KR100570537B1

KR100570537B1 - 비타민 d 용액 수용용기 및 수액용기

Info

Publication number: KR100570537B1
Application number: KR1020007007599A
Authority: KR
Inventors: 다니세이지; 세키모토시게히토; 카가준지; 고바타케히데키
Original assignee: 가부시키가이샤 오츠카 세이야쿠 코죠
Priority date: 1998-02-03
Filing date: 1999-01-29
Publication date: 2006-04-12
Also published as: AU737855B2; TW367247B; US6572603B1; CN1136830C; WO1999039679A1; CN1289242A; CA2318138C; AU2184999A; CA2318138A1; KR20010034005A; EP1053737A4; EP1053737A1

Abstract

본 발명은 비타민 D 또는 그 유도체를 함유하는 용액을 수용하는 폴리올레핀제 용기에 있어서, 액 수용 부분을 구성하는 폴리올레핀의 체적이 내용액 중의 비타민 D 또는 그 유도체 1μ㏖당 30㎤이하인 비타민 D 용액 수용용기 및 이 비타민 D 용액 수용용기를 수용한 수액용기에 관한 것이다. 이 용기를 사용하면 비타민 D의 함량저하가 최소한으로 억제된다.

Description

비타민 D 용액 수용용기 및 수액용기 {VITAMIN D SOLUTION HOLDER AND CONTAINERS FOR TRANSFUSIONS}

본 발명은 비타민 D의 함량저하를 최소한으로 억제할 수 있는 폴리올레핀제 비타민 D 용액 수용용기 및 이를 구비한 수액용기에 관한 것이다.

소화기관 수술 후의 환자들은 경구 섭취가 불가능한 경우가 많기 때문에, 이러한 환자의 영양관리는 일반적으로 중심 정맥에서의 고칼로리 수액(IVH)으로 행해지고 있다. IVH는 상기 환자의 영양상태를 개선하고 양호하게 유지함으로서, 환자의 회복, 치유를 촉진하고, 그 효과가 매우 탁월하기 때문에 지금도 외과 치료의 분야에서 널리 보급되고 있다.

IVH로는 통상, 영양원인 당질 및 아미노산과 전해질이 투여된다. 그리고, IVH용 수액제제로는 이들을 전부 포함한 것이 개발되어 있고, 일반적으로 메이라이드 반응을 일으키는 포도당과 아미노산을 2실 용기에 분리 수용한 타입의 제제가 시판되고 있다.

그런데, IVH를 시행할 경우, 그 기간이 비교적 장기화되면, 수액 제제에 포함되어 있지 않는 미량원소나 비타민 결핍증이 문제가 된다. 특히, 비타민 B₁은 당대사에서 소비되기 때문에 결핍되기 쉽고, 그에 따라 심한 액시도시스(acidosis)가 야기된다. 따라서, IVH가 단기간(1주일 정도)으로 끝나지 않는 경우는 비타민류를 병용하는 것이 불가결하다. 그리고 비타민류는 안정성이 부족하기 때문에, 오로지 혼합 비타민제나 종합 비타민제의 형태로 단독으로 제제화하여 공급되고, 병원 등의 의료현장에서 사용시에 IVH제제에 혼합하여 주사되고 있다. 그러나, 병원에서의 혼합 주사 조작은 번잡한데다가 조작시에 세균에 오염될 우려가 있으므로, 작업에 효율성과 신중성의 양면이 요구되며, 담당자에게 큰 부담을 지우고 있는 것이 현상이다.

따라서, 상기와 같은 혼합 주사 작업을 간편하게 하기 위해, 2실 용기 타입의 IVH제제에 비타민을 배합하는 것이 시도되고 있다. 예를 들면, 2실의 한쪽에 지방과 당을, 다른 한쪽에 아미노산과 전해질을 수용하고, 각종 비타민을 각각 어느 쪽에 수용할 수 있다(일본국 특개평 6-209979호 공보, 특개평 8-709호 공보).

그리고, 여기에서 이용되는 지방은 중요한 영양원이지만, 지방의 투여는 반드시 모든 환자에게 허용되는 것이 아니라, 예를 들면, 고지혈증, 간장해, 혈전증, 당뇨병 케토시스 환자에게는 지방의 투여가 금지되어 있다. 또한, 지방은 환자에 따라 그 지적 투여량이 다른 경우가 있어 단독 투여가 요구되어지기도 한다.

그러나, 상기와 같은 제제에서는 지방을 배합함으로써 특정 비타민이 안정화되기 때문에, 지방을 제외한 경우에는 어떤 종류의 비타민(예를 들면, 비타민 B₂)을 안정적으로 유지하는 것은 곤란하였다.

