如碳水化合物制剂和/或微量元素制剂中。在使用有机磷酸源例如甘油磷酸钠的情况下，这不是强制性的。
根据本发明的氨基酸制剂优选地包含钠(Na+)、钾(K+)、镁(Mg2+)、甘油磷酸根(C3H7O6P2-)、乙酸根(CH3COO-)和氯根(Cl-)。所述电解质可以以相对宽的范围存在于氨基酸制剂和得到的重构溶液中。
例如，也取决于本发明的多室袋和氨基酸腔室的体积和大小，根据本发明的氨基酸制剂可以包含每100mL氨基酸制剂约0.1mmol至约10mmol的钠(例如约3.75mmol至约10mmol的钠)、约0.1mmol至约10mmol的钾(例如约3.75mmol至约6.90mmol的钾)、约0.05mmol至约1.0mmol的镁(例如约0.05mmol至约0.11mmol和/或约0.38mmol至约0.65mmol的镁)、约0.1mmol至约10mmol的钙(例如约1.13mmol至约5.10mmol的钙)、约0.1mmol至约10mmol的磷酸根(例如约0.94mmol至约5.10mmol的磷酸根)和不超过10mmol的氯根(例如不超过5.6mmol的氯根)。当钙和磷一起存在于同一个热灭菌的溶液中时，会出现不溶性磷酸钙沉淀。使用磷的有机盐例如甘油磷酸钠或甘油磷酸钙，钙和磷酸根的量可以增加，而不出现溶解性问题并且不提供过量的钠或氯根。在氨基酸制剂中，钠可以以氯化钠或三水合乙酸钠的形式提供，钙可以以二水合氯化钙或葡萄糖酸钙的形式提供，镁可以以四水合乙酸镁或六水合氯化镁的形式提供，磷酸根可以作为甘油磷酸钠提供，并且钾可以以乙酸钾或氯化钾的形式提供。
根据本发明的一个实施方式，钠作为三水合乙酸钠提供，钾作为氯化钾提供，镁作为六水合氯化镁提供，并且磷酸根作为水合甘油磷酸钠提供。因此，根据本发明的氨基酸制剂可以含有约1.0g至约4.0g三水合乙酸钠(例如约1.1g、约1.5g、约1.8g、约2.0g、约2.3g、约3.0g或约3.5g三水合乙酸钠)；约1.0g至约5g氯化钾(例如约1.2g、约1.8g、约2.0g、约2.2g、约2.5g、约2.8g、约3.0g、约3.5g、约4.0g或约4.5g氯化钾)；约0.3g至2.0g六水合氯化镁(例如约0.4g、约0.5g、约0.6g、约0.7g、约0.8g、约0.9g、约1.0g、约1.1g、约1.2g、约1.4g、约1.6g、约1.8g六水合氯化镁)；和1.0g至约9.0g甘油磷酸钠·5H2O(例如约1.5g、约1.8g、约2.0g、约2.4g、约2.8g、约3.2g、约3.5g、约3.8g、约4.2g、约4.6g、约5.2g、约5.6g、约6.0g、约6.5g、约7.0g、约7.4g或约7.8g甘油磷酸钠·5H2O)。
根据另一个实施方式，本发明的氨基酸制剂包含每升氨基酸制剂约1.8g乙酸钠至每升氨基酸制剂约3.5g乙酸钠，例如2.0g/L至3.0g/L。根据另一个实施方式，本发明的氨基酸制剂包含每升氨基酸制剂约2.0g氯化钾至每升氨基酸制剂约5.0g氯化钾，例如2.0g/L至4.2g/L。根据另一个实施方式，本发明的氨基酸制剂包含每升氨基酸制剂约0.4g氯化镁至每升氨基酸制剂约2.0g氯化镁，例如0.7g/L至1.7g/L。根据又一个实施方式，本发明的氨基酸制剂包含每升氨基酸制剂约2.5g甘油磷酸钠·5H2O至每升氨基酸制剂约8.0g甘油磷酸钠·5H2O，例如约3.3g/L至约7.0g/L。
脂质制剂例如在本发明的上下文中提到的脂质制剂，是油相、水相和使所述两相混溶的乳化剂的乳液。在将用作肠胃外营养用注射乳液的脂质乳液的情况下，所述乳液必须是水包油(o/w)乳液。这意味着油必须存在于内相(或分散相)中，而水是外相(或连续相)，因为所述乳液必须与血液混溶。因此，本文所公开的脂质乳液还必须基本上不含任何悬浮固体。当然，所述脂质乳液可以含有其他组分，包括但不限于抗氧化剂、pH调节剂、等渗剂及其各种组合。脂质乳液通常含有少量维生素，例如维生素E。维生素E、特别是α-生育酚，存在于例如橄榄油或某些鱼油以及各种乳液掺混物中。植物胚芽和种子以及它们的油及其衍生产品也含有维生素E。在小麦胚芽、葵花籽、棉籽和橄榄油中，α-生育酚构成大多数(50％–100％)的维生素E。
对脂质乳液、它们的组成和用途的概述提供在例如Driscoll，Journal ofParenteral and Enteral Nutrition 2017,41,125-134中。关于在重症监护患者的肠胃外营养中使用脂质乳液的进一步信息，提供在例如Calder等，Intensive Care Medicine,2010,36(5),735-749中。
通常，脂质乳液的油相可以包含多不饱和脂肪酸例如长链多不饱和脂肪酸，其可以作为游离酸、游离酸的离子化或盐形式和/或酯形式存在。多不饱和脂肪酸/长链多不饱和脂肪酸的适合的酯包括但不限于烷基酯(例如甲基酯、乙基酯、丙基酯或其组合)或甘油三酯。在某些情况下，所述长链多不饱和脂肪酸具有结构R(C＝O)OR’，其中R是具有至少17个碳原子、至少19个碳原子、至少21个碳原子或至少23个碳原子的烯基，并且R’不存在、是H、平衡离子、烷基(例如甲基、乙基或丙基)或甘油基(例如R(C＝O)OR’是甘油单酯、甘油二酯或甘油三酯)。在本文公开的脂质制剂中使用的多不饱和脂肪酸包括但不限于亚油酸(LA)、花生四烯酸(ARA)、α-亚麻酸(ALA)、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、亚麻油酸(SDA)、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸(DPA)和二十二碳五烯酸(DPA)，特别是DHA、ARA和EPA，其各自可以以游离酸形式、离子化或盐形式、烷基酯形式和/或甘油三酯形式存在。在某些情况下，所述多不饱和脂肪酸和/或长链多不饱和脂肪酸以甘油三酯形式存在。
通常，所述脂质制剂包括以所述脂质乳液的总重量计约5重量％至约35重量％的油相。例如，所述脂质制剂的油相以所述脂质制剂的总重量计约8重量％至约12重量％、约10重量％至约20重量％、约10重量％至约15重量％、约15重量％至约20重量％、约12重量％至约17重量％、约18重量％至22重量％和/或约20重量％的量存在。所述油相通常并优选地含有取决于油源的不同量的ω-3脂肪酸。参与人类代谢的三种ω-3脂肪酸是通常存在于海洋鱼油中的二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)以及通常存在于植物油中的α-亚麻酸(ALA)。
所述油相及其组分可以源自单一来源或不同来源(参见例如Fell等，Advances inNutrition,2015,6(5),600-610)。在植物油中，目前使用的来源包括但不限于大豆油和橄榄油以及椰子油或棕榈仁油。另一种来源是藻类，包括微藻例如寇氏隐甲藻(Crypthecodinium cohnii)和裂殖壶菌(Schizochytrium sp.)，它们在某些情况下用作长链多不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸(DHA)的单一来源。在肠胃外脂质乳液中使用的海洋油从主要在冷水中发现的含油鱼类包括但不限于鲱鱼、西鲱和沙丁鱼加工而成。然而，其他海洋生物也可以用作油源，例如磷虾如南极磷虾(Euphausia superba Dana)。例如，磷虾油提供EPA和DHA两者，其含量高达约35％(w/w)的脂肪酸。
本文提到的脂质乳液可以进一步包含其他组分，例如表面活性剂(也被称为乳化剂)、助表面活性剂、等渗剂、pH调节剂和抗氧化剂。通常，添加表面活性剂是为了通过降低油相与水性相之间的界面张力来稳定乳液。表面活性剂通常包括疏水性部分和亲水性部分，并且制剂中包含的表面活性剂/乳化剂的量根据实现乳液的预期稳定化水平所需的量来确定。通常，脂质制剂中表面活性剂的量以所述脂质制剂的总重量计为约0.01重量％至约3重量％，例如约0.01重量％至约2.5重量％。适合的表面活性剂和助表面活性剂包括被批准用于肠胃外使用的表面活性剂，并包括但不限于磷脂(例如卵磷脂和大豆卵磷脂)、油酸盐及其组合。磷虾油也可用作脂质乳液中的乳化剂，其中脂质乳液包含以所述乳液的总重量计约0.5至约2.2重量％的磷虾油，并且其中所述乳液不含蛋黄卵磷脂(US2018/0000732 A1)。另一种示例性表面活性剂是卵磷脂，包括天然和合成卵磷脂，例如源自蛋、玉米或大豆的卵磷脂及其混合物。在某些情况下，卵磷脂的含量以所述脂质制剂的总重量计为约1.2％。
在某些情况下，所述脂质乳液制剂包含助表面活性剂。通常，脂质制剂中助表面活性剂的量低于表面活性剂的量，并且制剂中助表面活性剂的量通常以脂质制剂的总重量计为约0.001重量％至约0.6重量％。示例性的助表面活性剂是油酸盐，例如油酸钠。在某些情况下，所述脂质制剂包含卵磷脂和油酸盐作为表面活性剂和助表面活性剂，例如量为1.2％的卵磷脂和量为0.03％的油酸盐。在某些情况下，油酸钠的含量以所述脂质制剂的总重量计为约0.03重量％。
