JP5100307B2 - 溶存酸素低減液剤の製造方法 - Google Patents
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Description
蒸気滅菌処理または熱水滅菌処理後12時間以内における温度25℃、湿度60%RHでの酸素透過度が200cm3/m2・24h・atm以上であり、かつ酸素透過度が定常状態であるときの温度25℃、湿度60%RHでの酸素透過度が100cm3/m2・24h・atm以下であるプラスチックからなる薬液容器に、液剤を収容、密封し、
次いで、前記薬液容器に対し、蒸気滅菌処理または熱水滅菌処理を施し、
さらに、前記薬液容器を、前記プラスチックの酸素透過度が定常状態に達するまで脱酸素手段を備える環境下で保存し、前記液剤の溶存酸素濃度を2ppm以下に低減する、ことを特徴としている。
この場合、上記薬液容器に収容、密封されている液剤の溶存酸素や、上記薬液容器内に残存している酸素を、上記脱酸素手段によって薬液容器の外部から除去する操作を、より一層効率よく行うことができる。
前記薬液容器に対し、蒸気滅菌処理または熱水滅菌処理を施す滅菌処理工程と、
前記薬液容器を、前記プラスチックの酸素透過度が定常状態に達するまで、脱酸素手段を備える環境下で保存して、前記液剤の溶存酸素濃度を2ppm以下に低減する溶存酸素低減工程と、を有している。
上記薬液容器を形成するプラスチックについての、蒸気滅菌処理または熱水滅菌処理後12時間以内における温度25℃、湿度60%RHでの酸素透過度は、200cm3/m2・24h・atm以上であって、好ましくは、500cm3/m2・24h・atm以上であり、より好ましくは、700cm3/m2・24h・atm以上である。
プラスチックの酸素透過度は、JIS K 7126−1987「プラスチックフィルム及びシートの気体透過度試験方法」のB法(等圧法)に従い、酸素透過度(O2GTR)として測定される。酸素透過度の測定機器としては、例えば、MOCON社製の商品名「OX−TRAN(登録商標)」、LYSSY社製の商品名「OPT−5000」などが挙げられる。
蒸気滅菌処理または熱水滅菌処理後12時間以内における温度25℃、湿度60%RHでの酸素透過度や、酸素透過度が定常状態であるときの温度25℃、湿度60%RHでの酸素透過度が上記範囲を満たすプラスチックとしては、例えば、ポリオール系樹脂が挙げられ、なかでも好ましくは、エチレン−ビニルアルコール共重合体が挙げられる。
シール層(最内層)は、例えば、薬液容器を形成する際にその溶着面をなす層であり、また、薬液容器の内側に配置され、薬液と直接に接触する層である。それゆえ、シール層(最内層)を形成するプラスチックは、例えば、熱シール性(具体的には、例えば、加熱温度、加熱時間、圧力などの熱シール条件、例えば、熱シール部のシール強さおよびその経時安定性など)や、薬液に対する安全性が確立されていることなどが求められる。
ポリオレフィン系樹脂としては、例えば、ポリエチレン(エチレンホモポリマー)、エチレン・α−オレフィンコポリマー、ポリプロピレン(プロピレンホモポリマー)、プロピレン・α−オレフィンランダムコポリマー、プロピレン・α−オレフィンブロックコポリマーなどが挙げられる。また、上記エチレン・α−オレフィンコポリマーのα−オレフィンとしては、例えば、プロピレン、1−ブテン、1−ペンテン、1−ヘキセン、4−メチル−1−ペンテンなどの炭素数3〜6のα−オレフィンが挙げられ、上記プロピレン・α−オレフィンランダムコポリマーおよびプロピレン・α−オレフィンブロックコポリマーのα−オレフィンとしては、例えば、エチレン、または、例えば、1−ブテン、1−ペンテン、1−ヘキセン、4−メチル−1−ペンテンなどの炭素数4〜6のα−オレフィンが挙げられる。これらポリオレフィン系樹脂は、単独で用いてもよく、2種以上を混合して用いてもよい。
また、例えば、易剥離性を有する隔壁(易剥離シール部)で区画された複数の収容部を有する袋状の薬液容器(いわゆる複室バッグなど)を作製する場合には、易剥離シール部の形成を容易にするために、シール層をポリエチレンとポリプロピレンとの混合樹脂で形成することが好ましい。
