JP5519287B2 - 可動部を備えたハイブリッド免疫グロブリン - Google Patents
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- C12N15/00—Mutation or genetic engineering; DNA or RNA concerning genetic engineering, vectors, e.g. plasmids, or their isolation, preparation or purification; Use of hosts therefor
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- C12N15/11—DNA or RNA fragments; Modified forms thereof; Non-coding nucleic acids having a biological activity
- C12N15/62—DNA sequences coding for fusion proteins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
- C12P21/00—Preparation of peptides or proteins
- C12P21/02—Preparation of peptides or proteins having a known sequence of two or more amino acids, e.g. glutathione
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2319/00—Fusion polypeptide
- C07K2319/30—Non-immunoglobulin-derived peptide or protein having an immunoglobulin constant or Fc region, or a fragment thereof, attached thereto
Description
したがって、それは医薬、エレクトロニクス、光学、および他の多くの分野で広く期待されている。膨大な商業活動が化学的に異なるきわめて多数の分子の合成に注目している。しかし、分子コンフィギュレーション(分子形態)(結合の相異)は多様性を生み出す実際的手段のひとつにすぎない。分子コンホメーション(結合の回転の相異)は、連続したサイズおよび形状の領界を生み出すためのもうひとつの重要な手段を提供する。
ある態様において、本発明は、下記を含む化合物をも提供する:連続アミノ酸の第1区域:そのそれぞれはその前のアミノ酸にペプチド結合により結合しており、その配列はあるターゲットに対する結合部位を含む;および連続アミノ酸の第2区域:そのそれぞれはその前のアミノ酸にペプチド結合により結合しており、その配列は連続アミノ酸の第1区域の配列と異なり、かつ異なる部分に対する結合部位を含む;その際、アミノ酸の第1区域およびアミノ酸の第2区域はそれぞれ、その予め定めた末端にシステイン残基またはセレノシステイン残基を有し、それらの残基は下記の構造を有する結合で連結している:
ある態様において、結合は下記の構造をもつ:
本発明化合物のある態様において、アミノ酸の第1区域および/または第2区域は、免疫グロブリンの定常部の配列に相応する。ある態様において、免疫グロブリンはヒト免疫グロブリンである。ある態様において、免疫グロブリンの定常部は、IgG、IgA、IgE、IgD、またはIgM免疫グロブリンの定常部である。ある態様において、免疫グロブリンの定常部は、IgG−1、IgG−2、IgG−3、またはIgG−4免疫グロブリンの定常部である。ある態様において、IgG−1、IgG−2、IgG−3、またはIgG−4免疫グロブリンの定常部である免疫グロブリン定常部は、本明細書に示す配列の1つを有する。ある態様において、免疫グロブリンの定常部はIgG免疫グロブリンの定常部であり、そして、ヒンジ部、CH6領域およびCH3領域を含む。ある態様において、異なる部分はイムノエフェクターまたはイムノレギュレーターである。
(a)(i)その配列がN−末端シグナル配列である第1部分、これと接した(ii)その配列が連続アミノ酸の区域をコードする第2部分、これと接した(iii)その配列がC−末端インテイン含有結合ドメインをコードする第3部分を含む、組換え核酸により、連続アミノ酸の区域がC−末端インテイン含有結合ドメインと接したものを含むキメラポリペプチドの合成を可能にする条件下で、細胞をトランスフェクションし;
(b)工程(a)で産生されたキメラポリペプチドを単離し;
(c)キメラポリペプチドを、連続アミノ酸の区域からC−末端インテイン含有結合ドメインのチオ仲介開裂が起き、それがC−末端チオエステルで置換されるように処理し;
(d)工程(c)の生成物を、生成物へのシステイン残基の結合が可能となり、これによりC−末端システインを含む生成物が形成されるように処理し;そして
(e)工程(e)の生成物を工程(e)の他の生成物の存在下において、前記化合物の形成が可能な条件下で酸化する。
(a)(i)その配列がN−末端シグナル配列をコードする第1部分、これと接した(ii)その配列がN−末端システイン残基を含む連続アミノ酸の区域をコードする第2部分を含む、組換え核酸により、下記を可能にする条件下で細胞をトランスフェクションし:(i)N−末端シグナル配列がそれのC−末端においてペプチド結合により連続アミノ酸の区域のN−末端システインに連結したものを含む、キメラポリペプチドが合成され、そして(ii)N−末端シグナル配列が細胞内でキメラポリペプチドから開裂し、これによりN−末端システインを含む連続アミノ酸の区域が産生される;
(b)工程(a)で産生された連続アミノ酸の区域を回収する。
1態様において、連続アミノ酸の区域は免疫グロブリンFcポリペプチドを含む。1態様において、免疫グロブリンFcポリペプチドはヒト免疫グロブリンFcポリペプチドである。1態様において、N−末端システイン残基はヒト免疫グロブリンFcポリペプチドのCys−5残基である。1態様において、細胞は293ヒト胚細胞またはCHO−K1ハムスター卵巣細胞である。1態様において、トランスフェクションはプラスミドpSAを用いて実施される。1態様において、N−末端シグナル配列はN−末端システインを有するタンパク質から選択される。1態様において、シグナルペプチドはソニックヘッジホッグ、インターフェロンアルファ−2またはコレステロールエステルトランスフェラーゼである。1態様においては、連続アミノ酸の区域をアフィニティークロマトグラフィーにより回収する。1態様において、細胞内でのキメラポリペプチドの開裂は細胞性シグナルペプチダーゼにより行なわれる。
(a)(i)その配列がN−末端シグナル配列をコードする第1部分、これと接した(ii)その配列がN−末端システイン残基を含む連続アミノ酸の区域をコードする第2部分を含む、組換え核酸により、下記を可能にする条件下で細胞をトランスフェクションし:(i)N−末端シグナル配列がそれのC−末端においてFcポリペプチドのN−末端システインに連結したものを含む、キメラポリペプチドが合成され、そして(ii)N−末端シグナル配列が細胞内でキメラポリペプチドから開裂し、これによりN−末端システインを含む連続アミノ酸の区域が産生される;
(b)工程(a)で産生された連続アミノ酸の区域のN−末端を、アミノ酸配列cys−asp−lys−thr−his−thrを含むペプチドのC−末端と、またはアミノ酸配列sec−asp−lys−thr−his−thrを含むペプチドとライゲートさせ、これによりN−末端システインまたはセレノシステインを含む連続アミノ酸の区域を生成させ;そして
(c)工程(b)で生成した連続アミノ酸の区域を回収する。
(a)(i)その配列がN−末端シグナル配列をコードする第1部分、これと接した(ii)その配列が連続アミノ酸の区域をコードする第2部分、これと接した(iii)その配列がC−末端インテイン含有結合ドメインをコードする第3部分を含む、組換え核酸により、下記を可能にする条件下で細胞をトランスフェクションし:(i)N−末端シグナル配列、これと接した連続アミノ酸の区域、これと接したC−末端インテイン含有結合ドメインを含む、キメラポリペプチドが合成され、そして(ii)N−末端シグナル配列がキメラポリペプチドから開裂し、これによりN−末端リジン残基を有しかつ連続アミノ酸の区域がC−末端インテイン含有結合ドメインと接したものを含む、第2キメラポリペプチドが産生される;
(b)工程(a)で産生された第2キメラポリペプチドを単離し;
(c)第2キメラポリペプチドを、連続アミノ酸の区域からC−末端インテイン含有結合ドメインのチオ仲介開裂が起き、これによりC−末端チオエステルが形成されるように処理し;