可将等渗剂添加到脂质乳液中，以将脂质乳液的摩尔渗透压浓度调节到所需水平，例如生理上可接受的水平。适合的等渗剂包括但不限于甘油。通常，脂质乳液制剂具有约180至约300毫渗摩尔/升、例如约190至约280毫渗摩尔/升的摩尔渗透压浓度。在某些情况下，脂质乳液包含以所述脂质的总重量计约1重量％至约10重量％的量的等渗剂。在某些情况下，脂质乳液制剂包含约2重量％至约3重量％的甘油。
可将pH调节剂添加到脂质乳液中，以将pH调节到所需水平，例如用于肠胃外使用的生理上可接受的pH。适合的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠和盐酸。
根据本发明的脂质制剂可以按照通常已知的方法来制备(参见例如Hippalgaonkar等，AAPS PharmSciTech 2010,11(4),1526-1540或WO 2019/197198A1)。
根据本发明的一个实施方式，根据本发明的脂质制剂是比例为80/20的精制橄榄油和精制大豆油的结合物，其包含约15％的饱和脂肪酸(SFA)、65％的单不饱和脂肪酸、20％的多不饱和必需脂肪酸(PUFA)，其中磷脂/甘油三酯的比率为0.06。在本发明的情形中，这种组合物尤其有益，因为橄榄油天然含有α-生育酚，其与适度的PUFA摄入相结合，有助于减少脂质过氧化。因此，应该注意的是，在本发明的情形中，脂质制剂(在适用情况下第三腔室中存在的脂质制剂和形成维生素制剂的基础的脂质制剂两者)可天然含有一定量的维生素E。然而，在本发明的情形中提供的维生素E的量和浓度是指添加到相应制剂的维生素E，并且不包括所述添加有维生素E的脂质乳液中任何天然存在的维生素E。
在本发明的某些实施方式中，可以提供在第三腔室中未提供脂质制剂的多室袋。例如，在某些情况下，不希望将脂质乳液包含在MCB中或者将此类脂质制剂与其他腔室的制剂混合，例如在专门用于儿科患者、特别是新生儿或婴儿的产品中，例如处于脓毒性状态、凝血异常、高胆红素水平下的儿科患者，或者出于其他原因。
根据一个实施方式，所述MCB在第三腔室中的脂质制剂与其他腔室之间提供有永久且不可打开的密封件。然后可以将混合物和单独的脂质乳液分别给药，而不需选择性激活可打开的密封件。然后在两个腔室上提供给药端口，从而提供一个给药端口以使得可以给药被所述永久密封件分隔的脂质乳液腔室(或者可以不给药)，同时提供第二个给药端口以允许待给药的剩余制剂的混合物。
根据又一个实施方式，所述脂质腔室与其余腔室之间的密封件是可打开的，但如US8485727B2中所述，当提供在允许选择性打开所述密封件的容器配置中时，可以被选择性激活。
根据另一个实施方式，本发明的多室袋在第三腔室中不包含脂质制剂，但在没有所述宏量营养素制剂的情况下则提供。在这种情况下，所述终端热灭菌的多室容器至少包含
(a)第一腔室，其包含碳水化合物制剂和维生素，
(b)第二腔室，其包含氨基酸制剂和维生素，
(c)第三腔室，其包含微量元素制剂，和
(d)第四腔室，其包含维生素制剂，
其中所述维生素制剂至少包含维生素B12，并且其中所述微量元素制剂至少包含硒(Se)。
根据一个实施方式，在这种情况下，维生素制剂是具有约5.0至约7.0的pH的脂质乳液，并包含水性相和以所述脂质乳液的总重量计约1重量％至约20重量％的油相，并且如上所述优选地含有低于约1.5ppm的溶解氧，其中所述维生素制剂还包含维生素A和任选的选自维生素D、维生素E和维生素K的至少一种维生素。根据又一个实施方式，所述维生素制剂还可以包含维生素B12和/或维生素B2。例如，所述维生素制剂可以包含维生素B12和维生素A，或者可以包含维生素B12、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K，或者它可以包含维生素B12、维生素B2、维生素B5、维生素A、维生素D、维生素E和维生素K。根据本发明的其他组合也是可能的。
根据另一个实施方式，所述第四腔室的维生素制剂是具有约5.0至约7.0的pH的水性溶液，并包含维生素B12和任选的选自维生素B2和维生素B5的至少一种维生素，并优选地包含低于约1.5ppm的溶解氧。例如，所述水性维生素制剂可以包含维生素B12、维生素B2和维生素B5。
根据又一个实施方式，当所述第四腔室包含作为如上所述的水性制剂的维生素制剂时，根据本发明的MCB可以包含第五腔室，其包含另一种维生素制剂，其是具有约5.0至约7.0的pH的脂质乳液，并包含水性相和以所述脂质乳液的总重量计1重量％至20重量％的油相，并且优选地含有低于约1.5ppm的溶解氧，其中所述维生素制剂还包含维生素A和任选的选自维生素D、维生素E和维生素K的至少一种维生素。
在本发明的情形中，所述终端热灭菌的多室袋是柔性容器。本发明的柔性容器或袋可以由包括但不限于聚氯乙烯(PVC)、聚丙烯(PP)、聚乙烯(PE)、乙烯-乙烯醇(EVOH)、乙烯-乙酸乙烯酯(EVA)的材料以及所有可能的共聚物、基本上任何适合于包含待给药的组分的合成材料制成。
例如，不透氧的柔性容器由阻断氧气向容器外部迁移的气体阻隔膜制成。这种容器可以例如包含优选地具有低于约50cc/m2/天的氧气渗透率的氧气阻隔膜。为了向透明膜例如PE膜或聚对苯二甲酸乙二酯膜提供氧气阻隔性，已开发了不同技术。主要的技术如下：(1)用高阻隔材料、通常是无机氧化物层(例如SiOx或Al2O3)涂层；(2)多层膜，其中内层由阻隔材料例如EVOH、聚酰胺、铝、卤化聚偏二乙烯例如PVDC、无定型尼龙或结晶尼龙或两者的组合、乙烯-乙烯醇共聚物层(EVOH)、聚烯烃、包括上述层中的两者或更多者的组合组成，并且其中外层由结构性聚合物(例如PE、PP或PET)组成。
根据本发明的多室袋可以从任何前述柔性膜制成。包括软袋在内的适合的容器通常是无菌的、无热原的、一次性使用的和/或即用型的。此类多室容器对容纳肠胃外营养产品来说特别有用。
根据本发明的终端热灭菌的多室容器，例如五室或六室袋，可以具有各种配置，其中，例如，五个、六个或甚至更多个腔室可以竖直和/或水平排布，只要它们之间的可剥离密封件允许所述MCB及其各种制剂以某种方式重构，使得起到缓冲溶液作用的氨基酸制剂基本上首先与具有相对低pH值的制剂例如碳水化合物制剂混合即可。所述多室容器的外部密封件是强密封件，其在所提供的以打开腔室之间的较弱剥离密封件或易碎密封件的流体压力下不会打开。在某些实施方式中，所述多室容器的可打开密封件可以被设计成允许所述多室容器的仅仅选定的腔室的混合或重构，例如，如果需要的话，脂质乳液与维生素制剂和氨基酸制剂的混合。
本发明的MCB的腔室可能具有相同的尺寸，或者可能具有不同的尺寸以容纳可能具有不同体积的各种制剂。所述腔室可以被设计成含有例如约1至约5ml、约5至约10ml、约10至约50ml、约50至约100ml、约100至约250ml、约250ml至约500ml、约500至约1000ml、约1000至约1500ml的容积。所述MCB可以被设计成具有彼此相邻布置的腔室。所述腔室可以具有各种形状。所述腔室可以彼此水平和/或垂直取向。小腔室，例如被设计用于容纳维生素或微量元素制剂的腔室，可以被设计成位于另一个较大的腔室内，其中，例如，所述位于另一个较大腔室内的小腔室可以通过将所述小腔室的至少一个边缘焊接在周围的较大腔室的焊缝之间而被容纳并固定在所述较大腔室中。
例如，根据本发明的MCB的氨基酸腔室可以具有约320mL至约1200mL、例如约400mL至约1200mL的容积。氨基酸制剂的典型体积包括例如约500mL、约800mL或约1000mL。然而，如果所述MCB被设计成提供仅仅约500mL至约800mL的重构体积的话，更大或更小的体积也是可能的，例如约350mL。
与氨基酸制剂相比，碳水化合物制剂通常具有稍小的体积。碳水化合物制剂的体积可以具有约150mL至约600mL、例如约250mL至约550mL的范围。根据本发明的碳水化合物腔室的典型体积是例如约250mL、约400mL或约550mL。然而，如果所述MCB被设计成提供仅仅约500mL至约800mL的重构体积的话，更大或更小的体积也是可能的，例如约180mL。
脂质制剂通常以约100mL至约500mL、例如约120mL至约450mL的体积提供。氨基酸制剂的典型体积包括例如约200mL、约300mL或约400mL。然而，如果所述MCB被设计成提供仅仅约500mL至约800mL的重构体积的话，更大或更小的体积也是可能的，例如约130mL。
如上所述，维生素制剂和/或微量元素制剂通常将被提供在含有约2.5mL至约100mL制剂的相对小的腔室中。通常，所述腔室将具有约10至约30mL的容积。
根据本发明的热灭菌的多室容器优选地具有约600mL至约2200mL的重构体积，尽管更小或更大的体积也是可行的并且不背离本发明。典型的重构体积在例如约1000mL至约2000mL的范围内，例如1000mL、1300mL、1500mL、1800mL或2000mL。较小的重构体积是例如约620mL、约680mL或约720mL。
