MXPA03009555A - Sistema de recipiente flexible para almacenamiento de soluciones de hemoglobina estabilizadas. - Google Patents
Sistema de recipiente flexible para almacenamiento de soluciones de hemoglobina estabilizadas.Info
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Abstract
Se describe una solucion de hemoglobina empacada en un sistema de recipiente flexible, impermeable al oxigeno. El sistema de recipiente incluye una pelicula en multicapas que tienen por lo menos una capa de contacto con el producto, una capa de barrera al oxigeno, una capa de barrera contra la humedad y una capa exterior. El sistema de recipiente flexible incluye ademas una compuerta de interfase para llenar el recipiente flexible con una solucion de hemoglobina y administrar la solucion de hemogloblina. La solucion de hemogloblina comprende una solucion de homogoblina piridoxilada, reticulada, sustancialmente libre de estroma y un tetramero, que incluye conservadores tales como acido ascorbico, glicina y dextrosa.
Description
SISTEMA DE RECIPIENTE FLEXIBLE PARA ALMACENAMIENTO DE SOLUCIONES DE HEMOGLOBINA ESTABILIZADAS CAMPO DE LA INVENCIÓN La ' invención es concerniente con soluciones portadoras de oxígeno estabilizadas. Más específicamente, es concerniente con una solución de hemoglobina empacada en un recipiente flexible impermeable al oxígeno y al vapor de agua y con el almacenamiento y conservación de una solución de hemoglobina desoxigenada.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Hay una necesidad consistente por productos de sangre preparados para una carga quirúrgica y de trauma siempre en incremento y para complementar deficiencias de bancos de sangre. Las soluciones portadoras de oxígeno, tales como soluciones derivadas de hemoglobina, pueden ser usadas en lugar de sangre entera ó células de sangre roja para pacientes que tienen una necesidad incrementada de capacidad portadora de oxígeno . Debido a que no son dependientes de la disponibilidad del donador, tales soluciones se pueden hacer fácilmente disponibles en una situación de emergencia ó durante un déficit del banco de sangre. También, debido al riesgo de infección de patógenos transportados por la sangre, como resultado de una transfusión sanguínea, un paciente puede preferir una solución derivada de hemoglobina para Ref.: 151155 transfusión en lugar de sangre entera ó células de sangre rojas. En particular, tales soluciones pueden incluir, pero no están limitadas a, portadoras de oxígeno, sustitutas de sangre y composiciones derivadas de hemoglobina tales como aquellas reveladas en las patentes norteamericanas Nos . 6,133,425, 5,464,814, 5,438,041, 5,217,648, 5,194,590, 5,061,688 y 4,826,811, las enseñanzas de las cuales son incorporadas en la presente por referencia en su totalidad. La hemoglobina activa es una proteina que transporta oxígeno (02) encontrada en las células de sangre roja. Cada molécula de hemoglobina consiste de cuatro cadenas de proteína y cuatro moléculas de porfirina conocidas como heme. En la mitad de cada heme se encuentra un átomo de hierro que está parcialmente oxidado al estado (+2) . Cuando el oxígeno es, transportado bajo condiciones normales in vivo, el oxígeno está enlazado al heme sin un cambio en la valencia del ion de hierro; la hemoglobina se convierte así en oxihemoglobina . Para indicar que este enlace ocurre sin un cambio en la valencia, la reacción es llamada oxigenación (en lugar de oxidación) y el proceso inverso es desoxigenación. La hemoglobina es llamada desoxihemogloblina para enfatizar su estado libre de oxígeno. Además de la oxigenación del grupo heme, puede ocurrir la oxidación adicional del átomo de hierro; el resultado es la conversión del átomo de hierro divalente al estado trivalente (+3) . La hemoglobina que tiene un grupo hme oxidado es conocida como methemoglobina . La sangre humana normalmente contiene sólo un porcentaje muy pequeño de methemoglobina, pero la cantidad puede ser incrementada por ciertas toxinas y en algunas enfermedades . Tal condición es peligrosa debido a que la methemoglobina no transporta 02 a los tejidos corporales. Debido a que la methemoglobina no transporta 02, la presencia de methemoglobina en una solución de hemoglobina debe ser evitada. Así, el almacenamiento y manejo de soluciones de hemoglobina es parte crítica de su efectividad. Los requerimientos de almacenamiento incluyen la necesidad de mantener las soluciones de hemoglobina en un ambiente esencialmente libre de oxígeno con el fin de impedir la oxidación de hemoglobina a methemoglobina. Un recipiente de almacenamiento común para una solución médica, tal como una solución de hemoglobina, es un recipiente flexible fabricado de película polimérica de plástico, mas- notablemente un saco ó bolsa I.V. A diferencia de las bolsas ó sacos de I.V. para muchas otras soluciones, los sacos de I.V. utilizados específicamente para soluciones de hemoglobina almacenadas en un estado desoxigenado deben también proporcionar una barrera suficiente al paso de vapor de humedad y otros gases para conservar el estado desoxigenado de la solución de hemoglobina contenida en el mismo. Además, el recipiente para una solución de hemoglobina debe ser elaborado con un material que cumple con la clasificación de Clase VI de la farmacopea de los Estados Unidos de America (USP) (física, química y biocompatibilidad) y que sea no pirogénico. Además, estas bolsas o sacos deben cumplir con una diversidad de' criterios de desempeño, en los que se incluyen capacidad de plegado, claridad óptica y transparencia y resistencia mecánica. La capacidad de plegado es necesaria con el fin de asegurar una administración apropiada y completa o drenaje de la bolsa. Con el fin de que la bolsa sea plegable, la película a partir de la cual la bolsa es fabricada debe ser flexible. Así, una consideración clave en el diseño de películas utilizadas para producir bolsas para soluciones médicas es que la película debe tener flexibilidad suficiente que la bolsa médica resultante sea lo suficientemente plegable para ser plenamente drenable. El recipiente debe ser ópticamente claro, de tal manera que, antes de la administración de una solución médica a una bolsa o saco y a un paciente, se pueda llevar a cabo una inspección visual de la solución contenida dentro del recipiente para determinar si la solución se ha deteriorado ó ha sido contaminada. Así, es esencial que el recipiente cumpla con un nivel de propiedades ópticas, esto es, un alto grado de claridad y transmisión de luz.
Comúnmente, las soluciones de hemoglobina no pueden ser esterilizadas térmicamente de manera terminal debido a la degradación de la molécula de hemoglobina y por consiguiente deben ser llenadas asépticamente. Así, por propósitos de esterilización, los recipientes deben ser por ejemplo irradiados por radiación gamma ó lavados en un baño de peróxido de hidrógeno ó expuestos a un ambiente de óxido de etileno. Por consiguiente, otro requerimiento de los recipientes para soluciones médicas es que deben ser aptos de soportar las altas dosificaciones de irradiación gamma sin decoloración o deterioro debido a la degradación del material vía escisión de la cadena polimérica. Finalmente, los recipientes para soluciones médicas deben también tener suficiente resistencia mecánica para soportar el abuso que es encontrado comúnmente en la administración y manipulación de la solución. Por ejemplo, en algunas circunstancias, una vejiga de plástico ó hule es colocada alrededor de una bolsa que contiene solución médica y presurizada por ejemplo a aproximadamente 300 mm de Hg, con el fin de expulsar la solución del saco y a un paciente. Tal vejiga es denominada comúnmente como un "manguito de presión" y es utilizada por ejemplo cuando un paciente está sangrando prof ndamente con el fin de reemplazar rápidamente los fluidos perdidos y restaurar la capacidad portadora de oxígeno ó cuando por ejemplo, la resistencia en la trayectoria del fluido intravenoso es alta (por ejemplo, líneas largas, catéter pequeño, etc.) de tal manera que una presión opuesta mayor debe ser generada en el saco con el fin de introducir de una manera oportuna .la solución médica al paciente.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención proporciona una solución de hemoglobina empacada que es una solución de hemoglobina polimerizada, sustancialmente libre de oxígeno, sellada con un recipiente flexible que consiste de una película polimérica que tiene una permeabilidad del oxígeno de aproximadamente 0.05' a aproximadamente 0.3 cc/m2/24 horas/atmósfera a aproximada-mente 5°C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60%. Preferiblemente, la solución de hemoglobina es empacada en una película polimérica que tiene una permeabilidad al oxígeno ya sea de (a) aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.17 cc/m2/24 horas/atmósfera a aproximadamente 5°C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60% ó (b) aproximadamente 0.15 a aproximadamente 0.5 cc/m2/24 horas/atmósfera a aproximadamente 25 °C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60%. En ciertas modalidades de la invención, la concentración de methemoglobina de la solución es menor de aproximadamente 8.0% durante por lo menos un año a aproximadamente 5°C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60%. En otras modalidades, la solución puede incluir una hemoglobina piridoxilada, polimerizada, reticulada, sustancialmente libre de estroma, esencialmente libre de tetrámeros . En todavía otra modalidad, la solución de hemoglobina contiene uno ó más conservadores tales como ácido ascórbico ó glicina. En todavía otra modalidad, la invención proporciona una solución de hemoglobina empacada en una película polimérica que tiene una capa de barrera al oxígeno. La capa de barrera al oxígeno puede incluir etileno - alcohol vinílico y PVDC. Todavía otra modalidad de la invención incluye una solución de hemoglobina que es una solución de hemoglobina, piridoxilada, polimerizada, sustancialmente libre de oxígeno, sellada dentro de un recipiente polimérico flexible que consiste de una película de barrera al oxígeno que contiene por lo menós una capa de barrera para mantener la concentración de met emoglobina de la solución menor de aproximadamente 8.0% durante por al menos un año a aproximadamente 5°C . La invención proporciona además un método para preparar una solución de hemoglobina desoxigenada que incluye sellar una solución de hemoglobina polimerizada dentro de un recipiente flexible de una película polimérica que tiene una permeabilidad al oxígeno de aproximadamente 60% ó (b) aproximadamente 0.15 a aproximadamente 0.5 cc/m2/24 horas/atmósfera a aproximadamente 25 °C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60%. La solución de hemoglobina contiene por lo menos un depurador de oxígeno apto de reducir 02.