保護層、または上記多層フィルムの中間層より薬液容器外側面側に設けられる層全体についての水蒸気透過度としては、例えば、温度25℃、湿度90%RHにおいて、好ましくは、1〜50g/m2・24hであり、より好ましくは、3〜30g/m2・24hであり、さらに好ましくは、3〜10g/m2・24hである。なお、水蒸気透過度は、JIS K 7129−1992「プラスチックフィルム及びシートの水蒸気透過度試験方法(機器測定法)」に規定のA法(感湿センサー法)に従って測定される。
低吸水性樹脂としては、例えば、ポリ環状オレフィンなどが挙げられる。
ポリ環状オレフィンは、吸水率が極めて低く、具体的には、0.01%以下であることから、ポリオール系樹脂からなる中間層の水分による影響を少なくするという目的を達成する上で、好適である。なお、吸水率は、JIS K 7209−2000「プラスチック−吸水率の求め方」に規定のB法(沸騰水に浸漬後の吸水率)に従って測定される。
エラストマーとしては、例えば、ポリエチレン系エラストマー、ポリプロピレン系エラストマーなどのポリオレフィン系エラストマーや、例えば、スチレン−エチレン/ブチレン−スチレンブロック共重合体(SEBS)、スチレン−ブタジエン−スチレンブロック共重合体(SBS)、スチレン−イソプレン−スチレンブロック共重合体(SIS)、マレイン酸などで変性された変性SEBS、スチレン−エチレン/プロピレン−スチレンブロック共重合体(SEPS)、スチレン−エチレン/ブチレンブロック共重合体(SEB)、スチレン−エチレン/プロピレンブロック共重合体(SEP)などのスチレン系エラストマーなどが挙げられ、なかでも、好ましくは、ポリエチレン系エラストマーが挙げられる。
薬液容器を形成する多層フィルムの好適態様としては、例えば、下記の(I)〜(III)に示す態様が挙げられる。
上記(I)および(II)に示す多層フィルムでは、低吸水性層3と中間層4との接着や、中間層4と保護層5との接着が、各層間に2層の接着層6,7を介在させることにより、達成されている。また、各層間の接着は、接着層を介在させずに、単に、各上記層間に接着剤を塗布する方法によっても達成できる。
接着剤としては、例えば、ポリウレタン樹脂などが挙げられ、具体的には、例えば、三井化学ポリウレタン(株)製のポリウレタン樹脂(商品名「タケラック(登録商標)」シリーズ、商品名「タケネート(登録商標)」シリーズ)などが挙げられる。
なお、これに限定されないが、例えば、薬液容器を、後述するバッグタイプの容器として形成する場合には、中間層の厚みを3〜20μmとし、多層フィルム全体の厚さを180〜300μm程度とすることが好ましい。
これら薬液容器の形成方法は、特に限定されず、各種の形成方法を、薬液容器の形態に応じて適宜選択すればよい。
薬液容器の好適態様としては、例えば、図4および図5に示すバッグタイプの薬液容器が挙げられる。
また、図5に示す複室容器15の小袋21を形成する2枚のプラスチックフィルムとしては、これに限定されないが、好ましくは、酸素易透過性プラスチックが挙げられる。小袋21を酸素易透過性プラスチックで形成することにより、小袋21と第2収容部20との間で酸素が容易に透過するため、小袋21内に収容される液剤の溶存酸素を、2つの収容部19,20に収容される液剤と同様にして低減させることができる。
なお、図5に示す複室容器15のような、一の収容部内に配置された小袋を備える薬液容器自体は周知であり、具体例としては、例えば、国際公開WO2003/092574号パンフレットに記載の医療用複室容器や、特表2005−523772号に記載の医療用複室容器などが挙げられる。
