JP2024511610A - コロナウイルス感染の治療及び予防のための抗ｔｍｅｍ１０６ｂ抗体 - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
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- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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Abstract
本開示は、概して、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の治療、予防、またはリスク低減における、ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質に結合する抗体の使用を対象とする。【選択図】なし
Description
関連出願の相互参照
本出願は、２０２１年３月２３日出願の米国仮出願第６３／１６４，８７３号、２０２１年９月１日出願の同第６３／２３９，４９８号、及び２０２２年３月９日出願の同第６３／３１８，０６８号の優先権の利益を主張するものであり、これらの仮出願はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０２１年３月２３日出願の米国仮出願第６３／１６４，８７３号、２０２１年９月１日出願の同第６３／２３９，４９８号、及び２０２２年３月９日出願の同第６３／３１８，０６８号の優先権の利益を主張するものであり、これらの仮出願はそれぞれ、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる。
ＡＳＣＩＩテキストファイルの配列表の提出
以下のＡＳＣＩＩテキストファイルでの提出物の内容は、その全内容を、本明細書の一部を構成するものとして援用する：コンピューターで読み取り可能な形式（ＣＲＦ）の配列表（ファイル名称：４５０３＿０１５ＰＣ０３＿Ｓｅｑｌｉｓｔｉｎｇ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ、作成日：２０２２年３月２３日、サイズ２５８，９４１バイト）。
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本開示の分野
本開示は、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の治療及び予防のための抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の使用に関する。
本開示は、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の治療及び予防のための抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の使用に関する。
本開示の背景
膜貫通タンパク質１０６Ｂ（ＴＭＥＭ１０６Ｂ）は、主に、後期エンドソーム、及び、リソソームの膜内に存在する、タイプ２の１回膜貫通糖タンパク質である。（例えば、Ｌａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１２， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２８７：１９３５５－１９３６５（非特許文献1）；Ｃｈｅｎ－Ｐｌｏｔｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１２， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， ３２：１１２１３－１１２２７（非特許文献2）；Ｂｒａｄｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１３， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２２：６８５－６９５（非特許文献3）を参照されたい）。ＴＭＥＭ１０６Ｂは、哺乳動物で高度に保存されており、ヒトのタンパク質は、カニクイザル変異体とは９９％の配列同一性を、また、マウスのオルソログとは９７％の配列同一性を共有している。
膜貫通タンパク質１０６Ｂ（ＴＭＥＭ１０６Ｂ）は、主に、後期エンドソーム、及び、リソソームの膜内に存在する、タイプ２の１回膜貫通糖タンパク質である。（例えば、Ｌａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１２， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２８７：１９３５５－１９３６５（非特許文献1）；Ｃｈｅｎ－Ｐｌｏｔｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１２， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， ３２：１１２１３－１１２２７（非特許文献2）；Ｂｒａｄｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１３， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２２：６８５－６９５（非特許文献3）を参照されたい）。ＴＭＥＭ１０６Ｂは、哺乳動物で高度に保存されており、ヒトのタンパク質は、カニクイザル変異体とは９９％の配列同一性を、また、マウスのオルソログとは９７％の配列同一性を共有している。
ＴＭＥＭ１０６Ｂは、アミノ酸残基１～９２（ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂ；配列番号１）の範囲にあると予測されている細胞質ドメイン、アミノ酸残基９６～１１７の範囲にあると予測されている膜貫通ドメイン、及び、アミノ酸残基１１８～２７４の範囲にあると予測されている内腔ドメインを有する。翻訳後のＮ－グリコシル化部位（Ｎ－Ｘ－Ｔ／Ｓ）の５つの配列モチーフは、その内腔ドメインに及んでいる。単純なグリカンが、３つのアスパラギン残基（Ｎ１４５、Ｎ１５１、及び、Ｎ１６４）に加えられているが、ＴＭＥＭ１０６Ｂの局在性に関しては重要ではない。複雑なグリカンが、最もＣ末端側のモチーフのＮ１８３、及び、Ｎ２５６に加えられており；Ｎ１８３に関する複雑なグリカンを失うと、エンドソーム／リソソームに向かうＴＭＥＭ１０６Ｂの順方向への輸送が機能しなくなり、小胞体で保持されることになる。加えて、複雑なＮ２５６グリコシル化は、適切なＴＭＥＭ１０６Ｂの選別のために必要である。（例えば、Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ａｎｄ Ｒａｄｅｍａｋｅｒｓ， ２０１６， Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ， １３２：６３９－６５１（非特許文献4）を参照されたい。）
ＴＭＥＭ１０６Ｂの機能は、完全には特徴決定されていない。最近の報告は、樹状突起に沿ったリソソームの輸送を阻害することで、リソソームの機能及び維持における、ＴＭＥＭ１０６Ｂの役割を示している。（例えば、Ｂｒａｄｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１３， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， １２６：６９６－６９８（非特許文献5）；Ｓｃｈｗｅｎｋ ｅｔ ａｌ．， ２０１４， ＥＭＢＯ Ｊ， ３３：４５０－４６７（非特許文献6）；Ｃｌａｙｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１８， Ｂｒａｉｎ １４１（１２）：３４２８－３４４２（非特許文献7）を参照されたい。）
ＴＭＥＭ１０６Ｂは、重症急性呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）の宿主因子として同定されている。ＴＭＥＭ１０６Ｂを遺伝的に欠失させると、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの複製及び感染が低減した（Ｂａｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ，２０２１，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５８８－０２１－００８０５－２（非特許文献8）、Ｂａｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ，２０２０，ｂｉｏＲｘｉｖ，ｄｏｉ：１０．１１０１／２０２０．０９．２８．３１６２８１（非特許文献9）、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０２０，ｂｉｏＲｘｉｖ，ｄｏｉ：１０．１１０１／２０２０／０９．２４．３１２２９８（非特許文献10）、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０２１，Ｃｅｌｌ，１８４：１－１４（非特許文献11））。
ＴＭＥＭ１０６Ｂ活性と関連する様々な疾患、障害及び、病態（コロナウイルス感染など）を治療するために、ＴＭＥＭ１０６Ｂに特異的に結合する治療用抗体、及び／またはＴＭＥＭ１０６Ｂの活性を阻害することが可能な療法（ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質のレベルもしくは機能を低減させることによるものなど）を含めて、ＴＭＥＭ１０６Ｂを標的とする治療が求められている。
特許出願、及び、刊行物を含む、本明細書で引用するすべての文献を、本明細書の一部を構成するものとして、それらの全内容を援用する。
Ｌａｎｇ ｅｔ ａｌ．， ２０１２， Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ， ２８７：１９３５５－１９３６５
Ｃｈｅｎ－Ｐｌｏｔｋｉｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１２， Ｊ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ， ３２：１１２１３－１１２２７
Ｂｒａｄｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１３， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， ２２：６８５－６９５
Ｎｉｃｈｏｌｓｏｎ ａｎｄ Ｒａｄｅｍａｋｅｒｓ， ２０１６， Ａｃｔａ Ｎｅｕｒｏｐａｔｈｏｌ， １３２：６３９－６５１
Ｂｒａｄｙ ｅｔ ａｌ．， ２０１３， Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ， １２６：６９６－６９８
Ｓｃｈｗｅｎｋ ｅｔ ａｌ．， ２０１４， ＥＭＢＯ Ｊ， ３３：４５０－４６７
Ｃｌａｙｔｏｎ ｅｔ ａｌ．， ２０１８， Ｂｒａｉｎ １４１（１２）：３４２８－３４４２
Ｂａｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ，２０２１，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０３８／ｓ４１５８８－０２１－００８０５－２
Ｂａｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ，２０２０，ｂｉｏＲｘｉｖ，ｄｏｉ：１０．１１０１／２０２０．０９．２８．３１６２８１
Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０２０，ｂｉｏＲｘｉｖ，ｄｏｉ：１０．１１０１／２０２０／０９．２４．３１２２９８
Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０２１，Ｃｅｌｌ，１８４：１－１４
本開示の概要
本開示は、概して、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の治療、予防、またはリスク低減を行う方法を対象とし、この方法は、その必要のある個体に対して、ＴＭＥＭ１０６Ｂに結合する抗体を治療的に有効な量で投与する工程を含む。
本開示は、概して、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の治療、予防、またはリスク低減を行う方法を対象とし、この方法は、その必要のある個体に対して、ＴＭＥＭ１０６Ｂに結合する抗体を治療的に有効な量で投与する工程を含む。
したがって、本開示のある特定の態様では、本明細書で提供される使用及び方法のための抗ＴＭＥＭ１０６抗体は、コロナウイルスの複製の低減、コロナウイルスの伝播の低減、コロナウイルスゲノムの翻訳の低減、コロナウイルスによる細胞侵入の低減、感染細胞からのコロナウイルスの放出の低減、及びそれらの任意の組み合わせ、からなる群から選択される特性を有する。一部の実施形態では、抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した細胞における細胞変性効果を低減し、任意で、細胞は、ＶｅｒｏＥ６細胞またはＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞である。
本開示のその他の態様は、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減における使用のための、単離された（例えば、モノクローナル）抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体に関するものであり、当該抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗体の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または、６つのＨＶＲを含む。一部の実施形態では、当該抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗体の６つのＨＶＲ（例えば、以下の表１～４に示されるもの）を含む。
本開示のその他の態様は、ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗体のＶＨ及びＶＬ（例えば、以下の表５及び６に示されるもの）を含むリファレンス抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体と本質的に同じＴＭＥＭ１０６Ｂエピトープに結合する、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減における使用のための、単離された（例えば、モノクローナル）抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体に関する。本開示の他の態様は、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減における使用のための、単離された（例えば、モノクローナル）抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体に関し、抗体は、ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗体のいずれかの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を含む抗体のＴＭＥＭ１０６Ｂへの結合を競合的に阻害する。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸１２２～２１０を含む短縮型ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質に結合する。一部の実施形態では、抗体は、ビン２のものである。一部の実施形態では、抗体は、ビン３のものである。一部の実施形態では、抗体は、ビン４のものである。一部の実施形態では、抗体は、ビン５のものではない。一部の実施形態では、抗体は、ビン１のものではない。
本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、当該抗体は、モノクローナル抗体である。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、当該抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、または、ＩｇＡクラスの抗体である。一部の実施形態では、当該抗体は、ＩｇＧクラスの抗体であり、かつ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、または、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、当該抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂ、または、哺乳動物ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質に関するアミノ酸残基を含むエピトープに対して結合する抗体断片である。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、当該断片は、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または、ｓｃＦｖ断片である。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る特定の実施形態では、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、全長抗体である。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、当該抗体は、ヒト化抗体、または、キメラ抗体である。
本開示のその他の態様は、前出の実施形態のあらゆる当該抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体と、薬学的に許容可能な担体とを含む、医薬組成物に関する。
本開示の他の態様は、コロナウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）感染の治療、予防、またはリスク低減のための医薬の製造における、本明細書に記載の実施形態のいずれかの抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の使用に関する。
本明細書に記載の様々な実施形態の１つ、一部、または、全部の特性を組み合わせて、本発明のその他の実施形態を形成し得ることを理解されたい。本発明のこれらの態様、及び、その他の態様は、当業者には自明である。本発明のこれらの実施形態、及び、その他の実施形態を、以下にさらに詳細に説明する。
本開示の詳細な説明
本開示は、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減のための、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体（例えば、モノクローナル抗体）及びその医薬組成物の使用に関する。一部の態様では、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減のための方法が本明細書で提供され、この方法は、その必要のある個体に抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を投与することによるものである。
本開示は、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減のための、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体（例えば、モノクローナル抗体）及びその医薬組成物の使用に関する。一部の態様では、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減のための方法が本明細書で提供され、この方法は、その必要のある個体に抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を投与することによるものである。
本明細書で説明または参照した技術や手順は、一般的に、よく理解されており、当業者であれば、例えば、Ｓａｍｂｒｏｏｋ ｅｔ ａｌ． Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｃｌｏｎｉｎｇ： Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ ３ｄ ｅｄｉｔｉｏｎ （２００１） Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｐｒｅｓｓ， Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ， Ｎ．Ｙ．；Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ （Ｆ．Ｍ． Ａｕｓｕｂｅｌ， ｅｔ ａｌ． ｅｄｓ．， （２００３）；Ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ： Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ａｐｐｒｏａｃｈ （Ｐ． Ｓｈｅｐｈｅｒｄ ａｎｄ Ｃ． Ｄｅａｎ， ｅｄｓ．， Ｏｘｆｏｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ， ２０００）に記載されている方法論など、広く利用されている方法論である従来の方法論を進んで使用している。
定義
本明細書では、用語「ＴＭＥＭ１０６Ｂ」または「ＴＭＥＭ１０６Ｂポリペプチド」を、互換的に使用しており、特に断りがない限り、霊長類（例えば、ヒト、及び、カニクイザル（ｃｙｎｏｓ））、及び、齧歯類（例えば、マウス、及び、ラット）などの哺乳類を含む、あらゆる脊椎動物起源の天然のあらゆるＴＭＥＭ１０６Ｂのことを指す。一部の実施形態では、この用語は、野生型配列、及び、天然に存在する変異配列、例えば、スプライス変異、または、対立遺伝子変異の両方を含む。一部の実施形態では、この用語は、「全長」の未処理ＴＭＥＭ１０６Ｂ、ならびに、細胞内での処理が関与するあらゆる形態のＴＭＥＭ１０６Ｂを含む。一部の実施形態では、当該ＴＭＥＭ１０６Ｂは、ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂである。一部の実施形態では、例示的なＴＭＥＭ１０６Ｂのアミノ酸配列は、２００６年６月２７日現在でのＵｎｉｐｒｏｔ受託番号：Ｑ９ＮＵＭ４である。一部の実施形態では、例示的なヒトＴＭＥＭ１０６Ｂのアミノ酸配列は、配列番号１である。
本明細書では、用語「ＴＭＥＭ１０６Ｂ」または「ＴＭＥＭ１０６Ｂポリペプチド」を、互換的に使用しており、特に断りがない限り、霊長類（例えば、ヒト、及び、カニクイザル（ｃｙｎｏｓ））、及び、齧歯類（例えば、マウス、及び、ラット）などの哺乳類を含む、あらゆる脊椎動物起源の天然のあらゆるＴＭＥＭ１０６Ｂのことを指す。一部の実施形態では、この用語は、野生型配列、及び、天然に存在する変異配列、例えば、スプライス変異、または、対立遺伝子変異の両方を含む。一部の実施形態では、この用語は、「全長」の未処理ＴＭＥＭ１０６Ｂ、ならびに、細胞内での処理が関与するあらゆる形態のＴＭＥＭ１０６Ｂを含む。一部の実施形態では、当該ＴＭＥＭ１０６Ｂは、ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂである。一部の実施形態では、例示的なＴＭＥＭ１０６Ｂのアミノ酸配列は、２００６年６月２７日現在でのＵｎｉｐｒｏｔ受託番号：Ｑ９ＮＵＭ４である。一部の実施形態では、例示的なヒトＴＭＥＭ１０６Ｂのアミノ酸配列は、配列番号１である。
用語「抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体」、「ＴＭＥＭ１０６Ｂに対して結合する抗体」、及び、「ＴＭＥＭ１０６Ｂに特異的に結合する抗体」は、ＴＭＥＭ１０６Ｂを標的にする診断薬、及び／または、治療薬として有用な抗体であり、ＴＭＥＭ１０６Ｂに対して十分な親和性で結合することができる抗体のことを指す。ある実施形態では、無関係の非ＴＭＥＭ１０６Ｂポリペプチドに対する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の結合の程度は、例えば、ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）で決定したように、ＴＭＥＭ１０６Ｂに対する抗体の結合の約１０％未満である。特定の実施形態では、ＴＭＥＭ１０６Ｂに対して結合する抗体は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または、＜０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（ＫＤ）を有する。特定の実施形態では、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、異なる種に由来するＴＭＥＭ１０６Ｂの間で保存されているＴＭＥＭ１０６Ｂのエピトープに対して結合する。
標的分子に対する抗体の結合に関して、用語「特異的結合」または「特異的に結合する」、または、特定のポリペプチド、または、特定のポリペプチド標的に関するエピトープに「特異的」であるとは、非特異的相互作用とは異なる測定可能な結合を意味する。特異的結合は、例えば、対照分子の結合と比較して、分子の結合を決定して測定することができる。例えば、特異的結合は、標的、例えば、過剰の非標識標的に類似する対照分子と競合させて決定することができる。この事例では、プローブに対する標識した標的の結合を、過剰な非標識標的が競合的に阻害するのであれば、特異的結合を示す。本明細書で使用する用語「特異的結合」または「特異的に結合する」、または、特定のポリペプチド、または、特定のポリペプチド標的に関するエピトープに「特異的」であるとは、例えば、概ね、１０－４Ｍ以下、１０－５Ｍ以下、１０－６Ｍ以下、１０－７Ｍ以下、１０－８Ｍ以下、１０－９Ｍ以下、１０－１０Ｍ以下、１０－１１Ｍ以下、１０－１２Ｍ以下のいずれかの標的に関するＫＤ、または、１０－４Ｍ～１０－６Ｍ、または、１０－６Ｍ～１０－１０Ｍ、または、１０－７Ｍ～１０－９Ｍの範囲のＫＤを有する分子として示すことができる。当業者であれば、親和性とＫＤ値は反比例することを理解する。抗原に対する高い親和性は、低いＫＤ値として表れる。ある実施形態では、用語「特異的結合」とは、分子が、あらゆるその他のポリペプチドまたはポリペプチドエピトープに対して実質的に結合せずに、特定のポリペプチド、または、特定のポリペプチドに関するエピトープに対して結合する結合のことを指す。
本明細書において、用語「免疫グロブリン」（Ｉｇ）は、「抗体」と互換的に使用する。本明細書において、用語「抗体」は、最も広い意味で使用しており、特に、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、少なくとも２つのインタクトな抗体から形成した多重特異性抗体（例えば、二重特異性抗体）、及び、所望の生物学的活性を示す限りは、抗体断片を含む。
「ネイティブ抗体」は、通常、２つの同一の軽（「Ｌ」）鎖、及び、２つの同一の重（「Ｈ」）鎖から構成されている、約１５０，０００ダルトンのヘテロ四量体糖タンパク質である。それぞれの軽鎖は、１つのジスルフィド共有結合で重鎖に結合しているが、ジスルフィド結合の数は、異なる免疫グロブリンアイソタイプの重鎖間で異なる。それぞれの重鎖、及び、それぞれの軽鎖は、規則的な間隔を開けた鎖内ジスルフィド架橋も有する。それぞれの重鎖は、一端に、可変ドメイン（ＶＨ）を有しており、これに、幾つかの定常ドメインが続く。それぞれの軽鎖は、一端に、可変ドメイン（ＶＬ）を有しており、他端に、定常ドメインを有しており；軽鎖の定常ドメインは、重鎖の第１の定常ドメインと整列しており、軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインと整列している。特定のアミノ酸残基が、軽鎖可変ドメインと重鎖可変ドメインとの間に界面を形成すると考えられる。
異なる抗体クラスの構造及び特性については、例えば、Ｂａｓｉｃ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，８ｔｈ Ｅｄ．，Ｄａｎｉｅｌ Ｐ．Ｓｔｉｔｅｓ，Ａｂｂａ Ｉ．Ｔｅｒｒ ａｎｄ Ｔｒｉｓｔｒａｍ Ｇ．Ｐａｒｓｌｏｗ（ｅｄｓ．），Ａｐｐｌｅｔｏｎ ＆ Ｌａｎｇｅ，Ｎｏｒｗａｌｋ，ＣＴ，１９９４，ｐａｇｅ ７１ ａｎｄ Ｃｈａｐｔｅｒ ６を参照されたい。
あらゆる脊椎動物種に由来する軽鎖は、その定常ドメインのアミノ酸配列に基づいて、カッパ（「κ」）、及び、ラムダ（「λ」）と称する２つの明確に異なる種類の内の１つに割り当てることができる。免疫グロブリンは、その重鎖の定常ドメイン（ＣＨ）のアミノ酸配列に応じて、異なるクラスまたはアイソタイプに割り当てることができる。免疫グロブリンには、ＩｇＡ、ＩｇＤ、ＩｇＥ、ＩｇＧ、及び、ＩｇＭの５つのクラスがあり、それぞれ、アルファ（「α」）、デルタ（「δ」）、イプシロン（「ε」）、ガンマ（「γ」）、及び、ミュー（「μ」）と表記される重鎖を有する。γ及びαのクラスは、ＣＨ配列及び機能の相対的にわずかな相違に基づいて、サブクラス（アイソタイプ）にさらに分類され、例えば、ヒトでは、以下のサブクラス：ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、ＩｇＧ４、ＩｇＡ１、及び、ＩｇＡ２を発現する。異なるクラスの免疫グロブリンのサブユニット構造、及び、三次元構成は公知であり、例えば、Ａｂｂａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，４ｔｈ ｅｄ．（Ｗ．Ｂ．Ｓａｕｎｄｅｒｓ Ｃｏ．，２０００）で概説されている。
本開示のＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体などの抗体の「可変領域」または「可変ドメイン」とは、抗体の重鎖または軽鎖のアミノ末端ドメインのことを指す。当該重鎖及び軽鎖の可変ドメインを、それぞれ、「ＶＨ」及び「ＶＬ」と称し得る。これらのドメインは、一般的に、（同じクラスのその他の抗体と比較して）最も変化しやすい抗体の部分であり、抗原結合部位を含む。
用語「可変」とは、可変ドメインの特定のセグメントが、本開示のＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体などの抗体の間で配列が大きく異なるという事実のことを指す。当該可変ドメインは、抗原結合を媒介し、その特定の抗原に対する特定の抗体の特異性を定義する。しかしながら、当該可変性は、当該可変ドメイン全体に均一に分布しているわけではない。むしろ、それは、軽鎖及び重鎖の両方の可変ドメインの超可変領域（ＨＶＲ）と呼ばれている３つのセグメントに集中している。可変ドメインにおいて高度に保存されている部分を、フレームワーク領域（ＦＲ）と称する。天然の重鎖及び軽鎖の可変ドメインは、それぞれ、３つのＨＶＲで接続した、ベータシート立体配置を主体とする４つのＦＲ領域を含み、それらは、当該ベータシート構造に接続するループ、及び、一部の事例では、当該ベータシート構造の一部を形成するループを形成する。それぞれの鎖でのＨＶＲは、ＦＲ領域に非常に近接して一緒に保持され、他方の鎖に由来するＨＶＲと共に、それらの抗体の抗原結合部位の形成に寄与する（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，Ｆｉｆｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）を参照されたい）。当該定常ドメインは、抗原に対する抗体の結合には直接関与しないが、抗体依存性細胞毒性への抗体の関与などの様々なエフェクター機能を呈する。
