JP6602746B2 - 非ペプチジル結合を含むハイブリッド免疫グロブリン - Google Patents
非ペプチジル結合を含むハイブリッド免疫グロブリンInfo
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Description
本発明は、以下の構造を有する化合物を提供する
Cは、化合物の第2のポリペプチド成分であり、ポリペプチド成分は、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸は、(i)抗体のFcドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一であり、(ii)Fc受容体に結合し、(iii)システイン、セレノシステイン、CP、CPXCP(ここで、X=P、R又はS)、CDKTHTCPPCP、CVECPPCP、CCVECPPCP、及びCDTPPPCPRCPからなる群から選択される配列をN末端に有し、
Bは、AとCを連結させる化学構造であり、
BC間の点線は、ペプチジル結合を表し、
AB間の実線は、以下の構造
ここで、
であり、
R1は、H、又は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、R1又はR1の一部を含み、R2又はR2の一部、及びR2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよく、
ただし、
R2は、A又はBの一方と接続する有機構造を表し、R4は、A又はBのもう一方と接続する有機構造を表す]。
Cは、化合物の第2のポリペプチド成分であり、ポリペプチド成分は、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸は、(i)抗体のFcドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一であり、(ii)Fc受容体に結合し、(iii)システイン、セレノシステイン、CP、CPXCP(ここで、X=P、R又はS)、CDKTHTCPPCP、CVECPPCP、CCVECPPCP、及びCDTPPPCPRCPからなる群から選択される配列をN末端に有し、
Bは、AとCを連結させる化学構造であり、
BC間の点線は、ペプチジル結合を表し、
AB間の実線は、以下の構造
ここで、
であり、
R1は、H、又は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、R1又はR1の一部を含み、R2又はR2の一部、及びR2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよく、
ただし、
R2は、A又はBの一方と接続する有機構造を表し、R4は、A又はBのもう一方と接続する有機構造を表す]
を生成するための方法であって、
a)A又はAの誘導体と、第1の末端反応性基とを含むA’を得る工程と
b)B又はBの誘導体と、第2の末端反応性基と、第3の末端反応性基とを含み、第2の末端反応性基が、第1の末端反応性基と反応して、非ペプチジル結合を形成することができるB’を得る工程と、
c)C又はCの誘導体と、第4の末端反応性基とを含み、第4の末端反応性基が、第3の末端反応性基と反応して、ペプチジル結合を形成することができるC’を得る工程と、
d)A’、B’及びC’を任意の順序で反応させて、化合物を得る工程と
を含む、方法を提供する。
Cは、化合物の第2のポリペプチド成分であり、ポリペプチド成分は、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸は、(i)抗体のFcドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一であり、(ii)Fc受容体に結合し、(iii)システイン、セレノシステイン、CP、CPXCP(ここで、X=P、R又はS)、CDKTHTCPPCP、CVECPPCP、CCVECPPCP、及びCDTPPPCPRCPからなる群から選択される配列をN末端に有し、
Bは、AとCを連結させる化学構造であり、
BC間の点線は、ペプチジル結合を表し、
AB間の実線は、以下の構造
ここで、
であり、
R1は、H、又は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、R1又はR1の一部を含み、R2又はR2の一部、及びR2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよく、
ただし、
R2は、A又はBの一方と接続する有機構造を表し、R4は、A又はBのもう一方と接続する有機構造を表す]。
ここで、R1は、H、又は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、R1又はR1の一部を含み、R2又はR2の一部、及びR2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよい。
ここで、R1は、H、又は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、R1又はR1の一部を含み、R2又はR2の一部、及びR2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよい。
ここで、R1は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、R1又はR1の一部を含み、R2又はR2の一部、及びR2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよい。
ここで、R1は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、R1又はR1の一部を含み、R2又はR2の一部、及びR2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよい。
i)R1の一部と、
ii)R2の一部と、
iii)R2とアルケン二重結合との間の炭素と、
iv)アルケン二重結合と
を含む環状構造を形成する。
i)単結合でR2に直接結合し、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいベンジル、任意に置換されていてもよいアルキル、若しくは任意に置換されていてもよいアルコキシからなる群から独立に選択される2つの置換基で置換されている、又は
ii)二重結合及び単結合によってR2に直接結合している。
Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C1〜C4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C1〜C4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C1〜C4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C1〜C4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
ここで、Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C1〜C4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C1〜C4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
ここで、Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C1〜C4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C1〜C4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