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Modalidades específicas de la invención son descritas con referencia a los siguientes dibujos en donde: Las figuras 1A y IB son vistas en planta que ilustran modalidades preferidas del sistema de recipiente flexible para un material acuoso de acuerdo con la presente invención . La figura 2 es un diagrama que ilustra una vista en perspectiva del sistema de recipiente flexible de acuerdo con la modalidad preferida de la presente invención como se ilustra en la figura 1A; La figura 3 es una vista en sección transversal mirando en lo alto del orificio de llenado y/o administración tomada a lo largo de la línea 3 - 3 de la figura 1A de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención; La figura 4 es una vista en sección transversal longitudinal .tomada a lo largo de la línea 4 - 4 de la figura 2 del orificio de llenado y/o administración de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención. La figura 5 es una vista en perspectiva mirando hacia arriba en el fondo del orificio de llenado y/o administración de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención; La figura 6 es un diagrama de flujo del método de fabricación del sistema de recipiente flexible de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención,- La figura 7 es una vista lateral del proceso de montaje para la manufactura del sistema de recipiente flexible de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención; Y La figura 8 es una vista superior del proceso de montaje para manufacturar el sistema de recipiente flexible de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona una solución de hemoglobina -desoxigenada estabilizada empacada en un recipiente impermeable al oxígeno. Preferiblemente, la solución de hemoglobina es un sustituto de células de sangre roja a celulares que comprenden una solución de hemoglobina piridoxilada, polimerizada, reticulada, esencialmente libre de tetrámero, que está sustancialmente libre de estroma y otros contaminantes . Por propósitos de esta invención, el término reticulado significa el emplazamiento químico de "puentes" moleculares sobre ó a una molécula de hemoglobina ó entre moléculas, con el propósito de alterar la forma, tamaño, función o características físicas de la molécula. Tetrámero se refiere a moléculas de hemoglobina que tienen un peso molecular de aproximadamente 64 KD,- esto es, el término se refiere tanto a las moléculas de hemoglobina naturales y reticuladas intramolecularmente . El término esencialmente libre de tetrámero denota el nivel de pureza con respecto a la contaminación por tetrámero al cual ciertas respuestas biológicas al tetrámero administrados a un mamífero ya no son de preocupación clínica. Preferiblemente, la solución contiene no más de aproximadamente 2.0% de tetrámero libre tal como se mide mediante métodos de HPLC estándar, en base al peso de la hemoglobina total . Los productos particularmente preferidos contienen menos de aproximadamente 1.0% de tetrámero libre. Preferiblemente, la solución de hemoglobina de la presente invención es una solución de hemoglobina polimerizada, esencialmente libre de hemoglobina tetramérica y varios contaminantes, es aceptable fisiológicamente y también como terapéuticamente y clínicamente útil. El producto tiene capacidad de enlace al oxígeno reversible que es necesaria" para las necesidades de transporte de oxígeno. Más notablemente, el producto demuestra buenas características de carga y descarga de oxígeno en el uso que se correlaciona con tener una afinidad de oxígeno-hemoglobina (P50) similar a la sangre entera. El producto muestra una alta afinidad por el enlace de oxígeno en los capilares a través de los pulmones y luego libera apropiadamente oxígeno a los tejidos en el cuerpo. El producto tampoco requiere estudios de compatibilidad antes del uso con el receptor. Un ejemplo de la preparación de tal solución de hemoglobina es descrito en WO 97/34883, la revelación de la cual es incorporada en la presente por referencia en su totalidad. La solución de hemoglobina empacada de la presente invención está sustancialmente libre de oxígeno en toda la vida de almacenamiento de la solución. En tanto que es más preferido que la solución de hemoglobina no contenga absolutamente oxígeno, se espera que una pequeña cantidad de oxígeno estará presente en la solución, tal como oxígeno introducido a la solución como parte de los procesos de manufactura ó empaque. Además, se espera que bajo condiciones de almacenamiento normales, el oxígeno penetrará al paquete flexible que" contiene la solución de hemoglobina. Así, la solución de hemoglobina está sustancialmente libre de oxígeno cuando la cantidad de oxígeno introducido a la solución no afecta la utilidad clínica de la solución. Una medida de oxigenación de la solución de hemoglobina empacada es la concentración de oxihemoglobina expresada como el porcentaje de la hemoglobina total que está enlazada con oxígeno. En la solución sustancialmente libre de oxígeno, la concentración de oxihemoglobina es menor de aproximadamente 15% durante la producción y empaque. La utilidad clínica de la solución de hemoglobina es comprometida cuando el oxígeno presente en solución provoca la oxidación de la hemoglobina en la solución a methemoglobina, de tal manera que la concentración de methemoglobina excede de aproximadamente- 8%, expresado como el porcentaje.de la hemoglobina total que ha sido oxidada. Es preferido que la concentración de methemoglobina en solución sea menor de aproximadamente 8%, más preferiblemente menor de aproximadamente 5.0%. La invención proporciona varios métodos para impedir la oxigenación de la solución de hemoglobina. En primer lugar, el recipiente para la solución de hemoglobina puede ser un paquete sustancialmente impermeable al oxígeno, tal como una película polimérica en multicapas que permite la transparencia, flexibilidad y resistencia requeridas de los recipientes para soluciones médicas. También, la solución puede contenér uno ó mas conservadores que reducen ó consumen 02 en la solución, impidiendo mediante esto que el 02 oxide la hemoglobina. Además, la solución debe ser empacada bajo un gas inerte ó de una manera · que mantenga el oxígeno atmosférico en el "espacio superior" en el recipiente a menos de aproximadamente 2 ce de 02 residual/paquete . Una película polimérica es sustancialmente impermeable al oxígeno cuando la utilidad clínica de una solución de hemoglobina, empacada en un recipiente que comprende la película polimérica, no es disminuida debido al oxígeno que penetra la película en toda la vida de almacenamiento del producto bajo las condiciones de almacenamiento apropiadas. Comúnmente, la permeabilidad al oxígeno de la película polimérica dependerá del tipo de materiales utilizados, el espesor de los materiales y las propiedades - de almacenamiento (las temperaturas de almacenamiento más bajas producen permeabilidad al 02 más baja) . Con respecto a cualquier material particular, los materiales más gruesos son en general menos flexibles y menos transparentes que los materiales más delgados. Se ha encontrado que la flexibilidad y transparencia deseada de la película polimérica puede ser obtenida con una película que tiene una permeabilidad al oxígeno de 0.05 a aproximadamente 0.30 cc/m2/24 horas/atmósfera a aproximadamente 5°C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60%. Este mismo recipiente tendrá una permeabilidad al oxígeno de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 0.5 cc/m2/24 horas/atmósfera a aproximadamente 25 °C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60%. Las figuras 1A y IB son diagramas que ilustran modalidades preferidas del sistema de recipiente flexible 10, 50. El sistema de recipiente flexible incluye el recipiente ó bolsa flexible 12, 52 y la interf se u orificio de relleno/administración 14, 54. El recipiente flexible incluye una película en multicapas 16, que es apropiada para formar un saco flexible. Los requerimientos para una modalidad particular del sistema de recipiente flexible son descritos en la tabla 1. Los valores descritos en la tabla 1 son para un sistema de recipiente que tiene una vida en almacenamiento de un mínimo de un año y almacenado en · un intervalo de temperatura de aproximadamente 2 - 8°C.