本明細書で使用する用語「モノクローナル抗体」とは、実質的に均質な抗体集団から得た抗体、例えば、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体などの抗体のことを指し、すなわち、当該集団を構成する個々の抗体は、微量で存在し得る自然発生の変異、及び／または、翻訳後修飾（例えば、異性化、アミド化など）を除いて、同一である。モノクローナル抗体は、特異性が高く、１つ以上の抗原部位を指向する。一般的には異なる決定基（エピトープ）を指向する異なる抗体を含むポリクローナル抗体調製物とは対照的に、それぞれのモノクローナル抗体は、当該抗原の単一の決定基を指向する。それらの特異性に加えて、当該モノクローナル抗体は、その他の免疫グロブリンによる汚染を受けていないハイブリドーマ培養で合成するという点で有利である。修飾語「モノクローナル」とは、実質的に同種の抗体集団から得られる抗体の特徴を示すものであって、あらゆる特定の方法で抗体の生産を必要とするものと解釈すべきではない。例えば、本発明にしたがって使用するモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法、組換えＤＮＡ法、及び、ヒト免疫グロブリン遺伝子座、または、ヒト免疫グロブリン配列をコードする遺伝子の一部またはすべてを有する動物において、ヒトまたはヒト様抗体を生産する技術などの様々な技術によって生産し得る。
用語「全長抗体」、「インタクト抗体」、または、「全抗体」とは、抗体断片とは対照的に、その実質的にインタクトな形態にある本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体などの抗体を指すために、互換的に使用している。具体的には、全抗体は、Ｆｃ領域を含む重鎖及び軽鎖を有するものを含む。定常ドメインは、ネイティブ配列の定常ドメイン（例えば、ヒトネイティブ配列の定常ドメイン）、または、そのアミノ酸配列変異体とし得る。一部の事例では、当該インタクト抗体は、１つ以上のエフェクター機能を有し得る。
「抗体断片」とは、インタクト抗体が結合する抗原に対して結合するインタクト抗体の一部を含む、インタクト抗体以外の分子のことを指す。抗体断片の例として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆ（ａｂ’）２、及び、Ｆｖ断片；ダイアボディ；線状抗体（米国特許第５６４１８７０号、実施例２；Ｚａｐａｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｅｎｇ．８（１０）：１０５７－１０６２（１９９５）を参照されたい）、一本鎖抗体分子、及び、抗体断片から形成した多重特異性抗体がある。
本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体などの抗体をパパイン消化すると、「Ｆａｂ」断片と称する２つの同一の抗原結合断片と、容易に結晶化する能力を反映した名称を有する残留「Ｆｃ」断片とを生成する。当該Ｆａｂ断片は、軽鎖全体に加えて、重鎖の可変領域ドメイン（ＶＨ）と、１つの重鎖の第１の定常ドメイン（ＣＨ１）とからなる。それぞれのＦａｂ断片は、抗原結合に関しては一価であり、すなわち、単一の抗原結合部位を有する。抗体をペプシン処理すると、単一の大きなＦ（ａｂ’）２断片が得られ、このものは、異なる抗原結合活性を有するジスルフィド結合した２つのＦａｂ断片に概ね対応しており、また、依然として抗原を架橋することができる。Ｆａｂ’断片は、ＣＨ１ドメインのカルボキシ末端に、抗体ヒンジ領域に由来する１つ以上のシステインを含んだ幾つかのさらなる残基を有する点で、Ｆａｂ断片と異なる。Ｆａｂ’－ＳＨとは、定常ドメインのシステイン残基（複数可）が遊離チオール基を持つＦａｂ’に関する本明細書での表記である。Ｆ（ａｂ’）２抗体断片は、当初は、その断片間にヒンジシステインを有するＦａｂ’断片の対として生産された。抗体断片のその他の化学的カップリングも公知である。
当該Ｆｃ断片は、ジスルフィドと共に保持された両方の重鎖のカルボキシ末端部分を含む。抗体のエフェクター機能は、Ｆｃ領域の配列によって決定され、この領域は、特定の細胞型で認められるＦｃ受容体（ＦｃＲ）でも認識される。
本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体などの抗体の「機能性断片」は、インタクト抗体の一部分を含み、一般的には、インタクト抗体の抗原結合領域または可変領域、または、ＦｃＲ結合能力を保持する、または、改変したＦｃＲ結合能力を有する抗体のＦｃ領域を含む。抗体断片の例として、線状抗体、一本鎖抗体分子、及び、抗体断片から形成した多重特異性抗体がある。
用語「ダイアボディ」とは、可変ドメインの鎖内ではなく、鎖間のペアリングを達成し、それにより、二価断片、すなわち、２つの抗原結合部位を有する断片が得られるように、ＶＨドメインとＶＬドメインとの間に短いリンカー（約５～１０個）の残基）を用いてｓＦｖ断片（前出の段落を参照されたい）を構築して調製した小さな抗体断片のことを指す。二重特異性ダイアボディは、２つの抗体のＶＨドメイン及びＶＬドメインが、異なるポリペプチド鎖に存在している、２つの「交差」ｓＦｖ断片のヘテロ二量体である。
本明細書で使用する「キメラ抗体」とは、本開示のキメラ抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体などの抗体（免疫グロブリン）であって、重鎖及び／または軽鎖の一部が、特定の種に由来する抗体、または、特定の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体での対応する配列と同一または相同であり、かつ、その鎖（複数可）の残部が、別の種に由来する抗体、または、別の抗体クラスもしくはサブクラスに属する抗体での対応する配列と同一または相同である抗体、ならびに、所望の生物活性を示す限りは、それら抗体の断片のことを指す。本明細書で対象とするキメラ抗体として、ＰＲＩＭＡＴＩＺＥＤ（登録商標）抗体があり、当該抗体の抗原結合領域は、例えば、マカクザルを目的の抗原で免疫処置して産生した抗体に由来する。本明細書で使用する、「ヒト化抗体」は、「キメラ抗体」のサブセットとして使用する。
本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のヒト化など、非ヒト（例えば、ネズミ）抗体の「ヒト化」形態は、非ヒトＨＶＲ由来のアミノ酸残基、及び、ヒトＦＲ由来のアミノ酸残基を含むキメラ抗体である。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、少なくとも１つ、及び、一般的には、２つの可変ドメインの実質的にすべてを含み、ＨＶＲ（例えば、ＣＤＲ）のすべて、または、実質的にすべてが、非ヒト抗体のＨＶＲに対応し、ＦＲのすべて、または、実質的にすべてが、ヒト抗体のＦＲに対応する。ヒト化抗体は、任意で、ヒト抗体由来の抗体定常領域の少なくとも一部を含み得る。抗体の「ヒト化形態」、例えば、非ヒト抗体とは、ヒト化を受けた抗体のことを指す。
「ヒト抗体」は、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のように、ヒトで産生した抗体のアミノ酸配列に対応するアミノ酸配列を含む抗体、及び／または、本明細書に開示したヒト抗体を作る技術のいずれかを使用して生産した抗体である。ヒト抗体のこの定義は、非ヒト抗原結合残基を含むヒト化抗体を特に除外する。ヒト抗体は、ファージディスプレイライブラリーを含む、当該技術分野で公知の様々な技術を使用して生産することができる。ヒト抗体は、かかる抗体を抗原接種に応答して生産するように修飾されているが、例えば、免疫処置したゼノマウス、ならびに、ヒトＢ細胞ハイブリドーマを介して生成させて、その内因性遺伝子座を無効化したトランスジェニック動物に対して当該抗原を投与して、調製することができる。
本明細書で使用する用語「超可変領域」、「ＨＶＲ」または「ＨＶ」とは、配列が超可変性であり、かつ／または、構造的に定義されたループを形成する、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の抗体可変ドメインの領域などの抗体可変ドメインの領域のことを指す。一般的に、抗体には、６つのＨＶＲがあり；３つが、ＶＨ（Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３）にあり、３つが、ＶＬ（Ｌ１、Ｌ２、Ｌ３）にある。ネイティブ抗体において、Ｈ３及びＬ３が、６つのＨＶＲの内で最も多様性に富んでおり、特に、Ｈ３が、抗体に対して優れた特異性を与える上で独特の役割を果たすものと考えられている。重鎖のみからなる天然ラクダ抗体は、軽鎖がなくとも機能的で、かつ、安定している。
数多くのＨＶＲの記載を、本明細書で使用しており、かつ、本明細書に含んでいる。一部の実施形態では、これらのＨＶＲは、配列変動性に基づいたＫａｂａｔ相補性決定領域（ＣＤＲ）とし得、最も一般的に使用されている（Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，上掲）。一部の実施形態では、それらのＨＶＲは、Ｃｈｏｔｈｉａ ＣＤＲとし得る。Ｃｈｏｔｈｉａは、どちらかと言えば、構造的ループの位置を指すものである（Ｃｈｏｔｈｉａ ａｎｄ Ｌｅｓｋ Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．１９６：９０１～９１７（１９８７））。一部の実施形態では、これらのＨＶＲを、ＡｂＭ ＨＶＲとし得る。これらのＡｂＭ ＨＶＲは、Ｋａｂａｔ ＣＤＲと、Ｃｈｏｔｈｉａ構造的ループとの間の折衷案を示しており、Ｏｘｆｏｒｄ ＭｏｌｅｃｕｌａｒのＡｂＭ抗体モデリングソフトウェアで使用されている。一部の実施形態では、これらのＨＶＲを、「ｃｏｎｔａｃｔ」ＨＶＲとし得る。当該「ｃｏｎｔａｃｔ」ＨＶＲは、利用可能な複合体結晶構造の分析に基づくものである。これらのＨＶＲのそれぞれの残基を、以下に示す。
ＨＶＲは、次の「伸長ＨＶＲ」を含み得る：ＶＬでの２４～３６または２４～３４（Ｌ１）、４６～５６または５０～５６（Ｌ２）、及び、８９～９７または８９～９６（Ｌ３）、及び、ＶＨでの２６～３５（Ｈ１）、５０～６５または４９～６５（好ましい実施形態）（Ｈ２）、及び、９３～１０２、９４～１０２または９５～１０２（Ｈ３）。当該可変ドメイン残基を、これらの伸長ＨＶＲ定義のそれぞれに対して、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，上掲に従って付番する。
「フレームワーク」または「ＦＲ」残基は、本明細書で定義するＨＶＲ残基以外の可変ドメイン残基である。
本明細書で使用する「アクセプターヒトフレームワーク」とは、ヒト免疫グロブリンフレームワーク、または、ヒトコンセンサスフレームワークに由来するＶＬまたはＶＨフレームワークのアミノ酸配列を含むフレームワークである。ヒト免疫グロブリンフレームワーク、または、ヒトコンセンサスフレームワークに「由来する」アクセプターヒトフレームワークは、当該フレームワークと同じアミノ酸配列を含み得る、または、既存のアミノ酸配列変化を含み得る。一部の実施形態では、既存のアミノ酸変化の数は、１０個以下、９つ以下、８つ以下、７つ以下、６つ以下、５つ以下、４つ以下、３つ以下、または、２つ以下である。既存のアミノ酸変化がＶＨ中に存在する場合、好ましいアミノ酸変化は、位置７１Ｈ、７３Ｈ、及び、７８Ｈの内の３つ、２つ、または、１つのみに生じ；例えば、当該位置のアミノ酸残基は、７１Ａ、７３Ｔ、及び／または、７８Ａとし得る。ある実施形態では、ＶＬアクセプターヒトフレームワークは、配列において、ＶＬヒト免疫グロブリンフレームワーク配列、または、ヒトコンセンサスフレームワーク配列と同一である。
「ヒトコンセンサスフレームワーク」は、ヒト免疫グロブリンのＶＬまたはＶＨフレームワーク配列の選択において最も一般的に生じるアミノ酸残基を表すフレームワークである。一般的には、ヒト免疫グロブリンのＶＬ配列またはＶＨ配列の選択は、可変ドメイン配列のサブグループから行う。一般的には、配列のサブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，Ｓｅｑｕｅｎｃｅｓ ｏｆ Ｐｒｏｔｅｉｎｓ ｏｆ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌ Ｉｎｔｅｒｅｓｔ，５ｔｈ Ｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅ，Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，Ｂｅｔｈｅｓｄａ，ＭＤ（１９９１）などのサブグループである。例として、ＶＬに関するものとして、サブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，上掲などのサブグループカッパＩ、カッパＩＩ、カッパＩＩＩ、または、カッパＩＶとし得る。さらに、ＶＨに関するものとして、サブグループは、Ｋａｂａｔ ｅｔ ａｌ．，上掲などのサブグループＩ、サブグループＩＩ、または、サブグループＩＩＩとし得る。
例えば、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のアミノ酸修飾など、指定した位置での「アミノ酸修飾」とは、指定した残基の置換もしくは欠失、または、少なくとも１つのアミノ酸残基を、指定した残基に隣接するように挿入することを指す。指定した残基に「隣接する」挿入とは、そこから１個～２個の残基までに挿入することを意味する。当該挿入は、指定した残基のＮ末端側またはＣ末端側で行い得る。本明細書における好ましいアミノ酸修飾は、置換である。
例えば、本開示の親和性成熟抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体などの「親和性成熟」抗体とは、当該抗体の１つ以上のＨＶＲに１つ以上の改変を有し、その結果、抗原に対する抗体の親和性が、当該改変（複数可）を有しない親抗体と比較して改善した抗体である。ある実施形態では、親和性成熟抗体は、標的抗原に対して、ナノモル、または、ひいてはピコモルの親和性を有する。親和性成熟抗体は、当該技術分野で公知の手法で生産する。例えば、Ｍａｒｋｓ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏ／Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ １０：７７９～７８３（１９９２）は、ＶＨ－及びＶＬ－ドメインのシャッフリングを用いた親和性成熟について記載している。ＨＶＲ、及び／または、フレームワーク残基のランダム変異導入については、例えば、Ｂａｒｂａｓ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９１：３８０９～３８１３（１９９４）；Ｓｃｈｉｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｇｅｎｅ １６９：１４７～１５５（１９９５）；Ｙｅｌｔｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５５：１９９４～２００４（１９９５）；Ｊａｃｋｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５４（７）：３３１０～９（１９９５）；及び、Ｈａｗｋｉｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２２６：８８９－８９６（１９９２）に記載されている。
「Ｆｖ」は、完全な抗原認識部位、及び、抗原結合部位を含む、最小の抗体断片である。この断片は、１つの重鎖可変領域ドメインと、１つの軽鎖可変領域ドメインが、非共有結合で緊密に結合した二量体からなる。これらの２つのドメインの折り畳みが、抗原結合のためのアミノ酸残基を提供してこの抗体に抗原結合特異性を与える、６つの超可変ループ（Ｈ及びＬ鎖からそれぞれ３つのループ）が生じる。しかしながら、単一の可変ドメイン（または、抗原に特異的なＨＶＲを３つしか含まない半分のＦｖ）であっても、全結合部位よりも低い親和性ではあるが、抗原を認識して結合する能力を有する。
「ｓＦｖ」または「ｓｃＦｖ」とも略称される「一本鎖Ｆｖ」は、単一のポリペプチド鎖の状態で接続したＶＨ及びＶＬ抗体ドメインを含む、抗体断片である。好ましくは、当該ｓＦｖポリペプチドは、ＶＨとＶＬドメインとの間にポリペプチドリンカーをさらに含み、このリンカーは、ｓＦｖが抗原結合のための所望の構造を形成することを可能にする。
抗体の「エフェクター機能」は、抗体のＦｃ領域（ネイティブ配列Ｆｃ領域、または、アミノ酸配列変異Ｆｃ領域）が関与する生物活性のことを指し、抗体のアイソタイプに応じて異なる。
本明細書で使用する用語「Ｆｃ領域」とは、ネイティブ配列Ｆｃ領域、及び、変異Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用する。免疫グロブリン重鎖のＦｃ領域の境界は様々であるが、ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、通常、アミノ酸残基の位置Ｃｙｓ２２６、または、Ｐｒｏ２３０から、そのカルボキシル末端にまで及ぶものと定義される。当該Ｆｃ領域のＣ末端リジン（ＥＵ付番システムでの残基４４７）は、例えば、抗体の生産もしくは精製の間に、または、抗体の重鎖をコードする核酸を組み換え操作することで除去し得る。したがって、インタクト抗体の組成は、すべてのＫ４４７残基を除去した抗体集団、Ｋ４４７残基を除去していない抗体集団、及び、Ｋ４４７残基を持つ抗体と持たない抗体との混合物を有する抗体集団を含み得る。本開示の抗体における使用に好適なネイティブ配列Ｆｃ領域として、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び、ＩｇＧ４がある。
「ネイティブ配列Ｆｃ領域」は、自然界で認められるＦｃ領域のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を含む。ネイティブ配列のヒトＦｃ領域として、ネイティブ配列のヒトＩｇＧ１ Ｆｃ領域（非Ａ、及び、Ａアロタイプ）、ネイティブ配列ヒトＩｇＧ２ Ｆｃ領域、ネイティブ配列ヒトＩｇＧ３ Ｆｃ領域、及び、ネイティブ配列ヒトＩｇＧ４ Ｆｃ領域、ならびに、それらの天然変異がある。
「変異Ｆｃ領域」は、少なくとも１つのアミノ酸修飾、好ましくは、１つ以上のアミノ酸置換（複数可）によって、ネイティブ配列Ｆｃ領域のアミノ酸配列とは異なるアミノ酸配列を含む。好ましくは、当該変異Ｆｃ領域は、ネイティブ配列Ｆｃ領域、または、親ポリペプチドのＦｃ領域と比較して、少なくとも１つのアミノ酸置換を有しており、例えば、ネイティブ配列Ｆｃ領域、または、親ポリペプチドのＦｃ領域に、約１～約１０のアミノ酸置換、好ましくは、約１～約５のアミノ酸置換を有する。本明細書での変異Ｆｃ領域は、好ましくは、ネイティブ配列Ｆｃ領域、及び／または、親ポリペプチドのＦｃ領域に対して、少なくとも約８０％の相同性、及び、最も好ましくは、それらに対して少なくとも約９０％の相同性、より好ましくは、それらに対して少なくとも約９５％の相同性を有する。
「Ｆｃ受容体」または「ＦｃＲ」は、抗体のＦｃ領域に結合する受容体のことを表す。好ましいＦｃＲは、ネイティブ配列のヒトＦｃＲである。さらに、好ましいＦｃＲは、ＩｇＧ抗体（ガンマ受容体）と結合する受容体であり、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及び、ＦｃγＲＩＩＩのサブクラスの受容体を含み、これらの受容体の対立遺伝子変異体、及び、選択的スプライシング形態を含み、ＦｃγＲＩＩ受容体は、同様のアミノ酸配列を有し主にその細胞質ドメインが異なる、ＦｃγＲＩＩＡ（「活性化受容体」）とＦｃγＲＩＩＢ（「阻害性受容体」）とを含む。活性化受容体ＦｃγＲＩＩＡは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン系活性化モチーフ（「ＩＴＡＭ」）を含む。阻害性受容体ＦｃγＲＩＩＢは、その細胞質ドメインに免疫受容体チロシン系阻害性モチーフ（「ＩＴＩＭ」）を含む。その他のＦｃＲは、今後同定されるものを含めて、本明細書での用語「ＦｃＲ」に含まれる。また、ＦｃＲは、抗体の血清での半減期を長くすることができる。
ペプチド、ポリペプチド、または、抗体配列に関して本明細書で使用する、「アミノ酸配列同一性パーセント（％）」及び「アミノ酸配列相同性パーセント（％）」は、配列を整列させ、最大配列同一性パーセントを達成するために必要に応じてギャップを導入した後、配列同一性の一部としてあらゆる保存的置換は考慮しない、指定のペプチドまたはポリペプチド配列でのアミノ酸残基と同一である、候補配列でのアミノ酸残基のパーセンテージのことを指す。アミノ酸配列同一性パーセントを決定するためのアラインメントは、当該技術分野の技術範囲に属する様々な方法、例えば、ＢＬＡＳＴ、ＢＬＡＳＴ－２、ＡＬＩＧＮ、または、ＭＥＧＡＬＩＧＮ（商標）（ＤＮＡＳＴＡＲ）ソフトウェアなどの公的に利用可能なコンピューターソフトウェアを使用して達成することができる。当業者であれば、比較する配列の全長にわたって最大のアライメントを達成するために必要とされる当該技術分野において公知のあらゆるアルゴリズムを含む、アラインメントを評価するための適切なパラメーターを決定することができる。
同じエピトープに関して競合する抗体（例えば、中和抗体）の文脈で使用する用語「競合する」とは、試験する抗体が、共通の抗原（例えば、ＴＭＥＭ１０６Ｂ、または、その断片）に対するリファレンス分子（例えば、リガンド、または、リファレンス抗体）の特異的結合を予防または阻害（例えば、低減）するアッセイによって決定する抗体間の競合のことを意味する。無数のタイプの競合結合アッセイを使用して、抗体が、別の抗体と競合するか否かを判断でき、例えば；固相直接または間接ラジオイムノアッセイ（ＲＩＡ）、固相直接または間接酵素イムノアッセイ（ＥＩＡ）、サンドイッチ競合アッセイ（例えば、Ｓｔａｈｌｉ ｅｔ ａｌ．，１９８３，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ ９：２４２－２５３を参照されたい）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｋｉｒｋｌａｎｄ ｅｔ ａｌ．，１９８６，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３７：３６１４－３６１９）固相直接標識アッセイ、固相直接標識サンドイッチアッセイ（例えば、Ｈａｒｌｏｗ ａｎｄ Ｌａｎｅ，１９８８，Ａｎｔｉｂｏｄｉｅｓ，Ａ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ Ｍａｎｕａｌ、Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｒｅｓｓを参照されたい）；１－１２５ラベルを使用した固相直接ラベルＲＩＡ（例えば、Ｍｏｒｅｌ ｅｔ ａｌ．，１９８８，Ｍｏｌｅｃ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２５：７－１５）；固相直接ビオチン－アビジンＥＩＡ（例えば、Ｃｈｅｕｎｇ，ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｖｉｒｏｌｏｇｙ１７６：５４６－５５２を参照されたい）；及び、直接標識ＲＩＡ（Ｍｏｌｄｅｎｈａｕｅｒ ｅｔ ａｌ．，１９９０，Ｓｃａｎｄ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．３２：７７－８２）がある。一般的には、そのようなアッセイは、非標識試験抗体、及び、標識参照抗体のいずれかを担持する固体表面または細胞に結合した精製抗原の使用を含む。競合阻害は、試験抗体の存在下で固体表面または細胞に結合した標識の量を決定して測定する。通常、当該試験抗体は過剰に存在する。競合アッセイ（競合抗体）で同定した抗体として、リファレンス抗体と同じエピトープに対して結合する抗体と、立体障害を招くリファレンス抗体が結合するエピトープに対して十分近位の隣接エピトープに対して結合する抗体とがある。競合結合を決定するための方法に関するさらなる詳細を、本明細書の以下の記載と実施例で説明する。通常、競合する抗体が過剰に存在すると、共通抗原に対するリファレンス抗体の特異的結合は、少なくとも２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、及び／または、ほぼ１００％を阻害（例えば、低減）する。
ＴＭＥＭ１０６Ｂの同じ領域への結合について競合する抗体は、同じ抗体「ビン」のものであると見なされる。ＴＭＥＭ０６Ｂに結合する抗体のビンの例は、本明細書では、例えば、実施例４及び６で論じられている。
本明細書で使用される「ビン１」の抗体は、本明細書で提供されるＴＭ１、ＴＭ１７、ＴＭ２２、ＴＭ２６、ＴＭ７９、及び／またはＴＭ８２抗体と同じまたは重複するＴＭＥＭ１０６Ｂ領域への結合について競合する抗体を指す。
本明細書で使用される「ビン２」の抗体は、本明細書で提供されるＴＭ３、ＴＭ９、ＴＭ１０、ＴＭ１１、ＴＭ１２、ＴＭ１３、ＴＭ１８、ＴＭ１９、ＴＭ２１、ＴＭ２４、ＴＭ２５、ＴＭ３２、ＴＭ３５、ＴＭ３７、ＴＭ４２、ＴＭ４５、ＴＭ４８、ＴＭ５４、ＴＭ５９、ＴＭ６０、ＴＭ６１、及び／またはＴＭ７６抗体と同じまたは重複するＴＭＥＭ１０６Ｂ領域への結合について競合する抗体を指す。
本明細書で使用される「ビン３」の抗体は、本明細書で提供されるＴＭ７、ＴＭ１５、ＴＭ８３、及び／またはＴＭ８４抗体と同じまたは重複するＴＭＥＭ１０６Ｂ領域への結合について競合する抗体を指す。
本明細書で使用される「ビン４」の抗体は、本明細書で提供されるＴＭ５、ＴＭ２８、ＴＭ２９、ＴＭ３０、ＴＭ６３、ＴＭ６４、ＴＭ７２、ＴＭ７８、ＴＭ８０、ＴＭ８６、及び／またはＴＭ８８抗体と同じまたは重複するＴＭＥＭ１０６Ｂ領域への結合について競合する抗体を指す。
本明細書で使用される「ビン５」の抗体は、配列番号１のアミノ酸１２２～２１０を含む短縮型ＴＭＥＭ１０６Ｂに結合しない抗体を指す。
本明細書で使用するＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質と第２のタンパク質との間の「相互作用」として、タンパク質－タンパク質相互作用、物理的相互作用、化学的相互作用、結合、共有結合、及び、イオン結合があるが、これらに限定されない。本明細書において、抗体が、２つのタンパク質の間の相互作用を、攪乱、低減、または、完全に解消する場合、当該抗体は、２つのタンパク質の間の「相互作用を阻害する」。その抗体が、２つのタンパク質の内の一方に結合する場合、本開示の抗体は、２つのタンパク質の間の「相互作用を阻害する」。一部の実施形態では、当該相互作用は、少なくとも約２０％、３０％、４０％、５０％、６０％、７０％、８０％、８５％、９０％、９５％、９７．５％、及び／または、ほぼ１００％のいずれかで阻害することができる。
用語「エピトープ」として、抗体が結合することができる、あらゆる決定基がある。エピトープは、その抗原を標的とする抗体が結合する抗原の領域であり、また、抗原がポリペプチドである場合、当該抗体と直接に接触する特定のアミノ酸を含む。大抵の場合、エピトープは、ポリペプチドに存在するが、一部の事例では、核酸などのその他の種類の分子に存在することができる。エピトープ決定因子は、アミノ酸、糖側鎖、ホスホリルまたはスルホニル基などの分子に属する化学的に活性な表面を含み、特定の三次元構造特性、及び／または、特定の電荷特性を有することができる。一般的に、特定の標的抗原に特異的な抗体は、ポリペプチド、及び／または、高分子の複雑な混合物での標的抗原に関するエピトープを優先的に認識する。
「アゴニスト」抗体、または、「活性化」抗体は、抗体が抗原と結合した後に、当該抗原の１つ以上の活性または機能を誘導する（例えば、高める）抗体である。
「アンタゴニスト」抗体、または、「ブロッキング」抗体、または、「阻害」抗体とは、当該抗体が、抗原と結合した後に、１つ以上のリガンドに対する抗原結合を低減し、阻害し、及び／または、解消する（例えば、弱める）抗体、及び／または、当該抗体が抗原と結合した後に、当該抗原の１つ以上の活性または機能を低減し、阻害し、及び／または、解消する（例えば、弱める）抗体である。一部の実施形態では、アンタゴニスト抗体、または、ブロッキング抗体、または、阻害抗体は、１つ以上のリガンドへの抗原結合、及び／または、当該抗原の１つ以上の活性または機能を、実質的または完全に阻害する。
本開示の単離された抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体などの「単離された」抗体は、その生産環境の成分から（例えば、自然に、または、組換えて）同定、分離、及び／または、回収したものである。好ましくは、当該単離された抗体は、その生産環境に由来するその他のすべての汚染成分とは関連がない。組換えトランスフェクト細胞から得られるものなど、その生産環境に由来する汚染成分は、一般的には、抗体の研究、診断、または、治療への使用を妨げる物質であり、酵素、ホルモン、及び、その他のタンパク質性、または、非タンパク質性溶質を含み得る。好ましい実施形態では、抗体を：（１）例えば、ローリー法で決定した抗体の９５重量％を超えるまで、一部の実施形態では、９９重量％を超えるまで；（２）スピニングカップシーケンサーを使用して、Ｎ末端または内部アミノ酸配列の少なくとも１５残基を得るのに十分な程度まで、または、（３）クーマシーブルー、または、好ましくは、銀染色を使用する、非還元または還元条件下でのＳＤＳ－ＰＡＧＥで、均一になるまで精製する。単離された抗体は、抗体の自然環境の少なくとも１つの成分が存在しないため、組換えＴ細胞内の元の位置に抗体を含む。しかしながら、通常、単離されたポリペプチドまたは抗体は、少なくとも１つの精製工程で調製する。
本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体などの抗体をコードする「単離された」核酸分子とは、それが生産された環境において通常付随する少なくとも１つの汚染核酸分子から、同定及び分離された核酸分子である。好ましくは、当該単離された核酸は、その生産環境に関連するすべての構成成分とは会合しない。本明細書のポリペプチド及び抗体をコードする単離された核酸分子は、自然界で認められる形態または状況とは異なる形態で存在する。したがって、単離された核酸分子は、細胞内に自然に存在する本明細書のポリペプチド、及び、抗体をコードする核酸とは区別される。
本明細書で使用する用語「ベクター」とは、それに結合した別の核酸を輸送することができる核酸分子のことを指す。「プラスミド」は、ベクターの一種であり、さらなるＤＮＡセグメントをライゲーションすることができる環状二本鎖ＤＮＡのことを指す。ファージベクターは、別の種類のベクターである。別の種類のベクターとして、ウイルスベクターがあり、さらなるＤＮＡセグメントを、ウイルスゲノムに対してライゲーションすることができる。特定のベクター（例えば、細菌複製起点を有する細菌ベクター、及び、エピソーム哺乳動物ベクター）は、導入された宿主細胞で自己複製が可能である。その他のベクター（例えば、非エピソーム哺乳動物ベクター）は、宿主細胞に導入されると、宿主細胞のゲノムに組み込まれ、これにより、宿主ゲノムと一緒に複製される。さらに、特定のベクターは、作動可能に連結した遺伝子の発現を導くことができる。そのようなベクターは、本明細書では、「組み換え発現ベクター」、または、簡略して「発現ベクター」と称する。一般的に、組換えＤＮＡ技法で利用する発現ベクターは、プラスミドの形態である場合が多い。本明細書では、「プラスミド」及び「ベクター」は、プラスミドが、ベクターの内で最も一般的に使用される形態であるため、互換的に使用し得る。
