CN100338093C - 储存稳定的血红蛋白溶液的柔韧性容器系统 - Google Patents

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Abstract

一种包装在具有柔韧性不透氧的容器系统中的血红蛋白溶液。所述容器系统包括多层薄膜，它至少包括一层产品接触层，一层氧气及水汽屏障层和外部层。所述柔韧性容器系统还包括把血红蛋白溶液输入及输出柔韧性容器的接口端口。所述血红蛋白溶液包括基本无基质及四聚体，交联的，吡哆酸化的血红蛋白溶液，它含有防腐剂如维生素C，甘氨酸及葡萄糖。

Description

储存稳定的血红蛋白溶液的柔韧性容器系统
发明领域
本发明涉及稳定的氧气载运溶液。更具体地，它涉及一种血红蛋白溶液，这种溶液包装在氧气和水汽不能渗透的柔韧性容器中。它还涉及了脱氧血红蛋白溶液的储藏和保存。
发明背景
由于不断增加的外科及外伤人数以及对血库短缺的补充，对备用血液产品的需求不断增加。氧气载运溶液，如血红蛋白来源的溶液可以替代全血或红细胞，用于那些需要增加氧运载能力的病人。因为不依赖于是否有合适的捐献者，所以这些溶液可以方便的用于紧急情况或血库短缺的时候。同时，由于输血存在感染血源性病原体的危险，病人在输血时可能优选血红蛋白来源的溶液来替代全血和红细胞。具体地说，这样的溶液可包括但不仅限于，氧气载体，血液替代品及血红蛋白来源的组合物，如美国专利号6,133,425，5,464,814，5,438,041，5,217,648，5,194,590，5,061,688及4,826,811所公布的那些，这些教导在此引入作为参考。
活化的血红蛋白是一种在红细胞中运输氧气的蛋白。每个血红蛋白分子包括四个蛋白链和四个被称为亚铁血红素的卟啉分子。在每个亚铁血红素的中间是一个部分氧化成(+2)价的铁原子。当氧气在体内正常条件下运输时，氧气和亚铁血红素结合并且不改变铁原子的原子价；这样血红蛋白转变成氧合血红蛋白。为了表示这种没有原子价变化的结合，把这种反应叫做氧合作用(而不是氧化作用)，这种反应的相反过程称为脱氧合作用。为了强调无氧状态，血红蛋白被称作为脱氧血红蛋白。
除了亚铁血红素基团的氧合作用之外，铁原子会进一步发生氧化；结果是把二价铁原子转化成三价(+3)。具有一个氧化的亚铁血红素基团的血红蛋白称为高铁血红蛋白。人血液中通常只含有很少百分含量的高铁血红蛋白，但是某些毒素或某些疾病会提高它的含量。这种情况是危险的，因为高铁血红蛋白不能把氧气运输到身体的组织中。
因为高铁血红蛋白不能运输氧气，所以血红蛋白溶液中要避免存在高铁血红蛋白。因此，血红蛋白溶液的储存和处理对他们的效果是关键的部分。为了防止血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，储存的要求包括维持血红蛋白溶液在一个基本上无氧的环境中。
普通的用于医用溶液如血红蛋白溶液的储存容器是一种具有柔韧性的，由塑料聚合物膜制成的容器，最特别的是I.V.袋子。和用于许多其他溶液的I.V.袋子不同，特别用于把血红蛋白溶液储存在脱氧状态下的I.V.袋子还必须具有能足够防止水汽和其他气体通过的屏障，以保护储存其中的血红蛋白溶液处于脱氧状态。此外，用于血红蛋白溶液的容器应当用符合美国药典(USP)VI级分类(物理、化学和生物相容性)并且无致热源的材料制造。
另外，这些袋子必须符合许多性能标准，包括可折叠性，视觉清晰度和透明度，以及机械强度。为了确保袋子中的液体适当且完全地输出或排出，袋子必须要有可折叠性。为了使袋子可折叠，制造袋子的薄膜必须具有柔韧性。这样，设计用于制造医用溶液袋子的薄膜时一个重要的考虑是这种薄膜必须有足够的柔韧性，使得制造出的袋子具有足够的可折叠性以确保袋子中的液体可以完全排出。容器在视觉上必须清晰，这样，在把医用溶液从袋中输入病人之前，可以从视觉上观察容器中的溶液是否变坏或被污染。因此，容器必须符合一定光学特性，也就是要有高的清晰度和透光度。
典型的，由于血红蛋白分子会降解，因此血红蛋白溶液不能最终加热消毒，所以要无菌装入。这样，为了灭菌的目的，容器必须用如γ射线照射或用过氧化氢浴清洗，或曝露于环氧乙烷的环境中。因此，医用溶液容器的另一个要求是他们必须能够承受高剂量γ射线的照射而不会出现由于聚合链的剪切所造成的材料降解而出现的脱色或变坏。
最后，医用溶液容器必须有足够的机械强度，从而能够承受典型地在溶液注射及处理时出现的不当使用。例如，在一些情况中，为了把溶液挤出袋子输入到病人体内，把一个塑料的或橡胶的囊包裹在含有医用溶液的袋子外面并且加压，例如接近300mmHg。这种囊通常称为“压力套”并且，例如当病人大量失血时使用，以快速替代失去的体液并恢复氧气载运能力，或例如当静脉阻力大时(如长管，小导管，等)使用，这时为了及时把医用溶液输入病人体内必须产生一个更大的相反压力。
发明概述
本发明涉及一种包装好的血红蛋白溶液，它是一种密封在包括聚合物膜的柔韧性容器中基本上无氧的、聚合血红蛋白溶液，所述薄膜在约5℃及外界相对湿度约60％的条件下，每24小时每个大气压下的氧气渗透率为约0.05至约0.3cc/m2。优选的，血红蛋白溶液包装在这样一种薄膜中，它的氧气渗透率要么(a)在约5℃及外界相对湿度为约60％的条件下，每24小时每个大气压，为约0.05至约0.17cc/m2，要么(b)在约25℃及外界相对湿度约60％的条件下，每24小时每个大气压，为约0.15至0.5cc/m2。
在本发明的一些实施方案中，在约5℃及外界相对湿度约60％的条件下，溶液中高铁血红蛋白的浓度低于约8.0％至少一年。在其他实施方案中，溶液可以包括本质上无四聚体，基本无基质，交联的，聚合的，吡哆酸化(pyridoxylated)的血红蛋白。
在另一个实施方案中，血红蛋白溶液含有一种或多种防腐剂如维生素C或甘氨酸。
还有在另一个实施方案中，本发明提供包装在一个带有氧气屏障层的聚合物膜中的血红蛋白溶液。所述氧气屏障层可以包括乙烯-乙烯醇或PVDC。
还有本发明的另一个实施方案中，它包括密封在一个带有氧气屏障薄膜的柔韧性聚合容器中的血红蛋白溶液，所述溶液包括基本无氧，聚合的，吡哆酸化的血红蛋白溶液，所述氧气屏障薄膜至少含有一层屏障层以维持溶液中高铁血红蛋白的浓度在约5℃时低于8.0％至少一年。
本发明还提供一种制备脱氧血红蛋白溶液的方法，所述方法包括把聚合的血红蛋白溶液密封在一个由聚合物膜构成的柔韧性容器中，所述聚合物膜在约25℃及外界相对湿度约60％的条件下，每24小时每个大气压下的氧气渗透率为约0.15至约0.5cc/m2。血红蛋白溶液中含有至少一种能够减少氧气的氧气清除剂。
附图简单说明
参考下面的附图对本发明中一些具体实施方案进行描述，其中：
图1A和1B是说明本发明用于液体材料的柔韧性容器系统的优选实施方案的平面图。
图2是说明如图1A所示的本发明优选实施方案的柔韧性容器系统透视图的简图。
图3是依照本发明的优选实施方案，沿着图1A中线条3-3的输入和/或输出端口的俯视截面图。
图4是依照本发明的优选实施方案，沿着图2中线条4-4的输入和/或输出端口的纵向截面图。
图5是依照本发明的优选实施方案，输入和/或输出端口的仰视图。
图6是依照本发明的优选实施方案，制造柔韧性容器系统的方法的流程图。
图7是依照本发明的优选实施方案，制造柔韧性容器系统的装配法的侧视图。
图8是依照本发明的优选实施方案，制造柔韧性容器系统的装配法的上视图。
发明详述
本发明提供一种装在不透氧气的容器中的稳定的脱氧血红蛋白溶液。优选的，所述血红蛋白溶液是一种非细胞的红细胞替代品，它包括基本无四聚体，交联的，聚合的，吡哆酸化的血红蛋白溶液，所述溶液基本上没有基质和其他污染物。