可以根据本发明进行改造的多室容器公开在例如EP0790051A2、US20160000652A1和US20090166363A1中。例如，所述多室容器可以被配置成袋，其包括用于宏量营养素制剂的3个相邻腔室或区室和用于微量营养素的另外2个或3个相邻腔室，例如在图1中示意显示的。如果需要，可使用易碎屏障或可打开密封件(例如剥离密封件或易碎密封件)来分隔多室容器的腔室。所述可打开密封件允许制剂单独储存并在即将给药前混合，从而允许将不应作为混合物长期储存的制剂储存在单个容器中。密封件的打开允许腔室之间的连通以及相应腔室的内容物的混合。多室容器的外部密封件是在所提供的以打开腔室之间的较弱的剥离密封件或易碎密封件的流体压力下不会打开的强密封件。根据本发明的多室容器可以具有填充端口，其允许在制造期间用相应的制剂填充腔室。提供医疗端口将允许向重构溶液添加药物例如抗生素。根据本发明，这种医疗端口也可以不存在。在MCB中提供了用于给药的端口，以允许给药所述重构溶液。容器应当优选地提供用于将容器悬挂到例如IV杆的挂钩部分。
所述多室容器可以提供有说明书，解释打开剥离密封件的所需顺序，以便按照所需顺序混合组成流体。相应的剥离密封件的开封强度可以有所不同，以促进所述密封件按所需顺序打开。例如，可以对要首先打开的剥离密封件的开封强度进行调节，以在打开要第二个打开的剥离密封件所需的开封强度之前首先混合氨基酸、脂质和葡萄糖溶液。
本发明的终端热灭菌的多室袋是灭菌产品。在本发明的上下文中，术语“灭菌的”涉及已经历过灭菌过程的溶液。灭菌是指消除、移除、杀死或失活特定表面、物体或流体例如食品或生物培养基中存在的所有的生命形式(特别是指微生物例如真菌、细菌、病毒、孢子、单细胞真核生物体例如疟原虫等)和其他生物因子例如朊病毒的任何过程。灭菌可以通过各种手段来实现，包括加热、化学品、辐照、高压和过滤。灭菌与消毒、卫生处理和巴氏灭菌不同，因为这些方法减少而不是消除存在的所有形式的生命和生物因子。在灭菌后，物体被称为是无菌的或无病菌的。
根据本发明的一个实施方式，灭菌通过加热进行。根据本发明的另一个实施方式，方法包括用湿热灭菌。本文所使用的术语“湿热”包括使用具有或不具有压力的饱和水蒸气、水蒸气空气或水喷雾灭菌。根据本发明的一个实施方式，使用湿热灭菌是优选的。通常，所述湿热灭菌可用于药品、医疗器械、塑料袋和其他一次性设备、玻璃容器、外科敷料等。
在本发明的情形中，所述多室容器可以通过过热水灭菌方法进行最终灭菌。此类方法包括例如水级联灭菌和水喷射灭菌，包括采用串联塔式连续灭菌设备的方法。过热水是在通常沸点100℃(212℉)与临界温度374℃(705℉)之间的温度下的处于压力下的液态水。它也被称为“亚临界水”或“加压热水”。过热水是稳定的，因为超压会提高沸点，或者通过将它在具有顶部空间的密封容器中加热，其中液态水在饱和蒸汽压下与蒸汽处于平衡。过热水级联系统对于本发明产品的最终灭菌也是非常有用的。这样的系统使得由玻璃或其他耐温材料制成的封闭容器(例如在本发明的情形中使用的柔性袋)中的液体能够被快速、可靠和温和地灭菌。热水级联系统的优点在于其循环时间非常短，这是通过高循环速率和级联密度以及短的加热和冷却时间来实现的。
本发明的一个方面是，根据本发明的MCB经历终端热灭菌过程，所述过程确保了与通过暴露到121℃灭菌温度下8分钟所实现的无菌性相对应的无菌性。在本发明的情形中，F0为至少8分钟的热灭菌过程应该被理解为是确保无菌性对应于通过暴露到121℃灭菌温度下8分钟所实现的无菌性的灭菌过程。8分钟的F0值被理解为是指在121℃下的8分钟暴露，意味着所述溶液处于121℃的温度下8分钟。
因此，本发明的MCB和包含在其中的制剂，包括热敏感的组分例如维生素B12，可以通过将溶液暴露/加热到不同于121℃的温度来灭菌，但所述产品需要具有对应于至少F0＝8分钟的无菌性水平，以便在本发明的情形中被认为是无菌的。
在优选实施方式中，根据本发明的用于肠胃外营养的多室容器通过湿热灭菌，特别是通过过热水灭菌法来灭菌。具体来说，在本发明的情形中，使用过热水灭菌法、使用串联塔式连续灭菌设备的水级联或水喷雾灭菌是优选的方法，因为已发现所述方法可以被调整以应用于低F0/C0比率，以将含有热敏感性组分例如维生素B12的制剂的总热暴露降至最低，从而减少所述维生素在灭菌和随后的储存期间的损失。
根据本发明的一个方面，应用于作为根据本发明的多室袋的一部分的维生素B12制剂的灭菌过程具有不超过约130分钟，优选地不超过约120分钟、不超过约115分钟、不超过约110分钟、不超过约100分钟、不超过约90分钟、不超过约80分钟、不超过约70分钟、不超过约60分钟、不超过约50分钟和不超过约40分钟的C0值。本文所使用的C0值可以被理解为维生素B12制剂在灭菌过程中处于100℃或更高温度下的时间长度(以分钟为单位)。通常，C0是用于定量样品的总热消耗量的物理参数。
根据本发明的一个方面，所述灭菌过程的F0/C0比率不小于约0.08，更优选地不小于约0.1。在实施方式中，包含维生素B12的制剂经历F0/C0比率为约0.08、约0.09、约0.1、约0.11、约0.12、约0.13、约0.14、约0.15、约0.16、约0.17、约0.18、约0.19、约0.2、约0.22、约0.24、约0.26、约0.28、约0.3、约0.32、约0.34、约0.36、约0.38、约0.4、约0.44、约0.48、约0.52、约0.56、约0.6、约0.65、约0.7、约0.75、约0.8、约0.9或理想地几乎约1.0的灭菌过程。
本发明的终端热灭菌的MCB被特别设计用于肠胃外给药。肠胃外营养(PN)是指通过静脉内途径给人补充专业营养产品，绕过通常的进食和消化过程。当通过其他途径无法获得显著营养时，它被称为全肠胃外营养(TPN)或全营养混合物(TNA)，当营养也部分地通过肠内或口服获得时，则被称为部分肠胃外营养(PPN)。当通过肢体静脉通路给药而不是通过中央静脉(被称为中央静脉营养(CVN))给药时，它可以被称为外周肠胃外营养(PPN)。本发明提供的制剂特别适用于CVN。肠内食物给药通过人体胃肠道进行，与肠胃外给药形成对比。
本公开提供了治疗在口服和肠内营养不可能、不足或禁忌时需要肠胃外营养的患者的方法。所述方法包括使用本文公开的多室容器和重构制剂。具体而言，所述方法包括向患者肠胃外给药本文所公开的多室容器的内容物和/或脂质制剂。在优选实施方式中，所述患者是成年人或青少年患者，但是也可以根据儿科患者的需要进行调整。儿科患者包括早产儿以及新生儿(从出生起直至生命的第一个28天)、婴儿(29天至小于2岁)和儿童(2岁至小于12岁)。
如上所述，本发明的终端热灭菌的MCB以即用型形式提供宏量营养素和微量营养素，而不需在给药之前添加任何微量营养素，以便应对患者的需要并满足适用的肠胃外营养指南。因此，本发明的MCB和从其重构的肠胃外制剂可以有利地用于医院和家庭两种场景。本发明的MCB和从其重构的肠胃外制剂可以广泛地用于需要肠胃外营养的患者，包括需要完全或部分肠胃外营养的患者在内。
实施例
本发明通过下述实施例进行了进一步描述。这些实施例不旨在限制本发明的范围，而是代表了本发明的某些实施方式和/或某些方面。提供它们是为了更详细地说明本文描述的发明，并用于说明与本文公开的发明相关的相应效果和发现。
实施例1：根据本发明的五室袋
通过制备相应的制剂并将它们装填到五室袋的相应腔室中，制备了根据本发明的五室袋。维生素制剂在排除光和氧气的情况下制备，而微量元素制剂在环境空气存在下制备，因此它将被氧气饱和。在装填至最终体积之前，将腔室用氮气冲刷。脂质乳液在装填前用4.5μm滤器过滤。在装填开始时测量溶解氧，以确保维生素制剂具有<1.0ppm的DO含量。对于维生素制剂来说，顶部空间被设置得尽可能小(≤10mL)。在微量元素制剂的情况下，在装填开始时测量溶解氧含量，以确认TE制剂具有>6.0ppm的DO含量。为了避免维生素降解的任何风险，使用铝外袋保护每个单一袋。将氧气吸收剂置于主袋与外袋之间。在装载在灭菌架上之前检查密封件。通过水蒸气灭菌对所述袋进行灭菌。
根据本发明的MCB的完整制剂(碳水化合物制剂、氨基酸制剂、脂质制剂、维生素制剂、微量元素制剂)示例显示在表III-A至表III-E中。表中描述的MCB具有1030mL的总(重构)体积。
表III-A：根据本发明的终端热灭菌的多室袋的氨基酸制剂。其他制剂参见表III-B至III-D。
表III-B：根据本发明的终端热灭菌的多室袋的葡萄糖制剂(其他制剂参见表III-A和表III-C至III-E)。出于说明的目的，特定形式以斜体字被包括。
表III-C：根据本发明的终端热灭菌的多室袋的脂质制剂(其他制剂参见表III-A、III-B、表III-D和表III-E)。
表III-D：根据本发明的终端热灭菌的多室袋的微量元素制剂(其他制剂参见表III-A至表III-C和表III-E)。出于说明的目的，特定形式以斜体字被包括。
表III-E：根据本发明的终端热灭菌的多室袋的维生素制剂(其他制剂参见表III-A至表III-D)。出于说明的目的，特定形式以斜体字被包括。
实施例2：确定维生素A浓度的方法