本明細書で互換的に使用する「ポリヌクレオチド」または「核酸」は、あらゆる長さのヌクレオチドの重合体のことを指すものであり、ＤＮＡ及びＲＮＡを含む。当該ヌクレオチドは、デオキシリボヌクレオチド、リボヌクレオチド、修飾ヌクレオチドもしくは塩基、及び／または、それらの類似体、あるいは、ＤＮＡもしくはＲＮＡポリメラーゼにより、または、合成反応により、重合体に組み込まれ得るあらゆる基質とすることができる。
「宿主細胞」は、ポリヌクレオチド挿入物を組み込むためのベクター（複数可）のレシピエントになることができる、または、レシピエントになっている個々の細胞、または、細胞培養物を含む。宿主細胞は、単一の宿主細胞の子孫を含み、その子孫は、自然発生的、偶発的、または、意図的な変異により、元の親細胞と必ずしも完全に（形態学的に、または、ゲノムＤＮＡ相補鎖において）同一でなくともよい。宿主細胞は、本発明のポリヌクレオチド（複数可）をインビボでトランスフェクションした細胞を含む。
本明細書で使用する「担体」は、使用する用量及び濃度で、そこに曝露される細胞または哺乳動物に対して無毒である薬学的に許容される担体、賦形剤、または、安定剤を含む。
本細書で使用する用語「予防する」とは、個体における特定の疾患、障害、または、病態の発生または再発に関して予防を提供することを含む。個体は、特定の疾患、障害、または、病態にかかりやすく、影響を受けやすく、または、そのような疾患、障害、または、病態を発症するリスクがあるが、未だに、当該疾患、障害、または、病態であると診断されていない。
本明細書で使用する、特定の疾患、障害、または、病態を発症する「リスクのある」個体とは、検出可能な疾患または疾患の症状を有し得る、または、有し得ず、本明細書に記載した治療法の前に、検出可能な疾患または疾患の症状を示し得る、または、示し得ない。「リスクがある」とは、個体が、特定の疾患、障害、または、病態の発症と相関する測定可能なパラメーターである、当該技術分野で公知の１つ以上のリスク因子を有することを示す。これらのリスク因子の１つ以上を有する個体は、これらのリスク因子の１つ以上を持たない個体よりも、特定の疾患、障害、または、病態を発症する可能性が高くなる。
本明細書で使用する用語「治療」とは、臨床病理の経過期間で治療を受けている個体の自然な経過を変えるように設計した臨床介入のことを指す。治療の望ましい効果として、進行速度の低下、病的状態の改善または緩和、及び、特定の疾患、障害、または、病態の寛解または予後の改善がある。例えば、特定の疾患、障害、または、病態に関連する１つ以上の症状が緩和または解消した場合、個体の「治療」は成功している。
「有効量」とは、所望の治療的、または、予防的結果を達成するために必要な投薬量、及び、期間で、少なくとも有効な量のことを指す。有効量は、１回以上の投与で提供することができる。本明細書に記載の有効量は、個体の病状、年齢、性別、及び、体重、ならびに、個体において所望の応答を誘発する治療の能力などの要因によって変化し得る。有効量は、治療でのあらゆる毒性または有害な作用よりも、治療的に有益な効果が勝る量でもある。予防的使用の場合、有益または望ましい結果として、疾患の生化学的、組織学的、及び／または、行動的症状、その合併症、及び、疾患の進行過程での中間的病理学的表現型など、疾患のリスクの排除または低減、重症度の軽減、または、発症の遅延などの結果がある。治療的使用の場合、有益または望ましい結果として、疾患が関与する１つ以上の症状の減少、疾患を患った方々の生活の質の向上、疾患の治療に必要なその他の薬物の投与量の減少、標的化などを介した別の薬物の効果の改善、疾患の進行の遅延、及び／または、生存期間の延長などがある。薬物、化合物、または、医薬組成物の有効量は、直接的または間接的のいずれかで予防的または治療的処置を達成するのに十分な量である。臨床の文脈で理解すると、薬物、化合物、または、医薬組成物の有効量は、別の薬物、化合物、または、医薬組成物と組み合わせて達成し得る、または、達成し得ない。したがって、「有効量」は、１つ以上の治療薬を投与する状況で考慮し得るものであり、単一の薬剤が、１つ以上のその他の薬剤と組み合わせて、所望の結果を達成し得る、または、達成するのであれば、有効量で与えられると考え得る。
治療、予防、または、リスク低減を目的とする「個体」とは、ヒト、飼育動物、及び、家畜、ならびに、動物園用動物、競技用または愛玩動物、例えば、イヌ、ウマ、ウサギ、ウシ、ブタ、ハムスター、アレチネズミ、マウス、フェレット、ラット、ネコなどを含む、哺乳動物に分類されるあらゆる動物のことを指す。好ましくは、個体は、ヒトである。
本明細書で使用する、別の化合物または組成物との「併用」投与とは、同時投与、及び／または、異なる時点での投与を含む。また、併用投与は、合剤としての投与、または、別個の組成物としての投与を含み、異なる投与頻度または間隔で、かつ同じ投与経路または異なる投与経路を使用することを含む。一部の実施形態では、併用投与は、同じ治療レジメンの一部としての投与である。
本明細書で使用する用語「約」とは、それぞれの数値の通常の誤差範囲のことを指しており、当該技術分野の当業者であれば、容易に理解する。本明細書において「約」を付した値またはパラメーターへの言及は、その数値、または、パラメーターそれ自体を対象にした実施形態を含む（及び、説明する）。
本明細書、及び、添付した特許請求の範囲で使用する単数形「１つの（ａ）」、「１つの（ａｎ）」、及び、「その（ｔｈｅ）」は、特に断りのない限り、複数形を含む。例えば、「抗体」への言及は、１つの抗体から、モル量の数多くの抗体までを指すものであり、当業者に公知のそれらの等価物なども含む。
本明細書で使用する本開示の「ＴＭＥＭ１０６Ｂ」タンパク質として、哺乳動物のＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質、ヒトのＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質、霊長類のＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質、カニクイザル（ｃｙｎｏ）のＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質、マウスのＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質、及び、ラットのＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質があるが、これらに限定されない。加えて、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、哺乳動物のＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質、ヒトのＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質、霊長類のＴＭＥＭ１０６Ｂ、カニクイザルのＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質、マウスのＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質、及び、ラットのＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質の１つ以上の中にあるエピトープに結合し得る。
本明細書で説明する本開示の態様及び実施形態は、態様及び実施形態を「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「からなる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ）」、及び、「から本質的になる（ｃｏｎｓｉｓｔｉｎｇ ｅｓｓｅｎｔｉａｌｌｙ ｏｆ）」を含む、ことを理解されたい。
ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質
本明細書では、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減を行う方法が提供され、この方法は、その必要のある個体に抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を投与することによるものである。
本明細書では、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減を行う方法が提供され、この方法は、その必要のある個体に抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を投与することによるものである。
ある態様では、本開示は、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減における使用のための、単離された（例えば、モノクローナル）抗体を提供し、抗体は、本開示のＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質内のエピトープに結合する。本開示のＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質として、哺乳動物のＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質、ヒトのＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質、マウスのＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質、及び、カニクイザルのＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質があるが、これらに限定されない。
ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂは、２型膜糖タンパク質をコードする２７４個のアミノ酸のタンパク質である。ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂの当該アミノ酸配列は、以下に記載している（配列番号１）：
ＭＧＫＳＬＳＨＬＰＬＨＳＳＫＥＤＡＹＤＧＶＴＳＥＮＭＲＮＧＬＶＮＳＥＶＨＮＥＤＧＲＮＧＤＶＳＱＦＰＹＶＥＦＴＧＲＤＳＶＴＣＰＴＣＱＧＴＧＲＩＰＲＧＱＥＮＱＬＶＡＬＩＰＹＳＤＱＲＬＲＰＲＲＴＫＬＹＶＭＡＳＶＦＶＣＬＬＬＳＧＬＡＶＦＦＬＦＰＲＳＩＤＶＫＹＩＧＶＫＳＡＹＶＳＹＤＶＱＫＲＴＩＹＬＮＩＴＮＴＬＮＩＴＮＮＮＹＹＳＶＥＶＥＮＩＴＡＱＶＱＦＳＫＴＶＩＧＫＡＲＬＮＮＩＴＩＩＧＰＬＤＭＫＱＩＤＹＴＶＰＴＶＩＡＥＥＭＳＹＭＹＤＦＣＴＬＩＳＩＫＶＨＮＩＶＬＭＭＱＶＴＶＴＴＴＹＦＧＨＳＥＱＩＳＱＥＲＹＱＹＶＤＣＧＲＮＴＴＹＱＬＧＱＳＥＹＬＮＶＬＱＰＱＱ
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一部の実施形態では、ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質は、細胞で発現する。一部の実施形態では、ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質は、エンドソーム、及び／または、リソソームで発現する。一部の実施形態では、ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質は、後期エンドソーム、及び／または、後期リソソームで発現する。一部の実施形態では、ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質は、細胞表面で発現する。
本開示のＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質として、Ｎ末端内腔ドメイン（ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂのアミノ酸残基１１～２７４の範囲であると考えられる；配列番号１を参照されたい）、膜貫通ドメイン（ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂのアミノ酸残基９６～１１７の範囲であると考えられる）、及び、Ｃ末端ドメイン（ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂのアミノ酸残基１～９２の範囲であると考えられる）など、これらに限定されない、幾つかのドメインを含む。
エピトープビニング
エピトープビニングは、標的タンパク質に対するモノクローナル抗体のライブラリーの特徴付け及び選別に使用される競合イムノアッセイである（Ａｂｄｉｃｈｅ ｅｔ ａｌ，２００９，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８６：１７２－１８０）。エピトープビニングは、エピトープマッピング及びエピトープ特徴付けとも称される（Ｂｒｏｏｋｓ，２０１４，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１１：１０９－１１２）。特定の標的（例えば、ＴＭＥＭ１０６Ｂ）に対する抗体が、ライブラリー中の他のすべての抗体に対してペアワイズ様式で試験されることで、抗体のいずれについても、標的エピトープへの互いの結合を遮断するかどうかが決定される。ライブラリーのその他の抗体のすべてに対する各抗体のプロファイルが作られた後、ライブラリー中のその他の抗体と対比した各抗体の競合抗体遮断プロファイルが作られる。ビニングプロファイルが密接に関連することは、そうした抗体が同じエピトープまたは密接に関連する（例えば、重複する）エピトープを有することを示し、一緒に「ビニング」される。
エピトープビニングは、標的タンパク質に対するモノクローナル抗体のライブラリーの特徴付け及び選別に使用される競合イムノアッセイである（Ａｂｄｉｃｈｅ ｅｔ ａｌ，２００９，Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３８６：１７２－１８０）。エピトープビニングは、エピトープマッピング及びエピトープ特徴付けとも称される（Ｂｒｏｏｋｓ，２０１４，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，１１：１０９－１１２）。特定の標的（例えば、ＴＭＥＭ１０６Ｂ）に対する抗体が、ライブラリー中の他のすべての抗体に対してペアワイズ様式で試験されることで、抗体のいずれについても、標的エピトープへの互いの結合を遮断するかどうかが決定される。ライブラリーのその他の抗体のすべてに対する各抗体のプロファイルが作られた後、ライブラリー中のその他の抗体と対比した各抗体の競合抗体遮断プロファイルが作られる。ビニングプロファイルが密接に関連することは、そうした抗体が同じエピトープまたは密接に関連する（例えば、重複する）エピトープを有することを示し、一緒に「ビニング」される。
後述の実施例に示されるように、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ビン１、ビン５、ならびにビン２（ビン２は、関連する下位のビン３及び４を含む）によって特徴付けられる様々なビニングプロファイルを示した。
本明細書で提供される結果は、重複するまたは同様のエピトープ結合特徴（ビニングプロファイルによって裏付けられるもの）を示す本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体が、コロナウイルス性細胞変性効果（ＣＰＥ）の低減において様々な程度の有効性を示したことを示す。具体的には、ビン２（及び関連する下位のビン３及び４）に属する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ビン１または５に属する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体で観察されたものと比較して、インビトロでのコロナウイルス感染後の細胞死（ＣＰＥアッセイによって測定したもの）の低減に有効であった。
コロナウイルス
コロナウイルスは、哺乳類及び鳥類において疾患を引き起こす関連エンベローププラス鎖ＲＮＡウイルスの一群である。ヒトコロナウイルス（ＨＣｏＶ）は、これまでに７つ同定されている。これらには、４つの季節性の循環ヒト「感冒ＨＣｏＶ」が含まれると共に、アルファコロナウイルス２２９Ｅ及びＮＬ６３ならびにベータコロナウイルスＯＣ４３及びＨＫＵ１が含まれ、これらはそれぞれ、ヒトにおいて軽度の上気道疾患を引き起こす。過去２０年の間に、高度に病原性のコロナウイルスが３つ出現しており、これらは、ベータコロナウイルスであるＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、及び最近出現したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２であり、これらはそれぞれ、ヒトにおいて潜在的に致死性の重度呼吸器感染症を引き起こし得る。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスは、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の原因ウイルスである。
コロナウイルスは、哺乳類及び鳥類において疾患を引き起こす関連エンベローププラス鎖ＲＮＡウイルスの一群である。ヒトコロナウイルス（ＨＣｏＶ）は、これまでに７つ同定されている。これらには、４つの季節性の循環ヒト「感冒ＨＣｏＶ」が含まれると共に、アルファコロナウイルス２２９Ｅ及びＮＬ６３ならびにベータコロナウイルスＯＣ４３及びＨＫＵ１が含まれ、これらはそれぞれ、ヒトにおいて軽度の上気道疾患を引き起こす。過去２０年の間に、高度に病原性のコロナウイルスが３つ出現しており、これらは、ベータコロナウイルスであるＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、及び最近出現したＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２であり、これらはそれぞれ、ヒトにおいて潜在的に致死性の重度呼吸器感染症を引き起こし得る。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスは、コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）の原因ウイルスである。
受容体への結合及び感染細胞との膜融合に際して、細胞質中にコロナウイルスＲＮＡが放出され、細胞質中でこのコロナウイルスＲＮＡが翻訳されてウイルスタンパク質が生じる。感染細胞内の二重膜小胞上にウイルス複製／転写複合体が形成され、このウイルス複製／転写複合体がゲノムコピーを生成し、このゲノムコピーが、その後に出芽プロセス（この出芽プロセスを介してコロナウイルスはウイルスエンベロープを獲得する）を介して新たなビリオンへとパッケージングされ、こうして生じたビリオンが感染細胞から放出される。
コロナウイルスは、上皮細胞（例えば、気道の上皮細胞）を主に標的とし、細胞への感染には、ある特定の宿主因子を必要とする。そのような宿主因子は、コロナウイルスの複製サイクルの１つ以上のステップ（例えば、受容体への結合、エンドサイトーシス、融合、ウイルスの複製タンパク質及び構造タンパク質の翻訳、ゲノム複製、ビリオンアセンブリ、ならびにビリオン放出）において役割を担い得る。感染個体はウイルスを環境中に放出する能力を有し、他の個体へのウイルス伝播を引き起こし得る。ヒトでは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスは、アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）受容体に結合することによって、エアロゾル経路を介して気道の上皮細胞に感染する。
ＴＭＥＭ１０６Ｂは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染の宿主因子として同定されている（Ｂａｇｇｅｎ ｅｔ ａｌ，２０２０，ｂｉｏＲｘｉｖ，ｄｏｉ：１０．１１０１／２０２０．０９．２８．３１６２８１、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０２０，ｂｉｏＲｘｉｖ，ｄｏｉ：１０．１１０１／２０２０／０９．２４．３１２２９８、Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ，２０２１，Ｃｅｌｌ，１８４：１－１４）。ヒト細胞におけるＴＭＥＭ１０６Ｂの遺伝的欠失及びゲノムワイドの機能喪失スクリーニングによって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの感染及び複製に重要な宿主因子が同定された。具体的には、ＴＭＥＭ１０６Ｂの欠失によってウイルス複製が低減し、肝臓及び肺に由来する培養ヒト細胞株におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）が低減した。ＣＰＥは、ウイルス感染に起因する宿主細胞の構造変化を指す。ＣＰＥは、感染ウイルスが宿主細胞の溶解（ｌｙｓｉｓ）（溶解（ｄｉｓｓｏｌｕｔｉｏｎ））を誘発した場合、または宿主細胞が再生不能に陥ることに起因して溶解を伴わずに宿主細胞が死滅した場合に生じる。ウイルスによってこうした形態変化が宿主細胞に生じた場合、細胞変性と言われる。ＣＰＥの一般的な例としては、感染細胞の円形化、隣接細胞との融合による合胞体形成、及び核内封入体または細胞質封入体の出現が挙げられる。
したがって、一部の実施形態では、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減のための方法及び組成物が本明細書で提供される。一部の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の治療、予防、またはリスク低減に有効である。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、本明細書で提供される方法及び組成物は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスのバリアント（アルファバリアント、ベータバリアント、ガンマバリアント、デルタバリアント、ラムダバリアントなど）を含めて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染の治療、予防、またはリスク低減に有効である。
本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、コロナウイルスの複製を低減する。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、インビトロでコロナウイルスの複製を低減する。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、インビボでコロナウイルスの複製を低減する。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスである。
本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る他の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、コロナウイルス感染を低減する。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、インビトロでコロナウイルス感染を低減する。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、インビボでコロナウイルス感染を低減する。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスである。
本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得るさらに他の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、コロナウイルスの細胞変性効果（ＣＰＥ）を低減する。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスである。
本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、コロナウイルス感染を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低減する上で有効である。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスである。
本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、コロナウイルスの複製を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低減する上で有効である。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスである。
本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、コロナウイルスの伝播を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低減する上で有効である。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスである。
本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、コロナウイルスのアセンブリを少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低減する上で有効である。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスである。
本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、感染細胞からのコロナウイルスの放出を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低減する上で有効である。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスである。
本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、細胞へのコロナウイルスの侵入を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低減する上で有効である。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスである。
本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、コロナウイルスゲノムの翻訳を少なくとも１０％、少なくとも１５％、少なくとも２０％、少なくとも２５％、少なくとも３０％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、少なくとも４５％、少なくとも５０％、少なくとも５５％、少なくとも６０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％低減する上で有効である。本明細書で提供される実施形態のいずれかと組み合わせ得る一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスである。
例示的な抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体、及び、特定のその他の抗体の実施形態
本開示は、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減における使用のための抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を提供し、こうした抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体には、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４が含まれる。例示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のアミノ酸配列は、以下の表１～６に示される。
本開示は、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減における使用のための抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を提供し、こうした抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体には、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４が含まれる。例示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のアミノ酸配列は、以下の表１～６に示される。
一部の態様では、本開示の方法に有用な抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または、１００％のアミノ酸配列同一性を有する重鎖可変ドメイン（ＶＨ）アミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％の同一性を有するＶＨアミノ酸配列は、リファレンス配列に対して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または、欠失を含むが、その配列を含む抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ＴＭＥＭ１０６Ｂに対して結合する能力を保持している。特定の実施形態では、ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のアミノ酸配列において、合計で１～１０個のアミノ酸を、置換、挿入、及び／または、欠失する。特定の実施形態では、ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のアミノ酸配列において、合計で１～５個のアミノ酸を、置換、挿入、及び／または、欠失する。特定の実施形態では、置換、挿入、または、欠失が、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ）で発生する。任意で、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の重鎖可変ドメイン（ＶＨ）のＶＨアミノ酸配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて含む。ある特定の実施形態では、ＶＨは、以下の表５及び表６に示されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＶＨは、以下の表１及び表３に示されるＨＶＲ－Ｈ１アミノ酸配列、ＨＶＲ－Ｈ２アミノ酸配列、及びＨＶＲ－Ｈ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