为了本发明的目的，术语交联是指分子“桥”化学排列在血红蛋白分子的表面，里面或者之间，这样的目的是为了改变分子的形状，大小，功能或物理特性。四聚体是指分子量为约64kD的血红蛋白分子；也就是说，四聚体既指天然的也指分子内交联的血红蛋白分子。术语基本无四聚体表示了四聚体污染的纯度水平，在这个水平，四聚体注射入哺乳动物后所产生的生物反应不再具有临床意义。优选的，基于总血红蛋白的重量，用标准的高效液相色谱法测量，溶液中自由四聚体的含量不超过约2.0％。特别优选的产品中的自由四聚体少于约1.0％。
优选的，本发明的血红蛋白溶液是一种基本上没有四聚体血红蛋白及各种污染物的聚合血红蛋白溶液，它在生理学上可以接受，同时在治疗和临床上是有用的。这种产品具有可逆转的氧气结合能力，这对运输氧气的特性是必须的。最特别的，这种产品在使用中被证明具有良好的氧气上载和下载特性，它具有和全血类似的氧—血红蛋白亲和力(P50)。这个产品显示出在肺部毛细血管中结合氧气的高亲和力，然后释放足够的氧到身体的组织中。同时这种产品在接受者使用前不需要进行相容性研究。在WO 97/35883中描述了制备这种血红蛋白溶液的实施例，其公开内容在此完整引入作为参考。
本发明中包装好的血红蛋白溶液在溶液的保质期内基本无氧。虽然最优选的是在血红蛋白溶液中绝对不含有氧气，但是可以预期在溶液会存在少量氧气，如在生产或包装过程中进入的氧气。进一步，可以预期在通常的储存条件下，氧气可以渗透到含有血红蛋白溶液的柔韧性包装中。因此，当进入溶液中的氧气量不会影响溶液的临床使用时，血红蛋白溶液就是基本无氧的。
包装中血红蛋白溶液氧合作用的度量是氧合血红蛋白浓度，用和氧气结合的总血红蛋白的百分数来表示。在基本上没有氧气的溶液中，在生产和包装过程中的氧合血红蛋白的浓度要小于约15％。当溶液中存在的氧气导致溶液中血红蛋白氧化成高铁血红蛋白，使得用被氧化的总血红蛋白的百分数所表示的高铁血红蛋白浓度超过了约8％时，血红蛋白溶液的临床作用就受到损坏。优选的是，溶液中高铁血红蛋白的浓度小于约8％，更优选的是小于约5.0％。
本发明提供几种防止血红蛋白溶液发生氧合作用的方法。首先，包装血红蛋白溶液的容器可以是一种基本上不能渗透氧气的包装，例如多层聚合物膜，这种薄膜考虑了用于医用溶液的容器所需要的透明度、柔韧性及强度。其次，溶液中可以含有一种或者多种能够减少或消耗溶液中氧气的防腐剂，从而防止氧气氧化血红蛋白。进一步，溶液应该在惰性气体中包装或者用一种方式以维持每个包装中大气氧气在容器“顶部空间”中的含量少于2cc。
当包装在包含聚合物膜的容器中的血红蛋白溶液在合适的储存条件，在产品的保质期内其临床作用没有因为氧气渗入薄膜而减弱时，这种聚合物膜就是基本不透氧的。典型的，聚合物膜的氧气渗透性依赖于所用材料的类型，材料的厚度及储存的条件(越低的储存温度产生越低的氧气渗透性)。对于任何一种具体材料，较厚的材料的柔韧性及透明度比较薄的材料差。现已发现用一种薄膜可以获得想要的聚合物膜的柔韧性和透明度，所述薄膜在约5℃及外界相对湿度约60％的条件下，每24小时每个大气压下的氧气渗透率为约0.05至约0.30cc/m2。在约25℃及外界相对湿度约60％的条件下，每24小时每个大气压下，这种相同容器的氧气渗透率为约0.15至约0.5cc/m2。
图1A和1B是说明柔韧性容器系统10，50的优选实施方案的简图。这种柔韧性容器系统包括柔韧性容器或袋子12，52及输入/输出接口或端口14，54。这种柔韧性容器包括适合形成柔韧性小袋的多层薄膜16。表1描述了柔韧性容器系统一个具体实施方案的要求。表1提供的数值是针对在约2-8℃的温度范围内，保质期至少为一年的容器系统。
                            表1
  参数   要求   条件
  氧气穿透率(O2TR)   不超过(NMT)0.17ccO2/m2-24hr-atm和/或NMT 0.50cc O2/m2-24hr-atm   5℃，60％相对湿度(RH)，atm25℃，60％相对湿度，atm
  水汽穿透率(WVTR)   NMT 1.19g/m2-24hr-atm   5℃，60％相对湿度，atm
  残留氧气量   NMT 2cc/容器
  微粒   NMT 3.0/ml 10μmNMT 0.2/ml 25μm   以标称体积装入并按照USP微粒试验进行试验
  密封强度-爆裂试验(受限制的)   不低于(NLT)30psig   受限制的，1英寸裂口
  无菌状态   10-6SAL   γ照射-25-35kGy
  致热源   NMT 0.125EU/ml   鲎变形细胞溶解过程
  容器封闭完整性试验   10psig   符合PDA技术报告27号，1998年4月。
虽然柔韧性容器不需要第二个屏障作为氧气和水汽的屏障，因为通过主要多层薄膜的穿透率已经足够低而不需要第二个屏障样的外包装，但是为了减少微粒在容器或主要包装上聚集，优选使用一种密封透明的保护性二次外包装，或坚硬的蛤壳样容器。另外，外包装能够保护详细的标签说明并且减小由于处理或不当使用而引起物理损伤的可能性。外包装可以用，例如但不仅限于聚乙烯和聚丙烯的材料制成，或用硬壳样标准塑料材料如高抗冲聚苯乙烯，金属氧化物涂敷的聚烯烃(PE或PP)，或巴EX树脂(BP Chemicals Naperville，Illinois)制造。
除了把血红蛋白溶液保存在不透氧的包装中保护溶液以外，各种防腐剂可以用于防止氧合作用及高铁血红蛋白的形成，以及维持聚合体的稳定。聚合体的稳定性可以通过测量四聚体的生成程度及溶液中血红蛋白聚合体的分子量分布来确定。可以预期，溶液在形成之后含有最少量的四聚体。可以进一步预期到在储存的过程中由于聚合体的降解会随时间推移产生四聚体。64kD血红蛋白四聚体的期望浓度可以通过剂量的体积及输入比率来确定。在本发明，想要获得允许高输入比率的溶液，在产品的整个保质期内，64kD血红蛋白四聚体的浓度优选低于约2.0％，更优选的是低于约1.0％。同时，用HPLC测量血红蛋白聚合体的优选分布是：256kD 49-74％；192kD 16-28％，128kD9-23％。
现已发现，维生素C在最小化血红蛋白转化成氧合血红蛋白及高铁血红蛋白方面起到了很重要的稳定作用。维生素C是一种还原剂，其主要功能是作为电子载体。在血红蛋白溶液中，维生素C减少溶液中存在的氧气，从而防止氧气氧化血红蛋白。可以预期，在血红蛋白溶液的整个保质期内，当维生素C减少最初存在于溶液中的氧气及进一步减少渗透到容器中的氧气时，它将被消耗。因此，优选的是，加入到血红蛋白溶液中的维生素C的量要足够维持维生素C的浓度在产品的整个保质期内高于0.2g/L(作为一个安全因子)。因此，虽然发现维生素C浓度低至0.1时能够起到理想的降低溶液中高铁血红蛋白浓度的作用，但优选的是，溶液中维生素C的初始浓度为约0.25到1.0g/L之间，优选为约0.8g/L以确保在产品的整个保质期内，有有效浓度的维生素C存在于溶液之中。
甘氨酸(C2H5NO2)和葡萄糖是其他可以加入到血红蛋白溶液中以确保溶液临床有效性的防腐剂。现已表明，甘氨酸在高铁血红蛋白形成方面起到很大的稳定作用并且甘氨酸能够影响高分子量聚合体的聚集。血红蛋白溶液中甘氨酸的浓度优选1-5g/L。更优选的是，甘氨酸的浓度为约3.5g/L。在高铁血红蛋白形成方面，葡萄糖表现出稳定作用。另外，已表明甘氨酸和葡萄糖联合使用能够减少四聚体的产生
为了达到本发明的目的，希望有描述本发明的数值和范围。然而，应该明白，这些范围的小变化不会本质上影响血红蛋白溶液的性能。因此，本发明提供了一种包装好的具有所描述特性的血红蛋白溶液，并且所述溶液可以从这些特性变化至包装的血红蛋白溶液临床性能不被损坏的程度。