그런데, 일반적으로 수액용기는 성형이 용이하다거나 안전성이 확립하여 있다는 등의 이유로, 폴리에틸렌이나 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀제 제품이 널리 보급되어 있다. 그러나, 비타민류 중에서 비타민 D는 상기와 같은 폴리올레핀제 용기에 수용되어 그대로 장기 보존한 경우, 용기에 흡착되고 그 함량이 현저하게 저하해 버리는 문제가 있으며, 환자에게 비타민 D 결핍에 의한 칼슘흡수장애나 골취화(骨脆化)를 초래할 염려도 있다.

한편, 수액용기에 비타민 등의 약제를 별도로 수용한 용기를 연결한, 이른바, 킷트 타입의 수액 용기가 여러 가지로 검토되고 있고, 예를 들면, 주사기를 연결한 백 조립체(일본국 특개평 6-54889호 공보) 등이 제안되고 있다. 이 경우, 약제의 용기를 유리와 같은 비타민 D를 흡착하지 않는 소재로 하면, 상기와 같은 문제는 발생하지 않으나, 제조비용이 높아지며 사용후, 분리 폐기하기 위해 해체하는 일에 손이 가는 문제가 있다.

따라서, 본 발명의 목적은 비타민 D의 함량저하를 억제할 수 있는 폴리올레핀제 비타민 D 용액 수용용기, 및 이를 이용한 수액용기를 제공함에 있다.

이러한 실정에서, 본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 폴리올레핀과 같은 비타민 D를 흡착하는 소재라도 액체 수용부분에 해당하는 폴리올레핀의 체적을 일정량 이하로 해 두면, 그의 함량저하가 허용 범위에 들어가는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 비타민 D 또는 그 유도체를 함유하는 용액을 수용하는 폴리올레핀제 용기이며, 액체 수용부분에 해당하는 폴리올레핀의 체적이 내용액 속의 비타민 D 또는 그 유도체 1μ㏖당 30㎤이하인 것을 특징으로 하는 비타민 D 용액 수 용용기를 제공하는 것이다.

또한, 본 발명은 가요성 수액용기이며, 용기내부에 이 비타민 D 용액 수용용기가 수용되어 있는 것을 특징으로 하는 수액용기를 제공하는 것이다.

[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]

본 발명 용기는 비타민 D 또는 그 유도체를 함유하는 용액을 수용하는 것이다. 여기서, 비타민 D 또는 그 유도체로는 예를 들면, 비타민 D₁, 비타민 D₂, 비타민 D₃(콜레칼시페롤) 및 그 활성형(히드록시 유도체)을 들 수 있다.

본 발명 용기에 수용되는 용액은 비타민 D 또는 그 유도체 이외에 예를 들면, 비타민A, 비타민E, 비타민K 등의 다른 지용성 비타민이나, 수용성 비타민, 전해질 등을 함유하고 있어도 좋다.

지용성 비타민을 함유하는 경우에는 계면활성제에 의해 가용화되어 있는 것이 바람직하고, 여기에서 이용되는 계면활성제로는 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르(트윈80, 트윈20 등의 시판품), 폴리옥시에틸렌 경화피마자유(HCO60 등의 시판품), 에틸렌글리콜·프로필렌글리콜 블록코폴리머(플루로닉 F68 등의 시판품) 등을 들 수 있고, 이들은 통상 0.1∼100g/ℓ의 농도로 사용된다.

또한, 이 용액에는 비타민 C를 첨가하거나 아황산염이나 아황산수소염 등, 시스테인과 같은 티올류 등의 환원제를 첨가함으로써 안정성을 높일 수 있다.

또한, 본 발명 용기는 폴리올레핀으로 구성된 것이다. 여기서, 폴리올레핀으로는 통상 의료용 용기에 이용되고 있는 것이면 특별히 제한되지 않고, 폴리에틸 렌, 폴리프로필렌, 폴리(l-부텐), 폴리(4-메틸-l-펜텐) 등의 쇄상 올레핀 중합체를 들 수 있다.

이들 중, 폴리에틸렌으로는 에틸렌 호모폴리머 외에, 프로필렌, 1-부텐, 4-메틸-1-펜텐 등의 α-올레핀과의 공중합체이어도 좋고, 또한, 이 공중합체는 직쇄상, 분지쇄상 어느 것이라도 좋다. 또한, 폴리에틸렌은 고밀도, 저밀도를 불문하고, 넓은 범위에서 적절하게 선택할 수 있으나, 유연성이나 투명성이라는 점에서 직쇄상 저밀도 폴리에틸렌을 이용하는 것이 유리하다.

한편, 폴리프로필렌으로는 프로필렌 호모폴리머 외에, 에틸렌, l-부텐 등의 소량(일반적으로 10중량% 이하, 바람직하게는 5중량% 이하)의 올레핀과의 공중합체라도 좋고, 의료용 용기 용도로 널리 이용되고 있는 그레이드 제품을 이용하는 것이 매우 적합하다.