脂溶性维生素的测定可以通过超高效液相色谱法(UPLC)来完成，所述方法通过将分析物在液体流动相和液体固定相之间分配来分离溶液的组分(反相模式)。由此产生的洗脱时间差异允许独立地检测不同分析物。还可以通过使用UV、荧光(FLD)、电化学(ED)或蒸发光散射(ELSD)检测方法，使用HPLC来测定维生素A。通常，应注意减少样品对光的暴露，并使用相应的避光设备。例如，维生素A浓度可通过高效液相色谱法(HPLC)测定，如Lee等，用光电二极管阵列检测法通过HPLC同时测定婴儿配方奶粉中的维生素A和E(SimultaneousDetermination of Vitamin A and E in Infant Formula by HPLC with PhotodiodeArray Detection)，Korean J Food Sci Ani Resour 31(2)191-199所述。定量测定维生素A的标准方法包括将测试材料用含水乙醇氢氧化钾皂化，并用正己烷萃取释放维生素A。在浓缩萃取物后，将残留物溶解在甲醇中，并在RP-C18柱上进行HPLC分离后，利用UV或荧光检测器确定维生素A含量。
实施例3：在不同条件下从混合胶束和脂质乳液制剂回收维生素A
在实验室实验中研究了维生素A在终端热灭菌的组合物例如脂质乳液和包含混合胶束的溶液中的稳定性。如表4中所总结的，进行了多项研究。
表4.为了优化将要包含在根据本发明的终端热灭菌的多室袋中的包含维生素A的维生素制剂的组成而进行的研究和实验的总结。
使用包含维生素A、D、E和K的组合的维生素制剂进行实验。结果表明，特别是在脂质乳液、例如使用大豆油或橄榄油或这些油的混合物的10％脂质乳液中，维生素A的回收率是有利的，也参见研究C1。然而，5％乳液(例如研究C3)以及20％乳液(研究C2)也给出良好的结果，特别是考虑到在后两种情况下制剂被储存在非氧气阻隔袋中。因此，对于稳定地容纳维生素A的制剂，建议采用含有5％至20％w/v范围内的油的脂质乳液。此外，使用氧气阻隔袋和可能的氧气吸收剂进一步提高了维生素A的稳定性以及因此在储存后的回收率(研究C1)。
相比之下，即使是在存在氧气阻隔袋(研究B2、B3)和存在各种抗氧化剂(例如山梨糖醇、柠檬酸或抗坏血酸棕榈酸酯)，并且其中混合胶束制剂未进行终端热灭菌(研究A2和A3)的情况下，混合胶束制剂也无法提供维生素A的合理稳定性。使用氧气阻隔袋提高了维生素A的稳定性(研究B1)，但不能使其达到在氧气阻隔袋中使用脂质乳液获得的水平。
使用氧气阻隔袋显然进一步改善了维生素A的稳定性。因此，可以确认氧气水平在维生素A的稳定性中发挥重要作用。这在下一个实施例中进行了进一步研究。
实施例4：氧气对维生素A稳定性的影响
在过氧化物水平低于5毫当量(mEq)O2/kg的10％大豆脂质乳液中测试了维生素A的稳定性。所述脂质乳液含有浓度为1dd/25mL的维生素A以及浓度为1dd/25mL的维生素E，并且用HCl将pH调节到5.9。
图2描绘了维生素A回收率对溶解氧存在的依赖性。与光暴露无关，发现维生素A在40℃下，在高于0.3ppm的氧气存在下在超过6个月的时间里不能稳定。具体而言，发现如图2中所示，为了在40℃下6个月后回收率为至少80％，需要低于约0.3ppm的DO水平。相比之下，对于维生素E则没有发现这样的依赖性，这凸显了需要仔细调整将维生素A配制成肠胃外营养制剂的条件，特别是在大体积容器例如根据本发明还应进行终端热灭菌的多室容器中。
实施例5：热暴露对维生素A稳定性的影响
在体积为25mL的柔性容器中提供10％的基于大豆油并含有浓度为1dd/25ml的维生素A的脂质乳液，其天然pH为约7.5-8.0。所述容器由非氧气阻隔材料构成。所述容器套有光防护材料的外袋并添加氧气吸收剂，意味着制剂中无残余氧气。然后使制剂经历不同的灭菌条件。评估在灭菌并在40℃下储存6个月后的维生素A回收率。结果总结在表5中。C0值是API维生素A的总热暴露的度量。结果证实，维生素A对它所经受的总热暴露敏感，这是生产根据本发明的产品的关键成分，尤其是当所述维生素A制剂构成具有大体积的多室容器例如2、3、4或5室容器的一部分时，所述多室容器与小于例如100mL的小容器例如25mL或50mL容器(其中光暴露和氧气水平也可以更加容易地控制)相比，在终端热灭菌时需要明显更高的热暴露才能达到所需F0。
表5：热对维生素A的稳定性的影响。化合物的热暴露作为C0(以分钟为单位)提供，其给出了维生素A所经受的总热暴露的度量。T0表示灭菌前维生素A的回收率。在40℃下储存6个月后的回收率显示出随着储存时间的延长，水蒸气灭菌对维生素A稳定性的影响更加显著。显然，灭菌期间更高的热暴露对维生素A稳定性具有长期的负面影响。
实施例6：pH对维生素A稳定性的影响
测试了在如表6中所示的两个批次的含有维生素A的制剂中，pH对维生素A稳定性的影响。两个批次都用橄榄油配制成5％脂质乳液，并储存在体积为25mL的氧气阻隔材料柔性容器(套有光防护材料的外袋并含有氧气吸收剂)中。
表6：在灭菌并在40℃下储存6个月后pH对维生素A稳定性的影响。T0是指灭菌前的回收率。
批次1 批次2
乳液类型 5％乳液(橄榄油) 5％乳液(橄榄油)
维生素浓度 1dd/25mL 1dd/25mL
袋材料 氧气阻隔 氧气阻隔
pH 天然(7.5-8) 调整过(5.9)
T0，未灭菌 100％ 100％
T6M40℃，灭菌的 73％ 87.5％
令人惊讶的是，当将pH调节到低于约7.5至8.0的天然pH的pH时，维生素A的回收率提高。因此，pH与其他参数一起对根据本发明的产品中的维生素A的稳定性有贡献，特别是当所述维生素A制剂也构成具有大体积的终端热灭菌的多室容器的一部分时。
实施例7：灭菌期间维生素B12的稳定性
C0和F0是用于评估在湿热灭菌过程中传递到产品的热量的两个定量参数。F0描述了所述过程的致死性能，而C0这个用于量化样品总耗热量的参数与API(活性药物成分)的化学降解有关。两个参数共同提供了关于灭菌过程及其对待灭菌溶液的成分的影响的相关信息。因此，C0与F0的比率对在规定的致死水平下控制热降解来说是重要的。
因此，在第一步中，使各自含有维生素B12的示例性葡萄糖溶液和脂质乳液在灭菌步骤中经历不同量的C0，以分析C0对维生素B12稳定性的影响。针对几个C0值，并从20min至120min的广泛范围进行筛选，以了解C0与不同介质中维生素B12的降解之间的相关性。制备了袋装脂质乳液，其中5％的基于橄榄油的乳液含有浓度为1dd/25mL的维生素B12(氰钴胺素形式)和在一种情况下浓度为最终乳液的0.1％w/v的EDTA(参见表6)。用于测试的葡萄糖溶液含有浓度为1dd/400mL的氰钴胺素形式或羟钴胺素形式的维生素B12。通过分析各自的降解情况来评估维生素的热稳定性。
表6：为分析维生素B12在不同灭菌条件(C0)下的稳定性而测试的制剂的总结
使用了123.5℃下的五(5)个灭菌循环，其中针对5个不同的C0值。对于每个循环来说，制备并使用了如上表6中所述含有维生素的葡萄糖袋和具有包含维生素B12的脂质乳液的袋。在20min、45min、70min、95min和120min的C0下，每个批次使用8个袋。
每个循环的溶液均在未灭菌时和灭菌后进行分析。在每天的每个第一循环之前，在123.5℃下运行15分钟暴露的空循环。通过这种方式，对于每个循环运行来说，循环的加热阶段都保持相等。对于整个研究来说，使用的所有袋都是体积为100mL的多层非PVC袋。外袋参数为：真空＝85％；气体＝85％；密封＝7.5sec。所有循环均设置在123.5℃。
然后在各个时间点对袋进行分析，以评估对维生素B12降解的影响。结果提供在表7中。氰钴胺素和羟钴胺素形式的维生素B12的定量测定通过超高效液相色谱法(UPLC)进行，所述方法通过将分析物在液体流动相和液体固定相之间分配来分离溶液的组分(反相模式)。由此产生的洗脱时间差异允许独立地检测不同分析物。使用的系统是与MS/MSWaters ESI Zspray检测器偶联的Waters ACQUITY UPLC I-class。使用的柱是来自Waters的ACQUITY UPLC HSS T3(1.8μm，2.1x100mm)。含有氰钴胺素和羟钴胺素的所有溶液均对光极为敏感。因此，含有这些化合物的所有制备物均新鲜制备并储存在琥珀色容量瓶中。此外，认真进行分析工作，没有不必要的中断。流动相是mM碳酸氢铵(A1)和乙腈(25mL乙腈在475mL色谱用水中)(B1)。在乙酸盐缓冲液中制备氰钴胺素和羟钴胺素的标准储备溶液。通过将样品用纯化水稀释来制备测试溶液(均在琥珀色容量瓶中)。对所使用的梯度进行优化，以将羟钴胺素和氰钴胺素与基质的其他组分(维生素B2、B5、FSV、乳液)分开，参见表7。所述方法在本领域中是已知的，并已描述在例如Hampel等，Journal of ChromatographyB,903,7-12(2012)或Jiang等，维生素B12的Waters LC/MS分析(Waters LC/MS Analysisof Vitamin B12)，Application NOTE,2003中。
表7：在灭菌之前和灭菌之后C0(min.)对每个批次的维生素B12的回收率的影响。批次按照表6中示出的批次指定。“目标浓度”是指灭菌前的浓度。“US回收率”是指未灭菌探针中的回收率。维生素B12作为氰钴胺素(“CC”)和羟钴胺素(“HC”)使用。“B12总和”是指可以被回收的CC和HC的总和”。“N/Q”意味着没有维生素B12可以回收或维生素B12低于检测水平。
正如可以从表7推衍的，维生素B12明显受到C0影响。图3A和图3B提供了表7的值的图形表述。一般来说，发现当氰钴胺素(HC)形式随C0增加而减少时，羟钴胺素(HC)形式增加。因此，推测在所述过程中氰钴胺素转化成羟钴胺素。然后，羟钴胺素本身似乎由于热暴露而经历降解。