这种柔韧性容器适合手术室或急救室中的标准仪器，如压力输入装置和/或加热器。可以使用人工“压力套”或自动输入装置如Level 1公司提供的压力注射系统H25。为了在上述操作过程中保持无裂缝，医用溶液容器需要有足够的耐用性。为了使有低血红蛋白水平危险的低血流病人复苏，血红蛋白溶液输入时要尽可能的快。例如，在一些医疗应用中，为了维持生命，输入的速度必须高达350毫升/分钟。实际的输入速度被，例如标准的18规格(gauge)注射器有限的孔径，病人的状况及溶液中四聚体水平所限制。表2中的平均输入速度对应于一种无细胞血红蛋白溶液，例如，包装在I.V.袋中，供体内静脉(IV)注射用的POLYHEME(Northfield Laboratories，Inc.，Evanston，Illinois)。这种产品可以有高的输入速度，因为溶液中64kD的血红蛋白四聚体水平低于约2％。POLYHEME的临床给药可以从重力下落输入到高压驱动的快速输入变化。
                      表2
  单位   体积/单位   时间间隔   速度
  (毫升)   (分钟)   (毫升/分钟)
  1   500   190   2.6
  6   500   35   85.7
  10   500   23   217.4
  18   500   72   125.0
  10   500   180   27.8
包装血红蛋白溶液用的聚合物膜是一种热塑性材料，通常为片状或网状，具有一层或多层聚合材料，所述材料可以通过本领域公知的任何合适的方法结合在一起。除非有特别的说明，术语“聚合体”，“聚合体的”及其类似物通常包括均聚物，共聚物，三元聚合物及他们的混合和变体。
在这里所使用的术语“烯烃”指的是通式为CnH2n的单不饱和脂肪族烃中的任何一种，如乙烯，丙烯及丁烯。该术语也可以包括分子中含有多于一个双键的脂肪族化合物，如二烯烃或二烯，如丁二烯。
“聚烯烃”指的是烯烃聚合物及共聚物，特别是乙烯和丙烯聚合物及共聚物，还指的是至少有一个烯烃共聚单体的聚合物，例如乙烯乙酸乙烯酯和离子交联聚合物。聚烯烃可以是线性的，分枝的，环状的，脂肪族的，芳香族的，取代的或没有取代的。术语聚烯烃包括烯烃的均聚物，烯烃的共聚物，烯烃与可以和烯烃例如乙烯基单体共聚合的非烯烃共聚单体形成的共聚物，上述的改性聚合物及其类似物。改性聚烯烃包括那些通过烯烃均聚物或其共聚物与不饱和羧酸如顺丁烯二酸，反丁烯二酸或其类似物，或者其衍生物，如酸酐，酯金属盐或其类似物共聚合所获得的改性聚合物。它还可以通过把不饱和羧酸如顺丁烯二酸，反丁烯二酸或其衍生物如酸酐，酯金属盐或其类似物加入到烯烃均聚体或共聚体中来获得。
术语“乙烯/α-烯烃共聚物”指的是乙烯与一个或多个选自C3到C20α-乙烯，如1-丁烯，1-戊烯，1-己烯，1-辛烯，甲基戊烯及其类似物的共聚单体所形成的共聚物，其中该聚合物分子中包括含有相对较少侧链分枝的长链。这些聚合物通过低压聚合方法获得，所存在的侧链比非线性聚乙烯(如LDPE，一种低密度聚乙烯均聚物)的侧链短。乙烯/α烯烃共聚物的密度通常在约0.86g/cc到约0.94g/cc之间。术语线性低密度聚乙烯(LLDPE)通常理解为包括密度在约0.915至约0.94g/cc之间的那些乙烯/α烯烃共聚物。有时密度在约0.926至约0.94之间的线性聚乙烯被称为线性中密度聚乙烯(LMDPE)。更低密度乙烯/α烯烃共聚物可以被称为非常低密度聚乙烯(VLDPE，典型的用于表示密度在约0.88至约0.91g/cc之间的乙烯/丁烯共聚物)和超低密度聚乙烯(ULDPE，典型的用于表示乙烯/辛烯共聚物)。
在一个优选实施方案中，本发明涉及包装在包括一层内层或产品接触层的多层薄膜内的血红蛋白溶液，所述层是惰性的并且不和装在柔韧性容器中的液体反应。另外，内层具有足够的粘性使得接触表面彼此能够自我粘附，这样是为了最小化微粒接触并有利于容器在生产过程中的处理。进一步，内层保护氧气屏障层免受从溶液中挥发的水汽的影响。
优选的多层薄膜还包括一层氧气屏障层。进一步，多层薄膜包括保护屏障层免受热和湿度作用的外层。同样的，外层或外部层保护屏障层在袋子生产过程中免受高融合温度的作用，同时提供耐用性，适印性及耐磨损性。因此，为了维持薄膜的完整性，在融合过程中屏障层的温度不会高于它的熔点。产品接触层只在需要自我粘合的地方融合。因此，外层必须耐受的温度依赖于整个薄膜的结构和厚度并且要足够的高使得内部两个接触层能够粘合。温度的变化根据薄膜各层的数量和类型而改变。进一步，仅超过接触层的熔解温度很短的时间以保证袋子融合的完整性，因为接触层的熔解温度低于屏障层及外层。
在一个实施方案中，多层薄膜包括下面几层，按顺序排列，(1)由乙烯/丙烯共聚物(EPC，PP/PE混合物)制成的产品接触层，(2)包括EVA混合物的粘接层，(3)线性低密度聚乙烯(LLDPE)层，(4)另一粘接层，(5)EVOH的氧气屏障层，(6)另一粘接层，(7)线性低密度聚乙烯层，(8)另一粘接层，及(9)聚酯(PET)外层。
在另外一个实施方案中，多层薄膜包括线性低密度，聚乙烯(产品接触层)，粘接层如乙烯乙酸乙烯酯(EVA)，EVOH层(第一屏障层)，及EVA层(外层)。
在另外一个更优实施方案中，多层薄膜包括以下各层，按顺序排列：(1)EVA产品接触层，(2)EVA粘接层(优选是和产品接触层不同的EVA混合物)，(3)用聚偏1，1-二氯乙烯-乙烯乙酸乙烯酯(PVDC-EVA)组成的屏障层，(4)EVA粘接层，及(5)低密度聚乙烯(LDPE)外层。第二层到第五层共压出。第一层层压在二层至五层上形成多层薄膜。
具有这样特性的聚合物膜可以从，例如，Cryovac公司(Duncan，South Carolina)，Stedim(Stedim，Aubange，France)，及Solvay-Draka公司(Commerce，California)得到。
在包装好的血红蛋白溶液的一个具体实施方案中，多层薄膜以平面构造共压出或者在一个替换实施方案中，以管状薄膜构造共压出。如果有必要，外层也可以给内层提供抑制以最小化在袋子制造过程中出现的共压出薄膜外缘的卷缩。例如，在一个具体实施方案中，将尼龙层层压在外层上以提供一定程度的抑制。
重要的是，由于本发明包装好的血红蛋白溶液需要用γ射线照射以符合灭菌要求，因此薄膜复合物不会出现物理的或光学的降解。为了确保容器是无菌的，在一些实施方案中，将其用γ射线照射或用过氧化氢洗或用环氧乙烷浸泡。γ射线照射具有一定的优点因为它能穿透并且对整个薄膜结构进行灭菌，同时消除平面型薄膜内层的任何微生物污染。因此，对这种类型容器进行消毒的优选方法典型地是用剂量在约25kGy至35kGy之间的γ射线进行照射。为了确保无菌，把医用容器放置在一个纸板盒中并且放在一个货盘上。在一个优选实施方案中，用放射量测定器监测剂量/敏感性(参数表示)。另外一种确定无菌的方法包括有策略的把几瓶生物指示物放在货盘上。灭菌后打开并且和trypcase-soy液体培养基混合，如果在培养后没有发现有生长，那么容器就被证实为无菌并且可以准备用于无菌充入血液替代品。这些有助于确保那些最终不能灭菌的医用溶液当包装到医用溶液容器中时完全不被微生物污染。在一个优选实施方案中，通过对包装薄膜各层进行γ射线照射诱导的交联(固化或硫化)改善了包装。可以通过γ射线照射进行交联的材料包括聚乙烯，乙烯共聚物，聚酰胺，聚酯及乙烯乙酸乙烯酯。在本发明的一个方面，薄膜的各层在一层内或各层之间进行交联。当把薄膜制成一个容器及往薄膜内灌注水溶液时，薄膜的多层要足够的结实以承受低温贮存例如从大约2℃到8℃并且还要能够承受从大约2米的高度落下。