別の態様では、本開示の方法に有用な抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、または、１００％の配列同一性を有する軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）アミノ酸配列を含む。特定の実施形態では、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、または、９９％の同一性を有するＶＬアミノ酸配列は、リファレンス配列に対して、置換（例えば、保存的置換）、挿入、または、欠失を含むが、その配列を含む抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ＴＭＥＭ１０６Ｂに対して結合する能力を保持している。一部の実施形態では、ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のアミノ酸配列において、合計で１～１０個のアミノ酸を、置換、挿入、及び／または、欠失する。特定の実施形態では、ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のアミノ酸配列において、合計で１～５個のアミノ酸を、置換、挿入、及び／または、欠失する。特定の実施形態では、置換、挿入、または、欠失が、ＨＶＲの外側の領域（すなわち、ＦＲ）で発生する。任意で、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）のＶＬ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて含む。ある特定の実施形態では、ＶＬは、以下の表５及び表６に示されるアミノ酸配列を含む。ある特定の実施形態では、ＶＬは、以下の表２及び表４に示されるＨＶＲ－Ｌ１アミノ酸配列、ＨＶＲ－Ｌ２アミノ酸配列、及びＨＶＲ－Ｌ３アミノ酸配列から選択される１つ、２つ、または３つのＨＶＲを含む。
一部の実施形態では、本明細書に記載の方法における使用のための抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を提供しており、当該抗体は、前出のいずれかの実施形態でのＶＨ、及び、前出のいずれかの実施形態でのＶＬを含む。一部の実施形態では、本明細書では抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を提供しており、当該抗体は、前出のいずれかの実施形態でのＶＨ、及び、前出のいずれかの実施形態でのＶＬを含む。ある実施形態では、当該抗体は、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のＶＨ配列及びＶＬ配列を、その配列の翻訳後修飾を含めて含む。
一部の実施形態では、抗体は、ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のいずれか１つの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域を、その配列の翻訳後修飾を含めて含む抗体のＴＭＥＭ１０６Ｂへの結合を競合的に阻害する。一部の実施形態では、抗体は、配列番号１のアミノ酸１２２～２１０を含む短縮型ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質に結合する。一部の実施形態では、抗体は、ビン２のものである。一部の実施形態では、抗体は、ビン３のものである。一部の実施形態では、抗体は、ビン４のものである。一部の実施形態では、抗体は、ビン１のものではない。一部の実施形態では、抗体は、ビン５のものではない。
本開示の方法における使用のための抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂの様々な領域など、ＴＭＥＭ１０６Ｂの様々な領域に結合し得る。ＴＭＥＭ１０６Ｂのそのような領域として、ＴＭＥＭ１０６Ｂの細胞質ドメイン、または、内腔ドメインＴＭＥＭ１０６Ｂがある。
一部の実施形態では、本開示の方法における使用のための抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ＴＭＥＭ１０６Ｂの１つ以上の領域またはドメインに対して結合する。一部の実施形態では、本開示の方法における使用のための抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂの１つ以上の領域またはドメインに対して結合する。
一部の実施形態では、前出の実施形態のいずれかの抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ヒト化、及び／または、ヒト抗体を含むモノクローナル抗体である。一部の実施形態では、当該抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、抗体断片、例えば、Ｆｖ、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、ｓｃＦｖ、ダイアボディ、または、Ｆ（ａｂ’）２断片である。一部の実施形態では、当該抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、実質的な全長抗体、例えば、本明細書で定義するＩｇＧ１抗体、ＩｇＧ２ａ抗体、または、その他の抗体クラス、または、アイソタイプである。
一部の実施形態では、前出の実施形態のいずれかによる方法のいずれかに有用な抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を、以下の第１～７節に記載したように、あらゆる特徴を、単独で、または、組み合わせて取り込み得る。
（１）抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体結合親和性
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または、＜０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。解離定数は、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏのＯｃｔｅｔ Ｓｙｓｔｅｍを参照されたい）、等温滴定カロリメトリー（ＩＴＣ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、円偏光二色性（ＣＤ）、ストップト－フロー分析、及び、比色分析、または、蛍光タンパク質融解分析などのあらゆる生化学的または生物物理学的技法など、あらゆる解析技法で決定することができる。一部の実施形態では、Ｋｄを、放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）で測定する。一部の実施形態では、ＲＩＡを、例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９））に記載された、目的の抗体のＦａｂバージョン、または、その抗原を用いて実施する。一部の実施形態では、ＢＩＡＣＯＲＥ表面プラズモン共鳴アッセイ、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ－２０００、または、ＢＩＡＣＯＲＥ－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイを使って、約１０反応単位（ＲＵ）の固定化した抗原ＣＭ５チップを用いて、２５℃で、Ｋｄの測定を行う。一部の実施形態では、当該ＫＤを、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）、または、完全長抗体を使用して決定する。一部の実施形態では、当該ＫＤを、一価形態の全長抗体を使用して決定する。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、＜１μＭ、＜１００ｎＭ、＜１０ｎＭ、＜１ｎＭ、＜０．１ｎＭ、＜０．０１ｎＭ、または、＜０．００１ｎＭ（例えば、１０－８Ｍ以下、例えば、１０－８Ｍ～１０－１３Ｍ、例えば、１０－９Ｍ～１０－１３Ｍ）の解離定数（Ｋｄ）を有する。解離定数は、ＥＬＩＳＡ、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）、バイオレイヤー干渉法（例えば、ＦｏｒｔｅＢｉｏのＯｃｔｅｔ Ｓｙｓｔｅｍを参照されたい）、等温滴定カロリメトリー（ＩＴＣ）、示差走査熱量測定法（ＤＳＣ）、円偏光二色性（ＣＤ）、ストップト－フロー分析、及び、比色分析、または、蛍光タンパク質融解分析などのあらゆる生化学的または生物物理学的技法など、あらゆる解析技法で決定することができる。一部の実施形態では、Ｋｄを、放射性標識抗原結合アッセイ（ＲＩＡ）で測定する。一部の実施形態では、ＲＩＡを、例えば、Ｃｈｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．２９３：８６５－８８１（１９９９））に記載された、目的の抗体のＦａｂバージョン、または、その抗原を用いて実施する。一部の実施形態では、ＢＩＡＣＯＲＥ表面プラズモン共鳴アッセイ、例えば、ＢＩＡＣＯＲＥ－２０００、または、ＢＩＡＣＯＲＥ－３０００（ＢＩＡｃｏｒｅ，Ｉｎｃ．、Ｐｉｓｃａｔａｗａｙ，ＮＪ）を使用するアッセイを使って、約１０反応単位（ＲＵ）の固定化した抗原ＣＭ５チップを用いて、２５℃で、Ｋｄの測定を行う。一部の実施形態では、当該ＫＤを、一価抗体（例えば、Ｆａｂ）、または、完全長抗体を使用して決定する。一部の実施形態では、当該ＫＤを、一価形態の全長抗体を使用して決定する。
一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ＴＭＥＭ１０６Ｂに対して、ナノモルまたはピコモルの親和性を有し得る。一部の実施形態では、当該抗体の解離定数（Ｋｄ）は、約０．１ｎＭ～約５００ｎＭである。例えば、ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂに対する結合に関する当該抗体のＫｄは、約５００ｎＭ、約４００ｎＭ、約３００ｎＭ、約２００ｎＭ、約１００ｎＭ、約７５ｎＭ、約５０ｎＭ、約２５ｎＭ、約１０ｎＭ、約９ｎＭ、約８ｎＭ、約７ｎＭ、約６ｎＭ、約５ｎＭ、約４ｎＭ、約３ｎＭ、約２ｎＭ、約１ｎＭ、または、約１ｎＭ～約０．１ｎＭである。
（２）抗体断片
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、抗体断片である。抗体断片として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及び、ｓｃＦｖ断片、及び、後述するその他の断片があるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、ＷＯ９３／１６１８５；及び、米国特許第５５７１８９４号、及び、第５５８７４５８号を参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつ、インビボでの半減期が延びたＦａｂ、及び、Ｆ（ａｂ’）２断片の考察については、米国特許第５８６９０４６号を参照されたい。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、抗体断片である。抗体断片として、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、及び、ｓｃＦｖ断片、及び、後述するその他の断片があるが、これらに限定されない。特定の抗体断片の概説については、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。ｓｃＦｖ断片の概説については、例えば、ＷＯ９３／１６１８５；及び、米国特許第５５７１８９４号、及び、第５５８７４５８号を参照されたい。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつ、インビボでの半減期が延びたＦａｂ、及び、Ｆ（ａｂ’）２断片の考察については、米国特許第５８６９０４６号を参照されたい。
ダイアボディは、２価、または、二重特異性であり得る２つの抗原結合部位を有する抗体断片である。例えば、ＥＰ４０４０９７；ＷＯ１９９３／０１１６１；Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）を参照されたい。トリアボディ、及び、テトラボディも、Ｈｕｄｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．９：１２９－１３４（２００３）に記載されている。単一ドメイン抗体は、抗体の重鎖可変ドメインの全部または一部、または、軽鎖可変ドメインの全部または一部を含む抗体断片である。特定の実施形態では、単一ドメイン抗体は、ヒト単一ドメイン抗体である（例えば、米国特許第６２４８５１６号を参照されたい）。
抗体断片は、本明細書に記載した通り、インタクトな抗体のタンパク質分解消化、ならびに、組換え宿主細胞（例えば、大腸菌（Ｅ．ｃｏｌｉ）、または、ファージ）による生産など、これらに限定されない様々な技術で生産することができる。
（３）キメラ、及び、ヒト化抗体
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載されている。ある例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または、サルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）、及び、ヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスを、親抗体のものから変更した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、キメラ抗体である。特定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載されている。ある例では、キメラ抗体は、非ヒト可変領域（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、または、サルなどの非ヒト霊長類に由来する可変領域）、及び、ヒト定常領域を含む。さらなる例では、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスを、親抗体のものから変更した「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、ヒト化抗体である。一般的に、非ヒト抗体は、親の非ヒト抗体の特異性と親和性とを保持しながら、ヒトに対する免疫原性を低減するためにヒト化する。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、ヒトにおいて実質的に非免疫原性である。特定の実施形態では、ヒト化抗体は、標的に対して、ヒト化抗体が由来する別の種に由来する抗体と実質的に同じ親和性を有する。例えば、米国特許第５５３０１０１号、第５６９３７６１号；第５６９３７６２号、及び、第５５８５０８９号を参照されたい。特定の実施形態では、免疫原性を低下させながら、抗原結合ドメインの本来の親和性を低減せずに修飾することができる抗体可変ドメインのアミノ酸を同定する。例えば、米国特許第５７６６８８６号、及び、第５８６９６１９号を参照されたい。一般的に、ヒト化抗体は、ＨＶＲ（またはその一部）が、非ヒト抗体に由来し、かつ、ＦＲ（またはその一部）が、ヒト抗体配列に由来する１つ以上の可変ドメインを含む。ヒト化抗体は、任意で、ヒト定常領域の少なくとも一部も含む。一部の実施形態では、ヒト化抗体での一部のＦＲ残基は、例えば、抗体の特異性または親和性を回復または改善するために、非ヒト抗体（例えば、ＨＶＲ残基が由来する抗体）に由来する対応する残基で置換する。
ヒト化抗体、及び、それらを生産する方法は、例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ｅｔ ａｌ．，Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）で概説されており、また、例えば、米国特許第５８２１３３７号、第７５２７７９１号、第６９８２３２１号、及び、第７０８７４０９号に記載されている。ヒト化に使用し得るヒトフレームワーク領域として、「ベストフィット」法を使用して選択したフレームワーク領域（例えば、Ｓｉｍｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２２９６（１９９３）を参照されたい）；軽鎖または重鎖可変領域の特定のサブグループのヒト抗体のコンセンサス配列に由来するフレームワーク領域（例えば、Ｃａｒｔｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８９：４２８５（１９９２）；及び、Ｐｒｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５１：２６２３（１９９３）を参照されたい）；ヒトの成熟した（体細胞変異）フレームワーク領域、または、ヒトの生殖系列フレームワーク領域（例えば、Ａｌｍａｇｒｏ ａｎｄ Ｆｒａｎｓｓｏｎ Ｆｒｏｎｔ．Ｂｉｏｓｃｉ．１３：１６１９－１６３３（２００８）を参照されたい）、及び、ＦＲライブラリーのスクリーニングに由来するフレームワーク領域（例えば、Ｂａｃａ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２：１０６７８－１０６８４（１９９７）、及び、Ｒｏｓｏｋ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７１：２２６１１－２２６１８（１９９６）を参照されたい）があるが、これらに限定されない。
（４）ヒト抗体
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で公知の様々な技術を使用して生産することができる。ヒト抗体は、一般的には、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）、及び、Ｌｏｎｂｅｒｇ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）で説明されている。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当該技術分野で公知の様々な技術を使用して生産することができる。ヒト抗体は、一般的には、ｖａｎ Ｄｉｊｋ ｅｔ ａｌ．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．５：３６８－７４（２００１）、及び、Ｌｏｎｂｅｒｇ Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．２０：４５０－４５９（２００８）で説明されている。
ヒト抗体は、抗原接種に応答して、インタクトなヒト抗体、または、ヒト可変領域を有するインタクトな抗体を生産するように修飾されたトランスジェニック動物に対して免疫原を投与して調製することができる。そのようなマウスが、マウス抗体の非存在下でヒト抗体を生産するものとして予想して、ヒトＩｇ遺伝子座の大きな断片にてマウス抗体生産を欠損しているマウス系統を遺伝子操作することができる。大きなヒトＩｇ断片は、大きな可変遺伝子の多様性、ならびに、抗体の生産と発現の適切な調節を続けることができる。抗体の多様化と選択、及び、ヒトタンパク質に対する免疫学的寛容の欠如のためのマウス機構を利用することで、これらのマウス系統において再現したヒト抗体レパートリーは、ヒト抗原などの目的の抗原に対する高親和性完全ヒト抗体を生み出すことができる。ハイブリドーマ技術を使用して、所望の特異性を有する抗原特異的ヒトモノクローナル抗体を、生産及び選択することができる。特定の例示的な方法は、米国特許第５５４５８０７号、ＥＰ５４６０７３、及び、ＥＰ５４６０７３で説明されている。また、例えば、ＸＥＮＯＭＯＵＳＥ（商標）技術を記載している米国特許第６０７５１８１号、及び、第６１５０５８４号；ＨＵＭＡＢ（登録商標）技術を記載している米国特許第５７７０４２９号；Ｋ－Ｍ ＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載している米国特許番号７０４１８７０号、及び、ＶＥＬＯＣＩＭＯＵＳＥ（登録商標）技術を記載している米国特許出願公開第ＵＳ２００７／００６１９００号を参照されたい。そのような動物が生成したインタクトな抗体に由来するヒト可変領域は、例えば、異なるヒト定常領域と組み合わせて、さらに改変し得る。
また、ヒト抗体は、ハイブリドーマに基づいた方法で生産することができる。ヒトモノクローナル抗体の生産のためのヒト骨髄腫、及び、マウス－ヒトヘテロ骨髄腫細胞株が記載されている。（例えば、Ｋｏｚｂｏｒ Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１３３：３００１（１９８４）、及び、Ｂｏｅｒｎｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：８６（１９９１））。ヒトＢ細胞ハイブリドーマ技術を介して生成したヒト抗体は、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ，１ ０３：３５５７－３５６２（２００６）に記載されている。さらなる方法として、例えば、（ハイブリドーマ細胞株由来のモノクローナルヒトＩｇＭ抗体の生産を説明している）米国特許第７１８９８２６号に記載されている方法がある。ヒトハイブリドーマ技術（トリオーマ技術）は、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｈｉｓｔｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｙ ２０（３）：９２７－９３７（２００５）、及び、Ｖｏｌｌｍｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ａｎｄ Ｆｉｎｄｉｎｇｓ ｉｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２７（３）：１８５－９１（２００５）に記載されている。また、ヒト抗体は、ヒト由来のファージディスプレイライブラリーから選択したＦｖクローン可変ドメイン配列を単離することで生成し得る。次に、そのような可変ドメイン配列を、所望のヒト定常ドメインと組み合わせ得る。抗体ライブラリーからヒト抗体を選択するための技術を、以下に説明する。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、インビトロ法、及び／または、所望の１つ以上の活性を有する抗体に関するコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングして単離されたヒト抗体である。適切な例として、ファージディスプレイ（ＣＡＴ、Ｍｏｒｐｈｏｓｙｓ、Ｄｙａｘ、Ｂｉｏｓｉｔｅ／Ｍｅｄａｒｅｘ、Ｘｏｍａ、Ｓｙｍｐｈｏｇｅｎ、Ａｌｅｘｉｏｎ（かつてのＰｒｏｌｉｆｅｒｏｎ）、Ａｆｆｉｍｅｄ）リボソームディスプレイ（ＣＡＴ）、酵母ディスプレイ（Ａｄｉｍａｂ）などがあるが、これらに限定されない。特定のファージディスプレイ法では、ＶＨ、及び、ＶＬ遺伝子のレパートリーを、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）で別々にクローニングし、次いで、Ｗｉｎｔｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１２：４３３－４５５（１９９４）に記載されているファージライブラリーでランダムに再結合する。例えば、当該技術分野では、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を保有する抗体に関する当該ライブラリーをスクリーニングするための様々な方法が公知である。Ｓｉｄｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３８（２）：２９９－３１０、２００４；Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３４０（５）：１０７３－１０９３，２００４；Ｆｅｌｌｏｕｓｅ Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ １０１（３４）：１２４６７－１２４７２（２００４）；及び、Ｌｅｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｍｅｔｈｏｄｓ ２８４（－２）：１１９－１３２（２００４）も参照されたい。一般的に、ファージは、一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）断片、または、Ｆａｂ断片のいずれかで抗体断片を提示する。免疫源由来のライブラリーは、ハイブリドーマを構築する必要がなく、免疫原に対して高親和性の抗体を提供する。あるいは、未処理のレパートリーを、（例えば、ヒトから）クローニングして、Ｇｒｉｆｆｉｔｈｓ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１２：７２５－７３４（１９９３）に記載されているようにして、免疫化処置をせずに、広範囲の非自己抗原、それに、自己抗原に対する単一の抗体源を提供することができる。最後に、ナイーブライブラリーは、幹細胞から再配置していないＶ遺伝子セグメントをクローニングし、ランダム配列を含むＰＣＲプライマーを使用して可変性に富んだＨＶＲ３領域をコードし、Ｈｏｏｇｅｎｂｏｏｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，２２７：３８１－３８８、１９９２に記載されているようにして、インビトロでの再配置を達成した。ヒト抗体ファージライブラリーを記載している特許文献として、例えば：米国特許第５７５０３７３号、ならびに、米国特許公開第２００７／０２９２９３６号、及び、第２００９／０００２３６０号がある。ヒト抗体ライブラリーから単離された抗体は、本明細書では、ヒト抗体またはヒト抗体断片と見なす。
（５）Ｆｃ領域を含む定常領域
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、Ｆｃを含む。一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び／または、ＩｇＧ４アイソタイプである。一部の実施形態では、当該抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、または、ＩｇＡクラスの抗体である。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、Ｆｃを含む。一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ヒトＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、及び／または、ＩｇＧ４アイソタイプである。一部の実施形態では、当該抗体は、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、または、ＩｇＡクラスの抗体である。
本明細書で提供するあらゆる抗体の特定の実施形態では、当該抗体は、ＩｇＧ２アイソタイプを有する。一部の実施形態では、当該抗体は、ヒトＩｇＧ２定常領域を含む。一部の実施形態では、当該ヒトＩｇＧ２定常領域は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、当該抗体は、１つ以上のＴＭＥＭ１０６Ｂ活性を誘導し、または、Ｆｃ受容体に対する結合とは無関係に誘導する。一部の実施形態では、当該抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に対して結合する。特定の実施形態では、当該阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。
本明細書で提供するあらゆる抗体の特定の実施形態では、当該抗体は、ＩｇＧ１アイソタイプを有する。一部の実施形態では、当該抗体は、マウスＩｇＧ１定常領域を含む。一部の実施形態では、当該抗体はヒトＩｇＧ１定常領域を含む。一部の実施形態では、当該ヒトＩｇＧ１定常領域は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、当該抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に対して結合する。特定の実施形態では、当該阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。
本明細書で提供するあらゆる抗体の特定の実施形態では、当該抗体は、ＩｇＧ４アイソタイプを有する。一部の実施形態では、当該抗体は、ヒトＩｇＧ４定常領域を含む。一部の実施形態では、当該ヒトＩｇＧ４定常領域は、Ｆｃ領域を含む。一部の実施形態では、当該抗体は、阻害性Ｆｃ受容体に対して結合する。特定の実施形態では、当該阻害性Ｆｃ受容体は、阻害性Ｆｃ－ガンマ受容体ＩＩＢ（ＦｃγＩＩＢ）である。
本明細書で提供するあらゆる抗体の特定の実施形態では、当該抗体は、ハイブリッドＩｇＧ２／４アイソタイプを有する。一部の実施形態では、当該抗体は、ＥＵ付番法で定めたヒトＩｇＧ２のアミノ酸１１８～２６０、及び、ＥＵ付番法で定めたヒトＩｇＧ４のアミノ酸２６１～４４７を含む、アミノ酸配列を含む（ＷＯ１９９７／１１９７１；ＷＯ２００７／１０６５８５）。
一部の実施形態では、当該Ｆｃ領域は、アミノ酸置換を含まないＦｃ領域を含む対応する抗体と比較して、補体を活性化せずに、クラスタリングを増加させる。一部の実施形態では、当該抗体は、当該抗体が特異的に結合する標的の１つ以上の活性を誘導する。一部の実施形態では、当該抗体は、ＴＭＥＭ１０６Ｂに対して結合する。
本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を修飾して、エフェクター機能を改変すること、及び／または、抗体の血清半減期を長くすることも望ましい。例えば、当該定常領域のＦｃ受容体結合部位を修飾または変異させて、ＦｃγＲＩ、ＦｃγＲＩＩ、及び／または、ＦｃγＲＩＩＩなどの特定のＦｃ受容体に対する結合親和性を除去または低減して、抗体依存性細胞性細胞毒性を低減し得る。一部の実施形態では、当該抗体の（例えば、ＩｇＧのＣＨ２ドメインにおける）Ｆｃ領域のＮ－グリコシル化を除去すると、当該エフェクター機能は低下する。一部の実施形態では、ＷＯ９９／５８５７２、及び、Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４０：５８５－５９３（２００３）；Ｒａｄｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ１６４：１９２５－１９３３（２０００）に記載されているようなヒトＩｇＧの２３３～２３６、２９７、及び／または、３２７～３３１などの領域を修飾すると、当該エフェクター機能は低下する。その他の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を修飾してエフェクター機能を改変し、ＩＴＩＭ含有ＦｃｇＲＩＩｂ（ＣＤ３２ｂ）に対する発見選択性を高めて、抗体依存性細胞媒介細胞毒性、及び、抗体依存性細胞食作用などの体液性応答を活性化せずに、隣接細胞でのＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のクラスタリングを増加させることも望ましい。
当該抗体の血清半減期を長くするために、例えば、米国特許第５７３９２７７号に記載されているようにして、サルベージ受容体結合エピトープを、当該抗体（特に、抗体断片）に組み込み得る。本明細書で使用する用語「サルベージ受容体結合エピトープ」とは、インビボでのＩｇＧ分子の血清中半減期の延長に関与するＩｇＧ分子（例えば、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、ＩｇＧ３、または、ＩｇＧ４）のＦｃ領域のエピトープのことを指す。その他のアミノ酸配列の修飾。
（６）多重特異性抗体