(d)工程(c)の生成物をそれのC−末端においてシステイン残基またはセレノシステイン残基とライゲートさせ、これによりC−末端システインまたはC−末端セレノシステインを含む生成物を形成させ;そして
(e)工程(d)の生成物を回収する。
(a)(i)その配列がN−末端シグナル配列をコードする第1部分、これと接した(ii)その配列が連続アミノ酸の区域をコードする第2部分、これと接した(iii)その配列がC−末端インテイン含有結合ドメインをコードする第3部分を含む、組換え核酸により、下記を可能にする条件下で細胞をトランスフェクションし:(i)N−末端シグナル配列、これと接した連続アミノ酸の区域、これと接したC−末端インテイン含有結合ドメインを含む、キメラポリペプチドが合成され、そして(ii)N−末端シグナル配列がキメラポリペプチドから開裂し、これによりN−末端システイン残基を有しかつ連続アミノ酸の区域がC−末端インテイン含有結合ドメインと接したものを含む、第2キメラポリペプチドが産生される;
(b)工程(a)で産生された第2キメラポリペプチドを単離し;
(c)第2キメラポリペプチドを、連続アミノ酸の区域からC−末端インテイン含有結合ドメインのチオ仲介開裂が起き、これによりC−末端チオエステルが形成されるように処理し;
(d)工程(c)の生成物をそれのC−末端においてシステイン残基またはセレノシステイン残基とライゲートさせ、これによりC−末端システインまたはC−末端セレノシステインを含む生成物を形成させ;そして
(e)工程(d)の生成物を回収する。
(a)(i)その配列がN−末端シグナル配列をコードする第1部分、これと接した(ii)その配列が連続アミノ酸の区域をコードする第2部分、これと接した(iii)その配列がC−末端インテイン含有結合ドメインをコードする第3部分を含む、組換え核酸により、下記を可能にする条件下で細胞をトランスフェクションし:(i)N−末端シグナル配列、これと接した連続アミノ酸の区域、これと接したC−末端インテイン含有結合ドメインを含む、キメラポリペプチドが合成され、そして(ii)N−末端シグナル配列がキメラポリペプチドから開裂し、これによりN−末端システイン残基を有しかつ連続アミノ酸の区域がC−末端インテイン含有結合ドメインと接したものを含む、第2キメラポリペプチドが産生される;
(b)工程(a)で産生された第2キメラポリペプチドを単離し;
(c)(i)工程(a)で産生された連続アミノ酸の区域のN−末端を、cys−asp−lys−thr−his−thrを含むペプチドのC−末端と、またはアミノ酸配列sec−asp−lys−thr−his−thrを含むペプチドとライゲートさせ、これによりそれぞれN−末端システインまたはN−末端セレノシステインを含む連続アミノ酸の区域を形成させ;
(ii)キメラポリペプチドを、連続アミノ酸の区域からC−末端インテイン含有結合ドメインのチオ仲介開裂が起き、それがC−末端チオエステルで置換されるように処理し;
(iii)工程(c)の生成物をそれのC−末端においてシステイン残基またはセレノシステイン残基とライゲートさせ、これによりC−末端システインまたはセレノシステインを含む生成物を形成させ;そして
(d)工程(c)(iii)の生成物を回収する。
ある態様においては、下記を含む化合物を提供する:
連続アミノ酸の第1区域:そのそれぞれはその前のアミノ酸にペプチド結合により結合しており、その配列はあるターゲットに対する結合部位を含む;および
連続アミノ酸の第2区域:そのそれぞれはその前のアミノ酸にペプチド結合により結合しており、その配列は連続アミノ酸の第1区域の配列と同一であり、かつ前記ターゲットに対する同一結合部位を含む;
その際、アミノ酸の第1区域およびアミノ酸の第2区域はそれぞれ独立して、その予め定めた末端に、硫黄(S)またはセレン(Se)を含む直鎖状脂肪族側鎖酸を有する天然アミノ酸または非天然アミノを有し、それらの硫黄(S)またはセレン(Se)は下記の構造を有する結合で連結している:
連続アミノ酸の第1区域:そのそれぞれはその前のアミノ酸にペプチド結合により結合しており、その配列はあるターゲットに対する結合部位を含む;および
連続アミノ酸の第2区域:そのそれぞれはその前のアミノ酸にペプチド結合により結合しており、その配列は連続アミノ酸の第1区域の配列と異なり、かつ異なる部分に対する結合部位を含む;
その際、アミノ酸の第1区域およびアミノ酸の第2区域はそれぞれ独立して、その予め定めた末端に、硫黄(S)またはセレン(Se)を含む直鎖状脂肪族側鎖酸を有する天然アミノ酸または非天然アミノを有し、それらの硫黄(S)またはセレン(Se)は下記の構造を有する結合で連結している:
下記を含む化合物が提供される:
連続アミノ酸の第1区域:そのそれぞれはその前のアミノ酸にペプチド結合により結合しており、その連続アミノ酸の第1区域はカルコゲン官能基を含む側鎖を有するアミノ酸残基を含む;および
連続アミノ酸の第2区域:少なくとも100個のアミノ酸を含み、そのそれぞれはその前のアミノ酸にペプチド結合により結合しており、連続アミノ酸の第2区域のうち少なくとも90個の連続アミノ酸はヒト免疫グロブリン定常部ポリペプチドの一部と同一の配列を有し、かつ連続アミノ酸の第2区域はその予め定めた末端にカルコゲン官能基を含む側鎖を有するアミノ酸残基を含む;
その際、連続アミノ酸の第1区域のカルコゲン官能基を含む側鎖を有するアミノ酸残基と、連続アミノ酸の第2区域のカルコゲン官能基を含む側鎖を有するアミノ酸残基は下記の構造を有する結合で連結している:
ある態様において、連続アミノ酸の第2区域の予め定めた末端にカルコゲン官能基を含む側鎖を有するアミノ酸残基はシステインである。ある態様において、連続アミノ酸の第2区域の予め定めた末端にカルコゲン官能基を含む側鎖を有するアミノ酸残基はセレノシステイン、ホモシステインまたはホモセレノシステインである。ある態様において、連続アミノ酸の第1区域のカルコゲン官能基を含む側鎖を有するアミノ酸残基はシステインである。ある態様において、連続アミノ酸の第1区域のカルコゲン官能基を含む側鎖を有するアミノ酸残基はセレノシステイン、ホモシステインまたはホモセレノシステインである。ある態様において、連続アミノ酸の第1区域のカルコゲン官能基を含む側鎖を有するアミノ酸残基は末端残基である。ある態様において、連続アミノ酸の第1区域のカルコゲン官能基を含む側鎖を有するアミノ酸残基はピナルト、アンテピナルトまたはプレアンテピナルト末端残基である。
SEQ ID NO:35〜46のうちの1つに示す配列を有する、またはSEQ ID NO:53〜67のうちの1つに示す配列を有する、またはSEQ ID NO:74〜82のうちの1つに示す配列を有する、またはSEQ ID NO:89〜97のうちの1つに示す配列を有する連続アミノ酸からなるポリペプチドを含む組成物が提供され、その際、ポリペプチドは天然免疫グロブリンポリペプチド(その酵素開裂フラグメントを含む)から構成されない。
独立して選択される本発明の2つのポリペプチドが非ペプチド結合により結合したものを含む組成物が提供される。1態様において、結合はジ−カルコゲニド(di−chalcogenide)結合である。1態様において、結合はジスルフィド結合である。
SEQ ID NO:44、SEQ ID NO:64、SEQ ID NO:81またはSEQ ID NO:96に示す配列の一部と同一の配列を有する連続アミノ酸からなり、ポリペプチドの末端残基のうち少なくとも1つはカルコゲン官能基を含む側鎖をもつものを含む組成物が提供される。
前記に示した種々のN−末端シグナル配列、プラスミド、発現ベクター、組換え核酸、連続アミノ酸の区域、インテイン結合ドメイン、細胞タイプ、回収/単離法などは限定ではない例であり、それらをさらに後記の実施例に示す。
連続アミノ酸の区域(stretch of amino acids):鎖状に配列した複数のアミノ酸であって、そのそれぞれはその前のアミノ酸にペプチド結合により結合しており、ただし、その鎖の第1アミノ酸はその前のアミノ酸に結合していない。鎖のアミノ酸は自然界に存在するものまたは自然界に存在しないものであってもよく、あるいはその混合物を含むこともできる。別途指摘しない限り、アミノ酸は遺伝子によりコードされるもの、自然界に存在するけれども遺伝子によりコードされないもの、または自然界に存在しないもの、およびそのいずれの選択肢であってもよい。
N−末端:N−末端アミノ酸残基の遊離α−アミノ(NH2)基(またはその誘導体)。
S−末端システイン残基:連続アミノ酸の区域のN−および/またはC−末端残基であるシステインであって、遊離β−スルフヒドリル(SH)官能基、またはβ−スルフヒドリル(SH)官能基の誘導体をもつもの。
Se−末端セレノシステイン残基:連続アミノ酸の区域のN−および/またはC−末端残基であるセレノシステインであって、遊離β−セレノヒドリル(SeH)官能基、またはβ−セレノヒドリル(SeH)官能基の誘導体をもつもの。