이들 폴리올레핀은 단독으로 이용해도, 혼합수지로서 이용해도 좋다.

본 발명 용기는 예를 들면, 이와 같은 폴리올레핀제 필름을 이용하여 통상의 방법에 따라 주연을 씰링하여 포대 형태로 성형함으로써 제조할 수 있다.

여기에서, 용기의 액체 수용부분, 즉 주연 씰링부 등 이외의 액체가 접하는 부분의 수지체적은 내용액 속의 비타민 D 또는 그 유도체 1μ㏖당 30㎤이하, 바람직하게는 20㎤이하, 보다 바람직하게는 10㎤이하인 것이 필요하다. 30㎤를 초과하는 것으로는 비타민 D의 흡착을 억제할 수 없다.

또한, 상기 수지체적은 용기의 액체 수용부분의 표면적에 두께를 곱함으로써 얻어진다.

또한, 폴리올레핀제 필름의 두께는 100㎛이하, 특히 20∼50㎛가 바람직하다.

또한, 본 발명 용기는 상기와 같은 폴리올레핀의 단층 필름 이외에 이 폴리올레핀 층의 외측에 비타민 D를 실질적으로 흡착하지 않는 수지층을 가지는 다층필름을 이용한 것이라도 좋다. 여기에서, 비타민 D를 실질적으로 흡착하지 않는 수지로는 예를 들면, 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 폴리에틸렌 나프탈레이트, 폴리아크릴로니트릴, 폴리아미드(나일론 등), 폴리카보네이트, 폴리불화에틸렌(테프론 등), 환상 올레핀코폴리머 등을 들 수 있다. 이들 수지는 일반적으로 열용착이 어렵지만, 최내층에 폴리올레핀을 배열한 다층필름으로 함으로서 용기 성형이 용이하게 된다.

구체예로서는 내외층이 폴리에틸렌이며 중간층이 나일론인 3층 필름을 나타낼 수 있다.(도 1)

또한, 다른 구체예로는 내외층이 폴리에틸렌, 폴리프로필렌과 같은 폴리올레핀이고, 중간층이 환상올레핀코폴리머인 3층 필름이 적합하다고 할 수 있다. 여기에서, 환상올레핀코폴리머로는 에틸렌·테트라시클로도데센 코폴리머 등의 시판품이 알려져 있고, 이들을 상기 필름의 소재로 이용할 수 있다.

이러한 다층 필름을 이용한 용기의 경우도 폴리올레핀 단층 필름의 경우와 마찬가지로, 액체 수용부분에 해당하는 최내층 폴리올레핀의 체적이 내용액중의 비타민 D 또는 그의 유도체 1μ㏖당 30㎤이하, 바람직하게는 20㎤이하, 보다 바람직하게는 10㎤ 이하가 되도록 한다.

또한, 최내층의 액체에 접촉하는 폴리올레핀 층의 두께는 100㎛ 이하, 특히 5∼50㎛로 하는 것이 바람직하다.

본 발명의 비타민 D 용액 수용용기는 단독으로 제품화할 수도 있으나, 다른 가요성 수액용기 내부에 수용하여 이용할 수도 있으며, 본 발명은 이 수액용기도 포함한다.

용기의 수용 방법으로는 수액 용기내의 액체 중에 부유시켜도 좋지만, 비타민 D 용액용 용기의 주연 씰링부의 끝을 수액 용기의 주연에 끼워 넣고, 씰링함으로써 부착하는 것이 바람직하다. 이 경우, 씰링을 용이하게 하기 위하여, 수액 용기의 소재를 비타민 D 용액 수용용기의 소재 또는 이 용기의 최외층의 소재와 동일하게 하는 것이 바람직하다.

또한, 상기 경우의 비타민 D 용액 수용용기는 사용시에 수액용기의 외측에서부터 눌러 개봉 또는 파봉할 수 있도록, 쉬운 개봉성 씨일을 시행하든가, 또는 두께를 100㎛이하로 하는 것이 바람직하다.

이와 같은 수액용기의 보다 구체적인 예로는 연통 가능한 격벽으로 구분된 2실을 가지며, 한쪽 실에 아미노산을 함유하는 용액(B), 다른 쪽 실에 환원당을 함유하는 용액(A)가 수용되고, 또한 전해질 및 다른 비타민이 어느 한쪽에 적당하게 수용되는 것을 나타낼 수 있다. 비타민 D 용액용 용기는 어느 한쪽의 실 안에 수용된다(도 2).