多重特異性抗体とは、同じまたは別のポリペプチド（例えば、本開示の１つ以上のＴＭＥＭ１０６Ｂポリペプチド）エピトープなど、少なくとも２つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体のことである。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体を、二重特異性抗体とすることができる。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体を、三重特異性抗体とすることができる。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体を、四重特異性抗体とすることができる。そのような抗体を、完全長抗体、または、抗体断片（例えば、Ｆ（ａｂ’）２二重特異性抗体）に由来する抗体とすることができる。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体は、ＴＭＥＭ１０６Ｂでの第１の部位に対して結合する第１の抗原結合領域を含み、かつ、ＴＭＥＭ１０６Ｂでの第２の部位に対して結合する第２の抗原結合領域を含む。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体は、ＴＭＥＭ１０６Ｂに対して結合する第１の抗原結合領域、及び、第２のポリペプチドに対して結合する第２の抗原結合領域を含む。
多重特異性抗体とは、同じまたは別のポリペプチド（例えば、本開示の１つ以上のＴＭＥＭ１０６Ｂポリペプチド）エピトープなど、少なくとも２つの異なるエピトープに対する結合特異性を有する抗体のことである。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体を、二重特異性抗体とすることができる。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体を、三重特異性抗体とすることができる。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体を、四重特異性抗体とすることができる。そのような抗体を、完全長抗体、または、抗体断片（例えば、Ｆ（ａｂ’）２二重特異性抗体）に由来する抗体とすることができる。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体は、ＴＭＥＭ１０６Ｂでの第１の部位に対して結合する第１の抗原結合領域を含み、かつ、ＴＭＥＭ１０６Ｂでの第２の部位に対して結合する第２の抗原結合領域を含む。一部の実施形態では、当該多重特異性抗体は、ＴＭＥＭ１０６Ｂに対して結合する第１の抗原結合領域、及び、第２のポリペプチドに対して結合する第２の抗原結合領域を含む。
本明細書では、第１の抗原結合領域を含む多重特異性抗体を提供しており、当該第１の抗原結合領域は、ＴＭＥＭ１０６Ｂに対して結合する本明細書に記載の抗体の６つのＨＶＲ、及び、第２のポリペプチドに対して結合する第２の抗原結合領域を含む。一部の実施形態では、当該第１の抗原結合領域は、本明細書に記載している抗体のＶＨまたはＶＬを含む。
当該多価抗体は、ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗原に加えて、追加の抗原（アンジオテンシン変換酵素２（ＡＣＥ２）（ＨＣｏＶ－ＮＬ６３、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－１、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のウイルス侵入受容体）を含む、コロナウイルスウイルス侵入因子など）も認識し得、こうした追加の抗原に制限はない。
当該多価抗体は、少なくとも１つのポリペプチド鎖（及び、好ましくは、２つのポリペプチド鎖）を含み、１つ以上の当該ポリペプチド鎖は、２つ以上の可変ドメインを含む。例えば、１つ以上のポリペプチド鎖は、ＶＤ１－（Ｘ１）ｎ－ＶＤ２－（Ｘ２）ｎ－Ｆｃを含み得るものであり、ＶＤ１は、第１の可変ドメインであり、ＶＤ２は、第２の可変ドメインであり、Ｆｃは、Ｆｃ領域の１つのポリペプチド鎖であり、Ｘ１及びＸ２は、アミノ酸またはポリペプチドを表し、ｎは、０または１である。同様に、１つ以上のポリペプチド鎖は、ＶＨ－ＣＨ１可撓性リンカー－ＶＨ－ＣＨ１－Ｆｃ領域鎖；または、ＶＨ－ＣＨ１－ＶＨ－ＣＨ１－Ｆｃ領域鎖を含む。本明細書の多価抗体は、好ましくは、少なくとも２つ（及び、好ましくは４つ）の軽鎖可変ドメインポリペプチドをさらに含む。本明細書の多価抗体は、例えば、約２～約８個の軽鎖可変ドメインポリペプチドを含み得る。本明細書で企図する軽鎖可変ドメインポリペプチドは、軽鎖可変ドメインを含み、また、任意で、ＣＬドメインをさらに含む。
多重特異性抗体を作る技術として、異なる特異性を有する２つの免疫グロブリン重鎖－軽鎖ペアの組換え共発現があるが、これらに限定されない（Ｍｉｌｓｔｅｉｎ ａｎｄ Ｃｕｅｌｌｏ Ｎａｔｕｒｅ ３０５：５３７（１９８３）、ＷＯ９３／０８８２９、及び、Ｔｒａｕｎｅｃｋｅｒ ｅｔ ａｌ．ＥＭＢＯ Ｊ．１０：３６５５（１９９１））、及び、「ノブ－イン－ホール」遺伝子操作（例えば、米国特許第５７３１１６８号を参照されたい）を参照されたい）。また、ＷＯ２０１３／０２６８３３（ＣｒｏｓｓＭａｂ）も参照されたい。また、多特異性抗体は、抗体Ｆｃ－ヘテロ二量体分子を作る静電ステアリング効果を操作して（ＷＯ２００９／０８９００４Ａ１）；２つ以上の抗体を架橋して（例えば、米国特許第４６７６９８０号を参照されたい）；ロイシンを使用して；二重特異性抗体断片を作る「ダイアボディ」技術を使用して（例えば、Ｈｏｌｌｉｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ９０：６４４４－６４４８（１９９３）を参照されたい）；一本鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）二量体を使用して（例えば、Ｇｒｕｂｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１５２：５３６８（１９９４）を参照されたい）；及び、例えば、Ｔｕｔｔ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．１４７：６０（１９９１）に記載されているようにして三重特異性抗体を調製して作り得る。
本明細書は、「オクトパス抗体」などの３つ以上の機能的な抗原結合部位を有する遺伝子操作した抗体も含む（例えば、ＵＳ２００６／００２５５７６を参照されたい）。また、本明細書の抗体は、複数のＴＭＥＭ１０６Ｂに対して結合する抗原結合部位を含む「二重作用ＦＡｂ」または「ＤＡＦ」を含む（例えば、ＵＳ２００８／００６９８２０を参照されたい）。
（７）抗体変異体
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体のアミノ酸配列の変異を企図している。例えば、抗体の結合親和性、及び／または、その他の生物学的特性を改善することが望ましい。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体のアミノ酸配列の変異を企図している。例えば、抗体の結合親和性、及び／または、その他の生物学的特性を改善することが望ましい。
（ｉ）置換、挿入、及び、欠失変異
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体を提供する。抗体のアミノ酸配列変異は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入すること、または、ペプチド合成により調製し得る。そのような修飾として、例えば、当該抗体のアミノ酸配列での残基の欠失、及び／または、挿入、及び／または、残基の置換がある。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、１つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体を提供する。抗体のアミノ酸配列変異は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な修飾を導入すること、または、ペプチド合成により調製し得る。そのような修飾として、例えば、当該抗体のアミノ酸配列での残基の欠失、及び／または、挿入、及び／または、残基の置換がある。
これらの抗体の生物特性の実質的な修飾は、（ａ）置換領域内のポリペプチド主鎖の構造、例えば、シートまたはヘリックス構造、（ｂ）標的部位における分子の電荷または疎水性、または（ｃ）側鎖の嵩を維持することに対する作用が著しく異なる置換を選択することで達成される。天然に存在する残基は、共通する側鎖特性に基づいて：
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び
（６）芳香族性：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ
に分けられる。
（１）疎水性：ノルロイシン、Ｍｅｔ、Ａｌａ、Ｖａｌ、Ｌｅｕ、Ｉｌｅ；
（２）中性親水性：Ｃｙｓ、Ｓｅｒ、Ｔｈｒ、Ａｓｎ、Ｇｌｎ；
（３）酸性：Ａｓｐ、Ｇｌｕ；
（４）塩基性：Ｈｉｓ、Ｌｙｓ、Ａｒｇ；
（５）鎖配向に影響する残基：Ｇｌｙ、Ｐｒｏ；及び
（６）芳香族性：Ｔｒｐ、Ｔｙｒ、Ｐｈｅ
に分けられる。
例えば、非保存的置換は、これらのクラスの内の１つのメンバーを、別のクラスのものと交換することを伴う。そのような置換した残基は、例えば、非ヒト抗体と相同であるヒト抗体の領域、または、当該分子の非相同領域に導入することができる。
本明細書に記載のポリペプチドまたは抗体に変更を加える場合、特定の実施形態では、アミノ酸の疎水性指標を考慮することができる。それぞれのアミノ酸には、その疎水性と電荷特性に基づいて、疎水性指標を割り当てている。それらは：イソロイシン（＋４．５）；バリン（＋４．２）；ロイシン（＋３．８）；フェニルアラニン（＋２．８）；システイン／システイン（＋２．５）；メチオニン（＋１．９）；アラニン（＋１．８）；グリシン（－０．４）；スレオニン（－０．７）；セリン（－０．８）；トリプトファン（－０．９）；チロシン（－１．３）；プロリン（－１．６）；ヒスチジン（－３．２）；グルタミン酸塩（－３．５）；グルタミン（－３．５）；アスパラギン酸塩（－３．５）；アスパラギン（－３．５）；リジン（－３．９）；及び、アルギニン（－４．５）である。
タンパク質に対して相互作用的な生物学的機能を付与する際の疎水性アミノ酸指標の重要性は、当該技術分野で理解されている。Ｋｙｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．，１５７：１０５－１３１（１９８２）。特定のアミノ酸では、類似の疎水性指標、または、スコアを有するその他のアミノ酸の代わりに使用することができ、かつ、なおも類似の生物活性を保持することができる、ことは公知である。疎水性指標に基づいて変更を加える場合、特定の実施形態では、疎水性指標が±２以内であるアミノ酸の置換を含む。特定の実施形態では、±１以内の事例を含み、特定の実施形態では、±０．５以内の事例を含む。
同様に、類似のアミノ酸の置換を、親水性に基づいて効果的に行うことができ、特に、そうして生成した生物学的機能性タンパク質またはペプチドは、本事例のように免疫学的実施形態での使用を意図している、ことも理解されたい。特定の実施形態では、隣接するアミノ酸の親水性が支配するタンパク質の最大の局所平均親水性は、その免疫原性、及び、抗原性、すなわち、タンパク質の生物学的特性と相関する。
これらのアミノ酸残基には：アルギニン（＋３．０）；リジン（＋３．０±１）；アスパラギン酸塩（＋３．０±１）；グルタミン酸塩（＋３．０±１）；セリン（＋０．３）；アスパラギン（＋０．２）；グルタミン（＋０．２）；グリシン（０）；スレオニン（－０．４）；プロリン（－０．５±１）；アラニン（－０．５）；ヒスチジン（－０．５）；システイン（－１．０）；メチオニン（－１．３）；バリン（－１．５）；ロイシン（－１．８）；イソロイシン（－１．８）；チロシン（－２．３）；フェニルアラニン（－２．５）、及び、トリプトファン（－３．４）の親水性値を割り当てている。類似の親水性値に基づいて変更を加える場合、特定の実施形態では、親水性値が±２以内であるアミノ酸の置換を含み、特定の実施形態では、±１以内のアミノ酸の置換を含み、特定の実施形態では、±０．５以内のアミノ酸の置換を含む。親水性に基づいて、一次アミノ酸配列からエピトープを同定することもできる。これらの領域を、「エピトープコア領域」とも称する。
特定の実施形態において、置換、挿入、または、欠失は、そのような改変が、抗体が抗原に対して結合する能力を実質的に低減させない限り、１つ以上のＨＶＲで起こり得る。例えば、結合親和性を実質的に低減させない保存的改変（例えば、本明細書で提供する保存的置換）は、ＨＶＲで行い得る。そのような改変は、例えば、ＨＶＲの抗原接触残基の外側で行い得る。前出の変異ＶＨ、及び、ＶＬ配列の特定の実施形態では、それぞれのＨＶＲは改変されておらず、または、１つ、２つ、または、３つ以下のアミノ酸置換を含む。
アミノ酸配列挿入として、１残基～１００以上の残基の長さのポリペプチドまでの範囲のアミノ末端、及び／または、カルボキシル末端融合、ならびに、単一または複数のアミノ酸残基の配列内挿入がある。末端挿入の例として、Ｎ末端メチオニル残基を有する抗体がある。抗体分子のその他の挿入変異体として、（例えば、ＡＤＥＰＴに関しては）抗体のＮ－またはＣ－末端への融合、または、当該抗体の血清半減期を長くするポリペプチドがある。
抗体の適切な立体構造の維持に関与しないシステイン残基も、一般的に、セリンで置換することができ、分子の酸化安定性を改善し、異常な架橋を阻止することができる。逆に、システイン結合（複数可）を抗体に付加すると、その安定性を改善することができる（特に、当該抗体が、Ｆｖ断片などの抗体断片である場合）。
（ｉｉ）グリコシル化変異
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体を改変して、当該抗体がグリコシル化する程度を増加または減少させる。抗体に対するグリコシル化部位の追加または削除は、１つ以上のグリコシル化部位を、生成または除去するように当該アミノ酸配列を改変することで好都合に達成し得る。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体を改変して、当該抗体がグリコシル化する程度を増加または減少させる。抗体に対するグリコシル化部位の追加または削除は、１つ以上のグリコシル化部位を、生成または除去するように当該アミノ酸配列を改変することで好都合に達成し得る。
抗体のグリコシル化は、一般的に、Ｎ結合またはＯ結合のいずれかである。Ｎ結合とは、アスパラギン残基の側鎖に対する炭水化物部分の付着のことを指す。トリペプチド配列であるアスパラギン－Ｘ－セリン、及び、アスパラギン－Ｘ－スレオニンであり、式中、Ｘは、プロリン以外のあらゆるアミノ酸であり、これらの配列は、アスパラギン側鎖に対する炭水化物部分の酵素的付着の認識配列である。したがって、ポリペプチドにおけるこれらのトリペプチド配列のいずれかの存在は、潜在的なグリコシル化部位を作る。Ｏ結合型グリコシル化とは、糖類Ｎ－アセチルガラクトサミン、ガラクトース、または、キシロースの１つが、ヒドロキシアミノ酸、最も一般的には、セリン、または、スレオニンに対して付着することを指すが、５－ヒドロキシプロリン、または、５－ヒドロキシリジンも使用し得る。
抗体に対するグリコシル化部位の付加は、（Ｎ－結合グリコシル化部位に関する）上記したトリペプチド配列の１つ以上を含むようにアミノ酸配列を改変することで、好都合に達成する。また、当該改変は、（Ｏ－結合型グリコシル化部位に関しては）当初の抗体の配列に対して、１つ以上のセリン、または、スレオニン残基を追加または置換しても達成し得る。
当該抗体が、Ｆｃ領域を含む場合、そこに付着した炭水化物を改変し得る。哺乳動物細胞が生成するネイティブ抗体は、一般的に、Ｆｃ領域のＣＨ２ドメインのＫａｂａｔ付番法でのＡｓｎ２９７に対するＮ結合で一般的に付着している分岐した二分岐オリゴ糖を含む。このオリゴ糖は、様々な炭水化物、例えば、マンノース、Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）、ガラクトース、及び、シアル酸、ならびに、二分岐オリゴ糖構造の「ステム」においてＧｌｃＮＡｃに付着したフコースを含み得る。一部の実施形態では、本発明の抗体でのオリゴ糖の修飾を、特定の改善した特性を有する抗体変異体を作るために行い得る。
ある実施形態では、Ｆｃ領域に（直接的に、または、間接的に）付着したフコースを欠いた炭水化物構造を有する抗体変異体を提供する。例えば、米国特許公開第２００３／０１５７１０８号、及び、第２００４／００９３６２１号を参照されたい。「脱フコシル化」または「フチコース欠損」抗体変異体に関連する刊行物の例として：ＵＳ２００３／０１５７１０８；ＵＳ２００３／０１１５６１４；ＵＳ２００２／０１６４３２８；ＵＳ２００４／００９３６２１；ＵＳ２００４／０１３２１４０；ＵＳ２００４／０１１０７０４；ＵＳ２００４／０１１０２８２；ＵＳ２００４／０１０９８６５；Ｏｋａｚａｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｍｏｌ．Ｂｉｏｌ．３３６：１２３９－１２４９（２００４）；Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）がある。脱フコシル化抗体を生産することができる細胞株の例として、タンパク質フコシル化を欠損したＬｅｄ ３ ＣＨＯ細胞がある（Ｒｉｐｋａ ｅｔ ａｌ．Ａｒｃｈ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．２４９：５３３－５４５（１９８６）；ＵＳ２００３／０１５７１０８）、及び、アルファ－１，６－フコシルトランスフェラーゼ遺伝子、ＦＵＴ８、ノックアウトＣＨＯ細胞などのノックアウト細胞株（例えば、Ｙａｍａｎｅ－Ｏｈｎｕｋｉ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．Ｂｉｏｅｎｇ．８７：６１４（２００４）、及び、Ｋａｎｄａ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．Ｂｉｏｅｎｇ．９４（４）：６８０－６８８（２００６）を参照されたい）がある。
（ｉｉｉ）修飾された定常領域
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体Ｆｃは、抗体Ｆｃアイソタイプ、及び／または、修飾体である。一部の実施形態では、当該抗体Ｆｃアイソタイプ、及び／または、修飾体は、Ｆｃガンマ受容体に対して結合することができる。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体Ｆｃは、抗体Ｆｃアイソタイプ、及び／または、修飾体である。一部の実施形態では、当該抗体Ｆｃアイソタイプ、及び／または、修飾体は、Ｆｃガンマ受容体に対して結合することができる。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該修飾された抗体Ｆｃは、ＩｇＧ１修飾Ｆｃである。一部の実施形態では、当該ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、１つ以上の修飾を含む。例えば、一部の実施形態では、当該ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に関連して）１つ以上のアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、１つ以上の当該アミノ酸置換が、そのアミノ酸位置をＥＵ付番法で定めている、Ｎ２９７Ａ（Ｂｏｌｔ Ｓ ｅｔ ａｌ．（１９９３）Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ２３：４０３－４１１）、Ｄ２６５Ａ（Ｓｈｉｅｌｄｓ ｅｔ ａｌ．（２００１）Ｒ．Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７６，６５９１－６６０４）、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ（Ｈｕｔｃｈｉｎｓ ｅｔ ａｌ．（１９９５）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，９２：１１９８０－１１９８４；Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．，（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．，（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｇ２３７Ａ（Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．（１９９４）Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３．３１；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．（２０００）Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６）、Ｃ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ（ＭｃＥａｒｃｈｅｒｎ ｅｔ ａｌ．，（２００７）Ｂｌｏｏｄ，１０９：１１８５－１１９２）、Ｐ３３１Ｓ（Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．，（２００８）Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ２００８，１０５：２０１６７－２０１７２）、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｌ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／または、Ｔ２５６Ｅから選択される。
あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＮ２９７Ａ変異を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ番号法でのＤ２６５Ａ、及び、Ｎ２９７Ａ変異を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＤ２７０Ａ変異を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＬ２３４Ａ、及び、Ｌ２３５Ａ変異を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＬ２３４Ａ、及び、Ｇ２３７Ａ変異を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＬ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び、Ｇ２３７Ａ変異を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及び、Ａ３３０Ｒ変異の（すべてを含む）１つ以上を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での１つ以上のＳ２６７Ｅ／Ｌ３２８Ｆ変異を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及び、Ａ３３０Ｒ変異を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＰ２３８Ｄ、Ｌ３２８Ｅ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及び、Ａ３３０Ｒ変異を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＰ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｅ２３３Ｄ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及び、Ａ３３０Ｒ変異を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＰ２３８Ｄ、Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｅ、Ｇ２３７Ｄ、Ｈ２６８Ｄ、Ｐ２７１Ｇ、及び、Ａ３３０Ｒ変異を含む。一部では ＩｇＧ１修飾Ｆｃのいずれかの実施形態、Ｆｃは、ＥＵ付番法によるＣ２２６Ｓ、Ｃ２２９Ｓ、Ｅ２３３Ｐ、Ｌ２３４Ｖ、及び、Ｌ２３５Ａ変異を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び、Ｐ３３１Ｓ変異を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＳ２６７Ｅ、及び、Ｌ３２８Ｆ変異を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＳ２６７Ｅ変異を含む。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＩｇＧ１の定常重鎖１（ＣＨ１）及びヒンジ領域を、ＣＨ１で置換すること、及び、ＩｇＧ２のヒンジ領域（ＥＵ付番法によるＩｇＧ２のアミノ酸１１８～２３０）を、カッパ軽鎖で置換することを含む。
あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、２つ以上のアミノ酸置換を含まないＦｃ領域を有する対応する抗体と比較して、補体を活性化せずに、抗体クラスター化を高める２つ以上のアミノ酸置換を含む。したがって、あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、Ｆｃ領域を含む抗体であり、当該抗体は、位置Ｅ４３０Ｇでのアミノ酸置換、及び、ＥＵ付番法でのＬ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、及び、これらのあらゆる組み合わせから選択される残基位置でのＦｃ領域における１つ以上のアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａにアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓにアミノ酸置換を含む。一部の実施形態では、ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。
あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、本明細書では、当該ＩｇＧ１修飾Ｆｃをさらに含み、かつ、補体の活性化を回避するために、ＥＵ付番規定でのＡ３３０Ｌ変異（Ｌａｚａｒ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０３：４００５－４０１０（２００６））、または、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／または、Ｐ３３１Ｓ変異の１つ以上（Ｓａｚｉｎｓｋｙ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ ＵＳＡ，１０５：２０１６７－２０１７２（２００８））と組み合わせ得る。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＡ３３０Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ｅ、及び／または、Ｐ３３１Ｓの１つ以上をさらに含み得る。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ヒト血清での抗体半減期を長くする１つ以上の変異（例えば、ＥＵ付番規定でのＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び、Ｔ２５６Ｅ変異の（すべてを含む）１つ以上）をさらに含み得る。あらゆるＩｇＧ１修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該ＩｇＧ１修飾Ｆｃは、ＥＵ付番でのＥ４３０Ｇ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ、Ｅ４３０Ｔ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｓ４４０Ｙ、及び／または、Ｓ４４０Ｗの１つ以上をさらに含み得る。
本開示のその他の態様は、修飾された定常領域（すなわち、Ｆｃ領域）を有する抗体に関する。ＦｃｇＲ受容体に対する結合に依存して標的化受容体を活性化させる抗体を、ＦｃｇＲ結合を解消するように遺伝子操作すると、そのアゴニスト活性を喪失し得る（例えば、Ｗｉｌｓｏｎ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ １９：１０１－１１３（２０１１）；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ４０：５８５－５９３（２００３）；及び、Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７：１３８－１４８（２０１５）を参照されたい）。したがって、当該抗体が、ヒトＩｇＧ２アイソタイプ（ＣＨ１、及び、ヒンジ領域）由来のＦｃドメイン、または、阻害性ＦｃｇＲＩＩＢｒ受容体、または、その変異体を優先的に結合することができる別のタイプのＦｃドメインを有していれば、適正なエピトープ特異性を有する本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、最小限の副作用で、標的抗原を活性化できると考えられる。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該修飾抗体Ｆｃは、ＩｇＧ２修飾Ｆｃである。一部の実施形態では、当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃは、１つ以上の修飾を含む。例えば、一部の実施形態では、当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃは、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に関連して）１つ以上のアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、１つ以上の当該アミノ酸置換が、ＥＵ付番規定でのＶ２３４Ａ（Ａｌｅｇｒｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ５７：１５３７－１５４３（１９９４）；Ｘｕ ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，２００：１６－２６（２０００））；Ｇ２３７Ａ（Ｃｏｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ，６８：５６３－５７１（１９９９））；Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ（ＵＳ２００７／０１４８１６７；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ ２９：２６１３－２６２４（１９９９）；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７（２０００）；Ａｒｍｏｕｒ ｅｔ ａｌ．Ｔｈｅ Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｙ Ｊｏｕｒｎａｌ １（Ｓｕｐｐｌ．１）：２７（２０００））、Ｃ２１９Ｓ、及び／または、Ｃ２２０Ｓ（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７，１３８－１４８（２０１５））；Ｓ２６７Ｅ、Ｌ３２８Ｆ（Ｃｈｕ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ，４５：３９２６－３９３３（２００８））；及び、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／または、Ｔ２５６Ｅから選択される。あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｖ２３４Ａ、及び、Ｇ２３７Ａでのアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｃ２１９Ｓ、または、Ｃ２２０Ｓでのアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ａ３３０Ｓ、及び、Ｐ３３１Ｓでのアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｓ２６７Ｅ、及び、Ｌ３２８Ｆでのアミノ酸置換を含む。
あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番規定でのＣ１２７Ｓアミノ酸置換を含む（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．，（２０１５）Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７、１３８－１４８；Ｌｉｇｈｔｌｅ ｅｔ ａｌ．ＰｒｏｔｅｉｎＳｃｉ．１９：７５３－７６２（２０１０）；及び、ＷＯ２００８／０７９２４６）。あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該抗体は、ＥＵ付番規定でのＣ２１４Ｓアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを持ったＩｇＧ２アイソタイプを有する（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７：１３８－１４８（２０１５）；Ｌｉｇｈｔｌｅ ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｓｃｉ．１９：７５３－７６２（２０１０）；及び、ＷＯ２００８／０７９２４６）。
あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番規定でのＣ２２０Ｓアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該抗体は、ＥＵ付番規定でのＣ２１４Ｓアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを持ったＩｇＧ２アイソタイプを有する。
あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番規定でのＣ２１９Ｓアミノ酸置換を含む。あらゆるＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該抗体は、ＥＵ付番規定でのＣ２１４Ｓアミノ酸置換を含むカッパ軽鎖定常ドメインを持ったＩｇＧ２アイソタイプを有する。
あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＩｇＧ２アイソタイプ重鎖定常ドメイン１（ＣＨ１）と、ヒンジ領域とを含む（Ｗｈｉｔｅ ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｌｌ ２７：１３８－１４８（２０１５））。あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの特定の実施形態では、当該ＩｇＧ２アイソタイプＣＨ１、及び、ヒンジ領域は、ＥＵ付番法での１１８～２３０のアミノ酸配列を含む。あらゆるＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該抗体Ｆｃ領域は、ＥＵ付番法でのＳ２６７Ｅアミノ酸置換、Ｌ３２８Ｆアミノ酸置換、または、その両方、及び／または、Ｎ２９７ＡまたはＮ２９７Ｑアミノ酸置換を含む。
あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、Ｅ４３０Ｓ、Ｅ４３０Ｆ、Ｅ４３０Ｔ、Ｅ３４５Ｋ、Ｅ３４５Ｑ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ３４５Ｙ、Ｓ４４０Ｙ、及び、Ｓ４４０Ｗに１つ以上のアミノ酸置換をさらに含む。あらゆるＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ヒト血清での抗体半減期を長くする１つ以上の変異（例えば、ＥＵ付番規定でのＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び、Ｔ２５６Ｅ変異の（すべてを含む）１つ以上）をさらに含み得る。あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、Ａ３３０Ｓ、及び、Ｐ３３１Ｓをさらに含み得る。
あらゆる当該ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＩｇＧ２／４ハイブリッドＦｃである。一部の実施形態では、当該ＩｇＧ２／４ハイブリッドＦｃは、ＩｇＧ２アミノ酸１１８～２６０、及び、ＩｇＧ４アミノ酸２６１～４４７を含む。あらゆるＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｈ２６８Ｑ、Ｖ３０９Ｌ、Ａ３３０Ｓ、及び、Ｐ３３１Ｓに１つ以上のアミノ酸置換を含む。
あらゆる当該ＩｇＧ１、及び／または、ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＡ３３０Ｌ、Ｌ２３４Ｆ；Ｌ２３５Ｅ、または、Ｐ３３１Ｓ；及び、それらのあらゆる組み合わせから選択される１つ以上のさらなるアミノ酸置換を含む。
あらゆる当該ＩｇＧ１、及び／または、ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＣ１２７Ｓ、Ｌ２３４Ａ、Ｌ２３４Ｆ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ａ３３０Ｓ、Ｐ３３１Ｓ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及び、それらのあらゆる組み合わせから選択される残基位置に１つ以上のアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ及びＫ３２２Ａにアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、Ａ３３０Ｓ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＡ３３０Ｓにアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、Ｆｃは、付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、Ｋ３２２Ａ、及びＰ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。ＩｇＧ１及び／またはＩｇＧ２修飾Ｆｃのいずれかの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｓ２６７Ｅ、及び、Ｌ３２８Ｆでのアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ１、及び／または、ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｃ１２７Ｓでのアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ１、及び／または、ＩｇＧ２修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、及び、Ｓ４４０Ｙでのアミノ酸置換を含む。
本明細書で提供するあらゆる抗体の一部の実施形態では、当該修飾抗体Ｆｃは、ＩｇＧ４修飾Ｆｃである。一部の実施形態では、当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、１つ以上の修飾を含む。例えば、一部の実施形態では、当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、（例えば、同じアイソタイプの野生型Ｆｃ領域に関連して）１つ以上のアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、１つ以上の当該アミノ酸置換が、ＥＵ付番規定でのＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、Ｓ２２９Ｐ、Ｌ２３６Ｅ（Ｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｉｍｍｕｎｏｌ １６４：１９２５－１９３３（２０００））、Ｓ２６７Ｅ、Ｅ３１８Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｍ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び／または、Ｔ２５６Ｅから選択される。あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番規定でのＬ２３５Ａ、Ｇ２３７Ａ、及び、Ｅ３１８Ａをさらに含み得る。あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番規定でのＳ２２８Ｐ、及び、Ｌ２３５Ｅをさらに含み得る。あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、ＥＵ付番規定でのＳ２６７Ｅ、及び、Ｌ３２８Ｆをさらに含み得る。
あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、ＥＵ付番規定でのＳ２２８Ｐ（Ａｎｇａｌ ｅｔ ａｌ．Ｍｏｌ Ｉｍｍｕｎｏｌ．３０：１０５－１０８（１９９３））、及び／または、（Ｐｅｔｅｒｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．２８７（２９）：２４５２５－３３（２０１２））に記載されている１つ以上の変異と組み合わせて、抗体安定性を高め得る。
あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃは、ヒト血清での抗体半減期を長くする１つ以上の変異（例えば、ＥＵ付番規定でのＭ２５２Ｙ、Ｓ２５４Ｔ、及び、Ｔ２５６Ｅ変異の（すべてを含む）１つ以上）をさらに含み得る。
あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＬ２３５Ｅを含む。あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法でのＣ１２７Ｓ、Ｆ２３４Ａ、Ｌ２３５Ａ、Ｌ２３５Ｅ、Ｓ２６７Ｅ、Ｋ３２２Ａ、Ｌ３２８Ｆ、Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、Ｓ４４０Ｙ、及び、それらのあらゆる組み合わせから選択される残基位置に１つ以上のアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、Ｌ２４３Ａ、Ｌ２３５Ａ、及び、Ｐ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、及び、Ｐ３３１Ｓにアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、及び、Ｋ３２２Ａにアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０にアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ４３０Ｇ、及び、Ｋ３２２Ａにアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｓ２６７Ｅ、及び、Ｌ３２８Ｆにアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｃ１２７Ｓにアミノ酸置換を含む。あらゆる当該ＩｇＧ４修飾Ｆｃの一部の実施形態では、当該Ｆｃは、ＥＵ付番法での位置Ｅ３４５Ｒ、Ｅ４３０Ｇ、及び、Ｓ４４０Ｙにアミノ酸置換を含む。
（８）その他の抗体修飾
あらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、誘導体である。用語「誘導体」とは、アミノ酸（または、核酸）の挿入、欠失、または、置換以外の化学修飾を含む分子のことを指す。特定の実施形態では、誘導体は、ポリマー、脂質、または、その他の有機もしくは無機部分を有する化学結合など、これらに限定されない共有結合修飾を含む。特定の実施形態では、化学修飾された抗原結合タンパク質は、化学修飾を受けていない抗原結合タンパク質よりも循環半減期を長くすることができる。特定の実施形態では、化学修飾された抗原結合タンパク質は、所望の細胞、組織、及び／または、臓器に対する標的化能力を改善することができる。一部の実施形態では、誘導体抗原結合タンパク質は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、または、ポリプロピレングリコールなど、これらに限定されない１つ以上の水溶性ポリマー付着を含むように共有結合的に修飾する。例えば、米国特許第４６４０８３５号、第４４９６６８９号、第４３０１１４４号、第４６７０４１７号、第４７９１１９２号、及び、第４１７９３３７号を参照されたい。特定の実施形態では、誘導体抗原結合タンパク質は、モノメトキシポリエチレングリコール、デキストラン、セルロース、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー、または、ランダムコポリマーのいずれか）、ポリ－（Ｎ－ビニルピロリドン）－ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、及び、ポリビニルアルコール、ならびに、そのようなポリマーの混合物など、これらに限定されない１つ以上のポリマーを含む。
あらゆる抗体の一部の実施形態では、当該抗体は、誘導体である。用語「誘導体」とは、アミノ酸（または、核酸）の挿入、欠失、または、置換以外の化学修飾を含む分子のことを指す。特定の実施形態では、誘導体は、ポリマー、脂質、または、その他の有機もしくは無機部分を有する化学結合など、これらに限定されない共有結合修飾を含む。特定の実施形態では、化学修飾された抗原結合タンパク質は、化学修飾を受けていない抗原結合タンパク質よりも循環半減期を長くすることができる。特定の実施形態では、化学修飾された抗原結合タンパク質は、所望の細胞、組織、及び／または、臓器に対する標的化能力を改善することができる。一部の実施形態では、誘導体抗原結合タンパク質は、ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレングリコール、または、ポリプロピレングリコールなど、これらに限定されない１つ以上の水溶性ポリマー付着を含むように共有結合的に修飾する。例えば、米国特許第４６４０８３５号、第４４９６６８９号、第４３０１１４４号、第４６７０４１７号、第４７９１１９２号、及び、第４１７９３３７号を参照されたい。特定の実施形態では、誘導体抗原結合タンパク質は、モノメトキシポリエチレングリコール、デキストラン、セルロース、エチレングリコール／プロピレングリコールのコポリマー、カルボキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ－１，３－ジオキソラン、ポリ－１，３，６－トリオキサン、エチレン／無水マレイン酸コポリマー、ポリアミノ酸（ホモポリマー、または、ランダムコポリマーのいずれか）、ポリ－（Ｎ－ビニルピロリドン）－ポリエチレングリコール、プロピレングリコールホモポリマー、ポリプロピレンオキシド／エチレンオキシドコポリマー、ポリオキシエチル化ポリオール（例えば、グリセロール）、及び、ポリビニルアルコール、ならびに、そのようなポリマーの混合物など、これらに限定されない１つ以上のポリマーを含む。
特定の実施形態では、誘導体は、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）サブユニットで共有結合的に修飾する。特定の実施形態では、１つ以上の水溶性ポリマーを、誘導体の１つ以上の特定の位置、例えば、アミノ末端に対して結合する。特定の実施形態では、１つ以上の水溶性ポリマーは、誘導体の１つ以上の側鎖に対してランダムに結合する。特定の実施形態では、ＰＥＧを、抗原結合タンパク質の治療能力を改善するために使用する。特定の実施形態では、ＰＥＧを、ヒト化抗体の治療能力を改善するために使用する。このような特定の方法は、例えば、米国特許第６１３３４２６号で論じられており、本明細書の一部を構成するものとして、同文献を、あらゆる目的のために援用する。
ペプチド類似体は、製薬業界では、テンプレートペプチドの特性に類似した特性を有する非ペプチド薬として一般的に使用されている。これらのタイプの非ペプチド化合物は、「ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｅ ｍｉｍｅｔｉｃｓ）」または「ペプチド模倣物（ｐｅｐｔｉｄｏｍｉｍｅｔｉｃｓ）」と称されている。本明細書の一部を構成するものとして、あらゆる目的のために援用する、Ｆａｕｃｈｅｒｅ，Ｊ．Ａｄｖ．ＤｒｕｇＲｅｓ．，１５：２９（１９８６）；及び、Ｅｖａｎｓ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，３０：１２２９（１９８７）。このような化合物は、コンピューター化した分子モデリングを利用して、開発されることが多い。治療的に有用なペプチドと構造的に類似しているペプチド模倣物を使用して、類似の治療効果、または、予防効果を得ることができる。一般的に、ペプチド模倣物は、ヒト抗体などのパラダイムポリペプチド（すなわち、生化学的特性、または、薬理学的活性を有するポリペプチド）と構造的に似ているが、当該技術分野で周知の方法で：－ＣＨ２ＮＨ－、－ＣＨ２Ｓ－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ＝ＣＨ－（シス、及び、トランス）、－ＣＯＣＨ２－、－ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ２－、及び、－ＣＨ２ＳＯから選択される結合で置換されていてもよい１つ以上のペプチド結合を有する。特定の実施形態では、コンセンサス配列の１つ以上のアミノ酸を、同じタイプのＤ－アミノ酸（例えば、Ｌ－リジンの代わりにＤ－リジン）で体系的に置換すると、安定性が高まったペプチドを生成することができる。加えて、コンセンサス配列、または、実質的に同一のコンセンサス配列変異を含む固定化したペプチドは、当該技術分野で公知の方法（Ｒｉｚｏ ａｎｄ Ｇｉｅｒａｓｃｈ Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．，６１：３８７（１９９２）、本明細書の一部を構成するものとして、あらゆる目的のために援用する）、例えば、ペプチドを環化する分子内ジスルフィド架橋を形成することができる内部システイン残基を加えることで、生成することができる。
薬物コンジュゲーションは、生物学的活性細胞毒性（抗がん）ペイロード、または、特定の腫瘍マーカーを特異的に標的とする抗体（例えば、理想的には、腫瘍細胞内、または、腫瘍細胞上にだけ認められるポリペプチド）に対する薬物のカップリングに関与する。抗体は、これらのタンパク質を体内で追跡し、がん細胞の表面に付着する。当該抗体と標的タンパク質（抗原）との間の生化学的反応は、当該腫瘍細胞においてシグナルを発生させ、次いで、当該抗体を、細胞毒素と共に、吸収し、または、内部に取り込む。ＡＤＣを内部に取り込んだ後に、細胞毒性薬を放出して、がんを死滅させる。この標的作用により、理想的には、当該薬物の副作用が小さくなり、かつ、その他の化学療法剤よりも治療ウィンドウが広くなる。抗体をコンジュゲートする技術は、当該技術分野で公知である（例えば、Ｊａｎｅ ｄｅ Ｌａｒｔｉｇｕｅ ＯｎｃＬｉｖｅ Ｊｕｌｙ ５，２０１２；ＡＤＣ Ｒｅｖｉｅｗ ｏｎ ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｒｕｇ ｃｏｎｊｕｇａｔｅｓ；及び、Ｄｕｃｒｙ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇａｔｅ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ２１（１）：５－１３（２０１０）を参照されたい。
核酸、ベクター、及び、宿主細胞
本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載の組み換え方法、及び、組成物を使用して生産し得る。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸を提供する。かかる核酸は、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のＶＬを含むアミノ酸配列、及び／または、ＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、当該抗体の軽鎖、及び／または、重鎖）をコードし得る。一部の実施形態では、かかる核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）を提供する。一部の実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞も提供する。一部の実施形態では、当該宿主細胞は、（１）当該抗体のＶＬを含むアミノ酸配列、及び、当該抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または、（２）当該抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び、当該抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、形質導入されている）。一部の実施形態では、当該宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または、リンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。また、本開示の宿主細胞として、単離された細胞、インビトロで培養した細胞、及び、エクスビボで培養した細胞があるが、これらに限定されない。
本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、例えば、米国特許第４８１６５６７号に記載の組み換え方法、及び、組成物を使用して生産し得る。一部の実施形態では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のいずれかをコードするヌクレオチド配列を有する単離された核酸を提供する。かかる核酸は、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のＶＬを含むアミノ酸配列、及び／または、ＶＨを含むアミノ酸配列（例えば、当該抗体の軽鎖、及び／または、重鎖）をコードし得る。一部の実施形態では、かかる核酸を含む１つ以上のベクター（例えば、発現ベクター）を提供する。一部の実施形態では、かかる核酸を含む宿主細胞も提供する。一部の実施形態では、当該宿主細胞は、（１）当該抗体のＶＬを含むアミノ酸配列、及び、当該抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、または、（２）当該抗体のＶＬを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第１のベクター、及び、当該抗体のＶＨを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第２のベクターを含む（例えば、形質導入されている）。一部の実施形態では、当該宿主細胞は、真核生物、例えば、チャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞、または、リンパ系細胞（例えば、Ｙ０、ＮＳ０、Ｓｐ２０細胞）である。また、本開示の宿主細胞として、単離された細胞、インビトロで培養した細胞、及び、エクスビボで培養した細胞があるが、これらに限定されない。
本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を作る方法を提供する。一部の実施形態では、当該方法は、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体をコードする核酸を含有する本開示の宿主細胞を、当該抗体の発現に好適な条件下で培養することを含む。一部の実施形態では、当該抗体を、その後に、宿主細胞（または、宿主細胞培養培地）から回収する。
本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を組換え生産するために、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体をコードする核酸を単離し、宿主細胞でのさらなるクローニング、及び／または、発現のために、１つ以上のベクターに挿入する。そのような核酸は、従来の手順を使用して（例えば、当該抗体の重鎖及び軽鎖をコードする遺伝子に対して特異的に結合することができるオリゴヌクレオチドプローブを使用して）、容易に単離を行い、配列決定し得る。
本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体、または、細胞表面で発現したその断片、または、ポリペプチド、本明細書に記載したポリペプチド（抗体を含む）のいずれかをコードする核酸配列を含有する好適なベクターとして、クローニングベクター、及び、発現ベクターがあるが、これらに限定されない。好適なクローニングベクターは、標準的技法に従って構築することができ、または、当該技術分野において入手可能な数多くのクローニングベクターから選択し得る。選択するクローニングベクターは、使用予定の宿主細胞に応じて変わり得るが、有用なクローニングベクターは、一般的に、自己複製能を有しており、特定の制限エンドヌクレアーゼのための単一の標的を有することができ、及び／または、当該ベクターを含むクローンの選択に用いることができるマーカーの遺伝子を保持し得る。好適な例として、プラスミド、及び、細菌ウイルス、例えば、ｐＵＣ１８、ｐＵＣ１９、Ｂｌｕｅｓｃｒｉｐｔ（例えば、ｐＢＳ ＳＫ＋）、及び、その誘導体、ｍｐｌ８、ｍｐｌ９、ｐＢＲ３２２、ｐＭＢ９、ＣｏｌＥ１、ｐＣＲ１、ＲＰ４、ファージＤＮＡ、ならびに、ｐＳＡ３、及び、ｐＡＴ２８などのシャトルベクターがある。これらのクローニングベクター、及び、数多くのその他のクローニングベクターは、ＢｉｏＲａｄ、Ｓｔｒａｔｅｇｅｎｅ、及び、Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎなどの市販業者から入手可能である。
抗体コーディングベクターのクローニングまたは発現に好適な宿主細胞として、原核細胞または真核細胞がある。例えば、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、特に、グリコシル化及びＦｃエフェクター機能が必要とされない場合には、細菌において生産し得る。細菌での抗体断片、及び、ポリペプチドの発現については、例えば、米国特許第５６４８２３７号、第５７８９１９９号、及び、第５８４０５２３号。発現の後に、当該抗体を、細菌細胞ペーストから可溶性画分で単離し、さらに精製することができる。
原核生物に加えて、糸状菌または酵母などの真核微生物も、抗体コーディングベクターに好適なクローニング宿主または発現宿主であり、これらとして、グリコシル化経路を「ヒト化」して、部分的または完全なヒトグリコシル化パターンを有する抗体を生産する真菌株及び酵母株がある（例えば、Ｇｅｒｎｇｒｏｓｓ Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２２：１４０９－１４１４（２００４）；及び、Ｌｉ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｂｉｏｔｅｃｈ．２４：２１０－２１５（２００６））。
グリコシル化抗体の発現に好適な宿主細胞は、多細胞生物（無脊椎動物、及び、脊椎動物）から得ることもできる。無脊椎動物細胞の例として、植物細胞、及び、昆虫細胞がある。昆虫細胞とともに、特に、ヨトウガ（Ｓｐｏｄｏｐｔｅｒａ ｆｒｕｇｉｐｅｒｄａ）細胞のトランスフェクションに使用することができる、数多くのバキュロウイルス株が同定されている。また、植物細胞培養物も、宿主として利用することができる（例えば、トランスジェニック植物で抗体を生産するためのＰＬＡＮＴＩＢＯＤＩＥＳ（商標）技術について記載している米国特許第５９５９１７７号、第６０４０４９８号、第６４２０５４８号、第７１２５９７８号、及び、第６４１７４２９号）。
また、脊椎動物細胞も、宿主として使用し得る。例えば、懸濁液で成長するように適合させた哺乳動物細胞株が有用である。有用な宿主哺乳動物細胞株のその他の例として、ＳＶ４０で形質転換したサル腎臓ＣＶ１株（ＣＯＳ－７）；ヒト胚性腎臓株（２９３細胞、または、例えば、Ｇｒａｈａｍ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｇｅｎ Ｖｉｒｏｌ．３６：５９（１９７７）に記載されているような２９３細胞）；ベビーハムスター腎臓細胞（ＢＨＫ）；マウスセルトリ細胞（例えば、Ｍａｔｈｅｒ，Ｂｉｏｌ．Ｒｅｐｒｏｄ．２３：２４３－２５１（１９８０）に記載されたＴＭ４細胞）；サル腎臓細胞（ＣＶ１）；アフリカミドリザル腎臓細胞（ＶＥＲＯ－７６）；ヒト子宮頸がん細胞（ＨＥＬＡ）；イヌ科腎臓細胞（ＭＤＣＫ；バッファローラット肝細胞（ＢＲＬ ３Ａ）；ヒト肺細胞（Ｗ１３８）；ヒト肝細胞（Ｈｅｐ Ｇ２）；マウス乳腺腫瘍（ＭＭＴ ０６０５６２）；例えば、Ｍａｔｈｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ａｎｎａｌｓ Ｎ．Ｙ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．３８３：４４－６８（１９８２）に記載のＴＲＩ細胞；ＭＲＣ５細胞；及び、ＦＳ４細胞がある。その他の有用な宿主哺乳動物細胞株として、ＤＨＦＲ－ＣＨＯ細胞（Ｕｒｌａｕｂ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７７：４２１６（１９８０））などのチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞；ならびに、Ｙ０，ＮＳ０、及び、Ｓｐ２／０などの骨髄腫細胞株がある。抗体生産に好適な特定の宿主哺乳動物細胞株の総説については、例えば、Ｙａｚａｋｉ ａｎｄ Ｗｕ，Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．２４８（Ｂ．Ｋ．Ｃ．Ｌｏ，ｅｄ．，Ｈｕｍａｎａ Ｐｒｅｓｓ，Ｔｏｔｏｗａ，ＮＪ），ｐｐ．２５５－２６８（２００３）を参照されたい。
医薬組成物／製剤
本明細書では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体、及び、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物、及び／または、医薬製剤が提供され、これらは、例えば、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減における使用のためのものである。