X−末端アミノ酸残基:連続アミノ酸の区域のN−および/またはC−末端残基であるシステイン(またはシステイン誘導体)またはホモシステイン(またはホモシステイン誘導体)またはセレノシステイン(またはセレノシステイン誘導体)またはホモセレノシステイン(またはホモセレノシステイン誘導体)であって、それぞれ遊離β−スルフヒドリル(SH)もしくはβ−セレノヒドリル(SeH)官能基、またはその硫黄含有もしくはセレン含有誘導体をもつもの。
本明細書中で用いる“アミノ酸”は、1態様において、遺伝子コードされるアミノ酸、すなわちイソロイシン、アラニン、ロイシン、アスパラギン、リジン、アスパラギン酸、メチオニン、システイン、フェニルアラニン、グルタミン酸、トレオニン、グルタミン、トリプトファン、グリシン、バリン、プロリン、アルギニン、セリン、ヒスチジン、チロシン、セレノシステイン、ピロリジンのLまたはD異性体を意味し、ホモシステインおよびホモセレノシステインも含まれる。
本明細書中で用いる“カルコゲン(chalcogen)”は、硫黄、セレン、テルルおよびポロニウムのみに限定される;すなわち、本明細書中で用いる“カルコゲン”には酸素およびウンウンヘキシウム(ununhexium)は含まれない。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile;
(2)中性親水性:cys、ser、thr;
(3)酸性:asp、glu;
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg;
(5)鎖の配向に影響を及ぼす残基:gly、pro;
(6)芳香族:trp、tyr、phe。
本明細書に開示する化合物の塩類は本発明の範囲に含まれる。本明細書中で用いる“塩類”は、本発明化合物の酸塩または塩基塩を調製することにより修飾した本発明化合物の塩である。
前記の塩類は医薬的に許容できる。医薬的に許容できる塩類の例には、塩基性残基、たとえばアミンの鉱酸塩または有機酸塩;酸性残基、たとえばカルボン酸残基のアルカリ塩または有機塩が含まれるが、これらに限定されない。これらの塩類は、有機酸または無機酸を用いて調製できる。そのような酸性塩は、クロリド、ブロミド、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩などである。カルボン酸塩は、アルカリ土類金属塩、ナトリウム塩、カリウム塩またはリチウム塩である。
限定ではないが、そのような組成物および用量の例を以下に示す:
ベバシズマブ(bevacizumab)(たとえばAvastin)の配列をもつ連続アミノ酸を含む連続アミノ酸の区域を含む化合物を含有する組成物は、トレハロース2水和物、リン酸ナトリウム(一塩基性、1水和物)、リン酸ナトリウム(二塩基性、無水物)、ポリソルベート20(polysorbate 20)、およびUSP注射用水を含有することができる。この組成物を凍結乾燥することもでき、これに再構成のために水を添加することができる。ある態様において、組成物は6.2または約6.2のpHをもつ。1態様においては、本発明化合物を化学療法薬、たとえば静脈内5−フルオロウラシルと組み合わせて、結腸または直腸の転移性癌を伴う患者の処置のために投与することができる。1態様においては、本発明化合物を0.1〜10mg/kgの用量で14日毎に1回、静脈内注入として投与する。他の態様において、用量は5mg/kgであり、14日毎に1回投与される。ある態様において、用量は1.0〜2.0mg/kgであり、14日毎に1回投与される。ある態様において、用量は0.01〜1.5mg/kgであり、14日毎に1回投与される。ある態様において、用量は0.001〜10mg/kgであり、1〜21日毎に1回投与される。
本明細書中に用量範囲、たとえば1〜10mg/kg/週と記載した場合、本発明は上限〜下限のそれぞれの整数、およびその10分の1をも含むと理解される。したがって、上記のに挙げた例の場合、本発明は1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、・・・・・mg/kg、最大10mg/kgまでを意図する。
一般に、前記の方法により障害または状態を処置するための1日量は、通常は約0.01から約10.0mg/kg(処置される対象の体重)までの範囲である。
キット
本発明の他の観点は、本明細書に開示する化合物およびこれらの化合物を含む医薬組成物を含むキットを提供する。キットは、本発明の化合物または医薬組成物のほかに、診断薬または療法薬を含むことができる。キットは、診断法または療法に使用するための指示も含むことができる。診断態様において、キットは本発明の化合物または医薬組成物および診断薬を含む。療法態様において、キットは抗体またはその医薬組成物、および1種類以上の療法薬、たとえば追加の抗新生物薬、抗腫瘍薬または化学療法薬を含む。
ある態様において、対象はヒトである。ある態様において、対象は18歳以上である。他の態様において、対象は18歳未満である。
本発明は以下の実験の詳細を参照することによってより良く理解されるであろう。ただし、詳述した具体例は特許請求の範囲にさらに十分に記載した本発明の説明にすぎないことは当業者に自明であろう。
本明細書には、遺伝子デバイスであって、連続アミノ酸の機能性区域が新規な様式で連結したものを含むデバイスを記載する。現在まで、タンパク質を遺伝子工学的に操作して、それらが新たな固定された構造またはコンホメーションをとることにより新たな機能が作り出されてきた。遺伝子工学的に作製されたそのようなこれまでのタンパク質と対照的に、本明細書に開示する遺伝子デバイスは2以上の識別可能なタンパク質ドメインを含み、それらが新規な化学結合により、それらのドメイン間での相対的な運動が可能な様式で連結している。タンパク質ドメイン間の相対的な運動によりこの遺伝子デバイスの可動部分が構成され、これによりそれらは有用な作業を行なうことができる。この作業のための入力エネルギーは、これらのタンパク質ドメイン自体に固有の運動および回転エネルギー、ならびにこれらのタンパク質ドメインと溶剤分子の間の機械的相互作用のエネルギーなどにより供給される。
すべてのタンパク質は1以上のペプチド鎖、すなわち連続アミノ酸の区域からなり、それぞれがその前のアミノ酸にペプチド結合により連結している。アミド結合に起きる単結合形態(−C−N−)と二重結合形態(−C=N−)の間の共鳴のため、ペプチド結合は有意程度の二重結合性をもつ(−C=N−Cα−C=N−)。その結果、タンパク質中のペプチド結合はほぼ平面である。隣接するN−CαとCα−C結合は比較的自由に回転するが、ペプチド結合の剛性により、フォールディングしたポリペプチド鎖の自由度はそれが単一の静的物体のような挙動を示す点まで低下する。
限定ではないが、表2〜11に種々のシンメトロアドヘシンの多様な態様を示す。たとえばCD4−シンメトロアドヘシンを記載した表2の最上列に、CD4ヘミ−シンメトロアドヘシンのコンフィギュレーションを示す;すなわち、C−末端側X−末端を備えたCD4ドメイン、たとえば連続アミノ酸の区域[C−末端システインまたはセレノシステイン残基をもつCD4ドメイン]が、非ペプチド結合(たとえばシステイン−システインジスルフィド結合またはセレノシステイン−セレノシステインジセレニド結合)により、連続アミノ酸の第2区域[C−末端システインまたはセレノシステイン残基をもつCD4ドメイン]に非ペプチド結合により結合したものを、一般的に[CD4−Xc−Xc−CD4]と記載する。CD4ヘミ−シンメトロアドヘシンとFcヘミ−シンメトロアドヘシンの二量体がイムノ−シンメトロアドヘシンを形成したものを、表2の第2列に示す;たとえば[CD4−Xc−Sn−Fc]2と記載。各表において、XcはC−末端側X−末端、XnはN−末端側X−末端、SnはN−末端システイン残基を表わす。
本明細書中で述べる連続アミノ酸の区域の例には、結合ドメインを含む連続アミノ酸、たとえば分泌型または膜貫通タンパク質、細胞内結合ドメインおよび抗体(全体またはその一部)ならびにその修飾形が含まれるが、これらに限定されない。下記は限定ではない若干例である:
1)免疫グロブリン
免疫グロブリンは、鎖内ジスルフィド結合により互いに保持されたポリペプチド鎖を含む分子であり、その際、結合したアミノ酸のうち少なくとも1個は末端残基でなく、一般に2つの軽鎖および2つの重鎖をもつ。各鎖において、1つのドメイン(V)は分子の抗体特異性に応じた可変アミノ酸配列をもつ。他のドメイン(C)は、同一クラスの分子間に共通のかなり一定の配列をもつ。これらのドメインはアミノ末端から順に番号が付けられる。
ある態様において、本明細書に記載する発明は、1以上の免疫グロブリン構成要素を含む新規なハイブリッド分子を提供する。