在脂质乳液的批次3中，也可以看到这种趋势。开始时，C0＝0min时氰钴胺素的回收率为约110％，但在C0＝120min时它只能以约12％的比率回收。同时，当样品尚未灭菌时不能被检测到羟钴胺素，但在C0＝120min时具有61％的回收率。结果显示在C0＝120min时存在的维生素B12的总量的约35％被降解。从所述数据进一步推测羟钴胺素自身经历降解。批次4遵循相同的两种维生素B12形式的降解趋势。随着C0增加，氰钴胺素减少并且羟钴胺素增加。然而，在批次4中B12的总量保持相对恒定，其与批次3的区别在于存在作为赋形剂的EDTA。
葡萄糖的批次1含有氰钴胺素作为维生素B12源。当C0增加时，氰钴胺素回收率从123％(C0＝20min)降低到80％(C0＝120min)，而羟钴胺素回收率位于15.2％至36％之间。羟钴胺素的量相对恒定。维生素B12的总和在108％与138％之间波动。因此，作为氰钴胺素的维生素B12在葡萄糖溶液中似乎具有相对良好的稳定性。事实上，C0对葡萄糖溶液的影响似乎比对乳液的影响要小一些。
葡萄糖的批次2含有羟钴胺素(HC)作为维生素B12源。在C0＝20min时羟钴胺素回收率为116％，但从C0＝45min开始观察到强烈降解，并且在C0＝120min时HC已完全消失。因此，这个试验显示羟钴胺素对热敏感，在某些灭菌条件下将被破坏，并且在精心选择的F0/C0条件下工作对采取任一形式的维生素B12的稳定性来说都是重要的。需要针对本发明的预期终端热灭菌的多室容器对它进行仔细选择。
在下一步中，检查了葡萄糖的批次1中维生素B12的稳定性，基于表7中示出的结果，所述批次似乎是最有希望的。因此，将几个袋在40℃/25％RH下储存6个月(T6M)。在T6M时分析葡萄糖批次1，以重新考察以氰钴胺素或羟钴胺素形式存在的维生素B12。为了测试试验的有效性，在灭菌后和随后整个保质期内两种情况下，将维生素B1、B3和B6与维生素B12一起进行测试。在上述灭菌期间B1、B3和B6均未显示出显著降解。如表8中所示，维生素B1、B3和B6在T6M时仍然稳定，回收率超过80％。然而，尽管在灭菌后批次1中存在足够的量维生素B12，但在T6M时未能检测到维生素B12。无论灭菌期间之前的C0值如何，都不能检测到氰钴胺素和羟钴胺素两者。因此发现，令人吃惊的是，尽管在灭菌过程中葡萄糖似乎是维生素B12的一种可行介质，但它不能用于承载任何形式的维生素B12。因此，维生素B12不能稳定地提供在葡萄糖制剂中，并且在根据本发明的维生素B12制剂中应避免葡萄糖。
表8：在将葡萄糖溶液批次A(参见表6和7)在25％相对湿度(RH)和40℃温度下储存6个月后，维生素B12(氰钴胺素(CC)和羟钴胺素(HC))从所述溶液的回收。未提供HC的目标浓度，因为在每种情况下起始原料都是采取氰钴胺素形式的维生素B12。“NQ”意味着未能检测到采取相应形式的维生素B12。
实施例8：在灭菌和储存期间维生素B12在葡萄糖制剂、氨基酸制剂和脂质乳液中 的稳定性
为了测试维生素B12在通常用于肠胃外营养的制剂中的稳定性，向35％葡萄糖溶液、14.2％氨基酸制剂(例如在Olimel N9E(Baxter)中存在的)和20％脂质乳液(例如在Clinoleic 20％(Baxter)中存在的)增补总是包括维生素B12的不同维生素组合。将KCl添加到葡萄糖溶液中，以了解它对维生素B12的稳定性是否有影响。维生素B1作为硫胺素HCl引入。由于抗坏血酸棕榈酸酯的抗氧化性质，将抗坏血酸棕榈酸酯添加到脂质乳液制剂中作为稳定剂。此外，测试了两种单独的胶束溶液(“Vit A”和“Vit B”，参见表9)的维生素B12稳定性，它们包含某些在降解方面待评估的维生素(B3、B6、B8、B9、B12、C)，但用不同赋形剂作为胶束化剂来配制。Vit A由混合胶束溶液组成，使用抗坏血酸棕榈酸酯作为潜在的稳定性增强剂。Vit B用聚山梨醇酯、PEG和山梨糖醇的混合物配制，以形成胶束。所述胶束溶液通过将由溶解在水中的甘胆酸和卵磷脂组成的溶液在高速下混合来制备。在Vit B的情况下，将甘胆酸和卵磷脂用PEG和聚山梨醇酯代替。所有制剂均提供在标准柔性容器中，并用铝外袋进行外袋包装，以进行后续灭菌。关于制剂和条件的概述，参见表9。
表9：为分析葡萄糖、氨基酸和脂质乳液制剂中的维生素B12在不同条件下的稳定性而测试的制剂的总结。维生素各自以“1每日剂量(dd)”的量添加，例如200mg维生素C、5μg维生素B12等。
所有样品都经历两种不同的灭菌技术。目标为F0＝8分钟的水蒸气灭菌被用于如上表9中列出的大体积(400/800ml，循环2)和小体积(25/50ml，循环1)。将相同的样品使用串联塔式连续灭菌设备，通过水喷雾灭菌法以两种不同的暴露时间(循环3(25分钟)和循环4(19分钟))进行灭菌。
然后比较不同灭菌循环和制剂之间的维生素回收率，以了解制剂和所使用的灭菌技术对它们各自的短期和长期稳定性的影响。因此，在灭菌后，将样品在40℃/25％ RH下储存6个月，以评估维生素B12在T1M、T3M和T6M时的回收率。此外，将备份样品储存在5℃下。最后，某些样品也储存在25℃/40％ RH下，以提供实时稳定性数据。
表10A和B以及表11A和B中示出的数据分别反映了各种灭菌方法的结果。当按照循环1至4灭菌时，葡萄糖制剂中维生素B12的降解也显示在图4中。
表10A：在按照循环1(水蒸气灭菌)灭菌的25ml葡萄糖溶液中维生素B12的稳定性。在T6M/40℃时未测定到维生素B12。
表10B：在按照循环2(水蒸气灭菌)灭菌的800ml葡萄糖溶液中维生素B12的稳定性。在T6M/40℃时未测定到维生素B12。
表11A：在按照循环3(水喷雾灭菌，C0＝25分钟)灭菌的800ml葡萄糖溶液中维生素B12的稳定性。星号表示值是氰钴胺素和羟钴胺素的总和。
表11B：在按照循环4(水喷雾灭菌，C0＝19分钟)灭菌的800ml葡萄糖溶液中维生素B12的稳定性。星号表示值是氰钴胺素和羟钴胺素的总和。
已发现，例如维生素B3和B6在测试的葡萄糖溶液中是稳定的。在水蒸气灭菌后和整个储存过程中未检测到明显的降解。相比之下，无论使用的体积和灭菌技术如何，维生素B12随着时间的推移显示出显著降解，尽管在使用水喷雾灭菌的情况下具有有利的C0值(循环3)。总之，发现尽管在灭菌后在葡萄糖中的稳定性可能很有希望，但例如用于PN的葡萄糖制剂不能用于在用于肠胃外营养的终端热灭菌的医疗产品中稳定地提供维生素B12。
此外(表9)，测试了在用于肠胃外营养的氨基酸制剂中维生素B12的稳定性。证明了维生素B12在氨基酸制剂中同样容易降解(未示出)。EDTA/PVP17导致的降解不太明显，但在水蒸气灭菌后在T6M40℃时维生素B12(氰钴胺素)的回收率仍仅为78.9％。在没有EDTA/PVP17的情况下，在水蒸气灭菌后在T6M40℃时维生素B12(氰钴胺素)的回收率仅为60.2％。
维生素B12在脂质乳液中也显著降解(表12至15)。脂质乳液通常是用于肠胃外营养的3室袋的一部分，因此将是提供维生素B12的另一个选项，因为已证明氨基酸和葡萄糖制剂对于稳定地提供所述维生素来说不可行。如表9中所示，提供了如目前在肠胃外营养中使用的乳液，并将其如前所述水蒸气灭菌或使用串联塔式连续灭菌设备通过水喷雾灭菌进行灭菌(分别参见循环1和2以及循环3和4)。在标准脂质乳液中维生素B12的不稳定性可能与通常作为抗氧化剂存在的抗坏血酸棕榈酸酯有关。因此在根据本发明的制剂中应该避免它。
表12：当提供在根据表5的脂质乳液中并通过水蒸气灭菌循环1灭菌时维生素B12的回收率。“LOD”意味着“检测水平”。
表13：当提供在根据表5的脂质乳液中并通过水蒸气灭菌循环2灭菌时维生素B12的回收率。
表14：当提供在根据表5的脂质乳液中并通过水喷雾灭菌法灭菌时维生素B12的回收率。星号表示值是氰钴胺素和羟钴胺素的总和。
表15：当提供在根据表5的脂质乳液中并使用串联塔式连续灭菌设备通过水喷雾灭菌法灭菌时维生素B12的回收率。星号表示值是氰钴胺素和羟钴胺素的总和。
因此，证实了在通常提供在PN中的抗坏血酸棕榈酸酯的存在下，维生素B12在脂质乳液中也随着时间的推移不稳定。最后，作为另一个选项，对胶束溶液作为在用于肠胃外营养的医疗产品中稳定地提供维生素B12的潜在制剂进行了测试。
因此，根据已知方法制备了具有较小体积(25ml或50ml，参见表9)的混合胶束溶液。所述胶束溶液包含相同的维生素(即B8、B12、C)，但使用不同的赋形剂作为胶束化剂配制。Vit A由混合胶束的溶液组成，使用抗坏血酸棕榈酸酯作为潜在的稳定性增强剂。Vit B是用多种试剂的混合物配制(表9)，以形成本领域中已知的胶束。然后根据前面描述的循环1、2、3和4对来自表5的混合胶束溶液进行灭菌，并如前所述监测灭菌和随后的储存期间维生素B12的降解。
已发现，在两种测试的混合胶束溶液中，用水蒸气或水喷雾灭菌以及随后的储存会导致维生素B12几乎完全降解。总之，从本领域已知的混合胶束溶液也被证明对于在用于肠胃外营养的终端热灭菌的医疗产品中稳定地提供维生素B12来说不是最佳的。
实施例9：包含维生素B12的制剂的制备