ここで、Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C1〜C4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C1〜C4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
ここで、Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C1〜C4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C1〜C4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
ここで、Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C1〜C4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C1〜C4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
ここで、Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C1〜C4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C1〜C4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
を有する。
である。
である。
である。
である。
である。
である。
[PEG(y)]zが、y=1〜100及びz=1〜10の
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
[PEG(x)]wは、x=1〜100及びw=1〜10の
を含む非ペプチジル結合を表す。
Cは、化合物の第2のポリペプチド成分であり、ポリペプチド成分は、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸は、(i)抗体のFcドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一であり、(ii)Fc受容体に結合し、(iii)システイン、セレノシステイン、CP、CPXCP(ここで、X=P、R又はS)、CDKTHTCPPCP、CVECPPCP、CCVECPPCP、及びCDTPPPCPRCPからなる群から選択される配列をN末端に有し、
Bは、AとCを連結させる化学構造であり、
BC間の点線は、ペプチジル結合を表し、
AB間の実線は、以下の構造
ここで、
であり、
R1は、H、又は、環状構造である付加的構造の一部であり、ここで、付加的環状構造は、R1又はR1の一部を含み、R2又はR2の一部、及びR2とアルケン二重結合との間の炭素も含んでいてもよく、
ただし、
R2は、A又はBの一方と接続する有機構造を表し、R4は、A又はBのもう一方と接続する有機構造を表す]
を生成するための方法であって、
a)A又はAの誘導体と、第1の末端反応性基とを含むA’を得る工程と
b)B又はBの誘導体と、第2の末端反応性基と、第3の末端反応性基とを含み、第2の末端反応性基が、第1の末端反応性基と反応して、非ペプチジル結合を形成することができるB’を得る工程と、
c)C又はCの誘導体と、第4の末端反応性基とを含み、第4の末端反応性基が、第3の末端反応性基と反応して、ペプチジル結合を形成することができるC’を得る工程と、
d)A’、B’及びC’を任意の順序で反応させて、化合物を得る工程と
を含む、方法を提供する。
i)A又はAの誘導体と、インテインを含むある一連の連続アミノ酸とを含むA’’を得る工程、
ii)アルキン、アジド、チオール、又はニトロンを含む有機構造にC末端で置換されている、システイン、セレノシステイン、ホモシステイン、若しくはホモセレノシステイン残基、又はシステイン、セレノシステイン、ホモシステイン、若しくはホモセレノシステイン残基の置換誘導体を得る工程、及び
iii)A’’を、置換されているシステイン残基と反応させて、A’を生成する工程
によって作製する。
i)A又はAの誘導体を含み、少なくとも1つの遊離チオ基を含むA’’を得る工程、
ii)第1の末端反応性基と末端マレイミドとを含む化合物を得る工程、及び
iii)A’’を、工程ii)の化合物と反応させて、A’を生成する工程
によって作製する。
a)A又はAの誘導体を含み、少なくとも1つのジスルフィド結合を含むポリペプチドであるA’’’を得る工程、及び
b)A’’’をメルカプトエチルアミン(MEA)で処理して、A’’を生成する工程
によって作製する。
a)A又はAの誘導体を含み、少なくとも1つのジスルフィド結合を含むモノクローナル抗体を得る工程、及び
b)工程a)のポリペプチドをIdeSで処理して、A’’’を生成する工程
によって作製する。
ここで使用する場合、特に断りがない限り、以下の用語のそれぞれは、下記の定義を有するものとする。
(2)中性親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)鎖配向に影響を与える残基:gly、pro;
(6)芳香族;trp、tyr、phe。
ここで開示する化合物の塩は、本発明の範囲内である。ここで使用する場合、「塩」は、本発明の化合物の塩であり、それは、化合物の酸性又は塩基性の塩を作ることによって変更されている。
用語「Fcドメイン」は、ここで使用する場合、概して、免疫グロブリン重鎖のC末端ポリペプチド配列を含むモノマー又はダイマー複合体を指す。Fcドメインは、天然型又は変異型Fc配列を含んでもよい。免疫グロブリン重鎖のFcドメインの境界は、変わりうるが、ヒトIgG重鎖のFcドメインは、一般に、ヒンジ領域のアミノ酸残基からFc配列のカルボキシル末端に及ぶと定義される。免疫グロブリンのFc配列は、2つの定常領域、すなわち、CH2領域及びCH3領域を含み、任意に、CH4領域を含む。ヒトFcドメインは、任意の適切な免疫グロブリン、例えば、IgG1、IgG2、IgG3若しくはIgG4サブタイプ、IgA、IgE、IgD、又はIgMから得てもよい。
ここで言及する一連の連続アミノ酸の例としては、それらに限定されないが、結合ドメインを含む連続アミノ酸、例えば、分泌又は膜貫通タンパク質、細胞内結合ドメイン、及び抗体(全体若しくはその一部)、並びにそれらの改変形が挙げられる。以下は、一部の非限定的例である。
用語「抗体」は、最も広い意味で使用され 、それは、具体的には、モノクローナル抗体(完全長モノクローナル抗体を含む)、ポリクローナル抗体、多重特異性抗体(例えば、二重特異性抗体)、一価抗体、多価抗体、並びに、所望の生物学的活性を示す限りは、抗体フラグメント(例えば、Fab及び/又は単一アーム抗体)を包含する。
細胞外タンパク質は、とりわけ、多細胞生物の形成、分化、及び維持において重要な役割を果たす。目的の様々な細胞外タンパク質の検討は、参照により組み込まれる、2004年4月20日に発行された米国特許第6,723,535号(Ashkenaziら)に記載されている。
例えば、2005年2月1日に発行された米国特許第6,849,428号に記載されている通り、インテインは、自己スプライシングRNAイントロンのタンパク質同等物であり(Perlerら、Nucleic Acids Res.22:1125〜1127(1994))、それは、前駆タンパク質からのそれら自体の切除を触媒し、同時に、エクステインとして知られるフランキングタンパク質配列を融合させる(Perlerら、Curr.Opin.Chem.Biol.1:292〜299(1997);Perler,F.B.Cell 92(1):1〜4(1998);Xuら、EMBO J.15(19):5146〜5153(1996)で概説されている)。