細胞外タンパク質は、特に多細胞生物の形成、分化および維持に重要な役割を果たす。関連する種々の細胞内タンパク質はU.S.Patent No.6,723,535、Ashkenaziら、2004年4月20日発行に示されており、これを本明細書に援用する。
上皮増殖因子(EGF)は、上皮細胞および線維芽細胞を含めた種々のタイプの細胞の増殖を刺激する一般的なマイトジェン因子である。EGFはEGF受容体(EGFR)に結合して活性化し、これにより細胞内シグナル伝達、およびこれに続く作用を開始する。EGFRは、中枢神経系(CNS)の他の領域のニューロンのほか、大脳皮質、小脳および海馬に発現する。さらに、EGFもCNS中の種々の領域に発現する。したがって、EGFは分裂細胞に対してだけでなく、分裂後のニューロンにも作用する。事実、多数の研究が、EGFはCNS中の種々のタイプのニューロンに対して神経栄養作用または神経調節作用をもつことを指摘している。たとえば、EGFは培養した大脳皮質および小脳のニューロンに直接的に作用し、神経突起の伸展および生存を高める。他方、EGFは、中隔コリン作動性および中脳ドーパミン作動性ニューロンを含めた他の細胞タイプに対しても、グリア細胞を介して間接的に作用する。EGFがCNS中のニューロンに作用することの証拠が蓄積されつつあるが、作用機序は依然として本質的に未知である。分裂細胞におけるEGF誘導によるシグナル伝達は、分裂後ニューロンの場合より良く理解されている。クローン化されたクロム親和性細胞腫PC12細胞および培養された大脳皮質ニューロンの研究により、EGF誘導による神経栄養作用は、EGFに応答したEGFRおよびマイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)の持続的な活性化により仲介されることが示唆された。持続的な細胞内シグナル伝達はEGFRのダウンレギュレーション速度の低下と相関し、これがEGFに対する神経細胞の応答を決定すると思われる。EGFは、分裂細胞および分裂後ニューロンを含めた種々のタイプの細胞に作用する多能性増殖因子であり得る。
コンジュゲート
本発明は、シンメトロアドヘシン/イムノシンメトロアドヘシンのコンジュゲートにも関する。よって、本発明組成物は下記のものにコンジュゲートさせることができる:細胞傷害性物質、たとえば化学療法薬、毒素(たとえば、細菌、真菌、植物もしくは動物由来の酵素活性毒素、またはそのフラグメント)、または放射性同位体(すなわち放射性コンジュゲート)。
本明細書に開示する遺伝子デバイスは、多様な経路で合成できる。特定の1経路は、化合物をインビボで組換えDNA技術により合成し、次いで分泌または入手された生成物を本発明化合物が形成される条件下で化学修飾するものである。別経路には固体状態合成が含まれる。
以下の記載は主に、エンコーディング核酸を含むベクターで形質転換またはトランスフェクションした細胞を培養することによる、目的とする連続アミノ酸の区域またはポリペプチドの調製に関する。当技術分野で周知の別法を採用しうることももちろん考慮される。たとえば、固相法を用いる直接ペプチド合成により、アミノ酸配列またはその一部を製造することができる(たとえばStewart et al., Solid-Phase Peptide Synthesis, W.H. Freeman Co., カリフォルニア州サンフランシスコ(1969); Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85:2149-2154 (1963)を参照)。インビトロタンパク質合成は、手動法を用いて、または自動法により実施できる。自動合成は、たとえばApplied Biosystemsペプチド合成装置(カリフォルニア州フォスターシティー)により、製造業者の指示を用いて達成できる。目的とする連続アミノ酸の区域またはポリペプチドの種々の部分を個別に化学合成し、化学的方法または酵素法を用いて組み合わせて、目的とする連続アミノ酸の区域またはポリペプチドの全長を製造することができる。
目的とするmRNAを保有すると考えられる組織から作成したcDNAライブラリーからエンコーディングDNAを入手し、それを検出可能なレベルで発現させることができる。したがってヒトDNAはヒト組織から作成したcDNAライブラリーから簡便に入手できる、など。エンコーディング遺伝子はゲノムライブラリーから、または既知の合成法により入手することもできる(たとえば自動核酸合成)。
本明細書に記載する調製用の発現ベクターまたはクローニングベクターで宿主細胞をトランスフェクションまたは形質転換し、プロモーターの誘導、形質転換体の選択、または目的配列をコードする遺伝子の増幅のために適宜改変した、一般的な栄養培地で培養する。培養条件、たとえば培地、温度、pHなどは、多大な実験なしに当業者が選択できる。全般的に、細胞培養を最大にするための原理、プロトコルおよび実際の技術は、Mammalian Cell Biotechnology: a Practical Approach, M. Butler, ed. (IRL Press, 1991)およびSambrook et al.,前掲中にある。
目的とする連続アミノ酸の区域またはポリペプチドをコードする核酸(たとえばcDNAまたはゲノムDNA)を、複製可能なベクターにクローニング(DNAの増幅)または発現のために挿入することができる。多様なベクターが公開されている。ベクターは、たとえばプラスミド、コスミド、ウイルス粒子またはファージの形であってもよい。適切な核酸配列を多様な方法でベクターに挿入することができる。一般に、当技術分野で既知の技術を用いてDNAを適切な制限エンドヌクレアーゼ部位(1以上)に挿入する。ベクター構成要素には通常は、1以上のシグナル配列、複製起点、1以上のマーカー遺伝子、エンハンサーエレメント、プロモーター、および転写終止配列が含まれるが、これらに限定されない。これらの構成要素のうち1以上を含む適切なベクターの構築には、当業者に既知の標準ライゲーション法を用いる。
遺伝子の増幅および/または発現は、試料において直接に、たとえば一般的なサザンブロット法、mRNAの転写を定量するためのノーザンブロット法(Thomas, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 77:5201-5205 (1980))、ドットブロット法(DNA分析)、またはインサイチューハイブリダイゼーション法により、適宜標識されたプローブを用い、本明細書に提示する配列に基づいて測定できる。あるいは、DNAデュプレックス、RNAデュプレックスおよびDNA−RNAハイブリッドデュプレックス、またはDNA−タンパク質デュプレックスを含めた特異的デュプレックスを認識しうる抗体を使用できる。これらの抗体を標識し、デュプレックスが表面に結合した状態でアッセイを実施することができ、これにより、表面にデュプレックスが形成された状態でデュプレックスに結合した抗体の存在を検出できる。
目的とする連続アミノ酸の区域またはポリペプチドの形態は、培養培地から、または細胞溶解物から回収できる。膜結合している場合、適切な界面活性剤溶液(たとえばTriton−X 100)を用いて、または酵素開裂により、それを膜から開放することができる。目的とする連続アミノ酸の区域またはポリペプチドの発現に用いた細胞は、種々の物理的または化学的手段、たとえば凍結融解サイクル、音波処理、機械的破壊、または細胞溶解剤により破壊することができる。
目的とする連続アミノ酸の区域またはポリペプチドをコードするDNA配列を、選択したPCRプライマーによりまず増幅させる。プライマーは、選択した発現ベクター上の制限酵素部位に相応する制限酵素部位を含むべきである。種々の発現ベクターを使用できる。適切なベクターの例はpBR322(大腸菌由来;参照:Bolivar et al., Gene, 2:95 (1977))であり、これはアンピシリン耐性およびテトラサイクリン耐性に対する遺伝子を含む。このベクターを制限酵素で消化し、脱リン酸する。次いでPCR増幅した配列をベクターにライゲートさせる。ベクターは、好ましくは下記を含むであろう:抗生物質耐性遺伝子をコードする配列、trpプロモーター、ポリhisリーダー(最初の6つのSTIIコドン、ポリhis配列、およびエンテロキナーゼ開裂部位を含む)、目的とする特定のアミノ酸配列/ポリペプチドをコードする領域、ラムダ転写ターミネーター、およびargU遺伝子。
この一般例は、グリコシレーションされた形の目的とするアミノ酸配列またはポリペプチド構成要素を哺乳動物細胞において組換え発現により調製することを説明する。
以下の方法は、希望する目的アミノ酸配列またはポリペプチド構成要素を酵母において組換え発現させることを記載する。
以下の方法は、バキュロウイルス感染させた昆虫細胞において連続アミノ酸の区域を組換え発現させることを記載する。
