JPH0714874B2

JPH0714874B2 - 亜硫酸イオンフリーの二重包装型アミノ酸輸液製剤

Info

Publication number: JPH0714874B2
Application number: JP2339215A
Authority: JP
Inventors: 啓一河野; 正紀吉田; 三郎松田; 弘上原
Original assignee: Terumo Corp
Current assignee: Terumo Corp
Priority date: 1990-11-30
Filing date: 1990-11-30
Publication date: 1995-02-22
Anticipated expiration: 2010-02-22
Also published as: JPH04210629A

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明はシステイン、シスチン又はこれらの誘導体を含
有する亜硫酸イオンフリーの二重包装型アミノ酸輸液製
剤に関する。

（従来の技術）経口的に栄養源を摂取することが不可能か又は困難な患
者に投与されるアミノ酸輸液は、栄養効果を発揮するた
めに、各種のアミノ酸が配合されている。とりわけ新生
児や未熟児に投与される輸液は、これらの者にとって必
須とされているシステインやシスチンが配合されている
場合が多く、このようなシステインやシスチン等の含硫
アミノ酸を含有する輸液は、加熱滅菌時や保存中に、硫
化水素を主成分とする異臭が発生するので、従来から輸
液中に安定化剤として亜硫酸ナトリウムや重亜硫酸ナト
リウム等の亜流酸塩や重亜硫酸塩が添加されてきてい
た。

しかしながら、亜硫酸塩や重亜硫酸塩を含む輸液は、過
敏性体質の患者やアトピー性の患者に投与した場合、輸
液中に存在する亜硫酸イオンにより、アレルギー性反応
（例えば、ジンマ疹、かゆみ、喘鳴、アナフィラキシー
ショック等）を起こすことが報告されており〔フェデラ
ルレジスター（Federal Register）50（22）47558−4
7563、医薬ジャーナル（1986.3.）22（３）158−15
9〕、亜硫酸イオンの存在は、決して望ましいものでは
ない。

一方、アミノ酸輸液の包装体として、アミノ酸輸液をプ
ラスチックバッグに充填し、該バッグを脱酸素剤と共に
気密性バッグに封入したものが知られている（特開昭63
−275346号）が、この包装体は、アミノ酸輸液の褐変現
象や過酸化物の生成を防止するためのものであって、亜
硫酸塩や重亜硫酸塩を使用せずに、異臭の発生を防止す
るためのものではない。

（発明が解決しようとする課題）本発明は、上記のような副作用のおそれのある安定化剤
を用いずに、異臭を発生しない、システイン、シスチン
又はこれらの誘導体を含有するアミノ酸輸液を提供しよ
うとするものである。

（課題を解決するための手段）本発明者らは、種々研究を重ねた結果、システイン、シ
スチン又はこれらの誘導体を含有する輸液を硫化水素透
過性容器に充填し、更に該容器を脱酸素剤と共に気密性
容器に封入すれば、加熱滅菌により発生した硫化水素が
短時間で消失し、輸液中に亜硫酸塩や重亜硫酸塩を添加
しなくても異臭のない安定な輸液を提供し得ることを見
出し、本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は、システイン、シスチン及びこれらの誘
導体から選ばれる少なくとも一種を含有した亜硫酸イオ
ンフリーのアミノ酸輸液が硫化水素透過性容器に充填さ
れており、かつ該輸液充填容器が脱酸素剤と共に気密性
容器に封入されていることを特徴とする亜硫酸イオンフ
リーの二重包装型アミノ酸輸液製剤である。

本発明に適用される輸液は、システイン、シスチン又は
これらの誘導体（例えば、Ｎ−アセチルシステイン、Ｓ
−アセチルシステイン等）を含み、亜硫酸イオンを含有
しないものであるが、これらのアミノ酸以外に各種の必
須、非必須アミノ酸を含んでいてもよい。このようなア
ミノ酸としては、例えば、Ｌ−イソロイシン、Ｌ−ロイ
シン、Ｌ−リジン、Ｌ−メチオニン、Ｌ−フェニルアラ
ニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−トリプトファン、Ｌ−バリ
ン、Ｌ−セリン、Ｌ−チロシン、Ｌ−アルギニン、Ｌ−
ヒスチジン、Ｌ−アラニン、Ｌ−アスパラギン酸、Ｌ−
グルタミン酸、アミノ酢酸、Ｌ−プロリンなどがあげら
れる。これらのアミノ酸は、遊離型のものであっても、
あるいはカリウム塩、ナトリウム塩の如きアルカリ金属
塩、マグネシウム塩、カリシウム塩の如きアルカリ土類
金属塩、硫酸塩、塩酸塩の如き鉱酸塩、酢酸塩、リンゴ
酸塩の如き有機酸塩であってもよく、更には、酸性アミ
ノ酸と塩基性アミノ酸の塩であってもよい。また、これ
らのアミノ酸は、Ｎ−アセチルトリプトファンやＮ−ア
セチルリジンのようなアシル化された誘導体であっても
よい。