本発明の別の側面は、ここで開示する化合物及びこれらの化合物を含む医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、化合物又は医薬組成物に加えて、診断又は治療薬を含んでもよい。キットは、診断又は治療法における使用説明書も含んでもよい。診断の態様において、キットは、化合物又はその医薬組成物、及び診断薬を含む。治療の態様において、キットは、抗体又はその医薬組成物、及び1種以上の治療薬、例えば、追加の抗悪性腫瘍薬、抗腫瘍薬又は化学療法薬を含む。
以下の記述は主に、コード核酸を含むベクターで形質転換又はトランスフェクトされる細胞を培養することによる、目的の一連の連続アミノ酸又はポリペプチドの生成に関する。当然、当分野で周知されている代替的方法が用いられてもよいことを企図する。例えば、アミノ酸配列又はその一部は、固相法を使用する直接ペプチド合成によって生成されてもよい(例えば、Stewartら、Solid−Phase Peptide Synthesis、W.H.Freeman Co.、San Francisco、Calif.(1969);Merrifield、J.Am.Chem.Soc.、85:2149〜2154(1963)を参照されたい)。インビトロタンパク質合成は、手動で、又は自動的に行われてもよい。自動合成は、例えば、製造元の説明書を使用して、Applied Biosystems Peptide Synthesizer(Foster City、Calif.)を使用して行われてもよい。目的の一連の連続アミノ酸又はポリペプチドの様々な部分を個々に又は組み合わせて、化学合成し、化学的又は酵素的方法を使用して、目的の完全長の一連の連続アミノ酸又はポリペプチドを生成してもよい。
宿主細胞は、生成のために、ここに記述する発現又はクローニングベクターでトランスフェクト又は形質転換され、プロモーターを誘導する、形質転換体を選択する、又は、所望の配列をコードする遺伝子を増幅するために、必要に応じて改変された従来の栄養培地で培養される。培養条件、例えば、培地、温度、pHなどを、過度の実験をすることなく、当業者が選ぶことができる。一般に、細胞培養の生産性を最大にするための原理、プロトコール及び実際の技法は、Mammalian Cell Biotechnology:a Practical Approach、M.Butler編(IRL Press、1991)、及びSambrookら、前掲、において見出すことができる。
目的の一連の連続アミノ酸又はポリペプチドをコードする核酸(例えば、cDNA又はゲノムDNA)は、クローニング(DNAの増幅)又は発現のために、複製可能なベクターに挿入されてもよい。様々なベクターが、公に入手可能である。ベクターは、例えば、プラスミド、コスミド、ウイルス粒子、又はファージの形態であってもよい。適切な核酸配列は、様々な手順によって、ベクターに挿入されてもよい。一般に、DNAは、当分野で既知の技法を使用して、適切な制限エンドヌクレアーゼ部位に挿入される。ベクター構成成分としては、それらに限定されないが、一般的には、シグナル配列、複製の起点、1つ以上のマーカー遺伝子、エンハンサー要素、プロモーター、及び転写終結配列のうちの1つ以上が挙げられる。これらの構成成分の1つ以上を含む適切なベクターの構築は、当業者に既知の標準的なライゲーション技術を用いる。
遺伝子の増幅及び/又は発現は、ここで提供する配列に基づき、適切に標識されたプローブを使用して、例えば、従来のサザンブロット法、mRNAの転写を定量化するノーザンブロット法(Thomas、Proc.Natl.Acad.Sci.USA、77:5201〜5205(1980))、ドットブロット法(DNA分析)、又はインサイチューハイブリダイゼーションによって、直接的にサンプルにおいて測定されてもよい。或いは、DNA二本鎖、RNA二本鎖、及びDNA−RNAハイブリッド二本鎖又はDNA−タンパク二本鎖を含む、特異的二本鎖を認識することができる抗体が用いられてもよい。次いで、抗体は、標識されてもよく、アッセイが実施されてもよく、ここで二本鎖は、表面に結合しており、その結果、表面での二本鎖の形成の時点で、その二本鎖に結合した抗体の存在を検出することができる。
目的の一連の連続アミノ酸又はポリペプチドの形態は、培地又は宿主細胞の溶菌液から回収することができる。膜結合性である場合、適切な洗浄液(例えば、トリトン−X100)を使用して、又は酵素的切断によって、膜から引き離すことができる。目的の一連の連続アミノ酸又はポリペプチドの発現に用いられる細胞は、凍結融解サイクル、超音波処理、機械的破壊、又は細胞溶解剤などの様々な物理的又は化学的手段によって破壊することができる。
所望の目的のアミノ酸配列又はポリペプチドをコードするDNA配列を、まず、選択したPCRプライマーを使用して増幅する。プライマーは、選択された発現ベクターでの制限酵素部位に対応した制限酵素部位を含むはずである。様々な発現ベクターを用いてもよい。適切なベクターの例は、pBR322(大腸菌由来;Bolivarら、Gene、2:95(1977)参照)であり、それは、アンピシリン及びテトラサイクリンに耐性の遺伝子を含む。ベクターは、制限酵素で消化され、脱リン酸化される。次いで、PCRで増幅された配列を、ベクターにライゲートする。ベクターは、好ましくは、抗体耐性遺伝子をコードする配列、trpプロモーター、ポリhisリーダー(最初の6つのSTIIコドン、ポリhis配列、エンテロキナーゼ切断部位を含む)、具体的な、目的のアミノ酸配列/ポリペプチドコード領域、λ転写終結領域、及びargU遺伝子を含む。
この一般的例は、哺乳類細胞における組み換え発現による、所望の目的アミノ酸配列又はポリペプチド成分のグリコシル化形態の調製を例示する。
以下の方法は、酵母における、所望の目的のアミノ酸配列又はポリペプチド成分の組み換え発現を述べる。
以下の方法は、バキュロウイルスに感染した昆虫細胞における、一連の連続アミノ酸の組み換え発現を述べる。
かかる組成物および投与量の限定しない例は、以下に記載される通りである。
投与量範囲が、たとえば、1週間当たり1〜10mg/kgとここで記載される場合、ここで開示される本発明はまた、上限および下限の間でそれぞれ整数値、およびその10分の1の数値の用量も考慮することが理解される。したがって、所与の例の場合では、本発明は、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4mg/kgなどから10mg/kgまでを考慮する。
用語「薬学的に許容される担体」には、賦形剤、担体又は希釈剤が含まれることが理解される。用いられる特定の担体、希釈剤又は賦形剤は、有効成分が適用される手段および目的に依存する。
実験の詳細
例1
TNR1B−アルキン−アジド−Fc6
TNR1B−アルキン−アジド−Fc6を、アジド修飾Fc6とのアルキン修飾TNR1B(TNF受容体1B)の反応によって、次の通り調製した。TNR1B−アジド−アルキン−Fc6を、アルキン修飾Fc6とのアジド修飾TNR1Bの反応による同じ原理を用いて調製する。
Fab’−アルキン−アジド−Fc6
Fab’−アルキン−アジド−Fc6を、アジド修飾Fc6とのシクロアルキン修飾Fab’の反応により次の通り調製した。
Fab−アルキン−アジド−Fc6
Fab−インテイン融合タンパク質を次の通り切断することにより生成される、アルキン修飾又はシクロアルキン修飾Fabタンパク質とアジド修飾Fc6を反応させることにより、Fab−アルキン−アジド−Fc6を調製する。同様に、Fab−インテイン融合タンパク質を切断することにより生成されるアジド修飾Fabタンパク質とアルキン修飾又はシクロアルキン修飾Fc6を反応させることにより、Fab−アジド−アルキン−Fc6を調製する。
本発明の側面は、大型の結合ドメイン、たとえば、Fab自体又は受容体細胞外ドメインを取り込む非タンパク質ヒンジによる抗体の化学半合成を提供する。本発明は、コグネイトタンパク質の未変性の構造および機能に適合し、効率的に進行する連結反応の同定に関する。本発明の側面は、可動性ならびに伸長可能である非タンパク質鎖を有する化合物を提供する。本発明の態様において提供される抗体様分子は、これらの疾患標的への結合親和性を改善した治療薬候補として非常に大きな可能性をもつ。