アミノ酸としては、例えば、いわゆる必須アミノ酸と、その他のアミノ酸と、これらアミノ酸の塩、エステルおよびN−アシル体などが挙げられる。具体的には、例えば、L−ロイシン、L−イソロイシン、L−バリン、L−リジン、L−トレオニン、L−トリプトファン、L−メチオニン、L−システイン、L−フェニルアラニン、L−チロジン、L−アルギニン、L−ヒスチジン、L−アラニン、L−プロリン、L−セリン、L−グリシン、L−アスパラギン酸、L−グルタミン酸などのアミノ酸が挙げられる。これらアミノ酸は、例えば、L−アルギニン塩酸塩、L−システイン塩酸塩、L−グルタミン酸塩酸塩、L−ヒスチジン塩酸塩、L−リジン塩酸塩などの無機酸塩、例えば、L−リジン酢酸塩、L−リジンリンゴ酸塩などの有機酸塩、例えば、L−チロジンメチルエスエル、L−メチオノンメチルエスエル、L−メチオニンエチルエステルなどのエステル体、例えば、N−アセチル−L−システイン、N−アセチル−L−トリプトファン、N−アセチル−L−プロリンなどのN−置換体、例えば、L−チロシル−L−チロジン、L−アラニル−L−チロジン、L−アルギニル−L−チロジン、L−チロシル−L−アルギニンなどのジペプチド類などの形態であってもよい。また、これらアミノ酸は、単独で含まれていてもよく、2種以上が混合して含まれていてもよい。
上記易酸化性液剤の具体例としては、例えば、アミノ酸含有液、ビタミン類などを含む糖液(ビタミン類含有糖液)、脂溶性ビタミン含有液などが挙げられる。
アミノ酸含有液に含有される水溶性ビタミンとしては、例えば、上記例示の水溶性ビタミンが挙げられ、なかでも好ましくは、ニコチン酸アミドおよび葉酸が挙げられる。これら水溶性ビタミンは、アミノ酸含有液中に、単独でまたは2種以上混合して含有される。また、これら水溶性ビタミンは、上記アミノ酸との共存下において、互いに安定して存在する。
アミノ酸含有液は、糖液と混合して保存された場合に、経時的な安定性が損なわれる。それゆえ、アミノ酸含有液と糖液とを同時に投与する用途においては、例えば、薬液容器として、2以上の収容部を備える複室容器を使用し、アミノ酸含有液と糖液とを分離して収容する。
ビタミン類含有糖液に含有される糖類としては、各種輸液に慣用されているものが挙げられ、特に限定されないが、例えば、ブドウ糖、フルクトース、ガラクトースなどの単糖類、マルトース、ラクトース、スクロースなどの二糖類などが挙げられ、なかでも、好ましくは、ブドウ糖が挙げられる。これら糖類は、単独でまたは2種以上を混合して用いられる。
また、ビタミン類含有糖液は、任意の成分として、電解質などを含有していてもよい。
ビタミン類含有糖液に含有される電解質としては、例えば、ナトリウムイオン、マグネシウムイオン、カリウムイオン、カルシウムイオン、塩化物イオン、ヨウ化物イオン、リン酸イオン、グリセロリン酸イオンなどのイオンを供給する水溶性塩が挙げられる。これら電解質は、単独でまたは2種以上混合して含有される。また、これら電解質は、上記糖液との共存下において、互いに安定して存在する。
pH調整剤としては、上記したのと同じものが挙げられ、これらpH調整剤の酸およびアルカリは、電解質のイオン供給源である水溶性塩として配合してもよい。
糖アルコールとしては、例えば、ソルビトール、キシリトール、マルチトール、パラチニット、ラクチトール、エリトリトールなどが挙げられる。
なお、上記の説明では、易酸化性液剤として、ビタミン類含有糖液を例示したが、糖類は、ビタミン類との混合が必須ではなく、例えば、糖類のみを含有する液剤や、糖類と電解質とを含有する液剤として供給することもできる。
脂溶性ビタミン含有液としては、上記例示の脂溶性ビタミンを単独でまたは2種以上混合して含有する液剤が挙げられる。また、この脂溶性ビタミン含有液は、ビタミンB2を含有していてもよい。
界面活性剤としては、例えば、非イオン界面活性剤であるソルビタン脂肪酸エステル(具体的には、ポリソルベート)などが挙げられる。
脂溶性ビタミンは、一般に、アミノ酸含有液中や糖液中での分散性が乏しく、しかも、アミノ酸含有液や糖液と混合して保存された場合に、経時的な安定性が損なわれるおそれがある。それゆえ、脂溶性ビタミンを含むビタミン含有液と、アミノ酸含有液または糖液とを、同時に投与する用途においては、例えば、薬液容器として、2以上の収容部を備える複室容器を使用し、ビタミン含有液と、アミノ酸含有液や糖液とを分離して収容する。