상기 수액용기의 바람직한 예로는 비타민 B₁이 용액(A)에, 엽산이 용액(B)에 배합되고, 비타민 D 용액에 다른 지용성 비타민 및 비타민 C가 배합되고, 또 비타 민 B₂가 용액(B) 또는 비타민 D 용액에 배합되어 용액(A)가 pH 3.5∼4.5, 용액(B) 및 비타민 D 용액이 pH 5.0∼7.0으로 조제된 것을 나타낼 수 있다.

이 중에서, 용액(A)가 다시 판토텐산 유도체를 함유하고, 비타민 B₂가 비타민 D 용액에 배합되어 있는 것이 보다 바람직하고, 그 중에서도 비타민 B₁₂가 용액(B)에 배합되어 있는 것은 더욱 바람직하다.

특히 바람직한 예로는 용액(A)가 다시 비타민 B₆를 함유하고, 용액(B)가 니코틴산 유도체를 함유하며, 비타민 D 용액이 비오틴을 함유하는 것을 나타낼 수 있다.

상기 수액용기의 바람직한 예에 대해서 더욱 상세하게 설명한다.

우선, 용액(A)에 배합되는 환원당으로는 포도당, 프락토오즈, 말토오즈 등을 들 수 있고, 혈당관리 등의 점에서 특히 포도당이 바람직하다. 또한, 이들 환원당 이외에 크실리톨, 소르비톨, 글리세린과 같은 비환원당을 배합하는 것도 가능하다.

환원당은 1종 또는 2종이상을 조합하여 이용할 수 있고, 용액(A) 중에 120∼450 g/ℓ, 특히 150∼300 g/ℓ 배합하는 것이 바람직하다.

용액(A)에는 비타민 B₁이 배합되고, 이들을 안정화하기 위하여 용액(A)는 pH 3.5∼4.5, 바람직하게는 pH 3.8∼4.2로 조정된다. pH의 조정은 통상 이용되는 각종 유기산, 무기산, 유기염기, 무기염기를 적절하게 사용하여 행할 수 있다.

비타민 B₁의 배합량은 용액(A)가 반나절∼하루 분의 투여량인 경우, 용액(A) 속에 l∼12㎎, 특히 1.5∼8㎎ 배합하는 것이 바람직하다. 비타민 B₁(티아민)으로는 염산티아민, 질산티아민, 프로술티아민(prosulthiamin), 옥토티아민(octothiamin) 등을 사용할 수 있다. 비타민 B₁을 배합한 용액(A) 속에는 비타민 B₁이 분해되는 것을 방지하기 위해, 아황산염 및 아황산수소염을 실질적으로 배합하지 않는 것이 바람직하다.

또한, 용액(B)에 배합되는 아미노산으로는 필수아미노산, 비필수아미노산 과 같은 각종 아미노산이고, L-이소로이신, L-로이신, L-리진, L-메티오닌, L-페닐알라닌, L-쓰레오닌, L-트립토판, L-바린, L-알라닌, L-알기닌, L-아스파라긴산, L-시스테인, L-글루타민산, L-히스티딘, L-프로린, L-세린, L-티로신, 글리신 등을 들 수 있다. 이들 아미노산은 순수 결정상 아미노산인 것이 바람직하다. 또한, 이들 아미노산은 통상 유리 아미노산의 형태로 이용되지만 특별히 유리형태가 아니어도 좋고, 약리학적으로 허용되는 염, 에스테르, N-아실 유도체나 2종 아미노산 염, 펩티드의 형태로 이용할 수도 있다.

이들 아미노산 용액(B)에서의 바람직한 배합량(유리형태로 환산)은 하기와 같다.

[표 1]

용액(B)에는 또한 엽산이 배합되고, pH 5.5∼7.5, 바람직하게는 6.0∼7.0으로 조정된다. pH의 조정은 통상 이용되는 각종 유기산, 무기산, 유기염기, 무기염기를 적절하게 사용하여 행할 수 있다. 또한, 엽산은 용액(B)의 반나절∼하루 투여분 액 중에, 0.1∼1㎎, 특히 0.1∼0.7㎎ 배합하는 것이 바람직하다.

또한, 비타민 D 용액에 배합되는 지용성 비타민으로는 비타민A, 비타민 D, 비타민E를 들 수 있고, 필요에 따라 비타민K를 배합하는 것도 가능하다. 비타민A(레티놀)로는 팔미틴산에스테르, 아세트산에스테르 등의 에스테르 형태라도 좋고; 비타민 D로는 비타민 D₁, 비타민 D₂, 비타민 D₃(콜레칼시페롤) 및 그의 활성형(히드록시 유도체) 어느 쪽이라도 좋고; 비타민E(토코페롤)로는 아세트산에스테르, 숙신산에스테르 등의 에스테르라도 좋고; 비타민K(피토나디온)으로는 메나테트로레논, 메나디온 등의 유도체라도 좋다.