以下に、本願の出願当初の請求項を実施の態様として付記する。
[1] 以下の構造を有する化合物
[2] AB間の実線が、以下の構造
[3] AB間の実線が、以下の構造
[4] AB間の実線が、以下の構造
[5] AB間の実線が、以下の構造
[6] R 1 及びR 2 が、少なくとも1つの直接結合によって連結して、
i)R 1 の一部と、
ii)R 2 の一部と、
iii)R 2 とアルケン二重結合との間の炭素と、
iv)アルケン二重結合とを含む環状構造を形成する、
[1]〜[5]の何れか1項に記載の化合物。
[7] R 1 が、任意の位置で任意に置換されていてもよい、
[8] R 1 が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
[9] R 1 が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
[10] R 1 が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
[11] R 2 とアルケン二重結合との間の炭素が、
i)単結合でR 2 に直接結合しており、水素、ハロゲン、任意に置換されていてもよいベンジル、任意に置換されていてもよいアルキル、若しくは任意に置換されていてもよいアルコキシからなる群から独立に選択される2つの置換基で置換されている、又は
ii)二重結合及び単結合によってR 2 に直接結合している、
[1]〜[10]の何れか1項に記載の化合物。
[12] R 2 とアルケン二重結合との間の炭素が、2つの水素で置換されており、単結合でR 2 に直接結合している、[11]に記載の化合物。
[13] R 2 とアルケン二重結合との間の炭素が、二重結合及び単結合によってR 2 に直接結合している、[11]に記載の化合物。
[14] R 2 とアルケン二重結合との間の炭素が、二重結合及び単結合によってR 2 に直接結合して、任意の位置で任意に置換されていてもよいフェニル環を形成する、[13]に記載の化合物。
[15] R 2 が、
R 2 は、JによってAに結合しており、
Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C 1 〜C 4 アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C 1 〜C 4 アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
[16] R 2 が、
R 2 は、JによってAに結合し、R 2 の窒素原子によってR 1 に結合しており、
Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C 1 〜C 4 アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C 1 〜C 4 アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
[17] R 2 が、任意の位置で任意に置換されていてもよい、
ここで、Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C 1 〜C 4 アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C 1 〜C 4 アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
[18] R 2 が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
[19] R 2 が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
[20] R 2 が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
[21] R 2 が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
[22] R 2 が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
[23] R 2 が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
[24] 1つにまとまったR 1 及びR 2 が、任意の位置で任意に置換されていてもよい、
[25] 1つにまとまったR 1 及びR 2 が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
[26] 1つにまとまったR 1 及びR 2 が、任意の位置で任意に置換されていてもよい
[27] AB間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
ここで、Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C 1 〜C 4 アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C 1 〜C 4 アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
[28] AB間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
[29] AB間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
[30] AB間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
ここで、Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C 1 〜C 4 アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C 1 〜C 4 アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
[31] AB間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
[32] AB間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
[33] AB間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
ここで、Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C 1 〜C 4 アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C 1 〜C 4 アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
[34] AB間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
[35] AB間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
[36] AB間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
ここで、Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C 1 〜C 4 アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C 1 〜C 4 アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