このような態様において、アミノ酸、糖類、ビタミン類および電解質の含有量は、特に限定されないが、液剤全体において、すなわち、全収容部の薬剤を混合し、実際に経静脈投与などに用いられる状態において、以下の範囲であることが好ましい。なお、以下に示す値のうち、アミノ酸の含有量は、遊離形態のアミノ酸で換算した値である。
L−ロイシン:0.4〜20.0g/L、好ましくは、0.8〜10.0g/L。
L−イソロイシン:0.2〜14.0g/L、好ましくは、0.4〜7.0g/L。
L−バリン:0.1〜16.0g/L、好ましくは、0.3〜8.0g/L。
L−リジン:0.2〜14.0g/L、好ましくは、0.5〜7.0g/L。
L−トレオニン:0.1〜8.0g/L、好ましくは、0.3〜4.0g/L。
L−トリプトファン:0.04〜3.0g/L、好ましくは、0.08〜1.5g/L。
L−メチオニン:0.1〜8.0g/L、好ましくは、0.2〜4.0g/L。
L−システイン:0.01〜2.0g/L、好ましくは、0.03〜1.0g/L。
L−フェニルアラニン:0.2〜12.0g/L、好ましくは、0.4〜6.0g/L。
L−チロジン:0.01〜2g/L、好ましくは、0.02〜1.0g/L。
L−アルギニン:0.2〜14.0g/L、好ましくは、0.5〜7.0g/L。
L−ヒスチジン:0.1〜8.0g/L、好ましくは、0.3〜4.0g/L。
L−アラニン:0.2〜14.0g/L、好ましくは、0.4〜7.0g/L。
L−プロリン:0.1〜10.0g/L、好ましくは、0.2〜5.0g/L。
L−セリン:0.1〜6.0g/L、好ましくは、0.2〜3.0g/L。
L−グリシン:0.1〜12.0g/L、好ましくは、0.3〜6.0g/、
L−アスパラギン酸:0.01〜4.0g/L、好ましくは、0.03〜2.0g/L。
L−グルタミン酸:0〜6.0g/L、好ましくは、0.1〜3.0g/L。
ブドウ糖:20〜800g/L、好ましくは、50〜400g/L。
ビタミン類
ビタミンA:400〜6500IU/L、好ましくは、800〜6500IU/L、より好ましくは、約800〜4000IU/L。
ビタミンD:コレカルシフェノールとして、0.5〜10.0μg/L、好ましくは、1.0〜10.0μg/L、より好ましくは、1.0〜6.0μg/L。
ビタミンE:酢酸トコフェノールとして、1.0〜20.0mg/L、好ましくは、2.5〜20.0mg/L、より好ましくは、2.5〜12.0mg/L。
ビタミンK:フィトナジオンとして、0.2〜4.0mg/L、好ましくは、0.5〜4.0mg/L、より好ましくは、0.5〜2.5mg/L。
ビタミンB1:塩酸チアミンとして、0.4〜30.0mg/L、好ましくは、0.8〜30.0mg/L、より好ましくは、1.0〜5.0mg/L。
ビタミンB2:リボフラビンとして、0.5〜6.0mg/L、好ましくは、1.0〜6.0mg/L、より好ましくは、1.0〜4.0mg/L。
ビタミンB6:塩酸ピリドキシンとして、0.5〜8.0mg/L、好ましくは、1.0〜8.0mg/L、より好ましくは、1.0〜5.0mg/L。
ビタミンB12:シアノコバラミンとして、0.5〜50.0μg/L、好ましくは、1.0〜20.0μg/L、より好ましくは、1.0〜10.0μg/L。
ニコチン酸類:ニコチン酸アミドとして、5.0〜80.0mg/L、好ましくは、10.0〜80.0mg/L、より好ましくは、10.0〜50.0mg/L。
パントテン酸類:パントテン酸として、1.5〜35.0mg/L、好ましくは、3.0〜30.0mg/L。
葉酸:50〜800μg/L、好ましくは、100〜800μg/L、より好ましくは、100〜120μg/L。
ビタミンC:アスコルビン酸として、12〜200mg/L、好ましくは、25〜200mg/L、より好ましくは、25〜120mg/L。
ビオチン:5〜120μg/L、好ましくは、15〜120μg/L、より好ましくは、15〜70μg/L。
ナトリウムイオン:10〜160mEq/L、好ましくは、20〜80mEq/L。