如可被本领域普通技术人员理解的是，本发明这种包装好的血红蛋白溶液并不仅限于装在这里所描述的层结构容器中。那些有更少层数或更多层数的薄膜都在本发明的范围之内。例如，如果有必要，为了增强水汽屏障能力，薄膜中可以包括附加层如高密度聚乙烯。如果需要，也可以包括附加的氧气屏障层。
根据本发明，多层薄膜优选是交联的。交联增强了在升高温度时薄膜的结构强度和/或增强了韧性使其在被撕开之前能够伸展，还可以增强薄膜的光学特性。可以使用任何传统的交联技术。例如，通过放射进行电子交联。
在另一个实施方案中，本发明的方法涉及保存好的脱氧血红蛋白溶液，它包括一种脱氧血红蛋白溶液及氧屏障薄膜主包装。在一个实施方案中，氧屏障薄膜主包装包括一个透明的聚合物膜。主包装在约5℃及外界相对湿度为约60％的条件下，每平方米每24小时，每大气压下的氧气渗透率低于约0.17ccO2。脱氧血红蛋白溶液密封在里面，因此使得脱氧血红蛋白保存在一个基本没有氧气的环境中。在另一个实施方案中，聚合物膜是一种复合膜，它包括聚酰胺如尼龙作为外层。
氧气屏障薄膜包括合适的氧屏障材料，这种材料在25℃及环境湿度如60％相对湿度的环境里具有合适的氧气屏障特性。在本发明一个优选实施方案中，氧气屏障材料包括一层或多层透明的聚合物膜。在一个更具体的实施方案中，薄膜包括外部聚烯烃层(如聚乙烯或聚丙烯)，氧气屏障层及内部聚烯烃的复合膜，其中内层和包装中的物质接触。本发明的聚烯烃可以包括具有两种或多种单体的共聚体。其中单体可以是如聚丙烯，聚乙烯或聚丁烯。在另一个实施方案中，共聚体可以包括其他单体如乙烯乙酸乙烯酯。依据氧气屏障层的类型，所述复合膜可以非必要地包括一层支持层。虽然不愿被理论所束缚，但用自动化设备，支持层使袋子的生产变得容易。在一个优选实施方案中，支持层是一种双轴取向的材料如尼龙。
在一个实施方案中，外部聚烯烃层及氧气屏障层被共压出。在一个优选实施方案中，外部聚烯烃层是中密度聚乙烯，氧屏障层是乙烯乙酸乙烯酯。
在本发明的另一个实施方案中，氧气屏障层包括共压出的中密度聚乙烯/乙烯-乙烯醇层(EVOH)；尼龙层；及低密度聚乙烯层。由于EVOH在低温的脆性，在标准的降落试验中，根据容器的总体积调整容器系统的注入体积，从而优化容器的耐用性。在具体的实施方案中，对于一(1)升容器，注入体积和容器总体积的比率的范围为接近百分之七十到百分之七十五(70％-75％)的注入体积，对于二分之一(1/2)升的容器是80％。在一个优选实施方案中，容器的末端变圆，近似模拟环状连续融合，这是为了避免容器中压力的集中。进一步，EVOH屏障可以调整，如通过控制屏障的厚度来改变氧气的穿透率。在本发明的一方面，EVOH屏障的厚度为约20微米。
如下面实施例2中进一步阐述的，在本发明的另一个实施方案中，氧气屏障薄膜包括PVDC结构，它被层压到压出的EVA接触层，从而产生一个五层的薄膜(EVA粘接层及低密度聚乙烯外层)。
内部和外部聚烯烃层可以是水汽屏障，保护对水汽敏感的EVOH层。可以通过增加各层的厚度或可结晶性以增强任一层的水汽屏障特性。其他合适外层包括如线性低密度聚乙烯，低密度聚乙烯，高密度聚乙烯，EVA或聚酯。
在本发明另一个具体实施方案中，氧气屏障层包括一种基本不透氧的聚合体，该聚合体包括具有外膜的支持层。在一个实施方案中，支持材料可以是，如聚酯或聚酰胺(如尼龙)，外膜可以是如氧化硅(SiOx)或其他材料，如金属氧化物，它可以沉积在支持层使其不透氧气。在所有的实施方案中，氧气屏障层的厚度可以调整以增加屏障特性。
在所有实施方案中，外层应该能够增强耐用性，如抵挡针刺以及能够在容器上盖印，例如在容器上加热盖一个标签。
在一个优选实施方案中，使用了透明外包装纸。如上所述，透明外包装纸可以用合适的材料制成，如聚合物膜，例如聚酯，聚乙烯或尼龙，或复合膜，例如加箔复合膜，如银或铝箔复合膜。这些透明包装纸还可以是硬的蛤壳状容器如Alloyd公司(Dekalb，Illinois)所生产的那些。这些透明包装纸可以保护容器免受因错误处理或玩弄所引起的损坏。它还可以防止微粒并且可以作为主容器的标签套。
如果有主包装或透明包装纸，他们可以生产成不同的形状，包括但不仅限于，小瓶，圆柱及盒子。在一个优选实施方案中，主包装是袋子的形状。可以制成一个合适的袋子，例如把两薄片在其外侧连续结合在一起，这样形成一个密封的，不能透氧的具有可填充中心的结构。其中，线性的低、中或高密度聚乙烯用作材料的内层，薄片可在合适的条件下用加热的方法密封。在本领域中众所周知，在合适的条件下，用加热的方法可以把聚乙烯本身密封在一起。在本领域中众所周知，为了获得薄膜聚烯烃表面合适的结合，可以改变一些参数，这些参数包括温度，压力和时间，其中时间指的是在一定压力和温度下，薄片持续时间。典型的，线性低密度聚乙烯要求更低热量，逐渐升高密度的聚丙烯要求逐渐升高的热量。另外，更高密度聚烯烃在融合的过程中典型地耐受更高的压力。通常，如果压力过大，例如大于5巴压力，加热的材料会从接触的区域强制分开，产生更弱的密封。
图2依照本发明的一个优选实施方案，表示图1中所示的柔韧性容器系统的透视图100。容器110的末端102，104，106，108围绕起来以近似模拟一个环状连续融合以避免容器中压力集中。进一步，在一个具体实施方案中，最小化容器的顶部空间112以减少残留氧量。在一个具体实施方案中，残留氧量低于约两立方厘米(2cc)。图5是依照本发明一个优选实施方案中，输入和/或输出端口190的仰视图。
柔韧性容器系统包括一个接口端口，它用于往柔韧性容器中注入液体材料和输出液体材料。接口端口和容器系统的多层薄膜整合在一起，并且在优选实施方案中是注射成型的。接口端口可以是多种形状，例如但不仅限于，船状端口(船形口)，类似瓶子端口的硬端口，以及鞍状或脸型端口。在本发明的一个优选实施方案中有一个船形口。
图3依照本发明的一个优选实施方案，表示沿着图1A中线条3-3的输入和/或输出端口150的俯视截面图。图4依照本发明的一个优选实施方案，表示沿着图2中线条4-4的输入和/或输出端口180的纵向截面图。图5依照本发明的一个优选实施方案，表示输入和/或输出端口190底部的仰视图。
在一个优选实施方案中，接口端口的直径接近0.210±0.05英寸，位于斜度程度(degree draft)或扭曲程度为，但不限于0.5-5的给药侧膜(administration side membrane)下方。直径和这里所述的标准刺突(spike)端口相互匹配。给药侧膜上方的斜度有助于刺突的附着。刺突处的膜厚度接近0.02英寸。这个尺寸允许方便的穿刺。另外，当使用一些材料如Ferro RxLoy聚烯烃聚合树脂时，该膜能够压缩，这有助于船状端口和所有的刺突相匹配。当使用产品期间，袋子处于压力下时，船状端口变形把压力传给刺突，这消除了刺突在接近1000毫米汞柱的压力下被排出的风险。在其他实施方案中，比Ferro树脂缺少弹性的材料要求此膜更薄以便于穿刺。
在一个优选实施方案中，基部184的高度范围是8mm到12mm。这易于自动插入薄膜提供耐受性。从基部184的上部到螺旋182的底部的高度是0.65英寸。这就消除了刺突刺到袋子的风险，也就是刺突的尖端到船状端口的底部就终止了。在一个特定的实施方案中，基底的宽度接近0.32英寸。这个宽度对所有其他尺寸都进行了优化，包括当使用船形口时，船形口加强板的墙厚度，及底部输出/输入直径。这个尺寸对于减少容器中残余氧量也是重要的。在一个特定的实施方案中，在给药螺旋182下面的撕开区域接近0.01英寸±0.001英寸。使用上述Ferro RxLoy材料，该尺寸优化了剪切应力以在进行输液前除去盖子，这符合为急救室工作人员除去盖子所优化的人类环境改造学要求。在其他用弹性较小材料的实施方案中，撕开区域的尺寸可减少到近似0.005英寸±0.001英寸，使得可以拧开盖子。在储存或以后在急救或手术室中使用中，给药端口的顶部优选密封以最小化微粒或微生物污染的可能性。进一步，在一个具体的实施方案中，注入管的内径接近0.2英寸，并因此可以和大部分的标准注射针相匹配。另外为了在生产过程，如融合中，最小化下陷水平及最大化支撑强度，接口端口中可以包括加强板。