本明細書では、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体、及び、薬学的に許容可能な担体を含む医薬組成物、及び／または、医薬製剤が提供され、これらは、例えば、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減における使用のためのものである。
一部の態様では、所望の純度を有する抗体またはその抗原結合断片は製剤中に存在し、こうした製剤は、例えば、生理学的に許容可能な担体、賦形剤、または安定剤（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ）を含む。一部の実施形態では、薬学的に許容可能な担体は、好ましくは、使用する用量、及び、濃度でレシピエントに対して無毒である。
非経口投与に好適な製剤として、抗酸化剤、緩衝剤、静菌剤、及び、製剤を対象のレシピエントの血液と等張にする溶質を含むことができる水性及び非水性の等張性無菌注射液剤と、懸濁剤、可溶化剤、増粘剤、安定剤、及び、防腐剤を含むことができる水性及び非水性の無菌懸濁剤とがある。
一部の態様では、医薬組成物は、本明細書に記載の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体またはその抗原結合断片と、薬学的に許容可能な担体（例えば、Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ ｗｉｔｈ Ｆａｃｔｓ ａｎｄ Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｓ：Ｄｒｕｇｆａｃｔｓ Ｐｌｕｓ，２０ｔｈ ｅｄ．（２００３）、Ａｎｓｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，７ｔｈ ｅｄ．，Ｌｉｐｐｅｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ａｎｄ Ｗｉｌｋｉｎｓ（２００４）、Ｋｉｂｂｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，３ｒｄ ｅｄ．，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ（２０００）を参照のこと）と、を含む。本明細書に記載の医薬組成物は、一部の態様では、医薬として使用するためのものである。インビボ投与に使用すべき組成物は、滅菌されたものであり得る。このことは、濾過（例えば、滅菌濾過膜を介するもの）によって容易に達成される。
本明細書に記載の医薬組成物は、インビボで生物学的作用（複数可）（例えば、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減）を与えるために使用され得る。
治療用途
一部の実施形態では、本開示は、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減のための方法を提供し、この方法は、その必要のある個体に対して、ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質に結合する抗体を治療的に有効な量で投与することによるものである。一部の実施形態では、コロナウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染であり、本明細書で提供される方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減に有効である。
一部の実施形態では、本開示は、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減のための方法を提供し、この方法は、その必要のある個体に対して、ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質に結合する抗体を治療的に有効な量で投与することによるものである。一部の実施形態では、コロナウイルス感染は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染であり、本明細書で提供される方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減に有効である。
一部の実施形態では、本開示は、コロナウイルスの伝播の予防または低減のための方法を提供し、この方法は、その必要のある個体に対して、ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質に結合する抗体を治療的に有効な量で投与し、それによって、コロナウイルスの伝播を予防または低減することを含む。一部の実施形態では、コロナウイルスは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスであり、本明細書で提供される方法は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの伝播の予防または低減に有効である。
本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、無症候性の感染または前駆症状の感染、軽度疾病、中等度疾病、重度疾病、及び重篤疾病を含めて、コロナウイルス感染の広範な臨床的徴候にわたるコロナウイルス感染の治療に有効である。
一部の実施形態では、対象または個体は、哺乳動物である。哺乳動物として、家畜（例えば、ウシ、ヒツジ、ネコ、イヌ、及び、ウマ）、霊長類（例えば、ヒト、サルなどの非ヒト霊長類）、ウサギ、齧歯類（例えば、マウス、及び、ラット）があるが、これらに限定されない。一部の実施形態では、当該対象または個体は、ヒトである。
本明細書で提供する抗体（及び、あらゆるさらなる治療薬）を、非経口、肺内、鼻腔内、病巣内投与、脳脊髄内、頭蓋内、髄腔内、滑膜内、髄腔内、経口、局所、または、吸入経路などのあらゆる適切な手段で投与することができる。非経口注入として、ボーラスとしての筋肉内、静脈内投与、または、一定期間にわたる持続注入、動脈内、関節内、腹腔内、または、皮下投与がある。一部の実施形態では、当該投与は、静脈内投与である。一部の実施形態では、当該投与を、皮下にする。投与時間の長短をも加味して、投与は、適切な経路、例えば、静脈内注射または皮下注射などの注射で実施できる。本明細書では、単回投与、または、様々な時点に及ぶ複数回投与、ボーラス投与、及び、パルス注入など、これらに限定されない様々な投薬スケジュールを企図している。
本明細書で提供する抗体は、優れた医療行為と一致する方法で、製剤、投薬、及び、投与する。この文脈で考慮すべき要素として、治療する特定の障害、治療を受ける特定の哺乳動物、個々の患者の臨床状態、障害の原因、作用物質の送達部位、投与方法、投与スケジュール、及び、開業医に公知のその他の要素がある。当該抗体は、必須ではないが、問題の障害の予防または治療のために現在利用されている１つ以上の作用物質を用いて、製剤されてもよい。そのようなその他の作用物質の有効量は、製剤に存在する抗体の量、障害または治療の種類、及び、先述した考察でのその他の要素によって定まる。これらは、一般的には、本明細書に記載したのと同じ用量、及び、投与経路で、または、本明細書に記載した用量の約１～９９％、または、あらゆる用量で、かつ、経験的／臨床的に適切であると決定したあらゆる経路で使用する。
本開示は、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減のための抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を他の治療と組み合わせて使用することをさらに企図するものであり、他の治療には、例えば、デキサメタゾン、レムデシビル、バリシチニブ、カシリビマブ、イムデビマブ、バムラニビマブ、またはそれらの任意の組み合わせが含まれる。
一部の実施形態では、本開示の抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した細胞における細胞変性効果を低減し、任意で、細胞は、ＶｅｒｏＥ６細胞またはＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞である。
疾患の予防または治療のための（単独で、または、１つ以上のその他のさらなる治療剤と組み合わせて使用する場合の）本発明の抗体の適切な用量は、治療する疾患の種類、抗体の種類、疾患の重症度と経過、当該抗体を予防または治療のいずれの目的で投与するのかの区別、従前の治療、患者の病歴と抗体に対する反応、及び、主治医の裁量によって定まる。当該抗体を、一度に、または、一連の治療において、適切に患者に対して投与する。
製造物
本明細書では、本明細書で説明した抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を含む製造物（例えば、キット）を提供する。製造物は、本明細書に記載した抗体を含む１つ以上の容器を含み得る。容器は、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性包装（例えば、密封したＭｙｌａｒ、または、プラスチックバッグ）など、これらに限定されない、あらゆる適切な包装とし得る。これらの容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）、または、サブユニット用量とし得る。
本明細書では、本明細書で説明した抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を含む製造物（例えば、キット）を提供する。製造物は、本明細書に記載した抗体を含む１つ以上の容器を含み得る。容器は、バイアル、ボトル、ジャー、可撓性包装（例えば、密封したＭｙｌａｒ、または、プラスチックバッグ）など、これらに限定されない、あらゆる適切な包装とし得る。これらの容器は、単位用量、バルクパッケージ（例えば、複数用量パッケージ）、または、サブユニット用量とし得る。
一部の実施形態では、これらのキットは、第２の作用物質をさらに含み得る。一部の実施形態では、当該第２の作用物質は、注射用静菌水（ＢＷＦＩ）、リン酸緩衝生理食塩水、リンガー溶液、及び、デキストロース溶液など、これらに限定されない、薬学的に許容可能な緩衝剤または希釈剤である。一部の実施形態では、当該第２の作用物質は、薬学的に活性な作用物質である。
あらゆる製造物の一部の実施形態では、当該製造物は、本開示の方法に従って使用するための指示書をさらに含む。一般的に、当該指示書は、意図した治療のための用量、投薬スケジュール、及び、投与経路に関する情報を含む。一部の実施形態では、これらの指示書は、本開示のあらゆる方法に従って、前頭側頭葉型変性症、前頭側頭型認知症、プログラニュリン変異が関与する前頭側頭型認知症、Ｃ９ｏｒｆ７２変異が関与する前頭側頭型認知症、ＴＤＰ－４３封入体が関与する前頭側頭葉型変性、ＴＤＰ－４３タンパク質症、海馬硬化症（ＨｐＳｃｌ）、加齢性海馬硬化症（ＨＳ－Ａｇｉｎｇ）、様々な障害に関連する認識機能障害（筋萎縮性側索硬化症の認識機能障害などがあるが、これに限定されない）、及び、低髄鞘形成障害（低髄鞘形成大脳白質ジストロフィーなどがあるが、これに限定されない）から選択される疾患、障害、または、傷害を有する個体での予防、リスク低減、または、治療のための、本開示の単離された抗体（例えば、本明細書に記載の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体）の投与の説明を含む。一部の実施形態では、当該指示書は、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体、及び、第２の作用物質（例えば、薬学的に活性な第２の作用物質）の使用に関する説明を含む。
以下の実施例を参照することで、本開示の理解は十分に深まる。しかしながら、それらを、本開示の範囲を限定するものとして解釈すべきではない。本開示全体でのすべての引用を、本明細書の一部を構成するものとして、明示的に援用する。
実施例１：抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の同定
ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂを標的とするモノクローナル抗体は、以前の報告のように生成させた（国際特許出願公開公報第ＷＯ２０１９／１３３５１２号を参照のこと、当該文献の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。
ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂを標的とするモノクローナル抗体は、以前の報告のように生成させた（国際特許出願公開公報第ＷＯ２０１９／１３３５１２号を参照のこと、当該文献の内容は、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）。
簡潔に記載すると、ＮＺＢ／Ｗマウス（ＪＡＸ１００００８，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｂａｒ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＥ）、ＳＪＬマウス（ＪＡＸ０００６８６，Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、または、ＴＭＥＭ１０６Ｂノックアウトマウス（Ｔａｃｏｎｉｃ，Ｒｅｎｓｓｅｌａｅｒ，ＮＹ）を、乳酸リンゲル液で希釈したｍＦｌｔ３リガンド（ＤＮＡ）、及び、ｍＧＭ－ＣＳＦ（ＤＮＡ）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）の有無に関係なく、ヒト、カニクイザル（ｃｙｎｏ）、または、マウスの全長ＴＭＥＭ１０６Ｂをコードする５０μｇのプラスミドＤＮＡで、それぞれを、毎週、同時に免疫処置した。ＤＮＡ免疫処置のために、ＴＭＥＭ１０６Ｂ発現プラスミドの注射を、合計で５～７回、マウスごとに実施した。最後のＤＮＡ免疫処置の３日後に、マウスから脾臓を採取した。マウスから得た血清は、ヒト、カニクイザル、及び／または、マウスのＴＭＥＭ１０６Ｂを過剰発現しているＨＥＫ２９３細胞を使用して、ＦＡＣＳ分析で、ＴＭＥＭ１０６Ｂに対する反応性について分析した。ヒト、カニクイザル、及び／または、マウスＴＭＥＭ１０６Ｂを過剰発現しているＨＥＫ２９３細胞に対して強力に結合した血清を持つマウスの脾細胞を、電気融合（ＥＣＭ２００１，ＢＴＸ，Ｈｏｌｌｉｓｔｏｎ，ＭＡ）を介して、Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８．６５３マウス骨髄腫細胞（ＣＲＬ－１５８０，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）と融合させ、３７℃／５％ ＣＯ２で、一晩、Ｃｌｏｎａｃｅｌｌ－ＨＹ Ｍｅｄｉｕｍ Ｃ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｖａｎｃｏｕｖｅｒ，ＢＣ，Ｃａｎａｄａ）でインキュベートした。３ラウンドの融合を行った：融合Ａ、免疫処置したＴＭＥＭ１０６Ｂノックアウトマウスから得た脾細胞を使用する；融合Ｂ、免疫処置したＳＪＬマウスから得た脾細胞を使用する；及び、融合Ｃ、免疫処置したＮＺＢ／Ｗマウスから得た脾細胞を使用する。
翌日、融合細胞を遠心分離し、抗マウスＩｇＧ Ｆｃ－ＦＩＴＣ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｉｍｍｕｎｏｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｗｅｓｔ Ｇｒｏｖｅ，ＰＡ）を含む１０ｍｌのＣｌｏｎａＣｅｌｌ－ＨＹ培地Ｃに再懸濁し、次いで、メチルセルロースを主成分としＨＡＴコンポーネントを含む、９０ｍｌのＣｌｏｎａＣｅｌｌ－ＨＹ Ｍｅｄｉｕｍ Ｄ（Ｓｔｅｍｃｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）と穏やかに混合した。これらの細胞を、Ｎｕｎｃ Ｏｍｎｉ Ｔｒａｙｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＮＹ）に置き、３７℃／５％ ＣＯ２で、７日間増殖させた。蛍光コロニーを選択し、Ｃｌｏｎｅｐｉｘ ２（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ，Ｓｕｎｎｙｖａｌｅ，ＣＡ）を使用して、Ｃｌｏｎａｃｅｌｌ－ＨＹ Ｍｅｄｉｕｍ Ｅ（ＳｔｅｍＣｅｌｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ）を含む９６ウェルプレートに移し、次いで、５日後に、ＴＭＥＭ１０６Ｂ反応性をスクリーニングした。
抗ＴＭＥＭ１０６Ｂハイブリドーマの最初のスクリーニングを、以下のように行った。最初に、得られたハイブリドーマ由来の組織培養上清を、トランスフェクト細胞と比較して、親（非トランスフェクト）ＨＥＫ２９３細胞に対する結合の程度を比較することで、ヒトＴＭＥＭ１０６Ｂ一過性トランスフェクトＨＥＫ２９３細胞に対して特異的に結合する能力をスクリーニングした。リポフェクタミンシステムを使用して、ＴＭＥＭ１０６Ｂ過剰発現細胞を、ＨＥＫ２９３細胞の一過性トランスフェクションを介して生産した。スクリーニング実験全体の再現性を確保するために、トランスフェクションした細胞の大きなバンク（約１×１０９）を、一過性のトランスフェクションの単一のラウンドで準備し、以降のすべてのスクリーニング実験のために等分して凍結した。
ハイブリドーマ細胞培養上清のスクリーニングのために、ヒトＴＭＥＭ１０６ＢトランスフェクトＨＥＫ２９３細胞を、９６ウェル丸底プレート（２×１０５細胞／ウェル）に等分し、氷上で、５０μＬのハイブリドーマ細胞培養上清と、３０分間インキュベートした。この一次インキュベーションの後に、遠心分離して上清を除去し、これらの細胞を、１７５μＬの氷冷ＦＡＣＳ緩衝剤（ＰＢＳ＋１％ＦＢＳ＋２ｍＭ ＥＤＴＡ）で２回洗浄し；さらに、氷上で、抗マウスＩｇＧ Ｆｃ－ＡＰＣ（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂｓ，カタログ番号１１５－１３６－０７１）（１：５００に希釈した）と、２０分間、インキュベートした。この二次インキュベーションの後に、これらの細胞を、再び、氷冷ＦＡＣＳ緩衝剤で２回洗浄し、最終体積３０μＬのＦＡＣＳ緩衝剤＋０．２５μｌ／ウェルのヨウ化プロピジウム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ カタログ番号５５６４６３）に再懸濁した。セルソーティングを、ＦＡＣＳ Ｃａｎｔｏシステム（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）、または、ｉＱｕｅ（Ｉｎｔｅｌｌｉｃｙｔ）で行い、ソートゲートは、死滅した（すなわち、ヨウ化プロピジウムポジティブ）細胞を排除するように描画した。ＴＭＥＭ１０６Ｂ＋ＨＥＫ２９３細胞の抗マウスＡＰＣ ＭＦＩの中央蛍光強度（ＭＦＩ）を、それぞれのクローンについて計算し、二次抗体だけのものと十分な比較を行って、バックグラウンドで少なくとも２倍のシグナルを示すものを、さらなる分析と特徴決定のために使用した。
実施例２：抗体の重鎖可変ドメイン配列及び軽鎖可変ドメイン配列
上記のように同定した抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のアミノ酸配列を決定した。標準的な技術を使用して、生成した抗体の軽鎖可変領域、及び、重鎖可変領域をコードするアミノ酸配列を決定した。以下の表１、表２、表３、及び表４には、抗体のＫａｂａｔ重鎖ＣＤＲ（ＨＶＲ）アミノ酸配列及びＫａｂａｔ軽鎖ＣＤＲ（ＨＶＲ）アミノ配列が示される。以下の表５及び表６には、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列が示される。表５及び表６の両方において、ＣＤＲ（ＨＶＲ）領域（Ｋａｂａｔによって定義されたもの）は下線付きで示される。
上記のように同定した抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のアミノ酸配列を決定した。標準的な技術を使用して、生成した抗体の軽鎖可変領域、及び、重鎖可変領域をコードするアミノ酸配列を決定した。以下の表１、表２、表３、及び表４には、抗体のＫａｂａｔ重鎖ＣＤＲ（ＨＶＲ）アミノ酸配列及びＫａｂａｔ軽鎖ＣＤＲ（ＨＶＲ）アミノ配列が示される。以下の表５及び表６には、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の重鎖可変領域及び軽鎖可変領域のアミノ酸配列が示される。表５及び表６の両方において、ＣＤＲ（ＨＶＲ）領域（Ｋａｂａｔによって定義されたもの）は下線付きで示される。
実施例３：抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の抗ウイルス活性
ＴＭＥＭ１０６Ｂは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染の宿主因子として同定されている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの感染力及び／または複製に対する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の抗ウイルス活性を、抗体の抗ウイルス活性を評価するための様々なインビトロ方法論及びインビボ方法論によって決定する。こうした方法論は、当業者に知られており、当業者が利用可能なものである。
ＴＭＥＭ１０６Ｂは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染の宿主因子として同定されている。ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスの感染力及び／または複製に対する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の抗ウイルス活性を、抗体の抗ウイルス活性を評価するための様々なインビトロ方法論及びインビボ方法論によって決定する。こうした方法論は、当業者に知られており、当業者が利用可能なものである。
例えば、ＶｅｒｏＥ６細胞（アフリカミドリザル腎臓上皮細胞）を抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体と共に一定時間（１時間など）培養する。その後、広範な感染多重度（ＭＯＩ）をカバーする希釈系列でＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス（例えば、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスワシントン２０１９ウイルス株など）を細胞に感染させ、一定時間（例えば、１～３日間）インキュベートする。その後、細胞を固定化し、ニュートラルレッドで染色する。標準的な方法を使用して細胞傷害性を評価する。当業者に知られる方法（例えば、固定化及びクリスタルバイオレットでの生存細胞の染色など）を使用して細胞生存率を測定する。
ウイルス性細胞変性効果（ＣＰＥ）も決定する。ＲＴ－ｑＰＣＲ定量化を使用して非固定化細胞中の細胞内ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスレベルを決定し、このＲＴ－ｑＰＣＲ定量化によって、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製に対する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の作用の測定値をさらに得る。
代替的には、こうした試験に他の細胞型を使用する。こうした細胞型は、ヒト肝臓由来の細胞株（例えば、Ｈｕｈ７細胞、Ｈｅｐ３Ｂ細胞）またはヒト肺由来の細胞株（例えば、Ａ５４９細胞、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞、ＮＣＩ－Ｈ２１１０細胞）などである。
こうしたインビトロ実験から得られる結果から、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染及び／またはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス複製に対する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の抗ウイルス作用（ＳＡＲ－ＣｏＶ－２誘導性細胞変性効果（ＣＰＥ）に対する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の作用を含む）の評価を得る。
本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体（約１００μｇ／ｍｌ）と共にＶｅｒｏＥ６細胞を１時間インキュベートした。その後、上記のようにＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス（ワシントン２０１９ウイルス株）の希釈系列と共に細胞をインキュベートした。ウイルス性細胞変性効果（ＣＰＥ）（細胞生存率／生存によって測定したもの）を上記のように評価した。こうした試験の結果は図１に示される。
図１のデータは、対照で観察されたものと比較した場合の細胞生存の変化倍率として示される。図１に示されるように、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス感染後の細胞生存率の維持に有効であり、このことは、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体がウイルス性細胞変性効果の低減に有効であったことを示す。具体的には、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体ＴＭ３、ＴＭ１１、ＴＭ２４、ＴＭ３２、ＴＭ３４、ＴＭ３９、ＴＭ４２、ＴＭ５１、ＴＭ６３、ＴＭ６５、ＴＭ７１、及びＴＭ８４は、ウイルス感染対照細胞で観察されたものと比較して細胞生存を約１．５倍以上に増加させた。さらに、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体ＴＭ１１、ＴＭ２４、ＴＭ３２、及びＴＭ５１は、ウイルス感染対照細胞で観察されたものと比較して細胞生存を約２倍以上に増加させた。これらの結果から、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体がＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス感染細胞におけるウイルス性細胞変性効果の低減に有効であることが示された。
実施例４：抗ＴＭＥＭ１０６ｂ抗体のエピトープビニング
プレミックスエピトープビニング手法を使用して、Ｃａｒｔｅｒｒａ（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，Ｎｅｖａｄａ，ＵＳＡ）によって、本開示のある特定の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のエピトープビニングを実施した。モノクローナル抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体をＣＭＤ ５０Ｍチップ（Ｘａｎｔｅｃ番号ＳＰＭＸＣＭＤ５０Ｍ ロット番号ＳＣＣＭＤ５０Ｍ０４１６）に固定化した。１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むＨＢＳ－ＥＰ＋をランニング緩衝液とした。ＧＳＴ－ＴＭＥＭ１０６Ｂ（配列番号１のアミノ酸１２２～２１０を含む短縮型）抗原を、最終濃度５５ｎＭ（２μｇ／ｍＬに対応する）で調製し、最終濃度３３３ｎＭ（５０μｇ／ｍＬに対応する）の、競合分析物（抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体）と共に混合するか、または緩衝液対照と比較した。アレイにわたって試料を５分間注入し、２部のＰｉｅｒｃｅ ＩｇＧ溶出緩衝液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号２１００４）及び１部の１０ｍＭグリシン、ｐＨ２．０（Ｃａｒｔｅｒｒａ）を用いる１分間の再生処理にサイクル終了ごとに供した。
プレミックスエピトープビニング手法を使用して、Ｃａｒｔｅｒｒａ（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，Ｎｅｖａｄａ，ＵＳＡ）によって、本開示のある特定の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のエピトープビニングを実施した。モノクローナル抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体をＣＭＤ ５０Ｍチップ（Ｘａｎｔｅｃ番号ＳＰＭＸＣＭＤ５０Ｍ ロット番号ＳＣＣＭＤ５０Ｍ０４１６）に固定化した。１ｍｇ／ｍＬのＢＳＡを含むＨＢＳ－ＥＰ＋をランニング緩衝液とした。ＧＳＴ－ＴＭＥＭ１０６Ｂ（配列番号１のアミノ酸１２２～２１０を含む短縮型）抗原を、最終濃度５５ｎＭ（２μｇ／ｍＬに対応する）で調製し、最終濃度３３３ｎＭ（５０μｇ／ｍＬに対応する）の、競合分析物（抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体）と共に混合するか、または緩衝液対照と比較した。アレイにわたって試料を５分間注入し、２部のＰｉｅｒｃｅ ＩｇＧ溶出緩衝液（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号２１００４）及び１部の１０ｍＭグリシン、ｐＨ２．０（Ｃａｒｔｅｒｒａ）を用いる１分間の再生処理にサイクル終了ごとに供した。
抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を様々な競合ビンに選別し、ビニングプロファイルを得た。ある特定の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、こうしたビニング実験に使用した短縮型ＧＳＴ－ＴＭＥＭ１０６Ｂ融合タンパク質への結合能力を有さないことから、その他の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のいずれへの結合も遮断する能力を示さず、このことから、これらの抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体はＴＭＥＭ１０６ＢのＣ末端ドメインに結合するものであることが示され、これらの抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体はビン５に割り当てた（以下の表７を参照のこと）。他の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ビン１及びビン２として同定されたビニングプロファイルを示した。ビン２では、２つの密接に関連する下位のビン（ビン３及びビン４）が見られた。ビン３またはビン４に含まれる抗体は、ビン２抗体を部分的に遮断する。