[37] AB間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
[38] AB間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
[39] AB間の実線が、以下の構造
[40] R 1 が、Hである、[12]に記載の化合物。
[41] Jが、[PEG(y)]z基を含む有機構造である、[15]〜[40]の何れか1項に記載の化合物。
[42] Jが、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、又は多糖基を含む有機構造である、[15]〜[41]の何れか1項に記載の化合物。
[43] Jが、C 1 〜C 4 アルキル基を含む有機構造である、[15]〜[42]の何れか1項に記載の化合物。
[44] Jが、スクシンイミドを含む有機構造である、[15]〜[43]の何れか1項に記載の化合物。
[45] Jが、アミンを含む有機構造である、[15]〜[44]の何れか1項に記載の化合物。
[46] Jが、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、又はアジポイルを含む有機構造である、[15]〜[45]の何れか1項に記載の化合物。
[47] Jが、マロニルを含む有機構造である、[46]に記載の化合物。
[48] Jが、アミノ酸を含む有機構造である、[15]〜[47]の何れか1項に記載の化合物。
[49] Jが、システインを含む有機構造である、[48]に記載の化合物。
[50] Jが、リシンを含む有機構造である、[49]に記載の化合物。
[51] Jが、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、C 1 〜C 4 アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C 1 〜C 4 アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される3個の部分の鎖からなる有機構造である、[15]〜[50]の何れか1項に記載の化合物。
[52] Jが、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、C 1 〜C 4 アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C 1 〜C 4 アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される4個の部分の鎖からなる有機構造である、[15]〜[51]の何れか1項に記載の化合物。
[53] Jが、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、C 1 〜C 4 アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C 1 〜C 4 アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される5個の部分の鎖からなる有機構造である、[15]〜[52]の何れか1項に記載の化合物。
[54] Jが、リシンに結合している[PEG(y)]z基を含む、[15]〜[53]の何れか1項に記載の化合物。
[55] Jが、スクシンイミド基に結合しているC 1 〜C 4 アシル基を含む、[15]〜[54]の何れか1項に記載の化合物。
[56] Jが、C 1 〜C 4 アシルに結合しているリシンを含む、[15]〜[55]の何れか1項に記載の化合物。
[57] Jが、グルタリルに結合している[PEG(y)]z基を含む、[15]〜[56]の何れか1項に記載の化合物。
[58] Jが、[PEG(y)]z、スクシンイミド、C 1 〜C 4 アシル、グルタリル、又はリシンからなる群から選択される5個の部分の鎖からなる有機構造である、[15]〜[57]の何れか1項に記載の化合物。
[59] Jが、結合である、[15]〜[40]の何れか1項に記載の化合物。
[60] Jが、システインである、[15]〜[40]の何れか1項に記載の化合物。
[61] Jが、以下の構造
[62] Jが、直鎖状構造を有する、[15]〜[58]の何れか1項に記載の化合物。
[63] Jが、分枝構造を有する、[15]〜[58]の何れか1項に記載の化合物。
[64] R 2 が、
[65] R 2 が、
[66] R 2 が、
[67] 1つにまとまったR 1 及びR 2 が、
[68] 1つにまとまったR 1 及びR 2 が、
[69] 1つにまとまったR 1 及びR 2 が、
[70] AB間の実線が、以下の構造
[71] AB間の実線が、以下の構造
[72] AB間の実線が、以下の構造
[73] AB間の実線が、以下の構造
[74] yが、1〜20である、[15]〜[73]の何れか1項に記載の化合物。
[75] yが、21〜40である、[15]〜[73]の何れか1項に記載の化合物。
[76] yが、41〜60である、[15]〜[73]の何れか1項に記載の化合物。
[77] yが、61〜80である、[15]〜[73]の何れか1項に記載の化合物。
[78] yが、30〜50である、[15]〜[73]の何れか1項に記載の化合物。
[79] yが、12、24、36又は48である、[15]〜[73]の何れか1項に記載の化合物。
[80] zが、1である、[15]〜[73]の何れか1項に記載の化合物。
[81] zが、0である、[15]〜[73]の何れか1項に記載の化合物。
[82] [PEG(y)]z基の末端カルボニルが、アミド結合の一部である、[15]〜[81]の何れか1項に記載の化合物。
[83] [PEG(y)]z基の末端アミンが、アミド結合の一部である、[73]〜[82]の何れか1項に記載の化合物。
[84] R 4 が、x=1〜100及びw=0〜5の
[85] xが、1〜20である、[84]に記載の化合物。
[86] xが、21〜40である、[84]に記載の化合物。
[87] xが、41〜60である、[84]に記載の化合物。
[88] xが、61〜80である、[84]に記載の化合物。
[89] xが、30〜50である、[84]に記載の化合物。
[90] xが、12、24、36又は48である、[84]に記載の化合物。
[91] wが、1である、[84]〜[90]の何れか1項に記載の化合物。
[92] wが、0である、[84]に記載の化合物。
[93] R 4 が、以下の構造
[94] R 4 が、末端カルボニルの炭素によってBに結合している、[84]〜[93]の何れか1項に記載の化合物。
[95] AB間の実線が、以下の構造
[96] R 2 が、炭素−窒素結合又は炭素−硫黄結合によってAに結合している、[1]〜[90]の何れか1項に記載の化合物。
[97] R 2 が、炭素−窒素結合によってAに結合している、[91]に記載の化合物。
[98] 炭素−窒素結合が、アミド結合である、[92]に記載の化合物。
[99] R 2 が、AのC末端アミノ酸とBにおけるアミノ基との間のアミド結合によってAに結合している、[93]に記載の化合物。
[100] 末端アミノ酸が、システインである、[94]に記載の化合物。
[101] R 2 が、炭素−硫黄結合によってAに結合している、[93]に記載の化合物。
[102] R 2 が、R 2 と遊離チオールとの間で形成される炭素−硫黄結合によってAに結合している、[96]に記載の化合物。
[103] R 2 が、スクシンイミド−硫黄結合によってAに結合している、[97]に記載の化合物。
[104] Jが、分枝残基を含む、[15]〜[42]又は[51]〜[57]の何れか1項に記載の化合物。
[105] Jが、前記分枝残基によって2つ以上のAに結合している、[104]に記載の化合物。
[106] Bが、分枝残基を含む、[1]に記載の化合物。