选择给药端口的内径以优化在医疗环境中所有可能的刺突界面和或“附着”。它利用刺突膜的可压缩性来适应所有刺突直径的变化。给药端口螺旋182用于保护刺突膜免受微粒污染和意外的穿刺，同时经优化使得在手术室中容易去除和处理。设计给药端口的高度允许用刺突穿透膜，但是避免毁坏薄膜，刺突开口刺穿膜层。给药端口180的注入管186的长度和壁的厚度经过优化以适应现有的注入仪器的针。接口端口给药或输出边188的直径和常用的刺突相匹配，这样的刺突包括但不仅限于IVAC给药装置-28034E，Level 1刺突，D-50或D-100，及Baxter，Fenwal提供的标准刺突以及Travenol刺突装置。优选接口端口材料的弹性和Ferro RxLoy的聚烯烃聚合树脂或其等同物类似，这优化了与常用刺突的一致性。这种树脂和薄膜的产品接触层兼容。一个具体实施方案包括只有一个给药端口因为出口没有要求并且只有一个刺突可以接受。在一个优选实施方案中，为了以后使用自动注射仪器时和给药端口的高度相匹配，可以截短注入管186的长度。
接口端口如在具体实施方案的船状端口的宽度及薄膜的开口是减少输入时进入容器的空气的关键参数。残留在容器中氧气优选是2cc或更少。船状端口深度的基部设计成容易在平面或管状薄膜自动放置。为了模型灌注及消除下陷，也就是维持片厚度一致以获得均衡的冷却，对船状端口基部的加强板设计进行了优化。基部两端的熔化把表面融合到薄膜。接口端口被优化，使其容易除去模子以避免粘合到注射模压工具上。在一个实施方案中，整体双管船状端口装置设计成上下连接在一起的注射模压注入/给药端口装置，并容易通过加热融合到容器上而不需要使用粘合剂。
图6是一个流程图，它描述了本发明实施方案中柔韧性容器系统的制造和/或组装的方法。制造柔韧性容器系统的自动方法200包括把薄膜放到生产仪器中的过程202。在一个优选实施方案中，通过一个旋转的结构实现薄膜的自动流入。通过一个电动驱动器实现逐步和连续进入。用补偿滚筒维持薄膜的张力然后逐步进入操作亚系统。在这个过程的下一个步骤204是打印站亚系统。一个热箔打印装置用于完成整面打印。在一个优选实施方案中，打印温度，时间，压力以及耐受是可调整的参数。如果箔在末端或断裂，一个自动打印箔控制器确保机器报警和停止。如果有必要可以安装第二个热—箔打印装置。在程序206存在一个薄膜开启装置和端口进入亚系统。使用一个机器控制的刀子在顶部空间把薄膜各层分开形成一个缺口。在一个特定的实施方案中，接口或注入/输出端口通过一个预载弹簧的支架自动进入到一个线性传输系统，这样以线性方式把双管船状端口导入到机器。人工把他们放入到端口容器中或放在一个进入链中，此时把端口放在了开口的薄膜各层之间。包括双管船状端口插入的整个区域包括在一个单向流动罩之中以最小化最后存在于容器中的颗粒。
在方法200中，端口预热亚系统是下一个程序208。在一个具体实施方案中，通过接触加热系统完成端口预热。这个亚系统带有一个融合温度控制器来控制最小或最高的温度，如果温度不在特定的耐受范围内，这个装置起到报警和停止机器的作用。
在程序210，袋状外形，端口间断熔合及外形切割亚系统在下一个过程完成。在这个亚系统，熔合成袋的外形，间断熔合上接口端口，然后切割成袋状外形。用和热熔合装置连接的可移动熔合模完成密封操作。熔合时间，压力和温度包括一些可调整参数并且因此被控制和记录。这个亚系统有一个最小，和/或最大熔合温度控制器，当温度超过允许的范围它就停止机器。端口熔合亚系统是下一个处理程序212。在一个具体实施方案中，由接触热—密封系统完成端口熔合。这个亚系统也有一个最小和/或最大熔合温度控制器，当温度超过允许的范围它就停止机器。端口熔合在端口冷却系统通过程序214由空气冷却。
下面表3提供了示例性范围来优化袋子熔合，端口熔合的压力及停留时间设置及示例性薄膜的端口熔合和标签打印。上部和下部模独立控制。
                         表3
  端口材料  乙烯—丙烯共聚树脂
  最小   最大
  打印站  温度打印站   160℃   155℃   165℃
 打印时间   0.5秒   0.5秒   0.5秒
 风力的压力   2.5巴   2.0巴   3.0巴
  轮廓熔合和分离站
 熔合温度   136℃   131℃   141℃
 熔合时间   2.7秒   2.7秒   2.7秒
 风力的压力   3.5巴   3.0巴   4.0巴
  预加热站
 端口预加热温度   150℃   145℃   155℃
 预加热时间   4.0秒   4.0秒   4.0秒
  端口熔合1
 温度 熔合1 上部   150℃   145℃   155℃
 温度 熔合1 底部   150℃   145℃   155℃
熔合时间   2.5秒   2.5秒   2.5秒
压力   6.0巴   5.0巴   7.0巴
 端口熔合2
温度 熔合2 上部   30℃   25℃   35℃
温度 熔合2 底部   30℃   25℃   35℃
熔合时间   1.5秒   1.5秒   1.5秒
压力   6.0巴   5.0巴   7.0巴
在程序216的废料去除系统，完成的袋子所产生的废料会被钳子自动去除。完成的袋放在程序218输出亚系统的传输带上。
图7和8是侧视图和上视图，分别描述了本发明一个优选实施方案中制造柔韧性容器系统的装配过程250。这个装配过程250包括不同的亚系统和机器工作站，以完成方法200，制造如图6所述的容器系统。输入薄膜并在打印工作站234或替换地工作站256进行薄膜的打印。然后用工作站252把薄膜传输到薄膜开启装置(opener)及端口输入工作站258。然后这个过程转移到预热工作站260。然后装配过程250转移到袋子外形，熔合和修剪工作站262。这个过程中遇到的下一个工作站是端口熔合工作站264，然后是端口冷却工作站266。然后这个装配过程转移到去除残余材料工作站268。在输出带270得到容器系统。
在一个优选实施方案中，血液替代品在基本无氧的气体中装配。合适气体的离子包括氮气，氩气及氦气。在一个更优选的实施方案中，薄膜形成了带有一个船状端口接口的柔韧性容器系统。在另一个优选实施方案中，薄膜形成柔韧性容器系统并且包括标准的医用导管，可以用医用粘合剂与其连接。
实施例
实施例1
当多层薄膜作为本发明血红蛋白溶液的主包装时，对薄膜进行了氧气渗透性试验。这个多层的薄膜包括以下几层，按顺序排列，(1)用乙烯/丙烯共聚体(EPC，PP/PE混合物)制成的产品接触层，(2)包括EVA混合物的粘接层，(3)线性低密度聚乙烯层，(4)另一粘接层，(5)EVOH氧气屏障层，(6)另一粘接层，(7)线性低密度聚乙烯层，(8)另一粘接层及(9)聚酯(PET)的外层。
如WO 97/35883所述，部分合成无基质的，聚合的，吡哆酸化的血红蛋白溶液样品。这些溶液包装在由本实施例所述的多层薄膜构成的0.5L袋中。各个样品在2-8℃以3个月为间隔进行18个月的试验(表4)或者在23-28℃试验9个月(表5)，测量总血红蛋白(g/dL)，氧合血红蛋白的百分含量(％O2)及高铁血红蛋白的百分含量(％MetHb)。在测量前样品要进行稀释，溶解红细胞血并且放置在恒定温度中。用仪器实验(Instrumentation Laboratories)公司的IL 482 CO-Oximeter，按照使用说明，测量总血红蛋白，氧合血红蛋白及高铁血红蛋白。