이들 지용성 비타민은 비타민 D 용액의 반나절∼1일 투여분의 액 속에 비타민A는 1250∼5000IU, 특히 1400∼4500IU; 비타민 D는 10∼1000IU, 특히 50∼500IU; 비타민E는 2∼20㎎, 특히 3∼15㎎; 비타민K는 0.2∼10㎎, 특히 0.5∼5㎎ 배합하는 것이 바람직하다.

또한, 이들 지용성 비타민은 계면활성제에 의하여 수중에 가용화시키는 것이 바람직하다. 여기에서 이용되는 계면활성제로서는 예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르(트윈80, 트윈20 등의 시판품), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(HCO60 등의 시판품), 에틸렌글리콜·프로필렌글리콜블록코폴리머(플루로닉 F68 등의 시판품) 등을 들 수 있으며, 이들은 통상 10∼1000㎎/ℓ의 농도로 사용된다.

비타민 D 용액에는 비타민 C가 배합되고, pH 5.5∼7.5, 바람직하게는 6.0∼7.0으로 조정된다. pH의 조정은 통상 이용되는 각종 유기산, 무기산, 유기염기, 무기염기를 적절하게 사용하여 행할 수 있다.

비타민 C(아스코르빈산)으로는 나트륨염 등을 사용할 수 있고, 비타민 D 용액중의 반나절∼하루 투여분의 액 중에 20∼250㎎, 특히 30∼150㎎ 배합하는 것이 바람직하다.

또한, 비타민 B₂는 용액(B) 또는 비타민 D 용액에 배합된다.

비타민 B₂(리보플라빈)로서는 인산에스테르, 그의 나트륨염, 플라빈모노뉴클레오티드 등을 사용할 수 있고, 용액(B) 또는 비타민 D 용액중의 반나절∼하루 투여분의 액중에 1∼10㎎, 특히 2∼7㎎ 배합하는 것이 바람직하다. 비타민 B₂는 특히 비타민 D 용액에 배합하는 것이 바람직하다.

본 발명 수액용기에는 어느 쪽의 액실에도 다른 비타민류를 배합할 수 있다.

예를 들면, 용액(A)에는 판토텐산 유도체를 배합할 수 있다. 이 비타민은 어느 쪽의 용액에도 배합이 가능하지만, 안정성 향상이라는 측면에서 용액(A)에 배합 하는 것이 바람직하다. 판토텐산 유도체로는 유리체에 가해, 칼슘염이나 환원체인 판테놀의 형태로 이용할 수도 있고, 그 배합량은 용액(A)의 반나절∼하루 투여분의 액중에 1∼30㎎, 바람직하게는 5∼20㎎으로 하는 것이 적합하다.

용액(B)에는 비타민 B₁₂를 배합할 수 있다. 이 비타민도 어느 쪽의 용액에도 배합이 가능하지만, 안정성 향상이라는 측면에서 용액(B)에 배합하는 것이 바람직하다. 특히, 비타민 B₁₂는 비타민 C와는 별도로 하는 것이 바람직하다.

비타민 B₁₂는 예를 들면, 용액(B)의 반나절∼하루 분의 액중에 1∼30㎍, 바람직하게는 2∼10㎍ 배합하는 것이 좋다.

또한, 용액(A)에 비타민 B₆을, 용액(B)에 니코틴산 유도체를, 비타민 D 용액에 비오틴을 배합할 수도 있다. 이들 비타민도 어느 쪽의 용액에도 배합이 가능하지만, 제조의 간편성 등의 측면에서 각각 상기 용액에 배합하는 것이 바람직하다.

비타민 B₆의 배합량은 예를 들면, 용액(A)의 반나절∼하루 투여분의 액 속에 l∼10㎎, 바람직하게는 1.5∼7㎎으로 하는 것이 좋다. 비타민 B₆(피리독신)으로는 염산피리독신과 같은 염의 형태라도 좋다.

또한, 니코틴산 유도체의 배합량은 예를 들면, 용액(B)의 반나절∼하루 투여분의 액중에 5∼50㎎, 바람직하게는 10∼45㎎으로 하는 것이 좋다. 니코틴산 유도체로는 유리체 외에, 아미드, 나트륨염, 메틸에스테르 등의 유도체를 이용할 수 있다.

비오틴은 예를 들면, 비타민 D 용액의 반나절∼하루 투여분의 액 속에 0.01∼0.3㎎, 바람직하게는 0.01∼0.1㎎ 배합하는 것이 좋다.

본 발명 수액용기의 각 실에는 전해질을 배합하는 것이 가능하고, 이 전해질은 용액(A), 용액(B) 및 비타민 D 용액 어느 것에든지 배합할 수 있다. 이러한 전해질로는 통상의 전해질 수액 등에 이용되는 것이면 특별히 제한되지 않으며, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 인, 염소, 아연 등을 들 수 있고, 예를 들면 이하의 화합물을 수화물, 무수물을 불문하고 사용할 수 있다.