また、この輸液中には、糖成分、電解質、各種ビタミ
ン、脂肪等が同時に配合されていてもよい。糖成分とし
ては、生体内でカロリー源として代謝・利用されるもの
であれば、特に限定されず、例えば、グルコース、フル
クトース、マルトース等の還元糖、キシリトール、ソル
ビトール、グリセロール等の糖アルコールを使用するこ
とができる。

また、電解質としては、ナトリウム、カリウム、マグネ
シウム、カルシウム、クロル、リン等があげられ、ナト
リウムの供給源としては、水酸化ナトリウム、塩化ナト
リウム、有機酸のナトリウム塩、アミノ酸のナトリウム
塩などを、クロルの供給源としては、塩酸、塩化ナトリ
ウム、塩化カリウム、アミノ酸の塩酸塩などを、カリウ
ムの供給源としては、水酸化カリウム、塩化カリウム、
有機酸のカリウム塩、アミノ酸のカリウム塩などを、マ
グネシウムの供給源としては、塩化マグネシウム、硫酸
マグネシウム、有機酸のマグネシウム塩、アミノ酸のマ
クネシウム塩などを、カルシウムの供給源としては、塩
化カルシウム、カルシウムグルコネートなどを、リン、
ナトリウム及びカリウムの供給源としては、リン酸−水
素ナトリウム、リン酸−二水素ナトリウム、リン酸−水
素カリウム、リン酸−二水素カリウムなどを使用でき
る。

さらに、この輸液中には、乳酸、酢酸等の有機酸又はそ
の塩を配合してもよい。

また、本発明に適用される輸液の液性は、pH4.0〜7.0と
するのが好ましく、このためには、塩酸などの鉱酸又は
上記の有機酸を用いることができる。

上記のような輸液を充填する硫化水素透過性容器として
は、硫化水素透過度が20℃、65％R.H.で、50〜1000ml
（STP）/cm²・ｈである高分子フィルムで構成されたも
のが好適に使用できる。容器を構成する高分子フィルム
としては、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポ
リ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリオレフィン、ポリ
スチレンの如きビニルポリマー、酢酸ビニル、ビニルア
ルコール、ビニルアセトアセタールの如きビニルモノマ
ーとエチレンとの共重合体、ポリカーボネート、ポリエ
ステル、ナイロンなどからなる単層もしくは複合フィル
ムがあげられ、このうち、ポリエチレンとポリプロピレ
ンとの共重合体、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリ
塩化ビニル、架橋エチレン酢酸ビニル共重合体等からな
るフィルムを好適に使用することができる。

上記の硫化水素透過性容器の形状は特に限定されない
が、通常バッグやボトルの形状が好ましい。

また、脱酸素剤としては、例えば、炭化鉄、鉄カルボ
ニル化合物、酸化鉄、鉄粉、水酸化鉄又はケイ素鉄をハ
ロゲン化金属で被覆したもの、水酸化アルカリ土類金
属もしくは炭酸アルカリ土類金属、活性炭と水、結晶水
を有する化合物、アルカリ性物質又はアルコール類化合
物と亜二チオン酸塩との混合物、第一鉄化合物、遷移
金属の塩類、アルミニウムの塩類、アルカリ金属もしく
はアルカリ土類金属を含むアルカリ化合物、窒素を含む
アルカリ化合物又はアンモニウム塩と亜硫酸アルカリ土
類金属との混合物、鉄もしくは亜鉛と硫酸ナトリウム
・１水和物との混合物又は該混合物とハロゲン化金属と
の混合物、鉄、銅、スズ、亜鉛又はニッケル；硫酸ナ
トリウム・７水和物又は10水和物；及びハロゲン化金属
の混合物、周期律表第４周期の遷移金属；スズもしく
はアンチモン；及び水との混合物又は該混合物とハロゲ
ン化金属との混合物、アルカリ金属もしくはアンモニ
ウムの亜硫酸塩、亜硫酸水素塩又はピロ亜硫酸塩；遷移
金属の塩類又はアルミニウムの塩類；及び水との混合物
などを用いることができる。