Tabla 1
En tanto que el recipiente flexible no debe requerir una barrera secundaria para uso como una barrera al oxígeno y a la humedad debido a que las velocidades de transmisión a través de la película en multi-capas primaria son suficientemente bajas para eliminar la necesidad de una barrera tipo secundaria sobre una envoltura, una envoltura secundaria protectora, sellada, transparente ó un recipiente tipo almeja dura, es preferido con el fin de minimizar la acumulación de partículas sobre el recipiente o empaque primario. Además, la envoltura puede alojar instrucciones de etiqueta detalladas y minimizar la probabilidad de daños físicos provocados por la manipulación ó manipulación indebida. La envoltura puede ser fabricada a partir de materiales tales como, pero no limitados a polietileno y polipropileno ó materiales plásticos estándar tipo cubierta dura tales como poliestireno de alto impacto, una poliolefina recubierta con óxido de metal (PE ó PP) ó resinas BAREX® (BP Chemicals, Naperville, Illinois) . Además de mantener la solución de hemoglobina en un paquete impermeable de oxígeno para conservar la solución, varios aditivos pueden ser usados para impedir la oxigenación y formación de methemoglobina y para mantener la estabilidad del polímero. La estabilidad del polímero puede ser determinada al medir la extensión de elaboración de tetrámero y la distribución del peso molecular de los polímeros de hemoglobina en la solución. Se espera que la solución contendrá una cantidad mínima de tetrámero enseguida de la formulación. Se espera además que la elaboración del tetrámero pueda ocurrir con el paso de tiempo durante el almacenamiento de. la solución debido al rompimiento del polímero. La concentración deseada del tetrámero de hemoglobina de 64 KD es determinada por el volumen de dosificación y la velocidad de infusión. En la presente invención, en donde se desea obtener una solución que permita una alta velocidad de infusión, la concentración del tetrámero de hemoglobina de 64 KD en la vida de almacenamiento del producto es preferiblemente menor de aproximadamente 2.0%, más preferiblemente menor de aproximadamente 1.0%. También, la distribución preferida de los polímeros de hemoglobina es 256 KD 49-76%; 192 KD 16-28%, 128 KD 9-23% tal como se mide mediante HPLC. Se ha encontrado que el ácido ascórbico tiene un efecto estabilizador significativo en términos de minimizar la conversión de hemoglobina a oxihemoglobina y methemoglobina . El ácido ascórbico es un agente reductor que funciona principalmente como un portador de electrones. En la solución de hemoglobina, el ácido ascórbico reduce el 02 presente en la solución, impidiendo mediante esto que el 02 oxide la hemoglobina. Se espera que, en toda la vida de almacenamiento de la solución de hemoglobina, el ácido ascórbico será consumido a medida que reduce el oxígeno inicialmente presente en la solución y además reduce el oxigeno que penetra al recipiente. Así, es preferible que la cantidad de ácido ascórbico agregado a la solución de hemoglobina sea suficiente para mantener la concentración del ácido ascórbico por encima de aproximadamente 0.2 g/1 (como factor de seguridad) en la vida de almacenamiento del producto. Por consiguiente, en tanto que las concentraciones de ácido ascórbico son tan bajas como aproximadamente 0.1 han sido encontradas tener el beneficio deseado de disminuir las concentraciones de methemoglobina en la solución, es preferido que la concentración inicial de ácido ascórbico en la solución esté en un intervalo de aproximadamente 0.25 a 1.0 g/1, preferiblemente alrededor de 0.8 g/1 para asegurar que una concentración útil de ácido ascórbico permanezca en la solución durante la vida de almacenamiento del producto. La glicina (C2H5N02) y la dextrosa son otros conservadores que pueden ser agregados a la solución de hemoglobina para asegurar la utilidad clínica de la solución. La glicina ha demostrado tener un efecto estabilizador significativo con respecto a la formación de methemoglobina y la glicina puede afectar la agregación del polímero de alto peso molecular. Preferiblemente, la concentración de glicina en la solución de hemoglobina está en el intervalo de 1-5 g/1. Más preferiblemente, la concentración de glicina es .de aproximadamente 3.5 g/1. La dextrosa ha demostrado tener un efecto estabilizador con respecto a la formación de methemoglobina. Además, la combinación de glicina y dextrosa ha mostrado reducir la elaboración de tetrámero . Los valores e intervalos utilizados para describir la invención son deseables para obtener los objetivos de la invención. Sin embargo, se debe comprender que pequeñas variaciones " ' de estos intervalos pueden no afectar sustancialmente el desempeño de la solución de hemoglobina . Por consiguiente, la invención proporciona una solución de hemoglobina empacada que tiene las características descritas y la solución puede variar de aquellas características a la extensión de que no se comprometa la utilidad clínica de la solución de hemoglobina empacada. El recipiente flexible ajusta en el equipo estándar en una sala de operación ó de emergencia tal como por ejemplo un infusor a presión y/o calentador. "Manguitos de presión" manuales ó infusores automáticos, tales como un sistema de infusión de presión H25 provisto por Level 1 Inc (Rockland, Massachussets) pueden ser utilizados. Los recipientes- para soluciones médicas necesitan tener suficiente durabilidad para permanecer libres de fugas durante tales procedimientos. La infusión de soluciones de hemoglobina puede necesitar ser llevada a cabo tan rápidamente como sea posible con el fin de resucitar pacientes en estados de bajo flujo sanguíneo con niveles de hemoglobina peligrosamente bajos. Por ejemplo, en ciertas aplicaciones médicas, velocidades de infusión tan altas como aproximadamente 350 ml/minuto pueden ser necesarias con el fin de sostener la vida. Las velocidades de infusión reales no están limitadas por ejemplo por el orificio restringido de una aguja de infusión de calibre 18 estándar, consideraciones del paciente y niveles de tetrámero de la solución. Las velocidades de infusión promedio ilustradas en la tabla 2 corresponden de una solución de hemoglobina acelular, por ejemplo POLYHEME® proporcionada en una bolsa I.V. para infusión intravenosa (IV) in vivo (Northfield Laboratories, Inc., Evanston, Illinois). Las altas velocidades de infusión asociadas con este producto son permisibles debido a que el nivel de tetrámero de hemglobina de 64 KD de la solución es aproximadamente menor del 2%. La administración clínica de POLYHEME® puede fluctuar de infusión por gravedad - inmersión a infusores rápidos impulsados por alta presión.
TABLA 2
La película polimérica para empacar la solución de hemoglobina es un material termoplástico, en general en forma de lámina u hoja, que tiene una ó mas capas de materiales poliméricos que pueden ser pegados conjuntamente mediante cualesquier medios apropiados bien conocidos en la técnica. Los términos "polímero", "polimérico" y los semejantes, a no ser que sean definidos específicamente, incluyen en general homopolímeros, copolímeros, terpolímeros y combinaciones y modificaciones de los mismos. Como se usa en la presente, el término "olefina" se refiere a cualquiera de una clase de hidrocarburos alifáticos monoinsaturados de la fórmula general CnH2n, tales como etileno, propileno y buteno. El término puede también incluir alifáticos que contienen más de un doble enlace en la molécula tai como una diolefina o dieno, por ejemplo, butadieno . "Poliolefina" se refiere a polímeros y copolímeros de poliolefina, especialmente polímeros y copolímeros de etileno y propileno y a materiales polimericos que tienen por lo menos un comonómero oleflnico, tal como copolímero de etileno acetato de vinilo y iónomero. Las poliolefinas pueden ser lineales, ramificadas, cíclicas, alifáticas, aromáticas, sustituidas o sin sustituir. Incluidas en el término de poliolefina están los homopolímeros de olefina, copolímeros de olefina, copolímeros de una olefina y un comonómero no olefínico copolimerizable con la olefina, tales como monómeros de vinilo, polímeros modificados de los anteriores y los semejantes. Las poliolefinas modificadas incluyen polímeros modificados mediante copolimerización del homopolímero de la olefina ó copolímero del mismo con un ácido carboxílico insaturado, por ejemplo, ácido maleico, ácido fumárico o los semejantes o un derivado del mismo tales como el anhídrido, sal de metal de éster o los semejantes. Podría también ser obtenido al incorporar al homopolímero ó copolímero de olefina un ácido carboxílico insaturado, por ejemplo, ácido maleico, ácido fumárico o los semejantes o un derivado del mismo tales como el anhídrido, sal de metal de éster o los semejantes.