由于在PN产品中提供的所有通常可用的制剂例如葡萄糖、氨基酸或脂质乳液制剂，包括混合胶束溶液，都已被证明在整个灭菌和储存期间对维生素B12的稳定添加有害或至少不利，因此开发了特定维生素B12制剂并测试了维生素B12在所述专门制剂中的稳定性。表16提供了为测试维生素B12在每种设定下的稳定性而制备的各个批次。
对于批次1至3来说，将浓乳液(40％)稀释8倍。使用大量维生素将所述乳液从40％稀释至5％。对于批次1用柠檬酸盐缓冲液，对于批次2用磷酸盐缓冲液将pH调节到5.9。对于批次3用HCl调节到pH 6.5。通过添加Milli-Q水提供最终体积。在批次2和批次3的情况下，在装填至最终体积之前添加EDTA和PVP K17。在装填之前将所述乳液用4.5μm滤器过滤。在开始装填每个批次之前使用N2对溶液进行冲刷。所述批次在排除光和氧气的条件下制造。在装填开始时测量溶解氧，以确保它仍<1.0ppm。顶部空间体积被设定得尽可能小(≤10mL)，并且装填体积限度为每个单袋100mL±2mL。为了避免维生素降解的任何风险，使用铝外袋保护每个单一袋。将氧气吸收剂置于主袋与外袋之间。在装载到灭菌架上之前检查密封件。对于批次1至4来说，每个批次有4个样品保持未灭菌。其他袋在压热釜中通过水蒸气灭菌进行灭菌，以在暴露期结束时达到77min的C0。表17提供了所测试的4个批次的组成。
表16：包含具有维生素B12的各种制剂的试验批次的概述。所述批次分别在油、稳定剂和pH调节剂的存在方面有所不同。维生素B12作为氰钴胺素添加。
批次ID 描述 pH调节剂
1 乳液(5％橄榄油)+B12 5mM柠檬酸盐缓冲液
2 乳液(5％橄榄油)+B12+EDTA/PVP 5mM磷酸盐缓冲液
3 乳液(5％橄榄油)+B12+EDTA/PVP NaOH/HCl
4 水相+B12+EDTA/PVP NaOH/HCl
表17：用于维生素B12稳定性测试的批次1至4的描述。
乳液批次1至3的结果提供在下面的表18中。它提供了在水级联灭菌之前和之后即刻氰钴胺素(CC)、羟钴胺素(HC)的维生素B12回收率结果。也提供了两种维生素形式的总和。还测试了灭菌后的pH和以ppb为单位的溶解氧含量(DO)。
表18：在灭菌之前和之后批次1至3(5％乳液)的维生素B12回收率、pH和溶解氧含量。测定了氰钴胺素(CC)和羟钴胺素(HC)并示出了两种维生素B12形式的总和。
与批次2(含有磷酸盐缓冲液、EDTA和PVP)和批次3(含有EDTA和PVP)相比，批次1的维生素B12回收率较低，表明磷酸盐缓冲液和EDTA和PVP K17的存在是批次2和3中维生素B12稳定性较高的原因。重要且令人惊讶的是，维生素B12形式的总和表明在5％乳液中羟钴胺素未被进一步降解。因此，维生素B12的总量保持稳定，并且所测试的乳液似乎是在根据本发明的终端热灭菌的多室容器中稳定地提供维生素B12的可行形式。
在优化的条件(氧气含量、pH、灭菌方法)下测试了维生素B12的制剂(批次4)，结果总结在表19中。直至T7M40℃(40℃下7个月)，维生素B12保持稳定。维生素B12是稳定的并作为氰钴胺素存在。
表19：批次4(水性溶液)的结果：在灭菌之前和之后以及在指定温度下储存3个月和7个月后维生素B12的回收率、pH和溶解氧含量。ND意味着“未检测到”。
实施例10：氧气和光对维生素B12稳定性的影响
配制具有低过氧化物含量(1mEq O2/kg)的10％大豆油乳液，以包含氰钴胺素形式的维生素B12(1dd/25mL)。使用磷酸盐缓冲液将pH调节到5.9的最适值。此外，制备水性溶液并添加(1dd/25mL)维生素B12。使用HCl将pH也调节到5.9。测试了各种氧气暴露水平。
(a)0ppm氧气：将制剂包装在透氧柔性容器中，套上存在氧气吸收剂的外袋。这样，制剂中包含的氧气就被除去。
(b)<0.5ppm氧气：在用N2冲刷袋后包装在氧气阻隔材料中，然后套上不含氧气吸收剂的外袋。制剂中的氧气仍然被截留在其中。
(c)<1.0ppm氧气：包装在氧气阻隔材料中，然后套上不含氧气吸收剂的外袋。氧气仍然被截留在制剂中。
将各种制剂暴露于光0、2h、7h、24h。
对于所述脂质乳液来说，发现在选定的条件(10％低过氧化物脂质乳液，pH 5.9，磷酸盐缓冲液，氧气保持低于1.0ppm)下可以使维生素B12稳定，令人惊讶的是它受光和氧气的影响较小，正如基于关于所述维生素的光敏感性已知的信息所预期的。相比之下，随着时间的推移氰钴胺素转变成羟钴胺素，但在40℃下仅仅5个月后，两种形式的总和下降到低于80％的回收率。
相比之下，水性溶液中的维生素B12仍然对光敏感。当暴露于光超过2小时时，维生素B12的回收率迅速下降到低于80％。
实施例11：pH对维生素B12稳定性的影响
将两个批次的脂质乳液(5％橄榄油，包含1dd/25mL的维生素B12(连同维生素A、D、E、K))装填在带有氧气吸收剂的透氧袋材料中，避光，并在灭菌(对于批次1来说C0＝40min，对于批次2来说C0＝80min)后在40℃下储存6个月。将批次1调节到pH 7.0，而批次2被调节到pH 5.9。从批次1回收到53.8％的维生素B12(氰钴胺素加上羟钴胺素)，而从批次2回收到138％的维生素B12(氰钴胺素加上羟钴胺素)。
实施例12：用于添加到根据本发明的用于肠胃外营养的多室容器中的含有亚硒酸 盐的溶液的实验室规模的制备
为了制备根据本发明的含有亚硒酸盐的溶液，将所需量的有机酸溶解在注射用水中，并根据需要使用NaOH或HCl将溶液的pH调节到目标pH±0.5。下一步，将作为亚硒酸钠、二氧化硒或亚硒酸的硒引入到所述溶液中，并搅拌或搅动直至完全溶解。然后，再次控制pH，并且如果需要，最后使用NaOH或HCl调节到目标pH±0.2。然后可以通过将所述溶液在搅拌或搅动下暴露到大气来引入氧气，然后测量DO，并且如果DO过高并需要调节到较低值，则用氮气冲刷所述溶液，当达到目标氧气浓度时，相应地停止氮气冲刷。
或者，将所述溶液首先用氮气冲刷以除去基本上所有的溶解氧，然后例如在连续测量下通过搅拌溶液或通过将氧气鼓泡到溶液中来添加氧气，直至溶解了所需量的氧气。在达到所需DO后，将所述溶液在恒定的DO控制下装填到MCB的腔室中，然后将腔室封闭/密封，注意提供通常填充有环境空气的必要顶部空间。然后所述溶液可以作为MCB的一部分经历终端热灭菌。
实施例13：用于添加到根据本发明的用于肠胃外营养的多室容器中的微量元素制 剂的实验室规模的制备
为了制备根据本发明的多微量元素制剂，将所需量的有机酸溶解在注射用水中，并根据需要使用NaOH或HCl将溶液的pH调节到目标pH。下一步，称量出所需量的每种微量元素并在恒定搅拌或搅动下添加到所述溶液中，直至完全溶解。如果对于某些微量元素而言，所需量过低而无法称量出所需量，则可以预先制备中间浓溶液。然后将给定体积的这种中间溶液添加到最终溶液，以达到目标浓度。然后再次控制pH，并且如果需要，最后使用NaOH或HCl调节到目标pH±0.2。在制剂中包含亚硒酸盐的情况下，然后可以通过将所述溶液在搅拌或搅动下暴露到大气来引入氧气，然后测量DO，并且如果DO过高并需要调节到较低值，则用氮气冲刷所述溶液，当达到目标氧气浓度时，相应地停止氮气冲刷。
或者，将所述溶液首先用氮气冲刷以除去基本上所有的溶解氧，然后例如在连续测量下通过搅拌溶液或通过将氧气鼓泡到溶液中来添加氧气，直至溶解了所需量的氧气。在达到所需DO后，将所述溶液在恒定的DO控制下装填到容器中，然后封闭/密封，注意提供通常填充有环境空气的必要顶部空间。优选地，由此移除填充管。然后所述溶液可以作为MCB的一部分经历终端热灭菌。
实施例14：测定DO浓度的方法
正如在本发明的描述中提到的，可以使用各种方法来测定给定溶液的DO含量。通常，使用电化学或光学传感器来测定根据本发明的DO浓度。优选的方法包括使用光纤氧气计例如MICROX TX3，这是一种单通道温度补偿氧气计，具有基于玻璃纤维(例如140μm)的光纤痕量氧微型传感器。光学氧微型传感器(也被称为光极)不消耗氧气，其信号不取决于样品的流速，微型传感器尖端的直径为例如<50μm，它们测量液相和气相中的氧气，并且它们具有氧气含量的在线温度补偿。为了在测量过程中进行数据可视化，将氧气计连接到LCD和数据记录器单元。氧气测量和调节是基于在过程的混合和装填步骤期间暴露于氮气和含氧气体之间的平衡。在整个这些过程步骤中对溶液DO进行严格和定期的监测，以允许控制最终容器内的氧气水平。此外，袋的顶部空间可以填充有特定体积的氮气或氧气，以达到DO的最终预期水平。
实施例15：DO对硒稳定性的影响
氧气的影响似乎对于含有亚硒酸盐的微量元素制剂的稳定性至关重要。事实上，渗透到最初用氮气冲刷但储存在玻璃瓶中的溶液中的少量氧气确实阻断了还原反应，并允许维持亚硒酸盐的稳定性。为了证实这一假设，在Se测定结果与log(溶解氧结果)之间进行了回归检验。仅考虑在40℃下储存的灭菌样品，因为灭菌和高温储存似乎都增加Se的降解。事实上，大多数反应动力学都会因加热而加速，这解释了未灭菌并在5℃下保持6个月的样品不会像灭菌并在40℃下储存的样品那样表现出同样重要的降解。