マグネシウムイオン:1〜40mEq/L、好ましくは、2〜20mEq/L。
カリウムイオン:5〜80mEq/L、好ましくは、10〜40mEq/L。
カルシウムイオン:1〜40mEq/L、好ましくは、2〜20mEq/L。
塩化物イオン:10〜160mEq/L、好ましくは、20〜80mEq/L。
ヨウ化物イオン:0〜5mEq/L、好ましくは、0.2〜5mEq/L。
リン酸イオン:1〜40mmol/L、好ましくは、2〜20mmol/L。
脂肪乳剤としては、公知の各種脂肪乳剤が挙げられる。また、これら脂肪乳剤は、単独で含まれていてもよく、2種以上が混合して含まれていてもよい。
脂肪乳剤を形成する油脂としては、脂肪乳剤に慣用されているものが挙げられ、具体的には、例えば、大豆油、綿実油、サフラワー油、トウモロコシ油、ヤシ油、シソ油、エゴマ油などの植物油、例えば、タラ肝油などの魚油などが挙げられる。これら油脂は、単独で用いてもよく、2種以上を混合して用いてもよい。また、脂肪乳剤を形成する乳化剤としては、脂肪乳剤などの医薬用製剤に慣用されているものが挙げられ、具体的には、例えば、卵黄リン脂質、大豆リン脂質などが挙げられる。これら乳化剤は、単独で用いてもよく、2種以上を混合して用いてもよい。
本発明の溶存酸素低減液剤の製造方法は、前記液剤収容工程後において、前記薬液容器に対し、蒸気滅菌処理または熱水滅菌処理を施す滅菌処理工程を有している。
蒸気滅菌処理の具体的方法としては、例えば、高圧蒸気滅菌(オートクレーブ)法などが挙げられる。また、熱水滅菌処理の具体的方法としては、例えば、熱水浸漬滅菌法、熱水シャワー滅菌法などが挙げられる。
それゆえ、特に限定されないが、例えば、蒸気滅菌処理の処理条件は、上記の条件に設定すればよく、好ましくは、処理温度を100〜121℃、処理時間を10〜60分間、処理時の気圧を2000〜3500hPaの加圧下に設定すればよい。また、熱水滅菌処理の処理条件は、上記の条件に設定すればよい。熱水滅菌処理において、熱水は、薬液容器に対し、噴射または噴霧される。
また、本発明の溶存酸素低減液剤の製造方法は、前記滅菌処理工程において、前記薬液容器を、前記プラスチックの酸素透過度が定常状態に達するまで、脱酸素手段を備える密閉環境下で冷却して、前記液剤の溶存酸素濃度を2ppm以下に低減する溶存酸素低減工程を有している。
上記の蒸気滅菌処理または熱水滅菌処理後において、薬液容器を形成するプラスチックの酸素透過度が定常状態に達するまでには、通常、蒸気滅菌処理または熱水滅菌処理後より7日間、好ましくは、10日間、より好ましくは、14日間の期間にわたって、脱酸素手段を有する環境下で保存すればよい。
脱酸素剤としては、公知の各種の脱酸素剤が挙げられ、具体的には、例えば、水酸化鉄、酸化鉄、炭化鉄などの鉄化合物を有効成分とする脱酸素剤や、低分子フェノールと活性炭を有効成分とする脱酸素剤が挙げられる。市販品としては、例えば、三菱ガス化学(株)製の商品名「エージレス(登録商標)」、日本化薬(株)製の商品名「モジュラン」、日本曹達(株)製の「セキュール(登録商標)」、王子化工(株)製の「タモツ(登録商標)」、東亜合成化学工業(株)製の商品名「バイタロン」、(株)ファインテック製の商品名「サンソカット」、東洋製罐(株)製の商品名「オキシガード」などが挙げられる。
酸素バリア製を有する外装体としては、アルミラミネートフィルムなどが挙げられる。
上記溶存酸素低減液剤の製造方法によれば、薬液容器に収容されている液剤の溶存酸素量や、上記薬液容器のヘッドスペースにおける酸素の含有量を低減することができ、液剤の酸化劣化を抑制できる。それゆえ、上記溶存酸素低減液剤の製造方法は、例えば、アミノ酸含有液、ビタミン類含有糖液、脂溶性ビタミン含有液、脂肪乳剤などの易酸化性薬剤を長期に亘って安定させるための液剤の製造方法として好適である。
液剤の調製
製剤例1(アミノ酸含有液の調製)
下記のアミノ酸と、下記の電解質と、下記の抗酸化剤とを、注射用蒸留水に溶解し、コハク酸でpHを6.8に調整後、窒素置換(バブリング)した。さらに、下記の水溶性ビタミンを配合し、無菌ろ過して、アミノ酸含有液を調製した。