El término "copolímero de etileno/alfa-olefina" significa copolímeros de etileno con uno ó m s comonómeros seleccionados de alfa-olefinas de 3 a 20 átomos de carbono, tales como 1-buteno, 1-penteno, 1-hexeno, 1-octeno, metil penteno y los semejantes, en los cuales las moléculas del polímero comprender cadenas largas con relativamente pocas ramas de cadena lateral . Estos polímeros son obtenidos mediante procesos de polimerización a baja presión y la ramificación lateral que está presente debe ser corta en relación con los polietilenos no lineales (por ejemplo, homopolímero de polietileno · de baja densidad) . Los copolímeros de etileno/alf -olefina tienen en general una densidad en- el intervalo de aproximadamente 0.86 g/cc a aproximadamente 0.94 g/cc. El término polietileno lineal de baja densidad (LLDPE) se entiende en general que incluye el grupo de copolímeros de etileno/alfa-olefina que caen en el intervalo de densidad de aproximadamente 0.915 a aproximadamente 0.94 g/cc. Algunas veces, el polietileno lineal en el intervalo de densidad de aproximadamente 0.926 a aproximadamente 0.94 es denominado como polietileno lineal de densidad media (LMPDE) . Los copolímeros de etileno/alfa-olefina de densidad más baja pueden ser denominados como polietileno de muy baja densidad (VLDPE, utilizados comúnmente para referirse a los copolímeros de etileno/buteno con una densidad que fluctúa de aproximadamente 0.88 a aproximadamente 0.91 g/cc) y polietileno de ultra baja densidad (ULDPE) , utilizado comúnmente para referise a los copolímeros de etileno/octeno) . En una modalidad preferida, la invención proporciona una solución de hemoglobina empacada en una película en multicapas que incluye una capa interior o capa de contacto con el producto, que es inerte y no reactiva con la solución contenida en el recipiente flexible. Además, la capa interior es lo suficientemente inherente para que las superficies de contacto se autoadhieran entre si con el fin de minimizar el contacto entre las partículas y facilitar la manipulación durante el proceso de manufactura del recipiente. Además, la capa interna protege a la capa de barrera al oxígeno del vapor de agua que surge de la solución. La película en multicapas preferida incluye además una capa de barrera al oxígeno. Además, la película en multicapas incluye una capa exterior que protege la capa de barrera del calor y la humedad. Como tal, la capa exterior o capa externa protege las capas de barrera de las altas temperaturas de soldadura durante el proceso de fabricación del saco también como proporciona durabilidad, capacidad de impresión y resistencia a los rasguños. Por consiguiente, la capa de barrera comúnmente no ve temperaturas por encima de su punto de fusión durante el proceso de soldadura con el fin de mantener la integridad de la película. La capa de contacto con el producto se funde solamente al punto que es requerido para autoadherirse . Así, la temperatura que la capa externa debe soportar es dependiente de toda la estructura de la película y los espesores y debe ser suficientemente alta para permitir la adhesión entre las dos capas de contacto interiores . Los cambios de temperatura variarán dependiendo del número y tipos de capas en la película. Además, las temperaturas de fusión de las capas de contacto son excedidas solamente por un corto periodo de tiempo para asegurar la integridad de la soldaduta del saco ya que las capas de contacto tienen una temperatura de fusión más baja que las capas de barrera y capa externa. En una modalidad, la película en multicapas incluye las siguientes capas, en el siguiente orden: (1) una capa de contacto con el producto, fabricada de un ' copolímero de etileno/propileno (EPC, combinación de PP/PE) , (2) una capa de unión que comprende una combinación de EVA, (3) una capa de polietileno lineal de baj densidad (LLDPE) , (4) otra capa de unión, (5) una capa de barrera al oxígeno de EVOH, (6) otra capa de unión, (7) una capa de LLDPE, (8) otra capa de unión y (9) una capa exterior ó externa de poliéster (PET) . En otra modalidad preferida, la película de multicapas comprende un polietileno de baja densidad (capa de contacto con el producto) , una capa de unión tal como etileno acetato de vinilo (EVA) , una capa de EVOH (capa de barrera primaria) y una capa' de EVA (capa externa) . En otra modalidad preferida, la película de multicapas incluye las siguientes capas en el siguiente orden: (1) una capa de contacto con el producto de EVA, (2) una capa de-' unión que comprende una combinación de EVA (preferiblemente una combinación diferente de EVA de la capa de contacto con el producto) , (3) una capa de barrera fabricada de un compuesto de cloruro de polivinilideno -etileno acetato de vinilo (PVDC-EVA) , (4) una capa de unión de EVA y (5) una capa externa de polietileno de baja densidad (LDPE) . Las capas de la segunda a la quinta son coextruidas . La primera capa es laminada sobre la segunda a quinta capas para formar la película en multicapas . Las películas poliméricas de esta naturaleza esta disponibles, por ejemplo de Cryovac, Inc. (Duncan, South Carolina) , Stedim (Stedim, Aubange, Francia) y Solvay-Draka, Inc. (Commerce, California). En una modalidad particular de la solución de hemoglobina empacada, la película de multicapas es coextruida en una configuración plana ó en una modalidad alternativa es coextruida en una configuración de película tubular. En donde es necesario, la capa exterior puede también proporcionar restricción de las capas anteriores para minimizar la ondulación del borde externo de la película coextruida durante el proceso de fabricación del saco. Por ejemplo, en una modalidad particular, una capa de nylon es laminada sobre la capa externa para proporcionar un nivel de restricción. Importantemente, el compuesto de película no se degrada física u ópticamente con la radiación gamma requerida para cumplir con los requerimientos de esterilidad de la solución de hemoglobina empacada de la presente invención. Para asegurar que el recipiente está esterilizado, en ciertas modalidades es irradiado por radiación gamma ó lavado en un baño de peróxido de hidrógeno u óxido de etileno. Hay un beneficio para la irradiación gamma debido a que penetra y esteriliza toda la estructura de la película también como elimina cualquier biocarga microabiana sobre la capa interior de la película plana. Por consiguiente, el método preferido de esterilización es comúnmente irradiación gamma para este tipo de recipiente en un intervalo de aproximadamente 25 KGy a 35 KGy. Para asegurar la estabilidad, los recipientes médicos son colocados en una caja de cartón y posicionados en una tarima. En una modalidad preferida dosímetros son utilizados para verificar la dosis/sensibilidad (liberación paramétrica) . Otro método para asegurar la estabilidad incluye localizar estrat gicamente varios frascos de identificadores biológicos sobre la tarima. Si, cuando son abiertos después de la esterilización y mezclados con un caldo de tripcasa-soya y ningún crecimiento es reconocido después de la incubación, los recipientes son certificados como estériles y están preparados para el llenado aséptico del sustituto de sangre. Esto ayuda a asegurar que la solución médica que no puede ser esterilizada terminalmente, como empacada en los recipientes para soluciones médicas, estará sustancialmente libre de contaminación microbiana. En una modalidad preferida, el empaque es mejorado mediante reticulación inducida por irradiación gamma (curado o vulcanización) de las capas de película de empaque. Los materiales capaces de reticulación mediante irradiación gamma incluyen polietileno, copolímeros de etileno, poliamidas, poliésteres y etileno acetato de vinilo, en un aspecto de la invención, las varias capas de la película son reticuladas dentro y entre las capas. La película en multicapas es lo suficientemente durable cuando es manufacturada en un recipiente y llenada con una solución acuosa para soportar el almacenamiento a bajas temperaturas, tales como por ejemplo aproximadamente 2 a 8°C y caídas de una altura de ' aproximadamente 2 metros. Como se puede apreciar por aquellos que tienen habilidad ordinaria en esta técnica, las ' soluciones de hemoglobina de la presente invención no está limitada a recipientes con menor de número de capas ó un mayor número de capas que aquel mostrado están incluidas dentro del alcance de 'la presente invención. Por ejemplo, cajas adicionales, como polietileno de alta densidad pueden estar incluidas en la película con el fin de incrementar las capacidades de barrera de humedad a la película si se desea. Capas de barrera al oxígeno adicionales pueden también ser incluidas si se desea. Las películas en multicapas de acuerdo con la presente invención son preferiblemente reticuladas. La reticulación incrementa la resistencia natural de la película a temperaturas elevadas y/o incrementa la fuerza a la cual el material puede ser estirado antes de desgarrarse y puede también mejorar las propiedades ópticas de la película. Cualquier técnica de reticulación convencional puede ser usada. Por ejemplo, la reticulación electrónica puede ser llevada a cabo mediante irradiación. En otra modalidad, un método de la invención · es concerniente con una solución de hemoglobina desoxigenada conservada que incluye una solución de hemoglobina desoxigenada y un paquete primario de película de barrera al oxígeno. En una modalidad, el paquete primario de película de barrera al ' oxígeno incluye una película polimérica transparente. El paquete primario tiene una permeabilidad al oxígeno de menos de aproximadamente 0.17 ce de 02/l m2/24 horas a la atmósfera a aproximadamente 5°C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60%, dentro del cual, la solución de hemoglobina desoxigenada es sellada, conservando mediante esto la solución de hemoglobina desoxigenada en un ambiente que está sustancialmente libre de oxígeno. En otra modalidad, la película polimérica es un laminado que comprende una poliamida, por ejemplo, nylon para la capa exterior. La película de barrera al oxígeno comprende materiales de barrera al oxigeno apropiados de tal manera que el material tiene propiedades de barrera al oxígeno apropiadas a 25°C y humedad ambiente, por ejemplo 60% de humedad relativa. En una modalidad preferida de la invención, el material de barrera al oxígeno comprende una película polimérica transparente que tiene una o más capas . En una modalidad más particular, la película comprende un laminado de una capa de poliolefina externa (tal como polietileno ó polipropileno) , una capa de barrera al oxígeno y una capa de poliolefina interna, en donde la capa interna está en contacto con el contenido del paquete. Las poliolefinas de la presente invención pueden comprender copolímeros de dos ó más monómeros, en donde los monómeros pueden ser por ejemplo, polipropileno, polietileno 6 polibutilenos . En otra modalidad, otros monómeros tales como etileno acetato de vinilo pueden estar incluidos en el copolímero. Dependiendo del tipo de capa