[107] Bが、それぞれ前記分枝残基による非ペプチジル結合によって2つ以上のAに結合している、[106]に記載の化合物。
[108] Bが、有機酸残基である、[1]〜[107]の何れか1項に記載の化合物。
[109] Bが、1〜50個のアミノ酸残基及び任意に有機酸残基の一連である、[1]〜[107]の何れか1項に記載の化合物。
[110] Bが、一連の1〜10個の連続アミノ酸である、[109]に記載の化合物。
[111] Bが、EPKSCDKTHTCPPCP、ERKCCVECPPCP、ELKTPLGDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)3、ESKYGPPCPSCPという配列又はその一部における、一連の連続アミノ酸を含む、[109]又は[110]に記載の化合物。
[112] Bが、C末端にスレオニンを有する、[109]〜[111]の何れか1項に記載の化合物。
[113] Bが、CのN末端システイン又はセレノシステインと、Bのアミノ酸残基又は有機酸残基との間のペプチジル結合によってCに連結する、[1]〜[112]の何れか1項に記載の化合物。
[114] Cが、前記化合物の第2のポリペプチド成分であり、ポリペプチド成分が、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸が、(i)抗体のF c ドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一であり、(ii)F c 受容体に結合し、(iii)CP、CPXCP(ここで、X=P、R又はS)、CDKTHTCPPCP、CVECPPCP、CCVECPPCP、及びCDTPPPCPRCPからなる群から選択される、天然に存在するシステインを含む配列をN末端に有する、[1]〜[113]の何れか1項に記載の化合物。
[115] Cが、前記化合物の第2のポリペプチド成分であり、ポリペプチド成分が、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸が、(i)抗体のF c ドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一であり、(ii)F c 受容体に結合し、(iii)天然に存在しないシステイン又はセレノシステインを含む配列をN末端に有する、[1]〜[114]の何れか1項に記載の化合物。
[116] Cが、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸が、IgG、IgM、IgA、IgD、及びIgEからなる群から選択される抗体のFcドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、[1]〜[115]の何れか1項に記載の化合物。
[117] Cが、連続アミノ酸を含み、連続アミノ酸が、抗体のFc6ドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、[1]〜[115]の何れか1項に記載の化合物。
[118] Aが、分泌タンパク質を含む、[1]〜[117]の何れか1項に記載の化合物。
[119] Aが、タンパク質の細胞外ドメインを含む、[1]〜[118]の何れか1項に記載の化合物。
[120] Aが、生物学的活性を有する、[1]〜[119]の何れか1項に記載の化合物。
[121] 前記生物学的活性が、標的結合活性である、[120]に記載の化合物。
[122] Aが、独立にフォールディングするタンパク質又はその一部である、[1]〜[121]の何れか1項に記載の化合物。
[123] Aが、グリコシル化タンパク質である、[1]〜[122]の何れか1項に記載の化合物。
[124] Aが、鎖内ジスルフィド結合を含む、[1]〜[123]の何れか1項に記載の化合物。
[125] Aが、サイトカインに結合している、[1]〜[124]の何れか1項に記載の化合物。
[126] サイトカインが、TNFαである、[125]に記載の化合物。
[127] Aが、少なくとも1つの一連の連続アミノ酸を含み、その連続アミノ酸が、抗体のFab又はFab’の重鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、[1]〜[126]の何れか1項に記載の化合物。
[128] Aが、少なくとも1つの一連の連続アミノ酸を含み、その連続アミノ酸が、抗体のFab又はFab’の軽鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、[1]〜[127]の何れか1項に記載の化合物。
[129] Aが、抗体の少なくとも1つのFab若しくはFab’又は少なくとも1つのFab若しくはFab’の一部分を含む、[1]〜[128]の何れか1項に記載の化合物。
[130] Aが、Fab若しくはFab’又はその一部分の少なくとも2、3、4、5,6、7、8、9、又は10個のコピーを含む、[127]〜[129]の何れか1項に記載の化合物。
[131] Aが、抗体のFab−1若しくはFab’1又はその一部分を含む、[127]〜[130]の何れか1項に記載の化合物。
[132] Aが、抗体のFab−2若しくはFab’2又はその一部分を含む、[127]〜[130]の何れか1項に記載の化合物。
[133] Aが、抗体の2つのFab又はFab’の手を含む、[127]〜[130]の何れか1項に記載の化合物。
[134] 前記Fab又はFab’が、アダリムマブに存在する、[127]〜[133]の何れか1項に記載の化合物。
[135] Aが、少なくとも1つの一連の連続アミノ酸を含み、その連続アミノ酸が、単鎖抗体に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、[1]〜[126]の何れか1項に記載の化合物。
[136] Aが、少なくとも1つの一連の連続アミノ酸を含み、その連続アミノ酸が、TNFα受容体に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、[1]〜[126]の何れか1項に記載の化合物。
[137] TNFα受容体が、TNR1Bである、[136]に記載の化合物。
[138] ホモダイマーの一部を形成する、[1]〜[137]の何れか1項に記載の化合物。
[139] ヘテロダイマーの一部を形成する、[1]〜[137]の何れか1項に記載の化合物。
[140] [1]〜[137]の何れか1項に記載の化合物を含むホモダイマー。
[141] [1]〜[137]の何れか1項に記載の化合物を含むヘテロダイマー。
[142] 前記ダイマーの各化合物が、少なくとも1つのジスルフィド結合によって、他方に結合することができる、[138]〜[141]の何れか1項に記載のダイマー。
[143] 前記ダイマーの各化合物が、各化合物のC間の少なくとも1つのジスルフィド結合によって、他方に結合することができる、[138]〜[142]の何れか1項に記載のダイマー。
[144] 前記ダイマーの各化合物が、少なくとも1つのジスルフィド結合によって、他方に結合する、[138]〜[143]の何れか1項に記載のダイマー。
[145] 前記ダイマーの各化合物が、各化合物のC間の少なくとも1つのジスルフィド結合によって、他方に結合する、[138]〜[144]の何れか1項に記載のダイマー。
[146] 前記ダイマーの各化合物が、他方に非共有結合する、[138]〜[141]の何れか1項に記載のダイマー。
[147] 以下の構造を有する化合物
a)A又はAの誘導体と、第1の末端反応性基とを含むA’を得る工程と
b)B又はBの誘導体と、第2の末端反応性基と、第3の末端反応性基とを含み、第2の末端反応性基が、第1の末端反応性基と反応して、非ペプチジル結合を形成することができるB’を得る工程と、
c)C又はCの誘導体と、第4の末端反応性基とを含み、第4の末端反応性基が、第3の末端反応性基と反応して、ペプチジル結合を形成することができるC’を得る工程と、