アミノ酸:L−ロイシン(4.2g)、L−イソロイシン(2.40g)、L−バリン(2.40g)、酢酸L−リジン(4.44g;L−リジンとして、3.15g)、L−トレオニン(1.71g)、L−トリプトファン(0.60g)、L−メチオニン(1.17g)、N−アセチル−L−システイン(0.40g;L−システインとして、0.30g)、L−フェニルアラニン(2.10g)、L−チロジン(0.15g)、L−アルギニン(3.15g)、L−ヒスチジン(1.50g)、L−アラニン(2.40g)、L−プロリン(1.50g)、L−セリン(0.90g)、L−グリシン(1.77g)、L−アスパラギン酸(0.30g)、およびL−グルタミン酸(0.30g)。
電解質:塩化カルシウム(0.37g;Ca2+として、5.03mEq)、硫酸マグネシウム(0.62g;Mg2+として、5.03mEq)、および酢酸カリウム(1.08g;K+として、11.0mEq)。
水溶性ビタミン:ニコチン酸アミド(20mg)、および葉酸(0.2mg)。
抗酸化剤:亜硫酸水素ナトリウム(15mg)。
下記の糖と、下記の電解質とを、注射用蒸留水に溶解し、酢酸でpHを4.0に調整後、窒素置換(窒素バブリング)した。さらに、下記の水溶性ビタミンを配合し、無菌ろ過して、糖液を調製した。
上記糖液に含まれる成分は、下記のとおりである。なお、カッコ内の値は、糖液696mL中での含有量を示している。
糖:ブドウ糖(175g)。
電解質:塩化ナトリウム(2.05g;Na+として、35.0mEq)、乳酸ナトリウム(1.65g;Na+として、14.7mEq)、塩化カリウム(0.746g;K+として、10.0mEq/L)、ヨウ化カリウム(0.083g;K+として、0.50mEq)、およびリン酸二水素カリウム(0.821g;K+として、6.03mEq)。
水溶性ビタミン:塩酸チアミン(1.95mg)、塩酸ピリドキシン(2.45mg)、シアノコバラミン(2.5μg)、およびパンテノール(7.0mg)。
下記の脂溶性ビタミンと、ポリソルベート80およびポリソルベート20(いずれも、ソルビタン脂肪酸エステル、非イオン性界面活性剤)とを配合し、これを注射用蒸留水に溶解後、さらに、アスコルビン酸およびビオチンを配合し、クエン酸および水酸化ナトリウムでpHを6〜6.5に調整した。次に、リン酸リボフラビンナトリウムを配合し、無菌ろ過して、ビタミン含有液を得た。
脂溶性ビタミン:ビタミンA油(1650IU(ビタミンA単位))、コレカルシフェロール(0.0025mg)、酢酸トコフェロール(5.0mg)、およびフィトナジオン(1.0mg)。
水溶性ビタミン:リン酸リボフラビンナトリウム(2.3mg)、アスコルビン酸(50mg)、ビオチン(0.030mg)。
非イオン界面活性剤:ポリソルベート80(20mg)、ポリソルベート20(4mg)。
コロイド化剤(コンドロイチン硫酸ナトリウム)と、塩化鉄(III)六水和物と、水酸化ナトリウムとを、注射用蒸留水に配合し、鉄コロイド溶液を調製した。さらに、この鉄コロイド溶液に、所定量の硫酸銅五水和物、塩化マンガン、および硫酸亜鉛を、それぞれ、注射用蒸留水に溶解した状態で配合し、水酸化ナトリウムでpHを5.5〜6に調整した。これを常法により濾過して、微量金属元素含有液を調製した。
塩化鉄(III)六水和物:4.730mg
塩化マンガン四水和物:0.09895mg
硫酸亜鉛七水和物:8.625mg
硫酸銅五水和物:0.624mg
薬液容器の形成
薬液容器形成用のプラスチックを構成する各成分は、次のとおりである。
PE−1:エチレン・1−ブテン共重合体、密度0.940g/cm3、水蒸気透過度7g/m2・24h(25℃、90%RH、20μm)、商品名「ウルトゼックス(登録商標)4020B」、(株)プライムポリマー製。
PE−2:エチレン・1−ブテン共重合体(密度0.920g/cm3、商品名「ウルトゼックス(登録商標)2010」、(株)プライムポリマー製)45重量%と、エチレン・1−ブテン共重合体(密度0.885g/cm3、商品名「タフマー(登録商標)A0585X」、(株)プライムポリマー製)50重量%と、ポリエチレンホモポリマー(密度0.965g/cm3、商品名「ハイゼックス(登録商標)65150B」、(株)プライムポリマー製)5重量%との混合物