de barrera, al oxígeno, el laminado puede incluir opcionalmente una capa de soporte . En tanto que no se desea estar limitados por la teoría, la capa de soporte facilita la .producción de sacos utilizando un dispositivo automatizado. En una modalidad preferida, la capa de soporte es un material orientado biaxialmente tal como nylon. En una modalidad, la capa de poliolefina externa y la capa de barrera al oxígeno son coextruidas . En una modalidad preferida. la capa de poliolefina externa es polietileno de densidad media y la capa de barrera al oxígeno es de etileno alcohol vinílico. En otra modalidad de la invención, la película de barrera al oxígeno comprende una capa de polietileno de densidad media/etileno alcohol vinílico coextruída (EVOH) ; una capa de nylon y una capa de polietileno de baja densidad. Debido a la fragilidad del EVOH a bajas temperaturas, el volumen de relleno del sistema del recipiente es ajustado con respecto al volumen total del recipiente para optimizar la durabilidad del recipiente durante la prueba de caída estándar. En modalidades particulares, la proporción del volumen lleno al volumen total del recipiente fluctúa de aproximadamente setenta a setenta y cinco por ciento (70 a 75%) del volumen de llenado para un recipiente de un (1) litro y ochenta por ciento (80%) para un recipiente de un medio (1/2) litro. En una modalidad preferida, los extremos del recipiente son redondeados para simular estrechamente una soldadura continua circular para evitar la concentración de esfuerzos en el recipiente. Además, la barrera de EVOH puede ser ajustada tal como por ejemplo, al controlar el espesor de la barrera para controlar las velocidades de transmisión de oxígeno. En un aspecto de la invención, la barrera de EVOH es de aproximadamente 20 mieras de espesor. Como se describe adicionalmente en el ejemplo 2 a continuación, en otra modalidad de la presente invención, la película de barrera al oxígeno comprende una estructura de PVDC que es laminada a una capa de contacto de EVA extruida para generar una película de cinco capas (capas de unión de EVA y una capa externa de polietileno de baja densidad) . Las capas de poliolefina interna y externa pueden ser capas de barrera al vapor que protegen a la capa de EVOH sensible a la humedad. Las propiedades de barrera al vapor ya sea de una u otra capa pueden ser incrementadas ' al incrementar el espesor o cristalinidad de la capa. Otras capas externas apropiadas incluyen, por ejemplo, polietileno lineal de baja densidad, polietileno de baja densidad, polietileno de alta densidad, EVA ó poliesteres. En otra modalidad particular de la presente invención, la capa de barrera al oxígeno comprende un polímero esencialmente impermeable al oxígeno, que comprende un material de soporte que tiene un recubrimiento. En una modalidad, el material de soporte puede ser por ejemplo poliéster ó poliamida (tal como nylon) y el recubrimiento puede ser por ejemplo de óxido de silicio (Si02) u otro material, tal como un óxido de metal, que puede ser depositado sobre el soporte para volverlo impermeable al oxígeno. En todas las modalidades, el espesor de barrera al oxígeno puede ser ajustada para mejorar las características de barrera . En todas las modalidades, la capa exterior debe ser capaz de agregar durabilidad, tal como por ejemplo resistencia a la perforación al recipiente y proporcionar la opción para impresión tal como por ejemplo estampado en caliente de una etiqueta sobre el recipiente. En una modalidad preferida, se emplea una envoltura. Como se describe anteriormente, la envoltura puede ser fabricada a partir de un material apropiado, tales como películas pol-iméricas , por ejemplo poliéster, polietileno ó nylon ó un laminado tal como un laminado de hoja delgada, tal como por ejemplo, un laminado de hoja de plata ó aluminio. La envoltura puede también ser un recipiente tipo almeja rígido tales como aquellos fabricados por Alloyd Company (Dekalb, Illinois) . La envoltura protege al recipiente de los daños provocados por el mal manejo ó manipulación indebida. También proporciona protección contra partículas y puede funcionar como un manguito para etiquetas para el recipiente primario. El paquete primario y la envoltura, si están presentes, pueden ser fabricados utilizando una variedad de configuraciones, en los que se incluyen, pero no limitados a.
frascos, cilindros y cajas. En una modalidad preferida, el paquete primario está en forma de una bolsa. Una bolsa apropiada puede ser formada por ejemplo al pegar continuamente dos hojas en los perímetros del mismo para formar una construcción herméticamente cerrada, impermeable al oxigeno que tiene un centro llenable. En donde se utiliza polietileno lineal de baja, media ó alta densidad como la capa interna del material, las hojas pueden ser selladas mediante calentamiento bajo las condiciones apropiadas. Es bien conocido en la técnica que el polietileno puede ser sellado contra sí mismo con calor bajo las condiciones apropiadas . Es bien conocido en la técnica que los ' parámetros pueden ser variados para obtener el enlace apropiado de las superficies de poliolefina de película, estos parámetros incluyen temperatura, presión y tiempo, en donde el tiempo es la duración del tiempo en que las hojas son puestas bajo presión y temperatura. Comúnmente, el polietileno lineal de baja densidad requiere menos calor y el polipropileno de densidad progresivamente más alta requiere progresivamente más calor. Además, las poliolefinas de densidad más altas toleran comúnmente una presión más alta durante el proceso de soldadura. En general, si la presión es excesiva, por ejemplo mayor de una presión de 5 bars, el material calentado puede ser forzado hacia fuera del área de contacto, creando un sello más débil.
La figura 2 es un diagrama que ilustra una vista en perspectiva 100 del sistema de recipiente flexible como se ilustra en la figura 1A de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención. Los extremos 102, 104, 106, 108, del recipiente 110 son redondeados para simular estrechamente una soldadura continua circular para evitar la concentración de esfuerzos en el recipiente. Además, en una modalidad particular, el espacio superior 112 en el recipiente es minimizado para reducir el contenido de oxígeno residual. En una modalidad particular, el contenido de oxígeno residual es menor de aproximadamente dos centímetros cúbicos (2 ce) . La figura 5 es una vista en perspectiva mirando hacia arriba en el fondo del orificio de llenado y/o administración 190 de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención. El - ' sistema de recipiente flexible incluye un orificio de interfase para llenar el recipiente flexible con material acuoso y administrar el material acuoso. Los orificios de interfase son integrales con la película en multicapas del sistema del recipiente y en modalidades preferidas, son moldeados por inyección. Los orificios de interfase pueden tener una multitud de configuraciones, tales como, pero no limitados a, orificios en forma de bote (orificio de bote) , orificios duros que simulan orificios sobre una botella y orificios de silla de montar u orificios faciales. Una modalidad preferida de la invención tiene un orificio de bote. La figura 3 es un diagrama que ilustra una vista en sección transversal mirando en lo alto del orificio de llenado y/o administración 150 tomada a lo largo de la línea 3-3 de la figura 1A de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención. La figura 4 es un diagrama que ilustra una vista en sección transversal longitudinal tomada a lo largo de la línea 4-4 de la figura 2 del orificio 180 de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención. La figura 5 es una vista en perspectiva mirando hacia arriba en el fondo del orificio de llenado y/o administración 190 de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención. En una modalidad preferida, el diámetro del orificio de interfase es de aproximadamente 0.533 cm (0.210) + 0.127 cm (0.05 pulgadas) debajo de una membrana lateral de administración con, pero no limitado, a un intervalo de 0.5 a 5 grados de arrastre ó grados de desviación. Este diámetro es compatible con los orificios de punción estándar mencionados en la presente. Un arrastre por encima de la membrana lateral de administración facilita la sujeción de la punta. El espesor de membrana es de aproximadamente 0.051 cm (0.02 pulgadas) en la punta. Esta dimensión permite la facilidad de punción. Además, con materiales tales como la resina de polímero de poliolefina Fero RxLoy, la membrana es compresible, lo que facilita la compatibilidad de los orificios de bote con todas las puntas estándar. Cuando el saco está bajo presión durante la administración del producto, el orificio de bote se deforma para aplicar presión a la punta, lo que elimina el riesgo de que la punta sea expulsada a presiones tan altas como aproximadamente 1,000 mm de Hg. En otras modalidades, materiales menos elásticos que la resina Ferro pueden requerir que esta membrana sea más delgada para permitir facilidad en la punción. En una modalidad preferida, la profundidad de la base 184 está en el intervalo de 8 mm a 12 mm. Esto proporciona facilidad en la inserción automatizada a la película a medida que proporciona tolerancia. La profundad desde la base superior 184 al fondo del trenzado .182 es de 1.65 cm (0.65 pulgadas). Esto elimina el riesgo de perforar la bolsa con la punta, esto es, la punta termina en la base del orificio del bote. En una modalidad particular, el ancho de la base es de aproximadamente 0.81 cm (0.32 pulgadas) . Este ancho es optimizado para todas las otras dimensiones en las que se incluyen el espesador de pared de los rigizadores del orificio de bote y diámetros de administración/llenado sobre la base cuando se utiliza un orificio de bote. Esta dimensión es también importante para minimizar el oxigeno residual en el recipiente. E una modalidad particular, el área de desgarramiento de debajo del trenzado de administración 182 es de aproximadamente = 0.025 cm (0.01 pulgadas) ± 0.0025 cm (0.001 pulgadas). Esta dimensión optimiza el esfuerzo de corte requerido utilizando el material Ferro RxLoy al que se hace referencia anteriormente en la presente para retirar la tapa antes de perforación para infusión que cumple con los requerimientos ergonómicos utilizados para el equipo de sala de emergencia para retirar la tapa. En otras modalidades que utilizan materiales meno elásticos, la. dimensión del desgarramiento puede ser reducida a aproximadamente 0.0127 cm (0.005 pulgadas) + 0.0025 cm (0.001 pulgadas) para permitir la remoción de la torsión de la tapa. La parte superior del orificio de administración es preferiblemente sellado para minimizar el potencial de contaminación por partículas y la contaminación microbiana mediante durante el almacenamiento ó uso subsecuente en la sala de emergencia o de operación. Además, en una modalidad particular, el diámetro interior del tubo de llenado es de aproximadamente 0.508 cm (0.2 pulgadas) y así