d)A’、B’及びC’を任意の順序で反応させて、化合物を生成する工程とを含む、
方法。
[148] 工程d)を、まず、A’とB’とを反応させることにより行って、
[149] 工程d)を、まず、C’とB’とを反応させることにより行って、
[150] 第1の末端反応性基が、アジド、チオール、ニトロン、又はアルキンである、[147]〜[149]の何れか1項に記載の方法。
[151] 第1の末端反応性基が、アルキンである、[150]に記載の方法。
[152] アルキンが、シクロアルキンである、[151]に記載の方法。
[153] アルキンが、8員環である、[151]に記載の方法。
[154] アルキンが、アザシクロオクチンである、[151]に記載の方法。
[155] シクロアルキンが、ビアリールアザシクロオクチンである、[154]に記載の方法。
[156] シクロアルキンが、シクロオクチンである、[153]に記載の方法。
[157] アルキンが、末端アルキンである、[151]に記載の方法。
[158] 第1の末端反応性基が、アジド、チオール、又はニトロンである、[150]に記載の方法。
[159] 第1の末端反応性基が、アジドである、[158]に記載の方法。
[160] 第1の末端反応性基が、チオールである、[158]に記載の方法。
[161] 第1の末端反応性基が、ニトロンである、[158]に記載の方法。
[162] 第1の末端反応性基が、N−アルキルニトロンである、[161]に記載の方法。
[163] 第1の末端反応性基が、N−アリールニトロンである、[161]に記載の方法。
[164] 第2の末端反応性基が、アジド、チオール、ニトロン、又はアルキンである、[147]〜[163]の何れか1項に記載の方法。
[165] 第2の末端反応性基が、アルキンである、[164]に記載の方法。
[166] アルキンが、シクロアルキンである、[165]に記載の方法。
[167] アルキンが、8員環である、[165]に記載の方法。
[168] アルキンが、アザシクロオクチンである、[167]に記載の方法。
[169] シクロアルキンが、ビアリールアザシクロオクチンである、[168]に記載の方法。
[170] シクロアルキンが、シクロオクチンである、[167]に記載の方法。
[171] アルキンが、末端アルキンである、[165]に記載の方法。
[172] 第2の末端反応性基が、アジド、チオール、又はニトロンである、[164]に記載の方法。
[173] 第2の末端反応性基が、アジドである、[172]に記載の方法。
[174] 第2の末端反応性基が、チオールである、[172]に記載の方法。
[175] 第2の末端反応性基が、ニトロンである、[172]に記載の方法。
[176] 第2の末端反応性基が、N−アルキルニトロンである、[175]に記載の方法。
[177] 第2の末端反応性基が、N−アリールニトロンである、[175]に記載の方法。
[178] 第1の末端反応性基が、末端アルキンであり、第2の末端反応性基が、アジド、チオール、又はニトロンである、[147]〜[149]の何れか1項に記載の方法。
[179] 第2の末端反応性基が、アジドである、[178]に記載の方法。
[180] 第2の末端反応性基が、チオールである、[178]に記載の方法。
[181] 第2の末端反応性基が、ニトロンである、[178]に記載の方法。
[182] ニトロンが、N−アルキル又はN−アリールニトロンである、[181]に記載の方法。
[183] 第1の末端反応性基が、アジド、チオール、又はニトロンであり、第2の末端反応性基が、末端アルキンである、[147]〜[149]の何れか1項に記載の方法。
[184] 第1の末端反応性基が、アジドである、[183]に記載の方法。
[185] 第1の末端反応性基が、チオールである、[183]に記載の方法。
[186] 第1の末端反応性基が、ニトロンである、[183]に記載の方法。
[187] ニトロンが、N−アルキル又はN−アリールニトロンである、[184]に記載の方法。
[188] 第1の末端反応性基が、シクロアルキンであり、第2の末端反応性基が、アジド、チオール、又はニトロンである、[147]〜[149]の何れか1項に記載の方法。
[189] 第1の末端反応性基が、アジドである、[188]に記載の方法。
[190] 第1の末端反応性基が、チオールである、[188]に記載の方法。
[191] 第1の末端反応性基が、ニトロンである、[188]に記載の方法。
[192] ニトロンが、N−アルキル又はN−アリールニトロンである、[191]に記載の方法。
[193] 第1の末端反応性基が、アジド、チオール、又はニトロンであり、第2の末端反応性基が、シクロアルキンである、[147]〜[179]の何れか1項に記載の方法。
[194] 第1の末端反応性基が、アジドである、[193]に記載の方法。
[195] 第1の末端反応性基が、チオールである、[193]に記載の方法。
[196] 第1の末端反応性基が、ニトロンである、[193]に記載の方法。
[197] ニトロンが、N−アルキル又はN−アリールニトロンである、[193]に記載の方法。
[198] シクロアルキンが、8員環である、[188]〜[197]の何れか1項に記載の方法。
[199] アルキンが、アザシクロオクチンである、[198]に記載の方法。
[200] シクロアルキンが、ビアリールアザシクロオクチンである、[199]に記載の方法。
[201] シクロアルキンが、シクロオクチンである、[198]に記載の方法。
[202] 第1の末端反応性基が、アジドであり、第2の末端反応性基が、末端アルキンである、又は、第1の末端反応性基が、アジドであり、第2の末端反応性基が、シクロアルキンである、又は、第1の末端反応性基が、チオールであり、第2の末端反応性基が、シクロアルキンである、又は、第1の末端反応性基が、N−アルキルニトロン若しくはN−アリールニトロンであり、第2の末端反応性基が、シクロオクチンである、[147]〜[149]の何れか1項に記載の方法。
[203] 第2の末端反応性基が、アジドであり、第1の末端反応性基が、末端アルキンである、又は、第2の末端反応性基が、アジドであり、第1の末端反応性基が、シクロアルキンである、又は、第2の末端反応性基が、チオールであり、第1の末端反応性基が、シクロアルキンである、又は、第2の末端反応性基が、N−アルキルニトロン若しくはN−アリールニトロンであり、第1の末端反応性基が、シクロオクチンである、[147]〜[149]の何れか1項に記載の方法。
[204] 第1の末端反応性基及び第2の末端反応性基が反応して、トリアゾール、チオレン、N−アルキルイソキサゾリン、又はN−アリールイソキサゾリンを生成する、[147]〜[203]の何れか1項に記載の方法。
[205] 第1の末端反応性基及び第2の末端反応性基が反応して、トリアゾールを生成する、[204]に記載の方法。
[206] 第1の末端反応性基及び第2の末端反応性基が反応して、チオレンを生成する、[204]に記載の方法。
[207] 第1の末端反応性基及び第2の末端反応性基が反応して、N−アルキルイソキサゾリン又はN−アリールイソキサゾリンを生成する、[204]に記載の方法。
[208] 第3の反応性基及び第4の末端反応性基が、それぞれ独立に、アミノ酸又はアミノ酸誘導体である、[147]〜[207]の何れか1項に記載の方法。
[209] 第3の反応性基が、スレオニン又はスレオニン誘導体である、[208]に記載の方法。
[210] 第3の反応性基が、アミノ酸のチオエステル誘導体である、[208]又は[209]に記載の方法。
[211] 第4の反応性基が、システイン、セレノシステイン、ホモシステイン、若しくはホモセレノシステイン、又はシステイン、セレノシステイン、ホモシステイン、若しくはホモセレノシステインの誘導体である、[208]〜[210]の何れか1項に記載の方法。
[212] 第4の反応性基が、システイン又はシステインの誘導体である、[211]に記載の方法。
[213] 第4の反応性基が、システインである、[212]に記載の方法。