나트륨원으로는 염화나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 황산나트륨, 유산나트륨 등을 들 수 있고, 모든 액체의 혼합후에 25∼70 mEq/ℓ가 되도록 배합하는 것이 바람직하다.

칼륨원으로는 염화칼륨, 아세트산칼륨, 시트르산칼륨, 인산2수소칼륨, 인산수소2칼륨, 황산칼륨, 유산칼륨 등을 들 수 있고, 혼합후에 15∼50 mEq/ℓ가 되도록 배합하는 것이 바람직하다.

칼슘원으로는 염화칼슘, 글루콘산칼슘, 판토텐산칼슘, 유산칼슘, 아세트산칼슘을 들 수 있고, 혼합후에 3∼15 mEq/ℓ가 되도록 배합하는 것이 바람직하다.

마그네슘원으로는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 아세트산마그네슘 등을 들 수 있고, 혼합후에 3∼10 mEq/ℓ가 되도록 배합하는 것이 바람직하다.

인원으로는 인산2수소나트륨, 인산수소2나트륨, 글리세로인산나트륨 등을 들 수 있고, 혼합후에 5∼20 mmol/ℓ가 되도록 배합하는 것이 바람직하다.

염소원으로는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화칼슘, 염화마그네슘 등을 들 수 있 고, 혼합후에 25∼70 mEq/ℓ가 되도록 배합하는 것이 바람직하다.

아연원으로는 염화아연, 황산아연 등을 들 수 있고, 혼합후에 0∼30 μ㏖/ℓ가 되도록 배합하는 것이 바람직하다.

이들 전해질 중, 칼슘염 및 마그네슘염은 인화합물과 분리하여, 다른 용액에 배합해 두는 것이 바람직하다. 다른 전해질은 특별히 제한되지 않고, 어떠한 용액에 배합해도 바람직하다.

또한, 용액(B)에는 안정화제로서 아황산염 및/또는 아황산수소염을 첨가할 수 있고, 이 경우, 용액(B) 속에 200 ㎎/ℓ이하, 바람직하게는 100 ㎎/ℓ이하로 배합하는 것이 바람직하다.

또한, 본 발명 수액용기는 일반적으로 반나절∼하루 투여분을 수용하는 경우가 많으므로, 비타민 D 용액 수용용기는 용적을 1∼20 ㎖로 하는 것이 일반적이다.

또한, 상기 수액용기는 아미노산의 산화분해를 방지하기 위해, 탈산소제와 함께, 가스-배리어 래핑 백(gas-barrier wrapping)에 수용되는 것이 일반적이다. 필요에 따라서 불활성 가스충진 포장 등도 행해진다. 또한, 광분해성 비타민을 수용하는 경우는 상기 래핑 백에 차광성을 갖게 하는 것이 바람직하다.

또한, 포장에 적합한 가스 배리어 래핑 백의 재질로는 일반적으로 널리 이용되고 있는 각종 재질의 필름 내지 시트를 사용할 수 있고, 예를 들면, 에틸렌·비닐알콜 공중합체, 폴리염화비닐리덴, 폴리아크릴로니트릴, 폴리비닐알코올, 폴리아미드, 폴리에스테르 등 및 이들 중 적어도 1종을 포함하는 필름 내지 시트 등을 들 수 있다. 또한, 외장 용기에 차광성을 갖게 하는 경우는 예를 들면, 상기 필름 내 지 시트에 알루미늄 라미네이트를 함으로서 실시할 수 있다.

또한, 탈산소제로는 공지의 각종 제제, 예를 들면, 수산화철, 산화철, 탄화철 등의 철화합물을 유효성분으로 하는 것을 이용할 수 있고, 예를 들면,「Ageless」(Mitsubishi Gas Chem. Co., Inc.),「Modulan」(Nippon Kayaku Co., Ltd.) 및 「Secule」(Nippon Kayaku Co., Ltd.) 등의 시판품을 사용할 수 있다.

또한, 본 발명 수액용기에는 필요에 따라, 다른 배합 약, 예를 들면, 미량원소(철, 망간, 구리, 요소 등), 항생물질 등을 배합변화 등을 일으키지 않는 범위에서 투여시에 임의로 첨가 배합할 수 있다.

[실시예]

이하, 실시예를 들어 본 발명을 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.

실시예 1

주사용 증류수에 포도당 및 전해질을 용해하고, 아세트산으로 pH 4로 하여 당전해질액을 조제하였다. 또한, 비타민 B₁(염산티아민), 비타민 B₆(염산피리독신) 및 비오틴을 주사용 증류수에 용해하고, 이를 상기 당전해질액과 혼합하고, 무균 여과하여 표 2에 나타낸 조성의 용액(A)를 조제하였다.