es compatible con la mayoría de las agujas de llenado estándar. Además, rigidizadores pueden se incluidos en el orificio de interfase para minimizar el nivel de hundimiento y maximizar la resistencia de soporte mediante un proceso de manufactura, tal como por ejemplo soldadura. El diámetro interno del orificio de administración es determinado para optimizar la interconexión con o "sujeción" de todas las puntas potenciales utilizadas en un ambiente medio. Utiliza la compresibilidad de la membrana de la. punta para ajustar con toda la variabilidad de diámetros 'de punta. La torsión del orificio de administración 182 es utilizada para proteger la membrana de la punta de las partículas y la punción no intencionada y está optimizada para facilitar la remoción y deshecho en una sala de operación. La altura del orificio de administración está diseñada para permitir la penetración de membrana con la punta, pero evita el raspado de la película, esto es, la abertura de la punta penetra a la capa de membrana. El tubo de llenado 186 del orificio de administración 180 tiene una longitud y espesor de pared optimizados para ajustar con las agujas de máquina de llenado existentes. El diámetro del lado de administración o entre 188 del orificio de interfase es compatible con las puntas utilizadas comúnmente en las que se incluyen, pero no limitadas a, juego de administración IVAC -28034 E, punta Level 1, D-50 ó D-100 y puntas estándar provistas por Baxter, Fenwal y juegos de puntas Travenol . Preferiblemente, la elasticidad del material del orificio de interfase es aquel similar a la resina de polímero de poliolefina Ferrro RxLoy ó equivalentes de la misma que optimizan la conformación a las puntas comunes. La resina es compatible con la capa de contacto con el producto de la película. Una modalidad particular incluye solamente un orificio de administración ya que no se requiere ventilación y solamente una punción es aceptable. En una modalidad preferida, la longitud del tubo de llenado 186 puede ser cortada para corresponder con la altura del orificio de administración en el futuro para una máquina de llenado automática . El ancho del orificio de la interfase, tal como por ejemplo un orificio de bote en una modalidad particular y la abertura de la película son parámetros críticos para minimizar la cantidad de atmósfera que se permite entrar al recipiente durante el llenado. Preferiblemente el 02 residual en el recipiente es de 2 ce ó menor. La base de la profundidad del orificio del bote está diseñada para facilitar la colocación automática en una película plana ó tubular. El diseño del rigidizador en la base del orificio del bote es utilizado para el llenado del molde y para eliminar el hundimiento, esto es, mantiene la consistencia del espesor de la pieza para un enfriamiento uniforme. La rebaba en ambos extremos de la base es utilizada para la soldadura de la superficie a la película. Los orificios de interfase son optimizados para facilitar la remoción del molde para evitar el pegado a la herramienta de moldeo por inyección. En una modalidad, el montaje de orificio de bote tubo doble global está diseñado como un montaje de orificio de llenado/administración moldeado por inyección de una pieza y es fácilmente soldado al recipiente mediante calor, no requiriendo así el uso de adhesivos . La figura 6 es un diagrama, de flujo que ilustra el método de manufactura y/o montaje del sistema de recipiente flexible de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención. El método automatizado 200 de manufactura del sistema de recipiente flexible incluye el procedimiento 202 de alimentar la película al aparato de manufactura. En una modalidad preferida, la alimentación de película automática se lleva a cabo mediante un bastidor de carrete. El movimiento de alimentación gradual y uniforme es realizado mediante un -áccionador de motor eléctrico. La película es mantenida en tensión al utilizar rodillos de compensación y luego alimentación gradual a los subsistemas de operación. El siguiente procedimiento 204 del proceso es el subsistema de la estación de impresión. Un dispositivo de impresión de hoja delgada caliente es utilizada para llevar a cabo una impresión completa de una cara. En una modalidad preferida, la temperatura de impresión, tiempo, presión y tolerancias son parámetros ajustables. Un controlador de hoja delgada metálica de impresión automática asegura que la alarma dé alarma y se detenga, si la hoja metálica delgada se encuentra al final ó está desgarrada. Un segundo dispositivo de impresión de hoja metálica delgada en caliente puede ser instalado si es necesario. En el procedimiento 206, un subsistema de apertura de película y alimentación de orificio está presente. Por medio de una cuchilla maquinada, las capas de película son separadas dentro del espacio superior con el fin de formar una abertura. En una modalidad particular, los orificios de interfase o llenado/administración son alimentados automáticamente por medio de un cartucho precargado, cargado por muelle sobre un sistema de transporte lineal, que carga los orificios de bote de tubo doble en la máquina de una manera lineal. Son puestos en receptáculos de orificios manualmente ó sobre una cadena de alimentación, que posiciona los orificios entre las capas de película abiertas. Toda el área que comprende la inserción del orificio de bote de tubo doble, está contenida - debaj o de una campana de flujo unidireccional para minimizar la presencia de partículas arrastradas en el recipiente final . Un subsistema de precalentamiento de orificio es el siguiente procedimiento 208 en el método 200. En una modalidad particular, el precalentamiento del orificio se lleva a cabo mediante un sistema de calentamiento por contacto. Este subsistema incorpora un controlador de temperatura de soldadura para controlar la temperatura mínima y máxima, lo que alarma y detiene a la máquina si la temperatura no está dentro de la tolerancia específica. En el procedimiento 210, un subsistema de relleno de bolsa, soldadura adherente de orificio y corte de contorno es el siguiente proceso llevado a cabo. En este subsistema el contorno de la bolsa es soldado, el orificio de interfase es soldado por adherencia y el contorno de la bolsa es cortado. La operación -de sellado se lleva a cabo mediante boquillas de soldadura movibles en conexión con el dispositivo de soldadura térmica. El tiempo, presión y temperatura de soldadura incluyen algunos de los parámetros que son ajustables y por consiguiente son controlados y registrados. Este subsistema incorpora un control de temperatura de la soldadura mínima y/o máxima, lo que detiene a la máquina si la temperatura sale del intervalo permitido. Un subsistema de soldadura de orificio es el siguiente procedimiento de proceso 212. La soldadura de orificio se lleva a cabo mediante un sistema de sellado térmico de contacto en una modalidad particular. Este subsistema también incorpora un control de temperatura de soldadura mínima y/o máxima, que detiene la máquina si la temperatura sale del intervalo permitido. En el sistema de enfriamiento del orificio de acuerdo con el procedimiento 214, las soldaduras del orificio son enfriadas por aire. La siguiente tabla 3 proporciona intervalos ejemplares para optimizar los ajustes de soldadura, presión y tiempo de residencia para las soldaduras de saco o bolsa, soldadura de orificio e impresión de etiqueta para una película ejemplar. Los moldes superior e inferior son controlados separadamente . Tabla 3
En el sistema de remoción de material de desperdicio, según el procedimiento 216, el material de desperdicio de las bolsas terminadas es removido automáticamente por un sujetados. Las bolsas terminadas son colocadas sobre un transportador de banda en el subsistema de alimentación hacia fuera según el procedimiento 218. Las figuras 7 y -8 son vistas laterales y superiores, que ilustran respectivamente el proceso de montaje 250 para manufacturar el sistema de recipiente flexible de acuerdo con una modalidad preferida de la presente invención. El proceso de montaje 250 incluye diferentes subsistemas y estaciones de máquinas para llevar a cabo el método 200 para manufacturar el sistema de recipiente descrito con respecto al sistema descrito en la figura 6. La película es alimentada y la impresión de la película ocurre en la estación de impresión 254 ó alternativamente en la estación 256. Luego la película es transferida utilizando la estación 252 a la estación de apertura de película y alimentación de orificio 258. Luego el proceso se mueve a la estación de precalentamiento 260. Luego el proceso de montaje 250 se mueve a la estación de contorno de bolsa, soldadura y corte 262. La siguiente estación encontrada en el proceso es la estación de soldadura del edificio 264 seguida por la estación de enfriamiento del orificio 266. Luego el proceso de montaje se mueve a la remoción de la estación de material residual 268. El sistema de recipiente es obtenido en" la banda del lado de salida 270. En 'una modalidad preferida, el sustituto de sangre es empacado bajo una atmósfera que está sustancialmente libre de oxígeno. Ejemplos de atmósferas apropiadas incluyen nitrógeno, argón y helo. En una modalidad preferida adicional, la película forma el sistema de recipiente flexible con una interfase de orificio de bote. En otra modalidad preferida, la película forma el sistema de recipiente flexible e incluye tubería médica estándar conectada al mismo por medio de adhesivos médicos.
EJEMPLOS Ejemplo 1 Una película en multicapas fue probada en cuanto a permeabilidad del oxígeno cuando se usa como un paquete primario para la solución de hemoglobina de la presente invención. La película en multicapas incluye las siguientes capas, en el siguiente orden: (1) una capa de contacto con el producto fabricada de un copolímero de etileno/propileno (EPC, combinación PP/PE) , (2) una capa de unión que comprende una combinación de EVA, (3) una capa de polietileno lineal de baja densidad (LLDPE) , (4) otra capa de unión, (5) una capa de barrera al oxígeno de EVOH, (6) otra capa de unión, (7) una capa de LLDPE, (8) otra capa de unión y (9) una capa exterior ó externa de poliester (PET) . Lotes formulados parcialmente de la solución de hemoglobina piridoxilada, libre de estroma, polimerizada, fueron preparados esencialmente como se describe en WO 97/35883. La, .solución fue empacada en bolsas de 0.5 litros fabricados a partir de la película en multicapas descrita en este ejemplo. Las unidades fueron probadas a intervalos de 3 meses durante 18 meses a 2 - 8°C (tabla 4) ó durante 9 meses a 23-28°C (tabla 5) para determinar la hemoglobina total (g/dl) , por ciento de oxihemoglobina (% de 02) y por ciento de methemoglobina (% de MetHb) . Las muestras fueron diluidas, emolizadas y traídas a temperatura constante antes de la medición. La hemoglobina total, oxihemoglobina methemoglobina fueron determinadas utilizando un aparato Oximeter IL 482, Instrumentation Laboratories Inc., acuerdo con las instrucciones del fabricante.