                         表4
                      2-8℃数据
  时间   编号   总血红蛋白(g/dL)   ％氧合血红蛋白   ％高铁血红蛋白
  0时间   CF903   10.1   2.6   2.6
  CF905   10.0   2.6   2.0
  CF906   10.0   3.8   4.2
  3个月   CF903   10.1   2.8   1.6
  CF905   10.2   3.7   1.5
  CF906   10.0   3.2   1.8
  6个月   CF903   10.1   3.6   1.5
  CF905   10.0   3.8   1.4
  CF906   10.0   3.3   1.6
  9个月   CF903   10.1   3.7   1.7
  CF905   10.3   3.2   1.2
  CF906   10.0   3.3   2.0
  12个月   CF903   10.2   3.3   1.7
  CF905   10.3   4.3   1.4
  CF906   10.1   3.4   1.5
  15个月   CF903   10.2   3.3   2.1
  CF905   10.2   3.6   1.5
  CF906   10.0   3.9   1.8
  18个月   CF903   10.2   4.3   22
  CF905   10.3   5.4   2.0
  CF906   10.2   3.1   1.6
                            表5
                   23-27℃数据
  时间   编号   总血红蛋白(g/dL)   ％氧合血红蛋白   ％高铁血红蛋白
  0时间   CF903   10.1   2.6   2.6
  CF905   10.0   2.6   2.0
  CF906   10.0   3.8   4.2
  3个月   CF903   10.2   4.8   2.6
  CF905   10.2   3.5   2.4
  CF906   10.0   4.3   2.7
  6个月   CF903   10.3   3.7   3.7
  CF905   10.1   3.7   2.7
  CF906   10.0   3.3   3.7
实施例2
在和实施例2类似的试验中，血红蛋白溶液包装在一个具有由PVDC-EVA复合物构成的氧气屏障的多层薄膜中。这种多层薄膜包括以下各层，按顺序排列：(1)用EVA制造的产品接触层，(2)由和产品接触层不同的EVA混合物构成的EVA粘接层，(3)由PVDC-EVA复合物构成的屏障层，(4)EVA粘接层及(5)低密度聚乙烯(LDPE)外层。第二层到第五层是共压出的。第一层层压在二到五层从而构成了本实施例所使用的多层薄膜。
除了袋子是由如本实施例所述的屏障薄膜所构成以外，样品的制备和试验与实施例1相同。表6是在2-8℃的试验结果，表7是23-28℃的试验结果。
                           表6
                        2-8℃数据
  时间   编号   总血红蛋白(g/dL)   ％氧合血红蛋白   ％高铁血红蛋白
  0时间   CE901   9.9   3.6   2.2
  CE902   10.0   4.0   2.2
  CD904   10.0   2.9   2.1
  3个月   CE901   10.0   4.4   1.8
  CE902   10.1   3.1   1.5
  CD904   10.1   3.7   1.8
  6个月   CE901   10.1   3.5   1.7
  CE902   10.0   3.6   1.5
  CD904   10.0   4.3   1.4
  9个月   CE901   10.0   4.1   1.8
  CE902   10.0   3.6   1.4
  CD904   10.2   3.5   2.7
  12个月   CE901   10.1   3.0   1.6
  CE902   10.2   3.1   1.3
  CE901   9.9   2.7   1.7
  15个月   CE901   10.0   3.3   2.4
  CE902   10.0   3.1   1.7
  CD904   10.1   3.4   2.4
  18个月   CE901   10.1   3.4   1.6
  CE902   10.1   3.6   1.3
  CD904   10.1   4.3   2.1
                          表7
                       23-27℃数据
  时间   编号   总血红蛋白(g/dL)   ％氧合血红蛋白   ％高铁血红蛋白
  0时间   CE901   9.9   3.6   2.2
  CE902   10.0   4.0   2.2
  CD904   10.0   2.9   2.1
  3个月   CE901   10.1   3.4   2.8
  CE902   10.1   1.9   2.8
  CD904   10.2   3.8   3.5
  6个月   CE901   10.1   3.5   4.0
  CE902   10.2   3.4   5.0
  CD904   10.0   3.4   3.7
实施例3
维生素C对氧合血红蛋白及高铁血红蛋白水平以及四聚体形成的作用进行了一段时间的检测。如WO 97/35893所述部分合成无基质的，聚合的，吡哆酸化的血红蛋白溶液样品。分别加入1.75和5.0g/L的甘氨酸和葡萄糖。没有添加维生素C。
为了在推荐的储存条件(2-8℃)进行试验，把样品装在如实施例2所述的屏障薄膜构成的一升袋子中。在包装后2星期，用无菌技术通过0.2微米的过滤器把0.45M的维生素C滴加到样品中至所需要的浓度，用手完全混匀并储存在2-8℃。在加入维生素C后(T＝0天)，此后按一定的时间间隔，用IL 482CO-Oximeter，按照使用说明，测量总血红蛋白，氧合血红蛋白及高铁血红蛋白(表8和9)。在检测前把样品稀释，溶解红细胞并预先放置到恒定温度中。另外，在T＝0及如表10所述的各个时间间隔，用HP1100 Chemstation(Hewlett-Packard)，通过高效液相色谱测定维生素C的水平。在这些相同的样品中，用高效液相色谱测定64kD聚合物的百分含量表示四聚体的形成(表11)。
高压储存条件的的样品包装放置在用氮气净化过的1加仑罐中，并且用TEFLONPTFE有条纹的密封带密封。使用玻璃罐以消除在高温时，柔韧性容器的氧气渗透作用。每个罐中还有氧气吸收包以去除在净化和密封过程中残留的大气中的氧气。在灌注罐子时，加入合适浓度的维生素C。
                       表8
            2-8℃，不同维生素C(A.A.)起始
    浓度时，高铁血红蛋白的浓度(％高铁血红蛋白)