또한, 각각의 결정 아미노산, 비타민 B₁₂(시아노코발라민), 니코틴산아미드, 판테놀 및 전해질을 주사용 증류수에 용해하고, 아세트산에서 pH 6으로 한 후에 엽산을 가하여 무균 여과하고, 표 2에 나타낸 조성 용액(B)를 조제하였다. 또한, 용 액(B)에는 안정화제로서 아황산수소나트륨을 농도 50㎎/ℓ가 되도록 첨가하였다.

이와는 별도로, 비타민A(팔미틴산레티놀), 비타민 D₃(콜레칼시페롤), 비타민E(아세트산토코페롤) 및 비타민K(피토나디온)을 폴리솔베이트 80 (용액(C)중의 농도=10g/ℓ) 및 폴리솔베이트 20 (용액(C)중의 농도 2g/ℓ)에 의해 가용화한 후, 주사용 증류수에 용해하고, 또 비타민 B₂(인산리보플라빈나트륨) 및 비타민 C(아스코르빈산)를 가하여, 수산화나트륨으로 pH 6으로 한 후, 무균 여과하여, 표 2에 나타낸 조성의 용액(C)를 조제하였다.

두께 30㎛의 폴리에틸렌필름으로 성형한 소대에 용액(C)의 4㎖를 충진하고, 충진구를 용착하여 밀봉하고, 비타민 D₃ 용액 수용용기를 얻었다. 이 용기의 액 수용부의 표면적은 16㎠이며, 액 수용부의 폴리에틸렌의 체적은 0.048㎤이었다.

또한, 비타민 D₃는 100IU=2.5㎍=0.0065μ㏖이고, 용액 중의 비타민 D₃lμ㏖당 폴리에틸렌의 체적은 7.4㎤이었다.

이어서, 상기 비타민 D₃ 용액 수용용기를 미리 한편의 실에 협착한 폴리에틸렌제 2실 용기(도2 참조)에, 용액(A) 600㎖ 및 용액(B) 300㎖를, 각각 별개로 질소치환하 충진하고, 밀봉한 뒤, 통상적인 방법에 따라 고압증기멸균하고, 수액을 얻었다. 이를 탈산소제(Ageless, Mitsubishi Gas Chem. Co., Inc. 제)와 함께, 차광성 나일론 다층 백으로 외장하였다.

실시예 2

실시예 1과 같이 하여 표 2에 나타낸 조성의 용액(A), 용액(B) 및 용액(C)를 조제하고, 용기에 충진하여 멸균하고, 수액을 얻었다. 이를 탈산소제(Ageless, Mitsubishi Gas Chem. Co., Inc. 제)와 함께, 차광성 나일론 다층 백으로 외장하였다.

또한, 용액(C)를 수용한 폴리에틸렌제 비타민 D₃용액 수용용기는 액 수용부의 표면적 16㎠, 두께 150㎛이고, 액 수용부의 폴리에틸렌의 체적은 0.24㎠이고, 용액중의 비타민 D₃ 1μ㏖당 폴리에틸렌의 체적이 18.5㎤이었다.

실시예1 및 2에서는 4개월 보존한 후도 비타민 D₃의 흡착이 억제되고, 함량이 허용 범위내(80% 이상)였다. 또한, 다른 비타민의 함량도 마찬가지로 허용범위내였다.

[표 2]

실시예 3

실시예 l에서 조제한 용액(C) 4㎖를 표 3에 나타내는 재질의 용기에 각각 넣 고 봉하고, 비타민 D₃ 용액 수용용기를 얻었다. 이들에 대해, 고압 증기 멸균 후, 탈산소제 (Ageless, Mitsubishi Gas Chem. Co., Inc. 제)와 함께 나일론 다층 필름 백으로 외장하고, 40℃에서 4개월 방치한 후의 각 비타민의 함량을 HPLC로 측정하였다. 결과를 배합량에 대한 비율의 백분율로 표 3에 나타낸다.

[표 3]

표 3의 결과에 의하면 No. l∼3(본 발명)의 용기에서는 모든 비타민의 함량은 모두 4개월 방치후에도 허용범위내였다.

이에 대해 No. 4∼5에서는 비타민 D₃의 함량이 허용범위 이상으로 저하되어 있었다.

실시예 4∼5

실시예 1과 같이 하여 표 4에 나타내는 조성 용액(A), 용액(B) 및 용액(C)를 조제하였다.

그리고, 용액(C) 4㎖를, 내외층이 폴리에틸렌으로 중간층이 에틸렌·테트라시클로도데센 코폴리머(미쓰이화학제; 상품명 아펠)로 구성되는 3층 필름(각층의 두께는 각각 10㎛)으로 성형한 소대에 충진하고, 충진구를 밀봉하였다. 이어서, 이 소대를 미리 한쪽의 실에 협착한 2실 용기의 각실에 용액(A) 600㎖ 및 용액(B) 300㎖를 충진하고, 실시예 l과 같이 밀봉, 멸균, 외장하였다.