たとえばU.S.Patent No 6,849,428、2005年2月1日発行に記載されるように、インテインは自己スプライシングRNAイントロンのタンパク質均等物であり(参照:Perler et al., Nucleic Acids Res. 22:1125-1127 (1994))、前駆タンパク質からのそれら自身の切除を触媒し、同時に、エクステイン(extein)として知られるフランキングタンパク質配列を融合させる(Perler et al., Curr. Opin. Chem. Biol. 1:292-299 (1997); Perler, F. B. Cell 92(1):1-4 (1998); Xu et al., EMBO J. 15(19):5146-5153 (1996)に概説)。
N−末端側−S−末端をもつ免疫グロブリンFc(S−Fc)の調製
免疫グロブリン(IgG)をパパインで消化すると、2つのFabフラグメントと1つのFcフラグメントが得られる(Porter (1959) Biochem. 73, 119-126)。ヒトIgGのタンパク質分解部位は重鎖ヒンジ部のcys−5残基とcys−11残基の間である;EPKSCDKTHTCPPCP(Fleischman et al., Biochem J. (1963) 88, 220-227; Edelman et al. (1969) Proc. Natl. Acad. Sci. 63, 78-85)。cys−5残基は普通はヒトIgG軽鎖とジスルフィド結合を形成し、これは緩和な還元条件下で容易に開裂し、このためN−末端側−S−末端をもつFc様分子(S−Fc)の理想的な候補となる。
シグナルペプチドの適切な例は、ソニックヘッジホッグ(SHH)(GenBank寄託No.NM 000193)、インターフェロンα−2(IFN)(GenBank寄託No.NP 000596)、およびコレステロールエステルトランスフェラーゼ(CETP)(GenBank寄託No.NM 000078)である。他の適切な例には、下記のものが含まれる:インディアンヘッジホッグ(Indian hedgehog)(Genbank寄託No.NM 002181)、デザートヘッジホッグ(desert hedgehog)(Genbank寄託No.NM 021044)、IFNα−1(Genbank寄託No.NP 076918)、IFNα−4(Genbank寄託No.NM 021068)、IFNα−5(Genbank寄託No.NM 002169)、IFNα−6(Genbank寄託No.NM 021002)、IFNα−7(Genbank寄託No.NM 021057)、IFNα−8(Genbank寄託No.NM 002170)、IFNα−10(Genbank寄託No.NM 002171)、IFNα−13(Genbank寄託No.NM_006900)、IFNα−14(Genbank寄託No.NM 002172)、IFNα−16(Genbank寄託No.NM 002173)、IFNα−17(Genbank寄託No.NM 021268)およびIFNα−21(Genbank寄託No.NM 002175)。
N−末端側−X−末端をもつ免疫グロブリンFc(X−Fc)の調製
セレノシステイン(sec)は、リボソーム仲介タンパク質合成に際して21番目に取り込まれるアミノ酸である(Zinoni et al. (1986) Proc. Natl Acad. Sci. 83, 4650-4654; Chambers et al. (1986) EMBO J. 5, 1221-1227)。このプロセスは複雑であり、システイン取込みとは異なり、UGA停止コドンを解読するためのmRNAセレノシステイン挿入エレメントを必要とする。タンパク質半合成により、システイン(cys)および/またはセレノシステイン(sec)で始まるN−末端側−X−末端をもつFc様の分子(X−Fc)を調製する手段が得られる。
実施例3
C−末端側−X−末端をもつ免疫グロブリンFc(Fc−X)の調製
IgGは2つの存在形態で発現する:可溶性抗体分子および細胞結合−B細胞受容体。両形態とも単一メッセンジャーRNAから、オータナティブスプライシングにより2つの追加エキソンがIgG重鎖コード領域に付加された結果として生成する(Tyler et al. (1982) Proc. Natl. Acad. Sci. 79, 2008-2012; Yamawaki-Kataoka et al. (1982) Proc. Natl. Acad. Sci. 79, 2623-2627)。付加された第1エキソン(M1エキソン)は18個のアミノ酸の区域ELQLEESCAEAQDGELDGをコードする;これはIgGを細胞表面にフレキシブルに繋ぎ留め、このためこれはC−末端側−X−末端をもつ新規なFc様分子(Fc−X)について良好な選択肢となる。M1ドメインのC−末端gly−18残基も、C−末端活性チオエステルの調製に用いるFc−インテイン融合タンパク質の調製に好適である。インテイン自動開裂反応に伴ってチオエステル中間体が生成し、これに自然化学ライゲーションによりC−末端にシステインまたはセレノシステインが容易に付加できる。
N−末端側−S−末端およびC−末端側−X−末端をもつ免疫グロブリンFc(S−Fc−X)の調製
S−FcおよびFc−Xタンパク質は、2つの結合ドメインが単一のFcドメインに連結したものをもつイムノシンメトロアドヘシンの調製に有用である(下記を参照)。結合ドメインをN−末端側−S−末端(S−Fc)またはC−末端側−X−末端(Fc−X)に付加する。4つの結合ドメインが単一のFcドメインに連結したものをもつビ−シンメトロアドヘシンの調製に有用なS−Fc−Xドメインを、実施例1および実施例3に記載した方法により調製する。
N−末端側−X−末端およびC−末端側−X−末端をもつ免疫グロブリンFc(X−Fc−X)の調製
X−FcおよびFc−Xタンパク質は、2つの結合ドメインが単一のFcドメインに連結したものをもつイムノシンメトロアドヘシンの調製に有用である(下記を参照)。結合ドメインをN−末端側−X−末端(X−Fc)またはC−末端側−X−末端(Fc−X)に付加する。4つの結合ドメインが単一のFcドメインに連結したものをもつビ−シンメトロアドヘシンの調製に有用なX−Fc−Xドメインを、実施例2および実施例3に記載した方法により調製する。
CD4シンメトロアドヘシン
HIV−1感染症を処置するための療法計画は、HIV−1受容体の構成要素であるヒトCD4に基づく。CD4イムノアドヘシン(Capon et al. (1989) Nature 337, 525-531)は、gp120エンベロープタンパク質に結合することによって効果的にHIV−1を阻害する。その阻害活性はCD4細胞外ドメイン(残基1−371)にある。
適切な発現ベクターは、挿入配列と、EcoRIおよびBglIIで消化することにより調製したベクターフラグメントとのライゲーションにより構築される。非増幅発現のために、プラスミドpCD4−MthはSEQ ID NO:17およびSEQ ID NO:1を用いて構築される。増幅発現のために、プラスミドpCD4−Mth−DHFRはSEQ ID NO:17およびpSVeCD4DHFRを用いて構築される。
腫瘍壊死因子受容体シンメトロアドヘシン
自己免疫疾患を処置するための療法計画は、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、ならびにそれとTNF−α抗体および受容体(TNR)の結合特性に基づく。両方とも成人性リウマチ性関節炎、若年性リウマチ性関節炎、強直性脊椎炎、乾癬性関節炎、クローン病、および潰瘍性大腸炎における重要な療法選択肢である。
Di62−VH−CH−インテインキメラポリペプチドおよびDi62−VkCkタンパク質をコードする2種類の発現ベクターで宿主細胞をトランスフェクションすると、Di62−VH−CH−インテイン:Di62−Vk−Ckタンパク質が共発現し、これを用いてTNFFab−Xタンパク質を調製する:
1)Di62−VH−CH1ドメインがそれのC−末端においてペプチド結合により自己スプライシングインテインのN−末端の自動開裂部位に連結したものを含む、プレ−Di62−VH−インテインキメラポリペプチド(図41A〜41B);および
2)Di62−Vk−Ckドメインを含むプレ−Di62−Vkポリペプチド(図42)。
1)TNR1A細胞外ドメインがそれのC−末端においてペプチド結合により自己スプライシングインテインのN−末端の自動開裂部位に連結したものを含む、プレ−TNR1A−インテインキメラポリペプチド(図43);および
2)TNR1B細胞外ドメインがそれのC−末端においてペプチド結合により自己スプライシングインテインのN−末端の自動開裂部位に連結したものを含む、プレ−TNR1B−インテインキメラポリペプチド(図44A)。
血管内皮増殖因子受容体シンメトロアドヘシン