 样品#(维生素C浓度)   0天   3天   7天   14天   27天   55天   182天
 1(0g/L)   3.6   5.0   6.2   9.1   11.1   15.6   27.0
 2(0.25g/L)   5.0   5.5   5.8   3.9   3.6   4.1   11.8
 3(0.5g/L)   4.8   5.6   3.4   3.0   3.2   4.0   5.0
 4(0.75g/L)   4.7   3.6   3.2   3.4   2.8   3.2   3.6
 5(1.0g/L)   4.4   4.0   3.4   2.8   2.6   3.0   4.2
                            表9
               2-8℃，不同维生素C(A.A.)起始
       浓度时，氧合血红蛋白的浓度(％氧合血红蛋白)
 样品#(维生素C浓度)   0天   3天   7天   14天   27天   55天   182天
 1(0g/L)   12.6   12.6   12.2   11.6   17.1*   10.2   10.7
 2(0.25g/L)   13.0   6.7   3.6   3.3   3.6   3.2   7.5
 3(0.5g/L)   13.2   3.9   3.0   3.6   3.6   3.2   5.2
 4(0.75g/L)   13.0   3.2   4.0   3.7   3.3   3.4   4.0
 5(1.0g/L)   12.8   3.2   3.0   2.6   2.9   2.9   3.6
*根据其他时间点的结果，认为这个数据是错误的，数据分析时未使用。
                                    表10
                        2-8℃，不同维生素C(A.A.)起始
                         浓度时，维生素C的浓度(g/L)
 样品#(维生素C浓度)   0天   3天   7天   14天   27天   55天   182天
 1(0g/L)   0   0   0   0   0   0   0
 2(0.25g/L)   0.260   0.191   0.152   0.130   0.147   0.123   0
 3(0.5g/L)   0.505   0.371   0.350   0.379   0.364   0.322   0.168
 4(0.75g/L)   0.745   0.644   0.557   0.596   0.579   0.584   0.456
 5(1.0g/L)   1.036   0.898   0.856   0.877   0.875   0.860   0.615
                                   表11
                      2-8℃，不同维生素C(A.A.)起始
                      浓度时，四聚体浓度(％四聚体)
 样品#(维生素C浓度)   0天   3天   7天   14天   27天   55天   182天
 1(0g/L)   0.366   0.414   0.464   0.556   0.685   0.861   1.42
 2(0.25g/L)   0.372   0.440   0.463   0.512   0.544   0.625   0.904
 3(0.5g/L)   0.376   0.428   0.450   0.487   0.527   0.596   0.800
 4(0.75g/L)   0.376   0.424   0.440   0.486   0.521   0.582   0.760
 5(1.0g/L)   0.366   0.424   0.451   0.478   0.511   0.584   0.733
对在高压条件下包装(玻璃罐)并贮存在40℃的样品进行了类似的测量(除了维生素C之外)。发现高铁血红蛋白，氧合血红蛋白及四聚体的百分含量具有类似的变化趋势。
实施例4
研究甘氨酸和葡萄糖对血红蛋白溶液的作用以优化这些添加剂的浓度以保证溶液长时间稳定。基本上按照WO 97/35883所述制备无基质的，聚合的，吡哆酸化血红蛋白。维生素C添加到0.8-1.1g/L。在批料NA803，不添加乳酸钠，用盐酸把pH值调到9.12-8.82。在批料NF803，最终pH值(没有调整)是8.38并且没有添加乳酸钠。预期批料NF803中的乳酸钠不会对研究的结果有影响。
样品形成之后，溶液储存在如实施例2所述的多层薄膜构成的1升的袋子中以在推荐条件下进行试验，或溶液储存在如实施例3所述的玻璃罐中以在高压储存条件进行试验。按照下面表12-14在样品中加入添加剂并完全混合。按照实施例1所述进行测定。
表12表明在推荐条件(2-8℃)下，甘氨酸和葡萄糖对高铁血红蛋白的百分含量在8个星期之后只有微弱的稳定作用。当样品中加入甘氨酸和葡萄糖(分开的)在高压条件下，也得到了类似的结果(没有显示)，但是在这样的条件下，甘氨酸浓度从1.75g/L升高到3.5g/L时，没有观察到明显的区别。
                    表12
批料NA803(2-8℃)中％高铁血红蛋白的水平
  样品   时间(星期)   高铁血红蛋白的百分含量
  无添加剂   0   4.0
  1.75g/L甘氨酸   8   3.4
  5.00g/L葡萄糖   8   3.7
  无添加剂   8   4.7
表13表明在压力条件下，甘氨酸对高分子量聚合体(含有超过5个四聚体单位的聚合体；320+Kd)的聚集能够起到稳定作用。进一步的数据(没有显示)表明剂量从1.75g/L升高到3.5g/L时，稳定作用增强。然而葡萄糖有着相反的作用。
                   表13
批料NA803(40℃)压力条件下分子量的分布
  样品   时间(星期)   ％聚合体样本
  128K   192K   256K   320+K
  1.75g/L甘氨酸   0   23.6   28.2   47.2   0
  4   22.2   23.7   17.6   33.9
  8   21.2   22.3   18.2   35.3
  5.00g/L葡萄糖   0   23.6   28.2   47.2   0
  4   20.8   21.9   17.8   37.1
  8   29.8   15.7   12.6   39.1
  无添加剂   0   23.6   28.2   47.2   0
  4   21.9   23.2   17.3   35.1
  8   20.9   21.7   17.6   37.0
现发现在高压储存条件下，pH值在7.9到9.0范围之内的变化对高铁血红蛋白的形成，四聚体水平及分子量分布没有影响。
表14表明在高压储存条件，甘氨酸会引起四聚体形成的少量增加，并且当甘氨酸剂量从1.75g/L升高到3.5g/L，四聚体形成也升高。
                   表14
作为甘氨酸或葡萄糖函数的％四聚体
         批料NF803(40℃)
  样品   T＝0   T＝8星期
  无添加剂   0.2   1.9
  甘氨酸(1.75g/L)   0.2   2.0
  甘氨酸(3.50g/L)   0.2   2.5