Tabla 4 Datos a 2-8°C
Tabla 5 Datos a 23-27°C Punto en el tiempo Lote THb (g dl ) %0!Hb %MetHb CF903 10.1 2.6 Tiempo 0 2.6 CF905 10.0 2.6 2.0 CF906 10.0 3.8 4.2 3 meses CF903 10.2 4.8 2.6 CF905 10.2 3.5 2.4 CF906 10.0 4.3 2.7 6 meses CF903 10.3 3.7 3.7 CF905 10.1 3.7 2.7 CF906 10.0 3.3 3.7 Ej emplo 2 En una prueba similar al ejemplo 1, la solución de hemoglobina fue empacada en una película de multicapas que tiene una capa de barrera al oxígeno de un compuesto de PVDC-EVA. Esta película de multicapas incluye las siguientes capas en el siguiente orden: (1) una capa de contacto con el producto de EVA, (2) una capa de unión de EVA que tiene una combinación de EVA de la capa de contacto con el producto, (3) una capa de barrera fabricada de una combinación de PVDC-EVA, (4) una capa de unión de EVA y (5) una capa externa de polietileno de baja densidad (LDPE) . Las capas segunda a quinta fueron coextruídas . La primera capa fue laminada sobre las capas segunda a quinta para formar la película en multicapas utilizada en este ejemplo. Las unidades fueron probadas y preparadas como en el ejemplo 1 excepto que las bolsas fueron fabricada a partir de la película de barrera descrita en este ejemplo. La tabla 6 muestra los resultados de las pruebas a 2 - 8°C y la tabla muestra los resultados a 23 - 28°C.
Tabla 6 Datos a 2-8°C Tiempo Lote THb (g/dl ) %(¼Hb %MetHb CE901 9.9 3.6 Tiempo 0 2.2 CE902 10.0 4.0 2.2 CD904 10.0 2.9 2.1 3 meses CE901 10.0 4.4 1.8 CE902 10.1 3.1 1.5 CD904 10.1 3.7 1.8 - 6 meses CE901 10.1 3.5 1.7 CE902 10.0 3.6 1.5 CD904 10.0 4.3 1.4 9 meses CE901 10.0 4.1 1.8 CE902 10.0 3.6 1.4 CD904 10.2 3.5 2.7 12 meses CE901 10.1 3.0 1.6 CE902 10.2 3.1 1.3 CE901 9.9 2.7 1.7 15 meses CE901 10.0 3.3 2.4 CE902 10.0 3.1 1.7 CD904 10.1 3.4 2.4 18 meses CE 901 10.1 3.4 1.6 CE 902 10.1 3.6 1.3 CD904 10.1 4.3 2.1
Tabla 7 Datos a23-27eC
Ej emplo 3 Los efectos del ácido ascórbico sobre los niveles de oxihemoglobina y methemoglobina y la elaboración de tetrámeto fueron medidas sobre el paso del tiempo. Unidades parcialmente formuladas de la solución de hemoglobina piridoxilada, libre de estroma, polimerizada, fueron preparadas esencialmente como se describe en WO 97/35893.
Glicina y dextrosa fueron agregadas a 1.75 y 5.0 g/1, respectivamente. No se agregó ácido ascórbico. Para las pruebas a las condiciones de almacenamiento recomendadas (2-8°C) , las unidades fueron empacadas en bolsas de un litro fabricadas a partir de la película de barrera descritas en el ejemplo 2. Dos semanas enseguida del empaque, las unidades fueron impurificadas con ácido ascórbico 0.45 M a la concentración deseada por medio de un filtro de 0.2 µta utilizando técnica asépticas, mezcladas completamente por la mano y almacenadas a 2-8°C. En la adición de ácido ascórbico (T = 0 días) y a intervalos después de esto mediciones de oxihemglobina y methemoglobina fueron determinadas utilizando un CO-Oxímetro IL 482 de acuerdo con las instrucciones del fabricante (tablas 8 y 9) . Las muestras fueron diluidas, emulsificadas y traídas a temperatura constante antes de la medición. Además, a T = 0 y a los varios intervalos descritos en la tabla 10, los niveles de ácido ascórbico fueron determinados mediante HPLC utilizando un aparato Chemstation HP1100 (Hewlett-Packard) . En estas mismas muestras, la elaboración del tetrámetro fue medida como por ciento de tetrámetro de 64 KD mediante HPLC (tabla 11) . Unidades empacadas para condiciones de almacenamiento altamente sometidas a esfuerzo fueron colocadas en recipientes de 3.785 litros (1 galón) purgados con gas de nitrógeno y sellados con cierres forrados con PTFE de TEFLON®. Se utilizaron recipientes de vidrio para eliminar los efectos de penetración de oxígeno del recipiente flexible a altas temperaturas . Cada recipiente también contenía paquetes absorbentes de ' oxígeno para eliminar cualquier oxígeno atmosférico residual de la purga y procedimiento de sello. Al tiempo de llenado de los recipientes, se agregó ácido ascórbico a las concentraciones deseadas .
Tabla 8 Concentración de metahemoglobina (% etHb) a 2-8°C con concentraciones variables de partida de ácido ascórbico (A.A.)
Concentración de oxihemoglobina (%02Hb) a 2-8°C con concentraciones variables de partida de ácido ascórbico (A.A.) No. muestra 0 días ías (Conc. A.A.) 3 días 7 días 14 días 27 d 55 días 182 días l (0gfl ) 12.6 12.6 12.2 11.6 17.1* 10.2 10.7 2 (0.25g/l ) 13.0 6.7 3.6 3.3 3.6 3.2 7.5 3 (0.5g/I ) 13.2 3.9 3.0 3.6 3.6 3.2 5.2 4 (0.75g/l ) 13.0 3.2 4.0 3.7 3.3 3.4 4.0 5 (l;0gtt ) 12.8 3.2 3.0 2.6 2.9 2.9 3.6 * Este punto de datos fue considerado erróneo en base a los resultados c e otros puntos en el tiempo y no fue usado en el análisis de datos Tabla 10 Concentración de ácido ascórbico (g/1) a 2-8°C con concentraciones variables de partida de ácido ascórbico (A.A.)
Tabla 11 Concentración de tetrámero (% de tetrámero) a 2- 8°C con concentraciones variables de partida de ácido ascórbico (A.A.)
Mediciones similares (excepto por ácido ascórbico) fueron tomadas para las muestras empacadas para las condiciones altamente esforzadas (recipientes de vidrio) y almacenadas a 40°C. Se identificaron tendencias similares para el % de MetHb, % de 02 y % de tetrámero.
Ej emplo 4 Los efectos de la glicina y dextrosa sobre la solución de hemoglobina fueron estudiadas para determinar las concentraciones óptimas de estos aditivos para la estabilidad de la solución a largo plazo. La hemoglobina piridoxilada, libre de estroma, polimerizada, fue preparada esencialmente como se describe en WO 97/35893. Ácido ascórbico fue agregado a 0.8-1.1 g/1. En el lote ??803 no se agregó lactato de sodio y el pH fue ajustado con HC1 a .9.12 - 8.82. En el lote NF803, el pH final (sin ajuste) fue de 8.38 y se agregó lactato de sodio. No es esperado que la presencia del lactato de sodio en el lote NF803 tenga un efecto sobre los resultados de este estudio . Enseguida de la formulación, la solución fue empacada en bolsas de un litro fabricadas a partir de la película de multicapas de acuerdo con el ejemplo 2 para aquellas unidades fueron probadas bajo condiciones de almacenamiento recomendadas ó en recipientes de vidrio como se describe en el ejemplo 3 para las pruebas a condiciones de almacenamiento altamente sometidas a esfuerzo. Las unidades fueron preparadas con aditivos como se indica en las siguientes tablas 12-14, mezcladas completamente. Se llevaron a cabo mediciones como se describe en el ejemplo 1. La tabla 12 muestra que la glicina y dextrosa tienen un efecto estabilizante menor sobre la concentración de % de MetHb después de ocho semanas con muestras almacenadas bajo condiciones recomendadas (2-8°C) . Resultados similares (no mostrados) fueron obtenidos cuando las muestras con glicina y dextrosa (separadamente) fueron sometidas a condiciones esforzadas, pero ninguna diferencia significativa fue observada cuando se encuentran bajo tales condiciones con un incremento de concentración de glicina de 1.75 g/1 a 3.5 g/i-
Tabla 12 % de niveles de MetHb Lote NA803 2-8°C)
La tabla 13 muestra que la glicina tuvo un efecto de estabilización sobre la agregación de polímeros de alto peso molecular (polímeros que tienen más de unidades de tetrámero; 320 +Kd) bajo condiciones sometidas a esfuerzo. Datos adicionales (no mostrados) indican que el efecto estabilizador se incrementa con la escalación de la dosis de 1.75 g/1 a 3.5 g/1. Sin embargo, la dextrosa tuvo un efecto opuesto.