血管新生疾患を処置するための療法計画は、血管内皮増殖因子(VEGF)およびそれらとVEGF受容体(VGFR)の結合相互作用に基づく。VEGF−抗体およびVGFR−イムノアドヘシンは、大腸癌、直腸癌、肺癌および乳癌を含めた多数の転移性癌ならびに加齢性黄斑変性症の処置のための有望な候補である。
1)VGFR1細胞外ドメインがそれのC−末端においてペプチド結合により自己スプライシングインテインのN−末端の自動開裂部位に連結したものを含む、プレ−VGFR1−インテインキメラポリペプチド(図45A〜45C);
2)VGFR1細胞外ドメインがそれのC−末端においてペプチド結合により自己スプライシングインテインのN−末端の自動開裂部位に連結したものを含む、プレ−VGFR2−インテインキメラポリペプチド(図46A〜46C);
3)VGFR1細胞外ドメインがそれのC−末端においてペプチド結合により自己スプライシングインテインのN−末端の自動開裂部位に連結したものを含む、プレ−VGFR1−インテインキメラポリペプチド(図47A〜47C)。
ErbBシンメトロアドヘシン
悪性疾患を処置するための療法計画は、上皮増殖因子様受容体(ErbB)およびそれらのリガンドに基く;これには、ノイレグリン(neuregulin)類/ヘレグリン(heregulin)類(NRG/HRG)、およびEGF関連タンパク質リガンドのファミリーが含まれる。ErbB−抗体およびErbB−イムノアドヘシンは臨床試験中であり、ErbB2を過剰発現する転移性乳癌の処置において十分に立証されている。
1)ErbB1細胞外ドメインがそれのC−末端においてペプチド結合により自己スプライシングインテインのN−末端の自動開裂部位に連結したものをが有する、プレ−ErbB1−インテインキメラポリペプチド(図48A〜48B);
2)ErbB2細胞外ドメインがそれのC−末端においてペプチド結合により自己スプライシングインテインのN−末端の自動開裂部位に連結したものを含有する、プレ−ErbB2−インテインキメラポリペプチド(図49A〜49B);
3)ErbB3細胞外ドメインがそれのC−末端においてペプチド結合により自己スプライシングインテインのN−末端の自動開裂部位に連結したものを含有する、プレ−ErbB3−インテインキメラポリペプチド(図50A〜50B);および
4)ErbB4細胞外ドメインがそれのC−末端においてペプチド結合により自己スプライシングインテインのN−末端の自動開裂部位に連結したものを含有する、プレ−ErbB4−インテインキメラポリペプチド(図51A〜51B)。
本発明は、連続アミノ酸配列/またはそれらを含む化合物を用いて、多様な薬物スクリーニング法のいずれかで化合物をスクリーニングするのに特に有用である。そのような試験に用いる化合物は、溶液中に遊離したもの、固体支持体に固定されたもの、細胞表面に生じたもの、または細胞内にあるもののいずれであってもよい。薬物スクリーニングの1方法は、本発明化合物を発現する組換え核酸で安定に形質転換した真核または原核宿主細胞を用いる。そのような形質転換細胞に対して競合結合アッセイにおいて薬物をスクリーニングする。そのような細胞は、生存形態または固定形態のいずれも、標準結合アッセイに使用できる。たとえば、化合物またはフラグメントと被験物質との複合体形成を測定できる。あるいは、被験物質による、化合物とそのターゲット細胞またはターゲット受容体との複合体形成の減少を調べることができる。
合理的な薬物設計の目標は、目的とする生物活性ポリペプチド(すなわち、本発明化合物、または本発明化合物のアミノ酸配列)の構造類似体、またはそれらが相互作用する低分子、すなわちアゴニスト、アンタゴニストもしくは阻害薬を提供することである。これらの例のいずれかを用いて、より活性もしくは安定な形態の本発明化合物もしくは本発明化合物のアミノ酸配列である薬物、または本発明化合物もしくは本発明化合物のアミノ酸配列の機能をインビボで増強もしくは妨害する薬物を、作製できる(参照:Hodgson, Bio/Technology, 9:19-21 (1991))。
生物活性のアッセイ
本明細書に開示する化合物は、化合物の連続アミノ酸の区域などその構成要素を含めて、当技術分野で既知である1以上の標準的な生物活性アッセイ法を用いて容易にアッセイできる。下記は限定ではないそのようなアッセイ法の例である:
血管内皮増殖因子(VEGF)により刺激された内皮細胞増殖を本発明化合物が阻害する能力
VEGFにより刺激された内皮細胞増殖を種々の本発明化合物が阻害する能力を試験した。このアッセイにおける陽性試験は、そのような作用が有益となるであろう哺乳動物においてその化合物が内皮細胞増殖を阻害する(たとえば腫瘍の増殖を阻害する)のに有用であることの指標となる。
このアッセイは、被験化合物が網膜ニューロン細胞の生存性を高める効力をもち、したがってたとえば動物における網膜色素変性症(retinitis pigmentosum)、AMDなどによる視力喪失の処置を含めた、網膜の障害または傷害の療法処置に有用であるかを立証することができる。
このアッセイは、本発明の特定の化合物が杆体光受容細胞の生存/増殖を高める作用をもち、したがってたとえば動物における色素性網膜炎、AMDなどによる視力喪失の処置を含めた、網膜の障害または傷害の療法処置に有用であるかどうかを示すために使用できる。生後7日目のSprague Dawley仔ラット(混合集団:グリアおよび網膜神経細胞タイプ)をCO2麻酔後に断頭屠殺し、無菌条件下で眼を摘出する。色素上皮および他の眼組織から神経性網膜を剥離し、次いでCa2+、Mg2+を含まないPBS中の0.25%トリプシンにより解離させて単細胞懸濁液にする。この網膜を37℃で7〜10分間インキュベートした後、1mlの大豆トリプシンインヒビターの添加によりトリプシンを不活性化する。96ウェルプレートにおいて、N2を補充したDMEM/F12中、細胞100,000個/ウェルで細胞をプレーティングする。すべての実験について、細胞を37℃で水飽和した5% CO2雰囲気において増殖させる。2〜3日間の培養後、細胞を4%パラホルムアルデヒドで固定し、次いでCellTracker Green CMFDAにより染色する。視覚色素ロドプシンに対するモノクローナル抗体であるRho 4D2(腹水またはIgG 1:100)を用いて間接的免疫蛍光により杆体光受容細胞を検出する。結果を生存率%として示す:カルセイン総数−培養2〜3日目のロドプシン陽性細胞を、培養2〜3日目のロドプシン陽性細胞の総数で割る。細胞総数(蛍光性)を20x対物倍率でCCDカメラおよびMacIntosh用NIH imageソフトウェアにより定量する。ウェル内の視野をランダムに選択する。
本明細書に開示する化合物が内皮細胞のアポトーシスを誘導する能力を、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC,Cell Systems)において試験することができる。このアッセイにおける陽性試験は、内皮細胞のアポトーシス誘導が有益となるであろう腫瘍および血管障害の療法処置における、本発明化合物の有用性の指標となる。
このアッセイは、本明細書に開示する化合物がPDB12膵管細胞によるタンパク質産生を阻害する効力をもち、したがって、糖尿病などを含めた膵臓によるタンパク質分泌を伴う障害の療法処置に有用であるかを立証するであろう。
このアッセイは、本明細書に開示する種々の化合物が成体心臓栄養補給(hypertrophy of adult heart)を刺激する能力を測定するために設計された。このアッセイにおける陽性試験は、その化合物が種々の心不全障害の療法処置に有用であると期待されることの指標となる。
このアッセイは、本明細書に開示する種々の化合物がPDB12膵管細胞の増殖を誘導する効力をもち、したがって糖尿病などを含めた膵臓によるタンパク質分泌を伴う障害の療法処置に有用であるかどうかを立証する。
このアッセイは、本明細書に開示する種々の化合物が新生児心臓栄養補給を刺激する能力を測定するために設計された。このアッセイにおける陽性試験は、その化合物が種々の心不全障害の療法処置に有用であると期待されることの指標となる。
このアッセイは、本明細書に開示する化合物が刺激されたTリンパ球の増殖の刺激薬として活性であるかを判定するのに用いられる。リンパ球の増殖を刺激する化合物は、免疫応答の増強が有益である場合の療法に有用である。この療法薬は本発明化合物のアンタゴニスト、たとえば本発明化合物に対するネズミ−ヒトキメラ抗体、ヒト化抗体またはヒト抗体の形をとることができる。
100:1の、1%または0.1%に希釈した被験試料、
50:1の照射したスティミュレーター細胞、および
50:1のレスポンダーPBMC細胞。
周皮細胞c−Fos誘導