[표 4]

상기 실시예 4∼5의 수액용기에 대하여 멸균후 다시 40℃에서 4개월 방치한 후의 각 비타민의 함량을 일본 약국 처방에 준하는 바이오에세이(비타민 B₁₂ 및 비오틴) 또는 HPLC(기타 비타민)으로 측정하였다.

결과를 배합량에 대한 백분율로 표 5에 나타낸다.

[표 5]

표 5의 결과에 의하면, 본 발명 수액용기에서는 13종류의 비타민의 함량은 모두 4 개월 방치 후에도 허용범위내(80% 이상)였다.

도 1은 발명 비타민 D 용액 수용용기의 일례를 나타내는 도이다.

도 2는 발명 수액용기의 일례를 나타내는 도이다.

본 발명 비타민 D 용액 수용용기는 용기에 비타민 D의 흡착을 최소한으로 억제할 수 있고, 비타민 D 함량을 허용 범위내로 할 수 있다.

Claims

비타민 D 또는 그 유도체를 함유하는 용액을 수용하는 폴리올레핀제 용기에 있어서, 액 수용 부분을 구성하는 폴리올레핀의 체적이 내용액 중의 비타민 D 또는 그 유도체 1μ㏖당 30㎤이하이며, 액 수용부분의 액체에 접촉하는 폴리올레핀층의 두께가 5㎛ ∼ 100㎛ 인 것을 특징으로 하는 비타민 D 용액 수용용기.
청구항 l에 있어서, 액 수용부분을 구성하는 폴리올레핀의 체적이 내용액 중의 비타민 D 또는 그 유도체 1μ㏖당 20㎤이하인 비타민 D 용액 수용 용기.
청구항 1에 있어서, 액 수용부분을 구성하는 폴리올레핀의 체적이 내용액 중의 비타민 D 또는 그 유도체 1μ㏖당 10㎤이하인 비타민 D 용액 수용 용기.
청구항 1 내지 3의 어느 1항에 있어서, 폴리올레핀층의 외측에 비타민 D를 흡착하지 않는 수지층을 가지는 비타민 D 용액 수용용기.
삭제
청구항 1 내지 3의 어느 1항에 있어서, 내측으로부터 폴리올레핀, 환상 올레핀 코폴리머, 폴리올레핀 순서의 층구성을 갖는 비타민 D 용액 수용용기.
가요성 수액용기로 용기 내부에 청구항 1 기재의 비타민 D 용액 수용용기가 수용되어 있는 것을 특징으로 하는 수액용기.
청구항 7에 있어서, 비타민 D 용액 수용용기와 동일소재 또는 이 용기의 최외층과 동일 소재로 형성되고, 주연 씰링부에 비타민 D 용액 수용용기의 주변 실 단부가 협착되어 있는 수액용기.
청구항 7 내지 8에 있어서, 연통 가능한 격벽으로 분리된 2실을 가지며, 한쪽 실에 아미노산을 함유하는 용액(B)가, 다른 쪽 실에 환원당을 함유하는 용액(A)가 수용되고, 어느 한쪽 실에 비타민 D 용액 수용용기가 수용되어 있는 수액용기.
청구항 9에 있어서, 용액(A)가 비타민 B₁을 함유하며, 용액(B)가 또한 엽산을 함유하고, 비타민 D 용액이 다시 다른 지용성 비타민 및 비타민 C를 함유하고, 또 용액(B) 또는 비타민 D 용액에 비타민 B₂가 배합되고, 용액(A)가 pH 3.5∼4.5, 용액(B) 및 비타민 D 용액이 pH 5.0∼7.0인 수액용기.
청구항 10에 있어서, 용액(A)가 다시 판토텐산 유도체를 함유하고, 비타민 D 용액에 비타민 B₂가 배합되어 있는 수액용기.
청구항 10 내지 11에 있어서, 용액(B)가 비타민 B₁₂를 함유하는 수액 용기.
청구항 10 또는 11항에 있어서, 용액(A)가 또한 비타민 B₆를 함유하고, 용액(B)가 다시 니코틴산 유도체를 함유하고, 비타민 D 용액이 다시 비오틴을 함유하는 수액 용기.
청구항 10 또는 11항에 있어서, 비타민 D 용액중의 지용성 비타민이 계면활성제에 의해 가용화되어 있는 수액용기.
청구항 10 또는 11항에 있어서, 전해질을 용액(A), 용액(B) 및 비타민 D 용액으로 이루어진 군으로부터 선택된 일 이상의 용액에 배합한 수액용기.