また、脱酸素剤としては、市販のものを好適に使用する
ことができ、かかる市販の脱酸素剤としては、例えば、
エージレス、モデュラン等の商品名のものがある。

なお、上記の脱酸素剤は、粉末状のものであれば、適当
な通気性の小袋にいれて用いるのが好ましく、錠剤化さ
れているものであれば、包装せずにそのまま用いてもよ
い。

更に、気密性容器としては、例えば気密性を酸素透過度
で表した場合、20℃、60％R.H.で、5ml（STP）/cm²・ｈ
以下、好ましくは1ml（STP）/cm²・ｈ以下であるような
高分子フィルムで構成されたものであれば好適に使用で
きる。かかる高分子フィルムとしては、例えば、塩化ビ
ニルと酢酸ビニルとの共重合体、フッ化エチレンと塩化
ビニリデンとの共重合体、ビニルアルコール、アクリル
酸、アクリル酸エチル、メタクリル酸、無水マレイン酸
等のビニルモノマーとエチレンとの共重合体、塩化ビニ
リデンで被覆したナイロン、ポリエチレン、ポリプロピ
レン等からなるフィルムがあげられる。また、高分子フ
ィルムは、上記の如き高分子ポリマー製のものを単独で
用いるほか、これらと、ポリエチレン、ポリプロピレ
ン、ポリエチレンとポリプロピレンとの共重合体、ポリ
酢酸ビニル、ポリブタジエン、ポリスチレン、ポリビニ
ルアルコールの如きビニルポリマー；アルミニウムの如
き金属箔；ナイロン；セロハン等を、適宜、二層ないし
多層に積層した複合フィルムとして用いることもでき
る。

これらのうち、エチレンビニルアルコール共重合体、ポ
リプロピレン／ポリビニルアルコール／ポリエチレン、
ナイロン／ポリビニルアルコール／ポリエチレン、塩化
ビニリデンコートナイロン／ポリエチレン等からなるフ
ィルムを好適に使用することができる。

上記の気密性容器の形状は特に限定されないが、通常バ
ッグやボトルなどの形状が好ましい。

実験例（実験方法）〈アミノ酸輸液処方〉Ｌ−イソロイシン 8.5g Ｌ−ロイシン 13.5g Ｌ−リジン・リンゴ酸塩 12.2g Ｌ−メチオニン 3.9g Ｌ−フェニルアラニン 7.7g Ｌ−スレオニン 4.8g Ｌ−トリプトファン 1.6g Ｌ−バリン 9.0g Ｌ−セリン 4.2g Ｌ−チロシン 0.6g Ｌ−アルギニン 11.1g Ｌ−ヒスチジン 4.7g Ｌ−アラニン 8.6g Ｌ−アスパラギン酸 0.5g Ｌ−グルタミン酸 0.5g アミノ酢酸 5.5g Ｌ−プロリン 6.4g Ｌ−システイン・リンゴ酸塩 1.6g 上記処方成分を窒素ガス雰囲気下で、注射用蒸留水800m
lに加熱溶解した。冷却後、コハク酸で溶液のpHを6.8に
調整した後、全量を１とした。該溶液をメンブランフ
ィルター（孔径:0.22μｍ）でろ過してアミノ酸溶液を
得た。ついで、その200mlを硫化水素透過性の架橋エチ
レン酢酸ビニル共重合体フィルム製バッグに充填した。
100℃、30分加熱滅菌した後、脱酸素剤であるエージレ
ス/Z−200（三菱瓦斯化学社製、成分：鉄と酸化鉄の混
合物）と共に、気密性の塩化ビニリデンコートナイロン
／ポリエチレンフィルム製外袋に封入して本発明の輸液
製剤とした。

また、アミノ酸輸液を、エージレスを使用しない以外
は、上記と同様に二重バッグ化して対照輸液製剤Ａとし
た。更に、エージレスに代えて外装バッグ内を窒素置換
する以外は、上記と同様に二重バッグ化して対照輸液製
剤Ｂとした。

これらの輸液製剤を、室温で10日間及び40℃で６カ月
間、放置した後、10日目及び６ケ月目における内装バッ
グ内空間部と輸液中の硫化水素量を測定した。

（結果）結果は、下記第１表に示す通りである。

（考察）上記の結果から、本発明の輸液製剤は、対照輸液製剤Ａ
及びＢに比べて、製造直後の内装バッグ内空間部と輸液
中に含まれていた硫化水素が、顕著に減少していること
がわかる。