Tabla 13 Distribución de peso molecular Lote NA803 (40°C) sometido a tensión % de especie polimérica Muestra Tiempo f semanas) 128 192K 256K 320+K 1.75g l 0 23.6 28.2 47.2 0 glicina 4 22.2 23.7 17.6 33.9 8 21.2 22.3 18.2 35.3 5.00g l 0 23.6 28.2 412. 0 dextrosa 4 20.8 21.9 17.8 37.1 8 29.8 15.7 12.6 39.1
Sin aditivos 0 23.6 28.2 47.2 0 4 21.9 23 . 17,3 35.1 8 20. 21.7 17.6 37.0 Se determinó que los cambios en el pH en el intervalo de 7.9 a 9.0 no tuvo efecto sobre el pH sobre la formación de methemoglobina, los niveles de tetrámero ó la distribución del peso molecular bajo condiciones de almacenamiento altamente sometidas a esfuerzo. La tabla 14 sugiere un ligero incremento en la elaboración de tetrámero asociado con la glicina bajo condiciones de almacenamiento altamente sometidas a esfuerzo y que la elaboración se incrementa con la escalación de la dosis de 1.75 g/1 a 3.5 g/1.
Tabla 14 % de tetrámero como función de glicina o dextrosa
Ej emplo 5 La optimización de combinaciones de glicina y dextrosa fue ' determinada para unidades experimentales empacadas para condiciones de almacenamiento altamente sometidas a esfuerzo (recipientes de vidrio, véase ejemplo 3) . La tabla 15 muestra los aditivos de formulación para dos muestras preparadas de otra manera como se describe para el ejemplo 3. En este estudio, una muestra fue formulada para minimizar la elaboración de tetrámero y una muestra fue formulada para minimizar la agregación del polímero de alto peso molecular.
Tabla 15 Lote NF803
La' tabla 16 muestra que la muestra de mínimo alto peso molecular (glicina solamente) tuvo un % de MetHb más bajo en todo el tiempo que la muestra de elaboración de tetrámero mínimo .
Tabla 16 % de MetHb con respecto al tiempo: F803
Los datos de la tabla 17 indican que la muestra de elaboración de tetrámero mínimo (dextrosa y glicina) tuvo un % de elaboración de tetrámero más bajo que la elaboración de muestra de mínima agregación de alto peso molecular.
Tabla 17 % de tetrámero con respecto al tiempo: NF803
Los datos de la tabla 18 sugieren que la muestra de mínima agregación de alto peso molecular (glicina solamente) tiene un porcentaje más bajo de especies de polímero de alto peso molecular después de ocho semanas que la muestra de mínima elaboración de tetrámero.
Tabla 18 Distribución de peso molecular con res ecto al tiem o: NF803
En vista de la amplia variedad de modalidades a las cuales los principios de la presente invención pueden ser aplicados, se. debe comprender que las modalidades ilustradas son ejemplares solamente y no deben ser tomadas como limitantes del alcance de la presente invención. Por ejemplo, las etapas de los diagramas de flujo pueden ser tomadas en secuencias diferentes a aquellas descritas y más o menos elementos pueden ser usados en los diagramas de bloques.
Las reivindicaciones no deben ser entendidas como limitadas al orden ó elementos descritos a no ser que se afirme a aquel efecto. Por consiguiente, todas las modalidades que entren dentro del espíritu y alcance las reivindicaciones y equivalentes de las mismas son reivindicadas como la invención. Se hace constar que, con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.
Claims (29)
- REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Una solución de hemoglobina empacada, caracterizada porque comprende una solución de hemoglobina polimerizada, sustancialmente libre de oxígeno, sellada dentro un recipiente flexible que consiste de una película polimérica que tiene una permeabilidad al oxigeno de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.3 cc/m2/24 horas/atmósfera a aproximadamente 5°C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60%.
- 2. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la película polimérica tiene una permeabilidad al oxígeno de aproximadamente 0.05 a aproximadamente 0.17 cc/m2/24 horas/atmósfera a aproximadamente 5°C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60%.
- 3. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la película polimérica tiene una permeabilidad al oxígeno de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 0.5 cc/m2/24 horas/atmósfera a aproximadamente 25°C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60%.
- 4. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene una concentración de methemoglobina menor del 8% durante por lo menos un año' a aproximadamente 5°C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60%.
- 5. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la solución comprende una solución de hemoglobina piridoxilada, polimerizada, reticulada, sustancialmente libre de tetrámero, sustancialmente libre de estroma.
- 6. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la película polimérica comprende una capa de barrera al oxígeno .
- 7. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque la capa de barrera al oxígeno comprende etileno alcohol vinílico.
- 8. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la película polimérica comprende por lo menos una capa de poliolefina.
- 9. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la por lo menos una capa de poliolefina comprende polietileno de densidad media.
- 10. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la por lo menos una capa de poliolefina y la capa de barrera al oxígeno son coextruidas .
- 11. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada porque la capa de poliolefina comprende polietileno lineal de baja densidad.
- 12.- -" La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la película polimérica tiene una velocidad de transmisión de vapor de agua menor de aproximadamente 1.18 g/m2/24 horas a aproximadamente 5°C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60%.
- 13. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además ácido ascórbico en una concentración de aproximadamente 0.2 a aproximadamente 1.0 g/1.
- 14. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque comprende además glicina en una concentración de aproximadamente 1.0 a 3.5 g/i.
- 15. Una solución de hemoglobina piridoxilada, polimerizada empacada, caracterizada porque comprende: una solución de hemoglobina piridoxilada, polimerizada, sustancialmente libre de oxígeno, sellada dentro un recipiente polimerico flexible que comprende una película de barrera al oxígeno que tiene por lo menos una capa, en donde tal película de barrera mantiene la concentración de methemoglobina de la solución menor de aproximadamente 8.0% durante por lo menos un año a aproximadamente 5°C.
- 16. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la solución es una hemoglobina piridoxilada, polimerizada, reticulada, esencialmente libre de tetrámero, sustancialmente libre de estroma.
- 17. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque comprende además un depurador de oxígeno seleccionado del grupo que consiste de ácido ascórbico y glicina.
- 18. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 15, caracterizada porque la capa de barrera al oxígeno comprende cloruro de polivinilideno (PVDC) .
- 19. Un método para la preparación de una solución de hemoglobina desoxigenada, caracterizado porque comprende sellar una solución de hemoglobina polimerizada dentro de un recipiente flexible que consiste de una película polimérica que tiene una permeabilidad al oxígeno de aproximadamente 0.05 aproximadamente 0.17 cc/m2/24 horas/atmósfera a aproximadamente 5°C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60%, en donde la solución de hemoglobina comprende por lo menos un depurador de oxígeno capaz de reducir 02.
- 20. El método de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque el depurador de oxigeno es seleccionado del grupo que consiste de ácido ascórbico, dextrosa y glicina.
- 21. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el depurador de oxigeno es ácido ascórbico en una concentración de aproximadamente 0.2 a 1.0 g/i-
- 22. El método de conformidad con la reivindicación 20, caracterizado porque el depurador de oxígeno es glicina en una concentración de aproximadamente 1.0 a 3.5 g/1.
- 23. Una solución de hemoglobina empacada con una concentración de methemoglobina de menos de aproximadamente 8.0% durante por lo menos un año, caracterizada porque comprende una solución de hemoglobina piridoxilada, polimerizada, sustancialmente libre de oxígeno, que comprende un depurador de oxígeno, en donde la solución es sellada dentro de un 'recipiente polimérico flexible que comprende una película de barrera al oxígeno que tiene una permeabilidad al oxígeno de aproximadamente 0.15 a aproximadamente 0.5 cc/m2/24 horas/atmósfera a aproximadamente 25°C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60%.
- 24. El método de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque el depurador de oxígeno es seleccionado del grupo que consiste de ácido ascórbico, dextrosa y glicina.
- 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el depurador de oxígeno es ácido ascórbico en una concentración de aproximadamente 0.2 a 1.0 g/i.
- 26. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el depurador de oxigeno es glicina en una concentración de aproximadamente 1.0 a 3.5 g/1.
- 27. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 23, caracterizada porque la película de barrera al oxígeno es una película en multicapas que comprende una capa de barrera al oxígeno que comprende etileno-alcohol vinílico ó PVDC.
- 28. La solución de hemoglobina de conformidad con la reivindicación 27, caracterizada porque la película de barrera al oxígeno comprende además una capa de contacto con el producto, inerte, que es una poliolefina.
- 29. Una solución de hemoglobina empacada, caracterizada porque comprende: una solución de hemoglobina polimerizada, sustancialmente libre de oxígeno, sellada dentro de un recipiente flexible que consiste de una película polimérica que tiene una permeabilidad al oxígeno ya sea de (a) aproximadamente 0.15 a aproximadamente 0.5 cc/m2/24 horas/atmósfera a aproximadamente 25°C y una humedad relativa externa de aproximadamente 60% ó (b) aproximadamente 0.05 a
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