图5中的拟合线图显示Se剂量与对数氧气含量之间80％的拟合。考虑到+/-5％的分析变异性和用于该回归检验的样品较少，可以认为它具有显著代表性。溶解氧含量是硒稳定性中影响最大的参数和CQA。0.5ppm左右的低氧含量足以确保亚硒酸盐在微量元素制剂中的稳定性，不需要饱和。
氧气的存在促进亚硒酸盐的稳定性。为了确保它对其他TE无害，在pH 2.2下使用200mM苹果酸(以确保碘化物稳定性)并储存在玻璃瓶中(因此含有约3ppm的溶解氧)，评估了9种感兴趣的TE(即Zn、Cu、Cr、Mo、Mn、Fe、I、F和Se)的混合物的稳定性。将所述溶液热灭菌并在40℃或5℃下储存6个月(分别为T6M 40℃和T6M 5℃)。
对于所有微量元素而言，发现在两种温度下回收率均为80-90％左右，对于亚硒酸盐来说在T6M 5℃时为87.2％，在T6M 40℃时为87.7％。两种样品的比较显示，在40℃下储存6个月后没有TE被显著降解。它证实了如下假设：如本文所述，亚硒酸盐在溶解氧存在下是稳定的。这种氧气的存在显然也对其他TE的稳定性无害。因此可以确认，氧气的引入在制造中不会成为问题。例如，可以将TE制剂和/或MCB的相应腔室保持在环境空气下，从而允许足够量的氧气溶解到制剂中，而不是像迄今为止那样用氮气冲刷它。作为过程中控制，可以随时监控这种氧气含量。在填充、灭菌和储存步骤中，可以通过使用不透氧气的袋材料维持溶液中的溶解氧。这种材料既不允许任何氧气进入袋，也不允许任何氧气从袋中排出(即使与氧气吸收器接触)。这样，氧气将保持截留在TE溶液中，并在产品的整个保质期内避免亚硒酸盐降解。
实施例16：使用氧气半透膜和不透氧阻隔膜进行的试验
使用两种不同的膜，即氧气半透膜(EU2-S)和不透氧膜(EU2-F)进行了试验。所述半透膜是具有下述结构的共挤出膜：PP|Tie|PA|Tie|PP/SEBS/LLDPE。其中，PP是指聚丙烯，PA是指聚酰胺，SEBS是指苯乙烯-乙烯-丁烯-苯乙烯嵌段共聚物，LLDPE是指线性低密度聚乙烯。“Tie”是指特殊胶黏聚合物或“增黏树脂”，通常是极性和非极性重复单元的聚乙烯共聚物，并具有或不具有功能性反应基团，用于提高多层膜的主要层之间的黏附。所述膜的氧气阻隔性由聚酰胺层提供(～50cc/m2/天)。相应的膜已被描述在例如US20100247935A1中。所述半透膜允许一些氧气通过。
所述不透氧膜由层压到聚酯上的共挤出聚烯烃材料制成，所述聚酯沉积有氧化硅以提供氧气阻隔，即由PET-SiOx提供的氧气阻隔率<1cc/m2/天。在所描述的试验中，在3.0+/-0.2的pH下存在1dd/25ml的亚硒酸钠。100mM苹果酸也存在于具有一个端口管的50ml单一袋中，其中所述袋由上述半透性或不透氧材料制成。在混合后，将相应的溶液用氮气冲洗，以达到低于0.5ppm的DO。在50ml袋中留下10ml环境空气的顶部空间。在装填后，允许氧气达到饱和(约8ppm，参见图3)。将相应的容器密封，并包裹在添加有氧气吸收剂的不透氧铝外袋中。然后对相应的容器进行湿热灭菌。观察到下述结果：
如图7中所示，发现EU-2S批次(半透性)中的亚硒酸盐在约5个月后的回收率降至低于80％(图7A)。可以得出结论，由于在外袋上存在氧气吸收剂并且存在允许氧气通过的半透性主膜，因此将氧气从溶液中吸取。在EU2-F袋(不透氧)中，由于氧气阻隔膜，这种情况没有发生(图7B)。亚硒酸盐被保留并保持在高于80％回收率的阈值。因此，氧气阻隔膜对确保含有亚硒酸盐的溶液的稳定性有利。
重要的是，如图6中所示，尽管在EU2S半透膜的情况和氧气吸收剂的作用下这个过程更快，但在两种情况下DO从饱和下降到基本上0ppm DO。
因此，即使使用氧气阻隔膜，DO含量也会降低。已发现，包括例如其他微量元素或苹果酸在内的溶液中的某些组分似乎消耗DO，尽管它不再通过经膜渗透而损失。在这种情况下，发现例如苹果酸的存在对DO消耗有影响。不希望受到理论限制，据推测溶液中的氧化还原电位有利于氧气消耗(与氧气反应)。重要的是，只要DO浓度不降低到低于0.5ppm，亚硒酸盐即可保持稳定，并可以在5个月内以高于80％的比率回收。这通过使装填时的DO高于6ppm，优选地在6-8ppm之间(基本上达到饱和)来实现。
实施例17：顶部空间的相关性
在这个实施例中，使用保持在环境空气下并因此被氧气饱和的Milli-Q水。使用的溶液体积是15ml。如图8A中所示，发现在没有顶部空间的情况下，即使在使用不透氧膜时，DO含量也快速下降到低于0.5ppm的阈值(与其中包括顶部空间的上述设置相反)。因此可以表明，装填有环境空气的顶部空间提供了一定的“氧气储备”，以代替由于端口管的存在而从容器中损失的氧气。来自顶部空间的氧气缓慢溶解在溶液中，直至达到平衡。因此，如果存在顶部空间，则DO可以随时间的推移保持高于0.5ppm。如果没有顶部空间(实心灰色圆圈)，由于DO随时间的推移而损失，亚硒酸盐不能被稳定化。
因此，端口管是可能造成DO损失的另一个方面，因为端口管必须在膜层之间被密封，并且密封的这一部分难以做到完全不透氧。因此，有利的是提高在本文所描述的设置中使用的端口管的氧气密封性，或者在可能的情况下，如果可能的话完全移除端口管。在图8A中显而易见，与存在端口管(实心灰色圆圈)的情况相比，在没有顶部空间且没有端口管(空心黑色圆圈)的情况下随着时间的推移，DO更高，并且例如5ml的顶部空间不能完全补偿端口管上的损失(空心黑色三角形)。优选地，如果可能的话，为了使氧气阻隔袋中包含亚硒酸盐的溶液稳定，存在顶部空间并且无端口管。在这种设置中，基本上可以维持DO(实心灰色三角形)。
图8B聚焦于顶部空间的体积。正如可以看到并且如上所讨论的，在装填时溶液中存在的氧气被溶液中存在的组分消耗(DO被溶液中的氧化还原反应消耗，参见空心黑色圆圈，虚线)或以其他方式从容器中损失的情况下，需要顶部空间来维持组合物中所需的DO水平。每25ml容器/腔室体积或15ml溶液2ml的顶部空间也不完全足够(黑色三角形)。使用6ml顶部空间，即使存在端口管也可以大致满足0.5ppm的阈值(灰色正方形，实线)，并且如果不存在端口管则完全足够(灰色正方形，虚线)。即使在存在端口管的情况下(实心灰色圆圈，虚线)，在腔室/容器具有每15ml溶液10ml顶部空间的情况下获得了最佳结果(实心灰色圆圈，实线)。
实施例18：使用含有硒酸盐、硒代甲硫氨酸或亚硒酸盐的溶液评估硒在根据本发 明的微量元素制剂中的稳定性
图9-11表明在相同条件下储存三个月后，与使用亚硒酸盐(图11)相比，在作为硒酸盐(图9)或硒代甲硫氨酸(图10)引入时，硒的稳定性更好。硒酸盐和硒代甲硫氨酸保持稳定长达6个月。对于亚硒酸盐而言，由于缺乏稳定性，分析在三个月后停止。重要的是，实验不在严格控制溶解氧含量的情况下进行，从而证实了如本文所述的亚硒酸盐对缺氧的敏感性。对于所述含有不同形式硒的三种测试溶液来说，将硒与作为氯化物引入的其他TE(Zn、Cu、Mn、F、I、Mo、Cr、Fe)混合。将所述溶液用苹果酸酸化至pH 2.2，并在储存前进行终端热灭菌。
如图9-11中所示的结果表明，在包含硒酸盐或硒代甲硫氨酸的微量元素制剂中，硒浓度保持稳定，而在相同条件下，在包含亚硒酸盐形式的硒的溶液中，硒浓度显著降低，然而所述条件就DO而言并未对亚硒酸盐进行优化。在所有测试条件下所有其他TE的浓度保持大致稳定。

Claims (40)

1.一种终端热灭菌的多室容器(MCB)，其至少包括：
(a)包含碳水化合物制剂和维生素的第一腔室，
(b)包含氨基酸制剂和维生素的第二腔室，
(c)包含脂质制剂的第三腔室，
(d)包含微量元素制剂的第四腔室，和
(e)包含维生素制剂的第五腔室，
其中所述维生素制剂至少包含维生素B12，并且其中所述微量元素制剂至少包含硒(Se)。
2.根据权利要求1所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述微量元素制剂还包含锌(Zn)、铜(Cu)和锰(Mn)。
3.根据权利要求1或2所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述维生素制剂还包含维生素B2和/或维生素B5。
4.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述维生素制剂或脂质制剂还包含维生素A，并且任选地还包含维生素D、维生素E和/或维生素K。
5.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述多室容器还包含至少一种电解质，所述电解质选自钠(Na+)、氯根(Cl-)、钾(K+)、镁(Mg2+)、钙(Ca2+)、磷酸氢根(HPO4 -)、甘油磷酸根(C3H7O6P2-)、乙酸根(CH3COO-)和碳酸氢根(HCO3 -)。
6.根据权利要求5所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述至少一种电解质被提供在所述氨基酸制剂中。
7.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述碳水化合物制剂或微量元素制剂包含钙。
8.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述碳水化合物制剂包含葡萄糖和至少一种选自维生素B1、维生素B3和维生素B6的维生素。