EVOH−1:エチレンビニルアルコール、エチレン含有量27モル%、商品名「エバール(登録商標)L101」、(株)クラレ製。
EVOH−2:エチレンビニルアルコール、エチレン含有量44モル%、商品名「エバール(登録商標)E105」、(株)クラレ製。
COP:ノルボルネン系開環重合体水素添加物、吸水率0.01%未満、商品名「ゼオノア(登録商標)1020R」、日本ゼオン(株)製。
PP:ポリプロピレン、密度0.900g/cm3、商品名「B355」、(株)プライムポリマー製。
NY:ナイロン−6、商品名「アミラン(登録商標)CM1017」、東レ(株)製。
PE−PP:上記PE(1)85重量%と、ポリプロピレンホモポリマー(密度0.910g/cm3、商品名「J103WA」、(株)プライムポリマー製)15重量%との混合物
adherent PE:不飽和カルボン酸変性ポリエチレン、密度0.905g/cm3、水蒸気透過度10g/m2・24h(25℃、90%RH、20μm)、(株)プライムポリマー製の接着性ポリオレフィン、商品名「アドマー(登録商標)」。
PBT:ポリブチレンテレフタレート、水蒸気透過度23g/m2・24h(25℃、90%RH、10μm)、三菱エンジニアプラスチックス(株)製。
(1) 小袋の作製
COPからなる中間層(厚さ10μm)と、上記中間層の厚み方向の一方側表面に積層される、PE−1からなる内側層(厚さ20μm)と、上記一方側表面とは反対側の他方側表面に積層される、PE−PPからなる外側層(厚さ20μm)とを備える、総厚み50μmのプラスチックフィルムを、共押出成形により作製した。得られた3層構造のプラスチックフィルムは、略矩形状に切り取った。
次に、一方側の小収容部25に、一方側の小収容部25と連なる充填口から、上記製剤例3で調製されたビタミン含有液4mLを充填し、窒素雰囲気下で上記充填口を熱シールした。さらに、他方側の小収容部26に、他方側の小収容部26と連なる充填口から、上記製剤例4で調製された微量金属元素含有液4mLを充填し、窒素雰囲気下で上記充填口を熱シールした。
下記表1中のサンプル1に示す層構成を有する7層構造のプラスチックフィルム(図1参照)を、共押出成形により作製した。
次に、図5を参照して、上記7層構造のプラスチックフィルム2枚を、それぞれ略矩形状に切り取り、各プラスチックフィルムの内側層が互いに向かい合うようにして重ね合わせ、その周縁を熱シールして、周縁強シール部16を形成し、さらに、周縁強シール部16のうち、プラスチックフィルムの長手方向に伸びる一対の側方強シール部17の長手方向中央部に、一対の側方強シール部17間に架設される弱シール部18を形成し、周縁強シール部16で区画される収容部を、第1収容部19と第2収容部20とに区画した。
周縁強シール部16には、液剤排出・注入用の筒状部材13を、それぞれ第1収容部19と第2収容部20とに連なるように、1つずつ配置し、第1収容部19と第2収容部20とのそれぞれと連なるように、1箇所ずつ未シール部を残存させ、その未シール部を、第1収容部19および第2収容部20内への液剤の充填口とした。
上記(2)で得られた薬液収容体を滅菌釜に入れて、水蒸気飽和状態の窒素雰囲気(温度110℃、圧力2700hPa)中で30分間加熱することにより、高圧蒸気滅菌処理を施した。上記窒素雰囲気の酸素濃度は、2%以下となるように調節した。
次いで、蒸気滅菌処理が施された薬液収容体を、脱酸素剤(三菱ガス化学(株)製の商品名「エージレス(登録商標)」)とともに外層袋内に収容し、20日間保管した。
下記表1中のサンプル2に示す層構成を有する6層構造のプラスチックフィルム(図2参照)を、共押出成形により作製した。
次いで、上記6層構造のプラスチックフィルム2枚を用いたこと以外は、実施例1の(2)と同様にして、薬液収容体を作製し、実施例1の(3)と同様にして、蒸気滅菌処理および溶存酸素低減処理を施した。