このアッセイは、本明細書に開示する本発明化合物が周皮細胞におけるc−Fos発現を誘導する能力を示し、したがって特定のタイプの周皮細胞関連腫瘍に対する診断マーカーとしてだけでなく、周皮細胞関連腫瘍の療法処置に用いるアンタゴニストを生成するためにも使用されることを示す。詳細には、1日目に周皮細胞をVEC Technologiesから受け取り、フラスコから5ml以外の培地を除去する。2日目に周皮細胞をトリプシン処理し、洗浄し、遠心分離し、次いで96ウェルプレート上にプレーティングする。7日目に培地を除去し、周皮細胞を100μlの被験化合物試料および対照(陽性対照=DME+5%血清+/−PDGF,500ng/ml;陰性対照=プロテイン32)で処理する。二重測定を平均し、SD/CVを判定する。化学発光単位(RLU)ルミノメーター読みで示したプロテイン32(緩衝液対照)値より増加した倍率を、周波数に対してヒストグラム上にプロットする。プロテイン32値より2倍高いものを、このアッセイについて陽性とみなす。アッセイマトリックス:増殖培地=低グルコースDMEM=20% FBS+1xペニシリン/ストレプトマイシン+1xフンギゾン(fungizone)。アッセイ培地=低グルコースDMEM+5% FBS。
本明細書に開示する化合物が軟骨組織からプロテオグリカンの放出を刺激する能力は、下記に従って試験できる。
このアッセイは、本発明化合物が免疫応答を刺激し、動物の注射部位において単核細胞、好酸球およびPMN浸潤の誘導により炎症を誘発するかどうかを試験するために用いられる。免疫応答を刺激する化合物は、免疫応答の刺激が有益である療法に有用である。この皮膚血管透過性アッセイは下記に従って実施される。体重350グラム以上の無毛モルモットをケタミン(ketamine)(75〜80mg/Kg)およびキシラジン(xylazine)5mg/Kgで筋肉内(IM)麻酔する。被験試料である精製した本発明化合物の試料またはコンディショニングした媒質を被験動物の背に、注射部位当たり100μlで皮内注射する。動物当たり約10〜30、好ましくは約16〜24の注射部位が可能である。1μlのエバンスブルー色素(緩衝化生理食塩水中1%)を心臓内注射する。次いで注射部位の斑点(直径mm)を注射の1時間後および6時間後に測定する。注射の6時間後に動物を屠殺した。皮膚注射部位それぞれを組織採取し、ホルマリン中に固定する。次いで皮膚を組織病理学的評価のために調製する。各部位を皮膚への炎症細胞浸潤について評価する。目視できる炎症細胞炎症を伴う部位を陽性と採点する。炎症細胞は、好中球、好酸球、単球またはリンパ球の可能性がある。注射部位に少なくともわずかな血管周囲浸潤があれば陽性と採点し、注射部位に浸潤がないものを陰性と採点する。
このアッセイは、本明細書に開示する化合物が新生児心臓の栄養補給を刺激する能力を測定するために設計された;陽性試験は種々の心不全障害の療法処置における有用性の指標となる。
この例は、1以上の本発明化合物が、刺激されたT−リンパ球の増殖阻害薬として有効であることを示す。リンパ球の増殖を阻害する化合物は、免疫応答の抑制が有益な療法に有用である。
100:1の、1%または0.1%に希釈した被験試料、
50:1の照射したスティミュレーター細胞、および
50:1のレスポンダーPBMC細胞。
本明細書に開示する化合物が内皮細胞のアポトーシスを誘導する能力を、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC,Cell Systems)において、96ウェル方式により100ng/mlのVEGF、0.1%のBSA、1xペニシリン/ストレプトマイシンを補充した0%血清培地中で試験することができる。
このアッセイは、本発明化合物がヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC,Cell Systems)においてカルシウムフラックスを刺激する能力を示すかどうかを判定するために設計された。カルシウムフラックスは特定のリガンドがそれらの受容体に結合する際の応答であり、十分な記載がある。このカルシウムインフラックスアッセイで陽性応答を生じる被験化合物は、ヒト内皮細胞において特定の受容体に結合して生物シグナル伝達経路を活性化すると言うことができる。これにより、最終的にはたとえば内皮細胞分裂、内皮細胞増殖阻害、内皮管形成、細胞移動、アポトーシスなどをもたらす可能性がある。
このアッセイは、本発明化合物が培養された哺乳動物線維芽細胞の増殖を誘導する作用をもち、したがって機能が哺乳動物系における有用な増殖因子であるかを示すであろう。
このアッセイは、本明細書に開示する種々の化合物が成体心臓肥大を阻害する能力を測定するために設計された。このアッセイにおいて陽性を示す化合物は、心臓肥大に関連する心障害の療法処置に有用な可能性がある。
このアッセイは、本発明化合物が内皮細胞においてc−fosを誘導する能力を示すかどうかを判定するために設定された。このアッセイにおいて陽性を示す化合物は、たとえば創傷治癒などを含めた、血管新生が有益である状態または障害の療法処置に有用であると期待されるであろう(これらの化合物のアゴニスト)。このアッセイにおいて陽性を示す化合物のアンタゴニストは癌性腫瘍の療法処置に有用であると期待されるであろう。
このアッセイは、本発明化合物が血管透過を誘導する能力を示すかどうかを判定するために設定された。このアッセイにおいて陽性を示す化合物は、たとえば局所免疫系細胞浸潤の増強が有益となる可能性のある状態を含めた、血管透過性増強が有益となる状態の療法処置に有用であると期待される。
本明細書に開示する化合物が内皮細胞のアポトーシスを誘導する能力を、ヒト臍帯静脈内皮細胞(HUVEC,Cell Systems)において、ゼラチン処理したT175フラスコ内で10継代以内のHUVECを用いて試験する。このアッセイで陽性を示す化合物は、たとえば腫瘍の療法処置を含めて内皮細胞のアポトーシスが有益となるであろう状態の療法処置に有用であると期待される。
このアッセイは、被験化合物が皮質ニューロンにおいてc−fosを誘導する能力を示すかどうかを判定するために設計された。このアッセイで陽性を示す化合物は、ニューロン増殖が有益となるであろう神経系障害および傷害の療法処置に有用であると期待されるであろう。
このアッセイは、本発明化合物が内因性増殖因子の不存在下で内皮性の空胞(vacuole)および内腔(lumen)形成を促進する能力を示すかどうかを判定するために設計された。このアッセイで陽性を示す化合物は、たとえばピノサイトーシス、イオンポンプ作用、血管透過性および/またはジャンクション形成の刺激を含めた内皮空胞および/または内腔形成が有益となるであろう障害の療法処置に有用であると期待されるであろう。
このアッセイは、本発明化合物が骨格筋によるグルコースまたはFFA取込みに影響を与える能力を示すかどうかを判定するために設計された。このアッセイで陽性を示す化合物は、たとえば糖尿病または高もしくは低インスリン血症を含めて骨格筋によるグルコース取込みの刺激または阻害が有益となるであろう障害の療法処置に有用であると期待されるであろう。
このアッセイは、本発明化合物が杆体光受容細胞の生存/増殖を高める作用をする能力をもち、したがってたとえば動物における色素性網膜炎、AMDなどによる視力喪失の処置を含めた、網膜の障害または傷害の療法処置に有用であることを調べる。
本明細書に開示する化合物の抗増殖活性は、国立癌研究所(National Cancer Institute)(NCI)の発明による疾患指向インビトロ抗癌薬探索アッセイ法で、スルホローダミンB(SRB)色素結合アッセイ法を用いて判定できる;本質的にSkehan et al., J. Natl. Cancer Inst. 82:1107-1112 (1990)に記載の方法。この試験に用いた60の腫瘍細胞系(“NCIパネル”)、ならびにそれらのインビトロでの維持および培養のための条件は、Monks et al., J. Natl. Cancer Inst. 83:757-766 (1991)に記載されている。このスクリーニングの目的は、種々のタイプの腫瘍に対する被験化合物の細胞毒性および/または細胞増殖抑制活性をまず評価することである(Monks et al.,前掲; Boyd, Cancer: Princ. Pract. Oncol. Update 3(10):1-12 [1989])。
初代ラット脂肪細胞によるグルコースまたはFFA取込みに影響を与える本発明化合物の判定
このアッセイは、本発明化合物が脂肪細胞によるグルコースまたはFFA取込みに影響を与える能力を示すかどうかを判定するために設計された。このアッセイで陽性を示す化合物は、たとえば肥満症、糖尿病または高もしくは低インスリン血症を含めて脂肪細胞によるグルコース取込みの刺激または阻害が有益となるであろう障害の療法処置に有用であると期待されるであろう。