実施例１＜処方＞Ｌ−イソロイシン 6.0g Ｌ−ロイシン 11.3g Ｌ−リジン塩酸塩 9.8g Ｌ−メチオニン 4.3g Ｌ−フェニルアラニン 9.7g Ｌ−スレオニン 5.0g Ｌ−トリプトファン 1.9g Ｌ−バリン 7.0g Ｌ−セリン 4.7g Ｌ−チロシン 0.6g Ｌ−アルギニン塩酸塩 15.0g Ｌ−ヒスチジン塩酸塩 7.0g Ｌ−アラニン 8.2g Ｌ−アスパラギン酸 2.0g Ｌ−グルタミン酸 1.0g アミノ酢酸 15.7g Ｌ−プロリン 10.6g Ｌ−シスチン 0.2g キシリトール 50.0g 上記成分を、窒素ガス雰囲気下、注射用蒸留水800mlに
加熱溶解する。溶液のpHを6.8に調整した後、全量を１
とする。該溶液をミリポアフィルター（孔径:0.22μ
ｍ）でろ過した後、その205mlを硫化水素透過性のポリ
エチレン製ボトル（容量350ml）に充填する。空間部を
窒素ガス置換した後、100℃、30分加熱滅菌し、エージ
レスＺ−200一つと共に、気密性のエチレンビニルアル
コール共重合体（エバール）製外袋で包装し、密封す
る。

実施例２＜処方＞Ｌ−イソロイシン 16 ｇＬ−ロイシン 30 ｇＬ−リジン塩酸塩 26 ｇＬ−メチオニン 11 ｇＬ−フェニルアラニン 26 ｇＬ−スレオニン 13 ｇＬ−トリプトファン５ｇＬ−バリン 18 ｇＬ−セリン 12 ｇＬ−チロシン 1.5g Ｌ−アルギニン塩酸塩 40 ｇＬ−ヒスチジン塩酸塩 19 ｇＬ−アラニン 21 ｇＬ−アスパラギン酸５ｇＬ−グルタミン酸３ｇアミノ酢酸 41g Ｌ−プロリン 28g Ｌ−システイン・リンゴ酸塩 0.6g キシリトール 500g 上記成分を、窒素ガス雰囲気下、注射用蒸留水８に加
熱溶解する。溶液のpHを6.5に調整した後、全量を10
とする。該溶液をミリポアフィルター（孔径:0.22μ
ｍ）でろ過した後、その510mlを硫化水素透過性のポリ
塩化ビニル製バッグ（容量600ml）に充填する。空間部
を窒素ガス置換した後、100℃、30分加熱滅菌し、エー
ジレスＺ−200一つと共にエバール製外袋で包装し、密
封する。

実施例３＜処方＞Ｌ−イソロイシン 23 ｇＬ−ロイシン 37 ｇＬ−リジン塩酸塩 27 ｇＬ−メチオニン 13 ｇＬ−フェニルアラニン 21 ｇＬ−スレオニン 13 ｇＬ−トリプトファン 4.4g Ｌ−バリン 25 ｇＬ−セリン 12 ｇＬ−チロシン 1.4g Ｌ−アルギニン塩酸塩 19 ｇＬ−アルギニン 15 ｇＬ−ヒスチジン 13 ｇＬ−アラニン 24 ｇＬ−アスパラギン酸 1.4g Ｌ−グルタミン酸３ｇアミノ酢酸 15 ｇＬ−プロリン 19 ｇＬ−アセチルシステイン７ｇキシリトール 750 ｇ塩化カリウム 16 ｇ塩化マグネシウム（6H₂O）３ｇリン酸−水素カリウム３ｇ乳酸ナトリウム 28 ｇ乳酸 13 ｇ上記成分を、窒素ガス雰囲気下、注射用蒸留水８に加
熱溶解する。溶液のpHを4.8に調整した後、全量を10
とする。該溶液をミリポアフィルター（孔径:0.22μ
ｍ）でろ過した後、その510mlを硫化水素透過性のポリ
エチレン製バッグ（容量600ml）に充填する。空間部を
窒素ガス置換した後、100℃、30分加熱滅菌し、エージ
レスＺ−200一つと共に、気密性のナイロン／ポリビニ
ルアルコール／ポリエチレンフィルム製外袋で包装し、
密封する。

（発明の効果）本発明の輸液製剤は、適用されるシステイン、シスチン
又はそれらの誘導体の含んだ輸液中に亜硫酸塩等の安定
化剤が添加されていないにもかかわらず、硫化水素によ
る異臭が発生しないという優れた特長を有している。ま
た、輸液中に亜硫酸塩等が含まれていないので、過敏性
体質の患者やアトピー性の患者にも安全に使用し得ると
いう特長を併せ有するものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者上原弘神奈川県相模原市旭町18番地20号ＹＭマンションアサヒ▲ＩＩ▼302号室

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】システイン、シスチン及びこれらの誘導体
から選ばれる少なくとも一種を含有した亜硫酸イオンフ
リーのアミノ酸輸液が硫化水素透過性容器に充填されて
おり、かつ該輸液充填容器が脱酸素剤と共に気密性容器
に封入されていることを特徴とする亜硫酸イオンフリー
の二重包装型アミノ酸輸液製剤。