[214] A’を、
i)A又はAの誘導体と、インテインを含むある一連の連続アミノ酸とを含むA’’を得る工程、
ii)置換されているシステイン、セレノシステイン、ホモシステイン、若しくはホモセレノシステイン残基、又はシステイン、セレノシステイン、ホモシステイン、若しくはホモセレノシステイン残基の置換誘導体を得る工程であって、システイン残基は、アルキン、アジド、チオール、又はニトロンを含む有機構造でC末端で置換されている工程、及び
iii)A’’を、置換されているシステイン残基と反応させて、A’を生成する工程
によって作製する、[147]〜[213]の何れか1項に記載の方法。
[215] アルキンを含む有機構造が、N−プロパルギルアミンである、[214]に記載の方法。
[216] A’を、
i)A又はAの誘導体を含み、少なくとも1つの遊離チオール基を含むA’’を得る工程、
ii)第1の末端反応性基と末端マレイミドとを含む化合物を得る工程、及び
iii)A’’を、工程ii)の化合物と反応させて、A’を生成する工程
によって作製する、[147]〜[213]の何れか1項に記載の方法。
[217] A’’を、
a)A又はAの誘導体を含み、少なくとも1つのジスルフィド結合を含むポリペプチドであるA’’’を得る工程、及び
b)A’’’をメルカプトエチルアミン(MEA)で処理して、A’’を生成する工程
によって作製する、[216]に記載の方法。
[218] A’’’を、
a)A又はAの誘導体を含み、少なくとも1つのジスルフィド結合を含むモノクローナル抗体を得る工程、及び
b)工程a)のポリペプチドをIdeSで処理して、A’’’を生成する工程
によって作製する、[217]に記載の方法。
[219] モノクローナル抗体が、TNFαに結合している、[218]に記載の方法。
[220] モノクローナル抗体が、アダリムマブである、[218]又は[219]に記載の方法。
[221] [1]〜[146]の何れか1項に記載の化合物を生成する、[147]〜[149]の何れか1項に記載の方法。
[222] R 1 が水素であり、第1の末端反応性基がアルキンである場合、工程d)において、B’を、金属触媒の存在下で反応させる、[147]〜[149]の何れか1項に記載の方法。
[223] R 1 が水素であり、第2の末端反応性基がアルキンである場合、工程d)において、B’を、金属触媒の存在下で反応させる、[147]〜[149]の何れか1項に記載の方法。
[224] 金属触媒が、Ag(I)又はCu(I)である、[222]又は[223]に記載の方法。
[225] A’が、1つ以上の分枝残基を含み、各分枝残基が、追加の第1の末端反応性基を含む、[147]〜[224]の何れか1項に記載の方法。
[226] B’が、1つ以上の分枝残基を含み、各分枝残基が、追加の第2の末端反応性基を含む、[147]〜[225]の何れか1項に記載の方法。
[227] B’が、1つ以上の分枝残基を含み、各分枝残基が、追加の第3の末端反応性基を含む、[147]〜[226]の何れか1項に記載の方法。
[227] 分枝残基が、アミノ酸残基である、[225]〜[227]の何れか1項に記載の方法。
[228] アミノ酸残基が、リシン又はリシン誘導体、アルギニン又はアルギニン誘導体、アスパラギン酸又はアスパラギン酸誘導体、グルタミン酸又はグルタミン酸誘導体、アスパラギン又はアスパラギン誘導体、グルタミン又はグルタミン誘導体、チロシン又はチロシン誘導体、システイン又はシステイン誘導体、オルニチン又はオルニチン誘導体である、[228]に記載の方法。
[229] アミノ酸残基を、末端アミノ又はカルボニル反応性基を含む残基でN位で置換されている、[228]に記載の方法。
[230] 分枝残基が、2つ以上の末端アミノ基又は2つ以上の末端カルボニル基を含む、有機残基である、[227]に記載の方法。
[231] 有機残基が、イミノジプロピオン酸、イミノ二酢酸、4−アミノ−ピメリン酸、4−アミノ−ヘプタン二酸、3−アミノヘキサン二酸、3−アミノアジピン酸、2−アミノオクタン二酸、又は2−アミノ−6−カルボニル−ヘプタン二酸である、[230]に記載の方法。
Claims (15)
- 以下の構造を有する化合物
Cは、化合物の第2のポリペプチド成分であり、ポリペプチド成分は、そのN末端に、システイン、セレノシステイン、CP、CPXCP(ここで、X=P、R又はS)、CDKTHTCPPCP、CVECPPCP、CCVECPPCP、及びCDTPPPCPRCPからなる群から選択される配列を有し、(i)抗体のFcドメイン鎖に存在するある一連の連続アミノ酸と同一であり、(ii)Fc受容体に結合する、連続アミノ酸を含み、
Bは、EPKSCDKTHTCPPCP、ERKCCVECPPCP、ELKTPLGDTTHTCPRCP(EPKSCDTPPPCPRCP)3、あるいはESKYGPPCPSCPという配列における、有機酸残基あるいは一連の1〜50個のアミノ酸残基であり、
BC間の点線は、BとCのN末端とのペプチジル結合を表し、
AB間の実線は、以下の構造
- R1及びR2が、少なくとも1つの直接結合によって連結して、
i)R1の一部と、
ii)R2の一部と、
iii)R2とアルケン二重結合との間の炭素と、
iv)アルケン二重結合とを含む環状構造を形成する、
請求項1に記載の化合物。 - R1が、任意の位置で任意に置換されていてもよい、
- R2とアルケン二重結合との間の炭素が、二重結合及び単結合によってR2に直接結合している、請求項1〜3の何れか1項に記載の化合物。
- AB間の実線が、任意の位置で任意に置換されていてもよい以下の構造
ここで、Jは、結合であるか、[PEG(y)]z、ポリアルキレングリコール、ポリオキシアルキル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルキルエーテル、ポリ(乳酸)、ポリ(乳酸−グリコール酸)、多糖、分枝残基、C1〜C4アルキル、アミン、硫黄、酸素、スクシンイミド、マレイミド、グリセロール、トリアゾール、イソオキサゾリジン、C1〜C4アシル、スクシニル、マロニル、グルタリル、フタリル、アジポイル、及びアミノ酸からなる群から選択される2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個若しくはそれ以上の部分の鎖を含む、又はからなる有機構造であり、
[PEG(y)]zは、y=1〜100及びz=1〜10の
- Jは、分枝残基であり、かつ前記分枝残基によって2つ以上のAに結合している、請求項5に記載の化合物。
- Aが、分泌タンパク質を含む、請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物。
- Aが、タンパク質の細胞外ドメインを含む、請求項1〜7の何れか1項に記載の化合物。
- Aが、抗体の少なくとも1つのFab若しくはFab’又は少なくとも1つのFab若しくはFab’の一部分を含む、請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物。
- Aが、少なくとも1つの一連の連続アミノ酸を含み、その連続アミノ酸が、単鎖抗体に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、請求項1〜9の何れか1項に記載の化合物。
- Aが、少なくとも1つの一連の連続アミノ酸を含み、その連続アミノ酸が、TNFα受容体に存在するある一連の連続アミノ酸と同一である、請求項1〜8の何れか1項に記載の化合物。
- Bは、分枝残基をさらに含む、請求項1〜11の何れか1項に記載の化合物。
- Bは、それぞれ前記分枝残基による非ペプチジル結合によって2つ以上のAに結合している、請求項12に記載の化合物。
- ホモダイマーの一部を形成する、請求項1〜13の何れか1項に記載の化合物。
- ヘテロダイマーの一部を形成する、請求項1〜13の何れか1項に記載の化合物。
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