このアッセイは、本発明化合物が軟骨細胞の再分化を誘導し、したがって種々の骨障害および/または軟骨障害、たとえばスポーツ傷害および関節炎の処置に有用であるかどうかを示す。このアッセイは下記に従って実施される。4〜6カ月齢の雌ブタの中手指節関節の関節軟骨を一夜コラゲナーゼ消化することにより、ブタ軟骨細胞を単離する。単離した細胞を、次いで25,000個/cm2で、10%のFBSおよび4μg/mlのゲンタマイシンを含有するHam F−12中において播種する。培養培地を3日目毎に交換し、次いで細胞を96ウェルプレートに5,000個/ウェルで、血清を含まない同培地100μl中において播種し、100μlの被験化合物、5nMのスタウロスポリン(陽性対照)または培地のみ(陰性対照)を添加して、最終容量200μl/ウェルにする。37℃で5日間のインキュベーション後、各ウェルの写真をとり、軟骨細胞の分化状態を判定する。軟骨細胞の再分化が陰性対照より陽性対照の方に類似すると判定された場合、このアッセイにおいて陽性結果となる。
このアッセイは、赤芽細胞系において成体ヘモグロビンから胎児性ヘモグロビンへの移行を誘導する能力について化合物をスクリーニングするのに有用である。このアッセイで陽性を示す化合物は、種々の哺乳動物ヘモグロビン関連障害、たとえば種々のサラセミア(地中海貧血)の療法処置に有用であると期待される。このアッセイは下記に従って実施される。赤芽細胞を、96ウェル方式で、標準増殖培地に1000個/ウェルでプレーティングする。被験化合物を増殖培地に0.2%または2%の濃度で添加し、細胞を37℃で5日間インキュベートする。陽性対照として細胞を100μMヘミンで処理し、陰性対照としては細胞を処理しない。5日後、細胞溶解物を調製し、ガンマグロビン(胎児マーカー)の発現を分析する。このアッセイにおける陽性は、陰性対照より少なくとも2倍高いレベルのガンマグロビンである。
このアッセイは、本発明化合物が哺乳動物腎メサンギウム細胞の増殖を誘導し、したがって、メサンギウム細胞機能低下に関連する腎障害、たとえばベルガー病、またはシェーンライン-ヘノッホ紫斑病、セリアック病、疱疹状皮膚炎もしくはクローン病に関連する他の腎障害の処置に有用であるかどうかを示す。このアッセイは下記に従って実施される。1日目に、マウス腎メサンギウム細胞を96ウェルプレートにおいて、増殖培地(ダルベッコの改変イーグル培地とHamのF12培地との3:1混合物、95%ウシ胎仔血清、5%の14mM HEPESを補充)中で一夜増殖させる。2日目に、被験化合物を2種類の濃度(1%および0.1%)で無血清培地中に希釈し、細胞に添加する。対照試料は無血清培地のみである。4日目に、20μlのCell Titer 96 Aqueous one溶解試薬(Progema)を各ウェルに添加し、比色反応を2時間進行させた。次いで490 nmで吸光度(OD)を測定する。陽性対照は、対照の読みより少なくとも15%高い吸光度の読みである。
このアッセイは、本発明化合物が、聴覚有毛細胞前駆体である内耳支持細胞に対して有効なマイトジェンとして作用し、したがって、哺乳動物において聴覚有毛細胞の再生を誘導して難聴を処置するのに有用であることを判定するために用いられる。このアッセイは下記に従って実施される。ラットUEC−4卵形嚢(utricular)上皮細胞を、96ウェルプレートに3000個/ウェルの密度で200μlの血清含有培地中において33℃で分配する。細胞を一夜培養し、次いで無血清培地、37℃に切り換える。本発明化合物の種々の希釈液(または対照については化合物なし)を次いで培養物に添加し、細胞を24時間インキュベートする。24時間のインキュベーション後、3H−チミジン(1μCi/ウェル)を添加し、次いで細胞をさらに24時間培養する。次いで培養物を洗浄して、取り込まれていない放射性標識を除去し、細胞を回収し、Cpm/ウェルを測定する。対照培養と比較して少なくとも30%高いCpmを、このアッセイにおける陽性とみなす。
このアッセイは、本発明化合物が培養された軟骨細胞の増殖および/または再分化を誘導する能力を示すかどうかを判定するために設計された。このアッセイで陽性を示す化合物は、種々の骨障害および/または軟骨障害、たとえばスポーツ傷害および関節炎の療法処置に有用であると期待されるであろう。
このアッセイは、本発明化合物がLIFおよびエンドセリン−1(ET−1)により誘発される新生児心臓肥大を抑制する能力を示すかどうかを判定するために設計された。このアッセイで陽性応答を与える被験化合物は、心筋の不都合な肥大を特徴とするかまたはそれに関連する心不全性の疾患または障害の療法処置に有用であろう。
Claims (11)
- 連続アミノ酸の区域を調製する方法であって、その連続アミノ酸の区域のC−末端側においてシステイン、ホモシステイン、セレノシステイン、またはホモセレノシステイン残基を含み、下記を含む方法:
(a)(i)N−末端シグナル配列をコードする配列を有する第1部分、該N−末端シグナル配列と接した(ii)VH−CHタンパク質またはIgG免疫グロブリンFcポリペプチドおよびIgG M1エキソンポリペプチドを含む連続アミノ酸の区域をコードする配列を有する第2部分、該第2部分と接した(iii)C−末端インテイン含有結合ドメインをコードする配列を有する第3部分を含む、組換え核酸により、下記(i)から(iii)を可能にする条件下で細胞をトランスフェクションし:
(i)N−末端シグナル配列、該N−末端シグナル配列と接した連続アミノ酸の区域、該連続アミノ酸の区域と接したC−末端インテイン含有結合ドメインを含む、キメラポリペプチドが合成され、
(ii)N−末端シグナル配列がキメラポリペプチドから開裂し、これにより連続アミノ酸の区域がC−末端インテイン含有結合ドメインと接したものを含む、第2キメラポリペプチドが産生され、そして
(iii)第2キメラポリペプチドが分泌される;
(b)工程(a)で産生された分泌された第2キメラポリペプチドを単離し;
(c)第2キメラポリペプチドを、システイン、ホモシステイン、セレノシステイン、またはホモセレノシステイン残基によって、連続アミノ酸の区域からC−末端インテイン含有結合ドメインのチオ仲介開裂が起き、これによりC−末端チオエステルが形成されるように処理し;
(d)C−末端チオエステルを有している連続アミノ酸の区域である工程(c)の生成物を、該システイン、ホモシステイン、セレノシステイン、またはホモセレノシステイン残基とライゲートさせ、これにより該システイン、ホモシステイン、セレノシステイン、またはホモセレノシステイン残基を含む連続アミノ酸の区域をそれのC−末端側において形成させ;そして
(e)該システイン、ホモシステイン、セレノシステイン、またはホモセレノシステインをそれのC−末端側において含む連続アミノ酸の区域である工程(d)の生成物を回収する。 - 細胞が293ヒト胚細胞またはCHO−K1ハムスター卵巣細胞である、請求項1に記載の方法。
- トランスフェクションが、配列番号1に示される配列のヌクレオチドを有するプラスミドを用いて実施される、請求項1または請求項2に記載の方法。
- C−末端インテイン含有結合ドメインがインテイン−キチン結合ドメインである、請求項1乃至請求項3のいずれか1項に記載の方法。
- C−末端インテイン含有結合ドメインがMth RIR1インテイン結合ドメインである、請求項1乃至請求項4のいずれか1項に記載の方法。
- C−末端インテイン含有結合ドメインが自己スプライシングインテイン含有結合ドメインである、請求項1乃至請求項5のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞は培養培地中にあり、分泌された第2キメラポリペプチドをキチン誘導体化樹脂に曝露することにより、分泌された第2キメラポリペプチドを培養培地から単離する、請求項1乃至請求項6のいずれか1項に記載の方法。
- 細胞内でのキメラポリペプチドからのN−末端シグナル配列の開裂が細胞性シグナルペプチダーゼにより行なわれる、請求項1乃至請求項7のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(c)の生成物を該システイン残基とライゲートさせ、それにより該システインを含む連続アミノ酸の区域をそれのC−末端側において形成させる、請求項1乃至請求項8のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(c)の生成物を該セレノシステイン残基とライゲートさせ、それにより該セレノシステインを含む連続アミノ酸の区域をそれのC−末端側において形成させる、請求項1乃至請求項8のいずれか1項に記載の方法。
- 請求項1乃至請求項10のいずれか1項に記載の方法により製造される、ホモシステイン、セレノシステイン、またはホモセレノシステイン残基をそれのC−末端側において含む連続アミノ酸の区域。
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