プレミックスエピトープビニング手法を使用してＬａｋｅ Ｐｈａｒｍａ（Ｓａｌｔ Ｌａｋｅ Ｃｉｔｙ，Ｎｅｖａｄａ，ＵＳＡ）によって本開示のある特定の他の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体のエピトープビニングを実施した。モノクローナル抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を、ＣＭＤ ５０Ｍチップ（Ｘａｎｔｅｃ番号ＳＰＭＸＣＭＤ５０Ｍ ロット番号ＳＣＣＭＤ５０Ｍ０４１６）に固定化した。ランニング緩衝剤は、１ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡを含むＨＢＳ－ＥＰ＋であった。ＧＳＴ－ＴＭＥＭ１０６Ｂ（短縮型）抗原を、５５ｎＭ（２μｇ／ｍｌに対応する）の最終濃度で調製し、３３３ｎＭ（５０μｇ／ｍｌに対応する）の最終濃度で競合する分析物抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体と混合し、または、緩衝剤対照と比較した。試料をアレイ全体に５分間かけて注入し、サイクルごとに、１分間で、２部のＰｉｅｒｃｅ ＩｇＧ溶出緩衝剤（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒカタログ番号２１００４）と、１部の１０ｍＭグリシン、ｐＨ２．０（Ｃａｒｔｅｒｒａ）とを用いて再生した。以下の表７を参照のこと。
これらの結果から、上記のように使用したアッセイに基づくと、本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体が異なるコミュニティーに分類されること（例えば、特定のコミュニティーに分類される抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、同じまたは重複するエピトープに結合する）が示された。
実施例５：インビトロでのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染後の細胞変性効果（ＣＰＥ）に対する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の作用
インビトロで細胞生存率及びＣＰＥに影響を与える能力について本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を下記のように試験した。９６ウェルプレート中の熱非働化ＦＢＳ含有率８％のＲＰＭＩ培地にＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞（ヒト肺上皮細胞）を４×１０４個細胞／ｍｌ（ウェル当たり１００μｌ）の細胞密度で播種した。抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を段階希釈し（最終抗体濃度については以下を参照のこと）、各ウェルに添加した。抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の存在下で細胞を一晩インキュベートした。
インビトロで細胞生存率及びＣＰＥに影響を与える能力について本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を下記のように試験した。９６ウェルプレート中の熱非働化ＦＢＳ含有率８％のＲＰＭＩ培地にＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞（ヒト肺上皮細胞）を４×１０４個細胞／ｍｌ（ウェル当たり１００μｌ）の細胞密度で播種した。抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体を段階希釈し（最終抗体濃度については以下を参照のこと）、各ウェルに添加した。抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の存在下で細胞を一晩インキュベートした。
翌日、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ ベルギーｐ６ ２５－１）を細胞に添加し、ウェルへのウイルス添加後の最終的な段階希釈抗体濃度を２０，０００ｎｇ／ｍｌ、２，０００ｎｇ／ｍｌ、２００ｎｇ／ｍｌ、及び２０ｎｇ／ｍｌとした。その後、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスの存在下で細胞を３日間インキュベートした。ウイルスによって誘導される細胞変性効果（ＣＰＥ）及びＣＰＥに対する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の作用について細胞を視覚的に観察した。ＭＴＳアッセイ（細胞生存率を決定するための比色法）によって細胞生存率を評価した。これらの試験では、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞においてＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２誘導性ＣＰＥを阻害することが知られる陽性対照として抗ウイルス化合物レムデシビル（１μＭ）を使用した。これらの実験では、ハムスター抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗血清も陽性対照として使用した。これらの実験は、独立して２回実施した。
図２Ａ、２Ｂ、２Ｃ、２Ｄ、２Ｅ、及び２Ｆに示されるように、ウイルス感染細胞に陽性対照レムデシビル（Ｒｅｍ）を添加した場合、ウイルスを添加しなかった場合の細胞生存率と比較して約７５～８０％の細胞生存率が得られた。さらに、ウイルス感染細胞にハムスター抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗血清（ＨＰ）を添加した場合にも、ウイルスを添加しなかった場合の細胞生存率と比較して約７５～８０％の細胞生存率が得られ、この細胞生存率は、レムデシビル処理時に観察されたものと同様であった。ウイルスの存在下でＰＢＳを添加した場合には、著しいウイルス性細胞変性効果（細胞生存率が２０％未満になることによって裏付けられた）が生じたことに留意されたい。
図２Ａ～２Ｃは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染したＮＣＩ－Ｈ１９７５ヒト肺上皮細胞におけるウイルス性細胞変性効果（細胞生存率によって測定したもの）の低減において本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体が少なくともレムデシビルと同程度に有効であってことを示す。具体的には、抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体ＴＭ３、ＴＭ９、ＴＭ１０、ＴＭ１１、ＴＭ１８、ＴＭ１９、ＴＭ２１、ＴＭ２４、ＴＭ２５、ＴＭ２８、ＴＭ２９、ＴＭ３０、ＴＭ３２、ＴＭ３５、ＴＭ３７、ＴＭ４８、ＴＭ５６、ＴＭ５９、ＴＭ６０、ＴＭ６１、ＴＭ６３、ＴＭ６４、ＴＭ７２、ＴＭ７６、ＴＭ７８、ＴＭ８０、ＴＭ８６、及びＴＭ８８を添加した場合、ウイルスを添加しなかった場合のパーセント細胞生存率と比較して約８０％以上の細胞生存率が得られた。
実施例６：抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体エピトープビンと、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルス性細胞変性効果からの保護との間の相関
実施例４に記載したように、エピトープビニング分析から、ＴＭＥＭ１０６Ｂポリペプチドへの結合について本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体が異なるビニングプロファイルを有することが示された。コロナウイルス感染後の細胞死（ＣＰＥによって決定したもの）からの保護に対して、抗体ビニングプロファイルのそれぞれの抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の有効性の相関を決定した。その結果は以下の表７に示される。非結合剤（以下に示されるもの）は、これらのビニング実験に使用したＧＳＴ－ＴＭＥＭ１０６Ｂポリペプチド融合体（ＴＭＥＭ１０６ＢのＣ末端部分を有さない）に結合する能力を有さなかった抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体（ビン５に割り当てたもの）を示す。
実施例４に記載したように、エピトープビニング分析から、ＴＭＥＭ１０６Ｂポリペプチドへの結合について本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体が異なるビニングプロファイルを有することが示された。コロナウイルス感染後の細胞死（ＣＰＥによって決定したもの）からの保護に対して、抗体ビニングプロファイルのそれぞれの抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の有効性の相関を決定した。その結果は以下の表７に示される。非結合剤（以下に示されるもの）は、これらのビニング実験に使用したＧＳＴ－ＴＭＥＭ１０６Ｂポリペプチド融合体（ＴＭＥＭ１０６ＢのＣ末端部分を有さない）に結合する能力を有さなかった抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体（ビン５に割り当てたもの）を示す。
表７に示されるように、ビン２（及び関連する下位のビン３及び４）に属する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、ウイルス性細胞変性効果（細胞死によって測定したもの）の保護に有効であった一方で、ビン１またはビン５に属する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体はそうではなかった。具体的には、ビン２、３及び４に属する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、コロナウイルス感染と関連する細胞変性効果に対して５０％超の保護を与えた。具体的には、ビン２、３、及び４に属する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の大部分（ＴＭ－２５、ＴＭ－３２、ＴＭ３０、ＴＭ１８、ＴＭ１９、ＴＭ３、ＴＭ９、ＴＭ１２、ＴＭ６０、ＴＭ６１、ＴＭ１１、ＴＭ２１、ＴＭ１０、ＴＭ７２、ＴＭ２９、ＴＭ５９、ＴＭ７８、ＴＭ８６、ＴＭ３５、ＴＭ３７、ＴＭ５６、ＴＭ２４、ＴＭ４８、ＴＭ６３、ＴＭ６４、ＴＭ７６、ＴＭ２８、ＴＭ７２、及びＴＭ１３）が、コロナウイルス感染時の細胞変性効果に対して８０％超の保護を示した。まとめると、これらの結果は、ビン２、３、及び４と重複するビニングプロファイルを示す抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体（上に示されるもの）が、コロナウイルス感染を予防または低減するＴＭＥＭ１０６Ｂポリペプチドのエピトープに結合する可能性があることを示唆するものであった。
実施例７：ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染に対する抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体の用量漸増試験
４つの異なる濃度の本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体（２０μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ、及び０．０２μｇ／ｍＬ）またはレムデシビルで、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞を一晩処理した後、この細胞にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを３日間感染させた。実験の終了時点で細胞変性効果を視覚的に評価し、ＭＴＳアッセイによって細胞生存率を測定した。図３Ａ～Ｄには、非処理／非感染細胞で観察された細胞生存率で正規化した細胞生存率が示される。図３Ａ～Ｄに示されるように、本開示のある特定の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、インビトロでのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染と関連する細胞変性効果の低減に、２００ｎｇ／ｍＬまでの濃度で有効であった。
４つの異なる濃度の本開示の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体（２０μｇ／ｍＬ、２μｇ／ｍＬ、０．２μｇ／ｍＬ、及び０．０２μｇ／ｍＬ）またはレムデシビルで、ＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞を一晩処理した後、この細胞にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２ウイルスを３日間感染させた。実験の終了時点で細胞変性効果を視覚的に評価し、ＭＴＳアッセイによって細胞生存率を測定した。図３Ａ～Ｄには、非処理／非感染細胞で観察された細胞生存率で正規化した細胞生存率が示される。図３Ａ～Ｄに示されるように、本開示のある特定の抗ＴＭＥＭ１０６Ｂ抗体は、インビトロでのＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染と関連する細胞変性効果の低減に、２００ｎｇ／ｍＬまでの濃度で有効であった。
Claims (29)
- ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質に結合する抗体と、薬学的に許容可能な担体と、を含む、コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減における使用のための医薬組成物。
- コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減における使用のための、ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質に結合する抗体。
- コロナウイルス感染の治療、予防、またはリスク低減のための方法であって、
その必要のある個体に対して、ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質に結合する抗体を有効量で投与する工程を含む、前記方法。 - 前記抗体が、コロナウイルスの複製を低減する、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、コロナウイルスの伝播を低減する、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、コロナウイルスゲノムの翻訳を低減する、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、コロナウイルスによる細胞侵入を低減する、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、感染細胞からのコロナウイルスの放出を低減する、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- コロナウイルスが、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２コロナウイルスである、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質が、哺乳動物タンパク質またはヒトタンパク質である、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質の細胞質ドメインに結合する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質の内腔ドメインに結合する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、ＴＭ－１、ＴＭ－２、ＴＭ－３、ＴＭ－４、ＴＭ－５、ＴＭ－６、ＴＭ－７、ＴＭ－８、ＴＭ－９、ＴＭ－１０、ＴＭ－１１、ＴＭ－１２、ＴＭ－１３、ＴＭ－１４、ＴＭ－１５、ＴＭ－１６、ＴＭ－１７、ＴＭ－１８、ＴＭ－１９、ＴＭ－２０、ＴＭ－２１、ＴＭ－２２、ＴＭ－２３、ＴＭ－２４、ＴＭ－２５、ＴＭ－２６、ＴＭ－２７、ＴＭ－２８、ＴＭ－２９、ＴＭ－３０、ＴＭ－３１、ＴＭ－３２、ＴＭ－３３、ＴＭ－３４、ＴＭ－３５、ＴＭ－３７、ＴＭ－３９、ＴＭ－４１、ＴＭ－４２、ＴＭ－４３、ＴＭ－４４、ＴＭ－４５、ＴＭ－４６、ＴＭ－４７、ＴＭ－４８、ＴＭ－４９、ＴＭ－５０、ＴＭ－５１、ＴＭ－５２、ＴＭ－５４、ＴＭ－５６、ＴＭ－５９、ＴＭ－６０、ＴＭ－６１、ＴＭ－６２、ＴＭ－６３、ＴＭ－６４、ＴＭ－６５、ＴＭ－６６、ＴＭ－６７、ＴＭ－６８、ＴＭ－６９、ＴＭ－７０、ＴＭ－７１、ＴＭ－７２、ＴＭ－７３、ＴＭ－７４、ＴＭ－７５、ＴＭ－７６、ＴＭ－７７、ＴＭ－７８、ＴＭ－７９、ＴＭ－８０、ＴＭ－８１、ＴＭ－８２、ＴＭ－８３、ＴＭ－８４、ＴＭ－８５、ＴＭ－８６、ＴＭ－８７、ＴＭ－８８、ＴＭ－８９、ＴＭ９０、ＴＭ－９１、ＴＭ－９２、ＴＭ－９３、及びＴＭ－９４からなる群から選択される抗体の少なくとも１つ、２つ、３つ、４つ、５つ、または６つのＨＶＲを含み、任意で、前記ＨＶＲが、Ｋａｂａｔ ＨＶＲ、ＡｂＭ ＨＶＲ、Ｃｈｏｔｈｉａ ＨＶＲ、またはＣｏｎｔａｃｔ ＨＶＲである、請求項１～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、及びＨＶＲ－Ｈ３を含む重鎖可変領域と、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３を含む軽鎖可変領域と、を含み、前記ＨＶＲ－Ｈ１、ＨＶＲ－Ｈ２、ＨＶＲ－Ｈ３、ＨＶＲ－Ｌ１、ＨＶＲ－Ｌ２、及びＨＶＲ－Ｌ３が、
（ａ）それぞれ配列番号２、３５、７８、１２０、１６０、及び１８４、
（ｂ）それぞれ配列番号３、３６、７９、１２１、１６１、及び１８５、
（ｃ）それぞれ配列番号４、３７、８０、１２２、１６２、及び１８６、
（ｄ）それぞれ配列番号５、３８、８１、１２３、１６３、及び１８７、
（ｅ）それぞれ配列番号６、３９、８２、１２４、１６４、及び１８８、
（ｆ）それぞれ配列番号７、４０、８３、１２５、１６５、及び１８９、
（ｇ）それぞれ配列番号８、４１、８４、１２６、１６６、及び１９０、
（ｈ）それぞれ配列番号９、４２、８５、１２７、１６７、及び１９１、
（ｉ）それぞれ配列番号１０、４３、８６、１２２、１６８、及び１８６、
（ｊ）それぞれ配列番号１１、４４、８７、１２８、１６９、及び１９２、
（ｋ）それぞれ配列番号１２、４５、８８、１２９、１７０、及び１９３、
（ｌ）それぞれ配列番号１３、４６、８９、１３０、１６９、及び１９４、
（ｍ）それぞれ配列番号１４、４７、９０、１３１、１７１、及び１９５、
（ｎ）それぞれ配列番号２、４８、９１、１３２、１７２、及び１９６、
（ｏ）それぞれ配列番号１５、４９、９２、１３３、１７１、及び１９７、
（ｐ）それぞれ配列番号１６、５０、９３、１３４、１７３、及び１９８、
（ｑ）それぞれ配列番号１７、５１、９４、１３２、１７２、及び１９６、
（ｒ）それぞれ配列番号５、５２、９５、１３５、１７４、及び１９９、
（ｓ）それぞれ配列番号１３、５３、９６、１３６、１７５、及び２００、
（ｔ）それぞれ配列番号１６、５０、９３、１３４、１７３、及び１９８、
（ｕ）それぞれ配列番号１８、５４、９７、１３７、１６８、及び２０１、
（ｖ）それぞれ配列番号１９、５５、９８、１３８、１６０、及び２０２、
（ｗ）それぞれ配列番号２、５６、９９、１３９、１７６、及び２０３、
（ｘ）それぞれ配列番号１２、４５、８８、１４０、１７０、及び２０４、
（ｙ）それぞれ配列番号１０、５７、１００、１３７、１６８、及び２０５、
（ｚ）それぞれ配列番号２、５６、９９、１３９、１７６、及び２０３、
（ａａ）それぞれ配列番号２、５８、１０１、１４１、１７７、及び２０６、
（ｂｂ）それぞれ配列番号８、５９、１０２、１４２、１６６、及び１９０、
（ｃｃ）それぞれ配列番号２０、６０、１０３、１４３、１６８、及び２０７、
（ｄｄ）それぞれ配列番号２１、６１、１０４、１４４、１６０、及び２０８、
（ｅｅ）それぞれ配列番号１１、６２、１０５、１２７、１７８、及び２０９、
（ｆｆ）それぞれ配列番号１３、６３、１０６、１４５、１６０、及び２００、
（ｇｇ）それぞれ配列番号２２、６４、１０７、１４６、１７９、及び２１０、
（ｈｈ）それぞれ配列番号２３、６５、１０８、１４７、１６１、及び２１１、
（ｉｉ）それぞれ配列番号２４、６６、１０９、１４８、１６０、及び１９４、
（ｊｊ）それぞれ配列番号２５、６７、１１０、１４９、１８０、及び２１２、
（ｋｋ）それぞれ配列番号２６、６８、１１１、１５０、１８０、及び２１３、
（ｌｌ）それぞれ配列番号２７、６９、１１２、１５１、１８１、及び２１４、
（ｍｍ）それぞれ配列番号２８、７０、１１０、１５２、１８０、及び２１２、
（ｎｎ）それぞれ配列番号２９、７１、１１３、１５１、１８１、及び２１５、
（ｏｏ）それぞれ配列番号２８、７０、１１０、１５２、１８０、及び２１２、
（ｐｐ）それぞれ配列番号３０、７２、１１４、１５３、１８２、及び２１６、
（ｑｑ）それぞれ配列番号３１、７３、１１５、１５４、１８１、及び２１７、
（ｒｒ）それぞれ配列番号３２、７４、１１６、１５５、１６０、及び２１８、
（ｓｓ）それぞれ配列番号３３、７５、１１７、１５６、１８２、及び２１９、
（ｔｔ）それぞれ配列番号３１、７３、１１５、１５７、１８３、及び２２０、
（ｕｕ）それぞれ配列番号３４、７６、１１８、１５８、１８１、及び２２１、
（ｖｖ）それぞれ配列番号２８、７７、１１９、１５９、１８２、及び２２２、
（ｗｗ）それぞれ配列番号２２３、２４４、２７７、１５５、１６０、及び２０２、
（ｘｘ）それぞれ配列番号２５、２４５、１１０、３０７、１８０、及び２１２、
（ｙｙ）それぞれ配列番号２５、６７、１１０、１４９、１８０、及び２１２、
（ｚｚ）それぞれ配列番号３２、７４、１１６、１５５、１６０、及び２１８、
（ａａａ）それぞれ配列番号２２４、２４６、２７８、１４２、１６６、及び３４９、
（ｂｂｂ）それぞれ配列番号２２５、２４７、２７９、１５６、１８２、及び２１９、
（ｃｃｃ）それぞれ配列番号２２６、２４８、２８０、３０８、１８０、及び３５０、
（ｄｄｄ）それぞれ配列番号２５、２４９、２８１、３０９、１８０、及び３５１、
（ｅｅｅ）それぞれ配列番号２２７、２５０、２８２、３１０、３３５、及び３５２、
（ｆｆｆ）それぞれ配列番号１８、２５１、２８３、３１１、１７６、及び３５３、
（ｇｇｇ）それぞれ配列番号２２８、２５２、２８４、３１２、１８０、及び３５４、
（ｈｈｈ）それぞれ配列番号２２９、２５３、２８５、３１３、１６０、及び３５５、
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号１８、２５４、２８６、３１４、３３６、及び３５６、
（ｊｊｊ）それぞれ配列番号１８、２５４、２８６、３０９、３３７、及び３５１、
（ｋｋｋ）それぞれ配列番号２８、２５５、２８７、３０９、３３７、及び３５１、
（ｌｌｌ）それぞれ配列番号２３０、２５６、２８８、３１５、１７３、及び３５７、
（ｍｍｍ）それぞれ配列番号２３１、２５７、２８９、３１６、３３８、及び３５８、
（ｎｎｎ）それぞれ配列番号２３２、２５８、２９０、３１７、３３９、及び３５９、
（ｏｏｏ）それぞれ配列番号２３３、２５９、２９１、３１８、３４０、及び３６０、
（ｐｐｐ）それぞれ配列番号２３４、２６０、２９２、３１９、３４１、及び３６１、
（ｑｑｑ）それぞれ配列番号２３５、２６１、２８７、３２０、１８０、及び３５１、
（ｒｒｒ）それぞれ配列番号２３６、２６２、２９３、３２１、３４２、及び３６２、
（ｓｓｓ）それぞれ配列番号２３７、２６３、２８０、３２２、１８０、及び３６３、
（ｔｔｔ）それぞれ配列番号２５、２６４、２９４、３２３、３４３、及び２０４、
（ｕｕｕ）それぞれ配列番号２、２６５、２９５、３２４、１７６、及び３６４、
（ｖｖｖ）それぞれ配列番号２３８、２６６、２９６、３２５、１６０、及び３６５、
（ｗｗｗ）それぞれ配列番号１４、４７、９０、１３１、１７１、及び３６６、
（ｘｘｘ）それぞれ配列番号２３９、２６７、２９７、３２６、３４４、及び３６７、
（ｙｙｙ）それぞれ配列番号８、２６８、２９８、１４２、１６６、及び１９０、
（ｚｚｚ）それぞれ配列番号５、２６９、２９９、３２７、３４５、及び３６８、
（ａａａａ）それぞれ配列番号２０、２７０、３００、３２８、３４６、及び３６９、
（ｂｂｂｂ）それぞれ配列番号２、２７１、３０１、３２９、１７２、及び１９６、
（ｃｃｃｃ）それぞれ配列番号３２、２７２、３０２、３３０、３４７、及び３７０、
（ｄｄｄｄ）それぞれ配列番号２４０、２７３、３０３、３３１、３４４、及び３６７、
（ｅｅｅｅ）それぞれ配列番号２４１、２７４、３０４、３３２、３４５、及び３７１、
（ｆｆｆｆ）それぞれ配列番号２４２、２７５、３０５、３３３、３４８、及び３７２、または
（ｇｇｇｇ）それぞれ配列番号２４３、２７６、３０６、３３４、１６０、及び３７３、
のアミノ酸配列を含む、請求項１３に記載の医薬組成物、抗体、または方法。 - 前記重鎖可変領域及び前記軽鎖可変領域が、
（ａ）それぞれ配列番号３７４及び４１８、
（ｂ）それぞれ配列番号３７５及び４１９、
（ｃ）それぞれ配列番号３７６及び４２０、
（ｄ）それぞれ配列番号３７７及び４２１、
（ｅ）それぞれ配列番号３７８及び４２２、
（ｆ）それぞれ配列番号３７９及び４２３、
（ｇ）それぞれ配列番号３８０及び４２４、
（ｈ）それぞれ配列番号３８１及び４２５、
（ｉ）それぞれ配列番号３８２及び４２６、
（ｊ）それぞれ配列番号３８３及び４２７、
（ｋ）それぞれ配列番号３８４及び４２８、
（ｌ）それぞれ配列番号３８５及び４２９、
（ｍ）それぞれ配列番号３８６及び４３０、
（ｎ）それぞれ配列番号３８７及び４３１、
（ｏ）それぞれ配列番号３８８及び４３２、
（ｐ）それぞれ配列番号３８９及び４３３、
（ｑ）それぞれ配列番号３９０及び４３４、
（ｒ）それぞれ配列番号３９１及び４３５、
（ｓ）それぞれ配列番号３９２及び４３６、
（ｔ）それぞれ配列番号３８９及び４３７、
（ｕ）それぞれ配列番号３９３及び４３８、
（ｖ）それぞれ配列番号３９４及び４３９、
（ｗ）それぞれ配列番号３９５及び４４０、
（ｘ）それぞれ配列番号３８４及び４４１、
（ｙ）それぞれ配列番号３９６及び４４２、
（ｚ）それぞれ配列番号３９５及び４４０、
（ａａ）それぞれ配列番号３９７及び４４３、
（ｂｂ）それぞれ配列番号３９８及び４４４、
（ｃｃ）それぞれ配列番号３９９及び４４５、
（ｄｄ）それぞれ配列番号４００及び４４６、
（ｅｅ）それぞれ配列番号４０１及び４４７、
（ｆｆ）それぞれ配列番号４０２及び４４８、
（ｇｇ）それぞれ配列番号４０３及び４４９、
（ｈｈ）それぞれ配列番号４０４及び４５０、
（ｉｉ）それぞれ配列番号４０５及び４５１、
（ｊｊ）それぞれ配列番号４０６及び４５２、
（ｋｋ）それぞれ配列番号４０７及び４５３、
（ｌｌ）それぞれ配列番号４０８及び４５４、
（ｍｍ）それぞれ配列番号４０９及び４５５、
（ｎｎ）それぞれ配列番号４１０及び４５６、
（ｏｏ）それぞれ配列番号４０９及び４５５、
（ｐｐ）それぞれ配列番号４１１及び４５７、
（ｑｑ）それぞれ配列番号４１２及び４５８、
（ｒｒ）それぞれ配列番号４１３及び４５９、
（ｓｓ）それぞれ配列番号４１４及び４６０、
（ｔｔ）それぞれ配列番号４１５及び４６１、
（ｕｕ）それぞれ配列番号４１６及び４６２、
（ｖｖ）それぞれ配列番号４１７及び４６３、
（ｗｗ）それぞれ配列番号４６４及び５００、
（ｘｘ）それぞれ配列番号４６５及び５０１、
（ｙｙ）それぞれ配列番号４６６及び４５２、
（ｚｚ）それぞれ配列番号４１３及び５０２、
（ａａａ）それぞれ配列番号４６７及び５０３、
（ｂｂｂ）それぞれ配列番号４６８及び５０４、
（ｃｃｃ）それぞれ配列番号４６９及び５０５、
（ｄｄｄ）それぞれ配列番号４７０及び５０６、
（ｅｅｅ）それぞれ配列番号４７１及び５０７、
（ｆｆｆ）それぞれ配列番号４７２及び５０８、
（ｇｇｇ）それぞれ配列番号４７３及び５０９、
（ｈｈｈ）それぞれ配列番号４７４及び５１０、
（ｉｉｉ）それぞれ配列番号４７５及び５１１、
（ｊｊｊ）それぞれ配列番号４７６及び５１２、
（ｋｋｋ）それぞれ配列番号４７７及び５１２、
（ｌｌｌ）それぞれ配列番号４７８及び５１３、
（ｍｍｍ）それぞれ配列番号４７９及び５１４、
（ｎｎｎ）それぞれ配列番号４８０及び５１５、
（ｏｏｏ）それぞれ配列番号４８１及び５１６、
（ｐｐｐ）それぞれ配列番号４８２及び５１７、
（ｑｑｑ）それぞれ配列番号４８３及び５１８、
（ｒｒｒ）それぞれ配列番号４８４及び５１９、
（ｓｓｓ）それぞれ配列番号４８５及び５２０、
（ｔｔｔ）それぞれ配列番号４８６及び５２１、
（ｕｕｕ）それぞれ配列番号４８７及び５２２、
（ｖｖｖ）それぞれ配列番号４８８及び５２３、
（ｗｗｗ）それぞれ配列番号４８９及び５２４、
（ｘｘｘ）それぞれ配列番号４９０及び５２５、
（ｙｙｙ）それぞれ配列番号４９１及び５２６、
（ｚｚｚ）それぞれ配列番号４９２及び５２７、
（ａａａａ）それぞれ配列番号４９３及び５２８、
（ｂｂｂｂ）それぞれ配列番号４９４及び５２９、
（ｃｃｃｃ）それぞれ配列番号４９５及び５３０、
（ｄｄｄｄ）それぞれ配列番号４９６及び５３１、
（ｅｅｅｅ）それぞれ配列番号４９７及び５３２、
（ｆｆｆｆ）それぞれ配列番号４９８及び５３３、または
（ｇｇｇｇ）それぞれ配列番号４９９及び５３４
のアミノ酸配列を含む、請求項１４に記載の医薬組成物、抗体、または方法。 - 前記抗体が、請求項１５に記載の下位区分（ａ）～（ｇｇｇｇ）の前記抗体のいずれか１つの前記重鎖可変領域及び前記軽鎖可変領域を含む抗体のＴＭＥＭ１０６Ｂへの結合を競合的に阻害する、請求項１～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、配列番号１のアミノ酸１２２～２１０を含む短縮型ＴＭＥＭ１０６Ｂタンパク質に結合する、請求項１～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、ビン２のものである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、ビン３のものである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、ビン４のものである、請求項１～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、ビン１のものではない、請求項１～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
- 前記抗体が、ビン５のものではない、請求項１～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した細胞における細胞変性効果を低減し、任意で、前記細胞が、ＶｅｒｏＥ６細胞またはＮＣＩ－Ｈ１９７５細胞である、請求項１～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、モノクローナル抗体である、請求項１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、ＩｇＧクラス、ＩｇＭクラス、または、ＩｇＡクラスの抗体である、請求項１～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、ＩｇＧクラスの抗体であり、かつ、ＩｇＧ１、ＩｇＧ２、または、ＩｇＧ４アイソタイプを有する、請求項２５に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、抗体断片である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記断片が、Ｆａｂ、Ｆａｂ’、Ｆａｂ’－ＳＨ、Ｆ（ａｂ’）２、Ｆｖ、または、ｓｃＦｖ断片である、請求項２７に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
- 前記抗体が、全長抗体である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の医薬組成物、抗体、または方法。
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