9.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述碳水化合物制剂是具有约3.2至约5.5的pH的水性溶液，并且包含
(a)约24g至约411g的葡萄糖，
(b)约0.1g至约1.5g的钙，
(c)约1.1mg至约10.0mg的维生素B1，
(d)约16mg至约115mg的维生素B3，和
(e)约0.5mg至约10.5mg的维生素B6。
10.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述氨基酸制剂包含至少一种选自维生素B8、维生素B9和维生素C的维生素。
11.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述氨基酸制剂是具有约4.5至约7.0、优选约6.0至约7.0的pH的水性溶液，并且包含
(a)约8g至约223g的氨基酸，
(b)约17μg至约125μg的维生素B8，
(c)约120μg至约1000μg的维生素B9，
(d)约60mg至约340mg的维生素C，和
(e)任选地选自钠、钾、甘油磷酸根、镁、钙、乙酸根和氯根的一种或多种电解质。
12.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述微量元素制剂是具有约2.0至约4.0的pH的水性溶液，并且包含
(a)约580μg至约7000μg的锌，
(b)约10μg至约120μg的硒，
(c)约80μg至约800μg的铜，
(d)约1μg至约350μg的锰，和任选地
(e)约0μg至约3000μg的铁，
(f)约0μg至约25μg的铬，
(g)约5μg至约200μg的碘，
(h)约0μg至约1500μg的氟，和/或
(i)约1μg至约30μg的钼。
13.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述微量元素制剂还包含浓度为约50mM至约400mM的有机酸，所述有机酸选自苹果酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸和富马酸。
14.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述维生素制剂包含维生素B2、维生素B5和维生素B12。
15.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述维生素制剂包含
(a)约0.5mg至约6.0mg的维生素B2，
(b)约4.3mg至约45.0mg的维生素B5，和
(c)约0.7μg至约35.0μg的维生素B12。
16.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述维生素制剂还包含维生素B2、维生素B5、维生素B12、维生素A、维生素D、维生素K和维生素E。
17.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述维生素制剂是具有约5.0至约7.0的pH的脂质乳液，并包含水性相和以所述脂质乳液的总重量计约1重量％至约20重量％的油相。
18.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述维生素制剂含有不超过约4ppm的溶解氧。
19.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述维生素制剂含有不超过约2.5ppm的溶解氧。
20.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述维生素制剂含有不超过约1.5ppm的溶解氧。
21.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述多室容器包含第六腔室，该第六腔室包含
(a)具有约5.0至约9.0的pH的脂质乳液，其包含水性相和以所述脂质乳液的总重量计约1重量％至约20重量％的油相，并含有少于约1.5ppm的溶解氧，
(b)维生素A，和
(c)任选的至少一种维生素，所述维生素选自维生素D、维生素K和维生素E。
22.根据权利要求19所述的终端热灭菌的多室容器，其中第五腔室的维生素制剂是具有约5.0至约7.0的pH的水性溶液，并包含维生素B12和任选的至少一种选自维生素B2和维生素B5的维生素，并且还包含少于约1.5ppm的溶解氧。
23.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述脂质制剂包含水性相和约5重量％至约35重量％的油相。
24.根据权利要求1至18中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述脂质制剂包含维生素A和任选的至少一种选自维生素D、维生素K和维生素E的维生素。
25.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述脂溶性维生素分别以下述量存在：
(a)约215IU至约6600IU的维生素A，
(b)约100IU至约1700IU的维生素D，
(c)约8IU至约40IU的维生素E，和
(d)约30μg至约650μg的维生素K。
26.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述多室容器通过湿热进行终端热灭菌。
27.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述多室容器的腔室通过非永久密封件彼此分隔。
28.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中所述第四腔室和第五腔室以及任选的第六腔室各自具有约2.5mL至约50mL的容积。
29.根据前述权利要求中任一项所述的终端热灭菌的多室容器，其中至少五个腔室的制剂能通过打破将所述腔室彼此分隔的非永久密封件来重构。
30.从根据前述权利要求中任一项所述的多室容器重构的一种肠胃外营养制剂。
31.一种重构的终端热灭菌的肠胃外营养制剂，其具有约4.5至约7.2、优选约5.0至约7.0的pH，包含脂质、氨基酸、碳水化合物，并且还包含
(a)约10μg至约140μg的硒，
(b)约215IU至约6600IU的维生素A，和
(c)约0.7μg至约35.0μg的维生素B12。
32.根据权利要求31所述的肠胃外营养制剂，其还包含
(a)约580μg至约10000μg的锌，
(b)约80μg至约800μg的铜，和
(c)约1μg至约350μg的锰。
33.根据权利要求31或32所述的肠胃外营养制剂，其还包含
(a)约100IU至约1700IU的维生素D，
(b)约8IU至约40IU的维生素E，
(c)约30μg至约650μg的维生素K，
(d)约1.0mg至约12.0mg的维生素B1，
(e)约0.5mg至约12.0mg的维生素B2，
(f)约16mg至约115mg的维生素B3，
(g)约4.3mg至约45.0mg的维生素B5，
(h)约0.5mg至约12mg的维生素B6，
(i)约17μg至约125μg的维生素B8，
(j)约120μg至约1200μg的维生素B9，和/或
(k)约60mg至约400mg的维生素C。
34.根据权利要求28至31中任一项所述的肠胃外营养制剂，其还包含
(a)约0μg至约3000μg的铁，
(b)约0μg至约25μg的铬，
(c)约5μg至约260μg的碘，
(d)约0μg至约2000μg的氟，和/或
(e)约1μg至约40μg的钼。
35.根据权利要求29至32中任一项所述的肠胃外营养制剂，其中所述肠胃外营养制剂包含约20g/L至约40g/L的脂质、约60g/L至约160g/L的葡萄糖和约20g/L至约80g/L的氨基酸。
36.根据权利要求28至33中任一项所述的肠胃外营养制剂，其中所述肠胃外营养制剂包含约0.3g至约4.5g的三水合乙酸钠、约0.4g至约6.8g的氯化钾、约0.1g至约3.0g的六水合氯化镁、约0.5g至约11.0g的水合甘油磷酸钠和约0.08g至约1.6g的二水合氯化钙。
37.根据权利要求1至27中任一项所述的终端热灭菌的多室容器或根据权利要求28至34中任一项所述的肠胃外营养制剂，其用于在口服或肠内营养不可行、不足或禁忌时为患者提供肠胃外营养。
38.根据权利要求35所述的终端热灭菌的多室容器或肠胃外营养制剂，其中所述患者是成年患者。
39.根据权利要求1至27中任一项所述的终端热灭菌的多室容器或根据权利要求28至36中任一项所述的肠胃外营养制剂，用于提供全肠胃外营养(TPN)或部分肠胃外营养(PPN)。
40.根据权利要求1至27中任一项所述的终端热灭菌的多室容器或根据权利要求28至37中任一项所述的肠胃外营养制剂，用于向家庭肠胃外营养(HPN)患者提供全肠胃外营养(TPN)、部分肠胃外营养(PPN)。
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