  葡萄糖(2.5g/L)   0.2   1.7
  葡萄糖(5.0g/L)   0.2   2.0
实施例5
对包装在高压条件(玻璃罐，见实施例3)的实验样品进行甘氨酸和葡萄糖混合的优化。表15说明了如实施例3所述，用于制备两种样品的配制添加剂。在这个研究中，配制一种样品以最小化四聚体形成而配制另一种样品以最小化高分子量聚合体的聚集。
                        表15
                     批料NF803
  样品   葡萄糖(g/L)   甘氨酸(g/L)   PH
  最小的四聚体形成   2.50   3.50   8.4-8.6
  最小的高分子量聚集   0   5.00   8.4-8.6
表16表明在所有时间最小的高分子量样品(只有甘氨酸)的高铁血红蛋白的百分含量要低于最小四聚体形成样品。
                      表16
      高铁血红蛋白百分含量时间表：NF803
  样品 T＝0   T＝2星期 T＝4星期   T＝8星期
  最小的四聚体形成   3.5   2.1   2.3   4.5
  最小的高分子量聚集   2.4   1.9   1.7   3.1
表17的数据表明最小的四聚体形成样品(葡萄糖和甘氨酸)的四聚体形成的百分含量比最小的高分子量聚集样品要少。
                         表17
           高铁血红蛋白百分含量时间表：NF803
  样品   T＝0   T＝2星期   T＝4星期   T＝8星期
  最小的四聚体形成   0.2   2.3   1.7   1.9
  最小的高分子量聚集   0.2   2.4   1.8   2.4
表18的数据表明最小的高分子量聚集样品(只有甘氨酸)在8个星期后，其高分子量的聚合物样本比最小的四聚体形成样本要少。
                         表18
              分子量分布时间表：批料NF803
  样品   时间(星期)   区域％聚合体
  128K   192K   256K   320+K
  最小的四聚体形成   2   17.5   18.0   15.8   46.3
  4   12.6   18.6   16.1   51.0
  8   12.8   17.9   15.3   52.0
  最小的高分子量聚集   2   15.4   18.7   16.4   47.1
  4   12.8   18.8   16.4   50.2
  8   17.8   17.2   14.8   47.8
由于本发明的原理可以运用到多种实施方案中，所以应该理解所举的实施方案仅仅是举例，而不应该理解为限制本发明范围。例如，流程图的步骤可以按照不同于所描述的顺序进行，方块图中可以使用更多或更少的成份。
除非说明它的作用，权利要求不应该认为限制所描述的顺序或因素。因此，所有的在所附权利要求及其等同物的范围和精神之内的实施方案都包括在本发明的权利要求中。

Claims (25)

1.一种包装好的血红蛋白溶液，所述溶液包括一种密封在柔韧性主包装容器中的基本无氧的，聚合的血红蛋白溶液，所述容器包括多层聚合物膜，所述聚合物膜具有产品接触层、和乙烯-乙烯醇或聚偏1，1-二氯乙烯的氧气屏障层，其中所述聚合物膜在5℃及外界相对湿度为60％的条件下，每24小时每个大气压下的氧气渗透率为0.05至0.3cc/m2。
2.如权利要求1所述的血红蛋白溶液，其中聚合物膜在5℃及外界相对湿度为60％的条件下，每24小时每个大气压下的氧气渗透率为0.05至0.17cc/m2。
3.如权利要求1所述的血红蛋白溶液，其中聚合物膜在25℃及外界相对湿度为60％的条件下，每24小时每个大气压下的氧气渗透率为0.15至0.5cc/m2。
4.如权利要求1所述的血红蛋白溶液，在5℃及外部相对湿度60％的条件下，其高铁血红蛋白浓度小于8％至少一年。
5.如权利要求1所述的血红蛋白溶液，其中所述溶液包括本质上无四聚体，基本无基质，交联的，聚合的，吡哆酸化的血红蛋白。
6.如权利要求1所述的血红蛋白溶液，其中所述聚合物膜至少含有一层聚烯烃层。
7.如权利要求6所述的血红蛋白溶液，其中所述至少一层聚烯烃层包括中密度聚乙烯。
8.如权利要求6所述的血红蛋白溶液，其中所述至少一层聚烯烃层与所述氧气屏障层是共压出的。
9.如权利要求6所述的血红蛋白溶液，其中所述聚烯烃层包括线性低密度聚乙烯。
10.如权利要求1所述的血红蛋白溶液，其中聚合物膜在5℃及外部相对湿度60％的条件下，每24小时的水汽透过率小于1.18g/m2。
11.如权利要求1所述的血红蛋白溶液，其还含有浓度为0.2到1.0g/L的维生素C。
12.如权利要求1所述的血红蛋白溶液，其还含有浓度为1.0到3.5g/L的甘氨酸。
13.一种包装好的聚合的，吡哆酸化的血红蛋白溶液，所述溶液包括基本无氧的，聚合的，吡哆酸化的血红蛋白溶液，其密封在包括产品接触层和氧气屏障薄膜的柔韧性多层聚合主包装中，所述氧气屏障薄膜包括乙烯-乙烯醇或聚偏1，1-二氯乙烯中的至少一层，其中所述屏障薄膜在5℃维持溶液中的高铁血红蛋白浓度小于8.0％至少一年。
14.如权利要求13所述的血红蛋白溶液，其中所述溶液是一种本质上无四聚体，基本无基质，交联的，聚合的，吡哆酸化的血红蛋白。
15.如权利要求13所述的血红蛋白溶液，其还含有选自维生素C和甘氨酸的氧气清除剂。
16.一种制备脱氧血红蛋白溶液的方法，所述方法包括把聚合血红蛋白溶液密封在一个包括乙烯-乙烯醇或聚偏1，1-二氯乙烯中的聚合物膜的柔韧性主包装中，其中聚合物膜在5℃及外界相对湿度为60％的条件下，每24小时每个大气压下的氧气渗透率为0.05至0.17cc/m2，其中血红蛋白溶液中至少包括一种能够减少氧气的氧气清除剂。
17.如权利要求16所述的方法，其中氧气清除剂选自维生素C，葡萄糖及甘氨酸。
18.如权利要求17所述的方法，其中氧气清除剂是浓度为0.2到1.0g/L的维生素C。
19.如权利要求17所述的方法，其中氧气清除剂是浓度为1.0到3.5g/L的甘氨酸。
20.一种包装好的血红蛋白溶液，所述溶液中高铁血红蛋白浓度低于8.0％至少一年，其包括基本无氧，聚合的，吡哆酸化的血红蛋白溶液，且包括一种氧气清除剂，其中该溶液密封在包含乙烯-乙烯醇或聚偏1，1-二氯乙烯中的氧气屏障薄膜的柔韧性聚合主包装容器中，所述氧气屏障薄膜在25℃及外界相对湿度为60％的条件下，每24小时每个大气压下的氧气渗透率为0.15至0.5cc/m2。
21.如权利要求20所述的血红蛋白溶液，其中氧气清除剂选自维生素C，葡萄糖及甘氨酸。
22.如权利要求21所述的血红蛋白溶液，其中氧气清除剂是浓度为0.2到1.0g/L的维生素C。
23.如权利要求21所述的血红蛋白溶液，其中氧气清除剂是浓度为1.0到3.5g/L的甘氨酸。
24.如权利要求20所述的血红蛋白溶液，其中氧气屏障薄膜还包括一层为聚烯烃的惰性氧气接触层。
25.一种包装好的血红蛋白溶液，所述溶液包括密封在柔韧性主包装容器中的基本无氧，聚合的血红蛋白溶液，所述柔韧性主包装容器包括产品接触层、和乙烯-乙烯醇或聚偏1，1-二氯乙烯的氧气屏障层，所述柔韧性主包装容器(a)在25℃及外界相对湿度为60％的条件下，每24小时每个大气压下的氧气渗透率为0.15至0.5cc/m2，或(b)在5℃及外界相对湿度为60％的条件下，每24小时每个大气压下的氧气渗透率为0.05至0.17cc/m2。
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