下記表1中のサンプル3に示す層構成を有する7層構造のプラスチックフィルム(図1参照)を、共押出成形により作製した。なお、この多層フィルムの保護層5と接着層7とからなる積層体についての水蒸気透過度は、4.1g/m2・24h(25℃、90%RH)であった。
実施例4
下記表2中のサンプル4に示す層構成を有する7層構造のプラスチックフィルム(図1参照)を、共押出成形により作製した。なお、この多層フィルムの保護層5と接着層7とからなる積層体についての水蒸気透過度は、7.0g/m2・24h(25℃、90%RH)であった。
また、外層袋として、中間層がエチレン・ビニルアルコール共重合体、内側層および外側層がポリエチレンからなる、3層構造の多層フィルムからなる袋体であって、温度25℃、湿度60%RHでの酸素透過度が、0.5cm3/m2・24h・atmであり、温度25℃、湿度90%RHでの酸素透過度が、3cm3/m2・24h・atmであるものを用いたこと以外は、実施例1の(3)と同様にして、蒸気滅菌処理および溶存酸素低減処理を施した。
下記表2中のサンプル5に示す層構成を有する6層構造のプラスチックフィルム(図2参照)を、共押出成形により作製した。なお、この多層フィルムの保護層5と接着層7とからなる積層体についての水蒸気透過度は、5.1g/m2・24h(25℃、90%RH)であった。
実施例6
下記表2中のサンプル6に示す層構成を有する7層構造のプラスチックフィルム(図1参照)を、共押出成形により作製した。なお、この多層フィルムの保護層5と接着層7とからなる積層体についての水蒸気透過度は、3.2g/m2・24h(25℃、90%RH)であった。
比較例1
下記表3中の比較サンプル1に示す層構成を有する7層構造のプラスチックフィルム(図1参照)を、共押出成形により作製した。
比較例2
下記表3中の比較サンプル2に示す層構成を有する、接着層を有しない5層構造のプラスチックフィルムを、共押出成形により作製した。
溶存酸素低減処理に対する評価試験
高圧蒸気滅菌処理後の薬液収容体の表面を、約40℃の温風で1分間除水させた。さらに、温度25℃、湿度60%RHの環境下に放置し、薬液容器収容体中の液剤の酸素濃度を非破壊酸素濃度計(製品名「Fibox 3」、PreSens社製)で測定した。酸素濃度の測定は、まず、蒸気滅菌処理から6時間経過後に実施し、次いで、蒸気滅菌処理から1日経過する毎に実施した。なお、酸素透過度の測定には、MOCON社製の商品名「OX−TRAN(登録商標)」を使用した。
上記実施例および比較例で使用した多層フィルムの酸素透過度についての測定結果を、表1〜3に示す。
なお、上記発明は、本発明の例示の実施形態として提供したが、これは単なる例示にすぎず、限定的に解釈してはならない。上記発明の属する技術分野の当業者によって明らかな本発明の変形例は、特許請求の範囲に含まれるものである。
Claims (3)
- 蒸気滅菌処理または熱水滅菌処理後12時間以内における温度25℃、湿度60%RHでの酸素透過度が200cm3/m2・24h・atm以上であり、かつ酸素透過度が定常状態であるときの温度25℃、湿度60%RHでの酸素透過度が100cm3/m2・24h・atm以下であるプラスチックからなる薬液容器に、液剤を収容、密封し、
次いで、前記薬液容器に対し、蒸気滅菌処理または熱水滅菌処理を施し、
さらに、前記薬液容器を、前記プラスチックの酸素透過度が定常状態に達するまで脱酸素手段を備える環境下で保存し、前記液剤の溶存酸素濃度を2ppm以下に低減する、ことを特徴とする、溶存酸素低減液剤の製造方法。 - 前記脱酸素手段を備える環境が、脱酸素手段を備えており、かつ酸素バリア性を有する外装体により密閉されている環境であることを特徴とする、請求項1に記載の溶存酸素低減液剤の製造方法。
- 前記脱酸素手段が、脱酸素剤であることを特徴とする、請求項1または2に記載の溶存酸素低減液剤の製造方法。
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